ES2321241T3 - Composiciones antiangiogenicas y metodos e uso. - Google Patents
Composiciones antiangiogenicas y metodos e uso. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2321241T3 ES2321241T3 ES96119361T ES96119361T ES2321241T3 ES 2321241 T3 ES2321241 T3 ES 2321241T3 ES 96119361 T ES96119361 T ES 96119361T ES 96119361 T ES96119361 T ES 96119361T ES 2321241 T3 ES2321241 T3 ES 2321241T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- taxol
- microspheres
- stent
- angiogenic
- polymer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 137
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 title claims abstract description 109
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 83
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 199
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 199
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 200
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 116
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 22
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 22
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 231100001221 nontumorigenic Toxicity 0.000 claims description 4
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 claims description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 abstract description 197
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 abstract description 27
- 206010006440 Bronchial obstruction Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010044291 Tracheal obstruction Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 abstract 1
- 150000004508 retinoic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 56
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 56
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 55
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 53
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 50
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 39
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 34
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 33
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 32
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 32
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 28
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 28
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 21
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 19
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 19
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 17
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 14
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 14
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 14
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 12
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 12
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 12
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 11
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 11
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 11
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 11
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 11
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 10
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 10
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 10
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 10
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 9
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 9
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 9
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 9
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 9
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 9
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 8
- 241001111421 Pannus Species 0.000 description 8
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 8
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 8
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 8
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 8
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 8
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 8
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 8
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 8
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 7
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 7
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 7
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 7
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 6
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 6
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 6
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 6
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 6
- -1 for example Chemical class 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 6
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 6
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 6
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 5
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 5
- 206010051814 Eschar Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 5
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 5
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 5
- 210000003981 ectoderm Anatomy 0.000 description 5
- 231100000333 eschar Toxicity 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 5
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010030178 Oesophageal obstruction Diseases 0.000 description 4
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 4
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 4
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 4
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 4
- 230000001497 fibrovascular Effects 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 4
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 4
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 4
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 4
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 4
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 4
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 206010046459 urethral obstruction Diseases 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 3
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 3
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000007459 endoscopic retrograde cholangiopancreatography Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 210000004692 intercellular junction Anatomy 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 3
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 3
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 3
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 230000006444 vascular growth Effects 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- 206010011026 Corneal lesion Diseases 0.000 description 2
- 229920003345 Elvax® Polymers 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 229920002274 Nalgene Polymers 0.000 description 2
- 208000034530 PLAA-associated neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 2
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 2
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006427 angiogenic response Effects 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007978 cacodylate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000991 chicken egg Anatomy 0.000 description 2
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 210000003683 corneal stroma Anatomy 0.000 description 2
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 2
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 210000001654 germ layer Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000005367 kimax Substances 0.000 description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 2
- 235000013490 limbo Nutrition 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 208000007106 menorrhagia Diseases 0.000 description 2
- 210000003716 mesoderm Anatomy 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- HLXZNVUGXRDIFK-UHFFFAOYSA-N nickel titanium Chemical compound [Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni] HLXZNVUGXRDIFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001000 nickel titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 2
- 230000035752 proliferative phase Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 208000032253 retinal ischemia Diseases 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 230000007998 vessel formation Effects 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N (-)-(11S,2'R)-erythro-mefloquine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 201000002862 Angle-Closure Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 241000726096 Aratinga Species 0.000 description 1
- 208000022211 Arteriovenous Malformations Diseases 0.000 description 1
- 206010003226 Arteriovenous fistula Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001433879 Camarea Species 0.000 description 1
- 206010007191 Capillary fragility Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000014882 Carotid artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 208000009043 Chemical Burns Diseases 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061788 Corneal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 229920004934 Dacron® Polymers 0.000 description 1
- 101100421536 Danio rerio sim1a gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical class CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108700004714 Gelonium multiflorum GEL Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000544 Gore-Tex Polymers 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005100 Herpetic Keratitis Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021519 Impaired healing Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023129 Jaundice cholestatic Diseases 0.000 description 1
- 206010060820 Joint injury Diseases 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- 208000007666 Klatskin Tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 102000055008 Matrilin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010072582 Matrilin Proteins Proteins 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 201000005267 Obstructive Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000243985 Onchocerca volvulus Species 0.000 description 1
- 206010073938 Ophthalmic herpes simplex Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical group [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229920000331 Polyhydroxybutyrate Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700033844 Pseudomonas aeruginosa toxA Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037649 Pyogenic granuloma Diseases 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 108010079723 Shiga Toxin Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241001678487 Taxomyces andreanae Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 206010057469 Vascular stenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000013058 Weber syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006336 acinar cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000003023 adrenocorticotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229920003232 aliphatic polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 230000000964 angiostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000884 anti-protozoa Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 230000005744 arteriovenous malformation Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004323 axial length Effects 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 201000007180 bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000002302 brachial artery Anatomy 0.000 description 1
- 201000007293 brain stem infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000013276 bronchoscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015100 cartilage disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 230000010109 chemoembolization Effects 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005043 chondromalacia Diseases 0.000 description 1
- 230000003011 chondroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000003711 chorioallantoic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 210000003287 ciliary artery Anatomy 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 208000012206 common bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003459 common hepatic duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000008473 connective tissue growth Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 210000001705 ectoderm cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000001900 endoderm Anatomy 0.000 description 1
- 210000004039 endoderm cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 1
- 210000002388 eustachian tube Anatomy 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 230000003328 fibroblastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 208000002409 gliosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 210000005161 hepatic lobe Anatomy 0.000 description 1
- 208000018060 hilar cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000003090 iliac artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000037189 immune system physiology Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 208000019016 inability to swallow Diseases 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960001962 mefloquine Drugs 0.000 description 1
- 230000005499 meniscus Effects 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000018343 nutrient deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 208000002042 onchocerciasis Diseases 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000277 pancreatic duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 238000007458 percutaneous transhepatic cholangiography Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000005043 peripheral vision Effects 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000005015 poly(hydroxybutyrate) Substances 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 210000003137 popliteal artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 230000001179 pupillary effect Effects 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000001957 retinal vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- IHQKEDIOMGYHEB-UHFFFAOYSA-M sodium dimethylarsinate Chemical compound [Na+].C[As](C)([O-])=O IHQKEDIOMGYHEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002620 ureteric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 1
- 210000002620 vena cava superior Anatomy 0.000 description 1
- 210000000264 venule Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
- A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
- A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/08—Materials for coatings
- A61L31/10—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/145—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/81—Protease inhibitors
- C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
- C07K14/811—Serine protease (E.C. 3.4.21) inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L23/00—Compositions of homopolymers or copolymers of unsaturated aliphatic hydrocarbons having only one carbon-to-carbon double bond; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L23/02—Compositions of homopolymers or copolymers of unsaturated aliphatic hydrocarbons having only one carbon-to-carbon double bond; Compositions of derivatives of such polymers not modified by chemical after-treatment
- C08L23/04—Homopolymers or copolymers of ethene
- C08L23/08—Copolymers of ethene
- C08L23/0846—Copolymers of ethene with unsaturated hydrocarbons containing other atoms than carbon or hydrogen atoms
- C08L23/0853—Vinylacetate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L67/04—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids, e.g. lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
- A61L2300/606—Coatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
- A61L2300/62—Encapsulated active agents, e.g. emulsified droplets
- A61L2300/622—Microcapsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/36—Materials or treatment for tissue regeneration for embolization or occlusion, e.g. vaso-occlusive compositions or devices
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L2203/00—Applications
- C08L2203/02—Applications for biomedical use
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L2312/00—Crosslinking
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L29/00—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by an alcohol, ether, aldehydo, ketonic, acetal or ketal radical; Compositions of hydrolysed polymers of esters of unsaturated alcohols with saturated carboxylic acids; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L29/02—Homopolymers or copolymers of unsaturated alcohols
- C08L29/04—Polyvinyl alcohol; Partially hydrolysed homopolymers or copolymers of esters of unsaturated alcohols with saturated carboxylic acids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/70—Nanostructure
- Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition
Abstract
LA PRESENTE INVENCION PROPONE COMPOSICIONES QUE INCLUYEN UN FACTOR ANTI-ANGIOGENICO Y UN POLIMERO COMO VEHICULO. EJEMPLOS REPRESENTATIVOS DE FACTORES ANTI-ANGIOGENICOS SON EL FACTOR ANTIINVASIVO, LOS ACIDOS RETINOICOS Y SUS DERIVADOS Y EL TAXOL. TAMBIEN SE PROPONEN METODOS PARA EMBOLIZAR VASOS SANGUINEOS Y ELIMINAR OBSTRUCCIONES BILIARES, URETRALES, ESOFAGICAS Y TRAQUEALES/BRONQUIALES.
Description
Composiciones antiangiogénicas y métodos de
uso.
La presente invención se refiere en general a
composiciones y a su uso para tratar enfermedades dependientes de
la angiogénesis no tumorigénicas, y más específicamente, a
dispositivos que utilizan composiciones que contienen factores
antiangiogénicos y vehículos polímeros, stents (prótesis dilatables)
que han sido revestidos con tales composiciones, así como el uso de
estos stents y composiciones.
Un problema relacionado con la formación de
tumores es el desarrollo de bloqueos cancerosos que inhiben el
flujo de material a través de los conductos corporales, tales como
los conductos biliares, la tráquea, el esófago, la vasculatura y la
uretra. Se ha desarrollado un dispositivo, el stent, con objeto de
mantener abiertos los conductos que han sido bloqueados por tumores
u otras sustancias. Ejemplos representativos de stents comunes
incluyen el stent Wallstent, el stent Strecker, el stent Gianturco y
el Stent Palmaz. El problema principal con los stents, sin embargo,
es que los mismos no impiden el crecimiento hacia adentro del tumor
o material inflamatorio a través de los intersticios del stent. Si
este material alcanza el interior de un stent y compromete el lumen
del mismo, puede dar como resultado la obstrucción del conducto
corporal en el cual se ha insertado aquél. Adicionalmente, la
presencia de un stent en el cuerpo puede inducir la penetración de
tejido reactivo o inflamatorio (p.ej., vasos sanguíneos,
fibroblastos, glóbulos blancos de la sangre) en el lumen del stent,
dando como resultado un cierre parcial o completo de dicho
stent.
El documento
WO-A-9112779 se refiere a prótesis
de elución de fármaco dentro del lumen.
En un primer aspecto de la presente invención,
se proporciona un dispositivo para el tratamiento de enfermedades
dependientes de la angiogénesis no tumorigénicas, utilizando dicho
dispositivo una composición que comprende un factor antiangiogénico
y un vehículo polimérico, donde le factor es
anti-angiogénico por el ensayo CAM y donde el
factor es taxol o un análogo del mismo.
Expuesta brevemente, la presente invención
proporciona dispositivos que utilizan composiciones antiangiogénicas
como las expuestas en las reivindicaciones para el tratamiento de
enfermedades dependientes de la angiogénesis no tumorigénicas.
Puede utilizarse una amplia diversidad de vehículos poliméricos,
incluyendo los ejemplos representativos de los mismos
poli(etileno-acetato de vinilo) reticulado
con 40% de acetato de vinilo, poli(ácido
láctico-co-glicólico),
policaprolactona-ácido poliláctico, copolímeros de
poli(etileno-acetato de vinilo) reticulado
con 40% de acetato de vinilo y ácido poliláctico, y copolímeros de
ácido poliláctico y policaprolactona. En una realización de la
invención, la composición tiene un tamaño medio de 15 a 200
\mum.
Dentro de otro aspecto de la presente invención,
se proporcionan stents que comprenden una estructura generalmente
tubular, estando revestida su superficie con una o más composiciones
anti-angiogénicas de la presente invención. En
otros aspectos de la presente descripción, se proporcionan métodos
para expandir el lumen de un conducto corporal, que comprenden
insertar un stent en el conducto, teniendo el stent una estructura
generalmente tubular, estando revestida la superficie de la
estructura con una composición antiangiogénica como se ha descrito
anteriormente, tal que el conducto se expande. En diversas
realizaciones de la invención, se proporcionan métodos para eliminar
obstrucciones biliares, que comprenden insertar un stent biliar en
un conducto biliar; para eliminar obstrucciones uretrales, que
comprenden insertar un stent uretral en el interior de la uretra;
para eliminar obstrucciones esofágicas, que comprenden insertar un
stent esofágico en el esófago, y para eliminar obstrucciones
traqueo-bronquiales, que comprenden insertar un
stent traqueo-bronquial en la tráquea o los
bronquios. En cada una de estas realizaciones, el stent tiene una
estructura generalmente tubular, cuya superficie está revestida con
una composición anti-angiogénica de la presente
invención.
En otros aspectos de la presente descripción, se
proporcionan métodos para expandir el lumen de un conducto
corporal, que comprenden insertar un stent en el conducto, teniendo
el stent una estructura generalmente tubular, estando revestida la
superficie de la estructura con una composición que comprende taxol,
de tal modo que se expande el conducto. En diversas realizaciones
de la invención, se proporcionan métodos para eliminar obstrucciones
biliares, que comprenden insertar un stent biliar en un conducto
biliar; para eliminar obstrucciones uretrales, que comprenden
insertar un stent uretral en la uretra; para eliminar obstrucciones
esofágicas, que comprenden insertar un stent esofágico en el
esófago; y para eliminar obstrucciones
traqueo-bronquiales, que comprenden insertar un
stent traqueo-bronquial en la tráquea o los
bronquios. Dentro de cada una de estas realizaciones, el stent
tiene una estructura generalmente tubular, estando revestida la
superficie de la estructura con una composición que comprende
taxol.
En otro aspecto de la descripción se
proporcionan productos farmacéuticos, que comprenden (a) taxol, en
un envase, y (b) una noticia asociada con el envase en forma
prescrita por una agencia gubernamental reguladora de la
fabricación, uso, o venta de productos farmacéuticos, noticia que
refleja la aprobación por la agencia del taxol, para administración
humana o veterinaria con objeto de tratar enfermedades no
tumorígenas dependientes de la angiogénesis. Resumidamente, la Ley
Federal requiere que el uso de un agente farmacéutico en la terapia
de los seres humanos sea aprobado por una agencia del Gobierno
Federal. La responsabilidad para la aplicación de dicha ley
corresponde (en los Estados Unidos) a la Food and Drug
Administration, que expide regulaciones apropiadas para la
consecución de dicha aprobación, detalladas en 21 U.S.C.
301-392. Se proporciona también la regulación de
materiales biológicos que comprenden productos fabricados a partir
de tejidos animales, bajo 42 U.S.C. 262. Se requiere aprobación
similar para la mayoría de los países, aunque los reglamentos
pueden variar de un país a otro.
Estos y otros aspectos de la presente invención
resultarán evidentes recurriendo a la descripción detallada
siguiente y los dibujos adjuntos. Adicionalmente, se exponen más
adelante diversas referencias que describen con más detalle ciertos
procedimientos o composiciones.
La Figura 1A es una fotografía que muestra un
cultivo de huevo sin cáscara el día 6. La Figura 1B es una imagen
digitalizada presentada por ordenador, tomada con un
estereomicroscopio de capilares vivos sin teñir (1040x). La Figura
1C es una impresión de corrosión que muestra microvasculaturas de
CAM que son alimentadas por vasos mayores subyacentes (flechas;
1300x). La Figura 1D representa una sección de material plástico de
0,5 mm de espesor cortada transversalmente a través de la CAM, y
registrada al nivel del microscopio óptico. Esta fotografía muestra
la composición de la CAM, con inclusión de un ectodermo (Ec)
exterior bicapa, un mesodermo (M) que contiene capilares (flechas)
y células adventiciales dispersas, y un endodermo (En) monocapa
(400x). La Figura 1E es una fotografía al nivel del microscopio
electrónico (3500x) en la cual se presenta una estructura capilar
típica que muestra células endoteliales de pared delgada (puntas de
flecha) y un pericito asociado.
Las Figuras 2A, 2B, 2C y 2D son una serie de
imágenes digitalizadas de cuatro CAMs diferentes sin teñir, tomadas
después de una exposición de 48 horas a taxol.
Las Figuras 3A, 3B y 3C son una serie de
fotografías de secciones de material plástico -de 0,5 mm de espesor-
cortadas transversalmente a través de una CAM tratada con taxol en
tres localizaciones diferentes dentro de la zona avascular.
Las Figuras 4A, 4B y 4C son series de
micrografías electrónicas que se tomaron de localizaciones similares
a la de las Figuras 3A, 3B y 3C (respectivamente) anteriores.
La Figura 5 es una ilustración de la inserción
de un stent representativo revestido con una composición
anti-angiogénica de la presente invención.
La Figura 6A es un gráfico que muestra el efecto
de la relación de mezcla de polímeros EVA:PLA después de la
agregación de microesferas. La Figura 6B es una micrografía
electrónica de barrido que muestra el tamaño de las microesferas
"pequeñas". La Figura 6C es una micrografía electrónica de
barrido que muestra el tamaño de las microesferas "grandes".
La Figura 6D es un gráfico que representa la evolución en el tiempo
de la liberación in vitro de taxol a partir de 0,6%
peso/volumen de microesferas de mezclas de polímeros EVA:PLA 50:50
cargadas con taxol en solución salina tamponada con fosfato (pH 7,4)
a 37ºC. Los círculos vacíos son microesferas de tamaño
"pequeño", y los círculos llenos son microesferas de tamaño
"grande". La Figura 6E es una fotografía de una CAM que
muestra los resultados de liberación de taxol por microesferas
("MS"). La Figura 6F es una fotografía similar a la de 6E con
aumento mayor.
La Figura 7A es un gráfico que muestra los
perfiles de tasa de liberación a partir de microesferas de
Policaprolactona que contienen 1%, 2%, 5% o 10% de taxol en
solución salina tamponada con fosfato a 37ºC. La Figura 7B es una
fotografía que muestra una CAM tratada con microesferas de control.
La Figura 7C es una fotografía que muestra una CAM tratada con
microesferas cargadas con 5% de taxol.
Las Figuras 8A y 8B, respectivamente, son dos
gráficos que muestran la liberación de taxol a partir de películas
EVA, y el porcentaje de taxol que queda en las mismas películas a lo
largo del tiempo. La Figura 8C es un gráfico que muestra el
hinchamiento de películas EVA/F127 sin cantidad alguna de taxol a lo
largo del tiempo. La Figura 8D es un gráfico que muestra el
hinchamiento de películas EVA/Span 80 sin taxol a lo largo del
tiempo. La Figura 8E es un gráfico que representa una curva de
esfuerzo en función de la deformación para diversas mezclas
EVA/F127.
Las Figuras 9A y 9B son dos gráficos que
muestran el punto de fusión de mezclas de polímeros PCL/MePEG en
función del % de MePEG en la formulación (9A), y el porcentaje de
aumento en el tiempo necesario para que la pasta de PCL a 60ºC se
solidifique en función de la cantidad de MePEG en la formulación
(9B). La Figura 9C es un gráfico que representa la fragilidad de
mezclas de polímeros PCL/MePEG variables. La Figura 9D es un
gráfico que muestra el porcentaje de cambio de peso a lo largo del
tiempo para mezclas de polímeros con diversas concentraciones de
MePEG. La Figura 9E es un gráfico que representa la tasa de
liberación de taxol a lo largo del tiempo a partir de diversas
mezclas de polímero cargadas con 1% de taxol. Las Figuras 9F y 9G
son gráficos que representan el efecto de cantidades variables de
taxol sobre la cantidad total de taxol liberada de una mezcla 20%
MePEG/PCL. La Figura 9H es un gráfico que representa el efecto de
MePEG sobre la resistencia a la tracción de un polímero
MePEG/PCL.
La Figura 10A es una fotografía que muestra una
termopasta de control (sin cargar) sobre una CAM. La Figura 10B es
una fotografía de termopasta cargada con 20% de taxol en una
CAM.
Las Figuras 11A y 11B son dos fotografías de una
CAM que tiene un tumor tratado con termopasta de control (sin
cargar). Las Figuras 11C y 11D son dos fotografías de una CAM que
tiene un tumor tratado con termopasta cargada con taxol.
La Figura 12A es un gráfico que muestra el
efecto de taxol/PCL sobre el crecimiento de un tumor. Las Figuras
12B y 12C son dos fotografías que muestran el efecto de termopastas
de control, cargada con 10% de taxol, y cargada con 20% de taxol
sobre el crecimiento de un tumor.
La Figura 13A es una fotografía de la sinovia de
una articulación inyectada con PBS. La Figura 13B es una fotografía
de una sinovia de una articulación inyectada con microesferas. La
Figura 13C es una fotografía de un cartílago de articulaciones
inyectadas con PBS, y la Figura 13D es una fotografía de un
cartílago de articulaciones inyectadas con microesferas.
Como se ha indicado anteriormente, la presente
invención proporciona dispositivos que utilizan composiciones que
utilizan factores anti-angiogénicos como se expone
en las reivindicaciones. Puede utilizarse fácilmente el ensayo con
membrana corioalantoica de pollo ("CAM") para determinar la
actividad anti-angiogénica de un factor dado. En
resumen, como se describe con mayor detalle más adelante en los
ejemplos 1A y 1C, se quita una porción de la cáscara de un huevo de
pollo recién fertilizado y se coloca sobre la membrana un disco de
metil-celulosa que contiene una muestra del factor
anti-angiogénico a ensayar. Después de varios días
(p.ej., 48 horas), pueden determinarse fácilmente las
inhibiciones del crecimiento vascular por la muestra a ensayar
mediante visualización de la membrana corioalantoica de pollo en la
región que rodea el disco de metil-celulosa. La
inhibición del crecimiento vascular puede determinarse también
cuantitativamente, por ejemplo, por determinación del número y
tamaño de vasos sanguíneos alrededor del disco de
metil-celulosa, en comparación de un disco de
metil-celulosa de control. Factores
anti-angiogénicos particularmente preferidos
adecuados para uso dentro de la presente invención inhiben
completamente la formación de nuevos vasos sanguíneos en el ensayo
descrito anteriormente.
Se describen con mayor detalle más adelante en
los Ejemplos 3 y 12 una diversidad de ensayos in vivo
representativos referentes a diversos aspectos de la invención
descrita en esta memoria.
El taxol es un diterpenoide altamente
derivatizado (Wani et al., J. Am. Chem. Soc. 93: 2325,
1971) que se ha obtenido a partir de la corteza recolectada y
secada de Taxus brevifolia (tejo del Pacífico) y Taxomyces
Andreanae y Endophytic Fungus del tejo del Pacífico.
(Stierle et al., Science 60: 214-216,
1993). Generalmente, el taxol actúa para estabilizar las
estructuras microtubulares por fijación de tubulina para formar
husillos mitóticos anormales. "Taxol" (término que debe
entenderse que incluye en esta memoria análogos y derivados de
taxol tales como, por ejemplo, baccatina y taxotero) puede
prepararse fácilmente utilizando métodos conocidos por los expertos
en la técnica (véanse también los documentos WO 94/07882, WO
94/07881, WO 94/07880, WO 94/07876, WO 93/23555, WO 93/10076; y las
patentes de EE.UU. Nums. 5.294.637, 5.283.253, 5.279.949,
5.374.137, 5.202.448, 5.200.534, 5.229.526 y EP 590267) u obtenidos
a partir de una diversidad de fuentes comerciales, que incluyen por
ejemplo, Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri (T7402 - de
Taxus brevifolia).
Las composiciones
anti-angiogénicas para uso con los dispositivos de
la presente invención pueden comprender adicionalmente una gran
diversidad de compuestos además del factor
anti-angiogénico y el vehículo polímero. Por
ejemplo, las composiciones anti-angiogénicas de la
presente invención pueden también, en ciertas realizaciones de la
invención, comprender uno o más antibióticos,
anti-inflamatorios, agentes
anti-víricos, agentes anti-fúngicos,
y/o agentes anti-protozoos. Ejemplos
representativos de antibióticos incluidos en las composiciones
descritas en esta invención incluyen: penicilinas, cefalosporinas
tales como cefadroxil, cefazolina, ceflaclor; aminoglicósidos tales
como gentamicina y tobramicina; sulfonamidas tales como
sulfametoxazol; y metronidazol. Ejemplos representativos de
anti-inflamatorios incluyen; esteroides tales como
prednisona, prednisolona, hidrocortisona, hormona
adrenocorticotrópica y sulfasalazina; y fármacos
anti-inflamatorios no esteroidales ("NSAIDS")
tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno;
indometacina y fenilbutazona. Ejemplos representativos de agentes
antivíricos incluyen aciclovir, ganciclovir y zidovudina. Ejemplos
representativos de agentes antifúngicos incluyen: nistatina,
cetoconazol, griseofulvina, flucitosina, miconazol y clotrimazol.
Ejemplos representativos de agentes antiprotozoo incluyen:
isetionato de pentamidina, quinina, cloroquina y mefloquina.
Las composiciones
anti-angiogénicas para uso en la presente invención
pueden contener también una o más hormonas tales como hormona
tiroidea, estrógeno, progesterona, cortisona y/u hormona del
crecimiento, otras moléculas biológicamente activas tales como
insulina, así como citoquinas P_{H1} (p.ej.,
Interleuquinas-2, -12 y -15,
\gamma-interferón o T_{H2} (p.ej.,
Interleuquinas-4 y -10).
