KR20030097620A - 항맥관형성 조성물, 당해 조성물로 피복된 스텐트 및 당해스텐트의 제조방법 - Google Patents

항맥관형성 조성물, 당해 조성물로 피복된 스텐트 및 당해스텐트의 제조방법 Download PDF

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헬렌 엠. 버트
윌리엄 엘. 헌터
린드세이 에스. 머찬
에이. 래리 아세놀트
죤 케이. 잭슨
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더 유니버시티 오브 브리티쉬 콜롬비아
안지오제네시스 테크놀로지스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 항맥관형성 인자 및 중합체 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 항맥관형성 인자의 대표적인 예는 항침입성 인자, 레틴산 및 이의 유도체와 탁솔이다. 또한, 본 발명은 혈관을 색전화하는 방법, 및 담관, 요관, 식도 및 기관/기관지 폐쇄를 제거하는 방법을 제공한다.

Description

항맥관형성 조성물, 당해 조성물로 피복된 스텐트 및 당해 스텐트의 제조방법{Anti-angiogenic compositions, a stent coated with the anti-angiogenic compositions and a method for manufacturing the stent}
본 발명은 일반적으로 암 및 기타 맥관형성 의존성 질환 치료용 조성물 및 치료 방법, 보다 구체적으로는 항맥관형성 인자 및 중합체 담체를 포함하는 조성물, 상기 조성물이 코팅된 스텐트, 및 이러한 스텐트 및 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
암은 미국에서 2번째로 높은 사망 원인으로서 전체 사망률의 1/5 이상을 차지한다. 간단히 말하면, 암은 세포 집단의 조절 불가능한 분열을 특징으로 하며, 이것은 가장 대표적으로는 1개 이상의 종양의 형성을 초래한다. 비록 암이 일반적으로 과거에 비해 보다 쉽게 진단되지만, 많은 형태가 초기 발견되었을 때조차도 여전히 치료 불가능하다.
현재 암을 치료하기 위해, 예를 들면 각종의 수술 절차를 포함하는 다양한 방법들이 사용되고 있다. 그러나, 수술만으로 치료할 경우, 많은 환자들(특히 유방, 뇌, 결장 및 간암과 같은 특정 타입의 암을 갖고 있는 사람들)은 암의 재발을 경험하게 된다. 수술 외에도, 많은 암은 또한 세포독성 화학요법 약물(예를 들면, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 시스플라틴, 메토트렉세이트, 5-FU 등)을 포함하는 치료 및(또는) 방사선 치료를 병행하여 치료하고 있다. 그러나, 이러한 방법의 한 난점은 방사선치료 및 화학요법제가 정상 조직에 대해 독성이고 종종 생명을 위협하는부작용을 일으킨다는 것이다. 게다가, 이들 방법은 종종 극도로 높은 실패/차도율을 갖는다.
수술, 화학요법 및 방사선 치료 외에, 암 세포를 제거하기 위해 각 개체 자체의 면역 시스템을 이용하는 방법이 시도되었다. 예를 들면, 몇몇 사람들은 종양 세포를 파괴시키는 면역 시스템을 자극시키기 위해 세균 또는 바이러스 성분을 보조제로서 사용하는 것을 제안하였다(일반적 참조: "Principles of Cancer Biotherapy," Oldham (ed.), Raven Press, New York, 1987). 상기 약제는 일반적으로 동물 종양 모델에서는 보조제 및 비-특이적 자극제로서 유용하지만, 사람에서도 일반적으로 효과적인지에 대해서는 아직 증명되지 않았다.
림포킨도 역시 암의 치료에 이용되었다. 간단히 말하면, 림포킨은 각종 세포에 의해 분비되고, 일반적으로 특정 세포에 대해서 면역 반응을 일으키는 효과를 갖는다. 림포킨의 예로는 인터류킨(IL)-1, -2, -3 및 -4, 및 G-CSF, GM-CSF 및 M-CSF와 같은 콜로니 자극 인자를 들 수 있다. 최근, 한 그룹은 종양 세포에 대해 독성을 나타내는 다량의 세포를 증가시키고 생성시키기 위해 IL-2를 사용하여 말초 혈액 세포를 자극시켰다(참조: Rosenberg et al.,N. Engl. J. Med. 313:1485-1492, 1985).
다른 이들은 암의 치료에 항체의 사용을 제안하였다. 간단히 말하면, 독특하거나 또는 정상 세포에 비해 암 세포에 보다 우세한 특정 세포 표면 항원을 인식하는 항체를 개발할 수 있다. "magic bullet"으로 불리는 이러한 항체는 종양 세포를 특이적으로 표적화하여 사멸시키기 위해 단독으로 또는 독소와 함께 사용될수 있다 (참조: Dillman, "Antibody Therapy,"Principles of Cancer Biotherapy, Oldham (ed.), Raven Press, Ltd., New York, 1987년). 그러나, 한 난점은 대부분의 모노클로날 항체가 쥐 기원의 것이므로, 쥐 항체에 대한 과감작성으로 인해 특히 반복 치료 요법 후에 그의 효능을 제한할 수 있다는 것이다. 일반적인 부작용에는 발열, 발한 및 오한, 피진, 관절염 및 신경 마비가 있다.
현재 사용되는 방법들의 또 다른 난점은 국부적 재발 및 국소 질환 조절이 악성종양의 치료에 있어서 중요한 문제로 남아 있다는 것이다. 특히, 발표시에 연간 총 630,000명의 환자(미국에서)가 국소 질환(멀리 떨어진 부위로의 전이 확산의 증거 없음)을 가지며, 이것은 악성종양으로 진단된 환자의 64%에 해당한다(이것은 비-흑종 피부암 및 육종을 포함하지 않은 것임). 이들 환자의 대다수의 경우, 절제 수술로 치료한 확률이 가장 컸으며, 사실상 428,000명이 초기 치료(428,000) 이후에 완치된다. 불행하게도, 202,000명(즉, 국소 질환을 갖는 환자의 32%)은 초기 치료 후에 재발하게 된다. 재발하는 환자들 중, 질환의 국부적 재발때문에 재발하게 되는 숫자는 연간 133,000명(즉, 국소 질환을 갖는 환자의 21%)에 달한다. 질환의 먼거리 전이 때문에 재발하게 되는 숫자는 연간 68,000명(즉, 국소 질환을 갖는 전체 환자의 11%)이다. 연간 102,139명의 환자들은 질환의 국부적 성장의 조절 불가능을 직접적인 원인으로 하여 사망한다.
이러한 문제점은 유방암의 경우 가장 두드러지는데, 유방암은 연간 미국내의 186,000명의 여성에게 발병되고, 이의 사망률은 50년 동안 변하지 않고 있다. 근치적 유방절제술, 변형 근치유방절제술 또는 종괴절제술을 통한 이 질환의 수술적절제술은 이 질병의 주된 치료법으로 남아 있다. 불행하게도, 종괴절제술만으로 치료된 환자의 39%는 이 질환의 국부적 재발을 일으키고, 놀랍게도 수술 가장자리가 종양 조직학적으로 깨끗한 것으로 밝혀진 환자의 25%가 이 질환의 국부적 재발을 일으킨다. 이들 국부적 재발의 90%가 절제된 부위의 2cm 이내에서 일어난다.
유사하게, 1991년에 북아메리카에서만 113,000명 이상의 사망 및 238,000명의 간 전이가 새로이 보고되었다. 간 전이를 갖는 환자의 평균 생존 기간은 일단 간 병소가 발현되면 불과 6.6개월이다. 간 전이에 대한 비-수술적 치료에는 전신 화학요법, 방사선, 화학색전화, 간 동맥 화학요법 및 동맥내 방사선 요법이 있다. 그러나, 이러한 치료가 간 병소의 크기를 일시적으로 감소시킬 수 있다(예를 들면, 전신 화학요법 및 간 동맥 화학요법은 초기에 각각 환자의 15-20% 및 80%에서 병소를 감소시킨다)는 증거에도 불구하고, 병소는 반드시 재발한다. 간 전이의 수술을 통한 절제가 치료에 유일한 방법이지만, 이러한 방법은 전이를 갖는 환자 중 5%에서만, 그리고 1차 간암을 갖는 환자 중에서 15-20%에서만 가능하다.
종양의 치료를 위해 시도된, 제한된 성공율을 갖는 한 방법은 치료적 색전술(embolization)이다. 간단히 말하면, 색전 물질을 혈관내로 주사하여 종양에 영양분을 제공하는 혈관을 고의로 차단시킨다. 이와 관련하여, 지방, 혈병 및 분쇄한 근육 단편과 같은 자신내의 물질, 및 모, 면, 강철 볼, 플라스틱 또는 유리 구슬, 탄탈 분말, 실리콘 화합물, 방사능 입자, 무균의 흡수성 젤라틴 스폰지[스테리스폰 (Sterispon), 겔폼(Gelfoam)], 산화 셀룰로즈 [옥시셀(Oxycel)], 강 철 코일, 알콜, 친액성 인체 경막 [리오듀라 (Lyodura)], 미세원섬유콜라겐[아비텐(Avitene)], 콜라겐 원섬유 [타코톱(Tachotop)], 폴리비닐 알콜 스폰지[PVA: 이발론(Ivalon)], 바륨 함침 규소구[비스(Biss)] 및 분리 가능한 기구를 포함하는 각종의 물질이 시도되었다. 상기 방법을 사용하여 간 전이의 크기를 일시적으로 감소시킬 수 있지만, 이에 대해 종양은 전형적으로 종양내에 새로운 혈관을 성장시키는 반응을 보인다.
종양 형성과 관련된 문제점은 체내 통로, 예를 들면 담관, 기관, 식도, 혈관계 및 요도를 통한 물질의 흐름을 억제하는 암적 차단의 발현이다. 종양 또는 다른 물질에 의해 차단된 통로를 개방시켜 유지하기 위해 스텐트(stent)가 개발되었다. 일반적인 스텐트의 대표적인 예에는 월스텐트 (Wallstent), 스트렉커(Strecker) 스텐트, 지안터코(Gianturco) 스텐트 및 팔마즈(Palmaz) 스텐트가 있다. 그러나 스텐트가 갖는 중요한 문제점은 이들이 스텐트의 간극을 통한 종양 또는 염증성 물질의 성장을 막지 못한다는 것이다. 이 물질이 스텐트의 내부에 도달하여 스텐트 관강과 절충할 경우, 이것이 삽입된 체내 통로의 차단을 야기시킬 수 있다. 또한, 스텐트의 체내 존재는 반응성 또는 염증성 조직(예를 들면, 혈관, 섬유아세포, 백혈구)이 스텐트 관강 내로 들어가게 하여 스텐트의 부분적인 또한 완전한 폐쇄를 초래한다.
본 발명은 상기한 방법들과 관련된 문제점들을 해결하고, 또한 다른 관련된 이점을 제공하는, 암 및 기타 맥관형성 의존성 질환의 치료에 적합한 조성물 및 치료 방법을 제공한다.
간단히 언급하면, 본 발명은 암 및 기타 맥관형성 의존성 질환 치료용 항맥관형성 조성물, 및 이 조성물을 사용하는 방법 및 장치에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면에 따라, (a) 항맥관형성 인자 및 (b) 중합체 담체를 포함하는 조성물(이하, "항맥관형성 조성물"이라 칭함)이 제공된다. 각종 분자들이 본 발명의 범위 내에서 항맥관형성 인자로 사용될 수 있으며, 이들의 예로는 항침입성 인자(Anti-Invasive Factor), 레틴산 및 이의 유도체, 탁솔(taxol), 탁솔 유사체 및 탁솔 유도체, 및 수라민(Suramin), 메탈로프로테이나제(Metalloproteinase)-1의 조직 억제제, 메탈로프로테이나제-2의 조직 억제제, 플라스미노겐(Plasminogen) 활성제 억제제-1 및 플라스미노겐 활성제 억제제-2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 들 수 있다. 유사하게, 각종 중합체 담체가 사용될 수 있으며, 이들의 대표적인 예에는 40% 비닐 아세테이트와 가교 결합된 폴리(에틸렌-비닐 아세테이트), 폴리(락트-코-글리콜산), 폴리카프롤락톤 폴리락트산, 40% 비닐 아세테이트와 가교 결합된 폴리(에틸렌-비닐 아세테이트)와 폴리락트산의 공중합체, 및 폴리락트산과 폴리카프롤락톤의 공중합체가 있다. 본 발명의 한 실시 태양에 따르면, 조성물은 15 내지 200㎛의 평균 크기를 갖는다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 혈관이 효과적으로 폐색되도록 치료 유효량의 항맥관형성 조성물(상기한 바와 같음)을 혈관 내로 전달시키는 단계를 포함하는 혈관 색전화방법이 제공된다. 한 실시태양에 따르면, 항맥관형성 조성물을 종양에 영양분을 제공하는 혈관으로 전달시킨다.
본 발명의 또 다른 실시태양에 따르면, 일반적으로 관상 구조를 갖고, 표면이 1종 이상의 항맥관형성 조성물로 피복된 스텐트가 제공된다. 본 발명의 다른 면에 따라, 생체내 통로가 확장되도록, 일반적으로 관상 구조를 갖고 표면이 상기한 항맥관형성 조성물로 피복된 스텐트를 통로 내에 삽입시키는 것을 포함하는 체내 통로의 관강을 확장시키는 방법이 제공된다. 본 발명의 각종 실시 태양에 따르면, 담낭 스텐트를 담즙 통로내로 삽입시키는 것을 포함하는 담낭 폐쇄증을 제거하는 방법, 요도 스텐트를 요도내로 삽입시키는 것을 포함하는 요도 폐쇄증을 제거하는 방법, 식도 스텐트를 식도내로 삽입시키는 것을 포함하는 식도 폐쇄증을 제거하는 방법, 및 기관/기관지 스텐트를 기관 또는 기관지내로 삽입시키는 것을 포함하는 기관/기관지 폐쇄증을 제거하는 방법이 제공된다. 이들 각 실시태양에 있어서, 스텐트는 일반적으로 관상 구조를 갖고, 그의 표면은 상기한 항맥관형성 조성물로 피복된다.
본 발명의 다른 실시태양에 따르면, 암의 국부적 재발 및 종양 절제 부위에서의 새로운 혈관의 생성을 억제시키도록, 절제에 이어 상기한 항맥관형성 조성물을 종양의 절제 가장 자리에 투여하는 것을 포함하는, 종양 절제 부위의 치료 방법이 제공된다. 본 발명의 또 다른 면에 따라, 혈관의 생성이 억제되도록 상기한 항맥관형성 조성물의 치료 유효량을 각막에 투여하는 단계를 포함하는, 각막 혈관신생의 치료 방법이 제공된다. 한 실시태양에 따르면, 항맥관형성 조성물은 국소적 코르티코스테로이드를 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 면에 따르면, 새로운 혈관의 생성이 억제되도록 탁솔을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 비-종양발생 맥관형성 의존성 질환을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비-종양발생 맥관형성 의존성 질환을 갖는 환자에서의 맥관형성 억제 방법이 제공된다. 한 면에 따라, 혈관이 효과적으로 폐색되도록 탁솔을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 혈관에 전달시키는 것을 포함하는 비-종양발생 맥관형성 의존성 질환에서 혈관의 색전화 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 면에 따르면, 생체내 통로가 확장되도록, 일반적으로 관상 구조를 갖고 표면이 탁솔을 포함하는 조성물로 피복된 스텐트를 통로 내에 삽입시킴을 포함하는 체내 통로의 관강을 확장시키는 방법이 제공된다. 본 발명의 각종 실시 태양에 따르면, 담낭 스텐트를 담즙 통로내로 삽입시킴을 포함하는, 담낭 폐쇄증을 제거하는 방법, 요도 스텐트를 요도내로 삽입시키는 것을 포함하는, 요도 폐쇄증을 제거하는 방법, 식도 스텐트를 식도내로 삽입시키는 것을 포함하는, 식도 폐쇄증을 제거하는 방법, 및 기관/기관지 스텐트를 기관 또는 기관지내로 삽입시키는 것을 포함하는, 기관/기관지 폐쇄증을 제거하는 방법이 제공된다. 이들 각 실시 태양에 있어서, 스텐트는 일반적으로 관상 구조를 갖고, 그의 표면은 탁솔을 포함하는 조성물로 피복된다.
본 발명의 다른 실시 태양에 따라, 암의 국부적 재발 및 종양 절제 부위에서의 새로운 혈관의 생성을 억제시키도록, 절제에 이어 탁솔을 포함하는 조성물을 종양의 절제 가장 자리에 투여하는 것을 포함하는, 종양 절제 부위의 치료 방법이 제공된다. 본 발명의 또 다른 면에 따라, 새로운 혈관의 생성이 억제되도록 탁솔을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 각막에 투여하는 단계를 포함하는, 각막 혈관신생의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 면에 따르면, (a) 용기 내의 탁솔 및 (b) 약제의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 관청이 처방하고, 비종양발생 맥관형성 의존성 질환을 치료하기 위한 탁솔의 사람 또는 수의학적 투여를 해당관청이 허가하였음을 나타내는, 용기에 붙어 있는 형태의 알림사항을 포함하는 약제품이 제공된다. 간단히 말하면, 연방법은 사람의 치료를 위한 약제의 사용은 연방정부 사무국의 허가를 받아야 한다고 규정하고 있다. 이의 시행(미국에서는)은 식품의약국(FDA: Food and Drug Administration) 소관이며, FDA는 21 U.S.C.§§301-392에 상세하게 설명되어 있는, 이러한 허가를 얻기 위한 규정을 제정해 놓고 있다. 동물의 조직으로부터 만들어진 생성물을 포함하는 생물학적 물질에 대한 규정은 또한 42 U.S.C.§262에 의해 제공된다. 비록 이러한 규정은 각 국가에 따라 다르지만, 대부분의 국가에서는 유사한 허가가 필요하다.
본 발명의 여러 태양들은 아래의 상세한 설명 및 첨부되는 도면을 참고로 할 때 명백해질 것이다. 또한, 특정 방법 및 조성물을 보다 상세하게 기술하고 있는 각종의 참고 문헌들을 하기하였으며, 이들은 그의 전체 내용이 참고 문헌으로 인용되어 있다.
도 1a는 6일째의 껍질 없는 계란 배양을 보여주는 사진이다. 도 1b는 살아있는 염색시키지 않은 모세관의 입체 현미경으로 찍은 디지털 컴퓨터 디스플레이 화상이다 (1040x). 도 1c는 보다 큰 아래에 위치하는 혈관에 의해 공급되는 CAM 미세혈관을 보여주는 부식 주조이다(화살표; 1300x). 도 1d는 CAM을 통해 가로로 절개한 0.5 mm 두께의 성형 절개를 나타낸다. 이 사진은 외측의 2층 외피(Ec), 모세관(화살표) 및 분산된 외막 세포를 함유하는 중피(M) 및 단일층의 내피(En)를 포함하는 CAM 조성물을 보여준다(400x). 도 1e는 얇은 벽의 내피 세포(화살표 머리) 및 관련 주변 세포를 보여 주는 대표적인 모세관 구조를 나타낸 전자 현미경 수준(3500x)의 사진이다.
도 2a, 도 2b, 도 2c 및 도 2d는 탁솔에 노출한 지 48시간 후의 4개의 상이한 염색하지 않은 CAM의 일련의 디지탈 화상이다.
도 3a, 도 3b 및 도 3c는 비-혈관 지역 내의 3개의 상이한 위치에서 탁솔 처리한 CAM을 통해 가로로 절단한 0.5 mm 두께의 성형 절개를 나타내는 일련의 사진이다.
도 4a, 도 4b 및 도 4c는 각각 도 3a, 도 3b 및 도 3c와 유사한 위치로부터 찍은 일련의 전자 현미경 사진이다.
도 5는 수를 기준한 마이크로구의 크기 분포를 나타내는 막대 그래프이다(5% PVA 내로의 나트륨 수라민 10mg을 갖는 5% ELVAX).
도 6은 중량을 기준한 마이크로구의 크기 분포를 나타내는 막대 그래프이다(5% PVA 내로의 나트륨 수라민 10mg을 갖는 5% ELVAX).
도 7은 5% ELVAX 1 ml 중에서의 나트륨 수라민의 캡슐화 중량을 나타내는 선그래프이다.
도 8은 ELVAX 중에서의 나트륨 수라민의 캡슐화 %를 나타내는 선그래프이다.
도 9는 10% NaCl을 함유하는 5% PVA 중에서 제조한 나트륨 수라민 10 mg을 함유하는 5% ELVAX 마이크로구의 크기 분포를 나타내는 막대그래프이다.
도 10은 10% NaCl을 함유하는 5% PVA 중에서 제조한 나트륨 수라민 10 mg을 함유하는 5% PLL 마이크로구의 중량 기준 크기 분포를 나타내는 막대 그래프이다.
도 11은 10% NaCl을 함유하는 5% PVA 중에서 제조한 나트륨 수라민 10 mg을 함유하는 5% PLL 마이크로구의 수 기준 크기 분포를 나타내는 막대 그래프이다.
도 12는 나트륨 수라민의 방출 시간 경과를 나타내는 선 그래프이다.
도 13은 간 종양 색전화의 대표적인 예를 나타낸다.
도 14는 본 발명의 항맥관형성 조성물로 피복시킨 대표적인 스텐트의 삽입을 설명한다.
도 15a는 EVA:PLA 중합체 배합물 비율의 마이크로구의 응집에 미치는 효과를 보여주는 그래프이다. 도 15b는 "작은" 마이크로구의 크기를 보여주는 주사 전자 현미경 사진이다. 도 15c는 "큰" 마이크로구의 크기를 보여주는 주사 전자 현미경 사진이다. 도 15d는 37 ℃에서 0.6% w/v 탁솔 함유 50:50 EVA:PLA 중합체 배합물 마이크로구로부터 포스페이트 완충된 식염수(pH 7.4)로의 생체내 탁솔 방출 시간 경과를 나타내는 그래프이다. 개방된 원은 "작은" 마이크로구이고, 닫혀진 원은 "큰" 크기의 마이크로구이다. 도 15e는 마이크로구("MS")에 의한 탁솔 방출 결과를 보여주는 CAM 사진이다. 도 15f는 증가된 배율의 도 15e와 유사한 사진이다.
도 16a는 37 ℃에서 1%, 2%, 5% 또는 10% 탁솔을 함유하는 폴리카프롤락톤 마이크로구로부터 포스페이트 완충된 식염수로의 방출 속도 프로필을 나타내는 그래프이다. 도 16b는 대조용 마이크로구로 처리한 CAM을 보여주는 사진이다. 도 16c는 5% 탁솔 함유 마이크로구로 처리한 CAM을 보여주는 사진이다.
도 17a 및 도 17b는 각각 EVA 필름으로부터 탁솔의 방출 및 동일한 필름 내에 남아 있는 탁솔의 시간에 대한 %를 보여 주는 그래프이다. 도 17c는 탁솔이 없는 EVA/F127 필름의 시간에 대한 팽윤을 보여주는 그래프이다. 도 17d는 탁솔이 없는 EVA/Span 80 필름의 시간에 대한 팽윤을 보여주는 그래프이다. 도 17e는 각종의 EVA/F127 배합물에 대한 스트레스 대 스트레인 커브(strain curve)를 보여주는 그래프이다.
도 18a 및 도 18b는 제제 중에서의 % MePEG의 함수로서 PCL/MePEG 중합체 배합물의 융점을 보여 주고(도 18a), 제제 중에서의 MePEG 양의 함수로서 60℃ 에서PCL 페이스트가 고화하기 시작하는데 필요한 시간에서의 % 증가(도 18b)를 보여 주는 2개의 그래프이다. 도 18c는 변화시킨 PCL/MePEG 중합체 배합물의 취성을 보여주는 그래프이다. 도 18d는 각종의 MePEG 농도의 중합체 배합물의 시간에 따른 중량 변화%를 보여주는 그래프이다. 도 18e는 1% 탁솔을 함유하는 각종의 중합체 배합물로부터 시간에 대한 탁솔 방출율을 보여주는 그래프이다. 도 18f 및 도 18g는 20% MePEG/PCL 배합물로부터 방출되는 총 탁솔 양에 대한 탁솔 변화량의 효과를 보여주는 그래프이다. 도 18h는 MePEG/PCL 중합체의 인장 강도에 대한 MePEG의 효과를 보여주는 그래프이다.
도 19a는 CAM 상의 대조용(비처리) 열페이스트를 나타내는 사진이다. 도 19b는 CAM 상의 20% 탁솔 함유된 열 페이스트의 사진이다.
도 20a 및 도 20b는 대조용(비처리) 열페이스트로 처리한 종양을 갖는 CAM의 2가지 사진이다. 도 20c 및 도 20d는 탁솔 함유된 열페이스트로 처리한 종양을 갖는 CAM의 2가지 사진이다.
도 21a는 종양 성장에 미치는 탁솔/PCL의 효과를 보여주는 그래프이다. 도 21b 및 도 21c는 종양 성장에 미치는 대조용, 10% 및 20%의 탁솔 함유된 열페이스트의 효과를 보여주는 사진이다.
도 22a는 PBS 주입된 관절로부터 얻은 활막의 사진이다. 도 22b는 마이크로구 주입된 관절로부터 얻은 활막의 사진이다. 도 22c는 PBS를 주입시킨 관절로부터 얻은 연골의 사진이다. 도 22d는 마이크로구를 주입시킨 관절로부터 얻은 연골의 사진이다.
상기한 바와 같이, 본 발명은 항맥관형성 인자를 이용하는 방법 및 조성물을 제공한다. 간단히 말하면, 본 발명에 있어서, 항맥관형성 인자는 혈관 성장을 억제하는 임의의 단백질, 펩티드, 화학 또는 기타 분자를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 주어진 인자의 항맥관형성 활성을 측정하는데에는, 예를 들면 병아리 융모요막("CAM") 분석을 포함하는 각종의 방법들이 용이하게 사용될 수 있다. 간단히 말하면, 하기 실시예 2A 및 2C에서 보다 상세하게 설명되는 바와 같이, 최근 수정된 계란으로부터 껍질의 일부분을 제거하여 시험하고자 하는 항맥관형성 인자 시료를 함유하는 메틸 셀룰로즈 디스크를 막 상에 둔다. 수일 후 (예를 들면, 48시간 후), 시험 시료에 의한 혈관 성장의 억제는 메틸 셀룰로즈를 둘러싸고 있는 영역에서 닭의 융모요막의 가시화에 의해 쉽게 알 수 있다. 혈관 성장의 억제는 또한 예를 들면, 메틸 셀룰로즈 디스크를 둘러싸고 있는 혈관의 수 및 크기를 대조용 메틸 셀룰로즈 디스크와 비교하여 측정함으로써 정량적으로 측정할 수 있다. 특히, 본 발명에 사용하기 적합한 항맥관형성 인자는 상기한 분석법에서 새로운 혈관의 생성을 완전히 억제한다.
또한, 예를 들면 이러한 목적으로 개발된 쥐 모델[참조: Roberston et al.,Cancer. Res. 51:1339-1344, 1991]을 포함하는 각종의 분석법을 사용하여 항맥관형성 인자의 생체내 효능을 측정할 수도 있다. 또한, 본 발명의 여러 측면과 관계있는 각종의 대표적인 생체내 분석법은 하기 실시예 5 내지 7, 및 17 내지 19에서 보다 상세하게 설명된다.
상기한 바와 같이, 본 발명은 항맥관형성 인자 및 중합체 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 간단히 말하면, 각종 항맥관형성 인자가 본 발명에서 용이하게 사용될 수 있다. 대표적인 예로는 항침입성 인자, 레틴산 및 이의 유도체, 탁솔, 및 수라민, 메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제, 메탈로프로테이나제-2의 조직 억제제, 플라스미노겐 활성제 억제제-1 및 플라스미노겐 활성제 억제제-2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 들 수 있다. 이들 및 기타 항맥관형성 인자는 이하에서 보다 상세하게 논의될 것이다.
간단히 말하면, 연골 추출물로부터 제조되는 항침입성 인자 (즉, "AIF")는 새로운 혈관의 성장을 억제하는 성분을 함유하는 것으로 알려져 있다. 이들 구성 성분은 각종 프로테아제에 대한 억제 효과를 갖는 각종 단백질[참조: Eisentein et al.,Am. J. Pathol.. 81:337-346, 1975; Langer et al.,Science 193:70-72, 1976; 및 Horton et al.,Science 199:1342-1345, 1978]을 포함하여 7개의 저분자량(<50,000 달톤) 단백질군[참조: Kuettner and Pauli, "Inhibition of neovascularization by a cartilage factor",Development of the Vascular System, Pitman Books(Ciba Foundation Symposium 100), pp. 163-173, 1983]을 포함한다. 본 발명에 사용하기 적합한 AIF는 당업계에 공지된 기술을 사용하여 쉽게 제조할 수 있다(참조: Eisentein et al., supra; Kuettner and Pauli, supra; 및 Langer et al., supra). 연골-유도 억제제("CDI")[참조: Moses et al.,Science 248:1408-1410, 1990]와 같은 정제된 구성 성분도 쉽게 제조되어 본 발명에 사용될 수 있다.
레틴산은 세포외 매트릭스 성분의 대사를 변화시켜 맥관 형성을 억제시킨다. 프롤린 유사체, 지혈성 스테로이드 또는 헤파린을 첨가하여 트랜스레틴산의 항맥관형성 효과를 상승적으로 증가시킬 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 레틴산 및이의 유도체는, 예를 들면 Sigma Chemical Co.(#R2625)를 포함하는 공급원으로부터 쉽게 입수할 수 있다.
탁솔은 탁서스 브레비폴리아(Taxus brevifolia,Pacific Yew.) 및 Pacific Yew.의 탁소마이세스 안드레아내(Taxomyces Andreanae) 및 엔도피틱 펑거스(Endophytic Fungus)[참조: Stierle et al.,Science 60: 214-216, 1993]로부터 수득하여 건조시킨 수피(bark)로부터 얻어지는 고도로 유도된 디테르페노이드[참조: Wani et al.,J. Am. Chem. Soc. 93:2325, 1971]이다. 일반적으로 탁솔은 튜불린과 결합하여 비정상적 유사분열 방추사를 형성함으로써 미세관성 구조를 안정화시키는 작용을 한다. "탁솔"(본 명세서에서는 예를 들면, 바카틴 및 탁소테레와 같은 탁솔의 유사체 및 유도체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다)은 당업계의 통상의 숙련인들에게 공지된 기술을 사용하여 쉽게 제조하거나(또한 WO 94/07882, WO 94/07881, WO 94/07880, WO 94/07876, WO 93/23555, WO 93/10076, 미합중국 특허 제5,294,637호, 동 제5,283,253호, 동 제5,279,949호, 동 제5,274,137호, 동 제5,202,448호, 동 제5,200,534호 동 제5,229,526호 및 유럽 특허 제590267호 참조), 또는 예를 들면 미합중국 미조리주 세인트 루이스 소재 Sigma Chemical Co. (T7402-탁서스 브레비폴리아로부터)를 비롯한 각종 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있다.
수라민은 대표적으로는 트리파노소마 박멸제로서 사용되는 폴리술폰화 나프틸우레아 화합물이다. 간단히 말하면, 수라민은 특정 세포 표면이 각종의 성장 인자, 예를 들면, 혈소판-유래 성장 인자("PDGF"), 표피 성장 인자("EGF"), 변형 성장 인자 ("TGF-β"), 인슐린 유사 성장 인자("IGF-1") 및 섬유아세포 성장 인자("βFGF")와 결합하는 것을 막는다. 수라민은 공지된 기술에 따라 제조되거나 또는 예를 들면, 미합중국 뉴욕 소재 Mobay Chemical Co.를 비롯한 각종의 상업적 공급원으로부터 용이하게 입수할 수 있다[참조: Gagliardi et al.,Cancer Res. 52:5073-5075, 1992년; 및 Coffey. Jr. et al.,J. of Cell. Phys. 132:143- 148, 1987].
메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제("TIMP")는 MTPase도 분비하는 내피 세포에서 분비된다. TIMP는 글리코실화되고 28.5 kDa의 분자량을 갖는다. TIMP-1은 활성화된 메탈로프로테이나제와 결합하여 혈관의 세포외 매트릭스 내로의 침입을 억제함으로써 맥관 형성을 조절한다. 또한, 메탈로프로테이나제-2의 조직 억제제(TIMP-2)도 맥관형성을 억제하는데 사용될 수 있다. 간단히 말하면, TIMP-2는 활성 및 잠복 전효소 형태로 메탈로프로테이나제와 결합하는 21kDa의 비-글리코실화된 단백질이다. TIMP-1 및 TIMP-2는 모두 미합중국 콜로라도주 보울더 소재의 Synergen과 같은 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있다.
플라스미노겐 활성제(PA) 억제제-1는 혈소판 내에 존재하는 50 kDa 당단백질이고, 또한 내피 세포 및 근육 세포에 의해 합성될 수 있다. PAI-1은 내피의 저부측면 부위에서 t-PA 및 유로키나제 플라스미노겐 활성제를 억제하고, 추가로 섬유소용해 과정을 조절한다. 플라스미노겐 활성제 억제제-2(PAI-2)는 일반적으로 임신 및 종양 존재시와 같은 특정 상황하의 혈액에서만 발견된다. 간단히 말하면, PAI-2는 단세포 및 대식 세포에 의해 분비되는 56kDa 단백질이다. 이것은 섬유소용해 활성을 조절하고, 특히 유로키나제 플라스미노겐 활성제 및 조직 플라스미노겐 활성제를 억제하여 섬유소용해를 막는다.
또한, 기타 각종의 항맥관형성 인자들이 본 발명에 사용될 수 있다. 대표적인 예로서는, 혈소판 인자 4(Sigma Chemical Co., #F1385); 프로타민 설페이트(클루페인)(Sigma Chemical Co., #P4505); 황산화 키틴 유도체(여왕 게 껍질로부터 제조)(Sigma Chemical Co., #C3641; Murata et al.,Cancer Res. 51:22-26, 1991); 황산화 다당류 펩티도글리칸 복합체(SP-PG)(이 화합물의 기능은 에스트로겐 및 타목시펜 시트레이트와 같은 스테로이드의 존재에 의해 향상될 수 있다); 스타우로스포린(Sigma Chemical Co., #S4400); 예를 들면 프롤린 유사체{[(L-아제티딘-2-카르복실산(LACA)(Sigma Chemical Co., #A0760)), 시스히드록시프롤린, d,L-3,4-데히드로프롤린(Sigma Chemical Co., #D0265), 티아프롤린(Sigma Chemical Co., #T0631)], α,α-디피리딜 (Sigma Chemical Co., #D7505), β-아미노프로피오니트릴 푸마레이트(Sigma Chemical Co., #A3134)]}를 포함하는 매트릭스 대사 모듈레이터; MDL 27032(4-프로필-5-(4-피리디닐)-2(3H)-옥사졸론; Merion Merrel Dow Research Institute); 메토트렉세이트(Sigma Chemical Co., #A6770); Hirata et al.,Arthritis and Rheumatism 32:1065-1073, 1989); 미톡산트론(Polverini 및 Novak,Biochem. Biophys. Res. Comm. 140:901-907); 헤파린(Folkman,Bio. Phar. 34:905-909, 1985; Sigma Chemical Co., #P8754); 인터페론(Sigma Chemical Co., #13265); 2 마크로 글로불린-혈청(Sigma Chemical Co., #M7151); ChIMP-3(Pavloff et al.,J. Bio. Chem. 267:17321-17326, 1992);키모스타틴(Sigma Chemical Co., #C7268; Tomkinson et al.,Biochem. J. 286:475-480, 1992); β-시클로덱스트린 테트라데카설페이트(Sigma Chemical Co., #4767); 에포네마이신; 에스트라무스틴(Sigma로부터 입수; Wang and StearnsCancer Res. 48:6262-6271, 1988); 푸마길린(Sigma Chemical Co., #F6771; 캐나다 특허 제2,024,306호; Ingber et al.,Nature 348:555-557, 1990); 금 나트륨 티오말레이트 ("GST"; Sigma G4022; Matsubura and Ziff,J. Clin. Invest. 79:1440-1446, 1987); (D-페니실라민["CDPT": Sigma Chemical Co., #P4875 또는 P5000(HCl)]; β-1-안티콜라게나제-혈청; α2-안티플라스민(Sigma Chemical Co., A0914; Holmes et al.,J. Biol. Chem. 262(4):1659-1664, 1987); 비산트렌(National Cancer Institute); 로벤자리트 디소듐 (N-(2)-카르복시페닐-4-클로로안트로닐산 이나트륨 또는 "CCA"; Takeuchi et al.,Agents Actions 36:312-316, 1992년); 탈리도미드, 지혈성 스테로이드, AGM-1470, 카르복시아미놀미다졸, 메탈로프로테이나제 억제제, 예를 들면 BB94 및 펩타이드 CDPGYIGSR-NH2(서열: 1)(일본국 도꾜 소재 Iwaki Glass)를 들 수 있다.
본 발명의 항맥관형성 조성물은 항맥관형성 인자 및 중합체 담체 외에 추가로 각종 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 항맥관형성 조성물은 특정의 실시 태양에서 1종 이상의 항생제, 소염제, 항바이러스제, 항진균제, 및(또는) 항원생동물제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물내에 포함되는 항생제의 대표적인 예에는 페니실린; 세팔로스포린, 예를 들면 세파드록실, 세파졸린, 세파클로르; 아미노글리코시드, 예를 들면 젠타마이신 및 토브라마이신; 술폰아미드, 예를 들면 술파메톡사졸; 및 메트로니다졸이 있다. 소염제의 대표적인 예에는 스테로이드, 예를 들면 프레드니손, 프레드니솔론, 히드로코르티손, 아드레노코르티코트로픽 호르몬 및 술파잘라진; 및 비-스테로이드성 소염제("NSAIDS"), 예를 들면 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 페노포르펜, 인도메타신 및 페닐부타존이 있다. 항바이러스제의 대표적인 예로는 아시클로비르, 간시클로비르 및 지도부딘을 들 수 있다. 항진균제의 대표적인 예에는 니스타틴, 케토코나졸, 그리세오풀빈, 플루시토신, 미코나졸, 클로트리마졸이 있다. 항원생동물제의 대표적인 예에는 펜타미딘 이세티오네이트, 퀴닌, 클로로퀸 및 메플로퀸이 있다.
또한, 본 발명의 항맥관형성 조성물은 1종 이상의 호르몬, 예를 들면 티로이드 호르몬, 에스트로겐, 프로게스테론, 코르티손 및(또는) 성장 호르몬, 기타 생물학적 활성 호르몬, 예를 들면 인슐린, 및 TH1(예를 들면, 인터류킨-2, -12 및 -15, 감마 인터페론) 또는 TH2(예를 들면, 인터류킨-4 및 -10) 시토킨을 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 항맥관형성 조성물은 계면 활성제(친수성 또는 소수성; 실시예 13 참조), 항신생물제 또는 화학요법제(예를 들면, 5-플루오로우라실, 빈블라스틴, 독시루비신, 아드리마이신 또는 타모시펜), 방사성 약제(예를 들면, Cu-64, Ga-67, Ga-68, Zr-89, Ru-97, Tc-99m, Rh-105, Pd-109, In-111, I-123, I-125, I-131, Re-186, Re-188, Au-198, Au-199, Pb-203, At-211, Pb-212 및 Bi-212) 또는독소(예를 들면, 리신, 아브린, 디프테리아 독소, 콜레라 독소, 겔로닌, 미국자리공 항바이러스 단백질, 트리틴, 쉬겔라(Shigella) 독소 및 슈도모나스 외독소 A)를 추가로 포함할 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 항맥관형성 조성물은 항맥관형성 인자 및 중합체 담체를 포함한다. 상기한 광범위의 항맥관형성 인자 및 기타 화합물 외에, 본 발명의 항맥관형성 조성물은 예를 들면 생분해가능한 및 생분해 불가능한 조성물을 모두 포함하여 광범위의 중합체 담체를 포함할 수 있다. 생분해가능한 조성물의 대표적인 예로는 알부민, 젤라틴, 전분, 셀룰로즈, 덱스트란, 다당류, 피브리노겐, 폴리(d,l 락타이드), 폴리(d,l-락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(글리콜라이드), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(알킬카르보네이트) 및 폴리 (오르토에스테르)를 들 수 있다(참조: Illum, L., Davids, S.S.(eds.) "Polymers in controlled Drug Delivery", Wright, Bristol, 1987; Arshady,J. Controlled Release 17:1-22, 1991;Pitt. Int. J. Phar. 59:173-196, 1990; Holland et al.,J. Controlled Release 4:155-0180, 1986). 생분해 불가능한 중합체의 대표적인 예로는 EVA 공중합체, 실리콘 고무 및 폴리(메틸메타크릴레이트)를 들 수 있다. 특히 바람직한 중합체 담체로는 EVA 공중합체(예를 들면, ELVAX 40, 40% 비닐 아세테이트와 가교결합된 폴리(에틸렌-비닐 아세테이트); Du Pont 제조원), 폴리(락트-코-글리콜산), 폴리카프롤락톤, 폴리락트산, 40% 비닐 아세테이트와 가교결합된 폴리(에틸렌-비닐 아세테이트) 및 폴리락트산의 공중합체, 및 폴리카프롤락톤 및 폴리락트산의 공중합체가 있다.
중합체 담체는 예를 들면, 나노구(nanosphere) 또는 마이크로구(microsphere), 봉형 장치, 펠릿, 슬라브 또는 캡슐과 같은 각종 형태로 만들어질 수 있다(참조: Goodell et al.,Am. J. Hosp. Pharm. 43:1454-1461, 1986; Langer et al., "Controlled release of macromolecules from polymers",Biomedical polymers, Polymeric materials and pharmaceuticals for biomedical use, Goldberg, E.P., Nakagim, A.(eds.) Academic Press, pp 113-137, 1980; Rhine et al.,J. Pharm. Sci. 69:265-270, 1980; Brown et al.,J. Pharm. Sci. 72:1181-1185, 1983; 및 Bawa et al.,J. Controlled Release 1:259-267, 1985).
바람직하게는, 본 발명의 항맥관형성 조성물(하나 이상의 항맥관형성 인자 및 중합체 담체 포함)은 의도하는 용도에 적합한 형태로 형성된다. 본 발명의 바람직한 면에 따라, 항맥관형성 조성물은 생적합성이어야 하고, 몇 주 내지 수 개월의 기간에 걸쳐 1종 이상의 항맥관형성 인자를 방출시켜야 한다. 또한, 본 발명의 항맥관형성 조성물은 바람직하게는 수 개월 동안 안정해야 하며, 무균 상태 하에서 생성 및 보존될 수 있어야 한다.
본 발명의 특정 면에 따라, 항맥관형성 조성물은 특정 용도에 따라 나노구 내지 마이크로구 범위 사이의 임의의 크기(예를 들면, 0.1㎛ 내지 500㎛)로 형성될 수 있다. 예를 들면, 종양 색전화(하기됨)를 위해 사용될 경우, 일반적으로 항맥관형성 조성물을 15 내지 500㎛, 바람직하게는 15 내지 200㎛ 및 가장 바람직하게는 25 내지 150㎛의 마이크로구로 형성시키는 것이 바람직하다. 이러한 나노구는또한 필름 또는 코팅으로 고화되는 "스프레이"로서 쉽게 적용할 수 있다. 나노입자(또한 나노구라고도 함)는 예를 들면 0.1 내지 3㎛, 10 내지 30㎛ 및 30 내지 100㎛를 비롯한 각종의 광범위의 크기로 제조할 수 있다(실시예 8 참조).
항맥관형성 조성물은 또한 본 명세서에서 기재한 각종의 기타 용도로 제조될 수 있다. 예를 들면, 항맥관형성 조성물의 각막 투여를 위해, 본 발명의 조성물은 나노입자로서 중합체 내로 혼입될 수 있다(참조: Kreuter,J. Controlled Release 16:169-176, 1991; Couvreur and Vauthier,J. Controlled Release 17:187-198, 1991). 상기 나노입자는 또한 필름 또는 코팅으로 고화되는 "스프레이"로서 쉽게 적용할 수 있다. 나노입자("나노구"라고도 함)는 예를 들면 0.1 내지 3㎛, 10 내지 30㎛ 및 30 내지 100㎛를 비롯한 각종의 광범위의 크기로 제조할 수 있다(실시예 8 참조).
본 발명의 항맥관형성 조성물은 또한 각종 "페이스트" 또는 겔 형태로 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 한 실시 태양에 따라, 하나의 온도(예를 들면, 40℃, 45℃, 50℃, 55℃ 또는 60℃와 같은 37℃보다 큰 온도)에서 액체이고, 다른 온도(예를 들면, 주위의 신체 온도 또는 37℃보다 낮은 온도)에서 고체 또는 반고체인 항맥관형성 조성물이 제공된다. 이러한 "열페이스트(thermopaste)"는 본 명세서에서 기재한 바에 따라 쉽게 제조될 수 있다(예를 들면, 실시예 10 및 14 참조).
본 발명의 또 다른 면에 따라, 본 발명의 항맥관형성 조성물은 필름 형태로 형성될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 필름은 두께가 일반적으로 5, 4, 3, 2 또는 1mm보다 작고, 보다 바람직하게는, 0.75mm 또는 0.5mm 미만, 가장 바람직하게는 500 내지 100㎛ 미만의 두께를 갖는다. 상기 필름은 바람직하게는 양호한 인장 강도(예를 들면, 50 이상, 바람직하게는 100 이상, 및 보다 바람직하게는 150 또는 200 N/cm2이상), 양호한 접착성(즉, 수분 또는 습윤 표면에 쉽게 접착됨) 및 조절된 투과성을 갖는 가요성의 것이다. 이러한 필름의 대표적인 예를 이하 실시예에서 기재하고 있다(예를 들면 실시예 13 참조).
항맥관형성 인자의 중합체 담체 내로의 혼입의 대표적인 예를 이하 실시예 3, 4 및 8-15에서 보다 상세하게 기재한다.
동맥 색전화
상기한 조성물 외에, 본 발명은 또한 상기한 항맥관형성 조성물을 사용하는 각종 방법을 제공한다. 특히, 본 발명의 한 면에 따라, 혈관이 효과적으로 폐색되도록 치료 유효량의 항맥관형성 조성물(상기한 바와 같음)을 혈관 내로 전달시키는 단계를 포함하는, 혈관 색전화 방법이 제공된다. 혈관을 폐색시키는데 적합한 치료 유효량은 하기 제공되는 설명에 따라 및 실시예 6에 기재된 바에 따라 쉽게 결정될 수 있다. 특히 바람직한 실시태양에 따르면, 항맥관형성 조성물을 종양을 키우는 혈관으로 전달시킨다(도 13 참조).
간단히 말하면, 기관 또는 영역에 혈액 공급을 감소시키거나 또는 없애는 것이 바람직한 많은 임상적 상황(예를 들면, 출혈, 종양 발현)이 있다. 이하 보다상세하게 설명되는 바와 같이, 이는 본 발명의 항맥관형성 조성물을 선택적으로 위치시킨 카테테르를 통해 소정의 혈관 내로 주입시킴으로써 수행된다(도 13도 참조). 조성물은 혈관 내에 끼어 들어 물리적으로(또는 화학적으로) 혈관을 폐색시킬 때까지 혈류를 통해 이동한다. 선택된 영역으로의 감소된 또는 없어진 혈액의 흐름은 경색(산소 및 영양소의 불충분한 공급으로 인한 세포 사멸) 또는 손상된 혈관으로부터의 혈액 손실의 감소를 초래한다.
색전화 치료에 사용하기 위해, 본 발명의 항맥관형성 조성물은 바람직하게는 비독성이고, 혈전을 형성하며, 쉽게 혈관 카테테르로 아래로 주입될 수 있고, 방사선 불투과성이고, 효과가 신속하고도 영구적이며, 무균상태이고, 공정시에 상이한 형태 또는 크기로 쉽게 이용할 수 있다. 또한, 조성물은 항맥관형성 인자를 느리게(이상적으로는, 수 주 내지 수 개월 동안의 기간에 걸쳐) 방출시키는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 항맥관형성 조성물은 혈관계로 주사된 후 15 내지 200㎛의 예상가능한 크기를 가져야 한다. 바람직하게는, 이들은 용액중에서 또는 일단 주입되면 보다 큰 입자로 뭉치지 않아야 한다. 또한 바람직한 조성물은 사용하기 전의 저장기간 동안 형태 또는 물성을 변화시키지 않아야 한다.
색전화 치료는 신생물의 처치를 돕기 위해 3가지 이상의 중요한 방법으로 사용될 수 있다: (1) 종양(통상 양성)의 항구성 치료, (2) 수술전 색전화용 및 (3) 완화성 색전화용. 간단히, 양성 종양은 종종 색전화 치료만으로 성공적으로 치유될 수 있다. 이러한 종양의 예로는 혈관계 기원의 단순 종양(예를 들면, 혈관종), 내분비 종양, 예를 들면 부갑상선선종 및 양성 골 종양을 들 수 있다.
다른 종양(예를 들면, 선암종)의 경우, 수술 출혈 손실을 감소시키고, 수술 기간을 단축시키고, 종양의 수술적 처치에 의한 가시성 악성종양 세포의 파종 위험을 감소시키기 위하여, 절제 수술하기 수 시간 또는 수 일 전에 수술전 색전화를 사용할 수 있다. 예를 들면 비인두 종양, 경정맥사구 종양, 수막종, 비크롬 친화성 방신경절종 및 미주신경종을 비롯한 많은 종양들이 수술전에 성공적으로 색전화될 수 있다.
색전화는 또한 진행된 질환을 갖는 환자의 생존 기간을 연장시키기 위하여, 수술불가능한 악성종양 치료의 1차 모드로서 사용될 수 있다. 색전화는 출혈, 정맥 폐쇄 및 기관 압박증과 같은 불쾌한 증상들을 완화시킴으로써 악성종양을 갖는 환자의 삶의 질을 현저히 개선시킬 수 있다. 그러나, 완화성 종양 색전화로부터 얻을 수 있는 가장 큰 이익은 악성 내분비 종양의 액소성 효과로 고생하는 환자에게서 찾아볼 수 있는데, 이들에서는 암양종 및 기타 내분비 신생물, 예를 들면 도세포종 및 글루카고노마로부터의 전이가 서서히 성장할 수 있고, 여전히 이들이 일으키는 내분비 증후군의 면에서 심한 고통을 야기시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 항맥관형성 조성물을 사용하는 색전화 치료는 부위에 상관없이 전형적으로 유사한 방식으로 수행된다. 간단히, 먼저, X선을 찍을 때 동맥 또는 정맥(색전화시킬 부위에 따라) 내로 삽입된 카테테르를 통해 방사선 불투과성 콘트라스트를 주입시킴으로써 색전화시킬 영역의 혈관조영법(혈관의 길을 보여주는 지도)을 수행한다. 카테테르는 경피로 또는 수술에 의해 삽입할 수 있다. 이어서 카테테르를 통해 혈류가 멈춘 것으로 나타날 때까지 본 발명의 항맥관형성조성물을 역류시켜 혈관을 색전화시킨다. 맥관촬영상을 반복하여 폐색을 확인할 수 있다.
색전화 치료는 일반적으로 치료하고자 하는 종양 또는 혈관 덩어리의 간극을 통해 항맥관형성 인자를 함유하는 조성물을 분포시킨다. 동맥 관강을 막는 색전성 입자의 물리적 부피는 혈액 공급의 폐색을 초래한다. 이 효과 외에, 항맥관형성 인자의 존재는 종양 또는 혈관 덩어리를 공급하는 새로운 혈관의 형성을 막고, 혈액 공급 차단의 재활 효과를 향상시킨다.
그러므로, 각종의 종양을 본 발명의 조성물을 사용하여 색전화시킬 수 있다는 것이 명백하다. 간단히, 종양은 전형적으로 2가지의 분류로 나눈다: 양성 및 악성. 양성 종양에서 세포는 그들의 분화된 특징을 보유하며, 완전히 조절불가능한 방식으로 분할하지 않는다. 또한, 종양은 국부화되고 비-전이성이다. 악성 종양에서는, 세포는 분화되지 않으며, 신체의 성장 및 호르몬 신호에 반응하지 않으며, 조절할 수 없는 방식으로 증식되고, 따라서, 종양은 침입성이고, 먼 부위로 확산될 수 있다(전이).
본 발명의 한 면에 따라, 간의 전이(2차 종양)는 색전화 치료를 사용하여 치료될 수 있다. 간단히, 카테테르를 대퇴 또는 상완 동맥을 통해 삽입시키고, 형광경 안내 하에서 동맥계를 통해 조정함으로써 간 동맥 내로 전진시켰다. 카테테르는 종양을 공급하는 혈관의 완전한 차단이 이루어지는데 필요한 만큼 멀리, 반면, 정상의 구조를 공급하는 동맥 가지는 가능한 한 많이 아껴둘 수 있도록 간 동맥 트리 내로 전진시킨다. 이상적으로는, 이것은 간 동맥의 세그먼트 가지가 될 것이지만, 위십이지장 동맥의 기원에 대한 말단의 전체 간 동맥 또는 심지어는 다중 분리 동맥은 종양의 정도 및 그의 개별적인 혈액 공급에 따라 차단되어야 한다. 일단 소정의 카테테르 위치가 달성되면, 동맥 내의 혈류가 차단되어 멈출 때까지, 바람직하게는 5분 동안 관찰한 후에 동맥 카테테르를 통해 항맥관형성 조성물(상기함)을 주입함으로써 동맥을 색전화시킬 수 있다. 동맥의 폐색은 카테테르를 통해 방사선불투과성 콘트라스트를 주입시키고 미리 콘트라스트로 충전시킨 혈관이 더 이상 그러지 않는다는 것을 형광경 또는 X선 필름으로 나타냄으로써 확인할 수 있다. 폐색시키고자 하는 각 공급 동맥으로 동일한 방법을 반복할 수 있다.
상기한 바와 같이, 양성 및 악성 종양은 본 발명의 조성물을 사용하여 색전화시킬 수 있다. 양성 간 종양의 대표적인 예로는 간세포 선종, 해면상 혈관종 및 소상 소결절 과형성을 들 수 있다. 보다 드물고 종종 임상적 발현을 갖지 않는 기타 종양도 또한 치료될 수 있다. 이들로는 담관 선종, 담관 낭선종, 섬유종, 지방종, 평활근종, 중피종, 기형종, 점액종, 및 소상 재생성 과형성이 있다.
악성 간 종양은 일반적으로 2개의 카테고리, 즉 1차 및 2차로 나눠진다. 1차 종양은 이들이 발견된 조직으로부터 직접 발생한다. 따라서, 1차 간 종양은 원래 간 조직을 구성하는 세포(간세포 및 담낭 세포와 같은 세포) 로부터 유래된다. 동맥 색전화에 의해 치료될 수 있는 1차 간 악성 종양의 대표적인 예로서는 간세포암, 담관암, 혈관육종, 낭선암, 인설 세포 암 및 간아세포종을 들 수 있다.
2차 종양 또는 전이는 신체 내 다른 부분으로부터 유래되었지만 현재는 떨어진 기관으로 확산된 종양이다. 전이의 통상의 경로는 인접한 구조 내로의 직접적인 성장, 혈관 또는 림프계를 통한 확산, 및 조직 평면 및 신체 공간(복강액, 뇌 척수액 등)을 따라 지나가는 것이다. 2차 간 종양은 암 환자에 있어서 가장 일반적인 사망 원인 중의 하나이며, 의심할 나위 없이 간 종양의 가장 일반적인 형태이다. 사실상 어떠한 악성 종양이라도 간으로 전이될 수 있지만, 가장 간으로 확산되기 쉬운 종양으로는 위, 결장 및 췌장의 암; 흑종; 폐, 구강인두, 및 방광의 종양; 호지킨 및 비-호지킨 림프종; 유방, 난소 및 전립선 종양을 들 수 있다. 상기한 1차 종양 각각은 동맥 색전화로 치료될 수 있는 수많은 상이한 종양 타입(예를 들면, 난소 암의 경우 32개 이상의 상이한 타입이 있다)을 갖는다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 항맥관형성 조성물을 사용하는 색전화 치료는 또한 혈관 폐색이 요망되는 각종의 임상적 상황에 적용할 수 있다. 본 발명의 한 면에 따라, 상기한 조성물 중의 1종을 투여함으로써 동정맥 기형을 치료할 수 있다. 간단히 말하면, 동정맥 기형(혈관 기형)은 동맥과 정맥 사이에 하나 이상의(가장 전형적으로는 많은) 비정상적 소통이 발생하여 주로 혈관으로 이루어진 국부적 종양 유사 덩어리를 생성시키는 일군의 질환을 의미한다. 상기 질환은 선천성이거나 또는 후천성일 수 있다.
본 발명의 한 실시태양에 따라, 대퇴 또는 상완 동맥을 통해 카테테르를 삽입시키고, 이것을 형광경 안내 하에 공급 동맥 내로 전진시킴으로써 동정맥 기형을 치료할 수 있다. 카테테르는 바람직하게는 혈관 기형을 공급하는 혈관의 완전한 차단이 이루어지는데 필요한 만큼 멀리, 반면, 정상의 구조를 공급하는 동맥 가지는 가능한 한 많이 아껴둘 수 있도록 전진시킨다(이상적으로는, 이것은 단일 동맥이 될 것이지만, 매우 종종 혈관 기형 및 그의 개별적 혈액 공급 정도에 따라 다수의 분리된 동맥들이 폐색될 필요가 있을 수 있다). 일단 소정의 카테테르 위치가 달성되면, 본 발명의 항맥관형성 조성물을 사용하여 각각의 동맥을 색전화시킬 수 있다.
본 발명의 다른 면에 따라, 과도한 출혈 상태를 치료하기 위하여 색전화를 수행할 수 있다. 예를 들면, 월경과다 (월경시의 과도한 출혈)는 자궁 동맥의 색전화에 의해 쉽게 치료될 수 있다. 간단히 말하면, 자궁 동맥은 내부 장골 동맥의 양측방향으로의 가지이다. 본 발명의 한 실시 태양에 따라, 대퇴 또는 상완 동맥을 통해 카테테르를 삽입시키고, 이것을 형광경 안내 하에 동맥계를 통해 조정하여 각각의 자궁 동맥 내로 전진시킨다. 카테테르는 자궁으로 가는 혈관의 완전한 차단이 이루어지는데 필요한 만큼 멀리, 반면, 자궁 동맥으로부터 발생하고 정상의 구조를 공급하는 동맥 가지는 가능한 한 많이 아껴둘 수 있도록 전진시켜야 한다. 이상적으로는 한쪽의 단일 자궁 동맥을 색전화시킬 수 있으나, 개개의 혈액 공급에 따라 때때로 다수의 별개 동맥을 차단시키는 것이 요구될 수 있다. 일단 소정의 카테테르 위치가 달성되면, 본 발명의 항맥관형성 조성물을 투여하여 각각의 동맥을 색전화시킬 수 있다.