Las composiciones
anti-angiogénicas para uso en la presente invención
pueden comprender también ingredientes adicionales tales como
agentes tensioactivos (hidrófilos o hidrófobos; véase ejemplo 9) o
toxinas (p.ej., ricina, abrina, toxina de la difteria,
toxina del cólera, gelonina, proteína antivírica de fitolaca,
tritina, toxina Shigella, y exotoxina A de Pseudomonas).
Como se ha indicado anteriormente, las
composiciones anti-angiogénicas para uso en la
presente invención comprenden un factor
anti-angiogénico y un vehículo polímero. Además de
la extensa serie de factores anti-angiogénicos y
otros compuestos expuestos anteriormente, las composiciones
anti-angiogénicas de la presente invención pueden
incluir una gran diversidad de vehículos polímeros, con inclusión,
por ejemplo, de composiciones tanto biodegradables como no
biodegradables. Ejemplos representativos de composiciones
biodegradables incluyen albúmina, gelatina, almidón, celulosa,
dextranos, polisacáridos, fibrinógeno,
poli(d,l-lactida),
poli-(d,l-lactida-co-glicolida),
poli-(glicolida), poli-(hidroxibutirato), poli-(alquilcarbonato) y
poli-(ortoésteres) (véase generalmente, Illum, L., Davids,
S.S. (compiladores) "Polymers in controlled Drug Delivery",
Wright, Bristol, 1987, Arshady, J. Controlled Release 17:
1-22, 1991; Pitt, Int. J. Phar. 59:
173-196, 1990); Holland et al., J.
Controlled Release 4: 155-0180, 1986). Ejemplos
representativos de polímeros no degradables incluyen copolímeros
EVA, caucho de silicona y poli(metacrilato de metilo).
Vehículos polímeros particularmente preferidos incluyen copolímero
EVA (p.ej., ELVAX 40,
poli(etileno-acetato de vinilo) reticulado
con 40% de acetato de vinilo; DuPont), poli(ácido
láctico-co-glicólico),
policaprolactona, ácido poliláctico, copolímeros de
poli(etileno-acetato de vinilo) reticulados
con 40% de acetato de vinilo y ácido poliláctico, y copolímeros de
ácido poliláctico y policaprolactona.
Los vehículos polímeros pueden adaptarse en una
diversidad de formas, con inclusión, por ejemplo, de nanoesferas o
microesferas, dispositivos en forma de varilla, glóbulos, placas, o
cápsulas (véase, p.ej., Goodell et al., Am. J.
Hosp. Pharm. 43: 1454-1461, 1986; Langer et
al., "Controlled release of macromolecules from polymers",
en Biomedical polymers; Polymeric materials and pharmaceuticals
for biomedical use, Goldberg, E.P., Nakagim, A. (compiladores)
Academic Press. pp. 113-137, 1980; Rhine et
al., J. Pharm. Sci. 69: 265-270, 1980;
Brown et al., J. Pharm. Sci. 72:
1181-1185, 1983; y Bawa et al., J.
Controlled release 1: 259-267, 1985).
Preferiblemente, las composiciones
anti-angiogénicas para uso en la presente invención
(que comprenden uno o más factores
anti-angiogénicos, y un vehículo polímero) se
adaptan de una manera apropiada al uso propuesto. Dentro de
aspectos preferidos de la presente invención, la composición
anti-angiogénica debe ser biocompatible, y liberar
uno o más factores anti-angiogénicos a lo largo de
un período de varias semanas a meses. Adicionalmente, las
composiciones anti-angiogénicas de la presente
invención deberían ser preferiblemente estables durante varios
meses y susceptibles de producirse y mantenerse en condiciones
estériles.
Dentro de ciertos aspectos de la presente
invención, las composiciones anti-angiogénicas
pueden adaptarse en cualquier tamaño comprendido entre nanoesferas
y microesferas (p.ej., de 0,1 \mum a 500 \mum)
dependiendo del uso particular. Tales nanopartículas pueden
aplicarse también fácilmente como una "pulverización", que se
solidifica en una película o revestimiento. Las nanopartículas
(denominadas también "nanoesferas") se pueden preparar en una
extensa serie de tamaños, que incluyen por ejemplo, desde 0,1 \mum
a 3 \mum, de 10 \mum a 30 \mum, y de 30 \mum a 100 \mum
(véase ejemplo 4).
Las composiciones
anti-angiogénicas se pueden preparar también, dada
la descripción que se proporciona en esta memoria, para una
diversidad de otras aplicaciones. Por ejemplo, para la
administración de composiciones anti-angiogénicas a
la córnea, las composiciones de la presente invención se pueden
incorporar en polímeros como nanopartículas (véase generalmente,
Kreuter J. Controlled Release 16: 169-176,
1991; Couvreur y Vauthier, J. Controlled Release 17:
187-198, 1991). Tales nanopartículas puede aplicarse
también fácilmente como una "pulverización", que se solidifica
para dar una película o revestimiento. Las nanopartículas
(denominadas también "nanoesferas") se pueden preparar en una
extensa serie de tamaños, que incluyen, por ejemplo, desde 0,1
\mum a 3 \mum, desde 10 \mum a 30 \mum y desde 30 \mum a
100 \mum (véase el Ejemplo 4).
Las composiciones
anti-angiogénicas para uso en la presente invención
se pueden preparar también en una diversidad de formas de
"pasta" o gel. Por ejemplo, en una realización de la invención,
se proporcionan composiciones anti-angiogénicas que
son líquidas a una temperatura (p.ej., temperatura mayor que 37ºC,
tal como 40ºC, 45ºC, 50ºC, 55ºC o 60ºC), y sólidas o
semi-sólidas a otra temperatura (p.ej.,
temperatura ambiente del cuerpo, o cualquier temperatura inferior a
37ºC). Tales "termopastas" se pueden fabricar fácilmente dada
la descripción proporcionada en esta memoria (véanse, p.ej.,
los ejemplos 6 y 10).
En otros aspectos adicionales de la invención,
las composiciones anti-angiogénicas de la presente
invención pueden conformarse como una película. Preferiblemente,
tales películas tienen un espesor generalmente menor que 5, 4, 3, 2
ó 1 mm, más preferiblemente menor que 0,75 mm o 0,5 mm de espesor, y
tienen muy preferiblemente un espesor menor que 500 \mum a 100
\mum. Tales películas son preferiblemente flexibles con una
resistencia a la tracción satisfactoria (p.ej. mayor que 50,
preferiblemente mayor que 100 y más preferiblemente > 150 ó 200
N/cm^{2}), propiedades satisfactorias de adhesión (es
decir, se adhieren fácilmente a las superficies mojadas o
húmedas), y tienen permeabilidad controlada. Ejemplos
representativos de tales películas se exponen más adelante en los
Ejemplos (véase, p.ej., Ejemplo 9).
Ejemplos representativos de la incorporación de
factores anti-angiogénicos tal como en un vehículo
polímero se describen con mayor detalle más adelante en los
ejemplos 2 y 4-11.
Como se ha indicado anteriormente, la presente
invención proporciona también stents que comprenden una estructura
generalmente tubular (que incluye, por ejemplo, formas espirales),
cuya superficie está revestida con una composición como se expone
en las reivindicaciones. Resumidamente, un stent es un entramado,
usualmente de forma cilíndrica, que puede insertarse en un conducto
corporal (p.ej., los conductos biliares), que se ha
estrechado por un proceso de enfermedad (p.ej., crecimiento
hacia adentro por un tumor) con objeto de impedir el cierre o la
reoclusión del conducto. Los stents actúan manteniendo abiertas
físicamente las paredes del conducto corporal en el cual se
insertan.
Pueden utilizarse una diversidad de stents
dentro del contexto de la presente invención, con inclusión, por
ejemplo, de stents esofágicos, stents vasculares, stents biliares,
stents pancreáticos, stents uretéricos y uretrales, stents
lacrimales, stents de las trompas de Eustaquio, stents de las
trompas de Falopio, y stents
traqueo-bronquiales.
Los stents pueden obtenerse fácilmente de
fuentes comerciales, o pueden construirse de acuerdo con técnicas
bien conocidas. Ejemplos representativos de stents incluyen los
descritos en la Patente de EE.UU. Nº 4.776.337, titulada
"Expandable Intraluminal Graft, and Method and Apparatus for
Implanting and Expandable Intraluminar Graft", patente de EE.UU.
Nº 5.176.626, titulada "Indwelling Stent", patente de EE.UU. Nº
5.147.370 titulada "Nitinol Stent for Hollow Body Conduits",
patente de EE.UU. Nº 5.064.435, titulada
"Shell-Expanding Prosthesis Having Stable Axial
Length", patente de EE.UU. Nº 5.052.998 titulada "Indwelling
Stent and Method of Use", y patente de EE.UU. Nº 5.041.126
titulada "Endovascular Stent and Delivery System".
Los stents pueden revestirse con composiciones
anti-angiogénicas o factores
anti-angiogénicos para uso en la presente invención
utilizando una diversidad de métodos, que incluyen por ejemplo: (a)
por fijación directa al stent de una composición
anti-angiogénica (p.ej., bien sea por
pulverización del stent con una película polímero/fármaco, o bien
por inmersión del stent en una solución polímero/fármaco), (b) por
revestimiento del stent con una sustancia tal como un hidrogel que
absorberá a su vez la composición anti-angiogénica
(o el factor anti-angiogénico indicado
anteriormente), (c) por entretejido de un hilo revestido con la
composición anti-angiogénica (o el polímero
propiamente dicho conformado en un hilo) en la estructura del stent,
(d) por inserción del stent en un manguito o malla que está
constituido por o revestido con una composición
anti-angiogénica, o (e) construcción del stent
propiamente dicho con una composición
anti-angiogénica. En realizaciones preferidas de la
invención, la composición debe adherirse firmemente al stent durante
el almacenamiento y en el momento de la inserción, y no debe
desprenderse del stent cuando el diámetro se expande desde su tamaño
colapsado a su tamaño plenamente expandido. Asimismo,
preferiblemente, la composición anti-angiogénica no
debería degradarse durante el almacenamiento, antes de la
inserción, o cuando se calienta a la temperatura del cuerpo después
de la expansión en el interior del cuerpo. Adicionalmente, aquélla
debería revestir preferiblemente el stent suave y uniformemente,
con una distribución uniforme de inhibidor de la angiogénesis, en
tanto que no cambiarse el contorno del stent. En realizaciones
preferidas de la invención, la composición
anti-angiogénica debería proporcionar una
liberación uniforme, predecible y prolongada del factor
anti-angiogénico en el tejido que rodea el stent
una vez que se ha desplegado aquélla. Para stents vasculares, además
de las propiedades anteriores, la composición no debe hacer que el
stent sea trombógeno (es decir no debe hacer que se formen coágulos
de sangre), o causar turbulencia significativa en el flujo
sanguíneo (más de la que podría esperarse que causara el stent
propiamente dicho si careciera de revestimiento).
Dentro de otro aspecto de la presente
descripción, se proporcionan métodos para expandir el lumen de un
conducto corporal, que comprenden insertar un stent en el conducto,
teniendo el stent una estructura generalmente tubular, estando
revestida la superficie de la estructura con una composición
anti-angiogénica (o bien, un factor
anti-angiogénico aislado), de tal modo que el
conducto se expande. Se describen a continuación una diversidad de
realizaciones en las cuales el lumen de un conducto corporal se
expande con objeto de eliminar una obstrucción biliar, esofágica,
traqueo-bronquial, uretral o vascular.
Adicionalmente, se describe un ejemplo representativo con mayor
detalle en el Ejemplo 3.
Generalmente, los stents se insertan de una
manera similar con indiferencia del sitio o la enfermedad que se
esté tratando. De modo resumido, se realiza generalmente en primer
lugar un examen previo a la inserción, usualmente un procedimiento
de diagnóstico con formación de imagen, endoscopia, o visualización
directa en el momento de la cirugía, a fin de determinar el
posicionamiento apropiado para la inserción del stent. Se hace
avanzar luego un alambre de guía a lo largo de la lesión o sitio de
inserción propuesto, y se hace pasar sobre éste un catéter de
suministro que permite que se inserte un stent en su forma
colapsada. Típicamente, los stents son susceptibles de ser
comprimidos, de tal modo que pueden insertarse a través de cavidades
minúsculas mediante pequeños catéteres, y se expanden luego a un
diámetro mayor una vez que se encuentran en la localización
deseada. Una vez expandido, el stent fuerza físicamente las paredes
del conducto separándolas, y mantiene abierto el conducto. Como
tales, los stents son susceptibles de inserción a través de una
abertura pequeña, y sin embargo son todavía capaces de mantener
abierta una cavidad o conducto de diámetro grande. El stent puede
ser auto-expandible (p.ej., los stents
Wallstent y Gianturco), expandible mediante balón (p.ej., el
stent Palmaz y el stent Strecker), o implantarse por un cambio de
temperatura (p.ej., el stent Nitinol).
Los stents se maniobran típicamente in situ bajo
control radiológico o visual directo, teniendo cuidado
particularmente de colocar el stent exactamente a través del
estrechamiento en el órgano de que se trate. Se retira luego el
catéter de direccionamiento, dejando el stent en pie por sí mismo
como un andamio. Un examen post-inserción,
usualmente un examen por rayos X, se utiliza a menudo para confirmar
el posicionamiento apropiado.
En una realización preferida de la descripción,
se proporcionan métodos para eliminar obstrucciones biliares, que
comprenden insertar un stent biliar en un conducto biliar, teniendo
el stent una estructura generalmente tubular, estando revestida la
superficie de la estructura con una composición como se ha descrito
anteriormente, de tal modo que se elimina la obstrucción biliar.
Resumidamente, el crecimiento del tumor del conducto común de la
bilis da como resultado una ictericia colestática progresiva que es
incompatible con la vida. Generalmente, el sistema biliar que drena
la bilis del hígado al duodeno se extruye la mayoría de las veces
por (1) un tumor compuesto de células de los conductos biliares
(colangiocarcinoma), (2) un tumor que invade el conducto biliar
(p.ej., carcinoma pancreático), o (3) un tumor que ejerce
presión extrínseca y comprime el conducto biliar (p.ej.,
nódulos linfáticos engrosados).
Tanto los tumores biliares primarios, como otros
tumores que causan compresión del árbol biliar pueden tratarse
utilizando los stents descritos en esta memoria. Un ejemplo de
tumores biliares primarios son los adenocarcinomas (que se
denominan también tumores de Klatskin cuando se encuentran en la
bifurcación del conducto hepático común): Se hace referencia
también a estos tumores como carcinomas biliares,
coledocolangiocarcinomas, o adenocarcinomas del sistema biliar. Los
tumores benignos que afectan al conducto biliar (p.ej.,
adenoma del sistema biliar), y, en casos raros, carcinomas de
células escamosas del conducto biliar y adenocarcinomas de la
vesícula biliar, pueden causar también compresión del árbol biliar,
y por consiguiente, dar como resultado obstrucción biliar.
La compresión del árbol biliar es debida muy
comúnmente a tumores de hígado y páncreas que comprimen y obstruyen
por esta razón los conductos. La mayoría de los tumores del páncreas
proceden de células de los conductos pancreáticos. Esta es una
forma de cáncer sumamente fatal (5% de todas las muertes por cáncer;
26.000 nuevos casos cada año en los EE.UU.) con un promedio de 6
meses de supervivencia y una tasa de supervivencia anual de
solamente 10%. Cuando estos tumores están localizados en la cabeza
del páncreas, los mismos causan frecuentemente obstrucción biliar,
y esto va significativamente en detrimento de la calidad de vida de
los pacientes. Si bien se hace referencia generalmente a todos los
tipos de tumores pancreáticos como "carcinoma del páncreas",
existen subtipos histológicos que incluyen: adenocarcinoma,
carcinoma adenoescamoso, cistadeno-carcinoma, y
carcinoma de células acinares. Los tumores hepáticos, como se ha
expuesto anteriormente, pueden causar también compresión del árbol
biliar, y por consiguiente pueden causar obstrucción de los
conductos biliares.
En una realización de la descripción, se inserta
primeramente un stent biliar en un conducto biliar de una de una de
varias maneras: desde el extremo superior por inserción de una aguja
a través de la pared abdominal y a través del hígado (un
colangiograma transhepático percutáneo o "PTC"); desde el
extremo inferior por canulación del conducto biliar a través de un
endoscopio insertado a través de la boca, el estómago, o el duodeno
(un colangiograma retrógrado endoscópico o "ERCP"); o por
incisión directa durante un procedimiento quirúrgico. Un examen
previo a la inserción, PTC, ERCP, o visualización directa en el
momento de la cirugía debería realizarse generalmente para
determinar la posición apropiada para la inserción del stent. Se
hace avanzar luego un alambre de guía a lo largo de la lesión, y se
hace pasar sobre éste un catéter de suministro para permitir que el
stent se inserte en su forma colapsada. Si el examen de diagnóstico
fue un PTC, el alambre de guía y el catéter de suministro se
insertarán a través de la pared abdominal, mientras que si el examen
original fue un ERCP, el stent se colocará a través de la boca. El
stent se posiciona luego bajo control radiológico, endoscópico, o
visual directo, teniendo cuidado en particular para situarlo
precisamente a través del estrechamiento en el conducto biliar. El
catéter de direccionamiento se retirará dejando el stent en pie como
un entramado que mantiene abierto el conducto biliar. Se realizará
un colangiograma ulterior para comprobar que el stent está
posicionado adecuadamente.
En otra realización adicional de la descripción,
se proporcionan métodos para eliminar obstrucciones esofágicas, que
comprenden insertar un stent esofágico en un esófago, teniendo el
stent una estructura generalmente tubular, estando revestida la
superficie de la estructura con una composición
anti-angiogénica como se ha descrito anteriormente,
de tal modo que se elimina la obstrucción esofágica. Resumidamente,
el esófago es el tubo hueco que transporta los alimentos y los
líquidos desde la boca al estómago. El cáncer del esófago o invasión
por cáncer originado en órganos adyacentes (p.ej., cáncer
del estómago o pulmón) da como resultado la incapacidad de tragar
los alimentos o la saliva. En esta realización, debe hacerse
usualmente un examen previo a la inserción, usualmente una
ingestión de bario o endoscopia con objeto de determinar la posición
apropiada para la inserción del stent. A continuación puede
posicionarse un catéter o endoscopio a través de la boca, y se hace
avanzar un alambre de guía hasta el bloqueo. Se hace pasar un
catéter de direccionamiento del stent sobre el alambre de guía bajo
control radiológico o endoscópico, y se sitúa un stent exactamente a
través del estrechamiento en el esófago. Puede utilizarse un examen
post-inserción, usualmente un examen por rayos X con
ingestión de bario, para confirmar el posicionamiento
apropiado.
En otras realizaciones de la descripción, se
proporcionan métodos para eliminar obstrucciones
traqueo-bronquiales, que comprenden insertar un
stent traqueo-bronquial en la tráquea o los
bronquios, teniendo el stent una estructura generalmente tubular,
cuya superficie está revestida con una composición
anti-angiogénica como se ha descrito anteriormente,
de tal modo que se elimina la obstrucción
traqueo-bronquial. Resumidamente, la tráquea y los
bronquios son tubos que transportan aire desde la boca y la nariz a
los pulmones. La obstrucción de la tráquea por cáncer, invasión por
cáncer originado en órganos adyacentes (p.ej., cáncer del
pulmón), o colapso de la tráquea a los bronquios debido a
condromalacia (debilitamiento de los anillos cartilaginosos) da como
resultado la imposibilidad de respirar. En esta realización de la
invención, el examen previo a la inserción, usualmente una
endoscopia, debería realizarse generalmente con objeto de determinar
la posición apropiada para inserción del stent. Se posiciona luego
un catéter o endoscopio a través de la boca, y se hace avanzar un
alambre de guía a través de la obstrucción. Se hace pasar luego un
catéter de direccionamiento a lo largo del alambre de guía con
objeto de permitir la inserción de un stent colapsado. El stent se
sitúa bajo control radiológico o endoscopio con objeto de colocarlo
exactamente a través del estrechamiento. El catéter de
direccionamiento puede retirarse luego dejando el stent en pie como
un entramado sobre sí mismo. Un examen
post-inserción, usualmente una broncoscopia, puede
utilizarse para confirmar el posicionamiento apropiado.
En otra realización de la invención, se
proporcionan métodos par eliminar obstrucciones uretrales, que
comprenden insertar un stent uretral en la uretra, teniendo el
stent una estructura generalmente tubular, estando revestida la
superficie de la estructura con una composición
anti-angiogénica como se ha descrito anteriormente,
de tal modo que se elimina la obstrucción uretral. Resumidamente,
la uretra es el tubo que drena la vejiga a través del pene. El
estrechamiento extrínseco de la uretra al pasar a través de la
próstata, debido a hipertrofia de la próstata, se produce
prácticamente en todos los hombres a partir de la edad de 60 años y
causa una dificultad progresiva al orinar. En esta realización,
debe hacerse por regla general primeramente un examen previo a la
inserción; usualmente una endoscopia o uretrograma, con objeto de
determinar la posición apropiada para la inserción del stent, que
se encuentra por encima del esfínter urinario externo en el extremo
inferior, y próxima al nivel del cuello de la vejiga en el extremo
superior. Se posiciona luego un endoscopio o catéter a través de la
abertura del pene y se hace avanzar un alambre de guía por el
interior hasta la vejiga. Se hace pasar luego un catéter de
direccionamiento sobre el alambre de guía con objeto de permitir la
inserción del stent. Se retira luego el catéter de
direccionamiento, y se expande el stent en su lugar. Puede
utilizarse un examen post-inserción, usualmente
endoscopia o uretrograma retrógrado, para confirmar la posición
apropiada.
En otra realización de la invención, se
proporcionan métodos para eliminar obstrucciones vasculares, que
comprenden insertar un stent vascular en un vaso sanguíneo,
teniendo el stent una estructura generalmente tubular, estando
revestida la superficie de la estructura con una composición
anti-angiogénica como se ha descrito anteriormente,
de tal modo que se elimina la obstrucción vascular. Resumidamente,
los stents pueden situarse en una extensa serie de vasos
sanguíneos, tanto arterias como venas; para evitar la estenosis
recurrente en el sitio de angioplastias fracasadas, para tratar
estrechamientos que podrían fallar fácilmente si se trataran con
angioplastia, y para tratar estrechamientos
post-quirúrgicos (p.ej., estenosis de
injertos de diálisis). Ejemplos representativos de sitios adecuados
incluyen las arterias ilíaca, renal, y coronaria, la vena cava
superior, y en injertos de diálisis. En una realización, se realiza
primeramente una angiografía con objeto de localizar el sitio para
la colocación del stent. Esto se realiza típicamente por inyección
de contraste radio-opaco a través de un catéter
insertado en una arteria o vena a medida que se toma una imagen de
rayos X. Puede insertarse luego un catéter sea percutáneamente o
por cirugía en la arteria femoral, arteria braquial, vena femoral o
vena braquial, y hacerse avanzar por el interior del vaso sanguíneo
apropiado conduciéndolo a través del sistema vascular bajo
guiamiento fluoroscópico. Puede posicionarse luego un stent a través
de la estenosis vascular. Puede utilizarse también un angiograma
post-inserción con objeto de confirmar el
posicionamiento apropiado.
Como se ha indicado anteriormente, las
composiciones anti-angiogénicas pueden utilizarse en
una gran diversidad de procedimientos quirúrgicos. En otros
aspectos adicionales de la presente invención, pueden utilizarse
mallas quirúrgicas que se han revestido con composiciones
anti-angiogénicas de la presente invención, en
cualquier procedimiento en el cual pudiera utilizarse una malla
quirúrgica.
Las enfermedades no tumorígenas dependientes de
la angiogénesis que se caracterizan por el crecimiento anormal de
los vasos sanguíneos pueden tratarse también con las composiciones
anti-angiogénicas, o factores
anti-angiogénicos de la presente invención.
Ejemplos representativos de tales enfermedades no tumorígenas
dependientes de la angiogénesis incluyen neovascularización de la
córnea, escaras hipertróficas y queloides, retinopatía diabética
proliferativa, artritis reumatoide, malformaciones arteriovenosas
(expuestas anteriormente), placas ateroscleróticas, curación
retardada de las heridas, articulaciones hemofílicas, fracturas no
consolidadas, síndrome de Osler-Weber, psoriasis,
granuloma piógeno, escleroderma, tracoma, menorragia (expuesta
anteriormente) y adherencias vasculares.
En particular, en un aspecto de la presente
descripción se proporcionan métodos para tratar la
neovascularización de la córnea (con inclusión de la
neovascularización de injertos de córnea), que comprenden el paso de
administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de composiciones
anti-angiogénicas (como se han descrito
anteriormente) a la córnea, de tal modo que se inhibe la formación
de vasos sanguíneos. Resumidamente, la córnea es un tejido que
carece normalmente de vasos sanguíneos. En ciertas condiciones
patológicas, sin embargo, se pueden extender capilares al interior
de la córnea desde el plexo vascular pericorneal del limbo. Cuando
se vasculariza la córnea, la misma se vuelve también turbia, dando
como resultado una disminución de la agudeza visual del paciente.