유사한 방식으로, 동맥 색전화는 예를 들면 급성 출혈, 혈관 비정상, 중추신경계 이상 및 비기능항진증을 포함하여 각종 기타 질환에 수행할 수 있다.
스텐트용 피복제로서의 항맥관형성 조성물의 사용
상기한 바와 같이, 본 발명은 또한 일반적으로 관상 구조(예를 들면, 나선형 포함)를 갖고, 그의 표면이 상기한 항맥관형성 조성물로 피복된 스텐트를 제공한다. 간단히 말하면, 스텐트는 통로의 폐쇄 또는 재폐쇄를 막기 위하여 질환 과정(예를 들면, 종양의 성장)에 의해 협소해진 체내 통로(예를 들면, 담관) 내로 삽입될 수 있는 일반적으로 실린더 형태의 비계(scaffolding)이다. 스텐트는 이들이 삽입되는 체내 통로의 벽을 물리적으로 개방시켜 유지함으로써 작용한다.
본 발명에서는 예를 들면, 식도 스텐트, 혈관 스텐트, 담낭 스텐트, 췌장 스텐트, 자궁 및 요관 스텐트, 누액 스텐트, 유스타키오관 스텐트, 팔로피오관 스텐트, 및 기관/기관지 스텐트를 포함하여 각종의 스텐트를 사용할 수 있다.
스텐트는 상업적 공급원으로부터 쉽게 입수할 수 있거나 또는 공지된 기술에 따라 쉽게 제조할 수 있다. 스텐트의 대표적인 예로는 "Expandable Intraluminal Graft, and Method and Apparatus for Implanting and Expandable Intraluminal Graft" 제목의 미합중국 특허 제4,776,337호; "Indwelling Stent" 제목의 미합중국 특허 제5,176,626호; "Nitinol Stent for Hollow Body Conduits" 제목의 미합중국 특허 제5,147,370호; "Self-Expanding Prosthesis Having Stable Axial Length" 제목의 미합중국 특허 제5,064,435호; "Indwelling Stent and Method of Use" 제목의 미합중국 특허 제5,052,998호 및 "Endovascular Stent and Delivery System" 제목의 미합중국 특허 제5,041,126호(이들은 모두 그의 전체 내용이 본 발명의 참고 문헌으로 인용되어 있다)에 기재되어 있는 것들을 들 수 있다.
스텐트는 예를 들면, (a) 스텐트에 항맥관형성 조성물을 직접 고정시킴으로써(예를 들면, 스텐트에 중합체/약물 필름을 분무하거나 또는 스텐트를 중합체/약물 용액 내로 침지시킴으로써), (b) 스텐트를 항맥관형성 조성물(또는 항맥관형성 인자)을 흡수하는 하이드로겔과 같은 물질로 피복하거나, (c) 항맥관형성 조성물로 피복된 트레드(thread)(또는 트레드로 성형된 중합체 그 자체)를 스텐트 구조 내로 섞어 짜넣거나(interweaving), (d) 항맥관형성 조성물로 구성되거나 또는 항맥관형성 조성물로 피복된 슬리브(sleeve) 또는 메쉬 내로 스텐드를 삽입시키거나, 또는 (e) 스텐트 그 자체를 항맥관형성 조성물로 제조하는 것을 포함하는 각종 방법을 사용하여 본 발명의 항맥관형성 조성물 또는 항맥관형성 인자로 피복시킬 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시태양에 따라, 조성물은 저장 동안 및 삽입시에 스텐트에 견고하게 부착되어야 하고, 직경이 그의 붕괴된 크기로부터 그의 완전히 팽창된 크기로 팽창될 때 스텐트로부터 빠져나오지 않아야 한다. 항맥관형성 조성물은 또한 바람직하게는 저장 동안, 삽입 전에 또는 체내에서 팽창후 체온으로 가온될 때 분해되지 않아야 한다. 또한, 항맥관형성 조성물은 스텐트의 윤곽을 변화시키지 않으면서 맥관형성 억제제가 균일하게 분포되도록 스텐트를 평활하게 및 균일하게 피복시켜야 한다. 본 발명의 바람직한 실시태양에 따라, 항맥관형성 조성물은 일단 배치되면 스텐트를 둘러싸는 조직으로 항맥관형성 인자를 균일하고, 예측가능하며 지속되도록 방출시켜야 한다. 혈관 스텐트의 경우, 상기한 특성 외에 조성물은 스텐트 혈전생성을 부여하지 않거나(혈전 형성을 야기시킴) 또는 혈액 흐름에 상당한(스텐트가 피복되지 않았을 경우에 일으킬 것으로 예상되는 스텐트 자체 보다 많은) 난류를 일으키지 않아야 한다.
본 발명의 다른 면에 따라, 통로가 확장되도록, 일반적으로 관상 구조를 갖고 표면이 항맥관형성 조성물(또는 항맥관형성 인자만으로)로 피복된 스텐트를 통로 내에 삽입시킴을 포함하는 체내 통로의 관강을 확장시키는 방법이 제공된다. 담낭, 식도, 기관/기관지, 요관 또는 혈관 폐쇄를 제거하기 위하여 체내 통로의 관강을 확장시킨 본 발명의 각종 실시태양을 하기에 기술한다. 또한, 대표적인 실시예는 하기 실시예 7에서 보다 상세하게 설명한다.
일반적으로, 스텐트는 치료할 질환 또는 부위에 상관없이 유사한 방식으로 삽입된다. 간단히 말하면, 일반적으로 먼저 스텐트 삽입에 적절한 위치를 결정하기 위하여 삽입전 관찰, 통상 진단 촬영법, 내시경검사법 또는 수술시 직접 관찰한다. 이어서 병소 또는 제시된 삽입 부위를 통해 안내선 (guidewire)을 전진시키고, 그 위로 붕괴된 형태의 스텐트를 삽입시킬 수 있는 전달 카테테르를 통과시킨다. 전형적으로는, 스텐트는 압축가능하여 작은 공동을 통해 작은 카테테르를 경유하여 삽입된 다음 일단 소정의 위치에 도달하게 되면 보다 큰 직경으로 팽창될 수 있다. 일단 팽창되면, 스텐트는 물리적으로 통로의 벽들을 강제로 분리시켜 통로를 개방된 상태로 유지시킨다. 이와 같이, 스텐트는 작은 구멍을 통해 삽입될 수 있으면서 여전히 큰 직경의 동공 또는 통로를 열린 상태로 유지시킬 수 있어야 한다. 스텐트는 자기 팽창성[예를 들면, 월스텐트(Wallstent) 및 지안터코 스텐트(Gianturco stent)], 기구 팽창성[예를 들면, 팔마즈 스텐트(Palmaz stent) 및 스트렉커 스텐트(Strecker stent)], 또는 온도 변화에 의해 이식될 수 있다(예를 들면 니티놀(Nitinol) 스텐트).
스텐트는 전형적으로는 스텐트를 치료하고자 하는 기관 내의 협소를 통해 정확하게 위치시키도록 특별히 주위를 기울여 방사선의학 또는 직접적인 가시적 조절 하에 제 위치로 조정된다. 이어서 전달 카테테르를 제거하여 스텐트가 스스로 비계로서 서 있도록 한다. 종종, 통상 X선을 사용하는 삽입 후 관찰을 사용하여 적절하게 위치하는지를 확인한다.
본 발명의 바람직한 실시태양에 따라, 담관 폐쇄가 제거 되도록, 일반적으로 관상 구조를 갖고 표면이 상기한 항맥관형성 조성물로 피복된 담관 스텐트를 담낭 통로 내에 삽입시키는 것을 포함하는, 담관 폐쇄 제거 방법이 제공된다. 간단히 말하면, 통상의 담관의 과도한 종양 성장은 생활에 부적합한 진행성 담즙분비정지 황달을 야기시킨다. 일반적으로, 간으로부터 십이지장으로 담즙을 유출시키는 담관계는 (1) 담관 세포로 이루어진 종양 (담관암), (2) 담관을 침입하는 종양(예를 들면, 췌장 암) 또는 (3) 담관에 외성 압력을 가하고 담관을 압축시키는 종양(예를 들면, 확대된 림프절)에 의해 가장 흔하게 폐쇄된다.
1차적 담관 종양 및 담관 트리의 압축을 야기시키는 기타 종양은 모두 본 명세서에 기재한 스텐트를 사용하여 치료할 수 있다. 1차적 담관 종양의 한 예는 선암(통상의 간관(hepatic duct)의 분기에서 발견될 때 클라츠킨 (Klatskin) 종양으로도 불림)이다. 이들 종양은 또한 담관 암, 총담관암 또는 담관계의 선암으로도 언급된다. 담관에 영향을 미치는 양성 종양(예를 들면, 담관계의 선종) 및 드물게는 담관의 인설 세포 암 및 담낭의 선암도 또한 담관 트리의 압축을 야기시켜 담관 폐쇄를 일으킨다.
담관 트리의 압축은 관을 압축시켜 결국 폐쇄시키는 간 및 췌장의 종양에 기인하는 것이 가장 일반적이다. 대부분의 췌장 종양은 췌장관 세포로부터 발생한다. 이것은 평균 생존 기간이 6개월이고, 1년간 생존하는 비율이 불과 10%인 매우 치명적인 암 형태(전체 암 사망의 5%, 미국에서는 매년 26,000명이 발병함)이다. 이들 종양이 췌장의 머리부에 위치할 경우, 이들은 주로 담관 폐쇄를 야기시키고 환자의 삶의 품질을 상당히 떨어뜨린다. 모든 타입의 췌장 종양을 일반적으로 "췌장 암"으로 언급하지만, 선암, 선상편평세포 암, 낭선종암 및 선방 세포 암을 포함하여 여러 가지의 조직학적 서브 타입들이 있다. 상기한 간 종양도 또한 담관 트리의 압축을 야기시켜 담관의 폐쇄를 야기시킬 수 있다.
본 발명의 한 실시태양에 따라, 먼저 담관 스텐트를 여러 가지 방법들 중 한 방법, 즉 복벽을 통해 및 간을 통해 침을 삽입("PTC"의 경피성 간연결성 담관조영상)시킴으로써 상부로부터; 구강, 위 또는 십이지장을 통해 삽입된 내시경을 통해 담관에 카뉼레삽입함(내시경 역행성 담관조영상 또는 "ERCP") 으로써 하부로부터; 또는 수술 과정 동안의 직접적인 절개에 의해 담관 통로내로 삽입시킨다. 일반적으로 먼저 스텐트 삽입에 적절한 위치를 결정하기 위하여 삽입전 관찰, PTC, ERCP 또는 수술시 직접 관찰한다. 이어서 병소를 통해 안내선을 전진시키고, 그 위로 붕괴된 형태의 스텐트를 삽입시킬 수 있는 전달 카테테르를 통과시킨다. 진단 관찰이 PTC였을 경우, 안내선 및 전달 카테테르는 복벽을 통해 삽입하는 반면, 원래의 관찰이 ERCP였을 경우에는 스텐트를 구강을 통해 위치시킨다. 이어서 스텐트를 담관 내의 협소를 통해 정확하게 위치시키도록 특별히 주위를 기울여 방사선의학,내시경검사 또는 직접적인 가시적 조절하에 위치시킨다. 전달 카테테르를 제거하여 스텐트가 스스로 담관을 개방된 상태로 유지시키는 비계로서 서 있도록 한다. 추가의 담관조영상을 통해 스텐트가 적절하게 위치되었는지를 확인한다.
본 발명의 다른 실시태양에 따라, 식도 폐쇄가 제거 되도록, 일반적으로 관상 구조를 갖고 표면이 상기한 항맥관형성 조성물로 코팅된 식도 스텐트를 식도 내에 삽입시킴을 포함하는 식도 폐쇄 제거 방법이 제공된다. 간단히 말하면, 식도는 구강으로부터 위로 음식물 및 액체를 수송하는 중공관이다. 식도암 또는 인접 기관에서 발생한 암(예를 들면, 위 또는 폐의 암)에 의한 침입은 음식물 또는 타액을 삼킬 수 없게 만든다. 본 발명의 실시태양에 따라, 일반적으로 먼저 스텐트 삽입에 적절한 위치를 결정하기 위하여 삽입전 관찰, 통상 바륨 삼킴 또는 내시경검사를 행한다. 이어서 구강을 통해 카테테르 또는 내시경을 위치시키고, 안내선을 이러한 차단물을 통해 전진시킨다. 스텐트 전달 카테테르를 방사선의학 또는 내시경 조절 하에 안내선 상에 통과시키고, 스텐트를 식도 내의 협소를 통해 정확하게 위치시킨다. 삽입후 관찰, 통상적으로는 바륨 삼킴 또는 X선을 사용하여 스텐트가 적절하게 위치되었는지를 확인한다.
본 발명의 다른 실시 태양에 따라, 기관/기관지 폐쇄가 제거되도록, 일반적으로 관상 구조를 갖고 표면이 상기한 항맥관형성 조성물로 코팅된 기관/기관지 스텐트를 기관 또는 기관지 내에 삽입시킴을 포함하는 기관/기관지 폐쇄 제거 방법이 제공된다. 간단히 말하면, 기관 및 기관지는 입 및 코로부터 폐로 공기를 운반하는 관이다. 암, 인접 기관에서 발생한 암(예를 들면, 폐의 암)에 의한 침입 또는연골연화증 (연골 고리의 약화)에 기인한 기관 또는 기관지의 붕괴에 의한 기관의 차단은 숨쉴 수 없게 만든다. 본 발명의 실시 태양에 따라, 일반적으로 먼저 스텐트 삽입에 적절한 위치를 결정하기 위하여 삽입전 관찰, 통상 내시경검사를 행한다. 이어서 구강을 통해 카테테르 또는 내시경을 위치시키고, 안내선을 이러한 차단물을 통해 전진시킨다. 이어서 전달 카테테르를 붕괴된 스텐트가 삽입될 수 있도록 안내선 상에 통과시킨다. 스텐트를 협소를 통해 정확하게 위치시키기 위하여 방사선의학 또는 내시경 조절하에 위치시킨다. 이어서, 전달 카테테르를 제거하여 스텐트가 스스로 비계로서 서 있도록 한다. 삽입후 관찰, 통상적으로는 기관지경검사법을 사용하여 스텐트가 적절하게 위치되었는지를 확인한다.
본 발명의 다른 실시태양에 따라, 요관 폐쇄가 제거되도록, 일반적으로 관상 구조를 갖고 표면이 상기한 항맥관형성 조성물로 코팅된 요관 스텐트를 요관 내에 삽입시키는 것을 포함하는 요관 폐쇄 제거 방법이 제공된다. 간단히 말하면, 요관은 방광으로부터 음경을 통해 배뇨시키는 관이다. 전립선의 비대에 기인한, 전립선을 통과할 때의 요관의 외인성 협소화는 사실상 60세 이상의 모든 남성에서 나타나고, 진행성 방뇨 곤란을 야기시킨다. 본 발명의 실시 태양에 따라, 일반적으로 먼저 스텐트 삽입에 적절한 위치를 결정하기 위하여 삽입전 관찰, 통상 내시경검사 또는 요관조영도를 행하는데, 스텐트 삽입에 적절한 위치는 하부에서는 외부의 요관 괄약근 위 및 상부에서는 방광목의 관류 부근이다. 이어서 음경 구멍을 통해 카테테르 또는 내시경을 위치 시키고, 안내선을 방광 내로 전진시킨다. 이어서 전달 카테테르를 스텐트가 삽입될 수 있도록 안내선 상에 통과시킨다. 이어서 전달카테테르를 제거하면 스텐트는 제 위치로 팽창된다. 삽입후 관찰, 통상적으로는 내시경 또는 퇴행성 요도조영도를 사용하여 스텐트가 적절하게 위치되었는지를 확인한다.
본 발명의 다른 실시태양에 따라, 혈관 폐쇄가 제거되도록, 일반적으로 관상 구조를 갖고 표면이 상기한 항맥관형성 조성물로 코팅된 혈관 스텐트를 혈관 내에 삽입시키는 것을 포함하는 혈관 폐쇄 제거 방법이 제공된다. 간단히 말하면, 실패한 혈관형성술 부위에서 재발성 협착을 예방하기 위하여, 혈관형성술로 치료하는 경우 실패하기 쉬운 협소화를 치료하기 위해 및 수술후의 협소화(예를 들면 투석 조직이식 협착)를 치료하기 위해, 스텐트를 광범위의 혈관, 동맥 및 정맥에 모두 위치시킬 수 있다. 적합한 부위의 대표적인 예로는 장골, 신장 및 관상 동맥, 우수한 대정맥 및 투석 조직 이식편내를 들 수 있다. 본 발명의 실시태양에 따라, 먼저 스텐트 삽입에 적절한 위치를 결정하기 위하여 맥관 촬영을 행하는데, 이것은 전형적으로는 X선을 촬영한 동맥 또는 정맥 내로 삽입된 카테테르를 통해 방사선불투과성 콘트라스트를 주입시켜 수행한다. 이어서 카테테르를 경피로 또는 대퇴 동맥, 상완 동맥, 대퇴 정맥 또는 상완 정맥 내로의 수술에 의해 삽입시켜 형광경의 안내 하에 혈관계를 통해 나아가도록 함으로써 적절한 혈관으로 전진시킨다. 이어서 스텐트를 혈관 협착을 가로질러 위치시킨다. 또한 삽입후 맥관촬영상을 사용하여 스텐트가 적절하게 위치되었는지를 확인한다.
수술 과정에서의 항맥관형성 조성물의 사용
상기한 바와 같이, 항맥관형성 조성물은 각종의 수술 과정에 사용할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 한 면에 따라 악성종양 조직으로부터 정상의 주변 조직을 단리시키기 위하여 종양을 제거하기 전에 항맥관형성 조성물(예를 들면, 스프레이 또는 필름 형태)을 사용하여 그 영역을 코팅 또는 분무시킬 수 있다. 본 발명의 다른 면에 따라, 소정의 국부에서 맥관형성을 억제하거나 또는 종양을 코팅시키기 위하여 항맥관형성 조성물 (예를 들면 스프레이 형태로)을 내시경 방법을 통해 전달할 수 있다. 본 발명의 다른 면에 따라, 본 발명의 항맥관형성 조성물로 코팅된 수술 메쉬를 사용가능한 경우, 임의의 방법에 사용할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 한 실시 태양에 따라, 항맥관형성 조성물을 갖는 수술 메쉬를, 구조물을 지탱시키기 위하여 및 일정량의 항맥관형성 인자를 방출시키기 위하여 복강 암 절제 수술(예를 들면, 췌장 절제에 이어서) 동안 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 면에 따라, 암의 국부적 재발 및 종양 절제 부위에서의 새로운 혈관의 생성을 억제시키도록, 절제에 이어 상기한 항맥관형성 조성물을 종양의 절제 가장자리에 투여하는 것을 포함하는 종양 절제 부위의 치료 방법이 제공된다. 본 발명의 한 실시 태양에 따라, 항맥관형성 조성물 (또는, 항맥관형성 인자) 을 종양 절제 부위에 직접 투여할 수 있다(예를 들면, 종양의 절제 가장자리를 항맥관형성 조성물 또는 인자로 바르거나, 브러슁하거나 또는 코팅시켜 도포한다). 별법으로는, 항맥관형성 조성물 또는 인자를 투여 전에 공지의 수술 페이스트 내에 혼입시킬 수 있다. 본 발명의 특히 바람직한 실시태양에 따르면, 항맥관형성 조성물은 악성종양의 간 절제술 후에 및 신경외과 수술 후에 적용된다.
본 발명의 한 면에 따라, 항맥관형성 조성물(상기함)을 예를 들면, 유방, 결장, 뇌 및 간 종양을 포함하여 광범위한 종양의 절제 부위의 가장자리에 투여할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 한 실시 태양에 따라, 항맥관형성 조성물을 수술 부위에서의 새로운 혈관의 형성을 억제할 수 있도록 절제에 이어 신경학적 종양에 투여할 수 있다. 간단히 말하면, 뇌는 매우 기능적으로 지역화되어 있다. 즉, 각각의 특정 해부학적 영역은 특정의 기능을 수행하도록 전문화되어 있다. 그러므로, 종종 타입보다 중요한 것은 뇌 병변의 위치이다. 중심 영역에서의 비교적 작은 병소가 덜 중요한 영역에서의 훨씬 큰 병소보다 훨씬 더 맥관 파손시킬 수 있다. 유사하게, 뇌 표면에서의 병소는 수술로 절제하기 쉬운 반면, 뇌에 깊게 위치하는 동일 종양은 그렇지 못하다(거기에 도달하기 위해서는 너무 많은 생체 조직을 절단해야 한다). 또한, 양성 종양일지라도 몇몇 이유, 즉 이들이 중심 영역에서 성장하여 상당한 손상을 유발할 수 있고; 이들이 수술 절제에 의해 치유될 수 있다 할 지라도 이것이 가능하지 않을 수 있고; 및 최종적으로 이들이 체크되지 않은 상태로 있을 경우 두개골내 압력을 증가시킬 수 있다는 이유로 위험할 수 있다. 두골은 팽창이 불가능한 둘러싸인 공간이다. 그러므로, 어떤 물질이 한 위치에서 성장할 경우, 어떤 물질이 다른 위치에서 압축되어야 하며 그 결과, 이것은 두골 내의 압력의 증가 또는 두개골내 압력의 증가를 초래한다. 이러한 상태가 치료되지 않고 남아 있을 경우, 생체 조직은 압축되어 사망을 일으킬 수 있다. CNS(중추 신경계) 악성 종양의 발병은 100,000명 당 8 내지 16명이다. 뇌의 1차적 악성종양의 예후는 우울함이고, 수술적 절제술 후 조차도 평균 생존 기간은 1년 미만이다. 이들종양, 특히 신경교종이 주로 수술적 제거 후에 원래의 병소로부터 2cm 이내에서 재발하는 국소 질환이다.
본 명세서에서 기재한 조성물 및 방법을 사용하여 치료할 수 있는 뇌 종양의 대표적인 예로서는 신경교 종양(예를 들면, 성형수술 신경교성상세포종, 신경교아세포종 다중형, 모양세포 신경교성상세포종, 핍지신경교종, 상의세포종, 점액유두 상의세포종, 상의하세포종, 맥락총 유두종); 뉴런 종양(예를 들면, 신경아세포종, 신경절아세포종, 신경절성신경종 및 수관아세포종); 송과선 종양(예를 들면, 송과체아세포종 및 송과체세포종); 수막 종양(예를 들면, 수막종, 수막 혈관외피세포종, 수막 육종); 신경초 세포의 종양(예를 들면, 신경초종(망막종) 및 신경섬유종); 림프종(예를 들면, 수 많은 서브타입, 1차 및 2차를 모두 포함하여 호지킨 및 비-호지킨 림프종); 기형성 종양(예를 들면, 두개인두종, 표피양낭포, 피양낭포 및 교양낭포); 및 전이성 종양(사실상 임의의 다른 종양으로부터 유래될 수 있으며, 가장 일반적인 것은 폐, 유방, 흑종, 신장 및 위장관 종양이다)을 들 수 있다.
항맥관형성 조성물의 기타 치료 용도
종양 외에, 혈관의 비정상적 성장을 특징으로 하는 기타 수많은 비-종양 맥관 형성 의존성 질환은 본 발명의 항맥관형성 조성물 또는 항맥관형성 인자로 치료할 수 있다. 이러한 비-종양 맥관 형성 의존성 질환의 대표적인 예에는 각막 혈관신생, 비대 반흔 및 해족종, 증식성 당뇨병 망막증, 류머티스성 관절염, 동정맥 기형(상기함), 아테롬성 동맥경화증 반점, 지연된 상처 치유, 혈우병 관절, 유착결여 골절, 오슬러- 웨버 (Osler-Weber) 증후군, 건선, 농형성 육아종, 공피증, 트라코마, 월경과다(상기함) 및 혈관 접착이 있다.
특히, 본 발명의 한 면에 따라, 혈관의 생성이 억제되도록 치료 유효량의 항맥관형성 조성물(상기함)을 각막에 투여하는 단계를 포함하는 각막 혈관신생(각막 조직 이식 혈관신생 포함)의 치료 방법이 제공된다. 간단히 말하면, 각막은 통상 혈관이 없는 조직이다. 그러나, 특정 병리학적 상황에서는 모세관이 연의 각막주변 혈관총으로부터 각막으로 연장될 수 있다. 각막에 혈관이 생성될 때, 각막은 또한 혼탁해져서 환자의 시력의 감퇴를 초래한다. 각막이 완전히 혼탁해질 때 시력을 완전히 잃게 된다.
혈관은 또한 혈관신생을 자극하는 방법에 따라 각종 패턴 및 깊이로 각막내로 들어갈 수 있다. 이들 패턴이 전통적으로 안과의에 의해 다음과 같은 타입으로 정의되었다: 트라코마성 판누스, 나성 판누스, 플릭텐성 판누스, 변성 판누스, 및 녹내장성 판누스. 각막 간질은 또한 전방의 모양체 동맥 가지에 의해 침입될 수 있고 (간질성 혈관생성), 이는 몇몇 두드러진 임상적 병소, 즉 말단 루우프, "브러쉬 유사" 패턴, 산형화서형, 격자형, 간질성 아케이드(상공막 혈관으로부터) 및 미주성 불규칙 혈관을 야기시킨다.
광범위한 각종 장애는, 예를 들면 각막 감염(예를 들면 트라코마, 헤르페스 단순 각막염, 레이슈마니아증 및 사상충증), 면역학적 과정(예를 들면, 조직이식 절제술 및 스티븐-존슨 증후군), 알칼리 화상, 외상, 염증(각종 원인의 염증), 독소 및 영양 결핍 상태, 및 착용 콘택트 렌즈 합병증을 포함하는 각막 혈관신생을 야기시킬 수 있다.
각막 혈관신생의 원인이 다양할 수 있지만, 각막이 혈관을 상해하고 이어서 성장시키는 반응은 이유에 상관 없이 유사하다. 간단히 말하면, 연의 결정적인 거리 이내에 위치하는 병소들만이 맥관형성 반응을 자극하게 되기 때문에 상해의 위치가 중요하다. 이것은 혈관 침입을 이끌어내는 항맥관형성 인자가 병소 부위에서 생성되고, 그들의 효과를 발휘하기 위해서는 가장 근접한 혈관(연) 부위로 확산되어야 한다는 사실에 기인하는 것 같다. 연으로부터 특정 거리를 지난 것은 더 이상 가능하지 않고 연 내피는 각막 내로의 성장을 유발하지 않는다. 몇몇 맥관형성 인자는 주로 이 과정과 관계 있고, 이들 중 다수는 염증성 반응의 생성물이다. 사실상, 각막의 혈관신생은 단지 염증성 세포 불투과액과 함께 발생하며, 맥관형성 정도는 염증 반응의 정도에 비례한다. 각막 부종은 추가로 각막 간질 프레임워크를 느슨하게 하고 모세관이 성장할 수 있는 "최소 내성"의 통로를 제공함으로써 혈관 성장을 용이하게 한다.
초기 염증성 반응에 따라, 각막 내로의 모세관 성장은 다른 조직에서 발생한 바와 유사하게 진행된다. 연 모세관 및 세정맥의 통상 휴지기의 내피 세포가 자극되어 분할하고 이동한다. 내피 세포는 그들의 원래의 혈관으로부터 돌출하여 주위의 기저막 및 그들이 통과하는 조직을 분해하고 맥관형성 자극 공급원으로 이동한다. 한 쪽이 막혀 있는 싹은 관강을 얻은 다음 함께 문합하여 모세관 루우프를 형성한다. 최종 결과는 각막 간질 내의 혈관총의 확립이다.
본 발명의 항맥관형성 조성물은 맥관형성 촉진제의 자극 효과를 차단하고, 내피 세포 분할을 감소시키고, 내피 세포 이동을 감소시키고, 내피에 의해 분비되는 단백질분해 효소의 활성을 약화시킴으로써 유용하다.
본 발명의 바람직한 실시태양에 따라, 항맥관형성 인자를 식염액 중에서 국부투여용으로 제조할 수 있고 (안과용 제제에 흔히 사용되는 임의의 항균제 및 보존제와 함께), 안약 형태로 투여할 수 있다. 항맥관형성 인자 용액은 자체의 순수한 형태로 제조하여 매일 수회 투여할 수 있다. 별법으로는, 상기한 바와 같이 제조된 항맥관형성 조성물은 또한 각막에 직접 투여할 수 있다. 바람직한 실시태양에 따라, 항맥관형성 조성물을 각막과 결합하는 점막 접착성 중합체와 함께 제조한다. 다른 실시 태양에 따라, 항맥관형성 인자 또는 항맥관형성 조성물은 종래의 스테로이드 치료의 보조제로서 사용할 수 있다.
국소 치료는 또한 맥관형성 반응(예를 들면, 화학적 화상)을 유발시키는 확률이 높은 것으로 알려진 각막 병소에 예방적으로 사용할 수 있다. 이 경우, 치료는 주로 스테로이드와 함께 이어지는 합병증을 예방하는데 도움을 주기 위해 즉시 개시할 수 있다.
다른 실시태양에 따라, 상기한 항맥관형성 조성물은 안과의에 의해 현미경 안내 하에 각막 간질내로 직접 주입될 수 있다. 바람직한 주입 부위는 개개의 병변에 따라 변하지만 투여 목적은 조성물을 혈관의 진행 전방에 위치시키는 것이다(즉, 정상 각막과 혈관 사이에 산재됨). 대부분의 경우, 이것은 각막이 혈관을 전진시키는 것을 "보호하는" 연주변 각막 주입을 포함한다. 이 방법은 또한 각막 혈관신생을 예방적으로 막기 위하여 각막 상해 직후에 사용될 수 있다. 이러한 상황에서, 상기 물질을 각막 병변과 그의 바람직하지 못한 잠재성 연 혈액 공급 사이에 산재된 연주변 각막 내에 주입시킬 수 있다. 상기 방법은 또한 이식된 각막의 모세관 침입을 막기 위하여 유사한 방식으로 사용할 수 있다. 서방형의 경우, 주입은 단지 매년 2-3회만을 필요로 한다. 주입으로부터 야기되는 염증을 감소시키기 위하여, 스테로이드도 또한 주입 용액에 첨가될 수 있다.
본 발명의 다른 면에 따라, 상기한 항맥관형성 조성물을 비대 반흔 또는 해족종에 투여하는 단계를 포함하는, 비대 반흔 및 해족종의 치료 방법이 제공된다.
간단히 말하면, 상처의 치유 및 반흔 형성은 3가지 상태, 즉 염증, 증식 및 성숙으로 일어난다. 제1기, 염증은 피부를 손상시킬 정도로 심한 상해에 대한 반응으로 일어난다. 3 내지 4일간 지속하는 이 시기 동안, 혈액 및 조직액은 상처 표면을 함께 결합시키는데 사용되는 섬유상 그물구조 및 접착성 응괴를 형성한다. 이어서 증식기가 이어지면, 여기에서는 상처 주변으로부터 모세관 및 연결 조직의 성장 및 피부 손상의 봉합이 일어난다. 최종적으로, 모세관 및 섬유아세포 증식이 일단 중단되면, 성숙 과정이 시작되고, 이 때에는 반흔이 수축하고 세포성이 작아지고 혈관성이 작아져서 평평하고 백색으로 나타난다. 이 최종 시기는 6 내지 12개월 걸릴 수 있다.
너무 많은 연결 조직이 생성되고 반흔이 완강하게 세포성으로 남아있는 경우, 반흔은 적색 및 상승하게 될 수 있다. 반흔이 원래의 상처 경계 내에 남아 있는 경우, 이것을 비대 반흔이라 부르지만, 원래의 반흔을 지나 주변 조직으로 연장될 경우에는 해족증이라 부른다. 비대 반흔 및 해족증은 반흔 형성의 제2기 및 제3기 동안 생성된다. 몇몇 상처는 특히 화상, 개방된 상처 및 감염된 상처를 포함하는 과도한 내피 및 섬유아세포 증식을 하기 쉽다. 비대 반흔의 경우, 어느 정도의 성숙이 일어나고 점진적인 개선이 일어난다. 그러나, 해족종의 경우에는 매우 커질 수 있는 급성 종양이 생성된다. 이 경우, 자발적인 개선은 거의 일어나지 않는다.
그러므로, 본 발명의 한 실시태양에 따라, 상기한 항맥관형성 인자만, 또는 항맥관형성 조성물을 이들 병변의 진행을 막기 위하여 비대 반흔 또는 해족종 내로 직접 주입할 수 있다. 주입 빈도는 사용한 중합체(존재할 경우)의 방출 속도 및 임상 반응에 따라 다르다. 이 치료는 비대 반흔 및 해족종의 발현(예를 들면, 화상)을 일으키는 것으로 알려진 상태의 예방적 치료에 특히 가치가 있고, 바람직하게는 진행할 시간을 갖는 증식기 후에(초기 상해후 약14일), 그러나 비대 반흔 또는 해족종 발현 전에 개시한다.
본 발명의 다른 면에 따라, 혈관 생성이 억제되도록 치료 유효량의 항맥관형성 조성물을 눈에 투여하는 단계를 포함하는 혈관신생 녹내장의 치료 방법이 제공된다.
간단히 말하면, 혈관신생 녹내장은 눈의 홍채에 새로운 모세관이 자라나는 병리학적 상태이다. 맥관형성은 일반적으로 동공 가장자리에 위치한 혈관으로부터 유래되고, 홍채의 뿌리를 지나 주 그물구조 내로 진행한다. 섬유아세포 및 기타 연결 조직 원소들은 모세관 성장과 연합하여 홍채의 전방 표면을 지나 확산되는 혈관섬유 막이 발전된다. 마침내 이 조직은 유착을 형성하는 전방우각에 도달한다. 이 유착은 이어서 반흔과 융합하여 궁극적으로 전방우각을 닫도록 수축된다. 반흔 형성은 각을 통한 주 그물구조 내로의 안방액의 적절한 유출을 방지하여 실명을 이끌 수 있는 안압의 증가를 일으킨다.
일반적으로 혈관신생 녹내장은 망막 허혈이 우세한 질환의 합병증으로서 발생한다. 특히, 이러한 장애를 갖는 환자의 약 1/3이 당뇨병 망막증을 갖고, 28%는 중앙 망막 정맥 망막 폐색을 갖는다. 기타 원인에는 만성 망막 분리, 최종 단계의 녹내장, 경동맥 폐색성 질환, 수정체 뒤의 섬유증식증, 겸상적혈구 빈혈, 안내 종양, 및 경동맥 해면상 누관이 있다. 그의 초기 단계에서 혈관신생 녹내장은 홍채 표면 상의 작고 확장되고 혼잡한 모세관(형광을 누출시킴)을 나타내는 고배율의 세극등 생체현미경에 의해 진단될 수 있다. 후의 전방우각 검사법은 혈관섬유 밴드에 의한 전방우각의 진행성 폐색을 보여준다. 전방우각이 여전히 개장되어 있는 동안 보존 치료가 도움이 될 수 있다. 그러나, 일단 우각이 닫히면, 압력을 완화시키기 위하여 수술적 개재가 필요하다.
그러므로, 본 발명의 한 실시태양에 따라, 항맥관형성 인자(단독으로 또는 상기한 항맥관형성 조성물 중에서)를 혈관 신생 녹내장의 초기 형태를 치료하기 위해 눈에 국소 투여할 수 있다.
본 발명의 한 실시태양에 따라, 항맥관형성 조성물을 전방우각 영역 내로 주입함으로써 이식시킬 수 있다. 이것은 항맥관형성 인자의 지속적인 국부적 증가를 제공하고, 이 영역 내로의 혈관의 성장을 막는다. 홍채의 진행하는 모세관과 전방우각 사이에 위치하는 이식되거나 또는 주입된 항맥관형성 조성물은 개방된 각을 혈관신생으로부터 "방어"할 수 있다. 모세관이 항맥관형성 조성물의 상당한 반경 이내에서 성장하지 않을 때 각의 개존이 유지될 수 있다. 다른 실시태양에 따라, 항맥관형성 조성물은 또한 항맥관형성 인자가 안방액으로 계속적으로 방출되도록 하는 임의의 위치에 위치할 수 있다. 이것은 안방액 내의 항맥관형성 인자 농도를 증가시키고, 이것은 다시 홍채의 표면 및 그의 비정상적 모세관을 적셔서 의약을 전달시키는 다른 메카니즘을 제공한다. 이들 치료 양상은 또한 예방적으로 및 기존의 치료와 병행하여 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 면에 따라, 혈관 생성이 억제되도록 치료 유효량의 항맥관형성 조성물을 눈에 투여하는 단계를 포함하는 증식성 당뇨병 망막증의 치료 방법이 제공된다.
간단히 말하면, 당뇨병 망막증의 병리학은 상기한 혈관신생 녹내장과 유사하다. 특히, 배경 당뇨병 망막증은 망막 저산소증의 영향하에 증식성 당뇨병 망막증으로 전환되는 것으로 생각되고 있다. 일반적으로, 혈관신생 조직은 시신경(일반적으로 주변으로부터 10 mm 이내)으로부터 및 조직 관류가 열등한 영역에서의 망막 표면으로부터 싹튼다. 초기에, 모세관은 망막의 내부 제한성 막과 초자체의 후측 표면 사이 에서 성장한다. 결국, 혈관은 초자체 내로 및 내부 제한성 막을 통해 성장한다. 초자체가 수축할 때, 혈관에 면력을 가하여 종종 혈관의 전단 및 출혈에 기인한 초자체의 실명을 일으킨다. 망막 내의 반흔으로부터의 섬유상 면력은 또한 망막 분리를 생성할 수 있다.
선택할 수 있는 종래의 치료는 망막 조직을 감소시켜 망막 산소 요구를 감소시키는 전망막 광응고이다. 비록 초기에는 효과적이지만, 망막의 다른 부분에서 형성되는 새로운 병변의 재발율이 높다. 이 치료의 합병증으로는 환자의 50%의 말초 시력의 감소, 각막의 기계적 마모, 레이저 유발 백내장 형성, 급성 녹내장 및 망막하 혈관신생 성장 자극(시력의 손실을 일으킬 수 있다)을 들 수 있다. 그 결과, 이 방법은 몇몇 위험 인자가 존재할 경우 위험-이익 비율이 명백하게 개재를 선호할 때에만 수행된다.
그러므로, 본 발명의 바람직한 실시태양에 따라, 항맥관형성 인자의 망막 내의 국소 농도를 증가시키기 위하여 항맥관형성 인자(또는 항맥관형성 조성물중)를 안방액 또는 초자체 내로 주입함으로써 증식성 당뇨병 망막증을 치료할 수 있다. 바람직하게는, 이 치료는 질환이 광응고를 필요로 하는 심각한 상태로 되기 전에 개시해야 한다. 본 발명의 다른 실시태양에 따라, 혈관신생 병변을 공급하는 동맥을 (상기한 항맥관형성 조성물을 사용하여) 색전화시킬 수 있다.
본 발명의 다른 면에 따라, 혈관 생성이 억제되도록 치료 유효량의 항맥관형성 인자(또는 항맥관형성 조성물)를 눈에 투여하는 단계를 포함하는 수정체 뒤의 섬유증식증의 치료 방법이 제공된다.
간단히 말하면, 수정체 뒤의 섬유증식증은 산소 치료를 받는 미숙아에서 발생하는 상태이다. 특히 측두면 상의 말초 망막 혈관은 태아 생활이 끝날 때까지 완전히 형성되지 않는다. 과도한 산소(생리학적이라 불리우는 수준에서 조차) 및 산소 유리기의 형성은 미숙 망막의 혈관에 손상을 일으키므로 중요하다. 이들 혈관은 수축한 다음 산소에 노출될 때 구조적으로 폐색된다. 그 결과, 주변 망막은 혈관형성을 할 수 없게 되어 망막 허혈이 생긴다. 허혈에 반응하여, 정상의 망막과 허혈성 망막의 연결부에 혈관신생을 유도시킨다.
이 경우의 75%에서, 이들 혈관은 자발적으로 되돌아간다. 그러나 나머지 25%에서는, 모세관 성장, 혈관섬유 성분의 수축, 및 혈관 및 망막상에서의 면력이 계속된다. 이것은 실명으로 이끌 수 있는 초자체 출혈 및/또는 망막 분리를 일으킨다. 혈관신생 각-폐쇄 녹내장도 또한 이 상태의 합병증이다.
종종 어떤 경우가 자발적으로 해결되는지 및 심각하게 진행되는지를 결정할 수 없을 때, 일반적으로 확립된 질환 및 잘 발전된 병리학을 갖는 환자에서만 종래의 치료(즉, 수술)를 개시한다. 이러한 "기다려 보자"는 방법이 초기의 개재를 방해하여 복합적인 과정을 따르는 25%의 환자에서 질환을 진행시킨다. 그러므로, 본 발명의 한 실시태양에 따라, 이러한 상태를 발전시킬 위험이 높은 유아에게 수정체 뒤의 섬유증식증의 진행의 발생을 차단시키기 위한 시도로서 항맥관형성 인자(또는 상기한 항맥관형성 조성물)의 국소 투여를 수행할 수 있다. 다른 실시태양에 따라, 초자체 주입 및/또는 항맥관형성 조성물의 안내 이식을 사용할 수 있다. 이러한 방법은 특히 확정된 질환에서 수술의 필요성을 감소시키기 위해 바람직하다.
본 발명의 다른 면에 따라, 혈관 생성이 억제되도록 치료 유효량의 항맥관형성 조성물을 관절에 투여하는 단계를 포함하는 류머티스성 관절염의 치료 방법이 제공된다.
간단히 말하면, 류머티스성 관절염에서 관절 손상은 염증 (백혈구 세포 및백혈구 생성물 포함) 및 판누스 조직 발현 (혈관신생 조직, 연결 조직 및 염증 세포로 구성된 조직)의 조합에 기인한다. 일반적으로, 만성 염증 그 자체는 관절 표면을 손상시키기에 불충분하지만, 일단 혈관섬유 조직이 연골 조직을 분해시키면 영구적 결손이 일어난다.
본 발명의 바람직한 실시태양에 따라, 항맥관형성 인자 (상기한 항맥관형성 조성물을 포함)는 관절 내부의 혈관 형성을 억제하기 위하여 수술 페이스트 또는 구강 약제(예를 들면, 항맥관형성 인자 탈리도미드를 함유함)로서 관절내 주사에 의해 투여될 수 있다. 이 방법의 한 대표적인 예는 하기 실시예 19에서 보다 상세하게 기재된다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 다른 면에 따라, 표면이 상기한 항맥관형성 조성물로 코팅된 합성관을 포함하는 혈관 이식용 절편이 제공된다. 간단히 말하면, 혈관 이식용 절편은 통상 다크론 또는 고르텍스로 만들어지고, 측관 동맥 차단, 가장 흔하게는 대동맥으로부터 대퇴로 또는 대퇴로부터 슬와근 동맥으로 수술적으로 삽입되는 합성 관이다. 대퇴-슬와근 측관 이식용 절편을 특히 복잡하게 하는 중요한 문제점은 동맥내막 과형성이라 불리우는 혈관벽 내에서 내피하의 반흔 유사 반응의 형성으로서, 이는 이식용 절편의 양 말단 내 및 이에 인접한 관강을 협소화시키고, 이는 진행성일 수 있다. 항맥관형성 인자(또는 상기한 항맥관형성 조성물)를 함유하는 또는 이러한 인자로 코팅된 이식용 절편을 사용하여 이식용 절편의 양말단에서 동맥내막 과형성의 생성을 제한할 수 있다. 이어서, 이식용 절편을 통상의 측관 기술로 수술적으로 위치시킬 수 있다.
본 발명의 항맥관형성 조성물은 또한 각종 기타 방법으로 사용할 수 있다. 예를 들면, 이들은 육아종을 봉합하지 않도록 수술 봉합내로 혼입시키거나, 월경과다를 치료하기 위하여 또는 여성의 출산 조절 형태로서 자궁 내에 이식하거나(IUD에서와 동일한 방법으로), 자궁내막증의 치료시 복강 세정액으로서 또는 복강내 이식을 위해 투여하거나, 전신 화학요법 형태로서의 활성 내피 세포에 대해 지시된 모노클로날 항체에 부착시키거나, 또는 활성화된 내피 세포를 인식하는 방사성 라벨링된 모노클로날 항체에 부착되었을 때 진단 영상화에 사용할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로서 제공되며, 이에 제한되는 것이 아니다.
실시예 1
항침윤성 인자의 제조
돔발상어에서 견대 및 두개골을 취한 다음, 외과용 메스를 사용하여 긁어서 벗긴 후, 연골에서 근육 및 연관된 연결 조직 모두를 떼어 내었다. 그 다음 연골을 조직 연마기를 사용하여 균질화시키고, pH 6.0에서 2.0 몰 구아니듐 염산염 및 0.02 몰 MES를 함유하는 용액 중 2 내지 5일 동안 실온에서 연속 교반하여 추출하였다.
2 내지 5일 후, 연골 추출물을 망상 거즈에 통과시켜 보다 큰 성분을 제거하였다. 그 다음 여과체를 100,000의 분자량을 갖는, 나선형 굴곡의 카트리지를 사용하는 아미콘 (Amicon) 한외여과 유니트에 통과시켰다. 그 다음 여과체(100,000달톤 미만의 분자량을 갖는 단백질 함유)를 3,000 달톤 이상의 분자량을 갖는 단백질을 함유하는 아미콘 한외여과 유니트를 사용하여 0.02 몰 MES 완충액 (pH 6)에 대해 투석하였다. 이 방법을 사용하여, 저분자량의 단백질 및 성분들과 과량의 구아니디늄 염산을 제거하였다. 투석액을 최종농도 9mg/ml로 농축시켰다.
실시예 2
항혈관형성 작용에 대한 각종 제제의 분석
A. 병아리의 융모요막 (絨毛尿膜) ("Cam") 검정
수정시킨 태아 상태의 집 병아리를 3일 동안 인큐베이팅시키고 3일 후 껍질이 없이 배양시켰다. 이 방법에서, 기공(air space) 주변에 위치한 껍질을 제거함으로써 알 내용물을 흘려 보냈다. 그 다음 내부 껍질 막을 절단하고 셀의 대향 단부를 천공하여 알 내용물을 노둔 단부(blunted end)로부터 온화하게 활강시켰다. 알 내용물을 멸균처리한 환저 유리 보울중으로 흘려보내고 패트리접시 두껑으로 씌웠다. 그 다음 이들을 인큐베이터(상대 습도: 90% 및 3% CO2함유)중에 위치시키고 3일 동안 배양시켰다.
탁솔(Taxol; 미시간주 세인트 루이스 소재의 시그마사제)을 0.5 % 수성 메틸셀룰로즈 10ml 분취액 당 1, 5, 10, 30mg의 농도로 혼합하였다. 탁솔은 수불용성이기 때문에, 미립자를 형성하기 위해 유리 비이드를 사용하였다. 이 용액 10㎕ 분취액을 1 시간 동안 파라필름상에서 건조시켜 직경 2mm의 디스크를 형성하였다,그 다음 탁솔을 함유하는 건조시킨 디스크를 배양 6일째 각 CAM의 성장 엣지(edge)에서 정치시킨다. 대조군은 동일한 시간 경과 동안 CAM상에서 탁솔 무함유 메틸셀룰로즈 디스크에 의해 얻었다. 2일 노출(배양일: 8일)시킨 후, 혈관계를 입체 현미경을 사용하여 시험하였다. 백색 불투명 용액인 리포신 II를 CAM중에 주입시켜 혈관 세부의 가시도를 증가시켰다. 비염색 생존 태아상 병아리의 혈관계를 비디오 카메라(인디애나주 미시간 시티 소재의 Dage-MTI Inc. 제품)가 인터페이스 접속된 짜이스(Zeiss) 입체 현미경을 사용하여 화상화하였다. 그 다음 비디오 신호들을 확대율 160배에서 표시화시키고 화상 분석 시스템(독일연방공화국 에칭(Etching) 소재의 Vidas, Kontron)을 사용하여 포착하였다. 그 다음 네가티브 화상을 그래픽 레코더(모델: 3000; 뉴욕주 오렌지버그 소재의 매트릭스 인스트루먼트사(Matrix Instruments) 제품)상에서 만들었다.
8일 된 껍질이 없는 태아상 병아리의 막을 Na 카코딜레이트 완충액 중 2% 글루타르알데히드를 사용하여 잠기게 하고 CAM 하에 추가의 정착제를 주입시켰다. 그 상태에서 10분 후, CAM를 제거하고 실온에서 2 시간 동안 새 정착액중에 정치시켰다. 그 다음 조직을 6% 수크로오스 함유 카코딜레이트 완충액중에서 밤새 세척하였다. 목적 부위를 1% 삼산화오스뮴 중에서 4℃에서 1.5시간 동안 후정착시켰다. 그 다음 조직을 프로필렌 옥시드로 교환된 용매인 공업용 등급의 에탄올중에서 탈수시키고 스푸르(Spurr) 수지중에 매립시켰다. 박편을 다이아몬드 나이프로 절단하고 구리 그리드(grid) 상에 위치시키고 염색하고 Joel 1200EX 전자 현미경중에서 시험하였다. 유사하게, 0.5 mm 단편을 절단하고 광 분광분석을 위해 톨루엔블루로 염색하였다.
11일 이후, 태아상 병아리를 사용하여 부식 주조 기술(corrosion casting technique)을 행하였다. 머콕스(Mercox) 수지(캘리포니아주 레딩 소재의 테드 펠라, 인크.(Ted Pella, Inc.)사 제품)를 30-게이즈 피하주사용 바늘을 사용하여 CAM 혈관계에 주사하였다. 주조 물질은 머콕스 CL-2B 중합체 2.5g 및 5분의 중합화 시간을 갖는 촉매(55% 벤조일 퍼옥시드) 0.05g으로 이루어져 있다. 주사 후, 플라스틱을 그 상태에서 그대로 1 시간동안 실온에서 방치시킨 다음 65℃의 오븐중에서 밤새 방치시켰다. 그 다음 CAM를 50% 수산화나트륨 수용액 중에 정치시켜 모든 유기 성분을 분해시켰다. 플라스틱 주조물을 증류수중에서 잘 세척하고 공기중에서 건조시키고 금/팔라듐으로 피복시키고 필립스(Philips) 501B 주사 전자 현미경으로 관측하였다.
상기 실험 결과를 도 1 내지 도 4에 나타내었다. 요약하자면, 보통 병아리의 껍질이 없는 알 배양물의 일반적 특성을 도 1a에 묘사하였다. 배양 6일째에, 태아를 방사형으로 뻗어 있는 혈관망을 기준으로 중심에 위치시키고 CAM을 태아부근에서 발생시켰다. 성장 혈관은 표면에 인접하여 위치해 있으며 육안으로 용이하게 볼 수 있어 이 계는 항혈관형성 연구를 위한 이상적인 모델이 된다. 생존하고있는 염색되지 않은 CAM의 모세혈관 망을 입체현미경을 사용하여 항침윤성 화상처리하였다. 도 1b는 모관내의 세포혈액 원소를 비디오/컴퓨터 인터페이스를 사용하여 기록된 혈관 부위를 나타낸 것이다. 그러한 CAM 모관망의 3차원 구조물은 부식 주조법에 의해 입증되며 주사전자 현미경중에서 관측되었다 (도 1c 참조). 이 주조물은 하부의 혈관이 문합 모관의 단층을 형성하는 CAM 표면쪽으로 돌출되어 있음을 나타내고 있다.
CAM를 통한 횡단면은 이중 세포층, 외배엽 외막 세포의 하부에 인접해 있는 모관을 함유하는 광(broader) 중배엽층, 내부의 단일 내배엽 세포층으로 이루어진 외부의 외배엽을 나타내고 있다(도 1d 참조). 전자 현미경 수준에서, CAM의 통상의 구조 세부도가 예시되어 있다. 전형적으로, 혈관은 외배엽의 세포내 층과 밀접하게 위치해있다.
1, 5, 10 또는 30 mg의 농도에서 탁솔에 48시간동안 노출시킨 후, 생존 조건하에서 각 CAM을 비디오/컴퓨터 인터페이스가 장착된 입체현미경을 사용하여 시험하여 항혈관형성 효과를 평가하였다. 모관내의 혈액 세포를 직접 육안 관찰가능한 160배 확대 배율에서 화상화 장치를 사용하여 목적 부위에서의 혈류를 용이하게 평가하고 기록하였다. 이러한 연구를 위해, 항혈관형성 억제는 직경이 2 내지 6 mm인 모관망이 존재하지 않는 CAM 부위로 정의되었다. 억제 부위는 혈류가 존재하지 않으며 따라서 단지 탁솔을 함유하는 메틸 셀룰로즈의 실험적 조건하에서만 관찰되며 탁솔를 함유하지 않는 디스크의 조절 조건하에서는 발생 모관 계상에 어떠한 영향도 미치지 않았다. 상이한 농도에서의 탁솔 효과의 투여량에 따른 실험 데이타를 표 2에 명시하였다.
탁솔에 의한 혈관형성 억제
탁솔 농도(㎍) 평가된 태아상 병아리(양성반응을 나타내는 수/총 마리수) 억제율(%)
301051 31/3116/2118/256/15 100767240
대조군 0/30 0
통상의 탁솔 처리한 CAM(제2A도 및 제2B도 참조)를 직경이 6 mm인 무혈(無血) 부위상에 중앙에 위치해 있는 투명한 메틸셀룰로즈 디스크를 사용하여 나타내었다. 약간 더 높은 배율에서, 그러한 무혈 부위의 주변은 아주 명확히 나타나며(제2C도 참조); 그를 둘러싸고 있는 관능성 혈관은 종종 탁솔 공급원으로부터 떨어져 방향 재설정하게 된다(제2C도 및 2D도 참조). 그러한 혈류의 각(angular) 방향 재설정은 정상 조건하에서는 전혀 관찰되지 않는다. 기타 탁솔 효과의 특성은 혈액 세포 응집을 나타내는 무혈 부위내에서의 혈액 섬의 형성이다.
탁솔 처리한 CAM의 관련 형태학적 변형은 광 및 전자 현미경 수준 모두에서 용이하게 관찰되었다. 편리하게 묘사하기 위해, 정상에서 무혈 상태까지의 일반적 전이에 대한 3가지 뚜렷한 상을 나타내었다. 무혈 부위 주변 부근에서 CAM는 총 3개의 배엽 모두내에서의 풍부한 유사 핵 분열 세포에 의해 두드러졌다(제3A도 및 제4A도). 이 향상된 유사 핵 분열은 또한 모관 내피 세포에 대한 일관된 관측이었다. 그런데, 내피 세포는 혈액 세포의 혈관외 유출없이 그 상태 그대로 연접하여 남아있다. 더 분해시키면, CAM은 모관이 파손 및 해리되는 것이 특징이다(제3B도 및 제4B도 참조). 통상적으로 유사 핵분열시에 분열 정지된 추정 내피 세포는 여전히 혈액 세포와 밀접한 공간적 상관 관계를 유지하고 있으며 외배엽에 인접하게그 하부에 위치하고 있으나, 이들 세포는 연접상으로 연결되어 있지는 않다. 무혈 부위의 가장 중심부위는 비대해진 외배엽 및 내배엽 층을 그 특징으로 한다(제3C도 및 제4C도 참조). 이 층들이 비대하다 하더라도 세포의 연결은 그대로 남아 있게 되며 층들은 그들의 구조적 특성을 보유하게 된다. 중배엽 내에는 산란된 유사 핵 분열상 분열 정지된 세포가 풍부하였으며 이들 세포는 이전의 상중에서 관찰된 내피 세포 분극을 나타내지 않았다. 또한, 이 무혈부위전반에 걸쳐, 퇴화층은 전자 조밀 액포 및 세포 파괴물에 의해 나타나는 바와 같이 일반적인 것이었다.
요약하자면, 이 연구에 의해 CAM에 탁솔을 투여한지 48시간 이후에는 혈관 형성이 억제되었음이 입증되고 있다. 혈관 억제는 탁솔 효과의 3개의 전이 상으로 나타나는 무혈 부위를 형성하였다. 가장 영향을 많이 받은 중앙의 무혈 부위는 혈관외 유출된 적혈구 세포를 갖는 파괴 모관을 함유하였는 데, 이러한 사실은 내피 세포간의 세포 연결이 존재하지 않음을 나타내고 있다. 내배엽 및 외배엽 세포들은 그의 세포 연결을 유지하고 있으며 따라서 이들 배엽층들은 그대로 존재하게 된다. 그러나, 이들은 약간 비대해졌다. 정상의 혈관 부위가 접근하게 되면 혈관은 그의 연결 복합체를 유지하고 있으며 따라서 또한 그대로 존재하게 된다. 탁솔 처리부위 주변에서, 추가의 혈관 성장이 억제되는 데 이는 통상 혈관의 방향재설정 효과 또는 "엘보우잉(elbowing)" 효과에 의해 입증되고 있다.
또한, 탁솔 처리한 무혈 부위는 CAM의 삼배엽 모두에서 유사 핵 분열시에 분열 정지된 풍부한 세포를 나타내고 있으며, 이는 탁솔에 대해서는 유일무이한 것인데, 그 이유는 예전의 연구가 그러한 현상을 입증하기 못하였기 때문이다. 유사핵 분열시에 분열 정지하게 되면 내피 세포는 혈관형성과 관련된 그의 통상의 대사 기능에 영향을 미칠 수 없다. 대조적으로, 수라민 및 코르티존 아세테이트에 의해 형성된 무혈 부위는 CAM중에 유사 핵 분열상 분열 정지된 세포를 형성하지 않는다. 이들은 단지 처리부위중에서 추가의 혈관 성장을 억제할 뿐이다. 그러므로, 제제가 혈관형성을 억제하는 특성을 지녔다 하더라도, 혈관 형성 방법이 목표로 삼을 수 있는 다수개의 것들이 존재한다.
본 발명자들은 또한 48시간에 걸쳐 탁솔 효과를 관찰하였으며 혈관형성 억제가 투여후 9시간이라는 매우 이른 시간에 나타난다는 사실을 주지하였다. 조직학전 단편을 관찰하면 제3A도 및 제4A도에 예시되어 있는 48시간 째에 무혈부위의 제1 전이 상에서 나타낸 바와 같이 유사 형태학을 나타내고 있다. 또한, 본 발명자들은 이전에 관찰된 무혈부위중에서의 혈관재생 공정을 관찰하였다. 헤파린 및 혈관형성 스테로이드에 의해 형성된 무혈 부위는 투여한지 60일 후에 혈관재생되었다. 본 발명자들의 연구에 의하면, 탁솔 처리한 무혈 부위는 투여한지 적어도 7일 동안에는 혈관재생하지 않았으며 이는 보다 강력한 장기간의 효과를 의미하는 것이다.