La pérdida visual puede llegar a ser completa si la córnea se
opacifica totalmente.
Los vasos sanguíneos pueden entrar en la córnea
en una diversidad de patrones y profundidades, dependiendo del
proceso que incita la neovascularización. Estos patrones se han
definido tradicionalmente por los oftalmólogos en los tipos
siguientes: pannus trachomatosus, pannus leprosus, pannus
phylctenulosus, pannus degenerativus y glaucomatous pannus. El
estroma corneal puede ser invadido también por ramas de la arteria
ciliar anterior (lo que se denomina vascularización intersticial)
que causa varias lesiones clínicas distintas: lazos terminales, un
patrón "en cepillo", una forma de sombrilla, una forma de
retículo, arcadas intersticiales (a partir de los vasos
episclerales), y vasos irregulares aberrantes.
Una gran diversidad de trastornos pueden dar
como resultado la neovascularización de la córnea, con inclusión
por ejemplo de infecciones corneales (p.ej., tracoma,
queratitis por herpes símplex, leishmaniasis y oncocerciasis),
procesos inmunológicos (p.ej., rechazo de injertos y síndrome
de Stevens-Johnson), quemaduras por álcalis,
traumatismos, inflamación (de cualquier causa), estados de
deficiencia tóxicos y de la nutrición, y como complicación del uso
de lentes de contacto.
Si bien la causa de la neovascularización de la
córnea puede variar, la respuesta de la córnea a la agresión y el
crecimiento vascular subsiguiente hacia el interior es similar
cualquiera que sea la causa. Resumidamente, la localización de la
lesión parece ser importante dado que solamente aquellas lesiones
situadas dentro de una distancia crítica del limbo incitarán una
respuesta angiogénica. Esto se debe probablemente al hecho de que
los factores angiogénicos responsables de provocar la invasión
vascular se crean en el sitio de la lesión, y tienen que difundirse
hasta el sitio de los vasos sanguíneos más próximos (el limbo) con
objeto de ejercer su efecto. Más allá de una cierta distancia del
limbo, esto no sería ya posible y el endotelio límbico no se vería
inducido a crecer hacia el interior de la córnea. Varios factores
angiogénicos están implicados probablemente en este proceso, muchos
de los cuales son productos de la respuesta inflamatoria. De hecho,
la neovascularización de la córnea parece ocurrir solamente en
asociación con un infiltrado de células inflamatorias, y el grado
de angiogénesis es proporcional a la extensión de la reacción
inflamatoria. El edema de la córnea facilita además el crecimiento
de los vasos sanguíneos hacia el interior por debilitación del
entramado estromático de la córnea y proporcionar una vía de acceso
de "resistencia mínima" a través de la cual pueden crecer los
capilares.
A continuación de la reacción inflamatoria
inicial, el crecimiento de los capilares hacia el interior de la
córnea procede de la misma manera que ocurre en otros tejidos. Las
células endoteliales normalmente en reposo de los capilares y
vénulas límbicos se ven estimuladas para dividirse y migrar. Las
células endoteliales se proyectan alejándose de sus vasos de
origen, digieren la membrana basal circundante y el tejido a través
del cual se desplazan, y migran hacia la fuente del estímulo
angiogénico. Las ramificaciones con extremos ciegos adquieren un
lumen y se anastomosan luego unas con otras para formar lazos
capilares. El resultado final es el establecimiento de un plexo
vascular en el interior del estroma corneal.
Las composiciones
anti-angiogénicas usadas en la presente invención
son útiles por bloquear los efectos estimuladores de los promotores
de la angiogénesis, reducir la división de las células endoteliales,
reducir la migración de las células endoteliales, y disminuir la
actividad de las enzimas proteolíticas secretadas por el
endotelio.
En realizaciones particularmente preferidas de
la invención, puede prepararse un factor
anti-angiogénico para administración tópica en
solución salina (combinado con cualquiera de los conservantes y
agentes antimicrobianos utilizados comúnmente en preparaciones
oculares), y administrarse en forma de colirio. La solución del
factor anti-angiogénico se puede preparar en su
forma pura y puede administrarse varias veces al día.
Alternativamente, composiciones anti-angiogénicas,
preparadas como se ha descrito anteriormente, se pueden administrar
también directamente a la córnea. En realizaciones preferidas, la
composición anti-angiogénica se prepara con un
polímero muco-adhesivo que se fija a la córnea. En
realizaciones adicionales, los factores
anti-angiogénicos o composiciones
anti-angiogénicas pueden utilizarse como una ayuda a
la terapia convencional con esteroides.
La terapia tópica puede ser útil también
profilácticamente en lesiones de la córnea que se sabe tienen una
elevada probabilidad de inducir una respuesta angiogénica (tales
como quemaduras por productos químicos). En estos casos el
tratamiento, probablemente en combinación con esteroides, puede
iniciarse inmediatamente para ayudar a prevenir las complicaciones
subsiguientes.
En otras realizaciones, las composiciones
anti-angiogénicas descritas con anterioridad pueden
ser inyectadas directamente en el estroma de la córnea por un
oftalmólogo bajo guiamiento con ayuda del microscopio. El sitio
preferido de inyección puede variar con la morfología de la lesión
individual, pero la meta de la administración sería poner la
composición en el frente de avance de la vasculatura (es
decir, intercalado entre los vasos sanguíneos y la córnea
normal). En la mayoría de los casos, esto implicaría inyección
perilímbica en la córnea para "proteger" la córnea contra el
avance de los vasos sanguíneos. Este método puede ser utilizado
también poco tiempo después de una agresión en la córnea con objeto
de prevenir profilácticamente la neovascularización de la córnea.
En esta situación, el material podría inyectarse en la córnea
perilímbica intercalado entre la lesión corneal y su suministro
potencial de sangre límbica no deseado. Tales métodos pueden ser
utilizados también de una manera similar para evitar la invasión
capilar de córneas trasplantadas. En una forma de liberación
prolongada, podrían requerirse solamente inyecciones
2-3 veces al año. Podría añadirse también un
esteroide a la solución de inyección para reducir la inflamación
resultante de la inyección propiamente dicha.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporcionan métodos para tratamiento de escaras hipertróficas y
queloides que comprenden el paso de administrar una de las
composiciones anti-angiogénicas descritas
anteriormente a una escara hipertrófica o queloide.
Resumidamente, la curación de las heridas y la
formación de escaras ocurre en tres fases: inflamación,
proliferación, y maduración. La primera fase, inflamación, se
produce en repuesta a una agresión que es suficientemente grave
para lesionar la piel. Durante esta fase, que dura 3 a 4 días, la
sangre y el fluido tisular forman un coágulo adhesivo y una malla
de fibrina que sirve para fijar entre sí las superficies de la
herida. Esto va seguido luego por una fase proliferativa en la cual
se produce el crecimiento de capilares y tejido conjuntivo hacia el
interior desde los bordes de la herida, y el cierre del defecto de
la piel. Por último, una vez que ha cesado la proliferación de
capilares y fibroblastos, comienza el proceso de maduración, en el
cual la escara se contrae y se haced menos celular, menos vascular,
y aparece aplastada y blanca. Esta fase final puede durar entre 6 y
12 meses.
Si se produce demasiada cantidad de tejido
conjuntivo y la herida se mantiene persistentemente celular, la
escara puede volverse roja y levantarse. Si la escara se mantiene
dentro de los límites de la herida original, se hace referencia a
la misma como escara hipertrófica, pero si se extiende más allá de
la escara original y hacia el tejido circundante, se hace
referencia a la lesión como un queloide. Las escaras hipertróficas
y los queloides se producen durante las fases segunda y tercera de
formación de la escara. Las heridas graves son particularmente
propensas a la proliferación endotelial y fibroblástica excesiva, en
las que se incluyen quemaduras, heridas abiertas, y heridas
infectadas. En las escaras hipertróficas, se produce cierto grado
de maduración y una mejora gradual. En cambio, en el caso de los
queloides, se produce un tumor real que puede hacerse muy grande.
En tales casos ocurre rara vez una mejora espontánea.
Por esta razón, en una realización de la
presente invención, o bien factores
anti-angiogénicos solos, o composiciones
anti-angiogénicas como se han descrito
anteriormente, se inyectan directamente en una escara hipertrófica
o queloide con objeto de evitar la progresión de estas lesiones. La
frecuencia de las inyecciones dependerá de la cinética de
liberación del polímero utilizado (si está presente), y de la
respuesta clínica. Esta terapia es particularmente valiosa en el
tratamiento profiláctico de condiciones que se sabe dan como
resultado el desarrollo de escaras hipertróficas y queloides
(p.ej., quemaduras), y se inicia preferiblemente después que
la fase proliferativa ha tenido tiempo para progresar
(aproximadamente 14 días después de la lesión inicial), pero antes
del desarrollo de la escara hipertrófica o queloide.
En otro aspecto de la presente descripción, se
proporcionan métodos para tratar el glaucoma neovascular, que
comprenden el paso de administrar una cantidad terapéuticamente
eficaz de una composición anti-angiogénica al ojo,
de tal modo que se inhibe la formación de vasos sanguíneos.
Resumidamente, el glaucoma neovascular es una
condición patológica en la cual se desarrollan capilares nuevos en
el iris del ojo. La angiogénesis se origina usualmente desde los
vasos localizados en el borde pupilar, y progresa a través de la
raíz del iris y hacia el interior de la red trabecular. Fibroblastos
y otros elementos de tejido conjuntivo están asociados con el
crecimiento capilar y se desarrolla una membrana fibrovascular que
se extiende a través de la superficie anterior del iris. Con el
tiempo, este tejido alcanza el ángulo de la cámara anterior en el
cual forma sinequias. Estas sinequias, a su vez, se aglutinan,
forman escaras, y se contraen para cerrar finalmente el ángulo de
la cámara anterior. La formación de escara impide el drenaje
adecuado de humor acuoso a través del ángulo y hacia el interior de
la red trabecular, dando como resultado un aumento de la presión
intraocular que puede conducir a
ceguera.
ceguera.
El glaucoma neovascular se produce generalmente
como una complicación de enfermedades en las cuales es predominante
la isquemia retinal. En particular, aproximadamente una tercera
parte de los pacientes con este trastorno presentan retinopatía
diabética y 28% tienen oclusión de la vena retinal central. Otras
causas incluyen desprendimiento crónico de retina, glaucoma en fase
final, enfermedad obstructiva de la arteria carótida, fibroplasia
retrolental, anemia de células falciformes, tumores intraoculares;
y fístulas cavernosas carotídeas. En sus etapas iniciales, el
glaucoma neovascular puede ser diagnosticado por biomicroscopía con
lámpara de hendidura de gran aumento, en la que aquél revela
pequeños capilares dilatados y desorganizados (que gotean
fluoresceína) en la superficie del iris. La gonioscopia posterior
demuestra una obliteración progresiva del ángulo de la cámara
anterior por bandas fibrovasculares. Mientras el ángulo de la
cámara anterior está todavía abierto, pueden servir de ayuda
terapias conservadoras. Sin embargo, una vez que el ángulo se cierra
es precisa la intervención quirúrgica con objeto de aliviar la
presión.
Por consiguiente, en una realización de la
invención, factores anti-angiogénicos (sea solos o
en una composición anti-angiogénica, como se ha
descrito anteriormente) pueden ser administrados tópicamente al ojo
con objeto de tratar las formas precoces de glaucoma
neovascular.
En otras realizaciones de la invención, pueden
implantarse composiciones anti-angiogénicas por
inyección de la composición en la región del ángulo de la cámara
anterior. Esto proporciona un aumento localizado y sostenido del
factor anti-angiogénico, e impide el crecimiento de
vasos sanguíneos hacia el interior del área. Las composiciones
anti-angiogénicas implantadas o inyectadas que se
aplican entre los capilares del iris que avanzan y el ángulo de la
cámara anterior pueden "defender" el ángulo abierto contra la
neovascularización. Dado que los capilares no crecerán dentro de un
radio significativo de la composición
anti-angiogénica, podría mantenerse la permeabilidad
del ángulo. En otras realizaciones, la composición
anti-angiogénica puede disponerse también en
cualquier localización tal que el factor
anti-angiogénico se libere continuamente en el humor
acuoso. Esto aumentaría la concentración del factor
anti-angiogénico en el interior del humor, que baña
a su vez la superficie del iris y sus capilares anormales,
proporcionando con ello otro mecanismo para el suministro de la
medicación. Estas modalidades terapéuticas pueden ser útiles
también profilácticamente y en combinación con tratamientos
existentes.
En otro aspecto de la presente descripción, se
proporcionan métodos para tratar la retinopatía diabética
proliferativa, que comprenden el paso de administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz de una composición
anti-angiogénica a los ojos, tal que se inhibe la
formación de vasos sanguíneos.
Resumidamente, se piensa que la patología de la
retinopatía diabética es similar a la descrita anteriormente para
el glaucoma neovascular. En particular, se cree que la retinopatía
diabética básica se convierte en retinopatía diabética
proliferativa bajo la influencia de la hipoxia retinal.
Generalmente, el tejido neovascular se ramifica desde el nervio
óptico (usualmente a una distancia menor de 10 mm del borde), y
desde la superficie de la retina hacia regiones en las cuales la
perfusión del tejido es deficiente. Inicialmente, los capilares
crecen entre la membrana interna limitante de la retina y la
superficie posterior del cuerpo vítreo. Con el tiempo, los vasos
crecen hacia el interior del cuerpo vítreo y a través de la membrana
interna limitante. A medida que se contrae el cuerpo vítreo, se
aplica tracción a los vasos, lo que da a menudo como resultado el
desgarro de los vasos y la opacificación del cuerpo vítreo debido a
hemorragia. La tracción fibrosa debida a la cicatrización en la
retina puede producir también desprendimiento de retina.
La terapia convencional de elección es la
fotocoagulación panretinal para reducir el tejido retinal, y
disminuir con ello las demandas de oxígeno de la retina. Aunque
inicialmente es eficaz, existe una elevada tasa de recaída con
formación de nuevas lesiones en otras partes de la retina. Las
complicaciones de esta terapia incluyen una disminución de la
visión periférica de hasta el 50% de los pacientes, abrasiones
mecánicas de la córnea, formación de cataratas inducida por los
rayos láser, glaucoma agudo, y estimulación de crecimiento
neovascular subretinal (que puede dar como resultado la pérdida de
visión). Como resultado, este procedimiento se lleva a cabo
únicamente cuando están presentes factores de riesgo elevados, y la
relación riesgo-beneficio está claramente a favor
de la intervención.
Por consiguiente, en realizaciones
particularmente preferidas de la descripción, la retinopatía
diabética proliferativa puede tratarse por inyección de uno o
varios factores anti-angiogénicos (o composición
anti-angiogénica) en el humor acuoso o el cuerpo
vítreo, con objeto de aumentar la concentración local del factor
anti-angiogénico en la retina. Preferiblemente,
este tratamiento debería iniciarse antes de la adquisición de una
enfermedad grave que requiera fotocoagulación. En otras
realizaciones de la invención, las arterias que alimentan las
lesiones neovasculares pueden ser embolizadas (utilizando
composiciones anti-angiogénicas, como se ha descrito
anteriormente).
En otro aspecto de la presente invención, se
proporcionan métodos para tratar la fibroplasia retrolental, que
comprenden el paso de administrar una cantidad terapéuticamente
eficaz de un factor anti-angiogénico (o composición
anti-angiogénica) al ojo, de tal modo que se inhibe
la formación de vasos sanguíneos.
Resumidamente, la fibroplasia retrolental es una
condición que se produce en niños prematuros que reciben terapia de
oxígeno. La vasculatura periférica de la retina, particularmente en
el lado temporal, no llega a formarse completamente hasta el final
de la vida fetal. Se piensa que el oxígeno excesivo (incluso niveles
que serían fisiológicos en el fondo) y la formación de radicales
libres de oxígeno son importantes por causar daño a los vasos
sanguíneos de la retina inmadura. Estos vasos se estrechan, y luego
llegan a obliterarse estructuralmente como resultado de la
exposición al oxígeno. Como consecuencia, la retina periférica no
logra vascularizarse y sobreviene una isquemia retinal. En
respuesta a la isquemia, se induce neovascularización en la unión
de la retina normal y la isquémica.
En el 75% de los casos, estos vasos regresan
espontáneamente. Sin embargo, en el 25% restante se produce un
crecimiento capilar continuado, contracción del componente
fibrovascular, y tracción tanto sobre los vasos como sobre la
retina. Esto da como resultado hemorragia en el cuerpo vítreo y/o
desprendimiento de retina que pueden conducir a ceguera. El
glaucoma neovascular con cierre del ángulo es también una
complicación de esta condición.
Dado que en muchas ocasiones es imposible
determinar qué casos se resolverán espontáneamente y cuales
aumentarán de gravedad, el tratamiento convencional (es
decir, la cirugía) se inicia generalmente sólo en pacientes con
enfermedad declarada y una patología bien desarrollada. Este enfoque
de "esperar y ver" excluye la intervención precoz, y permite
la progresión de la enfermedad en el 25% de los individuos que
siguen una evolución complicada. Por consiguiente, en una
realización de la invención, la administración tópica de factores
anti-angiogénicos (o composiciones
anti-angiogénicas, como se ha descrito
anteriormente) puede realizarse en niños que corren un riesgo
elevado de desarrollar esta condición en un intento de reprimir la
incidencia de la progresión de la fibroplasia retrolental. En otras
realizaciones, pueden utilizarse inyecciones intravítreas y/o
implantes intraoculares de una composición
anti-angiogénica. Tales métodos se prefieren
particularmente en los casos de enfermedad establecida,con objeto
de reducir la necesidad de cirugía.
En otro aspecto de la presente descripción, se
proporcionan métodos para tratar la artritis reumatoide, que
comprenden el paso de administrar una cantidad terapéuticamente
eficaz de una composición anti-angiogénica a una
articulación, a fin de inhibir la formación de vasos sanguíneos.
Resumidamente, en la artritis reumatoide la
lesión articular se debe a una combinación de inflamación (con
inclusión de glóbulos blancos de la sangre y productos de los
glóbulos blancos de la sangre) y desarrollo de tejido de pannus (un
tejido compuesto de tejido neovascular, tejido conjuntivo, y células
inflamatorias). Generalmente, la inflamación crónica en sí misma es
insuficiente para dar como resultado la lesión de la superficie
articular, pero se crea un déficit permanente una vez que el tejido
fibrovascular digiere el tejido cartilaginoso.
En una realización preferida de la descripción,
pueden administrarse factores anti-angiogénicos (con
inclusión de composiciones anti-angiogénicas, como
se ha descrito anteriormente) por inyección
intra-articular, como una pasta quirúrgica, o como
un agente oral (p.ej., que contenga el factor
anti-angiogénico talidomida), con objeto de inhibir
la formación de vasos sanguíneos en el interior de la articulación.
Un ejemplo representativo de un método de este tipo se expone con
mayor detalle más adelante en el Ejemplo 12.
Como se ha indicado anteriormente, en otro
aspecto adicional de la presente invención, se proporcionan injertos
vasculares que comprenden un tubo sintético, cuya superficie está
revestida con una composición anti-angiogénica como
se ha descrito anteriormente. De manera resumida, los injertos
vasculares son tubos sintéticos, hechos usualmente de Dacron o
Gortex, insertados quirúrgicamente para salvar en derivación las
obstrucciones arteriales, en la mayoría de los casos desde la aorta
a la femoral, o desde la femoral a la arteria poplítea. Un problema
fundamental que complica particularmente los injertos de derivación
femoral-poplítea es la formación de una reacción
subendotelial semejante a una escara en la pared del vaso sanguíneo
denominado hiperplasia neoíntima, que estrecha el lumen en el
interior y adyacente a ambos extremos del injerto, y que puede ser
progresiva. Un injerto revestido con o que contenga factores
anti-angiogénicos (o composiciones
anti-angiogénicas, como se ha descrito
anteriormente) puede utilizarse para limitar la formación de
hiperplasia neoíntima en ambos extremos del injerto. El injerto
puede situarse entonces quirúrgicamente por técnicas de derivación
convencionales.
Las composiciones
anti-angiogénicas de la presente invención pueden
utilizarse también de diversas otras maneras. Por ejemplo, aquéllas
pueden incorporarse en suturas quirúrgicas con objeto de prevenir
los granulomas punteados, pueden implantarse en el útero (de la
misma manera que un DIU) para el tratamiento de la menorragia o como
forma de control femenino de la natalidad, administrarse como un
fluido para lavado peritoneal o para implantación peritoneal en el
tratamiento de la endometriosis, unirse a un anticuerpo monoclonal
dirigido contra células endoteliales activadas como forma de
quimioterapia sistémica, o utilizarse en la formación de imágenes de
diagnóstico cuando se unen a un anticuerpo monoclonal marcado
radiactivamente, que reconoce las células endoteliales
activadas.
Los ejemplos siguientes se ofrecen a modo de
ilustración, y no a modo de limitación.
Se incubaron durante 3 días embriones
fertilizados de pollo doméstico antes del cultivo sin cáscara. En
este procedimiento, los contenidos de los huevos se vaciaron
retirando la cáscara localizada alrededor de la cámara de aire. Se
cortó luego la membrana interior de la cáscara y se perforó el
extremo opuesto de la cáscara para permitir que el contenido del
huevo se deslizara suavemente desde el extremo romo. Los contenidos
de los huevos se vaciaron en tazas de vidrio con fondo redondo
esterilizadas y se cubrieron con tapas de cápsulas de petri. Estas
se pusieron luego en una incubadora a 90% de humedad relativa y 3%
de CO_{2}, y se incubaron durante 3 días.
Se mezcló taxol (Sigma, St. Louis, MI) a
concentraciones de 1, 5, 10 y 30 mg por parte alícuota de 10 ml de
metilcelulosa acuosa al 0,5%. Dado que el taxol es insoluble en
agua, se utilizaron perlas de vidrio para producir partículas
finas. Se secaron partes alícuotas de 10 microlitros de esta
solución sobre Parafilm durante 1 hora, formando discos de 2 mm de
diámetro. Los discos secados que contenían taxol se pusieron luego
cuidadosamente en el borde en crecimiento de cada CAM el día 6 de
la incubación. Se obtuvieron controles poniendo discos de
metilcelulosa exenta de taxol sobre las CAMs durante el mismo
trascurso de tiempo. Después de una exposición de 2 días (día 8 de
incubación) la vasculatura se examinó con ayuda de un
estereomicroscopio. Se inyectó en la CAM
Liposyn-II, una solución blanca opaca, para aumentar
la visibilidad de los detalles vasculares. Se obtuvieron imágenes
de la vasculatura de los embriones vivos sin teñir utilizando un
estereomicroscopio Zeiss que estaba conectado con una cámara de
vídeo (Dage-MTI Inc., Michigan City, IN). Estas
señales de vídeo se exhibieron luego con 160 aumentos y se
capturaron utilizando un sistema de análisis de imágenes (Vidas,
Kontron; Etching, Alemania). Se obtuvieron luego negativos de las
imágenes en un registrador de gráficos (Modelo 3000; Matrix
Instruments, Orangeburg, NY).
Las membranas de los embriones de pollo de 8
días sin cáscara se inundaron con aldehído glutárico al 2% en
tampón de cacodilato de sodio 0,1 M; se inyectó un fijador adicional
bajo la CAM. Después de 10 minutos in situ, se retiró la CAM
y se puso en fijador nuevo durante 2 horas a la temperatura
ambiente. El tejido se lavó luego durante la noche en tampón de
cacodilato que contenía 6% de sacarosa. Las áreas de interés se
fijaron posteriormente en tetróxido de osmio al 1% durante 1,5
horas a 4ºC. Los tejidos se deshidrataron luego en una serie
graduada de etanoles, se sometieron a intercambio de disolvente con
óxido de propileno, y se embebieron en resina Spurr. Se cortaron
secciones delgadas con una cuchilla de diamante, se pusieron sobre
rejillas de cobre, se tiñeron, y se examinaron en un microscopio
electrónico Joel 1200EX. Análogamente, se cortaron secciones de 0,5
mm y se tiñeron con azul de tolueno para microscopía óptica.
El día 11 del desarrollo, se utilizaron los
embriones de pollo para la técnica de impresión de corrosión. Se
inyectó resina Mercox (Ted Pella, Inc., Redding, CA) en la
vasculatura de la CAM utilizando una aguja hipodérmica de calibre
30. El material de impresión estaba constituido por 2,5 gramos de
polímero Mercox CL-2B y 0,05 gramos de catalizador
(peróxido de benzoílo al 55%) que tenía un tiempo de polimerización
de 5 minutos. Después de la inyección, se dejó que el material
plástico se endureciera in situ durante una hora a la
temperatura ambiente y luego durante la noche en un horno a 65ºC.
Se puso luego la CAM en solución acuosa al 50% de hidróxido de
sodio para digerir todos los componentes orgánicos. Las impresiones
de material plástico se lavaron extensamente en agua destilada, se
secaron al aire, se revistieron con oro/paladio y se examinaron con
el microscopio electrónico de barrido Philips 501B.