실시예 3
수라민의 캡슐화
디클로로메탄("DCM") 중 5% ELVAX(5% 비닐 아세테이트와 가교된 폴리(에틸렌-비닐 아세테이트)) 1ml를 소정량의 마이크론 이하의 크기로 분쇄된 나트륨수라민과 혼합시켰다. 이 혼합물을 저부가 편평한 30ml들이 시험관중에서 물 중 5% 폴리비닐 알콜("PVA") 5 ml 중에 주입시켰다. 그 다음 상이한 중량의 약제를 함유하는 시험관을 멀티샘플 수조중에서 40℃에서 90분 동안 자동 교반하에 현탁시켰다. 이 혼합물을 꺼내고 크기 분석을 위해 마이크로구체(microsphere) 샘플을 취하였다. 시험관을 1,000g에서 5분 동안 원심분리시켰다. PVA 상청액을 취하여 분석을 위해 모아 놓았다(비-캡슐화 약제). 그 다음 마이크로구체를 물 5ml중에서 세척(와동)하고 재원심분리시켰다. 세척액 5ml를 분석을 위해 모아 놓았다(표면 구속 약제: surface bound drug). 그 다음 마이크로구체를 메탄올 50 ㎕로 습윤처리하고, DCM 1ml중에서 와동시켜 ELVAX를 용해시켰다. 그 다음 마이크로구체를 40℃로 가온시키고 50℃의 물 5ml를 교반하에 서서히 첨가하였다. 이러한 절차에 의해 DCM이 즉각적으로 증발되며, 따라서 물 5ml 중으로 나트륨수라민의 방출을 유발시키게 된다. 그 다음 3개의 5ml 샘플 모두를 약제 함량에 대해 분석하였다.
나트륨수라민은 312 nm의 최대 λ에서 자외선/가시선을 흡수하였다. 흡수도는 물 및 5% PVA 중에서 0 내지 100㎍/ml 에서는 선형이었다. 약제는 312nm에서의 여기 최대치 및 400nm 에서의 방출 최대치에서 강하게 형광을 낸다. 이 형광성은 0 내지 25㎍/ml 범위중에서는 정량적이었다.
결과를 도 5 내지 도 10에 명시하였다. 요약하자면, 마이크로구체의 크기 분포는 DCM중 약제 함유에 의해 영향을 받지 않는 것으로 보인다(제5도 및 제6도 참조). 20 내지 60 ㎛ 범위의 마이크로구체에서 우수한 수율이 얻어졌다.
수라민의 캡슐화는 1% 미만으로 매우 낮았다(제8도 참조). 그런데, DCM 중의 약제의 중량이 증가하게 되면 캡슐화율(%)이 감소하더라도 캡슐화 약제의 총량은 증가하게 된다. 제7도에 나타낸 바와 같이, 약제 50㎍이 ELVAX 50mg 중에 캡슐화될 수 있다. 10% 염화나트륨을 함유하는 5% PVA 중 나트륨수라민의 캡슐화를 도 9 및 도 10에 나타내었다.
실시예 4
탁솔의 캡슐화
탁솔 또는 바카틴(baccatin: 탁솔 동족체로서 캐나다 브리티시 콜롬비아 밴쿠버 소재의 인플라짐 파마슈티칼즈 인크.(Inflazyme Pharmaceuticals Inc.)사에서 시판) 500㎍을 50:50 ELVAX:DCM 중 폴리락트산 혼합물 1 ml중에 용해시켰다. 그 다음 마이크로구체를 용해 기기(6-spindle dissolution tester: 미합중국 소재의 반더캔프, 반 켈리 인더스트리즈 인크. (VanderKanp, Van Keli Industries Inc.)사 제품)중에서 200rpm 에서 42℃에서 3 시간 동안 3회 제조하였다. 이렇게 제조된 마이크로구체를 물로 2회 세척하고 현미경상에서 크기에 따라 분류하였다.
탁솔 캡슐화의 측정은 자외선/가시선 분석(237nm에서의 자외선/가시선 최대 λ), 여기 λ 237 nm, 방출 λ 325nm에서의 형광 분석; 형광도 측정 결과를 꺽어진 괄호[]안에 나타냄)으로 행하였다. 상술한 절차를 사용하여, 탁솔 58㎍(+/-12㎍)[75㎍(+/-25㎍)]을 출발 물질 총 500㎍으로부터 캡슐화시킬 수 있다. 이는 본래 중량의 12%(+/- 2.4%)[15%(+/-5%)]을 나타내며 중합체의 1.2중량%(+/-0.25%)[1.5%(+/-0.5%)]을 나타낸다. 37℃의 오븐중에서 텀블링(tumbling)시킨 지 18시간 후, 총 탁솔의 10.3%(+/- 10%)[6%(+/-5.6%)]가 마이크로구체로부터 방출되었다.
박카틴의 경우, 박카틴 100 +/-15㎍)[83 +/-23㎍]을 총 출발 물질 500㎍으로부터 캡슐화시킬 수 있다. 이는 본래 중량의 20%(+/- 3%)[17%(+/-5%)]을 나타내며 중합체의 2중량%(+/-0.3%)[1.7%(+/-0.5%)]을 나타낸다. 37℃의 오븐중에서 텀블링시킨지 18시간후, 박카틴의 55%(+/- 13%)[60%(+/-23%)]가 마이크로구체로부터 방출되었다.
실시예 5
항혈관형성 성분을 함유하는 외과적 페이스트의 분석
체중이 약 300g인 피셔(Fisher)종 래트를 마취시키고 1cm 크기로 상단 복막을 횡절개하였다. 1 x 106개의 살아 있는 9L 교육종(gliosarcoma) 세포를 함유하는 염수 1 ml의 1/5를 간 캡슐을 통하여 27 게이즈 바늘 1 cm를 관통시켜 5개의 간엽(hepatic lobe) 중 2개 중에 주입시켰다. 복강 손상 부위를 6.0 재흡수용 봉합실 및 스킨 클립을 사용하여 봉합하고 GA를 종결하였다.
2주일 후, 종양 침착물이 약 1 cm의 크기로 측정될 것이다. 이때에, 양쪽 간 종양을 절개하고 간 무장막(bare) 부위를 지혈제로 충전시켰다. 이 래트를 2종의 군으로 분류시킨 다음, 그 반에게는 중합체 담체만을, 나머지 반에게는 항혈관형성 조성물을 투여하였다.
간을 절개한 지 2, 7, 14, 21 및 84일 후에 래트를 희생시켰다. 구체적으로, 래트를 꼬리 배정맥중으로 유타닐(Euthanyl)을 주사하여 안락사시켰다. 간, 비장 및 양쪽 폐 모두를 제거하고 조직학적 분석을 행하여 항혈관형성 활성을 입증하기 위한 종양 연구를 행하였다.
실시예 6
래트 동맥의 색전(embolization)
체중이 약 300g인 피셔(Fisher)종 래트를 마취시켰다. 멸균 과정을 사용하여 1cm 크기로 상단 복막을 횡절개하고 간을 확인하였다. 1 x 106개의 살아 있는 9L 교육종 세포(조직 배양물로부터 사용전 바로 용출됨)를 함유하는 염수 1ml의 1/5를 간 캡슐을 통하여 27 게이즈 바늘 1cm를 관통시켜 5개의 간엽 각각에 주입시켰다. 정상 염수 1ml의 1/10을 복강중의 세포의 유출 여부를 확인하기 위해 중지시마다 바늘중에 주입 시켰다, 겔폼(gellfoam) 가제를 천공 부위 각각에 위치시켜 확실하게 지혈시켰다. 복막 손상 부위를 6.0 재흡수용 봉합실 및 스킨 클립을 사용하여 봉합하고 마취를 종결하였다. 래트를 동물 보호소로 돌려보내 14일 동안 표준 식이를 하도록 하였는데 이때 각각의 종양 침착물은 직경 1cm로 측정되었다. 동일한 절차를 위스타(Westar)종 래트 및 콜론 캔서 세포주(Colon Cancer cell line; 미합중국 텍사스주 휴스톤 앤더슨 소재의 Radiologic Oncology Lab, M.D.사제)를 사용하여 반복하였다. 이러한 경우, 종양 침착물에 대해 각각 1cm의 직경을 측정하기 위해서는 주사후 3주일의 시일을 요하였다.
2주 또는 3주 후, 래트종에 따라서 동일한 일반 마취 절차를 행하고 정중선(midline) 복막 절제를 행하였다. 십이지장을 뒤집어 위십이지장 동맥을 동정하고 수동(mobilization)시켰다. 위십이지장 동맥(GDA)의 중앙부상의 절단부위의 상부 및 하부에 타이를 위치시키고 0.038인치의 폴리에틸렌관을 작동 현미경을 사용하여 동맥중으로 역행 방식으로 도입시켰다. 삽입지점 하부에 위치한 타이는 동맥을 결찰하며, 한편 상부의 것은 적소에서 카테테르를 고정시킨다. X-선을 쬐면서 카테테르를 통하여 60% 방사선불투명 대조 물질 0.5 ml를 주입하여 혈관조영(angiography)을 행하였다. 그 다음 간 동맥을, 작동 현미경을 통해 관찰한 바 흐름이 30초 이상 동안 멈추어 지는 것으로 나타날 때 까지, 위십이지장 동맥 카테테르를 통해 크기가 15 내지 200㎛인 입자를 역류시킴으로써 색전화시켰다. 간 동맥의 폐쇄는 GDA 카테테르를 통해 혈관상(angiogram)을 반복적으로 찍어 확인하였다. 이러한 절차를 사용하여, 래트의 1/2 에게 크기가 15 내지 200 ㎛인 중합체 입자를 단독 투여하고 그 나머지 1/2에게는 중합체-항혈관형성 인자 조성물의 크기가 15 내지 200㎛인 입자를 투여하였다. 상부의 GDA 결찰은 지혈을 확실히 하기 위해 카테테르를 물릴때마다 GDA를 폐쇄시키도록 조이고 간 동맥(색전화되긴 하였지만)을 본래대로 유지시켰다. 복막을 6.0 재흡수용 봉합실 및 외과용 클립을 사용하여 봉합하였다.
색전화후 2, 7, 14, 21 및 84일 후에 래트를 희생시켜 항혈관형성 인자의 효능에 대해 측정하였다. 요약하자면, 통상의 마취를 시키고 멸균처리하에서 정중선절제를 행하였다. GDA를 재수동시키고 GDA 및 간 동맥의 연결 부근(이를 테면 이미 절단된 부위)을 결찰시킨 후, 0.038인치의 폴리에틸렌관을 혈관 절단 부위를 통해 삽입시키고 혈관상을 찍었다. 그 다음 래트를 꼬리 배정맥중으로 유타닐을 주사하여 안락사시켰다. 안락사가 확인되면, 간을 위, 비장 및 양쪽 폐를 따라 한번에 꺼내었다.
헤마토실린 및 에오신("H" 및 "E") 염료를 사용하여 염색시킨 준비된 글라이드상에서 조직학적 분석을 행하였다. 요약하자면, 폐를 1 cm 간격으로 절단하여 간 정맥을 통하여 순환계 우측부로의 색전성 물질의 경로를 평가하였다. 위 및 비장도 절제하여 입자의 역류로부터 측부 순환의 복강구로의 고의 부동(immobilization)을 측정하였다.
실시예 7
담낭 스탠트(stent)의 래트로의 이식
체중이 약 300g인 피셔종 래트를 마취시켰다. 1cm 크기로 상단 복막을 횡절개하고 간을 동정하였다. 대부분의 천재성(淺在性) 엽(lobe)에 있어서, 1 x 106개의 살아 있는 9L 교육종 세포(조직 배양물로부터 사용전 바로 용출됨)를 함유하는 염수 0.2ml을 간 캡슐중에 27 게이즈 바늘 1cm를 관통시켜 주입시켰다. 바늘을 제거한 후 천공 부위에 겔폼 가제를 위치시켜 지혈을 행하였다. 염수는 바늘을 제거하자 마자 주입하여, 복강내 또는 바늘 경로를 따라 세포의 혈관외유출을 막았다. 통상의 마취를 중단시키고 동물을 동물 보호소로 되돌려 보내고 정상 식이를 행하였다.
2주일 후, 통상적으로 마취시키고 멸균처리하에 종양 함유 간엽을 정중선 절제를 통해 규명하였다. 그 다음 16게이즈 혈관조영 바늘을 간 캡슐을 통해 종양에 집어 넣고 0.038인치의 가이드와이어(guidewire)를 바늘을 통해 통과시키고 바늘을 가이드와이어상으로 밀어 넣었다. 5번 프렌치 (French) 확장기를 가이드를 거쳐 종양중으로 통과시키고 철수시켰다. 그 다음 5번 프렌치 전달 카테테르를 자기확장 스테인레스강 왈스텐트(Wallstent; 직경 5 mm, 길이 1cm)를 갖는 와이어상에 통과시켰다. 스텐트를 종양내에 배치시키고 가이드 와이어 전달 카테테르를 제거하였다. 래트 1/3은 종양중으로 삽입된 통상의 스테인레스강 스텐트를 갖고 있으며 다른 1/3은 중합체로 피복시킨 스테인레스강 스텐트를, 나머지 1/3은 중합체-항혈관형성 인자 화합물로 피복시킨 스테인레스강 스텐트를 갖고 있다. 일반 마취를 중단시키고 래트를 동물 보호 시설로 돌려보냈다.
보통의 복막 X선을 2일 째에 찍어 스텐트 개방 정도를 평가하였다. 스텐트를 삽입한지 2, 7, 14, 21 및 56일 후 래트에게 유타닐을 주입하여 희생시키고 일단 안락사가 확인되면 간을 한번에 꺼내었다. 포름알데히드로 48시간 동안 고정시킨 후, 매 슬라이스마다 새 블레이드를 사용하여 스텐트를 횡방향으로 시비어링(severing)하는 것을 포함하여 간을 0.5mm 간격으로 절단하였다. 조직학 절편을 H 및 E로 염색시킨 다음 분석하여 스텐트강내의 종양 내부성장 정도를 평가하였다.
실시예 8
마이크로구체의 제조
이하에 기술하는 마이크로구체의 제조에 바람직한 장치로는 200ml 수쟈켓 비이커(키멕스(Kimax) 또는 파이렉스(Pyrex)), 하크(Haake) 순환 수조. 과열 교반기 및 직경이 2인치인 제어자(4개의 블레이드, 프로펠러형 스테인레스강 교반기, 피셔(Fisher)사 제품), 500ml 유리 비이커, 가열 판/교반기(코닝 제품), 4 x 50ml 폴리프로필렌 원심 분리관(날겐(Nalgen)사 제품), 플라스틱 삽입 캡을 갖춘 유리 계수 바이알, 테이블형 원심 분리기(지피알 벡크만사(GPR Beckman) 제품), 고속 마루형 원심분리기(JS 21, 벡크만사 제품), 메틀러(Mettler) 분석용 천칭(AJ 100, 0.1 mg), 메틀러 디지탈 정부 하중 천칭 (digital top loading balance; AE 163, 0.01 mg), 자동 피펫기 (길슨(Gillson)사 제품). 시약은 폴리프롤락톤 ("PCL"-몰중량 10,000 내지 20,000; 미국 펜실바니아주 와링톤 소재의 폴리사이언스 제품), "세척시킨" 에틸렌 비닐 아세테이트("EVA" 항산화제 BHT를 제거하기 위해 세척함), 폴리(DL)락트산("PLA"-몰중량 15,000 내지 25,000; 폴리사이언스 제품), 폴리비닐 알콜("PVA"-몰중량 124,000 내지 186,000; 99% 가수분해됨; 미국 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리취 케미칼즈 코포레이션(Aldrich Chemical Co.) 제품), 디클로로메탄("DCM" 또는 "메틸렌 클로라이드; "HPLC 등급, Fisher scientific) 및 증류수.
A. 5 %(w/v) 중합체 용액의 제조
제조되는 중합체 용액에 따라, PCL 또는 PLA 1.00g 또는 PLA 및 세척한 EVA 각각 0.50 g를 무게를 재어 20ml 유리 섬광 바이얼내로 직접 가하였다. 이어서 DCM 20ml를 첨가하고, 바이얼을 기밀하게 캡핑하였다. 바이얼을 실온(25℃)에서 1시간 동안 또는 중합체가 용해될 때까지(용액이 맑아질 때까지) 저장하였다(간헐적인 교반기가 사용될 수 있음). 용액은 실온에서 2주 이상 동안 저장해도 좋다.
B. PVA의 5 %(w/v)의 원액의 제조
PVA 25g를 600ml 유리 비커 내로 직접 무게를 재어 가하였다. 증류수 500ml를 3인치 테프론 피복 교반 막대와 함께 첨가하였다. 비커를 유리로 덮어 증발 손실을 막고, (수조로서 기능하는) 물 300ml을 함유하는 2000ml 유리 비커내에 위치시켰다. PVA를 (Corning 가열판/ 교반기에서) 85℃에서 2시간 동안 또는 완전히 용해될 때까지 300rpm으로 교반시켰다. PVA의 용해는 육안 검사에 의해 결정될 수 있는데, 용액이 맑아야 한다. 이어서 용액을 유리 나사 상부 저장 용기로 옮겨 4℃에서 최대 2개월 동안 저장하였다. 그러나 용액은 사용하거나 희석하기 전에 실온까지 승온시켜야 한다.
C. 미세구 제조 공정
제조되는 미세구의 크기에 기초하여(표 1 참조), PVA 용액 100 ml(농도는 표3에 나타냄)을 200ml 물 재킷 비커 상에 위치시켰다. 하크(Haake) 순환 수조를 이 비커에 연결시키고, 내용물들을 27℃(+/- 10 ℃)에서 10분 동안 방치하여 평형시켰다. 제조되는 미세구의 크기에 기초하여 (표 3 참조), 상부 교반기의 출발 속도를 설정한 후 상부 교반기의 날개를 PVA 용액 중의 하반부 아래에 위치시켰다. 이어서 교반을 시작하고 중합체 용액 10ml(중합체 용액은 제조된 미세구의 형태에 따라 사용한다)를 교반 중인 PVA에 2분간의 기간에 걸쳐 5ml 자동 피펫을 사용하여 적하하였다. 3분후 교반 속도를 조절하고(표 3 참조), 용액을 추가로 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 교반 날개를 미세구 제제로부터 제거하고 세정용액이 미세구 제제물 내로 배수되도록 증류수 10ml로 세정하였다. 이어서 미세구 제제를 50ml 비이커내로 부은 다음, 재킷 수조를 증류수 70ml로 세척하고, 이것은 또한 미세구 제제로 배수되도록 방치하였다. 이어서 미세구 제제 180ml을 유리 막대로 교반하고 동량의 제제를 4개의 50ml들이 폴리프로필렌 원심분리 튜브 내로 부었다. 이어서 튜브들을 캡핑하고, 10분 동안(원심력은 표 1에 주어짐) 원심 분리하였다. 5ml들이 자동 피펫 또는 진공 흡입을 이용하여 각각의 미세구 펠펫의 PVA 용액 45ml을 뽑아냈다.
각 미세구의 직경 범위에 대한 PVA 농도, 교반 막대 및 원심 분리력 요건
생산 단계 미세구 직경 범위
30㎛ 내지 100㎛ 10㎛ 내지 30㎛ 0.1㎛ 내지 3㎛
PVA 농도 2.5%(w/v)예: 5% 원액을증류수로 희석함) 5%(w/v)(무희석) 3.5%(w/v)(예: 5%원액을 증류수로희석함)
출발 교반 속도 500rpm+/- 50rpm 500rpm+/- 50rpm 3000rpm+/- 200rpm
조정 교반 속도 500rpm+/- 50rpm 500rpm+/- 50rpm 2500rpm+/- 200rpm
원심분리력 1000g+/- 100g(테이블 탑 모델) 1000g+/- 100g(테이블 탑 모델) 10,000g+/- 1000g(고속 모델)
이어서 증류수 5㎕를 각각의 원심 분리 튜브에 가하고, 이것을 와동시켜서 미세구를 현탁시켰다. 4개의 미세구 현탁액을 하나의 원심분리 튜브내로 증류수 20 ml과 함께 모으고 10분 더 원심분리하였다(원심분리력은 표 1에 나타냄}. 이 공정을 2회 더 반복하여 총 3회의 세척을 행하였다. 이어서 미세구를 마지막회 원심분리하고, 증류수 10ml 내에 재현탁시켰다. 최종 세척후, 미세구 제제를 미리 칭량한 유리 섬광 바이얼 내로 이동시켰다. 이 바이얼은 캡핑하여 미세구가 중력하에 침전되도록 하기 위하여 실온(25℃)에서 밤새 방치하였다. 0.1㎛ 내지 3㎛의 크기에 해당하는 미세구들은 중력하에 침전되지 않고, 이것들은 10ml 현탁액 중에 남았다.
D. 10㎛ 내지 30㎛ 또는 30㎛ 내지 100㎛ 직경 미세구의 건조
미세구들을 실온에서 밤새 방치한 후 5ml 자동 피펫 또는 진공 흡인기를 이용하여 침전된 미세구의 상층액을 뽑아내었다. 미세구들은 뚜껑을 닫지 않은 드로어(drawer) 중의 바이얼 중에서 1주의 기간 동안 또는 이들이 건조될 때까지(일정한 무게의 바이얼) 건조시켰다. 보다 신속한 건조는 뚜껑을 덮지 않은 바이얼을 통풍 후드 내에서 질소 가스의 느린 흐름(약 10ml/분의 흐름 속도)하에 놓음으로써 성취할 수 있다. 완전히 건조되었을 때(일정 무게의 바이얼), 바이얼의 무게를 재고 뚜껑을 덮었다. 표지된, 뚜껑 닫은 바이얼은 드로어 중에서 실온으로 저장하였다. 미세구들은 정상적으로 3개월 이상 저장하지 않았다.
E. 0.1 내지 3㎛ 직경 미세구의 건조
이 크기의 범위의 미세구는 침전되지 않으므로 이들은 4℃에서 최대 4주 동안 현탁액 중에 방치하였다. 10ml 현탁액 중의 미세구의 농도를 결정하기 위하여, 현탁액의 200㎕시료를 미리 칭량한 1.5 ml 원심 분리 튜브내로 피펫팅하였다. 이어서 튜브를 10,000g로 원심분리하여(에펜도르프 테이블 탑 원심분리기), 상층액을 제거하고, 튜브를 5℃에서 밤새 방치하였다. 이어서 튜브를 튜브 내의 건조 미세구의 무게를 결정하기 위하여 재칭량하였다.
F. 탁솔 적재된 미세구의 제조
탁솔 함유 미세구를 제조하기 위해, 적절한 양의 무게를 잰 탁솔(캡슐화되는 탁솔의 비율에 기초하여)을 20ml 유리 섬광 바이얼 내에 직접 위치시켰다. 이어서 적절한 중합체 용액 10ml를 탁솔을 함유한 바이얼에 첨가하고 이것을 탁솔이 용해될 때까지 와동시켰다.
탁솔을 함유하는 미세구들은 상기 단계(C) 내지 (E)에 기술한 바와 같이 필수적으로 생성되었다..
실시예 9
스텐트 코팅의 제조
다음의 실험에서 이용된 시약 및 장치는(다양하게 제조된, 예컨대 "Strecker" 스텐트로부터 상업적으로 입수한) 수술 등급 스텐트 및 지지 기구, 뚜껑이 있는 20ml 유리 섬광 바이얼(플라스틱 삽입형), TCL 분무기, 질소 가스 탱크, 유리 시험관(1ml 이상의 다양한 크기), 유리 비커(다양한 크기), 파스퇴르 피펫, 핀셋, 폴리카프롤락탐("PCL-분자량 10,000 내지 20,000, 폴리사이언스사제), 탁솔(Taxol, 미저리주, 세인트 루이스 소재, 시그마 케미컬 코(Sigma Chemical, Co.,)사, 95% 순도), 에틸렌 비닐 아세테이트("EVA"-상기함), 폴리(DL)락트산("PLA-분자량 15,000 내지 25,000) 폴리사이언스사), 디클로로메탄("DCM"-HPLC 등급, Fisher Scientific 제품)을 포함한다.
A. 분무 스텐트의 공정
이하, 3mm 크림핑한 직경을 갖는 약 3cm 길이의 금속선 삽입 스텐트를 사용하는 대표적인 방법을 기술한다. 보다 큰 직경의 스텐트에 대해서는, 보다 큰 용적의 종합체/ 약물 용액을 보다 큰 시험관에서 사용한다.
충분한 중합체를 20ml 유리 섬광 바이얼 내에 직접 무게를 재어 첨가하고 2% w/v 용액을 얻기에 충분한 DCM을 가하였다. 바이얼의 뚜껑을 닫고 용액을 혼합하여 중합체를 용해시켰다(손으로 흔들음). 스텐트를 수직 방향으로 모았다. 이것은 나일론 조각을 사용하여 스텐트를 묶어서 레토르트 정치시킴으로써 성취될 수 있다. 이 스텐트 지지 장치를 적절한 지지체(예, 도립 2000ml 유리 비커)상에 통풍 후드 평면의 6 내지 12인치 위에 위치시켜 수평 스프레이를 가능케 하였다. 자동 피펫을 사용하여, 2 % 중합체 용액의 적절한 부피(최소 5ml)를 별도의 20 ml 유리 섬광 바이얼 내로 옮겼다. 적절한 양의 탁솔을 용액에 첨가하고 이것을 뚜껑을 닫은 바이얼을 손으로 흔들어 용해시켰다.
분무용으로 제조하기 위해, 이 바이얼의 뚜껑을 제거하고 TCL 분무기의 바렐(만)을 중합체 용액에 침지시켰다. 분무기의 용기는 이 공정에서 사용할 필요가 없으며, 20ml 유리 바이얼은 용기로서 사용됨을 유의해야 한다. 질소 탱크를 분무기의 가스 유입구에 연결하였다. 분무가 시작할 때까지 압력은 점진적으로 증가시켰다. 압력을 가하고, 이 압력은 공정을 통해 사용해야 함을 유의해야 한다. 스텐트를 분무하기 위해, 분무 사이에 15초의 건조 시간으로 5초 진동 분무하였다. 5회의 분무 후, 스텐트를 90°로 회전시키고, 스텐트의 그 부위를 분무하였다. 스텐트의 모든 면이 분무될 때까지 반복하였다. 건조 시간 동안, 가스 선을 손으로 고정시켜 분무의 낭비를 피하였다. 적절한 양의 중합체가 스텐트 상에 침착될 때까지 분무를 계속하였다. 그 양은 구체적인 생체내 스텐트 적용에 기초해도 좋다. 그 양을 측정하기 위해 분무를 끝마친 후의 무게를 재고, 스텐트를 건조시켰다.완성된 중량으로부터 스텐트의 원중량을 감하고 이것에 의해 스텐트에 첨가되는 중합체(탁솔 포함)가 나온다. 피복된 스텐트를 밀봉 용기에 보관하였다.
B. 침액 스텐트 공정
이하, 3mm 크림핑한 직경을 갖는 약 3cm 길이의 금속선 삽입 스텐트를 사용하는 대표적인 방법을 기술한다. 보다 큰 직경의 스텐트에 대해서는, 보다 큰 용적의 중합체/약물 용액을 보다 큰 시험관에서 사용한다.
EVA 2g을 20ml 유리 섬광 바이얼 내로 무게를 재어 첨가하고 DCM 20ml을 가하였다. 바이얼은 뚜껑을 닫고 이것을 2시간 동안 방치하여 용해시켰다(바이얼을 가끔 손으로 흔들어 용해 공정을 촉진한다). 알려진 중량의 탁솔을 1ml 유리 시험관 내에 무게를 재어 첨가하고, 중합체 용액 0.5ml을 가하였다. 유리 파스퇴르 피펫을 사용하여 부드럽게 중합체 용액을 펌핑함으로써 탁솔을 용해시켰다. 일단 탁솔이 용해되면, 시험관을 거의 수평 방향으로 유지시켰다(점성 중합체 용액은 흐르지 않을 것이다). 피펫을 사용하여 스텐트를 튜브내로 줄곧 바닥까지 삽입시켰다. 중합체 용액을, 입구를 수평 아래로 각을 지게하고, 시험관을 약간 수평 위로 각을 지게 복원시킴으로써, 시험관의 입구로 거의 흐르도록 하였다. 스텐트를 시험관 내에서 서서히 회전시키는 동안, 스텐트를 서서히(약 30 초 동안) 이동시켰다.
스텐트를 직각 위치로 고정하여 건조시켰다. 일부의 밀봉된 유공들은 발포되어 구멍이 폴리머의 연속 시이트에 존재한다. 이것은 이전의 침액 공정을 반복함으로서 치유될 수 있으나, 이 공정의 반복은 또한 추가의 발포(popping) 및 중합체의 불균일한 구조를 유발할 수 있다. 일반적으로, 스텐트를 1회만 침액하여 발포 유공이 없는 스텐트의 부분을 절단하는 것이 좋다. 침액 스텐트를 밀봉 용기 내에 저장하였다.
실시예 10
외과용 "페이스트"의 제조
상기한 바와 같이, 본 발명은 여러 임상적인 상황에서 이용될 수 있는 다양한 중합체-함유 제약 조성물을 제공한다. 예를 들면, 조성물은 (1) 유체로써 원하는 부위에 가해져서, 특정 온도(예; 체온)에서 원하는 형상의 고체로 경화될 수 있는 "열페이스트"로서; (2) 직접 또는 특수화된 장치(예, 내시경)를 통하여 원하는 부위로 전달되어 이것이 가해지는 곳의 조직에 부착되어 고체로 경화되는 스프레이(예; "나노스프레이")로서; (3) 직접 또는 특수화된 장치를 통해 원하는 부위에 가해져서 이것이 가해지는 부위에 부착되는 접착성의, 유연한, 탄성의, 혈관생성촉진(angiogenesis) 억제제-중합체 필름으로서; 및 (4) 직접 또는 특수화된 장치를 통해 원하는 부위에 가해져서, 적용 부위에서 미세구의 층을 남기는, 적절한 캐리어 매질 내의 미세구의 현탁액으로 구성된 유체로써 제조될 수 있다. 상기 각각의 실시 태양의 대표적인 예를 아래에 더욱 상세하게 설명한다.
A. 열페이스트 제조 공정
다음의 시험에서 이용되는 시약 및 장치는 멸균 유리 주사기(1 ml),코닝(Corning) 가열판/교반기, 20 ml 유리 섬광 바이얼, 주형(예, 50 ㎕ DSC 팬 또는 50 ml 원심 분리관 캡 내부 부분), 메스 및 핀셋, 폴리카프롤락탐("PCL"-분자량 10,000 내지 20,000; 미합중국 펜실바니아주 와링톤 소재, 폴리사이언스사) 및 탁솔 (Taxol, 시그마 등급, 최소 95 % 순도)을 포함한다.
폴리카프롤락탐 5.00g를 20ml 유리 섬광 바이얼 내로 무게를 재어 가하였다. 바이얼은 물 50ml을 함유하는 600ml 비커 내에 위치시켰다. 비커를 65℃까지 부드럽게 가열하고, 이 온도 하에서 이것을 20 분 동안 유지시켰다. 이로 인해 중합체가 용융된다. 알려진 중량의 탁솔을 철저히 혼합하거나 다른 혈관생성촉진 억제제를 65℃에서 용융 중합체에 가하였다. 용융 중합체를 미리 데운(60℃ 오븐) 주형에 부었다. 스파툴라를 사용하여 붓는 공정을 도왔다. 주형을 냉각시켜 중합체가 고화하도록 방치시켰다. 중합체를 작은 조각(약 2mm x 2mm 크기)으로 절단 또는 파쇄하였다. 이들 조각은 1ml 유리 주사기 내에 꼭 적합해야 한다. 1ml 유리 주사기로부터 플런저를 제거하고(팁으로부터 캡은 제거하지 않음), 이것을 저울에 위치시켰다. 저울을 0으로 하였다.
이 조각들 0.5g을 주사기의 열린 단부에 직접적으로 무게를 재어 가하였다. 주사기를 65℃(코닝 가열판)에서 증류수를 함유하는 500ml 비커 내로 똑바로(뚜껑달린 팁을 아래로) 위치 시켜, 물이 바렐로 스며들지 않게 하였다. 중합체는 이 장치 내에서 10분내에 완전히 용융되었다. 중합체 조각이 용융되었을 때, 바렐을 수조에서 제거하고 이것을 수평으로 유지시켜 뚜껑을 제거하였다. 플런저를 바렐내로 삽입하여, 바렐의 팁 단부에서 점성 덩어리 내로 용융 중합체를 압착하였다.주사기의 뚜껑을 달고 이것을 실온까지 냉각시켰다.
사용할 때, 주사기는 60℃까지 재가열하여 체온까지 냉각시켰을 때 고화되는 용액으로 투여할 수 있다.
B. 나노스프레이의 제조 공정
나노스프레이는 염수 중의 작은 미세구의 현탁액이다. 만일, 미세구가 아주 작다면(예, 직경 1㎛ 이하), 이들은 콜로이드를 형성하여 현탁액은 중력하에 침강되지 않을 것이다. 이하에 더욱 상세히 설명하는 바와 같이, 0.1㎛내지 1㎛ 미립자의 현탁액은 핑거 펌핑된 에어로졸을 통해 조직상에 침전에 적합하도록 생성될 수 있다. 나노스프레이를 제조하는데 이용될 수 있는 장치 및 재료는 200ml 물 재킷 비커(Kimax 또는 Pyrex 제품), 하크(Haake) 순환 수조, 상부 교반기 및 2인치 직경의 콘트롤러(4개의 날개, 프로펠러형 강철 교반기; Fisher 브랜드 제품), 500㎖ 유리 비커, 가열판/교반기(Corning 브랜드 제품), 4 X 50ml 폴리프로필렌 원심분리 튜브(Nalgene 제품), 플라스틱 삽입 캡이 있는 유리 섬광 바이얼, 테이블 탑 원심분리기(Beckman 제품), 고속 원심 분리기-플로어 모델(JS 21 Beckman 제품), 메틀러(Mettler) 분석 저울(AJ 100, 0.1㎎), 메틀러 디지탈 탑 로딩 저울(AE 163, 0.01 ㎎), 자동 피펫(Gilson 제품), 멸균 피펫 팁, 펌프 작용 에어로졸(Pfeiffer Pharmaceuticals) 20ml, 적층 플로우 후드, 폴리카프롤락탐("PCL")-분자량 10,000 내지 20,000); 미합중국 펜실바니아주 와링톤 소재, Polysciences 제품), "세척된(상기) 에틸렌 비닐 아세테이트 ("EVA"), 폴리(DL)락트산("PLA", 분자량 15,000 내지 25,000, Polysciences 제품), 폴리비닐 알코올("PVA", 분자량 124,000 내지 186,000, 99% 수화됨, 미합중국 위스콘신주 밀워키 소재, Aldrich Chemical Co., 제품), 디클로로메탄("DCM" 또는 "메틸렌 클로라이드"; HPLC 등급, Fischer Scientific 제품), 증류수, 멸균 염수(Becton and Dickenson 제품 또는 등가물)을 포함한다.
1. 5 %(w/v) 중합체 용액의 제조
제조되는 중합체 용액에 따라, PCL 또는 PLA 1.00g 또는 PLA 및 세척한 EVA 각각 0.50g을 20ml 유리 섬광 바이얼 내로 직접적으로 무게를 재어 가하였다. 측정 실린더를 사용하여 DCM 20㎖를 첨가하고, 바이얼을 기밀하게 캡핑하였다. 바이얼을 실온(25℃)에서 1 시간 동안 또는 중합체가 용해될 때까지 방치하였다(간헐적으로 손으로 흔들어 줌). 중합체의 용해는 육안 검사에 의해 결정될 수 있는데 용액이 맑아야 한다. 바이얼을 용액의 이름 및 제조일에 따라 표지시켰다. 용액을 실온에서 저장하고, 2주 내에 사용하였다.
2. PVA의 3.5%(w/v)의 원액 용액의 제조
이 용액은 다음에 나타낸 공정에 의하거나 또는 미세구의 제조(실시예 8 참조)에서 제조된 PVA의 5 %(w/v)의 원액 용액을 희석시킴으로써 제조할 수 있다. 간단히 설명하자면, PVA 17.5g를 600ml 유리 비커 내로 직접 무게를 측정하여 가하고나서, 증류수 500㎖를 가하였다. 3인치 테프론 피복 교반 막대를 비커 내에 위치시켰다. 비커를 커버 유리로 덮어 증발 손실을 줄였다. 물 300ml을 함유하는 2000ml 유리 비커 내에 위치시켰다. 이것은 수조로서 기능할 것이다. PVA를 (Corning 가열판/ 교반기에서) 85℃에서 2시간 동안 또는 완전히 용해될 때까지 300rpm으로 교반시켰다. PVA의 용해는 육안 검사에 의해 결정될 수 있는데 용액이 맑아야 한다. 이어서 피펫을 이용하여 용액을 유리 나사 상부 저장 용기로 옮겨 4℃에서 최대 2개월 동안 저장하였다. 그러나 용액은 사용하거나 희석하기 전에 실온까지 승온시켜야 한다.
3. 나노스프레이 제조 공정
교반 어셈블리를 통풍 후드 내에 위치시켰다. 3.5% PVA 용액 100ml을 200ml 물 재킷 비커 상에 위치시켰다. 하크(Haake) 수조를 이 비커에 연결시키고, 내용물들을 27℃(+/-10℃)에서 10분 동안 방치하여 평형시켰다. 상부 교반기의 출발 속도를 3000rpm(+/- 200rpm)으로 설정하였다. 상부 교반기의 날개를 PVA용액 중의 하반부 아래에 위치시키고, 교반을 시작하였다. 중합체 용액 10ml(제조되는 나노스프레이의 형태에 기초하여)을 교반 중인 PVA에 2분간의 기간에 걸쳐 5ml 자동 피펫을 사용하여 적가하였다. 3분후 교반 속도를 2500rpm(+/- 200rpm)으로 조정하고, 어셈블리를 추가로 2.5시간 동안 방치하였다. 2.5시간 후, 교반 날개를 나노스프레이 제제로부터 제거하고 증류수 10 ml로 세정하였다. 세정 용액이 나노스프레이 제제로 들어가도록 한다.
미세구 제제를 50ml 비커 내로 부었다. 재킷 수조를 증류수 70ml로 세척하였다. 70ml의 세정 용액을 미세구 제제로 들어가도록 방치하였다. 미세구 제제 180ml을 유리 막대로 교반하고 동량의 미세구 제제를 4개의 폴리프로필렌 50ml을 원심분리 튜브 내로 부었다. 이어서 튜브들을 캡핑하고, 10분 동안 10000g(+/- 1000g)에서 원심분리하였다. 5 ㎖ 자동 피펫 또는 진공 흡입을 이용하여 각각의 미세구 펠릿의 PVA 용액 45ml을 뽑아 내어 버렸다. 증류수 5 ㎖를 각각의 원심 분리 튜브에 가하고 이것을 와동시켜서 각각의 튜브에 미세구를 현탁시켰다. 4개의 미세구 현탁액을 하나의 원심분리 튜브내로 증류수 20ml과 함께 모았다. 미세구를 세척하기 위하여, 나노스프레이 제제를 10000g(+/- 1000g)에서 10분 동안 원심 분리하였다. 미세구 펠릿 중에서 상층액을 뽑아 내었다. 증류수 40ml을 가하고, 와동 장치를 사용하여 미세구를 현탁시켰다. 이 과정을 2회 더 반복하여 총 3회의 세척을 행하였다. 4회째의 세척을 행하였으나, 미세구를 현탁시킬 때 증류수를(40ml이 아닌) 10ml 만을 사용하였다. 4회 세척 후, 미세구 제제를 미리 칭량한 유리 섬광 바이얼 내로 이동시켰다.
바이얼은 캡핑하여 이것을 2㎛ 내지 3㎛의 직경의 미세구가 중력하에 침전되도록 하기 위하여 실온(25℃)에서 1시간 동안 방치하였다. 1시간 후, 상부의 현탁액 9ml을 5ml 자동 피펫을 이용하여 뽑아 내었다. 이 9 ml을 멸균 캡핑시킨 50ml 원심 분리 튜브내에 위치시켰다. 현탁액을 10,000g(+/- 1000g)에서 10분 동안 원심분리하였다. 상층액을 버리고, 펠릿을 20ml 멸균 염수 중에서 재현탁시켰다. 현탁액을 10,000g(+/- 1000g)에서 10분간 원심 분리하였다. 상층액을 버리고 펠릿을 멸균 염수 중에 재현탁시켰다. 사용된 염수를 정량하는 것은 최종 필요 현탁액농도(통상 10 % w/v)에 의존된다. 에어로졸 용기를 멸균 염수 중에 철처히 세정하고, 나노스프레이 현탁액을 에어로졸 용액에 첨가하였다.
F. 탁솔 적재된 나노스프레이의 제조
탁솔 함유 나노스프레이를 제조하기 위해, 탁솔(Taxol, 시그마 등급, 95% 순도)을 사용하였다. 중합체 약물 원액을 제조하기 위해 적절한 양의 무게를 잰 탁솔을 20ml 유리 섬광 바이얼 내에 직접 위치시켰다. 적절한 양은 나노스프레이에 존재하게 될 탁솔의 비율에 기초하여 결정한다. 예컨대, 5% 탁솔을 함유하는 나노스프레이가 필요한 경우, 칭량되는 탁솔의 양은, 첨가되는 중합체의 양이 DCM 용액 중의 5% 중합체 10ml이므로, 25mg일 것이다(다음 단계 참조).
적절한 5% 중합체 용액 10ml를 탁솔을 함유한 바이얼에 첨가하였다. 바이얼들 캡핑하고, 이것을 손으로 흔들어서 탁솔을 용해시켰다(육안 검사에 의해 탁솔의 용해를 확인한다). 바이얼을 이것의 제조일에 따라 표지하였다. 이것은 제조된 날에 사용하여야 한다.
상기한 바와 같은 공정에 따르되, 중합체 약물(예, 탁솔) 원액을 중합체 용액으로 대체하였다.
D. 필름 원액의 제조
필름이라는 용어는 많은 기하학적 형상 중 하나로 성형된 중합체를 의미한다. 이 필름은 얇은, 중합체의 탄성 시이트 또는 중합체의 2mm 두께의 디스크일수 있다. 이 필름은 노출된 조직에 위치되도록 설계하여 임의의 캡슐화된 약제가 조직 부위에서 장기간에 걸쳐 중합체로부터 방출되도록 하였다. 필름은 예컨대 캐스팅에 의하고, 분무에 의하는 여러 공정에 의해 제조해도 좋다.
캐스팅 기술에 있어서, 중합체를 용융시켜 형상 내로 붓거나, 또는 디클로로메탄 중에 용해시켜 형상 내로 붓는다. 이어서, 중합체는 각각 이것이 냉각됨에 따라 고화되거나, 용매가 증발함에 따라 고화한다. 분무 기술에 있어서, 중합체를 용매 중에 용해시키고, 유리상에 분무시키면, 용매가 증발함에 따라, 중합체는 유리상에서 고화된다. 반복된 분무에 의해 중합체 구조를 유리로부터 벗겨질 수 있는 필름으로 되게 한다.
이들 실험에 이용된 시약 및 장치는 소형 비이커, 코닝 가열판 교반기, 캐스팅 주형(50 ml 원심분리 튜브 뚜껑), 주형 지지 기구, 뚜껑이 있는 20 ml 유리 섬광 바이얼(플라스틱 삽입형), TCL 분무기, 질소 가스 탱크, 폴리카프롤락탐("PCL-분자량 10,000 내지 20,000, 폴리사이언스사 제), 탁솔(Sigma Chemical, Co.,사, 95% 순도), 에탄올, "세척된"(상기 참조) 에틸렌 비닐 아세테이트("EVA"), 폴리(DL)락트산 ("PLA-분자량 15,000 내지 25,000 Polyscienes사), 디클로로메탄(HPLC 등급, Fisher Scientific 제품)을 포함한다.
1. 필름 제조 공정-용융 캐스팅
알려진 양의 PCL을 무게를 재어 소형의 유리 비커 내로 직접 가하였다. 이 비커를 (수조로서 기능하는) 물을 함유하는 더 큰 비커내에 위치시키고, 이것을 가열판 상에 75 ℃에서 15분 동안 또는 중합체가 완전히 용융될 때까지 정치시켰다. 알려진 중량의 약물을 용융 중합체에 첨가하여 혼합물을 철저히 교반시켰다. 용융 PCL 중에서의 약물의 분산을 돕기 위하여, 약물은 소량(용융 PCL의 용적의 10% 이하)의 100% 에탄올 중에 현탁/용해시켜도 좋다. 이어서 이 에탄올 현탁액을 용융 중합체 내로 혼합하였다. 용융된 중합체를 주형에 붓고 냉각되도록 하였다. 냉각후, 필름을 용기에 보관하였다.
2. 필름 제조 공정-용매 캐스팅
알려진 중량의 PCL을 무게를 재어 20ml의 유리 섬광 바이얼 내로 직접 가한 후, 충분한 DCM을 첨가하여, 10%(w/v) 용액을 얻었다. 바이얼을 캡핑하고 용액을 혼합하였다. 충분한 탁솔을 용액에 첨가하여, 원하는 최종 탁솔 농도를 얻었다. 손으로 흔들거나, 와동시켜 용액 중의 탁솔을 현탁시켰다. 용액은 기포의 제거를 위하여 1 시간 동안 방치시킨 후, 주형 내로 서서히 부었다. 사용된 주형은 필요한 형상에 의존한다. 주형을 통풍 후드 내에 밤새 위치시켰다. 이로서 DCM이 증발된다. 필름은 주형에 방치하여 이것을 저장하거나 이를 벗겨 내어 밀봉 용기에 저장한다.
3. 필름 제조 공정-분무
충분량의 중합체를 20ml 유리 섬광 바이얼 내에 직접 무게를 재어 첨가하고 2% w/v 용액을 얻었다. 바이얼의 뚜껑을 닫고 용액을 혼합하여 중합체를 용해시켰다(손으로 흔들음). 주형을 통풍 후드 내에서 적합한 주형 지지 장치 중에 수직 방향으로 조립시켰다. 이 주형 지지 장치를 적절한 지지체(예, 도립 2000ml 유리 비커)상에 통풍 후드 평면 위의 6 내지 12인치 위에 위치시켜 수평 스프레이를 가능케하였다. 자동 피펫을 사용하여, 2% 중합체 용액의 충분한 부피(최소 5ml)를 별도의 20ml 유리 섬광 바이얼 내로 옮겼다. 충분한 양의 탁솔을 용액에 첨가하고 이것을 뚜껑을 닫은 바이얼을 손으로 흔들어 용해시켰다. 분무용으로 제조하기 위해, 이 바이얼의 뚜껑을 제거하고 TLC 분무기의 바렐(만)을 중합체 용액에 침지시켰다. 분무기의 용기는 이 공정에서 사용할 필요가 없으며, 20ml 유리 바이얼은 용기로서 사용됨을 유의해야 한다.
질소 탱크를 분무기의 가스 유입구에 연결하였다. 분무가 시작할 때까지 압력을 점진적으로 증가시켰다. 압력을 가하고, 이 압력을 공정을 통해 사용해야 함을 유의해야 한다. 주행에 분무하기 위해, 분무 사이에 15초의 건조 시간으로 5초 진동 분무하였다. 건조 시간 동안, 가스 선을 손으로 고정시켜 분무의 낭비를 피하였다. 적절한 양의 중합체가 주형 상에 침착될 때까지 분무를 계속하였다. 두께는 필요에 따랐다. 분무된 필름을 주형에 부착된 채로 방치하고, 밀봉된 용기에 보관하였다.
E. 나노페이스트의 생성방법
나노페이스트는 친수성 겔에 현탁된 마이크로구의 현탁액이다. 본 발명의 한 가지 관점 내에서, 겔 또는 페이스트는 목적 조직에 가까운 약제가 함유된 마이크로구를 위치시키는 방법과 같이 조직 상에 표본시킬 수 있다. 물을 기본으로 하고, 그 페이스트는 조직에 가깝게 침적될 마이크로구의 경향 및 페이스트의 점성이 감소하는 원인이 되는 체액으로 희석될 것이다. 마이크로구로 캡슐화된 약제는 목적 조직에 가깝게 위치한다.
이러한 실험을 하는 데에 유용한 시약 및 장치는 유리 비이커, 카보폴 925(약제학적 등급, 굳이어 케미칼 캄파니), 증류수, 물중의 수산화나트륨 용액(1M), 20%w/v에서 물 중에 현탁된 0.1㎛ 내지 3㎛ 크기범위의 마이크로구(앞 참조)를 포함한다.
1. 5% w/v 카보폴 겔의 제조
1M 수산화나트륨에 충분량의 카보폴을 첨가하여 5%w/v 용액을 만든다. 1M 수산화나트륨에 카보폴을 용해시키기 위해서, 약 1시간 동안 그 혼합물이 자리잡도록 한다. 이 시간 동안, 유리 막대를 사용하여 그 혼합물을 교반한다. 1시간 후, 그 혼합물의 pH를 조정한다. 낮은 pH는 카보폴이 완전히 용해되지 않음을 나타내는 것이다. 당신이 원하는 pH는 7.4이다. 5M 수산화나트륨을 사용하여 pH를 조정한다. 이것은 그 혼합물에 5M 수산화나트륨의 방울을 서서히 적가하고, 그 혼합물을 교반시키고, 그 혼합물의 pH를 취함으로써 수행된다. pH를 7.4로 조정하는 데에 소요되는 시간은 약 1시간이다. 일단 pH 7.4가 달성되면, 겔을 덮고 2 내지 3시간 동안 안착시킨다. 이 시간이 지난 후, pH가 아직도 7.4인지 확인한다. 만약에 변화하였다면, 5M 수산화나트륨을 사용하여 pH 7.4로 복귀시킨다. 그 겔이 두세시간 동안 안착되도록 하여 pH가 7.4로 안정한지를 확인한다. 원하는 pH가 달성되고 안정될 때까지 그 공정을 반복한다. 그 겔의 이름 및 날짜를 용기에 라벨을 붙인다. 그 겔은 다음 주 이내에 나노페이스트를 만들기 위해서 사용된다.
2. 나노페이스트 생성방법
물에 0.1㎛ 내지 3㎛의 마이크로구를 첨가하여 마이크로구의 20% 현탁액을 만든다. 유리 비이커에 5% w/v 카보폴 8ml를 넣는다. 그 비이커에 20% 마이크로구 현탁액 2ml를 첨가한다. 유리 막대 또는 혼합 압설자를 사용하여, 겔 전체에 마이크로구가 완전히 분산되도록 그 혼합물을 교반한다. 이는 통상 30분 걸린다. 일단 그 마이크로구는 그 겔안에 분산되고, 저장용기에 그 혼합물을 넣는다. 4℃에 그 용기를 저장한다. 1개월 이내에 사용해야 한다.
실시예 11
에틸렌-비닐-아세테이트 공중합체 및 폴리(DL-락트산)의 혼합물로 이루어진 마이크로구로부터의 탁솔의 조절된 전달. CAM 분석에 대한 마이크로구의 생체시험
이 실시예는 생분해성 폴리(d,l-락트산)(PLA) 중합체 및 비생분해성 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA) 공중합체의 혼합물로 이루어진 탁솔-함유된 마이크로구의 제조에 관한 것이다. 또한, CAM에 위치한 마이크로구로부터 방출된 탁솔의 생체외 방출속도 및 항맥관형성 활성에 대해 설명된다.
이 실험에 유용한 시약은 시그마 케미칼 캄파니(세인트 루이스, MO)에서 구입한 탁솔; 폴리사이언스(와링톤, PA)에서 구입한 EVA(60% 비닐 아세테이트) 및 PLA(분자량 15,000- 25,000); 알드리취 케미칼 캄파니(밀와키, WI)에서 구입하고 99% 가수분해되고, 분자량이 124,000-186,000인 폴리비닐 알콜 (PVA); 및 피셔 사이언티픽 캄파니에서 입수된 HPLC급 디클로로메탄 (DCM)을 포함한다.
A. 마이크로구의 제조
마이크로구는 본질적으로 용매 증류법을 이용하여 실시예 8에 기재된 방법으로 제조된다. 간단히, 35:65 내지 90:10의 EVA:PLA의 혼합물을 사용하여 20ml DCM 중의 5% w/v 중합체 용액을 제조한다. 20ml 유리병에 물중의 2.5%w/v PVA 5ml에 교반하에 그 중합체 용액 1ml를 적가한다. 여섯 개의 유사한 바이얼을 여섯 개 위치의 오우비 헤드 교반기에 조립하고 시험기구(반더 캠프)에 용해시키고 200rpm에서 교반시킨다. 바이얼의 온도는 실온 내지 40℃에서 15분 이상 동안 증가시키고 40℃에서 2시간 동안 유지한다. 바이얼의 500xg에서 원심분리시키고 마이크로구를 물에서 세 번 세척한다. 일부 EVA:PLA 중합체 혼합물의 경우, 마이크로구 시료는 분산제 또는 유화제, PVA의 제거에 의해서 세척단계 동안 응집되었다. 응집된 마이크로구는 용해되고 용해된 중합체 덩어리는 세척수의 표면상에 부유하기 때문에 이 응집효과는 반-정량적으로 분석할 수 있다. 이 표면 중합체층은 세척 처리중 따라버리고 잔류하는 펠릿화된 마이크로구를 칭량한다.
DCM중의 5% w/v 중합체 용액에 탁솔을 용해시킴으로써, 탁솔 함유된 마이크로구(0.6% w/w 탁솔)을 제조한다. 사용된 중합체 혼합물은 EVA : PLA(50 : 50)이다. 2.5w/v PVA 및 5% w/v PVA에 각각 탁솔/중합체 용액을 적가시킴으로써 "큰" 크기 분율 및 "작은" 크기 분율의 마이크로구를 생성한다. 그 분산액을 40℃에서 200rpm으로 2시간동안 교반하고, 원심분리시키고, 전술한 바와 같은 방법으로 물에 3회 세척시킨다. 마이크로구는 공기건조시키고, 단계 마이크로미터를 갖는 광학 현미경을 사용하여 크기를 측정한다. 시료 하나당 300마이크로구 이상이 계수된다. 대조용 마이크로구(탁솔을 함유하지 않음)을 제조하고 전술한 바와 같이 크기를 측정한다.
B. 캡슐화 효율
DCM 1ml에 알고 있는 중량의 탁솔 함유된 마이크로구를 용해시키고, 50℃에서 물에 40% 아세토니트릴을 첨가하고 DCM이 증발할 때까지 화동시킨다. C8 역상 칼럼(비크만), 1ml/분의 유속으로(비크만 이소크래틱 펌프) 물 : 메탄올 : 아세토니트릴(37 : 5 : 58)의 이동상을 사용한 HPLC 및 232nm에서 UV 검출에 의해서 40% 아세토니트릴중의 탁솔의 농도를 측정하였다. 추출 절차의 회수효율을 측정하기 위해서, 알고 있는 중량의 탁솔 100 내지 1000㎍을 DCM 1ml에 용해시키고 전술한 바와 동일한 추출절차로 3회 실시하였다. 회수율은 항상 85% 이상이고 캡슐화 효율의 값은 적당하게 교정된다.
C. 약제 방출 실험
15ml들이의 나사로 뚜껑을 씌운 유리 튜브에 10mM 포스페이트 완충된 식염수 (PBS) 10ml 및 pH7.4 및 35mg의 탁솔-함유된 마이크로구를 넣는다. 그 튜브를 37℃에서 및 주어진 시간 간격동안 굴리고, 5분 동안 1500xg에서 원심분리시키고 상청액을 분석하기 위해서 보관하였다. 마이크로구 펠릿을 37℃에서 신선한 PBS(10ml)중에 재현탁시키고 재항온처리시킨다. 1ml DCM으로 추출하고 질소 스트림하에 증발건조시키고 물 중의 40% 아세토니트릴 1ml에 재구성화하고 상기한 바와 같이 HPLC를 사용하여 분석함으로써 탁솔 농도를 측정한다.
D. 주사 전자 현미경 (SEM)
시료 홀더에 마이크로구를 넣고 금으로 스퍼터링에 의해서 피복시키고 15kV에서 작동하는 필립스 501B SEM을 사용하여 현미경 그래프를 얻었다.
E. CAM 실험
멸균된 집에서 기르는 병아리 태아를 4일동안 항온처리시킨 후 껍데기 없는 배양을 수행한다. 달걀 내용물을 상대습도 90%에서 항온처리시키고 2일동안 3% CO2에서 항온처리시킨다. 6일간의 항온처리 중에 0.6% 탁솔 함유된 마이크로구 또는 대조용(탁솔 함유하지 않음) 1mg 분액을 CAM 표면에 직접 놓는다. 2일 노출시킨후, 비데오카메라와 인터페이스된 스테레오현미경을 사용하여 맥관구조를 시험하고, 다음에 비데오 신호를 컴퓨터 화면에 디스플레이시키고 비데오 인쇄한다.
F. 결과
100% EVA로부터 제조된 마이크로구를 PVA의 용액에 자유롭게 현탁시켰지만, PVA를 제거하기 위해서 물에 후속 세척에서 응집되고 합해지거나 광범위하게 융합되었다. 도 15a에 나타낸 바와 같이, PLA의 증가하는 부분과 EVA를 혼합하였더니, 물로 세척할 때 응집 및 덩어리가 감소되는 경향을 나타내는 마이크로구를 생성하였다. EVA : PLA의 50 : 50 혼합물이 양호한 물리적인 안정성을 갖는 마이크로구를 형성하였고, 이는 무시할만한 응집물 및 덩어리를 갖고 잘 현탁되고 분리된 채로 남아있는 마이크로구이다. "작은" 크기 분액의 마이크로구에 대한 크기 범위는 10 내지 30mm의 마이크로구 시료가 >90%(중량으로)이고 30 내지 100mm의 시료가 >95%(중량으로)이다. "작은" 및 "큰" 크기 범위에서 탁솔 함유된 50 : 50 EVA : PLA의 대표적인 주사전자현미경 미세그래프를 각각 도 15b 및 도 15c에 나타내었다. 그 마이크로구는 표면에 고체 약제의 증거가 없고 원만한 표면을 갖는 구형이다. 탁솔을 갖는 50 : 50 EVA : PLA 마이크로구를 로딩하는 효율은 중합체 50mg 마다 탁솔 100 내지 1000mg 사이의 초기 탁솔 농도에서 95 내지 100%이다. "작은" 또는 "큰" 마이크로구에 대한 캡슐화 효율 사이의 현저한 차이는 없다 (스튜던트 t-검정, p<0.05).