Los resultados de los experimentos anteriores se
muestran en las Figuras 1-4. Resumidamente, las
características generales del cultivo normal de huevo de pollo sin
cáscara se muestran en la Figura 1A. El día 6 de la incubación, el
embrión está posicionado centralmente respecto a una red en
expansión radial de vasos sanguíneos; la CAM se desarrolla
adyacentemente al embrión. Estos vasos en crecimiento están unidos
estrechamente a la superficie y son fácilmente visibles, haciendo
que este sistema sea un modelo idealizado para el estudio de la
angiogénesis. Pueden obtenerse imágenes de las redes capilares
vivas de la CAM sin teñir por medios no invasivos con un
estereomicroscopio. La Figura 1B ilustra un área vascular de este
tipo en la cual se registraron los elementos celulares de la sangre
en el interior de los capilares con el uso de una interfase
vídeo/ordenador. La arquitectura tridimensional de dichas redes
capilares de la CAM se muestra por el método de impresión de
corrosión y se observa en el microscopio electrónico de barrido
(Figura 1C). Estas piezas moldeadas revelaron vasos subyacentes que
se proyectan hacia la superficie de la CAM en la cual forman una
monocapa de capilares de anastomosis.
Secciones transversales a través de la CAM
muestran un ectodermo exterior constituido por una doble capa de
células, una capa mesodérmica más ancha que contiene capilares que
se encuentran bajo el ectodermo, células adventicias, y una capa
simple interna de células endodérmicas (Figura 1D). Al nivel del
microscopio electrónico, se manifiestan los detalles estructurales
típicos de los capilares de la CAM. Típicamente, estos vasos se
encuentran en asociación estrecha con la capa celular interna del
ectodermo (Figura 1E).
Después de 48 horas de exposición a taxol a
concentraciones de 1, 5, 10 ó 30 mg, se examinó cada CAM en
condiciones vivas con un estereomicroscopio equipado con una
interfase vídeo/ordenador con objeto de evaluar los efectos sobre
la angiogénesis. Esta preparación de imágenes se utilizó con un
aumento de 160 veces, que permitió la visualización directa de las
células de la sangre en el interior de los capilares; con ello pudo
evaluarse y registrarse fácilmente el flujo sanguíneo en las áreas
de interés. Para este estudio, la inhibición de la angiogénesis se
definió como un área de la CAM desprovista de una red de capilares
con diámetros comprendidos entre 2 y 6 mm. Las áreas de inhibición
carecían de flujo sanguíneo vascular y por consiguiente se
observaron únicamente en condiciones experimentales de
metilcelulosa que contenía taxol; en las condiciones de control de
discos que carecían de taxol no se produjo efecto alguno sobre el
sistema capilar en desarrollo. Los datos experimentales,
dependientes de la dosis, de los efectos de taxol a concentraciones
diferentes se muestran en la Tabla II.
Las CAMs típicas tratadas con taxol (Figuras 2A
y 2B) se muestran con el disco de metilcelulosa transparente
posicionado centralmente sobre la zona avascular que mide 6 mm de
diámetro. A un aumento ligeramente mayor, la periferia de dichas
zonas avasculares es claramente evidente (Figura 2C); los vasos
funcionales circundantes se redirigían en muchos casos alejándose
de la fuente de taxol (Figuras 2C y 2D). Tal redirecciamiento
angular del flujo sanguíneo no se observó nunca en condiciones
normales. Otra característica de los efectos del taxol era la
formación de islas de sangre dentro de la zona avascular, que
representaban la agregación de células de la sangre.
Las alteraciones morfológicas asociadas de la
CAM tratada con taxol son fácilmente evidentes tanto al nivel del
microscopio óptico como del microscopio electrónico. Por
conveniencia de presentación, se muestran tres fases distintas de
transición general del estado normal al estado vascular. Cerca de la
periferia de la zona avascular, la CAM está identificada por una
abundancia de células mitóticas en el interior de las tres capas
germinales (Figuras 3A y 4A). Esta división mitótica intensificada
era también una observación consistente para las células capilares
endoteliales. Sin embargo, las células endoteliales se mantenían
intactas en la unión sin extravasación alguna de células
sanguíneas. Con una degradación adicional, la CAM se caracteriza
por la rotura y disolución de los capilares (Figuras 3B y 4B). Las
presuntas células endoteliales, detenidas típicamente en mitosis,
mantienen todavía una relación espacial estrecha con las células
sanguíneas y se encuentran subyacentes al ectodermo; sin embargo,
estas células no están enlazadas formando uniones. La porción más
central de la zona avascular se caracterizaba por una capa
ectodérmica y endodérmica engrosada (Figuras 3C y 4C). Aunque estas
capas estaban engrosadas, las uniones celulares se mantenían
intactas y las capas mantenían sus características estructurales.
Dentro del mesodermo, eran abundantes las células dispersas
detenidas mitóticamente; estas células no exhibían la polarización
de las células endoteliales observada en la fase anterior. Asimismo,
a todo lo largo de esta región avascular, eran comunes las células
degenerativas como se observaba al microscopio electrónico por las
vacuolas y restos celulares densos (Figura 4C).
En resumen, este estudio demostró que 48 horas
después de la aplicación de taxol a la CAM, se inhibía la
angiogénesis. La inhibición de los vasos sanguíneos formaba una
zona avascular que se representaba por tres fases de transición del
efecto del taxol. El área central, más afectada de la zona avascular
contenía capilares rotos con glóbulos rojos extravasados; esto
indicaba que no existían uniones intercelulares entre las células
endoteliales. Las células del endodermo y ectodermo mantenían sus
uniones intercelulares y por consiguiente estas capas germinales se
mantenían intactas; sin embargo, las mismas estaban ligeramente
engrosadas. A medida que se aproximaba el área vascular normal, los
vasos sanguíneos retenían sus complejos de unión y por consiguiente
se mantenían también intactos. En la periferia de la zona tratada
con taxol, se inhibía adicionalmente el crecimiento de los vasos
sanguíneos, lo cual era evidente por la redirección o efecto de
"acodamiento" típico de los vasos sanguíneos (Figura 2D).
Las zonas avasculares tratadas con taxol
revelaban también una abundancia de células detenidas en mitosis en
la totalidad de las tres capas germinales de la CAM; esto era
exclusivo del taxol, dado que ningún estudio previo ha ilustrado un
suceso de este tipo. Al ser detenidas en mitosis, la células
endoteliales no podían desempeñar sus funciones metabólicas
normales implicadas en la angiogénesis. En comparación, la zona
avascular formada por suramina y acetato de cortisona no produce
células detenidas mitóticamente en la CAM; las mismas impedían
solamente el crecimiento ulterior de los vasos sanguíneos en el área
tratada. Por esta razón, aunque los agentes son
anti-angiogénicos, existen muchos puntos en los
cuales puede localizarse el proceso de angiogénesis.
Los autores de la invención observaron también
los efectos del taxol a lo largo de la duración de 48 horas y
comprobaron que la inhibición de la angiogénesis se produce en una
fase tan temprana como 9 hora después de la aplicación. Las
secciones histológicas revelaron una morfología similar como se ve
en la primera fase de transición de la zona avascular al cabo de 48
horas ilustrada en la Figura 3a y 4a. Asimismo, los autores
observaron en el proceso de revascularización en la zona avascular
previamente observada. Se ha encontrado que la zona avascular
formada por heparina y esteroides angiostáticos se revascularizó 60
horas después de la aplicación. En el estudio de los autores de la
invención, las zonas avasculares tratadas con taxol no se
revascularizaban durante al menos 7 días después de la aplicación,
lo que implicaba un efecto más potente a largo plazo.
Se disuelven 500 microgramos de taxol o bacatina
(un análogo de taxol, disponible de Inflazyme Pharmaceuticals Inc.,
Vancouver, Columbia Británica, Canadá) en 1 ml de una mezcla 50:50
ELVAX:ácido poli-1-láctico en dcm.
Se preparan luego microesferas en una máquina de disolución
(Analizador de Disolución de 6 Husillos, Vanderkanp, Van Kell
Industries Inc., EE.UU.) por triplicado a 200 rpm, 42ºC, durante 3
horas. Las microesferas así preparadas se lavan dos veces en agua y
se clasifican por tamaños en el microscopio.
La determinación de la encapsulación de taxol se
realiza en un ensayo uv/vis (uv/vis lambda max. a 237 nm, ensayo de
fluorescencia a excitación 237, emisión a 325 nm; los resultados de
fluorescencia se presentan entre corchetes []). Utilizando el
procedimiento descrito anteriormente, pueden encapsularse 58 \mug
(+/-12 \mug) [75 \mug (+/-25 \mug)] de taxol a partir de un
total de 500 \mug de material de partida. Esto representa 12%
(+/-2,4%) [15% (+/-5%)] del peso original, o 1,2% (+/-0,25%) [1,5%
(+/-0,5%)] en peso del polímero. Después de 18 horas de volteo en
un horno a 37ºC, se había liberado 10,3% (+/-10%) [6% (+/-5,6%)] del
taxol total a partir de las microesferas.
El caso de la bacatina, pueden encapsularse 100
+/- 15 \mug [83 +/- 23 \mug) de bacatina a partir de un total
de 500 \mug de material de partida. Esto representa un 20% (+/-3%)
[17% (+/-5%)] del peso original de bacatina, y 2% (+/-0,3%) [1,7%
(\langle\equiv\sim 0,5%)] en peso del polímero. Después de 18
horas de volteo en un horno a 37ºC, se libera el 55% (+/-13%) [60%
(+/-23%)] de la bacatina a partir de las microesferas.
Se administra un anestésico general a ratas
Fisher de 300 gramos. Se practica luego una incisión transversal de
1 cm en el abdomen superior, y se identifica el hígado. En el lóbulo
más superficial, se inyectan 0,2 ml de solución salina que contiene
un millón de células de gliosarcoma 9 L (eluidas de un cultivo de
tejidos inmediatamente antes de su empleo) a través de una aguja de
calibre 27 hasta una profundidad de 1 cm en el interior de la
cápsula hepática. Se realiza la hemostasia después de la retirada de
la aguja aplicando un tapón de Gelfoam en los sitios de punción. Se
inyecta solución salina a medida que se retira la aguja para
asegurar que no se produce diseminación alguna de células al
interior de la cavidad peritoneal o a lo largo del avance de la
aguja. Se termina la anestesia general, y el animal se devuelve al
centro de cuidados animales y se somete a una dieta normal.
Dos semanas más tarde, se administra un
anestésico general, y utilizando precauciones asépticas, se
identifica el lóbulo hepático que contiene el tumor a través de una
incisión en la línea media. Se inserta luego una aguja angiográfica
de calibre 16 a través de la cápsula hepática en el interior del
tumor, se pasa un alambre de guía de 0,97 mm a través de la aguja,
y se retira la aguja a lo largo del alambre de guía. Se pasa un
dilatador francés número 5 sobre la guía al interior del tumor y se
retira. Se hace pasar luego un catéter de direccionamiento francés
número 5 a lo largo del alambre que contiene un dispositivo
Wallstent de acero inoxidable auto-expandible (de 5
mm de diámetro y 1 cm de longitud). Se despliega el stent en el
tumor y se retira el catéter de suministro con el alambre de guía.
Un tercio de las ratas tienen un stent de acero inoxidable
convencional insertado en el tumor, un tercio un stent de acero
inoxidable revestido con polímero, y un tercio un stent revestido
con el compuesto polímero-factor
anti-angiogénico. Se termina la anestesia general y
se devuelve la rata a la instalación de cuidado de animales.
Se realiza un examen abdominal ordinario por
rayos X al cabo de 2 días con objeto de evaluar el grado de apertura
del stent. Se sacrifican las ratas a los 2, 7, 14, 28 y 56 días
después de la inserción del stent por inyección de Euthanyl, y se
extirpan sus hígados en bloque una vez que se ha confirmado
la eutanasia. Después de fijación en formaldehído durante 48 horas,
se secciona el hígado a intervalos de 0,5 mm; con inclusión de un
corte transversal del stent utilizando una cuchilla nueva para cada
rodaja. Las secciones histológicas teñidas con H y E se analizan
luego para evaluar el grado de crecimiento del tumor hacia el
interior del lumen del stent.
El equipo que se prefiere para la fabricación de
las microesferas descritas más adelante incluye: vaso de filtración
en caliente con camisa de agua de 200 ml (Kimax o Pyrex), baño de
agua circulante Haake, agitador de cabeza y controlador con
diámetro de 5 cm (4 paletas, agitador de acero inoxidable de tipo
hélice - marca Fisher), vaso de filtración en caliente de vidrio de
500 ml, placa caliente/agitador (marca Corning), cuatro tubos de
centrífuga de polipropileno de 50 ml (Nalgene), viales de centelleo
de vidrio con tapas de inserción de plástico, centrífuga de
sobremesa (GPR Beckman), centrífuga de alta velocidad - modelo de
suelo (JS 21 Beckman), balanza analítica Mettler (AJ 100, 0,1 mg),
balanza digital de carga superior Mettler (AE 163, 0,01 mg),
pipeteador automático (Gilson). Los reactivos incluyen
policaprolactona ("PCL" - peso molecular 10.000 a 20.000;
Polysciences, Warrington Pennsylvania, EE.UU.),
etileno-acetato de vinilo "lavado" ("EVA"
lavado para separar el antioxidante BHT), poli(ácido
(DL)-láctico) ("PLA" - peso molecular 15.000 a
25.000; Polysciences), poli(alcohol vinílico) ("PVA" -
peso molecular - 124.000 a 186.000, hidrolizado al 99%; Aldrich
Chemical Co., Milwaukee WI, EE.UU.), diclorometano ("DCM" o
"cloruro de metileno", calidad para cromatografía líquida de
alta resolución (HPLC, del inglés high performance
liquid chromatography), Fisher Scientific), y agua
destilada.
Dependiendo de la solución de polímero que se
prepare, se pesan directamente 1,00 g de PCL o PLA, o 0,50 g de
cada uno de PLA y EVA lavado en un vial de centelleo de vidrio de 20
ml. Se añaden luego 20 mililitros de DCM y se tapa fuertemente el
vial. Se guarda el vial a la temperatura ambiente (25ºC) durante 1
hora (puede utilizarse agitación ocasional mediante sacudidas), o
hasta que se ha disuelto totalmente el polímero (la solución debe
ser transparente). La solución puede guardarse a la temperatura
ambiente durante al menos dos semanas.
Se pesan directamente 25 gramos de PVA en un
vaso de vidrio para filtración en caliente de 600 ml. Se añaden 500
mililitros de agua destilada, junto con una barra de agitación de
7,5 cm revestida con Teflon. Se tapa el vaso de filtración en
caliente con vidrio para reducir las pérdidas por evaporación, y se
introduce en un vaso de filtración en caliente de vidrio de 2000 ml
que contiene 300 ml de agua (que actúa como baño de agua). Se agita
el PVA a 300 rpm a 85ºC (placa caliente/agitador Corning) durante 2
horas o hasta que se disuelve por completo. La disolución del PVA
puede determinarse por inspección visual; la solución debe ser
transparente. La solución se transfiere luego a un recipiente de
almacenamiento de vidrio con tapón roscado, y se guarda a 4ºC
durante un máximo de dos meses. Sin embargo, la solución debe
calentarse a la temperatura ambiente antes de su utilización o
dilución.
Sobre la base del tamaño de las microesferas que
se fabriquen (véase Tabla 1), se ponen 100 ml de la solución de PVA
(concentraciones dadas en la Tabla III) en el vaso de filtración en
caliente de 200 ml con camisa de agua. Se conecta el baño de agua
de circulación Haake con este vaso de filtración en caliente y se
deja que el contenido alcance el equilibrio a 27ºC
(\langle\equiv\sim10ºC) durante 10 minutos. Sobre la base del
tamaño de las microesferas que se fabriquen (véase Tabla III), se
ajusta la velocidad de marcha del agitador de cabeza, y la paleta
del agitador de cabeza se introduce hasta la mitad de la altura en
la solución de PVA. Se pone luego en marcha el agitador, y se
añaden gota a gota 10 ml de solución de polímero (la solución de
polímero utilizada está basada en el tipo de microesferas que se
produzcan) en el PVA mantenido en agitación durante un período de 2
minutos utilizando un pipeteador automático de 5 ml. Al cabo de 3
minutos se ajusta la velocidad de agitación (véase Tabla III), y se
agita la solución durante 2,5 horas más. Se retira luego la paleta
de agitación de la preparación de microesferas, y se enjuaga con 10
ml de agua destilada a fin de tal modo que la solución de enjuagado
escurra en la preparación de microesferas. La preparación de
microesferas se vierte luego en un vaso de filtración en caliente
de 500 ml, y el baño de agua encamisado se lava con 70 ml de agua
destilada, que se deja escurrir también en la preparación de
microesferas. La preparación de microesferas de 180 ml se agita
luego con una varilla de vidrio, y se vierten cantidades iguales en
4 tubos de centrífuga de polipropileno de 50 ml. Se tapan luego los
tubos, y se centrifugan durante 10 minutos (fuerza dada en la Tabla
1). Se utiliza luego un pipeteador automático de 5 ml o aspiración a
vacío para extraer 45 ml de la solución de TVA de cada sedimento de
microesferas.
Se añaden luego 5 mililitros de agua destilada a
cada tubo de centrífuga, que se agita luego tumultuosamente para
suspender de nuevo las microesferas. Las cuatro suspensiones de
microesferas se reúnen luego en un solo tubo de centrífuga junto
con 20 ml de agua destilada, y se centrifugan durante otros 10
minutos (fuerza dada en la Tabla 1). Este procedimiento se repite
dos veces más durante para un total de tres lavados. Las
microesferas se centrifugan luego una última vez, y se resuspenden
en 10 ml de agua destilada. Después del lavado final, la
preparación de microesferas se transfiere a un vial de centelleo de
vidrio, pesado previamente. Se tapa el vial, y se deja durante la
noche a la temperatura ambiente (25ºC) con objeto de permitir que
las microesferas se separen por sedimentación bajo la acción de la
gravedad. Las microesferas que están comprendidas en el intervalo
de tamaños de 0,1 \mum a 3 \mum no se separan por sedimentación
bajo la acción de la gravedad, por lo que permanecen en la
suspensión de 10 ml.
Después que las microesferas se han sedimentado
a la temperatura ambiente durante la noche, se utiliza un
pipeteador automático de 5 ml o aspiración a vacío para extraer el
sobrenadante de las microesferas sedimentadas. Se dejan secar las
microesferas en el vial destapado en un extractor durante un período
de una semana o hasta que están completamente secas (hasta peso
constante del vial). Puede realizarse un secado más rápido dejando
el vial destapado expuesto a una corriente lenta de nitrógeno
gaseoso (caudal, aprox. 10 ml/min) en la vitrina de humos. Cuando
está completamente seco (peso constante del vial), se pesa el vial y
se tapa. El vial tapado y etiquetado se guarda a la temperatura
ambiente en un extractor. Las microesferas se guardan normalmente
no más de 3 meses.
Las microesferas de este intervalo de tamaño no
se sedimentarán, por lo que se mantienen en suspensión a 4ºC
durante un máximo de 4 semanas. Para determinar la concentración de
microesferas en la suspensión de 10 ml, se pipetea una muestra de
200 \mul de la suspensión en un tubo de microcentrífuga de 1,5 ml
previamente pesado. El tubo se centrifuga luego a 10.000 g
(microcentrífuga de sobremesa Eppendorf), se separa el sobrenadante,
y se deja secar el tubo a 50ºC durante la noche. Se pesa luego de
nuevo el tubo con objeto de determinar el peso de microesferas
secas contenidas en el tubo.
\newpage
Con objeto de preparar microesferas que
contengan taxol, se pone directamente una cantidad apropiada de
taxol pesado (basada en el porcentaje de taxol a encapsular) en un
vial de centelleo de vidrio de 20 ml. Se añaden luego 10 mililitros
de una solución de polímero apropiada al vial que contiene el taxol,
que se agita luego de modo turbulento hasta que se ha disuelto el
taxol.
Las microesferas que contienen taxol pueden
producirse luego esencialmente como se ha descrito con anterioridad
en los pasos (C) a (E).
Los reactivos y el equipo que se utilizan en los
experimentos siguientes incluyen stents de calidad médica obtenidos
comercialmente de una diversidad de fabricantes (p.ej., el
stent "Strecker"), y aparato de contención, vial de centelleo
de vidrio de 20 ml con tapón (tipo de inserción de plástico),
atomizador TLC, depósito de nitrógeno gaseoso, tubos de ensayo de
vidrio (diversos tamaños desde 1 ml y superiores), vasos para
filtración en caliente de vidrio (diversos tamaños), pipeta
Pasteur, pinzas, policaprolactona ("PCL" - peso molecular
10.000 a 20.000; Polysciences), Taxol (Sigma Chemical Co., St.
Louis, Mo., pureza 95%), etileno-acetato de vinilo
("EVA" - lavado - véase anteriormente), poli(ácido
(DL)láctico) ("PLA" - peso molecular 15.000 a 25.000;
Polysciences), diclorometano ("DCM" - calidad HPLC, Fisher
Scientific).
Lo que sigue describe un método típico que
utiliza un stent de hilo metálico interestratificado rizado, de 3
mm de diámetro y aproximadamente 3 cm de longitud. Para stents de
diámetro mayor, se utilizan volúmenes mayores de solución
polímero/fármaco.
Se pesa una cantidad suficiente de polímero
directamente en un vial de centelleo de vidrio de 20 ml y se añade
cantidad suficiente de DCM hasta alcanzar una solución al 2%
peso/volumen. Se tapa el vial y se mezcla la solución para disolver
el polímero (agitación a mano). Se dispone el stent en orientación
vertical. Esto puede realizarse utilizando una pieza de nailon y
fijando el stent a un soporte de retorta. Se posiciona este aparato
de retención del stent 15 a 30 cm por encima del suelo de la vitrina
de humos en un soporte adecuado (p.ej., un vaso de
filtración en caliente de vidrio de 2000 ml invertido) a fin de
permitir una pulverización horizontal. Utilizando una pipeta
automática, se transfiere un volumen adecuado (5 ml como mínimo) de
la solución de polímero al 2% a un vial de centelleo de vidrio de
20 ml separado. Se añade una cantidad apropiada de taxol a la
solución y se disuelve el mismo mediante sacudidas a mano del vial
tapado.
Para preparar la pulverización, se retira el
tapón de este vial y se sumerge el cuerpo (únicamente) de un
atomizador TLC en la solución de polímero. Obsérvese que el cuerpo
del atomizador no precisa ser utilizado en este procedimiento; el
vial de vidrio de 20 ml actúa como depósito. Se conecta la botella
de nitrógeno a la entrada de gas del atomizador. Se aumenta
gradualmente la presión hasta que comienza la atomización y la
pulverización. Se anota la presión y se utiliza esta presión a todo
lo largo de los procedimientos. Para pulverizar el stent se
utilizan pulverizaciones oscilantes de 5 segundos con un tiempo de
secado de 5 segundos entre pulverizaciones. Después de 5
pulverizaciones, se hace girar 90º el stent y se pulveriza dicha
porción del stent. Se repite hasta que se han pulverizado todos los
lados del stent. Durante el tiempo de secado, se aprieta con los
dedos la tubería de gas para evitar un consumo inútil de
pulverización. Se continúa la pulverización hasta que se ha
depositado sobre los stents una cantidad adecuada de polímero. La
cantidad puede basarse en la aplicación específica del stent in
vivo. Para determinar la cantidad, se pesa el stent después que
se ha completado la pulverización y se ha secado el stent. Se resta
el peso original del stent del peso acabado y esto da
la cantidad de polímero (más taxol) aplicada al stent. Se guarda el stent revestido en un envase herméticamente cerrado.
la cantidad de polímero (más taxol) aplicada al stent. Se guarda el stent revestido en un envase herméticamente cerrado.
A continuación se describe un método típico que
utiliza un stent de hilo metálico intercalado y rizado de 3 mm de
diámetro, con una longitud de aproximadamente 3 cm. Para stents de
diámetro mayor, se utilizan volúmenes mayores de solución
polímero/fármaco en tubos de ensayo de mayor tamaño.
Se pesan 2 g de EVA en un vial de centelleo de
vidrio de 20 ml y se añaden 20 ml de DCM. Se tapa el vial y se deja
el mismo durante 2 horas para que se disuelva el contenido (se agita
a mano frecuentemente el vial para favorecer el procedimiento de
disolución). Se pesa una cantidad conocida de taxol directamente en
un tubo de ensayo de vidrio de 1 ml y se añaden 0,5 ml de la
solución de polímero. Utilizando una pipeta Pasteur de vidrio, se
disuelve el taxol bombeando suavemente la solución de polímero. Una
vez que se ha disuelto el taxol, se mantiene el tubo de ensayo en
una posición horizontal clara (la solución pegajosa de polímero no
fluirá). Empleando pinzas, se inserta el stent en el interior del
tubo a lo largo de todo su recorrido hasta el fondo. Se deja que la
solución de polímero fluya casi hasta la boca del tubo de ensayo
inclinando la boca por debajo de la horizontal y restableciendo
luego el tubo de ensayo hasta un ángulo ligeramente superior a la
horizontal. Mientras que se hace girar lentamente el stent en el
interior del tubo, se retira lentamente el stent (aproximadamente
30 segundos).
Se mantiene el stent en posición vertical para
secarlo. Algunas de las perforaciones herméticamente cerradas
pueden estallar de tal modo que exista un agujero en la hoja
continua de polímero. Esto puede remediarse repitiendo el
procedimiento de inmersión previo, si bien la repetición del
procedimiento puede conducir también a estallidos adicionales y a
una acumulación general irregular de polímero. Generalmente, es
mejor sumergir el stent solamente una vez y cortar una sección de
stent que no tenga perforación estallada alguna. Se guarda
el stent sumergido en un envase herméticamente cerrado.
Como se ha indicado anteriormente, la presente
invención proporciona una diversidad de composiciones de fármaco
que contienen polímero que pueden utilizarse en una diversidad de
situaciones clínicas. Por ejemplo, pueden producirse composiciones:
(1) como una "termopasta" que se aplica a un sitio deseado en
forma fluida, y se endurece para dar un sólido de la forma deseada
a una temperatura especificada (p.ej., la temperatura del
cuerpo); (2) como una pulverización (es decir,
"nanopulverización") que puede suministrarse a un sitio
deseado sea directamente o a través de un aparato especializado
(p.ej., endoscopia), y que se endurece subsiguientemente
para dar un sólido que se adhiere al tejido al que se aplica; (3)
como una película adherente, flexible y elástica de inhibidor de
angiogénesis-polímero, aplicada a un sitio deseado
sea directamente o a través de un aparato especializado, y que se
adhiere preferiblemente al sitio al que se aplica; y (4) como un
fluido compuesto de una suspensión de microesferas en un medio
portador apropiado, que se aplica a un sitio deseado sea
directamente o a través de un aparato especializado, y que deja una
capa de microesferas en el sitio de aplicación. Ejemplos
representativos de cada una de las realizaciones anteriores se
exponen con mayor detalle a continuación.
Los reactivos y el equipo que se utilizan en los
experimentos siguientes incluyen una jeringuilla de vidrio estéril
(1 ml), placa caliente/agitador Corning, vial de centelleo de vidrio
de 20 ml, moldes (p.ej., bandeja de DSC de 50 \mul o
porción interior del tapón de tubos de centrífuga de 50 ml),
escalpelo y pinzas, policaprolactona ("PCL" - peso molecular
10.000 a 20.000; Polysciences, Warrington, Pennsylvania, EE.UU.), y
taxol (calidad Sigma, pureza 95% como mínimo).
Se pesan 5,00 g de policaprolactona directamente
en un vial de centelleo de vidrio de 20 ml. Se introduce el vial en
un vaso de filtración en caliente de 600 ml que contiene 50 ml de
agua. Se caliente suavemente el vaso de filtración en caliente a
65ºC y se mantiene el mismo a dicha temperatura durante 20 minutos.
Esto hace posible que el polímero funda. Se mezcla concienzudamente
un peso conocido de taxol, u otro inhibidor de angiogénesis en el
polímero fundido a 65ºC. Se vierte el polímero fundido en un molde
previamente calentado (horno a 60ºC). Se utiliza una espátula para
favorecer el procedimiento de vertido. Se deja que el molde se
enfríe a fin de que solidifique el polímero. Se corta o fragmenta el
polímero en pequeños trozos (aproximadamente 2 mm por 2 mm de
tamaño). Estos trozos deben poder introducirse en una jeringuilla de
vidrio de 1 ml. Se retira el émbolo de la jeringuilla de vidrio de
1 ml (no se retira el tapón de la punta) y se pone la misma en una
balanza. Se ajusta la balanza a cero.
Se introducen directamente por pesada 0,5 g de
los trozos en el extremo abierto de la jeringuilla. Se coloca la
jeringuilla en posición vertical (con la punta tapada hacia abajo)
en un vaso de filtración en caliente de vidrio de 500 ml que
contiene agua destilada a 65ºC (placa caliente Corning) de tal modo
que no entre cantidad alguna de agua en el cuerpo. El polímero
funde por completo en el trascurso de 10 minutos en este aparato.
Cuando los trozos de polímero se han fundido, se retira el cuerpo
del baño de agua, se mantiene el mismo horizontalmente y se retira
el tapón. Se inserta el émbolo en el cuerpo y se comprime el
polímero fundido para obtener una masa densa en el extremo de la
punta del cuerpo. Se tapa la jeringuilla y se deja que la misma se
enfríe a la temperatura ambiente.
Para la aplicación, la jeringuilla puede
calentarse de nuevo a 60ºC y administrarse como un líquido que
solidifica cuando se enfría a la temperatura del cuerpo.
La nanopulverización es una suspensión de
pequeñas microesferas en solución salina. Si las microesferas son
muy pequeñas (es decir, inferiores a 1 \mum de diámetro)
forman un coloide de tal modo que la suspensión no se sedimentará
por la acción de la gravedad. Como se describe con mayor detalle más
adelante, puede crearse una suspensión de micropartículas de 0,1
\mum a 1 \mum adecuada para deposición sobre los tejidos
mediante un aerosol bombeado con los dedos. El equipo y los
materiales que pueden utilizarse para producir la nanopulverización
incluyen un vaso de filtración en caliente de 200 ml con camisa de
agua (Kimax o Pyrex), baño de agua circulante Haake, agitador de
cabeza y controlador con 5 cm de diámetro (4 paletas, agitador de
acero inoxidable de tipo hélice; marca Fisher), vaso de filtración
en caliente de vidrio de 500 ml, placa caliente/agitador (marca
Corning), 4 tubos de centrífuga de polipropileno de 50 ml (Nalgene),
viales de centelleo de vidrio con tapones de inserción de plástico,
centrífuga de sobremesa (Beckman), centrífuga de alta velocidad -
modelo de suelo (JS 21 Beckman), balanza analítica Mettler (AJ 100,
0,1 mg), balanza de carga superior digital Mettler (AE 163, 0,01
mg), pipeteador automático (Gilson); puntas de pipeta estériles,
aerosol con acción de bomba (Pfeiffer Pharmaceuticals) de 20 ml,
vitrina de flujo laminar, policaprolactona ("PCL" - peso
molecular 10.000 a 20.000; Polysciences, Warrington, Pennsylvania,
EE.UU.), etileno-acetato de vinilo "lavado"
(véase anteriormente) ("EVA"), poli(ácido (DL)láctico)
("PLA", peso molecular 15.000 a 25.000; Polysciences),
poli(alcohol vinílico) ("PVA" - peso molecular 124.000
a 186.000); hidrolizado al 99%; Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI,
EE.UU.), diclorometano ("DCM" o "cloruro de metileno";
calidad HPLC, Fisher Scientific). Agua destilada, solución salina
estéril (Becton y Dickenson o equivalente).
Dependiendo de la solución de polímero que se
prepare, se pesan 1,00 g de PCL o PLA o 0,50 g de cada uno de PLA y
EVA lavado directamente en un vial de centelleo de vidrio de 20 ml.
Utilizando una probeta graduada, se añaden 20 ml de DCM y se tapa
fuertemente el vial. Se deja el vial a la temperatura ambiente
(25ºC) durante una hora o hasta que se ha disuelto todo el polímero
(puede utilizarse agitación ocasional a mano). La disolución del
polímero puede determinarse por inspección visual; la solución debe
ser transparente. Se etiqueta el vial con el nombre de la solución
y la fecha en que se produjo. Se guardan las soluciones a la
temperatura ambiente y se utilizan dentro de dos semanas.
La solución puede prepararse siguiendo el
procedimiento dado a continuación, o por dilución de la solución
madre de PVA al 5% (peso/volumen) preparada para la producción de
microesferas (véase el Ejemplo 4). Resumidamente, se pesan
directamente 17,5 g de PVA en un vaso de filtración en caliente de
vidrio de 600 ml, y se añaden 500 ml de agua destilada. Se pone una
barra de agitación de 7,5 cm revestida con teflón en el vaso de
filtración en caliente. Se tapa el vaso con un vidrio de reloj para
reducir las pérdidas por evaporación. Se pone el vaso en el
interior de otro vaso de filtración en caliente de vidrio de 2000 ml
que contiene 300 ml de agua. Este actuará como baño de agua. Se
agita el PVA a 300 rpm a 85ºC (placa caliente/agitador Corning)
durante 2 horas o hasta que se ha disuelto por completo. La
disolución del PLA puede determinarse por inspección visual; la
solución debe ser transparente. Se utiliza una pipeta para
transferir la solución a un envase de almacenamiento con tapón
roscado, de vidrio, y se guarda a 4ºC durante un máximo de dos
meses. Esta solución debe calentarse a la temperatura ambiente
antes de su empleo o dilución.
Se introduce el dispositivo de agitación en una
vitrina de humos. Se ponen 100 ml de la solución de PVA al 3,5% en
el vaso de filtración en caliente de 200 ml con camisa de agua. Se
conecta el baño de agua Haake a este vaso de filtración en caliente
y se deja que su contenido alcance el equilibrio a 27ºC
(\langle\equiv\sim1ºC) durante 10 minutos. Se ajusta la
velocidad inicial del agitador de cabeza a 3000 rpm (+/-200 rpm). Se
introduce la paleta del agitador de cabeza hasta la mitad de su
altura en la solución de PVA y se pone en marcha el agitador. Se
vierten gota a gota 10 ml de solución de polímero (la solución de
polímero utilizada está basada en el tipo de nanopulverización que
se produzca) en el PVA mantenido en agitación durante un período de
2 minutos utilizando un pipeteador automático de 5 ml. Después de 3
minutos, se ajusta la velocidad de agitación a 2500 rpm (+/-200
rpm) y se deja el conjunto durante 2,5 horas. Al cabo de 2,5 horas,
se retira la paleta de agitación de la preparación de
nanopulverización y se enjuaga con 10 ml de agua destilada. Se deja
que la solución de enjuagado caiga en la preparación de
nanopulverización.
Se vierte la preparación de microesferas en un
vaso de filtración en caliente de 500 ml. Se lava el baño de agua
encamisado con 70 ml de agua destilada. Se deja que la solución de
enjuagado de 70 ml caiga en la preparación de microesferas. Se
agita la preparación de microesferas de 180 ml con una varilla de
vidrio y se vierten cantidades iguales de la misma en cuatro tubos
de centrífuga de polipropileno de 50 ml. Se tapan los tubos. Se
centrifugan los tubos tapados a 10.000 g (+/-1000 g) durante 10
minutos. Utilizando un pipeteador automático de 5 ml o aspiración a
vacío, se extraen 45 ml de la solución de PVA de cada sedimento de
microesferas y se desechan. Se añaden 5 ml de agua destilada a cada
tubo de centrífuga y se utiliza agitación turbulenta para suspender
de nuevo las microesferas en cada tubo. Utilizando 20 ml de agua
destilada, se reúnen las cuatro suspensiones de microesferas en un
solo tubo de centrífuga. Para lavar las microesferas, se centrifuga
la preparación de nanopulverización durante 10 minutos a 10000 g
(+/-1000 g). Se extrae el sobrenadante por decantación del
sedimento de microesferas. Se añaden 40 ml de agua destilada y se
utiliza agitación turbulenta para suspender de nuevo las
microesferas. Se repite este procedimiento dos veces más hasta un
total de tres lavados. Se realiza un cuarto lavado, pero se
utilizan solamente 10 ml (no 40 ml) de agua destilada cuando se
resuspenden las microesferas. Después del cuarto lavado, se
transfiere la preparación de microesferas a un vial de centelleo de
vidrio previamente pesado.
Se tapa el vial y se deja sedimentar el mismo
durante una hora a la temperatura ambiente (25ºC) a fin de permitir
que las microesferas de 2 \mum y 3 \mum de diámetro se separen
por sedimentación bajo la acción de la gravedad. Al cabo de 1 hora,
se extraen los 9 ml de suspensión superiores utilizando un
pipeteador automático de 5 ml. Se ponen los 9 ml en un tubo de
centrífuga esterilizado de 50 ml con tapón. Se centrifuga la
suspensión a 10000 g (\langle\equiv\sim1000 g) durante 10
minutos. Se desecha el sobrenadante y se resuspende el sedimento en
20 ml de solución salina estéril. Se centrifuga la suspensión a
10000 g (\langle\equiv\sim1000 g) durante 10 minutos. Se
desecha el sobrenadante y se suspende de nuevo el sedimento en
solución salina estéril. La cantidad de solución salina utilizada
depende de la concentración final requerida de la suspensión
(usualmente 10% peso/volumen). Se enjuaga concienzudamente el
aparato de aerosol en solución salina estéril y se añade la
suspensión de nanopulverización al aerosol.
Para fabricar la nanopulverización que contiene
taxol, se utiliza taxol (calidad Sigma, pureza 95%). A fin de
preparar la solución madre polímero-fármaco, se pesa
la cantidad apropiada de taxol directamente en un vial de centelleo
de vidrio de 20 ml. La cantidad apropiada se determina sobre la base
del porcentaje de taxol a incluir en la nanopulverización. Por
ejemplo, si se requiriese una nanopulverización que contuviera 5% de
taxol, la cantidad de taxol pesada debería ser 25 mg, dado que la
cantidad de polímero añadida es 10 ml de una solución de polímero
al 5% en DCM (véase el paso siguiente).
Se añaden 10 ml de la solución de polímero al 5%
apropiada al vial que contiene el taxol. Se tapa el vial y se agita
vorticialmente o se agita de modo turbulento a mano para disolver el
taxol (comprobación visual a fin de asegurar que se disuelve el
taxol). Se etiqueta el vial con la fecha en que se produjo. Este
debe utilizarse el día de su producción.
Se siguen los procedimientos que se han descrito
anteriormente, excepto que la solución madre polímero/fármaco
(p.ej., taxol) se emplea en sustitución de la solución de
polímero.
El término películas se refiere a un polímero
conformado en una de muchas formas geométricas. La película puede
ser una hoja delgada y elástica de polímero o un disco de polímero
de 2 mm de espesor. Esta película está diseñada para ser aplicada
sobre un tejido expuesto a fin de que cualquier fármaco encapsulado
se libere del polímero durante un período de tiempo largo en el
sitio del tejido. Las películas pueden fabricarse por varios
procedimientos, que incluyen por ejemplo colada y pulverización.
En la técnica de colada, el polímero se funde y
se vierte en un molde o se disuelve en diclorometano y se vierte en
un molde. Los polímeros se solidifican luego a medida que se enfría
o se solidifica a medida que se evapora el disolvente,
respectivamente. En la técnica de pulverización, el polímero se
disuelve en disolvente y se pulveriza sobre vidrio, y a medida que
se evapora el disolvente el polímero solidifica sobre el vidrio. La
pulverización repetida hace posible una acumulación de polímero en
una película que puede desprenderse del vidrio.
Los reactivos y el equipo que se utilizaron en
estos experimentos incluyen un vaso pequeño de filtración en
caliente, placa caliente-agitador Corning, moldes de
colada (p.ej., tapones de tubo de centrífuga de 50 ml) y
aparato de retención del molde, vial de centelleo de vidrio de 20 ml
con tapón (tipo de inserción de plástico), atomizador TLC, botella
de nitrógeno gaseoso, policaprolactona ("PCL" - peso molecular
10.000 a 20.000; Polysciences), taxol (Sigma, pureza 95%), etanol,
etileno-acetato de vinilo ("EVA") "lavado"
(véase anteriormente) poli(ácido (DL)láctico) ("PLA" -
peso molecular 15.000 a 25.000; Polysciences), diclorometano
(calidad HPLC, Fisher Scientific).
Se pesa una cantidad conocida de PCL
directamente en un pequeño vaso de vidrio para filtración en
caliente. Se introduce el vaso en un vaso de vidrio para filtración
en caliente de mayor tamaño que contiene agua (que actúa como baño
de agua) y se pone el mismo sobre la placa caliente a 70ºC durante
15 minutos o hasta que el polímero se ha fundido por completo. Se
añade un peso conocido de fármaco al polímero fundido y se agita la
mezcla concienzudamente. Para ayudar a la dispersión del fármaco en
la PCL fundida, el fármaco puede suspenderse/disolverse en un
pequeño volumen (menor que 10% del volumen de PCL fundida) de etanol
100%. Esta suspensión etanólica se mezcla luego en el polímero
fundido. Se vierte el polímero fundido en un molde y se deja
enfriar. Después del enfriamiento, Después del enfriamiento, se
guarda la película en un recipiente.
Se pesa una cantidad conocida de PCL
directamente en un vial de centelleo de vidrio de 20 ml y se añade
suficiente DCM para obtener una disolución al 10% peso/volumen. Se
tapa el vial y se mezcla la solución. Se añade taxol suficiente a
la solución para alcanzar la concentración final de taxol deseada.
Se utiliza agitación a mano o agitación vorticial para disolver el
taxol en la solución. Se deja decantar la solución durante una hora
(para reducir la presencia de burbujas de aire) y se vierte luego
lentamente en un molde. El molde utilizado depende de la forma
requerida. Se deja el molde en la vitrina de humos durante la noche.
Esto permitirá que se evapore el DCM. Se deja la película en el
molde para guardarla o se desprende la misma y se guarda en un
envase herméticamente cerrado.
Se pesa suficiente polímero directamente en un
vial de centelleo de vidrio de 20 ml y se añade suficiente DCM para
obtener una solución al 2% peso/volumen. Se tapa el vial y se mezcla
la solución para disolver el polímero (agitación manual). Se
disponen los moldes en orientación vertical en un aparato de
retención de moldes adecuado en la vitrina de humos. Se coloca este
aparato de retención de moldes 15 a 30 cm por encima del suelo de
la vitrina de humos sobre un soporte adecuado (p.ej., un vaso
de vidrio para filtración en caliente de 2000 ml invertido) a fin
de permitir una pulverización horizontal. Utilizando una pipeta
automática, se transfiere un volumen adecuado (5 ml como mínimo) de
la solución de polímero al 2% a un vial de centelleo de vidrio de
20 ml separado. Se añade suficiente taxol a la solución y se
disuelve el mismo por agitación manual del vial tapado. Para
preparar el dispositivo para la pulverización, se retira el tapón de
este vial y se sumerge el cuerpo (únicamente) de un atomizador TLC
en la solución de polímero. Nota: El depósito del atomizador no se
utiliza en este procedimiento - el vial de vidrio de 20 ml actúa
como depósito.
Se conecta el depósito de nitrógeno a la entrada
de gas del atomizador. Se aumenta gradualmente la presión hasta que
se inician la atomización y la pulverización. Se anota la presión y
se utiliza esta presión a todo lo largo del procedimiento. Para
pulverizar los moldes, se utilizan pulverizaciones oscilantes de 5
segundos con un tiempo de secado de 5 segundos entre
pulverizaciones. Durante el tiempo de secado, se pinza con los
dedos la tubería de gas a fin de evitar un consumo inútil de la
pulverización. Se continúa la pulverización hasta que se ha
depositado un espesor adecuado de polímero en el molde. El espesor
está basado en las necesidades. Se dejan las películas pulverizadas
unidas a los moldes y se guardan en envases herméticamente
cerrados.
La nanopasta es una suspensión de microesferas
suspendidas en un gel hidrófilo. En un aspecto de la invención, el
gel o pasta puede extenderse sobre el tejido como método de
localización de las esferas cargadas con el fármaco próximas al
tejido diana. Al estar basada en agua, la pasta llegará a diluirse
pronto con los fluidos corporales causando una disminución de la
pegajosidad de la pasta y cierta tendencia de las microesferas a
depositarse sobre el tejido próximo. De este modo se localiza una
acumulación de fármaco encapsulado en microesferas próxima al
tejido diana.
Los reactivos y el equipo que se utilizaron en
estos experimentos incluyen vasos de vidrio para filtración en
caliente, Carbopol 925 (calidad farmacéutica, Goodyear Chemical
Co.), agua destilada, hidróxido de sodio (1 M) en solución acuosa,
solución de hidróxido de sodio (5 M) en agua, microesferas en el
intervalo de tamaños de 0,1 \mum a 3 \mum suspendidas en agua
al 20% peso/volumen (véase anteriormente).
Se añade una cantidad suficiente de Carbopol a
hidróxido de sodio 1M para producir una solución al 5% peso/volumen.
Para disolver el Carbopol en el hidróxido de sodio 1 M, se deja
sedimentar la mezcla durante aproximadamente una hora. Durante este
período de tiempo, se agita la mezcla utilizando una varilla de
vidrio. Al cabo de una hora, se toma el pH de la mezcla. Un pH bajo
indica que el Carbopol no se ha disuelto por completo. El pH que se
precisa alcanzar es 7,4. Se utiliza hidróxido de sodio 5 M para
ajustar el pH. Esto se realiza añadiendo lentamente gotas de
hidróxido de sodio 5 M a la mezcla, agitando la mezcla y tomando el
pH de la misma. Por lo general se necesita aproximadamente una hora
para ajustar el pH a 7,4. Una vez que se ha alcanzado un pH de 7,4,
se tapa el gel y se deja decantar el mismo durante 2 a 3 horas.
Después de este período de tiempo, se comprueba el pH para asegurar
que es todavía 7,4. Si ha cambiado, se ajusta nuevamente a pH 7,4
utilizando hidróxido de sodio 5 M. Se deja decantar el gel durante
una cuantas horas para asegurar que el pH se mantiene establemente
en 7,4. Se repite el procedimiento hasta que se alcanza y permanece
estable el pH deseado. Se etiqueta el envase con el nombre del gel
y la fecha. El gel debe utilizarse para fabricar nanopasta dentro
de la semana inmediatamente siguiente.
Se añade cantidad suficiente de microesferas de
0,1 \mum a 3 \mum a agua para producir una suspensión al 20% de
las microesferas. Se ponen 8 ml del gel de Carbopol al 5%
peso/volumen en un vaso de vidrio para filtración en caliente. Se
añaden 2 ml de la suspensión de microesferas al 20% al vaso para
filtración en caliente. Utilizando una varilla de vidrio o una
espátula mezcladora, se agita la mezcla para dispersar
concienzudamente las microesferas en todo el gel. Esto requiere
usualmente 30 minutos. Una vez que se han dispersado las
microesferas en el gel, se pone la mezcla en un frasco de
almacenamiento. Se guarda el frasco a 4ºC. El mismo tiene que
utilizarse dentro de un período de un mes.
Este ejemplo describe la preparación de
microesferas cargadas con taxol compuestas de una mezcla de polímero
de poli(ácido D,L-láctico) (PLA) biodegradable y
copolímero etileno-acetato de vinilo (EVA) no
degradable. Adicionalmente, se demuestran la tasa de liberación
in vitro y la actividad anti-angiogénica del
taxol liberado de las microesferas dispuestas sobre una CAM.
Los reactivos que se utilizaron en estos
experimentos incluyen taxol, que se adquiere de Sigma Chemical Co.
(St. Louis, MO); PLA (peso molecular 15.000-25.000)
y EVA (60% de acetato d vinilo) (adquirido de Polysciences
(Warrington, PA); poli(alcohol vinílico) (PVA) (peso
molecular 124.000-186.000, hidrolizado al 99%,
adquirido de Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI)) y diclorometano
(DCM) (calidad HPLC, obtenido de Fisher Scientific Co.) Se utiliza
en todas las operaciones agua destilada.
Se preparan las microesferas esencialmente como
se describe en el Ejemplo 4 utilizando el método de evaporación del
disolvente. Resumidamente, se preparan soluciones de polímero al 5%
peso/volumen en 20 ml de DCM utilizando mezclas de EVA:PLA entre
35:65 y 90:10. A 5 ml de PVA al 2,5% peso/volumen en agua en un vial
de vidrio de 20 ml se añade gota a gota 1 ml de la solución de
polímero con agitación. Se disponen seis viales similares en un
aparato de ensayo de disoluciones (Vanderkamp) con agitador de
cabeza de seis posiciones, y se agitan a 200 rpm. Se aumenta la
temperatura de los viales desde la temperatura ambiente a 40ºC
durante 15 min y se mantiene a 40ºC durante 2 horas. Los viales se
centrifugan a 500 x g y las microesferas se lavan tres veces en
agua. Para algunas mezclas de polímero EVA:PLA, las muestras de
microesferas se agregan durante la etapa de lavado debido a la
separación del agente dispersante o emulsionante, PVA. Este efecto
de agregación pudo analizarse
semi-cuantitativamente, dado que las microesferas
agregadas se fusionaban y la masa de polímero fusionado flotaba en
la superficie del agua de lavado. Esta capa de polímero superficial
se desecha durante los tratamientos de lavado y las microesferas
sedimentadas restantes se pesan. Se determina el % de agregación a
partir de
% agregación =
\frac{1 - (peso \ de \ microesferas \ sedimentadas) \ x \ 100}{peso
\ inicial \ de \
pol\text{í}mero}
Se preparan microesferas cargadas con taxol
(taxol al 0,6% peso/peso) por disolución del taxol en la solución
del polímero al 5% peso/volumen en DCM. La mezcla de polímeros
utilizada es EVA:PLA 50:50. Se producen una fracción de tamaño
"grande" y una fracción de tamaño "pequeño" de
microesferas por adición de la solución taxol/polímero gota a gota
a PVA al 2,5% peso/volumen y PVA al 5% peso/volumen,
respectivamente. Las dispersiones se agitan a 40ºC y 200 rpm
durante 2 horas, se centrifugan y se lavan 3 veces en agua como se
ha descrito anteriormente. Las microesferas se secan al aire y las
muestras se clasifican por tamaños utilizando un microscopio óptico
con un micrómetro de platina. Se cuentan más de 300 microesferas por
muestra. Se preparan microesferas de control (sin taxol) y se
clasifican por tamaños como se ha descrito anteriormente.