0.6% w/v 함유된 50:50 EVA:PLA 마이크로구로부터 탁솔 방출의 시간 과정은"작은" 크기(속이 빈 동그라미) 및 "큰" 크기(속이 채워진 동그라미) 마이크로구에 대해 도 15d에 나타내었다. 세 개의 각각의 실험에서 세 개의 튜브에서 방출 속도 연구를 수행하였다. 방출 프로파일은 두 가지 크기 모두의 마이크로구로부터 처음 4일 이상 일어나는 "파열" 상 또는 탁솔의 초기 빠른 방출을 갖는 두 상(phase)이다. 이것은 훨씬 느린 방출의 상으로 이어진다. "작은" 마이크로구 또는 "큰" 마이크로구 사이에 현저한 차이점은 없다. 마이크로구의 총 탁솔 함량의 10 내지 13%가 50일내에 방출된다.
탁솔 함유된 마이크로구 (0.6% w/v 함유)는 CAM 분석을 사용하여 시험하고 그 결과를 도 15e에 나타내었다. 탁솔 마이크로구는 주위 조직에서 무혈관 영역을 생성하기에 충분하게 방출하였다(도 15f). 마이크로구(도 15e 및 도 15f에 있는 "MS")에 즉시 인접하면 혈관이 완전히 없어지는 영역(영역 1)이며, 마이크로구로부터 더 떨어지면 붕괴되는 지역, 비-기능성 모세관(영역 2)이고, 마이크로구로부터 약 6mm의 거리에서만 모세관이 정상으로 돌아온다. 대조용 마이크로구(탁솔 함유하지 않음)로 처리된 CAMs에는 정상 모세관 네트워크 구조가 있다.
논의
동맥의 화학적색전화는 침윤성 수술 기술이다. 따라서, 이상적으로는 탁솔과 같은 항맥관형성제 및 항암제의 화학적 색전 제제는 수 개월의 순서로 오랜 기간동안 활성을 위해 충분한 농도로 종양 부위에서 그 약을 방출한다. EVA는 오랜 기간(>100일) 동안 거대분자의 조절된 전달을 위해 광범위하게 사용되어온 조직 적합성 비-분해성 중합체이다.
EVA는 중합체 매트릭스에 분산된 탁솔을 갖는 마이크로구를 제조하기 위한 생물질 중합체로서 초기에 선택된다. 그러나, 마이크로구는 100% EVA 응집되고 세척과정 동안에 거의 완전히 덩어리진다.
락트산 및 글리콜산을 기본으로 한 중합체 및 공중합체는 생리학적으로 비-활성이고 생체적합성이며 가수분해에 의해서 분해되어 독물학적으로 허용되는 제품이다. 락트산 및 글리콜산의 공중합체는 PLA보다 더 빠른 분해 속도를 가지며, 약 함유된 마이크로구는 수 개월 동안 조절, 연장하기에 부적합한 이들 공중합체를 사용하여 제조되었다. 돌링어와 스완은 PLA와 EVA를 혼합하였고, PLA의 분해 수명은 혼합물 중의 EVA가 증가함에 따라 비례해서 증가함을 나타내었다. 그들은 EVA 및 PLA가 중합체 매트릭스에 보다 양호한 기계적 안정성을 제공해야 되며 약 방출속도를 PLA보다 잘 해야 한다고 제안하였다.
도 15a는 EVA : PLA 혼합물 중의 PLA의 비율을 증가시키면, 마이크로구 현탁액의 응집물의 범위를 감소시킴을 나타낸다. EVA : PLA 매트릭스 중의 EVA가 50% 또는 그 이하이면 물 또는 PBS에서 물리적으로 안정한 마이크로구 현탁액을 생성하였다. 50 : 50 EVA : PLA는 모든 후속 연구를 위해서 선택된다.
수용액 상에서 유화제 PVA의 농도를 변경시킴으로써 마이크로구의 서로 다른 크기 범위 분획을 준비할 수 있었다. "작은" 마이크로구는 5% w/v의 더 높은 PVA 농도에서 생성되는 반면, "큰" 마이크로구는 2.5% w/v PVA에서 생성된다. 모든 다른 생성 변수들은 두 마이크로구 크기 분률에 대해 동일하다. 유화제의 농도가 더크면, 더 점성의 수성 분산 매체를 제공하였고, 수성 상(aqueous phase)에서 유화된 중합체/탁솔/DCM의 작은 방울을 생성하여 더 작은 마이크로구를 생성하였다. 탁솔 함유된 마이크로구는 고형 마이크로구 내에 캡슐화된 유기상에 더해진 초기 탁솔의 95-100%를 함유하였다. 더 낮은 탁솔 수용해도는 중합체를 함유한 유기상에 잘 분배되었다.
50:50 EVA:PLA 마이크로구로부터의 탁솔의 방출속도는 50일에 방출되는 탁솔의 15% 미만으로 매우 느리다. 약물 방출의 초기 파열상은 (마이크로구 표면에 가까운) 마이크로구의 피상적인 영역으로부터 약물의 확산에 의한다.
EVA와 같은 비-분해성 중합체로부터 약물 방출의 메카니즘은 중합체 내에서 분산된 약물 상을 통해서 물의 확산, 일련의 상호 연결을 통해서 용질의 확산 및 약물의 용해, 유체가 채워진 공극을 포함하는 것으로 생각된다. EVA 및 PLA 혼합물은 PLA중의 30 내지 70% EVA 상에서 혼합할 수 없거나 이연속성임을 나타낸다. 느린 기간 또는 유도에 따라 동안 37℃에서 PBS 완충제에 대한 분해실험에서, PLA는 가수 분해적으로 분해하고 불활성 스폰지같은 골격을 떠나는 EVA : PLA 중합체 혼합물 매트릭스로부터 침식된다. 혼합된 매트릭스로부터 PLA 분해 및 침식의 속도 및 유도 기간이 매트릭스에 있는 PLA의 비율 및 공정 이력에 의존할지라도 40-50일 후까지 PLA의 손실이 지속적으로 거의 없거나 완전히 없다.
50:50 EVA:PLA로부터 PLA 마이크로구의 침식이 50일 이내의 생체외 방출 속도 연구에서 발생했을지라도(도 15c), 중합체 혼합물로부터 약물 방출의 1차 메카니즘은 중합체 매트릭스에서 공극 네트워크를 통한 용질의 확산이다.
방출속도 연구의 결론으로서, 마이크로구는 약물 잔류량으로부터 분석된다. 50일 항온처리한 마이크로구 시료에서 잔류하는 탁솔의 백분율에 대한 값은 "큰" 크기 및 "작은" 크기 분획 마이크로구에 대해 각각 94% +/- 9% 및 89% +/- 12%이다.
중합체 1mg당 6mg으로 함유된 마이크로구(0.6%)는 병아리 태아의 CAM에 놓을 때 혈관형성이 광범위하게 방해받는다(도 15e 및 15f).
실시예 12
폴리(E-카프로락톤)마이크로구에서 탁솔 캡슐화. 탁솔-함유된 마이크로구에 의한 CAM 분석시 혈관형성의 억제.
이 실시예는 폴리(e-카프로락톤)의 생분해성 마이크로구로부터 탁솔의 생체외 방출 프로파일을 평가하고, CAM에 놓을 때 이러한 마이크로구로부터 방출된 탁솔의 항-혈관형성 활성을 설명한다.
이 실험에 이용된 시약은 폴리(e-카프로락톤)("PCL")(폴리사이언스(와링톤, PA)에서 구입, 분자량 35,000-45,000); 캐나다 피셔 사이언티픽 캄파니에서 입수된 디클로로메탄(DCM); 알드리취 케미칼 캄파니(밀와키, WI)에서 구입하고 99% 가수분해되고, 분자량이 12,000-18,000인 폴리비닐 알콜(PVP); 및 시그마 케미칼 캄파니 (세인트 루이스, MO)에서 구입한 탁솔을 포함한다. 특별한 언급이 없는 한, 모든 화학약품 및 시약이 사용된다. 증류수는 계속 사용된다.
A. 마이크로구의 제조
용매 증발방법을 이용하여 실시예 8에 기재된 바와 같이 마이크로구를 제조한다. 간단하게, DCM 2ml에 PCL 190mg 및 탁솔 10mg을 용해시키고, 1% PVP 수용액 100ml에 첨가하고, 25℃에서 2시간동안 1000rpm에서 교반함으로써 5% w/w 탁솔 함유된 마이크로구를 제조한다. 마이크로구의 현탁액을 1000xg에서 10분(비크만 GPR) 동안 원심분리시키고, 상청액을 제거하고, 그 마이크로구를 물로 3회 세척한다. 세척된 마이크로구를 철야 공기 건조시키고 실온에서 보관한다. 대조용 마이크로구 (탁솔 비-함유)를 상기 방법에 따라 제조한다. 탁솔 1% 및 2%를 함유하는 마이크로구도 제조한다. 마이크로구는 단계 마이크로미터가 장착된 광학 현미경을 사용하여 크기를 측정한다.
B. 캡슐화 효율
알고 있는 중량의 약물 함유된 마이크로구 (약 5mg)을 아세토니트릴 8ml에 용해시키고, 2ml 증류수를 첨가하여 중합체를 침전시킨다. 혼합물을 1000g에서 10분동안 원심분리시키고, 232nm에서 UV 분광광도계(휴렛 패커드 8452A 다이오드 어레이 분광광도계)에서 측정된 상청액의 흡광도로부터 캡슐화된 탁솔의 양을 계산한다.
C. 약 방출 실험
약 10mg의 탁솔-함유된 마이크로구를 나사 뚜껑을 씌운 관에 있는 pH7.4(PBS)의 10mM 포스페이트 완충된 식염수 20ml에 현탁시킨다. 그 튜브를 37℃에서 여기저기 뒹굴리고 주어진 시간간격으로 상청액 19.5ml를 제거하고(마이크로구가 바닥에서 정착할 수 있도록 한 후), 0.45 mm 막을 통해서 여과시키고 탁솔 분석을 위해서 보관한다. 연구하는 동안 시종일관 싱크 조건을 유지하기 위해서 각 관에 동일량의 PBS를 교체한다. 여과물을 3 x 1ml DCM으로 추출하고, DCM 추출물을 질소 스트림하에서 증발시켜 건조시키고, 1ml 아세토니트릴중에 재용해시키고, 1ml/분의 유속(벡크만 이소크래틱 펌프), C8 역상 칼럼(벡크만), 및 232nm에서 UV검출(시마쮸 SPD A)의 물:메탄올:아세토니트릴(37 : 5 : 58)의 이동상을 사용한 HPLC에 의해서 분석한다.
D. CAM 연구
멸균된 집에서 기르는 병아리 태아를 4일동안 항온처리시킨 후 껍데기 없는 배양을 시킨다. 6일간의 항온처리중에 5% 탁솔 1mg 분취량이 함유된 마이크로구 또는 대조용 (탁솔 비-함유) 마이크로구를 CAM 표면에 직접 놓는다. 2일 노출시킨 후, 비데오카메라와 인터페이스된 스테레오 현미경을 사용하여 맥관구조를 시험하고, 다음에 비데오 신호를 컴퓨터 화면에 디스플레이시키고 비데오 인쇄한다.
E. 주사 전자 현미경
시료 홀더에 마이크로구를 넣고 금으로 스퍼터링에 의해서 피복시키고 15kV에서 작동하는 필립스 501B SEM내에 둔다.
F. 결과
마이크로구 시료에 대한 크기 범위는 이 범위밖에 있는 일부 마이크로구의 모든 탁솔-함유된 마이크로구 또는 대조용 마이크로구 배치에서 증거가 있음에도 불구하고 30-100mm 이다. 탁솔을 함유한 PCL 마이크로구의 효율은 항상 연구된 모든 함유된 약물에 대해서 95%보다 더 크다. 주사 전자 현미경 결과는 마이크로구가 모두 구형이고 다수는 거칠고 피트된 표면 형태를 나타냄을 언급한다. 마이크로구의 표면상에 고체 약제의 증거는 나타나지 않았다.
1%, 2% 및 5% 함유된 PCL 마이크로구로부터 탁솔 방출의 시간 과정을 도 16a에 나타내었다. 방출속도 프로파일은 이 상이다. 모든 함유된 약물에서 탁솔의 초기 빠른 방출 또는 "파열 상"이 있다. 파열 상은 1% 및 2% 탁솔 함유된 마이크로구에서 1-2일 및 5% 함유된 마이크로구에 대해 3-4일 동안 일어났다. 빠른 방출의 초기 상에 이어서 현저하게 느린 약물 방출의 상이 일어난다. 1% 또는 2% 탁솔을 함유하는 마이크로구에 있어서 21일후 추가의 약물 방출은 없었다. 5% 탁솔을 함유하는 마이크로구에서, 마이크로구는 21일 후 총 약물 성분의 약 20%를 방출하였다.
도 16b는 대조용 PCL 마이크로구로 처리된 CAMs를 나타내며 도 16c는 5% 탁솔 함유된 마이크로구로 처리된 것을 나타낸다. 대조용 마이크로구의 CAM은 정상적인 모세관 네트워크 구성을 나타낸다. 탁솔-PCL 마이크로구로 처리된 CAM은 모세관 네트워크가 없는 현저한 혈관 복귀 및 영역을 나타낸다.
G. 논의
탁솔-함유된 마이크로구를 제조하는 용매 증발 방법은 95 내지 100%의 매우 높은 탁솔 캡슐화 효율을 생성하였다. 이것은 탁솔의 물에 대한 용해도가 난용성이기 때문이며, 중합체를 함유하는 유기용매상에서 잘 분배되는 소수성 때문이다.
탁솔에 대한 이 상 방출 프로파일은 생분해성 중합체 매트릭스로부터 많은 약물에 대한 방출 패턴의 전형이다. 폴리 (e-카프롤락톤)은 생리학적 조건하에서 가수분해에 의해서 분리될 수 있는 지방족 폴리에스테르이며 이는 비-독성이고 조직 적합성이다. PCL의 분해는 범용 조사된 락트산 및 글리콜산의 중합체 및 공중합체의 것 보다 훨씬 더 느리며, 따라서, 장기간 약물 전달 시스템의 설계에 적합하다. 탁솔 방출의 초기 빠른 또는 파열된 상은(마이크로구 표면에 인접한) 마이크로구의 피상적인 영역으로부터 약물의 확산성 방출때문인 것으로 여겨진다. 방출 프로파일의 제2상(느림)에서 탁솔의 방출은 PCL의 분해 또는 침식때문인 것 같지는 않다. 왜냐면 여러 연구에 의하면 물 중의 생체외 조건 하에서 7.5주 동안 PCL의 표면 침식 또는 중량 손실이 현저하게 크지는 않기 때문이다. 탁솔 방출의 느린 상은 아마도 공극을 통해서 중합체 매트릭스 및 확산에서 유체가 채워진 공극 내에서 약물의 확산에 기인한다. 더 많은 탁솔의 함유시 더 큰 방출속도는 아마도 중합체 매트릭스 내에서 더 광범위한 공극 네트워크의 결과이다.
5%의 탁솔을 갖는 마이크로구는 CAM에 놓을 때 혈관형성의 광범위한 억제를 생성하기에 충분한 방출을 하는 것으로 나타났다. 혈관 성장의 억제는 도 16c에나타낸 바와 같은 무혈관 영역을 가져왔다.
실시예 13
에틸렌 비닐 아세테이트 및 표면활성제로 이루어진 탁솔 함유된 중합체 막
실시예 10에 기술된 바와 같이 다음 2개 유형의 막을 제조한다: 탁솔을 함유하는 순수한 EVA 막 및 탁솔을 함유하는 EVA/표면활성제 혼합물 막(예를 들면, 플루로닉 F127, 스팜 80 및 플루로닉 L101).
시험되는 표면활성제는 두 개의 소수성 표면활성제 (스판 80 및 플루로닉 L101) 및 하나의 친수성 표면활성제 (플루로닉 F127)이 있다. 플루로닉 표면활성제는 다양한 약물 전달 성질을 최적화시키기 위해서 EVA와 혼합할 수 있기 때문에 매력있는 특성의 중합체이다. 스판 80은 중합체 매트릭스에 분산된 어떤 면에서 작은 분자이며, 혼합물을 형성하지 않는다.
표면활성제는 막으로부터 탁솔의 방출속도를 조정하고 막의 특정 물리적 파라미터를 최적화시키는 데에 사용될 것이다. 표면활성제 혼합 막의 한 가지 관점에서 이는, 약제 방출이 조정될 수 있는 것이 속도를 변화시키는 능력이며 그 화합물은 물에서 팽창될 것임을 나타낸다. 물이 중합체-약물 매트릭tm에 확산되는 것은 담체로부터 약물의 방출에 중요하다. 도 17c 및 도 17d는 혼합물 중의 표면활성제의 농도가 변경될 때 막의 팽창의 정도를 나타낸 것이다. 순수한 EVA 막은 2달동안 현저한 범위까지 팽창하지 않는다. 그러나, EVA에 첨가된 표면활성제의 농도를 증가시킴으로써 그 화합물의 팽창의 정도를 증가시킬 수 있으며, 친수성을 증가시킴으로써 팽창도 증가될 수 있다.
이러한 막으로 실험한 결과를 도 17a-e에 나타내었다. 간단히, 도 17a는 순수한 EVA막으로부터 오랜 시간 동안 탁솔 방출(mg)을 나타낸다. 도 17b는 동일한 막에 대해 잔류하는 약물의 백분율을 나타낸다. 이 두 도면에 나타낸 바와 같이, 탁솔 함량이 증가함에 따라(즉, 탁솔의 중량%가 증가하면) 약제 방출속도는 증가하고 이는 기대했던 농도 의존도를 나타내는 것이다. 탁솔 함량이 증가함에 따라, 막에 잔류하는 탁솔의 백분율도 증가하며, 이는 탁솔을 더 많이 함유시킬수록 장기간 방출 제제를 위해서 더욱 유리할 수 있음을 나타내는 것이다.
막의 물리적인 강도 및 탄성은 도 17e에 평가되어 있다. 간단히, 도 17e는 EVA 및 EVA-표면활성제 혼합 막에 대한 스트레스/스트레인 곡선을 나타낸다. 스트레스의 이러한 간략적인 측정은 막의 탄성이 플루로닉 F127의 첨가와 함께 증가되고 인장강도(파열시 스트레스)는 플루로닉 F127의 첨가와 함께 농도 의존방법으로 증가함을 나타낸다. 탄성 및 강도는 화합물의 영구 변형의 원인없이 특별한 임상 적용을 위해서 교묘히 처리될 수 있는 막을 설계하는 데에 있어서 중요한 것이다.
상기 데이터는 부형제의 물리적인 특성을 변경시키고 약제 방출 속도를 조절하는 특정 표면활성제 첨가제의 능력을 나타내는 것이다.
실시예 14
페이스트로부터 탁솔의 조절된 전달을 위한 제제를 개발하기 위한 메톡시폴리에틸렌 글리콜 350 (MePEG)의 폴리(ε-카프롤락톤)에의 혼입
이 실험에 사용되는 시약 및 장치는 메톡시폴리에틸렌 글리콜 350("MePEG" - 미국 코네티컷주 댄버리 소재 유니온 카바이드사)를 포함한다. MePEG는 실온에서 액상이며 빙점이 10 내지 -5℃이다.
A. MePEG/PCL 탁솔-함유 페이스트의 제조
MePEG에 일단 적당량의 탁솔을 용해시키고, 다음에 용해된 PCL에 이것을 혼입시킴으로써 MePEG/PCL 페이스트를 제조한다. 이 방법의 한 가지 이점은 DCM이 필요하지 않다는 것이다.
B. 융점 측정
1분당 2.5℃의 가열속도에서 30 내지 70℃의 DSC(시차 주사 열량계)를 사용하여 PCL/MePEG의 융점을 측정할 수 있다. 이 실험의 결과를 도 18a 및 도 18b에 나타내었다. 간단히, 도 18a에 나타낸 바와 같이(열분석기에 의해서 측정된 바와 같은) 중합체 혼합물의 융점은 농도 의존 방법으로 MePEG에 따라 감소된다. MePEG 농도의 함수로서의 중합체 혼합물의 융점을 도 18a에 나타내었다. 이렇게 낮은 융점은 또한 도 18b에 나타낸 바와 같이 융해물로부터 고체화되기 위해서 중합체 혼합물에 대한 증가된 시간으로 전달된다.
MePEG : PCL의 30:70 혼합물은 PCL 단독보다는 유체 용융물로부터 고화되도록 두 번 이상 취한다.
C. 터짐(brittleness) 측정
PCL에 MePEG를 혼입시키면 PCL단독에 비해서 고체 터짐이 더 적게 생성되는 것으로 나타난다. 이것을 정량하는 "대략적인" 방법으로서, 칭량된 바늘을 동일한 높이로부터 PCL 중에 0% 내지 30%의 MePEG를 함유하는 중합체 혼합물에 낙하시키고, 그 바늘이 그 고체를 투과한 거리를 측정하는 것이다. 그 결과 그래프를 도 18c에 나타내었다. 점들은 네 가지 측정 +/-1 S.D.의 평균으로서 주어진다.
비교를 위해서, 파라핀 왁스의 시료도 시험하고 바늘이 투과한 거리는 7.25mm +/-0.3mm의 거리이다.
D. 탁솔 방출의 측정
중합체 펠릿(0%, 5%, 10% 또는 20% MePEG를 함유하는 PCL)을 37℃에서 포스페이트 완충된 식염수(PBS, pH 7.4)에 항온처리시키고, 중합체 질량의 변화(%)를 계속 측정한다. 도 18d에 나타낸 바와 같이, 혼합물에 원래 존재하던 MePEG의 농도와 함께 중량 손실은 증가한다. 중량 손실은 중합체 매트릭스로부터 항온처리 유체로 MePEG의 방출에 기인한 것 같다. 이것은 탁솔이 PCL에 혼입되기 전에 MePEG에 일단 용해되기 때문에 MePEG/PCL 혼합물로부터 쉽게 방출될 것이라는 것을 나타낸다.
E. MePEG량 변화가 탁솔 방출에 미치는 효과
PCL중에 MePEG 0.8% 및 20%를 함유하도록 고온페이스트를 만든다. 1%의 탁솔을 함유한다. 37℃에서 PBS 완충액에서 10mg 펠릿으로부터 탁솔의 방출을 HPLC를 사용하여 모니터한다. 도 18e에 나타낸 바와 같이, 제제중에 MePEG의 양은 탁솔이 방출량에 영향을 끼치지 않는다.
F.20% MePEG/PCL 혼합물로부터 방출된 탁솔 총량에 대한 탁솔 변화량의 효과
고온페이스트는 PCL 중의 20% MePEG를 함유하여 구성되며 0.2 내지 10%의 탁솔을 함유하고 있다. 시간에 따른 탁솔의 방출을 상기한 바와 같이 측정하였다. 도 18f에 나타낸 바와 같이, 시간에 따른 탁솔의 방출량은 탁솔의 함유량 증가에 따라 증가하였다. 그러나, 방출된 탁솔 총량을 백분율로 플롯하여 보면, 순서는 역전된다(도 18g 참조). 이는 페이스트 중에 잔류하는 탁솔 잔류물에 대한 정보를 제공하며, 본 데이터의 외삽이 타당하다는 가정 하에, 탁솔이 20% MePEG 고온페이스트로부터 방출될 경과 시간에 대한 시간의 기간을 참작하게 한다.
G.각종 MePEG/PCL 혼합물의 강도 분석
CT-40 기계적 강도 시험기를 사용하여 직경 0.88㎝ 및 평균 두께 0.560 ㎝의 고형 중합체 "정제"의 강도를 측정하였다. 중합체 정제는 PCL 중 0%, 5%, 10% 또는 20%의 농도의 MePEG 혼합물이다.
이 시험의 결과는 도 18h에 나타내었으며, 여기서 신장 강도 및 파손 시간을 배합물 중의 %MePEG 의 함수로서 플롯팅하였다. 단일의 가변성 ANOVA는 각 군 내에서의 정제 두께가 상이하지 않음을 나타내었다. 도 18h에서 나타내어진 바와 같이, MePEG를 PCL에 첨가하는 것은 생성된 고체의 강도를 감소시켰다.
실시예 15
생체내 혈관 형성에 대한 탁솔 함유 고온페이스트의 효과
실시예 2에 기재된 바와 같이 4일 동안 수정된 병아리 태아를 항온 처리한 후 껍질 없이 배양하였다. 껍질로부터 난의 내용물을 제거하여 멸균된 둥근 바닥의 유리 접시에 비우고 페트리 디쉬 커버로 덮었다.
탁솔을 상기한 바와 같이(실시예 10 참조) 필수적으로 5%, 10% 및 20% (w/v)의 농도로 고온페이스트 중에 도입하고, 다음과 같은 실험 방법에 따랐다. 건조된 절단 고온페이스트를 60℃로 가열하고 두 장의 파라필름 사이에서 압착하여 납짝하게 하고 냉각시켰다. 6개의 태아에 20% 탁솔 함유 고온페이스트를 가하고, 6개의 태아에는 이와 같은 방법으로 제조된 탁솔 비-함유 고온페이스트를 가하였다. 각각의 대조군 및 처리군에서 1개씩의 태아가 사망하고 5개의 태아가 남았다.
탁솔 비-함유 고온페이스트 및 20% 탁솔을 함유한 고온페이스트를 약 60℃로 가열하고, 배양 제6일째인 CAM 각각의 성장 말단에 직접 두었다. 두 개의 태아는 각각 이와 같은 방법으로 처리하였다.
투여 방법을 달리하여 얻어진 결과에서 상이한 점이 관찰되지 않았으며, 이는 가한 시점에서의 페이스트의 온도는 결과의 변수가 아니었음을 나타낸다.
10% 탁솔을 함유한 고온페이스트는 11개의 CAM에 가하였고 탁솔 비-함유 고온페이스트는 또다른 11개의 CAM에 가하였고, 5% 탁솔 함유 고온페이스트는 10개의CAM에 가하였고, 탁솔 비-함유 고온페이스트는 또다른 10개의 대조군 CAM에 가하였다. 노출한 지 2시간 후에(인큐베이션 8일) 입체 현미경을 사용하여 혈관계를 조사하였다. 백색 불투명 용액인 리포진 II를 CAM에 주입하여 혈관의 세밀한 부분의 가시도를 높였다.
5% 탁솔 함유 페이스로 처리한 태아에서 2마리만 혈관 형성의 최대 억제가 나타난 한편, 나머지 8 마리는 최저의 영향만을 받았다. 10% 탁솔 함유 고온페이스트로 처리된 동물중 에서 2마리만이 최대 억제를 나타내었으며 다른 9마리는 최저의 영향만을 받았다.
20% 탁솔 함유 고온페이스트는 이와 같은 처리를 한 CAM 5개 모두에서 광범위한 범위의 구혈(驅血)을 나타내었다 (도 19b 참조). 가장 큰 억제도는 6 ㎜ X 6 ㎜의 크기를 덮는 구혈 구역으로서 나타났다. 20% 탁솔 함유 고온페이스트로 처리된 CAM은 모두 이러한 정도의 혈관 형성 억제를 나타내었다.
비교하여 보면, 대조군(탁솔 비-함유) 고온페이스트는 CAM에서 혈관 형성을 억제하지 않았으며(도 19a 참조), 이에 대한 확대 도면을 보면, 페이스트에 인접한 혈관은 고온페이스트에 의하여 영향을 받지 않았다(페이스트의 단부는 도면의 상부에 나타내어져 있다). 이는 관찰된 효과가 탁솔의 서방성 때문이며, 중합체 자체 또는 혈관계 발달에 대한 페이스트의 제2 압력효과 때문은 아니라는 것을 나타낸다.
본 연구는 고온페이스트가 충분한 양의 혈관형성 억제물(본 경우에는 탁솔)을 방출하여 CAM 혈관계의 정상적인 발달을 저해한다는 것을 나타낸다.
실시예 16
생체내 종양 성장 및 종양 맥관 형성에 대한 탁솔 함유 고온페이스트의 효과
멸균된 병아리 태아를 이의 껍질을 제거하기 전 3일 동안 항온처리시켰다. 기공을 둘러싼 껍질을 제거하고, 내부 껍질 막을 절단하고 껍질의 반대편 말단에 구멍을 뚫어 무딘 쪽으로 난의 내용물이 부드럽게 미끄러져 나오도록 하였다. 내용물을 멸균된 유리제 둥근 바닥 접시에 비워내고 페트리 디쉬 커버로 덮고 상대습도 90%, 이산화탄소 3% 중에서 항온처리시켰다(실시예 2 참조).
MDAY-D2 세포(쥐과 림프종)을 마우스에 주입하고 종양이 0.5-1.0g의 중량으로 자라게 하였다. 마우스를 치사시켜서 종양 부위를 알콜로 닦고, 절취하여 멸균 조직 배양 배지에 두고 박층 유동 후드 하에서 1㎜ 조각으로 잘게 썰었다. 종양의 이식을 확실히 하기 위하여 절개한 종양을 수정 9일된 병아리 태아 위에 두기에 앞서 CAM 표면을 30게이지의 바늘로 부드럽게 긁었다. 이어서, 종양을 인큐베이션 8일 후(껍질을 제거한 지 4일 후)에 CAM상에 이식하여 CAM상에서 4일 동안 성장하도록 하여 혈관계 공급을 수립하게 하였다. 4개의 태아는 이 방법을 이용하여 준비하였고, 각각의 태아에는 3개의 종양을 이식시켰다. 이들 태아에 있어서 1개의 종양에는 20% 탁솔 함유 고온페이스트를 가하고, 제2의 종양에는 비-함유 고온페이스트를 가하고, 제3의 종양에는 전혀 처리하지 않았다. 결과를 기록하기 전에 2일 동안 계속 처리하였다.