Se disuelven pesos conocidos de microesferas
cargadas con taxol en 1 ml de DCM, se añaden 20 ml de acetonitrilo
al 40% en agua a 50ºC y se agita vorticialmente hasta que se ha
evaporado el DCM. La concentración de taxol en el acetonitrilo al
40% se determina por HPLC utilizando una fase móvil de
agua:metanol:acetonitrilo (37:5:58) a un caudal de 1 ml/min (bomba
isocrática Beckman); una columna C8 de fase inversa (Beckman) y
detección UV a 232 nm. Para determinar la eficiencia de
recuperación de este procedimiento de extracción, se disuelven
pesos conocidos de taxol desde 100 a 1000 \mug en 1 ml de DCM y se
someten al mismo procedimiento de extracción por triplicado como se
ha descrito anteriormente. Las recuperaciones son siempre mayores
que 85% y los valores de eficiencia de encapsulación se corrigen
adecuadamente.
En tubos de vidrio de 15 ml con tapón de rosca
se ponen 10 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) 10
mM, pH 7,4, y microesferas de 35 mg cargadas con taxol. Los tubos se
voltean a 37ºC y, a intervalos de tiempo dados, se centrifugan a
1500 x g durante 5 min y se recupera el sobrenadante para análisis.
Los sedimentos de microesferas se resuspenden en PBS reciente (10
ml) a 37ºC y se incuban de nuevo. Se determinan las concentraciones
de taxol por extracción en 1 ml de DCM seguido por evaporación a
sequedad en corriente de nitrógeno, reconstitución en 1 ml de
acetonitrilo al 40% en agua y análisis utilizando HPLC como se ha
descrito anteriormente.
Se ponen las microesferas sobre contenedores de
muestras, se revisten por pulverización catódica con oro y se
obtienen micrografías utilizando un SEM Philips 501B que opera a 15
kV.
Embriones de pollo doméstico fertilizados se
incuban durante 4 días antes del cultivo sin cáscara. Los contenidos
de los huevos se incuban a humedad relativa 90% y 3% de CO_{2}
durante 2 días. El día sexto de incubación, se ponen partes
alícuotas de 1 mg de microesferas cargadas con 0,6% de taxol o
microesferas de control (exentas de taxol) directamente sobre la
superficie de la CAM. Después de dos días de exposición, se examina
la vasculatura utilizando un estereomicroscopio en interfase con
una cámara de vídeo; las señales de vídeo se presentan luego en un
ordenador y se imprime la imagen de vídeo.
Las microesferas preparadas a partir de EVA al
100% se suspenden libremente en soluciones de PVA pero se agregan y
unen por coalescencia o se fusionan extensamente durante el lavado
subsiguiente en agua para separar el PVA. La mezcla de PVA con una
proporción creciente de PLA produjo microesferas que presentaban una
tendencia reducida a agregarse y unirse por coalescencia cuando se
lavaban con agua, como se describe en la Figura 6A. Una mezcla
50:50 de EVA:PLA formó microesferas con estabilidad física
satisfactoria, es decir que las microesferas se mantenían discretas
y bien suspendidas con agregación y coalescencia
insignificantes.
\newpage
Se ha determinado que la fracción de tamaño
"pequeño" de las microesferas está constituida en una
proporción > 95% de la muestra (en peso) por microesferas de
tamaño comprendido entre 10 y 30 mm, y para la fracción de tamaño
"grande", una proporción mayor que 95% de la muestra (en peso)
está constituida por microesferas de tamaño comprendido entre 30 y
100 mm. Micrografías electrónicas de barrido representativas de
microesferas EVA:PLA 50:50 cargadas con taxol en los intervalos de
tamaño "pequeño" y "grande" se muestran en las Figuras 6B
y 6C, respectivamente. Las microesferas son esféricas con superficie
lisa y sin evidencia alguna de fármaco sólido en la superficie de
las microesferas. La eficiencia de la carga de las microesferas
EVA:PLA 50:50 con taxol está comprendida entre 95 y 100% para
concentraciones iniciales de taxol comprendidas entre 100 y 1000 mg
de taxol por 50 mg de polímero. No existe diferencia significativa
alguna (ensayo t de Student, p < 0,05) entre las eficiencias de
encapsulación para las microesferas "pequeñas" o
"grandes".
La evolución en el tiempo de la liberación de
taxol a partir de las microesferas EVA:PLA 50:50 cargadas con 0,6%
peso/volumen se muestra en la Figura 6D para microesferas de tamaño
"pequeño" (círculos vacíos) y de tamaño "grande"
(círculos llenos). Los estudios de tasa de liberación se llevan a
cabo en tubos triplicados en tres experimentos separados. Los
perfiles de liberación son bifásicos, presentándose una liberación
inicial rápida de taxol o fase de "estallido" durante los
cuatro primeros días a partir de las microesferas de ambos
intervalos de tamaño. Esto va seguido por una fase de liberación
mucho más lenta. No existe diferencia significativa alguna entre
las tasas de liberación de las microesferas "pequeñas" o
"grandes". Entre 10 y 13% del contenido total de taxol de las
microesferas se libera en 50 días.
Las microesferas cargadas con taxol (carga 0,6%
peso/volumen) se ensayan utilizando la prueba CAM y los resultados
se muestran en la Figura 6E. Las microesferas que contenían taxol
liberaban suficiente fármaco para producir una zona carente de
vascularidad en el tejido circundante (Figura 6F). Obsérvese que,
inmediatamente adyacente a las microesferas ("MS" en las
Figuras 6E y 6F) existe un área en la cual están completamente
ausentes los vasos sanguíneos (Zona 1); más lejos de las
microesferas existe un área de capilares disgregados no funcionales
(Zona 2); únicamente a una distancia de aproximadamente 6 mm de las
microesferas pueden volver los capilares a la normalidad. En las
CAMs tratadas con microesferas de control (sin taxol) existe una
arquitectura de red capilar normal.
La quimioembolización arterial es una técnica
quirúrgica invasiva. Por esta razón, idealmente, una formulación
quimioembólica de un fármaco anti-angiogénico y
anti-cáncer tal como taxol debería liberar el
fármaco en el sitio del tumor en concentraciones suficientes para
actividad durante un período de tiempo prolongado, del orden de
varios meses. El polímero EVA es un compuesto no degradable y
compatible con los tejidos, que ha sido utilizado extensamente para
el suministro controlado de macromoléculas a lo largo de períodos de
tiempo prolongados (> 100 días).
Se selecciona inicialmente EVA como biomaterial
polímero para preparar las microesferas con taxol dispersado en la
matriz del polímero. Sin embargo, las microesferas preparadas con
EVA 100% se agregan y unen por coalescencia casi completamente
durante el procedimiento de lavado.
Los polímeros y copolímeros basados en ácido
láctico y ácido glicólico son fisiológicamente inertes y
biocompatibles, y se degradan por hidrólisis para dar productos
toxicológicamente aceptables. Los copolímeros de ácido láctico y
ácidos glicólicos tienen tasas de degradación más rápidas que PLA, y
las microesferas cargadas con fármaco preparadas utilizando estos
copolímeros son inadecuadas para liberación controlada y prolongada
durante varios meses. Dollinger y Sawan mezclaron PLA con EVA y
demostraron que el tiempo de vida de degradación de PLA aumenta a
medida que se incrementa la proporción de EVA en la mezcla. Dichos
investigadores sugirieron que las mezclas de EVA y PLA deberían
proporcionar una matriz de polímero con mejor estabilidad térmica y
control de las tasas de liberación de fármaco que PLA.
La Figura 6A muestra que al aumentar la
proporción de PLA en una mezcla EVA:PLA disminuía el grado de
agregación de las suspensiones de microesferas. Las mezclas de 50%
o menos de EVA en la matriz EVA:PLA producían suspensiones de
microesferas físicamente estables en agua o PBS. Se selecciona una
mezcla de EVA:PLA 50:50 para todos los estudios subsiguientes.
Pudieron prepararse fracciones de microesferas
de intervalos de tamaño diferentes cambiando la concentración del
emulsionante, PVA, en la fase acuosa. Se producen microesferas
"pequeñas" a la concentración de PVA más alta de 5%
peso/volumen, mientras que se producen microesferas "grandes"
para PVA al 2,5% peso/volumen. Todas las restantes variables de la
producción son iguales para ambas fracciones de tamaño de
microesferas. La concentración más elevada de emulsionante dio un
medio más viscoso de dispersión acuosa y produjo gotitas más
pequeñas de polímero/taxol/DCM emulsionadas en la fase acuosa y por
consiguiente microesferas más pequeñas. Las microesferas cargadas
con taxol contenían entre 95 y 100% del taxol inicial añadido a la
fase orgánica encapsulado en el interior de las microesferas
sólidas. La baja solubilidad en agua del taxol favorecía el reparto
en la fase orgánica que contenía el polímero.
Las tasas de liberación de taxol a partir de las
microesferas EVA:PLA 50:50 son muy lentas, liberándose menos del
15% del taxol cargado en 50 días. La fase de estallido inicial de la
liberación del fármaco puede ser debida a difusión del fármaco
desde la región superficial de las microesferas (próxima a la
superficie de las microesferas).
Se cree que el mecanismo de liberación del
fármaco a partir de matrices polímeras no degradables tales como
EVA implica la difusión de agua a través de la fase de fármaco
dispersada en el seno del polímero, la disolución del fármaco y la
difusión del soluto a través de una serie de poros interconectados,
llenos de fluido. Se ha demostrado que las mezclas de EVA y PLA son
inmiscibles o bicontinuas dentro de un intervalo de 30 a 70% de EVA
en PLA. En estudios de degradación en tampón PBS a 37ºC, a
continuación de un período de inducción o retardo, PLA se degradaba
hidrolíticamente y era erosionado de la matriz de mezcla de
polímeros EVA:PLA dejando un esqueleto inactivo semejante a una
esponja. Aunque el período de inducción y la tasa de degradación de
PLA y erosión de las matrices mezcladas dependían de la proporción
de PLA en la matriz y de la historia del procedimiento, existe
consistentemente poca o ninguna pérdida de PLA hasta después de
40-50 días.
Aunque puede haberse producido cierta erosión
del PLA a partir de las microesferas de EVA:PLA 50:50 dentro de los
50 días del estudio de la tasa de liberación in vitro (Figura
6C), es probable que el mecanismo primario de liberación del
fármaco a partir de la mezcla de polímeros sea la difusión del
soluto a través de un retículo poroso en la matriz de polímero.
A la finalización del estudio de la tasa de
liberación, se analizan las microesferas en cuanto a la cantidad de
fármaco remanente. Los valores para el porcentaje de taxol remanente
en las muestras de microesferas con 50 días de incubación son 94%
\langle\equiv\sim 9% y 89% +/- 12% para las microesferas de
las fracciones de tamaño "grande" y "pequeño",
respectivamente.
La microesferas cargadas con 6 mg por mg de
polímero (0,6%) demostraron una inhibición acusada de la
angiogénesis cuando se pusieron en la CAM del embrión de pollo
(Figuras 6E y 6F).
Este ejemplo evalúa el perfil de la tasa de
liberación de taxol in vitro a partir de microesferas
biodegradables de poli(e-caprolactona) y
demuestra la actividad anti-angiogénica del taxol
liberado de estas microesferas cuando se encuentra en la CAM.
Los reactivos que se utilizaron en estos
experimentos incluyen: poli(e-caprolactona)
("PCL") (peso molecular 35.000 - 45.000; adquirida de
Polysciences (Warrington, PA)); diclorometano ("DCM") de Fisher
Scientific Co., Canadá; poli(alcohol vinílico) (PVP) (peso
molecular 12.000 - 18.000, hidrolizado al 99%) de Aldrich Chemical
Co. (Milwaukee, Wis.), y taxol de Sigma Chemical Co. (St. Louis,
MO). A no ser que se indique otra cosa, todos los productos
químicos y reactivos se utilizan tal como se reciben. Se utiliza en
todos los casos agua destilada.
Se preparan las microesferas esencialmente como
se ha descrito en el Ejemplo 4 utilizando el método de evaporación
del disolvente. Resumidamente, se preparan microesferas cargadas con
5% peso/peso de taxol disolviendo 10 mg de taxol y 190 mg de PCL en
2 ml de DCM, añadiendo el todo a 100 ml de solución acuosa de PVP al
1% y agitando a 1000 rpm a 25ºC durante 2 horas. La suspensión de
microesferas se centrifuga a 1000 x g durante 10 minutos (Beckman
GPR), se retira el sobrenadante y se lavan tres veces las
microesferas con agua. Las microesferas lavadas se secan al aire
durante la noche y se guardan a la temperatura ambiente. Las
microesferas de control (sin taxol) se preparan como se ha descrito
anteriormente. Se preparan también microesferas que contienen 1% y
2% de taxol. Las microesferas se clasifican por tamaños utilizando
un microscopio óptico con un micrómetro de platina.
Se añade un peso conocido de microesferas
cargadas con fármaco (aproximadamente 5 mg) en 8 ml de acetonitrilo
y se añaden 2 ml de agua destilada para precipitar el polímero. La
mezcla se centrifuga a 1000 g durante 10 minutos y se calcula la
cantidad de taxol encapsulado a partir de la absorbancia del
sobrenadante medida en un espectrofotómetro UV (Espectrofotómetro
con Sistema de Diodos Hewlett-Packard 8452A) a 232
nm.
Se suspenden aproximadamente 10 mg de
microesferas cargadas con taxol en 20 ml de solución salina
tamponada con fosfato 10 mM, pH 7,4 (PBS) en tubos con tapón
roscado. Los tubos se voltean de un extremo a otro a 37ºC y se
retiran a intervalos de tiempo dados 19,5 ml de sobrenadante
(después de dejar que las microesferas se decanten en el fondo), se
filtran a través de un filtro de membrana de 0,45 mm y se retienen
para análisis de taxol. Se añade a cada tubo un volumen igual de
PBS para mantener condiciones sumergidas a lo largo de todo el
estudio. Los filtrados se extraen con 3 x 1 ml de DCM, se evaporan
los extractos en DCM a sequedad en corriente de nitrógeno, se
redisuelven en 1 ml de acetonitrilo y se analizan por HPLC
utilizando una fase móvil de agua:metanol:acetonitrilo (37:5:58) a
un caudal de 1 ml.min^{-1} (Bomba Isocrática Beckman), una
columna C8 de fase inversa (Beckman), y detección UV (Shimadzu SPD
A) a 232 nm.
Se incuban embriones fertilizados de pollo
doméstico durante 4 días antes del cultivo sin cáscara. El día
sexto de incubación, se ponen directamente partes alícuotas de 1 mg
de microesferas cargadas con 5% de taxol o microesferas de control
(sin taxol) sobre la superficie de la CAM. Después de una exposición
de dos días, se examina la vasculatura utilizando un
estereomicroscopio en interfase con una cámara de vídeo; las señales
de vídeo se presentan luego en un ordenador y se imprime la imagen
de vídeo.
Se ponen las microesferas sobre contenedores de
muestra, se someten a pulverización catódica con oro y se ponen
luego en un Microscopio Electrónico de Barrido Philips 501B que
opera a 15 kV.
El intervalo de tamaños para las muestras de
microesferas está comprendido entre 30 y 100 \mum, aunque existe
evidencia en todas las cargas de microesferas cargadas con taxol o
microesferas de control de algunas microesferas que caen fuera de
este intervalo. La eficiencia de carga de las microesferas PCL con
taxol es siempre mayor que 95% para todas las cargas de fármaco
estudiadas. La microscopía electrónica de barrido demostró que las
microesferas son todas ellas esféricas, y muchas de ellas mostraban
una morfología de superficie rugosa o con picaduras. No parecía
existir evidencia alguna de fármaco sólido en la superficie de las
microesferas.
Las evoluciones en el tiempo de la liberación de
taxol a partir de microesferas PCL cargadas con 1%, 2% y 5% se
representan en la Figura 7A. Los perfiles de tasa de liberación son
bifásicos. Existe una liberación rápida inicial de taxol o "fase
de estallido" para todas las cargas de fármaco. La fase de
estallido se produjo a lo largo de 1-2 días para
carga con 1% y 2% de taxol y a lo largo de 3-4 días
para microesferas cargadas con 5%. La fase inicial de liberación
rápida va seguida por una fase de liberación de fármaco
significativamente más lenta. Para las microesferas que contienen
1% o 2% de taxol no existe liberación alguna adicional de fármaco
después de 21 días. Para carga con 5% de taxol, las microesferas
habían liberado aproximadamente el 20% del contenido total de
fármaco al cabo de 21 días.
La Figura 7B muestra CAMs tratadas con
microesferas PCL de control, y la Figura 7C muestra el tratamiento
con microesferas cargadas con 5% de taxol. La CAM con las
microesferas de control muestra una arquitectura de retículo
capilar normal. La CAM tratada con microesferas
taxol-PCL exhibe una regresión vascular acusada y
zonas que están desprovistas de retículo capilar.
El método de evaporación del disolvente para la
fabricación de microesferas cargadas con taxol produjo eficiencias
de encapsulación en taxol muy altas comprendidas entre 95 y 100%.
Esto es debido a la escasa solubilidad en agua del taxol y su
naturaleza hidrófoba que favorecen la distribución en la fase de
disolvente orgánico que contiene el polímero.
El perfil de liberación bifásico para taxol es
típico del patrón de liberación de muchos fármacos a partir de
matrices de polímero biodegradables. La
poli(e-caprolactona) es un poliéster
alifático que puede degradarse por hidrólisis en condiciones
fisiológicas, carece de toxicidad y es compatible con los tejidos.
La degradación de la PCL es significativamente más lenta que la de
los polímeros y copolímeros de ácidos láctico y glicólico
investigados extensamente, y es por consiguiente adecuada para el
diseño de sistemas de suministro de fármacos a largo plazo. Se cree
que la fase inicial rápida o fase de estallido de la liberación de
taxol es debida a la liberación por difusión del fármaco desde la
región superficial de las microesferas (próxima a la superficie de
las microesferas). La liberación de taxol en la segunda fase (más
lenta) de los perfiles de liberación no es debida probablemente a
degradación o erosión de PCL, dado que estudios realizados han
demostrado que en condiciones in vitro en agua no se produce
pérdida alguna significativa de peso o erosión superficial de la
PCL a lo largo de un período de 7,5 semanas. La fase más lenta de
liberación de taxol es debida probablemente a disolución del
fármaco en el interior de los poros llenos de fluido en la matriz de
polímero y difusión a través de los poros. La mayor tasa de
liberación para carga más alta de taxol es probablemente resultado
de un retículo de poros más extenso en el interior de la matriz de
polímero.
Se ha demostrado que las microesferas de taxol
con 5% de carga liberan fármaco suficiente para producir una
inhibición extensa de la angiogénesis cuando se disponen en la CAM.
La inhibición del crecimiento de los vasos sanguíneos dio como
resultado una zona avascular como se muestra en la Figura 7C.
Se preparan dos tipos de películas esencialmente
como se describe en el Ejemplo 6: películas EVA puras cargadas con
taxol y películas de mezcla EVA/agente tensioactivo (a saber,
Pluronic F127, Span 80 y Pluronic L101) cargadas con taxol.
Los agentes tensioactivos que se examinan son
dos agentes tensioactivos hidrófobos (Span 80 y Pluronic L101) y un
agente tensioactivo hidrófilo (Pluronic F127). Los agentes
tensioactivos Pluronic son en sí mismos polímeros, lo cual es una
propiedad atractiva dado que pueden mezclarse con EVA para optimizar
diversas propiedades del suministro de fármacos. Span 80 es una
molécula más pequeña que está dispersada de cierto modo en la matriz
de polímero, y no forma una mezcla.
Los agentes tensioactivos serán útiles para
modular las tasas de liberación de taxol a partir de películas y
optimizar ciertos parámetros físicos de las películas. Un aspecto de
las películas de mezcla de agentes tensioactivos que indica que las
tasas de liberación de fármaco pueden controlarse es la capacidad de
variar la tasa y extensión en la que el compuesto se hinchará en
agua. La difusión de agua en una matriz
polímero-fármaco es crítica para la liberación del
fármaco a partir del vehículo.
Las Figuras 8C y 8D muestran el grado de
hinchamiento de las películas cuando se altera el nivel de agente
tensioactivo en la mezcla. Las películas de EVA puras no se hinchan
en ningún grado importante en más de 2 meses. En cambio, al
aumentar el nivel de agente tensioactivo añadido al EVA es posible
aumentar el grado de hinchamiento del compuesto, y al aumentar el
carácter hidrófilo puede incrementarse también el hinchamiento.
Los resultados del experimento realizado con
estas películas se muestran más adelante en las Figuras
8A-E. Resumidamente, la Figura 8A muestra la
liberación de taxol (en mg) a lo largo del tiempo a partir de
películas EVA puras.
La Figura 8B muestra el porcentaje de fármaco
que queda para las mismas películas. Como se puede ver a partir de
estas dos Figuras, a medida que aumenta la carga de taxol (es
decir, a medida que se incrementa el porcentaje en peso de
taxol), aumentan las tasas de liberación de fármaco, mostrando la
dependencia esperada respecto a la concentración. A medida que se
incrementa la carga de taxol, aumenta también el porcentaje de
taxol que queda en la película, lo que indica que una carga más alta
puede ser más atractiva para formulaciones de liberación a largo
plazo.
La resistencia física y la elasticidad de las
películas se determinan en la Figura 8E. En resumen, la Figura 8E
muestra las curvas esfuerzo/deformación para películas de EVA puro y
de mezclas EVA-agente tensioactivo. Esta medida
bruta del esfuerzo demuestra que la elasticidad de las películas se
incrementa con la adición de Pluronic F127, y que la resistencia a
la tracción (esfuerzo de rotura) se incrementa de una manera
dependiente de la concentración con la adición de Pluronic F127. La
elasticidad y la resistencia son consideraciones importantes en el
diseño de una película que pueda ser manipulada para aplicaciones
clínicas particulares sin causar deformación permanente del
compuesto.
Los datos anteriores demuestran la capacidad de
ciertos aditivos tensioactivos para controlar las tasas de
liberación del fármaco y alterar las características físicas del
vehículo.
Los reactivos y el equipo que se utilizaron en
estos experimentos incluyen metoxipolietilen-glicol
350 ("MEPEG" - Union Carbide, Danbury, CT). MEPEG es líquido a
la temperatura ambiente, y tiene un punto de congelación de 10ºC a
-5ºC.
Se prepara la pasta MePEG/PCL disolviendo
primeramente una cantidad de taxol en MePEG e incorporando luego
esta solución en PCL fundida. Una ventaja de este método es que no
se requiere cantidad alguna de DCM.
El punto de fusión de las mezclas de polímeros
PCL/MePEG puede determinarse por calorimetría de barrido diferencial
desde 30ºC a 70ºC a un régimen de calentamiento de 2,5ºC por
minuto. Los resultados de este experimento se muestran en las
Figuras 9A y 9B. Resumidamente, como se muestra en la Figura 9A, el
punto de fusión de la mezcla de polímeros (como se determina por
análisis térmico) se reduce por la adición de MePEG de una manera
dependiente de la concentración. El punto de fusión de las mezclas
de polímeros en función de la concentración de MePEG se muestra en
la Figura 9A. Este punto de fusión inferior se traduce también en un
tiempo incrementado para que las mezclas de polímeros solidifiquen
a partir de la masa fundida como se muestra en la Figura 9B. Una
mezcla 30:70 de MePEG:PCL requiere más del doble de tiempo para
solidificarse a partir de la masa fundida fluida que lo hace la PCL
aisladamente considerada.
La incorporación de MePEG en PCL parece producir
un sólido menos quebradizo, en comparación con PCL aisladamente
considerada. Como una manera "grosera" de cuantificar esto, se
deja caer una aguja pesada desde una altura igual sobre mezclas de
polímeros que contienen desde 0% a 30% de MePEG en PCL, y se mide
luego la longitud de penetración de la aguja en el sólido. El
gráfico resultante se muestra como Figura 9C. Los puntos se dan
como el valor medio de cuatro determinaciones +/-1 desviación
estándar (S.D., del inglés Standard Deviation).
Para fines de comparación, se ensaya también una
muestra de cera de parafina y la aguja penetró en ésta una
distancia de 7,25 mm +/- 0,3 mm.