외식한 MDAY-D2 종양들은(CAM으로부터 유도된) 모세관의 성장을 종양 덩어리로 유도하는 혈관형성 인자를 분비하며, 종양의 크기를 계속 증가시킨다. 종양의 모든 혈관은 CAM으로부터 유도되기 때문에 모든 종양 세포는 외식으로부터 유도되는 한편, 이들 2가지 독립적인 과정에 대한 치료적 중재 효과를 평가할 수 있다. 본 시험법은 (a) 종양의 혈관형성 억제 및 (b) 종양세포 자체의 성장억제에 대한 탁솔-함유 고온페이스트의 효과를 측정하는 데 이용되어져 왔다.
생체 내 직접 입체 현미경 측정 및 본 연구로부터의 고정 조직의 조직학적 조사는 다음과 같은 결과를 나타내었다. 20% 탁솔 함유 고온페이스트로 처리한 종양에서 대조 종양과 비교하여 볼 때 종양을 공급하는 혈관의 수가 감소되었고(제20c도 및 20d도 참조), 종양 내의 혈관수가 감소되었으며 종양의 모세혈관(고형 종양에서 최대로 혈관이 형성된 영역)에서의 혈관수가 감소되었다. 종양은 시험이 수행되는 2일 동안 크기와 부피가 감소하기 시작하였다. 또한, 다수의 내피 세포층 세포들은 세포 분열시에 억제된 것으로 나타났으며 이는 내피 세포의 증식이 영향을 받았음을 나타낸다. 또한, 종양 세포는 유사분열 중에 억제되는 것으로 빈번하게 나타났다. 4개의 태아는 모두 20% 탁솔 함유 고온페이스트에 의하여 종양 혈관 형성이 억제되는 한편, 비-함유 고온페이스트는 전혀 영향이 없는 일관된 패턴을 나타내었다.
비교하여 보면, 비-함유 고온페이스트로 처리된 CAM 중에서 종양은 정상적인 주위 세포에 비하여 혈관의 수와 밀도가 증가되어 혈관형성이 우수하였고, 그 보다 훨씬 더 많은 혈관이 탁솔 함유 페이스트로 처리된 종양에서 발견되었다. 새로이 형성된 혈관은 바퀴의 중심에 부착된 살과 같은 형태로 모든 각도에서 종양으로 진입하였다(제20a도 및 20b도 참조). 대조 종양은 연구 동안에 크기와 부피가 계속 증가하였다. 조직학적으로 다수의 확장된 얇은 벽의 모세혈관들이 종양의 말단에 나타났고, 내피세포는 세포 분열 중에 거의 나타나지 않았다. 종양 세포는 혈관형성이 우수하였고 철저히 생존 가능하였다.
실시예에서와 같이, 동일한 CAM상에 이식한 유사한 크기의 종양 2개(처음으로, 이식의 시기에)에서 다음과 같은 데이터가 얻어졌다. 20% 탁솔 함유 고온페이스트로 처리된 종양 세포에 있어서 종양의 크기는 330 ㎜ X 597 ㎜이고, 종양의 인접한 가장자리에는 14개의 혈관이 있는 한편, 종양의 부피는 3-4개의 작은 모세혈관을 가진다. 비-함유 고온페이스트로 처리된 종양은 종양크기가 623 ㎜ X 678 ㎜이고, 종양의 인접한 가장자리에는 54개의 혈관이 있는 한편, 종양의 부피는 12-14개의 작은 모세혈관을 가진다. 또한, 주변의 CAM 자체는 탁솔 처리된 종양의 주변 영역에 비하여 더 많은 혈관을 함유하였다.
본 연구는 고온페이스트가 충분한 양의 혈관형성 억제제(본 경우에는 탁솔)를 방출하여 종양의 성장 및 진행을 수반하는 병리학적 혈관형성을 억제한다는 것을 나타내어 준다. 이러한 상황하에서 혈관 형성은 모세혈관이 주변 조직으로부터 종양 덩어리를 향하여 안으로 자라게 할 수 있는 혈관형성 인자를 형성하는 종양세포에 의하여 최대로 자극된다. 20% 탁솔 함유 고온페이스트는 이 과정을 억제할 수 있으며 종양 조직이 적당한 혈액공급을 유지하는 능력을 제한할 수 있다. 이는 종양세포 자체에 대한 약물의 세포독성효과와 아울러 세포로부터 성장과 팽창에 필요한 영양분을 조직으로부터 빼앗음으로써 종양 덩어리의 크기 감소를 초래한다.
실시예 17
쥐과 동물의 종양 모델에서의 생체내 종양 성장에 대한 혈관형성 억제제-함유 고온페이스트의 효과
쥐과의 MDAY-D2 종양모델은 탁솔과 같이 종양성장, 종양 전이 및 동물생존에 대한 화학요법 및 혈관형성 억제 화합물의 국소적 방출 효과를 조사하는 데 사용될 수 있다. MDAY-D2 종양 세포는 α-Mem 배지 중의 5% 송아지 태아 혈청을 함유하는 세포 현탁액 중에서 성장시켰다. 세포는 37℃, 5%의 이산화탄소로 보충된 다습한 대기 중에서 인큐베이션시키고, 충분한 수의 세포가 얻어질 때까지 3일 마다 15배로 희석하였다. 인큐베이션에 이어서 세포들을 광학 현미경을 사용하여 생존율을 조사하고 이어서 1500rpm으로 5분 동안 원심분리하였다. PBS를 세포에 첨가하여 1,000,000세포/ ㎖의 희석물을 얻었다.
10주된 DBA/2j 암컷 마우스를 도착한 후 3-4일 동안 풍토에 순화시켰다. 이어서 PBS 100㎖ 중의 100,000 MDAY-D2 세포를 각각의 마우스 둔부 측면에 경피 주사하였다. 이전의 연구는 이들 과정이 3-4일 내에 주사 부위에 가시적인 종양을 생성시켜 14일까지는 1.0 - 1.7g의 크기로 자라며, 주사 후 19-25일에는 간에서 가시적인 전이가 발생함을 보여 주었다. 본 연구의 목적에 따르면, 치료 발명은 질병의 어떠한 진행 시점에서도 세워질 수 있다.
상기한 동물 모델 20마리에 140,000 MDAY-D2 세포를 경피주사하여 종양을 성장시켰다. 5일째에 마우스를 5개의 군으로 나누었다. 동물을 마취하여 종양 부위를 외과적으로 개열하고, 국소 부위를 약물 함유된 고온페이스트 또는 존재하는 종양 조직을 교란시키지 않는 대조 고온페이스트로 처리하고, 상처를 닫았다. 5개의 군은 처리하지 않거나(단순히 상처를 닫기만 하거나), 종양 부위에 인접하여 중합체(PCL) 단독, 10% 탁솔 함유 고온페이스트 또는 20% 탁솔 함유 고온페이스트(주사된 4마리 뿐) 중 어느 하나의 처리를 하였다. 16일 째에 마우스를 도살하여 종양을 해부하여 처리, 상처 치료에 대한 효과, 종양 혈관형성 및 절개 부위에서 잔류하는 페이스트의 상태로부터 기인하는 종양의 성장, 종양의 전이, 국소 및 전신 독성을 (전체적 및 조직학적으로) 조사하였다.
각 동물의 종양의 중량은 다음의 표에 나타내었다.
종양 중량(gm)
동물번호 대조(무처리) 대조(PCL) 10% 탁솔고온페이스트 20% 탁솔고온페이스트
12345평균표준편차p값 1.3870.5890.4610.6060.3530.68080.4078 1.1370.7630.5250.2820.2770.60400.37610.7647 0.4870.5890.4470.2740.3620.43180.12020.358 0.1140.1920.0710.0420.10480.06530.036
20% 탁솔 함유 고온페이스트는 종양 성장에 있어서 대조 동물(중량 평균 0.681)에 비하여 85% 이상(평균 중량 0.105) 감소되었다. 고온페이스트 단독 또는 10% 탁솔 함유 고온페이스트로 처리된 동물은 종양 성장에 단지 약간의 영향을 미쳤고 종양 중량은 각각 10% 및 35%만 감소되었다(제21a도 참조). 그러므로, 20%탁솔 함유 고온페이스트는 종양 성장을 저하시킨다는 면에서 10% 탁솔 함유 고온페이스트보다 더 효과적이다(제21c도 참조, 제21b도 참조).
고온페이스트는 일부 동물의 투여 부위에서 검출되었다. 중량 0.026g 내지 0.078g의 중합체는 15마리의 마우스 중 8마리에서 검출되었다. 20% 탁솔 함유 고온페이스트를 함유하는 군에 속하는 모든 동물들은 잔류 중합체를 함유하고 있으며 이는 용해에 덜 민감하다는 것을 나타낸다. 조직학적으로, 탁솔 함유 고온페이스트를 처리한 종양은 대조 종양보다 적은 세포질 및 더 많은 조직 괴사를 나타내었다. 혈관계는 감소되었고 내피 세포는 세포 분열 중에 빈번하게 억제되는 것으로 나타났다. 탁솔-함유 고온페이스트는 종양 주변의 피부 또는 조직의 단일성 또는 세포질에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 전체적으로, 상처 치료는 영향을 받지 않았다.
실시예 18
암 절제 수술 중 종양의 의사에게 원인이 있는 암 세포의 전이 파종의 방지를 위한 혈관형성 억제제 함유 외과용 필름의 사용
멸균, 가용성, 신축성 약물-중합체 화합물은 암 절제 과정에서 유용하다. 종종 절제 수술 중에 의사에 의하여 부주의한 암세포 오염으로 인하여 인접 기관으로 질병이 퍼지는 것을 방지하기 위하여 주변의 정상 조직을 암 조직으로부터 단리하는 것이 바람직하다. 약물 함유된 파라필름은 종양의 처치 이전에 정상 조직에 까지 신축될 수 있다. 이는 창자암의 절제 수술 중에 간과 기타 복부 내장에 배치하면 질병이 복부 내에서 간으로 퍼지는 것을 방지할 수 있어서 가장 유용하다. 생분해성 필름은 그대로 남아 계속적인 보호를 제공한다.
절개 부위는 악성종양의 수술후 통상적인 재발 부위이기도 하다. 이는 외과 수술 중에 종양 세포에 의하여 상처 부위가 감염되기 때문이라고 알려져 있다. 이러한 문제점들을 해결하기 위하여 혈관형성 억제제 함유 필름의 이와 같은 현상 방지능력을 측정할 것이다.
A.원료 및 방법
외과용 필름의 제조. 외과용 필름은 실시예 10에 기재된 바와 같이 제조하였다. 박막을 약 1㎝ X 1㎝ 크기로 측정하여 중합체 단독(PCL) 또는 5% 탁솔을 함유한 PCL 중 어느 하나를 함유하도록 제조하였다.
쥐 간 종양 모델. 초기 시험에서 체중 약 300g의 위스타(Wistar) 쥐를 전신 마취시킨 후 중앙선을 따라서 크기 3.5㎝로 복부 절개를 하였다. 간의 가장 큰 소엽에서 간 유조직 중 1㎝를 절개를 하고, 간 말단 부분을 절취하였다. 인산염 완충 식염수 100㎖ 중에 현탁시킨 농도 백만의 9L 교종 종양 생세포(과정 직전에 조직 배양으로부터 용출됨)를 간 절단부에 30 게이지 바늘로 가하였다. 이어서 외과 수술용 부분을 종양 세포를 함유하고 있는 간 절단부 위에 옮기고 겔폼(Gelfoam)을 사용하여 제자리에 고정시켰다. 두 마리의 동물에 5% 탁솔 함유 PCL 필름을 가하고 두 마리의 동물에는 PCL을 단독 함유하는 필름을 가하였다. 복막은 3.0 덱손(Dexon) 및 피부 클립으로 닫았다. 전신 마취를 마치고 동물을 회복시켰다.10일 후에 동물들을 도살하여 조직학적으로 간을 조사하였다.
B.결과
중합체 단독으로 처리한 2개의 간에서 국소 종양 성장이 나타났다. 중합체와 탁솔을 처리한 두 간은 조직학적 조사에서 종양이 완전히 없었다. 중요한 것은 간 캡슐은 중합체 필름 및 간의 절단 표면위로 재생되어 성장하였고 이는 상처 치료에 대하여는 큰 효과가 없음을 나타낸다. 외과용 필름 주변(약물 함유시 또는 약물 부재시)에서 국소 간 독성의 증거는 전혀 없었다.
C.논 의
본 연구는 정상적인 조직과 수술 중의 절개 부위 주변에 있는 외과용 필름이 악성 종양의 절제 도중에 정상적인 주변 조직으로 종양세포가 우연히 이식되는 것을 감소시킬 수 있다. 이는 수술 후 질병이 국소적으로 재발하는 심각한 문제를 감소시킬 수 있다.
실시예 19
관절염에 있어서 혈관형성 억제제 함유 생분해성 마이크로구의 관절내 주사
관절염에서 관절의 손상은 염증(WBC 및 WBC 제품을 포함함) 및 판누스(pannus)조직의 발달(신혈관 조직, 연결 조직 및 염증 세포 상에 수립된 조직의 발달)의 조합에 기인한다. 탁솔은 신혈관형성의 강력한 억제제이므로 초기연구에 선정되었다. 이와 같은 방법으로 국소적 고농도의 탁솔은 관절염에서 질병 개선제임이 증명될 것이다.
마이크로구가 관절에 대하여 악영향을 갖는 지 여부를 결정하기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다. 간단히 말하면, 무-첨가 PCL 및 탁솔 함유 마이크로구는 상기한 실시예 8에서와 동일한 방법으로 제조하였다.
토끼 3마리에 총 용량 0.2㎖(마이크로구 0.5 ㎎ 함유) 중의 0.5-5.0㎛, 10-30㎛ 또는 30-80㎛을 관절내 주사하였다. 관절을 일자를 기준으로 육안(임상학적으로) 조사하였다. 2주 후에 동물을 도살하여 염증 및 프로테오글리칸의 고갈을 조직학적으로 조사하였다.
토끼의 염증성 관절염과 골관절염 모델은 활막염 및 연골 손상을 감소시키는 마이크로구의 사용을 평가하는데 사용하였다. 퇴행성 관절염은 십자형의 인대 및 초승달 모양의 무릎 부분 손상으로 유도되었다. 4 내지 6주후, 토끼는 인체의 골관절염에서 관찰된 바와 유사한 연골 부식이 진전되었다. 염증성 관절염은 완전 프로인트 보조액(CFA) 중의 소 혈청 알부민(BSA)을 사용하여 토끼를 면역시켜서 유도하였다. 3주 후에 고역가의 항-BSA 항체를 함유한 토끼에 BSA(5㎎)를 관절내 주사하였다. 관절의 팽창 및 진단된 활막염이 7일까지 명백하였고 프로테오글리칸의 고갈이 7 내지 14일 동안 관찰되었고 연골 손상이 4 내지 6주 동안 관찰되었다.
상기한 바와 같이 염증성 관절염을 유도시켰다. 4일 후에 관절에 5% 탁솔 또는 담체를 함유한 마이크로구를 주사하였다. 1군의 동물들을 14일 및 28일에 도살할 것이다. 관절의 염증 및 연골 손상에 대하여 조직학적으로 조사하였다. 실험은 탁솔 마이크로구가 염증 및 연골 매트릭스 손상에 영향을 미치는 지의 여부를 조사하도록 설계되었다.
혈관형성 억제제 마이크로구는 골관절염 모델에서 더 조사할 수도 있다. 간단히 말하면, 퇴행성 관절염을 상기한 바와 같이 토끼에서 유도시키고 4일째에 관절에 마이크로구(5% 탁솔 또는 담체 단독)를 관절내 주사하였다. 동물을 21일째와 42일째에 도살하여 관절에서 연골 손상의 증거를 조직학적으로 조사하였다.
관절내 마이크로구를 통하여 전달된 혈관형성 억제제를 연골 보호제로서 평가하기 위하여 연구를 수행하였다.
실험결과
서로 다른 크기(0.5-5.0㎛, 10-30㎛ 또는 30-80㎛)의 비-함유 PCL마이크로구를 토끼의 무릎 관절 중에 관절내 주사하였다. 이들 심험 결과를 제22a도 내지 제22d도에 나타내었다. 개략적으로, 제22a도는 PBS 주사된 관절로부터의 활막의 사진이다. 제22b도는 마이크로구가 주사된 관절의 사진이다. 제22c도는 PBS가 주사된 관절로부터의 연골의 사진이고 제22d도는 마이크로구가 주사된 관절로부터의 연골의 사진이다.
이들 사진으로 알 수 있듯이, 조직학적인 면에서 마이크로구 주사 처리를 받은 관절과 받지 않은 관절 사이에 차이가 없다. 임상적으로 실험을 행한 14일 동안 관절염의 징후가 없었다. 대체로, 비-처리된 통상의 관절에 비하여, 마이크로구가 주사된 관절에 관절염이나 연골 손상의 징후가 없다.
결 론
마이크로구는 관절 표면에 식별가능한 변화를 전혀 일으키지 않으면서 관절내 주사될 수 있다. 이는 본 발명의 방법이 상기의 생물학적 활성 화합물의 전신 투여와 관련될 수 있는 독성을 최소화하면서, 목적한 서방성의 질병·경감제를 질환 관절에 전달하는 효과적인 수단일 수 있다는 것을 의미한다.
상기에서 논의된 바와 같이, 마이크로구는 한정된 약물 방출 역학에 의해 특정의 크기로 조제될 수 있다. 또한, 탁솔이 혈관 형성의 강력한 억제제이고, CAM분석에서 신혈관 형성을 차폐하기 충분한 양으로 탁솔이 마이크로구로부터 방출됨이 입증되었다. 따라서, 혈관형성 억제제-함유 (예를 들어, 탁솔 함유) 마이크로구의 관절내 투여는 류마티스성 관절염과 같은 질병에서 일어나 관절내 연골파괴로 전개될 수 있는 신혈관 형성을 방지할 수 있어야 한다. 이와 같은 방식으로, 약물 함유 마이크로구는 신혈관 형성 판누스 조직으로 침투함으로 인한 비가역적 파괴로부터 연골을 보호하는 "연골 보호"로서 작용할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발병의 특정 실시태양을 본 명세서에서 예시의 목적으로 기술하였지만, 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않는 한 여러 변형이 가능한 것으로 이해될 것이다. 따라서, 본 발명은 이후의 특허 청구 범위에 의하지 않고는 어떠한 경우에도 그 범위가 제한되지 않는다.
본 발명은 항맥관형성 인자 및 중합체 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 혈관을 색전화하는 방법, 및 담관, 요관, 식도 및 기관/기관지 폐쇄를 제거하는 방법을 제공한다.

Claims (83)

  1. (a) 항맥관형성 인자 및 (b) 중합체 담체를 포함하는, 암 및 기타 맥관 형성 의존성 질환 치료용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 항맥관형성 인자가 항침입성 인자인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 항맥관형성 인자가 레틴산 및 이의 유도체인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 항맥관형성 인자가 수라민, 메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제, 메탈로프로테이나제-2의 조직 억제제, 플라스미노겐 활성제 억제제-1 및 플라스미노겐 활성제 억제제-2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  5. (a) 탁솔 또는 이의 유사체나 유도체 및
    (b) 중합체 담체를 포함하는, 암 및 기타 맥관 형성 의존성 질환 치료용 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 0.1 내지 200㎛의 평균 크기를 갖는 미소구(microsphere)로 성형시킨 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 두께가 100㎛ 내지 2mm인 필름으로 성형시킨 조성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 조성물이 45 ℃ 이상에서는 액체이고, 37 ℃에서는 고체 또는 반고체인 조성물.
  9. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 중합체 담체가 40% 비닐 아세테이트와 가교결합된 폴리(에틸렌-비닐 아세테이트)인 조성물.
  10. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 중합체 담체가 폴리(락틱-코-글리콜산)인 조성물.
  11. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 중합체 담체가 폴리카프롤락톤인 조성물.
  12. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 중합체 담체가 폴리락트산인 조성물.
  13. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 중합체 담체가 40% 비닐 아세테이트와 가교결합된 폴리(에틸렌-비닐 아세테이트)와 폴리락트산의 공중합체인 조성물.
  14. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 중합체 담체가 폴리락트산과 폴리카프롤락톤의 공중합체인 조성물.
  15. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 혈관 색전화용 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 혈관이 종양에 영양분을 제공하는 조성물.
  17. 일반적으로 관상 구조를 갖고, 표면이 제1 내지 14항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물로 피복된, 생체내 통로 관강 확장용 스텐트.
  18. 일반적으로 관상 구조를 갖고, 표면이 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물로 피복된, 혈관 폐쇄 제거용 혈관 스텐트.
  19. 일반적으로 관상 구조를 갖고, 표면이 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물로 피복된, 담관 폐쇄 제거용 담관 스텐트.
  20. 일반적으로 관상 구조를 갖고, 표면이 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물로 피복된, 요관 폐쇄 제거용 요관 스텐트.
  21. 일반적으로 관상 구조를 갖고, 표면이 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물로 피복된, 식도 폐쇄 제거용 식도 스텐트.
  22. 일반적으로 관상 구조를 갖고, 표면이 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물로 피복된, 기관/기관지 폐쇄 제거용 기관/기관지 스텐트.
  23. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 암의 국부적 재발 및 종양 절제 부위에서의 새로운 혈관의 형성을 억제시키도록, 절제에 이어 종양의 절제 가장자리에 투여하는, 종양 절제 부위 치료용 조성물.
  24. 제24항에 있어서, 열페이스트(thermopaste)인 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 종양의 절제 가장자리에 분무되는, 항맥관형성 조성물을 포함하는 나노구(nanosphere) 조성물.
  26. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 각막 혈관신생 치료용 조성물.
  27. 제23항에 있어서, 국소적 코르티코스테로이드를 추가로 포함하는 기관/기관지 스텐트.
  28. 탁솔 또는 이의 유사체나 유도체를 포함하는, 비-종양 맥관형성 의존성 질환을 앓는 환자에 있어서의 맥관형성 억제용 약제학적 조성물.
  29. 탁솔 또는 이의 유사체나 유도체를 포함하는, 비-종양 맥관형성 의존성 질환에서의 혈관의 색전화용 약제학적 조성물.
  30. 일반적으로 관상 구조를 갖고, 표면이 탁솔 또는 이의 유사체나 유도체를 포함하는 조성물로 피복된, 체내 통로 관강 확장용 스텐트.
  31. 일반적으로 관상 구조를 갖고, 표면이 탁솔 또는 이의 유사체나 유도체를 포함하는 조성물로 피복된, 혈관 폐쇄 제거용 혈관 스텐트.
  32. 일반적으로 관상 구조를 갖고, 표면이 탁솔 또는 이의 유사체나 유도체를 포함하는 조성물로 피복된, 담관 폐쇄 제거용 담관 스텐트.
  33. 일반적으로 관상 구조를 갖고, 표면이 탁솔 또는 이의 유사체나 유도체를 포함하는 조성물로 피복된, 요관 폐쇄 제거용 요관 스텐트.
  34. 일반적으로 관상 구조를 갖고, 표면이 탁솔 또는 이의 유사체나 유도체를 포함하는 조성물로 피복된, 식도 폐쇄 제거용 식도 스텐트.
  35. 일반적으로 관상 구조를 갖고, 표면이 탁솔 또는 이의 유사체나 유도체를 포함하는 조성물로 피복된, 기관/기관지 폐쇄 제거용 기관/기관지 스텐트.
  36. 암의 국부적 재발 및 종양 절제 부위에서의 새로운 혈관의 형성을 억제시키도록, 절제에 이어 종양의 절제 가장자리에 투여하는, 탁솔 또는 이의 유사체나 유도체를 포함하는, 종양 절제 부위 치료용 약제학적 조성물.
  37. 탁솔 또는 이의 유사체나 유도체를 포함하는, 각막 혈관신생 치료용 약제학적 조성물.
  38. (a) 용기 내의 탁솔 및
    (b) 약제의 제조, 용도 또는 판매를 규제하는 관청이 처방하고, 비-종양 맥관형성 의존성 질환을 치료하기 위한 탁솔의 인체 또는 수의학적 투여를 해당관청이 허가하였음을 나타내는, 용기에 붙어 있는 형태의 알림사항을 포함하는 약제학적 제품.
  39. 일반적으로 관상 구조를 갖고, 스텐트의 폐쇄를 방지하기 위해 항맥관형성 인자를 방출하는, 체내 통로 관강을 개방 유지하기 위한 스텐트.
  40. 제39항에 있어서, 항맥관형성 인자가 탁솔 또는 이의 유사체나 유도체인 스텐트.
  41. 제39항에 있어서, 항맥관형성 인자가 미톡산트론인 스텐트.
  42. 제39항에 있어서, 항맥관형성 인자가 메탈로프로테이나제 억제제인 스텐트.
  43. 제42항에 있어서, 항맥관형성 인자가 BB94인 스텐트.
  44. 제39항 내지 제43항 중의 어느 한 항에 있어서, 항맥관형성 인자가 하나 이상의 중합체를 추가로 포함하는 스텐트.
  45. 제40항에 있어서, 중합체가 생분해 가능한 중합체인 스텐트.
  46. 제40항에 있어서, 중합체가 생분해 불가능한 중합체인 스텐트.
  47. 제40항에 있어서, 중합체가 알부민 또는 젤라틴인 스텐트.
  48. 제40항에 있어서, 중합체가 셀룰로즈인 스텐트.
  49. 제40항에 있어서, 중합체가 폴리사카라이드인 스텐트.
  50. 제40항에 있어서, 중합체가 폴리(D, L 락타이드)인 스텐트.
  51. 제40항에 있어서, 중합체가 폴리(글리콜라이드)인 스텐트.
  52. 제40항에 있어서, 중합체가 폴리(카프롤락톤)인 스텐트.
  53. 제40항에 있어서, 중합체가 EVA 공중합체인 스텐트.
  54. 제40항에 있어서, 중합체가 실리콘 또는 폴리(메틸메타크릴레이트)인 스텐트.
  55. 제39항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 있어서, 혈관용 스텐트.
  56. 제39항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 있어서, 담관용 스텐트.
  57. 제39항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 있어서, 요관용 스텐트.
  58. 제39항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 있어서, 식도용 스텐트.
  59. 제39항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 있어서, 기관/기관지용 스텐트.
  60. 스텐트의 폐쇄를 방지하기 위한 항맥관형성 조성물을 스텐트에 직접 고정시킴을 포함하는, 체내 통로 관강을 개방 유지하기 위한 스텐트의 제조방법.
  61. 스텐트를, 스텐트의 폐쇄를 방지하기 위한 항맥관형성 조성물이 피복된 트레드(thread)와 섞어 짜넣음을 포함하는, 체내 통로 관강을 개방 유지하기 위한 스텐트의 제조방법.
  62. 스텐트의 폐쇄를 방지하기 위한 항맥관형성 조성물을 포함하거나, 이로써 피복된 슬리브 또는 메쉬내로 스텐트를 삽입시킴을 포함하는, 체내 통로 관강을 개방 유지하기 위한 스텐트의 제조방법.
  63. 제60항 내지 제62항 중의 어느 한 항에 있어서, 항맥관형성 조성물이 항맥관형성 인자 및 중합체를 포함하는 방법.
  64. 스텐트를, 스텐트의 폐쇄를 방지하기 위한 항맥관형성 인자를 흡수할 물질로 피복하여, 항맥관형성 인자를 스텐트상에 흡수시킴을 포함하는, 스텐트의 제조방법.
  65. 제63항 또는 제64항에 있어서, 항맥관형성 인자가 탁솔 또는 이의 유사체나 유도체인 방법.
  66. 제63항 또는 제64항에 있어서, 항맥관형성 인자가 미톡산트론인 방법.
  67. 제63항 또는 제64항에 있어서, 항맥관형성 인자가 메탈로프로테이나제 억제제인 방법.
  68. 제67항에 있어서, 항맥관형성 인자가 BB94인 방법.
  69. 제63항에 있어서, 중합체가 생분해 가능한 중합체인 방법.
  70. 제63항에 있어서, 중합체가 생분해 불가능한 중합체인 방법.
  71. 제63항에 있어서, 중합체가 알부민 또는 젤라틴인 방법.
  72. 제63항에 있어서, 중합체가 셀룰로즈인 방법.
  73. 제63항에 있어서, 중합체가 폴리사카라이드인 방법.
  74. 제63항에 있어서, 중합체가 폴리(D, L 락타이드)인 방법.
  75. 제63항에 있어서, 중합체가 폴리(글리콜라이드)인 방법.
  76. 제63항에 있어서, 중합체가 폴리(카프롤락톤)인 방법.
  77. 제63항에 있어서, 중합체가 EVA 공중합체인 방법.
  78. 제63항에 있어서, 중합체가 실리콘 또는 폴리(메틸메타크릴레이트)인 방법.
  79. 제60항 내지 제78항 중의 어느 한 항에 있어서, 스텐트가 혈관용 스텐트인 방법.
  80. 제60항 내지 제78항 중의 어느 한 항에 있어서, 스텐트가 담관용 스텐트인 방법.
  81. 제60항 내지 제78항 중의 어느 한 항에 있어서, 스텐트가 요관용 스텐트인 방법.
  82. 제60항 내지 제78항 중의 어느 한 항에 있어서, 스텐트가 식도용 스텐트인 방법.
  83. 제60항 내지 제78항 중의 어느 한 항에 있어서, 스텐트가 기관/기관지용 스텐트인 방법.
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