Gránulos de polímero (PCL que contiene 0%, 5%,
10% o 20% de MePEG) se incuban en solución salina tamponada con
fosfato (PBS, pH 7,4) a 37ºC, y se mide el % de cambio en el peso de
polímero a lo largo del tiempo. Como se puede ver en la Figura 9D,
la cantidad de pérdida de peso aumenta con la concentración de MePEG
presente originalmente en la mezcla. Es probable que esta pérdida
de peso sea debida a la liberación de MePEG a partir de la matriz
del polímero en el fluido de incubación. Esto indicaría que el taxol
se liberará fácilmente de una mezcla MePEG/PCL, dado que taxol se
disuelve primeramente en MePEG antes de su incorporación en PCL.
Se preparan termopastas que contienen entre 0,8%
y 20% de MePEG en PCL. Estas se cargan con 1% de taxol. La
liberación de taxol a lo largo del tiempo a partir de gránulos de 10
mg en tampón de PBS a 37ºC se observa utilizando HPLC. Como se
muestra en la Figura 9E, la cantidad de MePEG en la formulación no
afecta a la cantidad de taxol que se libera.
Se preparan termopastas que contienen 20% de
MePEG en PCL y se cargan con una cantidad comprendida entre 0,2% y
10% de taxol. La liberación de taxol a lo largo del tiempo se mide
como se ha descrito anteriormente. Como se muestra en la Figura 9F,
la cantidad de taxol liberada a lo largo del tiempo aumenta con el
incremento de la carga de taxol. Cuando se representa gráficamente
como el porcentaje total de taxol liberado, sin embargo, se
invierte el orden (Figura 9G). Esto da información acerca del taxol
residual que queda en la pasta y, si se hacen suposiciones acerca
de la validez de la extrapolación de estos datos, permite una
proyección del período de tiempo a lo largo del cual se liberará
taxol a partir de la termopasta con 20% de MePEG.
Se utiliza un comprobador de resistencia
mecánica CT-40 para medir la resistencia de
"tabletas" sólidas de polímero de 0,88 cm de diámetro y con
espesor aproximado de 0,560 cm. Las tabletas de polímero son mezclas
de MePEG a concentraciones de 0%, 5%, 10% o 20% en PCL.
Los resultados de este ensayo se muestran en la
Figura 9H, en la cual se representan gráficamente la resistencia a
la tracción y el tiempo hasta el fallo en función del % de MePEG en
la mezcla. El método ANOVA de una sola variable indicó que los
espesores de las tabletas dentro de cada grupo no difieren. Como
puede verse por la Figura 9H, la adición de MePEG a PCL redujo la
dureza del sólido resultante.
Se incubaron durante 4 días embriones de pollo
doméstico fertilizados antes del cultivo sin cáscara como se
describe en el Ejemplo 1. Los contenidos de los huevos se separan de
la cáscara, se vacían en tazas de vidrio esterilizadas con fondo
redondo, y se cubren con tapas para cápsulas de petri.
El taxol se incorpora en la termopasta a
concentraciones de 5%, 10%, y 20% (peso/volumen) esencialmente como
se ha descrito con anterioridad (véase ejemplo 6), y se utiliza en
los experimentos siguientes: La termopasta cortada y seca se
calienta luego a 60ºC y se prensa entre dos hojas de Parafilm,
aplastándola, y dejándola enfriar. Seis embriones recibieron
termopasta cargada con 20% de taxol y 6 embriones recibieron
termopasta sin cargar preparada de este modo. Un solo embrión murió
en cada grupo, quedando 5 embriones tanto en el grupo de control
como en el grupo tratado.
La termopasta sin cargar y la termopasta que
contenía 20% de taxol se calentaron también a 60ºC y se pusieron
directamente sobre el borde de crecimiento de cada CAM el día 6 de
incubación; de esta manera se trataron dos embriones en cada
caso.
No se observó diferencia alguna en los
resultados obtenidos utilizando los diferentes métodos de
administración, lo que indicaba que la temperatura de la pasta en
el momento de su aplicación no era un factor que influyera en el
resultado.
\newpage
Se aplicó termopasta con 10% de taxol a 11 CAMs
y se aplicó termopasta sin cargar a 11 CAMs adicionales, mientras
que se aplicó termopasta cargada con 5% de taxol a 10 CAMs y
termopasta sin cargar a otras 10 CAMs de control. Después de una
exposición de 2 días (día 8 de incubación) se examinó la vasculatura
con ayuda de un esteromicroscopio. Se inyectó Liposyn II, una
solución opaca blanca, en la CAM para aumentar la visibilidad de los
detalles vasculares.
En los embriones tratados con pasta cargada con
5% de taxol, únicamente dos animales demostraron la inhibición
máxima de la angiogénesis, mientras que los 8 restantes se vieron
afectados sólo marginalmente. De los animales tratados con
termopasta cargada con 10% de taxol, únicamente 2 mostraban una
inhibición máxima, mientras que los otros nueve se veían afectados
sólo marginalmente.
La termopasta cargada con 20% de taxol contenía
áreas extensas de avascularidad (véase Figura 10B) en la totalidad
de las 5 CAMs que recibieron este tratamiento. El grado máximo de
inhibición se definió como una región de avascularidad que cubría 6
mm x 6 mm de tamaño. La totalidad de las CAMs tratadas con
termopasta cargada con 20% de taxol exhibieron este grado de
inhibición de la angiogénesis.
En comparación, la termopasta de control (sin
cargar) no inhibió la angiogénesis en la CAM (véase Figura 10A);
esta vista con mayor aumento (obsérvese que el borde de la pasta se
ve en la parte superior de la imagen) demuestra que los vasos
adyacentes a la pasta no se ven afectados por la termopasta. Esto
sugiere que el efecto observado es debido a la liberación sostenida
de taxol y no es debido al polímero propiamente dicho o a un efecto
de la presión secundaria de la pasta sobre la vasculatura en
desarrollo.
Este estudio demuestra que la termopasta libera
cantidades suficientes de inhibidor de la angiogénesis (en este
caso taxol) para inhibir el desarrollo normal de la vasculatura de
la CAM.
El deterioro articular en la artritis es debido
a una combinación de inflamación (con inclusión de WBCs y productos
de WBC) y desarrollo de tejido de pannus (un tejido compuesto por
tejido neovascular, tejido conjuntivo, y células inflamatorias). Se
ha seleccionado el taxol para los estudios iniciales debido a que es
un inhibidor potente de la neovascularización. De esta manera, el
taxol en altas concentraciones locales demostrará ser un agente
modificador de la enfermedad en la artritis.
Con objeto de determinar si las microesferas
tienen un efecto deletéreo sobre las articulaciones, se llevan a
cabo los experimentos siguientes. Resumidamente, se preparan
microesferas de PCL simples y microesferas cargadas con taxol como
se ha descrito anteriormente en el ejemplo 4.
Se inyectan tres conejos
intra-articularmente con microesferas de
0,5-5,0 \mum, 10-30 \mum o
30-80 \mum en un volumen total de 0,2 ml (que
contiene 0,5 mg de microesferas). Las articulaciones se evalúan a
simple vista (clínicamente) sobre una base diaria. Al cabo de dos
semanas, se sacrifican los animales y se examinan las
articulaciones histológicamente en cuanto a evidencia de inflamación
y empobrecimiento en proteoglicanos.
Los modelos de artritis inflamatoria y
osteoartritis del conejo están siendo utilizados para evaluar el uso
de microesferas en la reducción de la sinovitis y la degradación de
los cartílagos. La artritis degenerativa es inducida por un
desgarro parcial del ligamento cruzado y el menisco de la rodilla.
Al cabo de 4 a 6 semanas, los conejos desarrollan erosiones en el
cartílago similares a la observada en la osteoartritis humana. La
artritis inflamatoria es inducida por inmunización de los conejos
con sero-albúmina de bovino (BSA) en Adyuvante
Completo de Freund (CFA). Al cabo de 3 semanas, los conejos que
contienen un título elevado de anticuerpo anti-BSA
reciben una inyección intra-articular de BSA (5 mg).
El hinchamiento de la articulación y la sinovitis acusada son
evidentes al cabo de 7 días, se observa un empobrecimiento de
proteoglicanos a los 7 a 144 días, y se aprecian erosiones de los
cartílagos a las 4 a 6 semanas.
La artritis inflamatoria se induce como se ha
descrito anteriormente. Al cabo de 4 días, se inyectan las
articulaciones con microesferas que contienen 5% de taxol o
vehículo. Un grupo de animales se sacrificarán el día 14 y otro
grupo el día 28. Se examinan histológicamente las articulaciones en
cuanto a inflamación y degradación de los cartílagos. El
experimento está diseñado para determinar si las microesferas de
taxol pueden afectar a la inflamación de la articulación y la
degradación de la matriz de los cartílagos.
Las microesferas que contienen inhibidor de la
angiogénesis pueden examinarse ulteriormente en un modelo de
osteoartritis. Resumidamente, se induce artritis degenerativa en
conejos como se ha descrito anteriormente, y las articulaciones
reciben una inyección intra-articular de
microesferas (con 5% de taxol o con vehículo exclusivamente) el día
4. Los animales se sacrifican el día 21 y el día 42, y las
articulaciones se examinan histológicamente en cuanto a evidencia
de degradación de los cartílagos.
Se llevan a cabo estudios para evaluar los
inhibidores de la angiogénesis suministrados mediante microesferas
intra-articulares como agentes
condroprotectores.
Se inyectaron microesferas de PCL sin carga de
tamaños diferentes (0,5-5,0 \mum,
10-30 \mum o 30-80 \mum)
intra-articularmente en la articulación de la
rodilla del conejo. Los resultados de estos experimentos se
muestran en las Figuras 13A a D. Resumidamente, la Figura 13A es una
fotografía de la sinovia de articulaciones inyectadas con PBS. La
Figura 13B es una fotografía de articulaciones inyectadas con
microesferas. La Figura 13C es una fotografía del cartílago de
articulaciones inyectadas con PBS, y la Figura 13D es una fotografía
de cartílago de articulaciones inyectadas con microesferas.
Como se puede ver por estas fotografías,
histológicamente, no existe diferencia alguna entre las
articulaciones que recibieron una inyección de microesferas y
aquéllas que no la recibieron. Técnicamente, no había evidencia
alguna de inflamación de la articulación durante los 14 días en que
se llevó a cabo el experimento. Groseramente, no existe evidencia
alguna de inflamación de la articulación o deterioro del cartílago
en las articulaciones en que se inyectan las microesferas, en
comparación con las articulaciones normales sin tratar.
Pueden inyectarse
intra-articularmente microesferas sin causar cambio
apreciable alguno en la superficie de la articulación. Ello indica
que este método puede ser un medio eficaz para suministrar una
liberación prolongada y buscada deliberadamente de agentes
modificaciones de la enfermedad a articulaciones enfermas, al tiempo
que se minimiza la toxicidad que podría estar asociada con la
administración sistémica de tales compuestos biológicamente
activos.
Como se ha expuesto anteriormente, pueden
formularse microesferas en tamaños específicos con cinética definida
de liberación del fármaco. Se ha demostrado también que el taxol es
un inhibidor potente de la angiogénesis y que el mismo se libera de
las microesferas en cantidades suficientes para bloquear la
neovascularización en el ensayo CAM. Por consiguiente, la
administración intra-articular de microesferas
cargadas con inhibidor de la angiogénesis (p.ej., cargadas
con taxol) debería ser capaz de bloquear la neovascularización que
se produce en enfermedades tales como la artritis reumatoide y que
conduce a la destrucción de los cartílagos en la articulación. De
esta manera, las microesferas cargadas con fármaco pueden actuar
como agente "condroprotector" que protege el cartílago contra
la destrucción irreversible por el tejido de pannus neovascular
invasor.
Claims (11)
1. Un dispositivo para el tratamiento de una
enfermedad dependiente de la angiogénesis no tumorigénica,
utilizando dicho dipositivo una composición que comprende un factor
anti-angiogénico y un vehículo polímero, donde el
factor es anti-angiogénico por el ensayo CAM y donde
el factor es taxol o un análogo del mismo.
2. Un dispositivo de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual el vehículo polímero está en forma de
microesferas.
3. Un dispositivo de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual el vehículo polímero está en forma de
un dispositivo en forma de varilla.
4. Un dispositivo de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual el vehículo polímero está en forma de
glóbulo.
5. Un dispositivo de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual el vehículo polímero está en forma de
placa.
6. Un dispositivo de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual el vehículo polímero está en forma de
cápsula.
7. Un dispositivo de acuerdo con cualquier
reivindicación anterior, en el cual el vehículo polímero es
biodegradable.
8. Un dispositivo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, en el cual el vehículo polímero no
es biodegradable.
9. Un dispositivo de acuerdo con cualquier
reivindicación anterior, en el cual el vehículo polímero, cuando se
usa, libera el factor anti-angiogénico a lo largo de
un periodo de varias semanas a meses.
10. Un dispositivo de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual el dispositivo es un injerto vascular,
revestido con o que contiene la composición
anti-angiogénica.
11. Un dispositivo de acuerdo con cualquier
reivindicación anterior, en el cual el factor es taxol.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9453693A | 1993-07-19 | 1993-07-19 | |
US94536 | 1993-07-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2321241T3 true ES2321241T3 (es) | 2009-06-03 |
Family
ID=22245764
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES01117873T Expired - Lifetime ES2290074T3 (es) | 1993-07-19 | 1994-07-19 | Composiciones anti-angiogenicas que contienen taxol y un vehiculo no biodegradable y su uso. |
ES94920360T Expired - Lifetime ES2106553T5 (es) | 1993-07-19 | 1994-07-19 | Composiciones anti-angiogenicas y metodos de uso. |
ES96119361T Expired - Lifetime ES2321241T3 (es) | 1993-07-19 | 1994-07-19 | Composiciones antiangiogenicas y metodos e uso. |
ES01117863T Expired - Lifetime ES2267638T3 (es) | 1993-07-19 | 1994-07-19 | Stents antiangiogenicos y metodos para su preparacion. |
ES10153077.2T Expired - Lifetime ES2449311T3 (es) | 1993-07-19 | 1994-07-19 | Composiciones antiangiogénicas y métodos de uso |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES01117873T Expired - Lifetime ES2290074T3 (es) | 1993-07-19 | 1994-07-19 | Composiciones anti-angiogenicas que contienen taxol y un vehiculo no biodegradable y su uso. |
ES94920360T Expired - Lifetime ES2106553T5 (es) | 1993-07-19 | 1994-07-19 | Composiciones anti-angiogenicas y metodos de uso. |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES01117863T Expired - Lifetime ES2267638T3 (es) | 1993-07-19 | 1994-07-19 | Stents antiangiogenicos y metodos para su preparacion. |
ES10153077.2T Expired - Lifetime ES2449311T3 (es) | 1993-07-19 | 1994-07-19 | Composiciones antiangiogénicas y métodos de uso |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (23) | US6506411B2 (es) |
EP (13) | EP0797988B1 (es) |
JP (4) | JP3423317B2 (es) |
KR (5) | KR100389223B1 (es) |
CN (7) | CN100998869A (es) |
AT (10) | ATE367173T1 (es) |
AU (1) | AU693797B2 (es) |
CA (4) | CA2468375A1 (es) |
DE (10) | DE69435342D1 (es) |
DK (5) | DK0706376T4 (es) |
ES (5) | ES2290074T3 (es) |
GR (1) | GR3024833T3 (es) |
HK (2) | HK1042054B (es) |
LU (2) | LU92422I2 (es) |
NO (2) | NO324275B1 (es) |
NZ (5) | NZ533467A (es) |
PT (4) | PT797988E (es) |
RU (3) | RU2180844C2 (es) |
WO (1) | WO1995003036A1 (es) |
Families Citing this family (437)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5853746A (en) * | 1991-01-31 | 1998-12-29 | Robert Francis Shaw | Methods and compositions for the treatment and repair of defects or lesions in cartilage or bone using functional barrier |
US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US6515009B1 (en) * | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5981568A (en) | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US20030203976A1 (en) * | 1993-07-19 | 2003-10-30 | William L. Hunter | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
CN100998869A (zh) * | 1993-07-19 | 2007-07-18 | 血管技术药物公司 | 抗血管生长组合物及使用方法 |
US5994341A (en) * | 1993-07-19 | 1999-11-30 | Angiogenesis Technologies, Inc. | Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis |
EP0711158B2 (en) * | 1993-07-29 | 2008-07-23 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Method of treating atherosclerosis or restenosis using microtubule stabilizing agent |
US5618925A (en) * | 1994-04-28 | 1997-04-08 | Les Laboratories Aeterna Inc. | Extracts of shark cartilage having an anti-angiogenic activity and an effect on tumor regression; process of making thereof |
US6028118A (en) * | 1996-08-08 | 2000-02-22 | Les Laboratoires Aeterna Inc. | Methods of using extracts of shark cartilage |
US6025334A (en) * | 1994-04-28 | 2000-02-15 | Les Laboratoires Aeterna Inc. | Extracts of shark cartilage having anti-collagenolytic, anti-inflammatory, anti-angiogenic and anti-tumoral activities; process of making, methods of using and compositions thereof |
US6380366B1 (en) | 1994-04-28 | 2002-04-30 | Les Laboratoires Aeterna Inc. | Shark cartilage extract:process of making, methods of using and compositions thereof |
US6558798B2 (en) | 1995-02-22 | 2003-05-06 | Scimed Life Systems, Inc. | Hydrophilic coating and substrates coated therewith having enhanced durability and lubricity |
US5605696A (en) * | 1995-03-30 | 1997-02-25 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Drug loaded polymeric material and method of manufacture |
US7550005B2 (en) * | 1995-06-07 | 2009-06-23 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
US6774278B1 (en) * | 1995-06-07 | 2004-08-10 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
US7611533B2 (en) * | 1995-06-07 | 2009-11-03 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
US7896914B2 (en) * | 1995-06-07 | 2011-03-01 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
US20070203520A1 (en) * | 1995-06-07 | 2007-08-30 | Dennis Griffin | Endovascular filter |
US7867275B2 (en) * | 1995-06-07 | 2011-01-11 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device method |
US7846202B2 (en) * | 1995-06-07 | 2010-12-07 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
CA2195119C (en) | 1995-06-09 | 2001-09-11 | Mark Chasin | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
US6441025B2 (en) | 1996-03-12 | 2002-08-27 | Pg-Txl Company, L.P. | Water soluble paclitaxel derivatives |
ATE314843T1 (de) * | 1996-03-12 | 2006-02-15 | Pg Txl Co Lp | Wasserlösliche paclitaxel-prodrogen |
EP1616563A3 (en) * | 1996-05-24 | 2006-01-25 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Perivascular administration of anti-angiogenic factors for treating or preventing vascular diseases |
AU775787B2 (en) * | 1996-05-24 | 2004-08-12 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing diseases of body passageways |
US6143037A (en) * | 1996-06-12 | 2000-11-07 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for coating medical devices |
WO1997049391A1 (en) | 1996-06-24 | 1997-12-31 | Euro-Celtique, S.A. | Methods for providing safe local anesthesia |
US7351421B2 (en) * | 1996-11-05 | 2008-04-01 | Hsing-Wen Sung | Drug-eluting stent having collagen drug carrier chemically treated with genipin |
US6515016B2 (en) | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
US6495579B1 (en) | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
US20050043376A1 (en) * | 1996-12-03 | 2005-02-24 | Danishefsky Samuel J. | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
EP0977563B1 (en) | 1996-12-03 | 2005-10-12 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
US6204388B1 (en) * | 1996-12-03 | 2001-03-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
US6867305B2 (en) * | 1996-12-03 | 2005-03-15 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
EP0967987B1 (en) | 1997-03-11 | 2003-06-04 | Les Laboratoires Aeterna Inc. | Compositions for treating tumors containing shark cartilage extracts and anti-neoplastic agents |
US6511477B2 (en) | 1997-03-13 | 2003-01-28 | Biocardia, Inc. | Method of drug delivery to interstitial regions of the myocardium |
US6273913B1 (en) * | 1997-04-18 | 2001-08-14 | Cordis Corporation | Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut |
US20030199425A1 (en) * | 1997-06-27 | 2003-10-23 | Desai Neil P. | Compositions and methods for treatment of hyperplasia |
US8853260B2 (en) | 1997-06-27 | 2014-10-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US6306166B1 (en) * | 1997-08-13 | 2001-10-23 | Scimed Life Systems, Inc. | Loading and release of water-insoluble drugs |
AU8782098A (en) * | 1997-08-13 | 1999-03-08 | Boston Scientific Limited | Loading and release of water-insoluble drugs |
WO1999012571A1 (fr) * | 1997-09-05 | 1999-03-18 | Maruho Kabushikikaisha | Preparations de nanocapsules destinees au traitement de maladies intra-articulaires |
DE19744135C1 (de) * | 1997-09-29 | 1999-03-25 | Schering Ag | Beschichtete medizinische Implantate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe |
US6485514B1 (en) | 1997-12-12 | 2002-11-26 | Supergen, Inc. | Local delivery of therapeutic agents |
ZA991706B (en) * | 1998-03-04 | 2000-10-03 | Takeda Chemical Industries Ltd | Sustained-release preparation for Aii Antagonist, production and use thereof. |
US20040254635A1 (en) | 1998-03-30 | 2004-12-16 | Shanley John F. | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
US6241762B1 (en) | 1998-03-30 | 2001-06-05 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with ductile hinges |
US7208010B2 (en) | 2000-10-16 | 2007-04-24 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
US7208011B2 (en) * | 2001-08-20 | 2007-04-24 | Conor Medsystems, Inc. | Implantable medical device with drug filled holes |
WO1999055396A1 (en) * | 1998-04-27 | 1999-11-04 | Surmodics, Inc. | Bioactive agent release coating |
US6168807B1 (en) | 1998-07-23 | 2001-01-02 | Les Laboratoires Aeterna Inc. | Low molecular weight components of shark cartilage, processes for their preparation and therapeutic uses thereof |
JP4898991B2 (ja) * | 1998-08-20 | 2012-03-21 | クック メディカル テクノロジーズ エルエルシー | 被覆付植込式医療装置 |
WO2000010552A2 (en) * | 1998-08-24 | 2000-03-02 | Global Vascular Concepts, Inc. | Use of anti-angiogenic agents for inhibiting vessel wall injury |
US6293967B1 (en) | 1998-10-29 | 2001-09-25 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with ductile hinges |
WO2000032238A1 (en) * | 1998-12-03 | 2000-06-08 | Scimed Life Systems, Inc. | Stent having drug crystals thereon |
US6120847A (en) * | 1999-01-08 | 2000-09-19 | Scimed Life Systems, Inc. | Surface treatment method for stent coating |
US6419692B1 (en) | 1999-02-03 | 2002-07-16 | Scimed Life Systems, Inc. | Surface protection method for stents and balloon catheters for drug delivery |
EP1162956B8 (en) * | 1999-02-23 | 2005-08-10 | Angiotech International AG | Compositions and methods for improving integrity of compromised body passageways and cavities |
US20020058286A1 (en) * | 1999-02-24 | 2002-05-16 | Danishefsky Samuel J. | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
AU3759100A (en) * | 1999-03-24 | 2000-10-09 | B.F. Goodrich Company, The | Inhibition of matrix metalloproteinases with polymers and pharmaceutical applications thereof |
US6156373A (en) * | 1999-05-03 | 2000-12-05 | Scimed Life Systems, Inc. | Medical device coating methods and devices |
US6290673B1 (en) * | 1999-05-20 | 2001-09-18 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device delivery system and method |
US20040110722A1 (en) * | 1999-05-27 | 2004-06-10 | Ornberg Richard L. | Modified hyaluronic acid polymers |
EP1185312B1 (en) | 1999-05-27 | 2005-03-23 | Monsanto Company | Biomaterials modified with superoxide dismutase mimics |
US6258121B1 (en) * | 1999-07-02 | 2001-07-10 | Scimed Life Systems, Inc. | Stent coating |
DE29911689U1 (de) * | 1999-07-06 | 2000-04-06 | Sterk Peter | Mittel für den Gefässverschluß von organischem Gewebe |
US7687462B2 (en) | 1999-10-05 | 2010-03-30 | The Regents Of The University Of California | Composition for promoting cartilage formation or repair comprising a nell gene product and method of treating cartilage-related conditions using such composition |
AU1374601A (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-30 | Angiotech International Ag | Compositions and methods for treating disease utilizing a combination of radioactive therapy and cell-cycle inhibitors |
AU2609401A (en) * | 1999-12-29 | 2001-07-09 | Nicholas Kipshidze | Apparatus and method for delivering compounds to a living organism |
CA2401340A1 (en) * | 2000-02-28 | 2001-09-07 | The University Of British Columbia | Compositions and methods for the treatment of inflammatory disease using topoisomerase inhibitors |
JP2003525682A (ja) * | 2000-03-06 | 2003-09-02 | シメッド ライフ システムズ インコーポレイテッド | 超音波下で目視できる塞栓剤 |
US20020077290A1 (en) | 2000-03-17 | 2002-06-20 | Rama Bhatt | Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation |
ES2222352T3 (es) * | 2000-03-18 | 2005-02-01 | Polyzenix Gmbh | Uso de derivados de polifosfaceno para recubrimientos antibacterianos. |
US20030212022A1 (en) * | 2001-03-23 | 2003-11-13 | Jean-Marie Vogel | Compositions and methods for gene therapy |
DE60130743T2 (de) | 2000-03-24 | 2008-07-17 | Biosphere Medical, Inc., Rockland | Mikrokugeln zur aktiven embolisierung |
AU2001245987A1 (en) * | 2000-03-24 | 2001-10-08 | Biosphere Medical, Inc. | Compositions and methods for gene therapy |
US7265199B2 (en) | 2000-04-11 | 2007-09-04 | Celonova Biosciences Germany Gmbh | Poly-tri-fluoro-ethoxypolyphosphazene coverings and films |
EP1179353A1 (de) * | 2000-08-11 | 2002-02-13 | B. Braun Melsungen Ag | Antithrombogene Implantate mit Beschichtung aus Polyphosphazenen und einem pharmakologisch aktiven Wirkstoff |
US20090004240A1 (en) * | 2000-08-11 | 2009-01-01 | Celonova Biosciences, Inc. | Implants with a phosphazene-containing coating |
DE60135352D1 (de) | 2000-08-30 | 2008-09-25 | Univ Johns Hopkins | Vorrichtung zur intraokularen wirkstoffverabreichung |
US7402173B2 (en) * | 2000-09-18 | 2008-07-22 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Metal stent with surface layer of noble metal oxide and method of fabrication |
US7101391B2 (en) * | 2000-09-18 | 2006-09-05 | Inflow Dynamics Inc. | Primarily niobium stent |
DE60124285T3 (de) † | 2000-09-29 | 2011-03-17 | Cordis Corp., Miami Lakes | Beschichtete medizinische geräte |
AU9463401A (en) | 2000-10-16 | 2002-04-29 | Conor Medsystems Inc | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
US6764507B2 (en) | 2000-10-16 | 2004-07-20 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with improved spatial distribution |
US7803149B2 (en) * | 2002-07-12 | 2010-09-28 | Cook Incorporated | Coated medical device |
US6746661B2 (en) | 2000-11-16 | 2004-06-08 | Microspherix Llc | Brachytherapy seed |
AU2001297657A1 (en) * | 2000-11-16 | 2002-09-12 | Microspherix Llc | Polymeric imagable brachytherapy seed |
US7425217B2 (en) | 2000-11-16 | 2008-09-16 | Maier Nathan C | System and method for inhibiting cellular proliferation with tachykinins |
EP1545705A4 (en) | 2000-11-16 | 2010-04-28 | Microspherix Llc | FLEXIBLE AND / OR ELASTIC BRACHYTHERAPY SEED OR STRAND |
JP2004516051A (ja) | 2000-11-21 | 2004-06-03 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | 管状血管移植片(ステント)およびその製造法 |
GB0100761D0 (en) | 2001-01-11 | 2001-02-21 | Biocompatibles Ltd | Drug delivery from stents |
GB0100760D0 (en) | 2001-01-11 | 2001-02-21 | Biocompatibles Ltd | Drug delivery from stents |
US9080146B2 (en) | 2001-01-11 | 2015-07-14 | Celonova Biosciences, Inc. | Substrates containing polyphosphazene as matrices and substrates containing polyphosphazene with a micro-structured surface |
DE10100961B4 (de) * | 2001-01-11 | 2005-08-04 | Polyzenix Gmbh | Körperverträglicher Werkstoff und mit diesem Werkstoff beschichtetes Substrat für die Züchtung von Zellen und künstlichen aus Zellen aufgebauten oder gewachsenen organischen Implantaten |
US20020176893A1 (en) * | 2001-02-02 | 2002-11-28 | Wironen John F. | Compositions, implants, methods, and kits for closure of lumen openings, repair of ruptured tissue, and for bulking of tissue |
US6685626B2 (en) | 2001-02-02 | 2004-02-03 | Regeneration Technologies, Inc. | Compositions, devices, methods, and kits for induction of adhesions |
US6964680B2 (en) * | 2001-02-05 | 2005-11-15 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with tapered hinge |
US20040204756A1 (en) * | 2004-02-11 | 2004-10-14 | Diaz Stephen Hunter | Absorbent article with improved liquid acquisition capacity |
US20040073294A1 (en) | 2002-09-20 | 2004-04-15 | Conor Medsystems, Inc. | Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device |
GB0104383D0 (en) | 2001-02-22 | 2001-04-11 | Psimedica Ltd | Cancer Treatment |
WO2002072150A2 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Angiotech Pharmaceuticals Inc. | Micellar drug delivery vehicles and uses thereof |
US7771468B2 (en) | 2001-03-16 | 2010-08-10 | Angiotech Biocoatings Corp. | Medicated stent having multi-layer polymer coating |
DE10115740A1 (de) * | 2001-03-26 | 2002-10-02 | Ulrich Speck | Zubereitung für die Restenoseprophylaxe |
US20040185101A1 (en) * | 2001-03-27 | 2004-09-23 | Macromed, Incorporated. | Biodegradable triblock copolymers as solubilizing agents for drugs and method of use thereof |
JP2004532847A (ja) * | 2001-04-20 | 2004-10-28 | ザ ユニヴァーシティ オヴ ブリティッシュ コロンビア | 疎水性薬物のためのミセル薬物送達システム |
US20030157161A1 (en) * | 2001-05-01 | 2003-08-21 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating inflammatory conditions utilizing protein or polysaccharide containing anti-microtubule agents |
US7651695B2 (en) * | 2001-05-18 | 2010-01-26 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Medicated stents for the treatment of vascular disease |
US20030032935A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-02-13 | Scimed Life Systems, Inc. | Packages facilitating convenient mixing and delivery of liquids |
PT1432380E (pt) * | 2001-08-17 | 2007-01-31 | Polyzenix Gmbh | Dispositivo com base em nitinol com cobertura com um polifosfazeno |
US7056338B2 (en) * | 2003-03-28 | 2006-06-06 | Conor Medsystems, Inc. | Therapeutic agent delivery device with controlled therapeutic agent release rates |
US7842083B2 (en) | 2001-08-20 | 2010-11-30 | Innovational Holdings, Llc. | Expandable medical device with improved spatial distribution |
US20040249443A1 (en) * | 2001-08-20 | 2004-12-09 | Shanley John F. | Expandable medical device for treating cardiac arrhythmias |
US20040121981A1 (en) * | 2001-11-21 | 2004-06-24 | Glycogenesys, Inc. | Method for controlling angiogenesis in animals |
US7927368B2 (en) | 2002-03-25 | 2011-04-19 | Kieran Murphy Llc | Device viewable under an imaging beam |
US20030181810A1 (en) | 2002-03-25 | 2003-09-25 | Murphy Kieran P. | Kit for image guided surgical procedures |
US9375203B2 (en) | 2002-03-25 | 2016-06-28 | Kieran Murphy Llc | Biopsy needle |
US7131997B2 (en) * | 2002-03-29 | 2006-11-07 | Scimed Life Systems, Inc. | Tissue treatment |
US7462366B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-12-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug delivery particle |
US7094369B2 (en) * | 2002-03-29 | 2006-08-22 | Scimed Life Systems, Inc. | Processes for manufacturing polymeric microspheres |
US7053134B2 (en) * | 2002-04-04 | 2006-05-30 | Scimed Life Systems, Inc. | Forming a chemically cross-linked particle of a desired shape and diameter |
US20040038303A1 (en) * | 2002-04-08 | 2004-02-26 | Unger Gretchen M. | Biologic modulations with nanoparticles |
CA2482147A1 (en) * | 2002-04-22 | 2003-10-30 | Research Foundation Itsuu Laboratory | Medicament for therapeutic treatment of vascular disease |
EP1509256B1 (en) * | 2002-05-24 | 2009-07-22 | Angiotech International Ag | Compositions and methods for coating medical implants |
US8313760B2 (en) | 2002-05-24 | 2012-11-20 | Angiotech International Ag | Compositions and methods for coating medical implants |
CZ294371B6 (cs) * | 2002-06-10 | 2004-12-15 | Pliva - Lachema, A. S. | Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi polyoxyethylovaného ricinového oleje a způsob její přípravy |
US7649023B2 (en) * | 2002-06-11 | 2010-01-19 | Novartis Ag | Biodegradable block copolymeric compositions for drug delivery |
WO2003105917A2 (en) | 2002-06-12 | 2003-12-24 | Scimed Life Systems, Inc. | Bulking agents |
US7097850B2 (en) * | 2002-06-18 | 2006-08-29 | Surmodics, Inc. | Bioactive agent release coating and controlled humidity method |
US20030232087A1 (en) * | 2002-06-18 | 2003-12-18 | Lawin Laurie R. | Bioactive agent release coating with aromatic poly(meth)acrylates |
CN100346850C (zh) * | 2003-05-28 | 2007-11-07 | 微创医疗器械(上海)有限公司 | 一种药物涂层支架 |
US20080138377A1 (en) * | 2002-07-05 | 2008-06-12 | Celonova Biosciences, Inc. | Vasodilator Eluting Luminal Stent Devices With A Specific Polyphosphazene Coating and Methods for Their Manufacture and Use |
US20080138433A1 (en) * | 2002-07-05 | 2008-06-12 | Celonova Biosciences, Inc. | Vasodilator eluting blood storage and administration devices with a specific polyphosphazene coating and methods for their manufacture and use |
US20050163821A1 (en) * | 2002-08-02 | 2005-07-28 | Hsing-Wen Sung | Drug-eluting Biodegradable Stent and Delivery Means |
US7449236B2 (en) * | 2002-08-09 | 2008-11-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient |
US20040076582A1 (en) * | 2002-08-30 | 2004-04-22 | Dimatteo Kristian | Agent delivery particle |
US7842377B2 (en) | 2003-08-08 | 2010-11-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient |
US6921769B2 (en) | 2002-08-23 | 2005-07-26 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
EP1767535B1 (en) | 2002-08-23 | 2009-12-02 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
US7649006B2 (en) * | 2002-08-23 | 2010-01-19 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
US8012454B2 (en) | 2002-08-30 | 2011-09-06 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
JP3887588B2 (ja) * | 2002-08-30 | 2007-02-28 | 株式会社リガク | X線回折による応力測定法 |
ES2428354T3 (es) | 2002-09-18 | 2013-11-07 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Rapamicina para usar en la inhibición o prevención de la neovascularización coroidea |
EP2668933A1 (en) * | 2002-09-20 | 2013-12-04 | Innovational Holdings, LLC | Expandable medical device with openings for delivery of multiple beneficial agents |
US20040127976A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-07-01 | Conor Medsystems, Inc. | Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device |
DE10244847A1 (de) | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Ulrich Prof. Dr. Speck | Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe |
EP1542739B1 (en) * | 2002-09-26 | 2008-12-10 | Angiotech International Ag | Perivascular wraps |
ATE350034T1 (de) * | 2002-10-15 | 2007-01-15 | Univ Louisiana State | Verwendung von epothilone zur behandlung hyperparathyreoidismus |
US7544932B2 (en) * | 2002-10-21 | 2009-06-09 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Of The Department Of Health And Human Services | Contiguous capillary electrospray sources and analytical devices |
US7883490B2 (en) | 2002-10-23 | 2011-02-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Mixing and delivery of therapeutic compositions |
US7588825B2 (en) * | 2002-10-23 | 2009-09-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic compositions |
US20040142014A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-07-22 | Conor Medsystems, Inc. | Method and apparatus for reducing tissue damage after ischemic injury |
KR20130032407A (ko) * | 2002-11-08 | 2013-04-01 | 코너 메드시스템즈, 엘엘씨 | 허혈성 상해 후에 조직 손상을 감소시키기 위한 방법 및 장치 |
JP2006505364A (ja) * | 2002-11-08 | 2006-02-16 | コナー メドシステムズ, インコーポレイテッド | 血管新生因子の局所供給を用いる、慢性全梗塞を処置するための拡張可能な医療装置および方法 |
US9770349B2 (en) | 2002-11-13 | 2017-09-26 | University Of Virginia Patent Foundation | Nanoporous stents with enhanced cellular adhesion and reduced neointimal formation |
US20060121080A1 (en) | 2002-11-13 | 2006-06-08 | Lye Whye K | Medical devices having nanoporous layers and methods for making the same |
KR100826574B1 (ko) | 2002-11-13 | 2008-04-30 | 유니버시티 오브 버지니아 페이턴트 파운데이션 | 다공성 층을 갖는 의료장치 및 이를 제조하는 방법 |
DK1585548T3 (en) | 2002-12-09 | 2018-09-03 | Abraxis Bioscience Llc | COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR THE DELIVERY OF PHARMACOLOGICAL AGENTS |
US7338557B1 (en) * | 2002-12-17 | 2008-03-04 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Nozzle for use in coating a stent |
US7842791B2 (en) | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
JP2006525386A (ja) * | 2003-03-26 | 2006-11-09 | ポリゼニックス ゲーエムベーハー | コーティングされた歯科用移植物 |
AU2004226327A1 (en) | 2003-03-28 | 2004-10-14 | Innovational Holdings, Llc | Implantable medical device with beneficial agent concentration gradient |
MXPA05010388A (es) * | 2003-03-28 | 2006-03-08 | Kosan Biosciences Inc | Dispositivos, metodos y composiciones para prevenir la restenosis. |
US20040202692A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-14 | Conor Medsystems, Inc. | Implantable medical device and method for in situ selective modulation of agent delivery |
US20050010170A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-01-13 | Shanley John F | Implantable medical device with beneficial agent concentration gradient |
US7306580B2 (en) | 2003-04-16 | 2007-12-11 | Cook Incorporated | Medical device with therapeutic agents |
US20040220534A1 (en) * | 2003-04-29 | 2004-11-04 | Martens Paul W. | Medical device with antimicrobial layer |
ATE476960T1 (de) | 2003-05-02 | 2010-08-15 | Surmodics Inc | System zur kontrollierten freisetzung eines bioaktiven wirkstoffs im hinteren bereich des auges |
US8246974B2 (en) * | 2003-05-02 | 2012-08-21 | Surmodics, Inc. | Medical devices and methods for producing the same |
US7169179B2 (en) * | 2003-06-05 | 2007-01-30 | Conor Medsystems, Inc. | Drug delivery device and method for bi-directional drug delivery |
JP2007502281A (ja) * | 2003-08-13 | 2007-02-08 | メドトロニック・インコーポレーテッド | 混和性ポリマー配合物を含む活性剤放出系、医療機器、及び方法 |
WO2005018600A2 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Cube Medical A/S | Method of treating a patient suffering from a solid tumour |
US7976823B2 (en) | 2003-08-29 | 2011-07-12 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Ferromagnetic particles and methods |
CN102144961A (zh) * | 2003-09-18 | 2011-08-10 | 参天制药株式会社 | 经巩膜递送 |
US7785653B2 (en) | 2003-09-22 | 2010-08-31 | Innovational Holdings Llc | Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device |
US7056337B2 (en) * | 2003-10-21 | 2006-06-06 | Cook Incorporated | Natural tissue stent |
US7901770B2 (en) | 2003-11-04 | 2011-03-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic compositions |
US20050100529A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders |
FR2861993B1 (fr) * | 2003-11-06 | 2006-01-21 | Jean Claude Rigaud | Complexe moleculaire anti restenose pour endoprothese intracoronaire |
US20050100577A1 (en) * | 2003-11-10 | 2005-05-12 | Parker Theodore L. | Expandable medical device with beneficial agent matrix formed by a multi solvent system |
EP1682196A2 (en) * | 2003-11-10 | 2006-07-26 | Angiotech International Ag | Medical implants and anti-scarring agents |
US20050208095A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-09-22 | Angiotech International Ag | Polymer compositions and methods for their use |
US20050209664A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-09-22 | Angiotech International Ag | Electrical devices and anti-scarring agents |
AU2004293463A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-06-09 | Angiotech International Ag | Implantable sensors and implantable pumps and anti-scarring agents |
AU2005210668A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Angiotech International Ag | Compositions and methods for treating contracture |
US7349971B2 (en) * | 2004-02-05 | 2008-03-25 | Scenera Technologies, Llc | System for transmitting data utilizing multiple communication applications simultaneously in response to user request without specifying recipient's communication information |
US7294145B2 (en) * | 2004-02-26 | 2007-11-13 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Stent with differently coated inside and outside surfaces |
US7736671B2 (en) | 2004-03-02 | 2010-06-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
US8173176B2 (en) | 2004-03-30 | 2012-05-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
US8003122B2 (en) * | 2004-03-31 | 2011-08-23 | Cordis Corporation | Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents |
US20060083772A1 (en) * | 2004-04-06 | 2006-04-20 | Dewitt David M | Coating compositions for bioactive agents |
CN1964748A (zh) * | 2004-04-06 | 2007-05-16 | 苏莫迪克斯公司 | 用于生物活性剂的涂料组合物 |
US20050238870A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-10-27 | Marcia Buiser | Embolization |
ATE367132T1 (de) * | 2004-05-25 | 2007-08-15 | Cook William Europ | Stent und stentbeseitigungsvorrichtung |
US7311861B2 (en) | 2004-06-01 | 2007-12-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
US20050287287A1 (en) * | 2004-06-24 | 2005-12-29 | Parker Theodore L | Methods and systems for loading an implantable medical device with beneficial agent |
WO2006004774A2 (en) * | 2004-06-28 | 2006-01-12 | Stanford University | Laulimalide analogues as therapeutic agents |
WO2006017275A1 (en) | 2004-07-13 | 2006-02-16 | The University Of Tennessee Research Foundation | Adhesive composition for carrying therapeutic agents as delivery vehicle on coatings applied to vascular grafts |
US8119153B2 (en) * | 2004-08-26 | 2012-02-21 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Stents with drug eluting coatings |
WO2006036319A2 (en) * | 2004-09-15 | 2006-04-06 | Conor Medsystems, Inc. | Bifurcation stent with crushable end and method for delivery of a stent to a bifurcation |
WO2006047279A2 (en) * | 2004-10-21 | 2006-05-04 | University Of Iowa Research Foundation | In situ controlled release drug delivery system |
US20210299056A9 (en) | 2004-10-25 | 2021-09-30 | Varian Medical Systems, Inc. | Color-Coded Polymeric Particles of Predetermined Size for Therapeutic and/or Diagnostic Applications and Related Methods |
US9114162B2 (en) | 2004-10-25 | 2015-08-25 | Celonova Biosciences, Inc. | Loadable polymeric particles for enhanced imaging in clinical applications and methods of preparing and using the same |
US9107850B2 (en) | 2004-10-25 | 2015-08-18 | Celonova Biosciences, Inc. | Color-coded and sized loadable polymeric particles for therapeutic and/or diagnostic applications and methods of preparing and using the same |
US20060093647A1 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Villafana Manuel A | Multiple layer coating composition |
AU2005304952B2 (en) * | 2004-11-08 | 2013-04-04 | Baxter Healthcare S.A. | Nanoparticulate compositions of tubulin inhibitors |
US8425550B2 (en) | 2004-12-01 | 2013-04-23 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
ES2362221T3 (es) * | 2005-01-28 | 2011-06-29 | Tepha, Inc. | Embolización con partículas poli-4-hidroxibutirato. |
KR20070100836A (ko) * | 2005-02-03 | 2007-10-11 | 신벤션 아게 | 졸/겔 기술에 의하여 제조된 약물 전달 물질 |
US9050393B2 (en) | 2005-02-08 | 2015-06-09 | Bruce N. Saffran | Medical devices and methods for modulation of physiology using device-based surface chemistry |
US8663639B2 (en) | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
WO2006086750A1 (en) * | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Macusight, Inc. | Liquid formulations for treatment of diseases or conditions |
US8735394B2 (en) | 2005-02-18 | 2014-05-27 | Abraxis Bioscience, Llc | Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy |
MX339142B (es) * | 2005-02-18 | 2016-05-13 | Abraxis Bioscience Llc | Combinaciones y metodos de administracion de agentes terapeuticos y terapia de combinacion. |
AU2005100176A4 (en) * | 2005-03-01 | 2005-04-07 | Gym Tv Pty Ltd | Garbage bin clip |
US7727555B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-06-01 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
US7858183B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-12-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
US20060224170A1 (en) * | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Michael Duff | Surgical marker clip and method for cholangiography |
CA2604696C (en) | 2005-04-15 | 2015-03-24 | Interface Biologics, Inc. | Polymer-biologically active agent complexes for localized delivery of said biologically active agent |
US7963287B2 (en) | 2005-04-28 | 2011-06-21 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Tissue-treatment methods |
JO3058B1 (ar) | 2005-04-29 | 2017-03-15 | Applied Molecular Evolution Inc | الاجسام المضادة لمضادات -اي ال-6,تركيباتها طرقها واستعمالاتها |
CN104815331A (zh) | 2005-05-09 | 2015-08-05 | 生物领域医疗公司 | 使用微球和非离子型造影剂的组合物和方法 |
US20060280787A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-14 | Baxter International Inc. | Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof |
US20070004973A1 (en) * | 2005-06-15 | 2007-01-04 | Tan Sharon M L | Tissue treatment methods |
US20060286071A1 (en) * | 2005-06-21 | 2006-12-21 | Epstein Samuel J | Therapeutic pastes for medical device coating |
US9463426B2 (en) | 2005-06-24 | 2016-10-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods and systems for coating particles |
US7736293B2 (en) | 2005-07-22 | 2010-06-15 | Biocompatibles Uk Limited | Implants for use in brachytherapy and other radiation therapy that resist migration and rotation |
US8187159B2 (en) | 2005-07-22 | 2012-05-29 | Biocompatibles, UK | Therapeutic member including a rail used in brachytherapy and other radiation therapy |
EP1909774A2 (en) * | 2005-08-04 | 2008-04-16 | Angiotech International Ag | Block copolymer compositions and uses thereof |
KR101457834B1 (ko) * | 2005-08-31 | 2014-11-05 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 증가된 안정성을 가진 수 난용성 약물의 조성물 및 제조 방법 |
TWI429452B (zh) * | 2005-08-31 | 2014-03-11 | Abraxis Bioscience Llc | 包含弱水溶性藥劑及抗微生物劑之組合物 |
WO2007040249A1 (ja) | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Kaneka Corporation | 生体留置用ステント |
US8007509B2 (en) | 2005-10-12 | 2011-08-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coil assemblies, components and methods |
US8101197B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-01-24 | Stryker Corporation | Forming coils |
US8152839B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-04-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
US7501179B2 (en) * | 2005-12-21 | 2009-03-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Block copolymer particles |
US7947368B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-05-24 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Block copolymer particles |
JP5528708B2 (ja) | 2006-02-09 | 2014-06-25 | 参天製薬株式会社 | 安定な製剤ならびにそれらを調製および使用する方法 |
CN100464736C (zh) * | 2006-03-17 | 2009-03-04 | 山东蓝金生物工程有限公司 | 同载抗代谢药物及其增效剂的抗癌缓释注射剂 |
US8222271B2 (en) | 2006-03-23 | 2012-07-17 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions |
US7993675B2 (en) | 2006-05-10 | 2011-08-09 | Medtronic Xomed, Inc. | Solvating system and sealant for medical use in the sinuses and nasal passages |
EP2094268A2 (en) * | 2006-05-26 | 2009-09-02 | Bayer HealthCare, LLC | Drug combinations with substituted diaryl ureas for the treatment of cancer |
US20070298069A1 (en) * | 2006-06-26 | 2007-12-27 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for release of low solubility therapeutic agents |
US9023075B2 (en) * | 2006-06-30 | 2015-05-05 | Cvdevices, Llc | Devices, systems, and methods for lead delivery |
JP2009542338A (ja) * | 2006-06-30 | 2009-12-03 | シーヴィ デヴァイシズ,エルエルシー | 心臓組織への経皮的血管内アクセス |
WO2008134245A1 (en) * | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Cvdevices, Llc | Devices, systems, and methods for promotion of infarct healing and reinforcement of border zone |
US20080051702A1 (en) * | 2006-08-24 | 2008-02-28 | Herrmann Robert A | Therapeutic agent delivery for the treatment of asthma via implantable and insertable medical devices |
JP2010533505A (ja) * | 2006-10-10 | 2010-10-28 | セロノバ バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド | シリコーンおよび特定のポリホスファゼンを含む組成物およびデバイス |
ES2378905T3 (es) | 2006-10-10 | 2012-04-19 | Celonova Biosciences, Inc. | Válvula cardiaca bioprotésica con polifosfaceno |
US20080167592A1 (en) * | 2006-10-26 | 2008-07-10 | Greer Steven E | Preventing or treating wounds with a collodion barrier incorporating active agents |
US8414927B2 (en) | 2006-11-03 | 2013-04-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Cross-linked polymer particles |
KR20090082447A (ko) | 2006-11-09 | 2009-07-30 | 알콘 리서치, 리미티드 | 약물 전달용 수불용성 폴리머 매트릭스 |
JP5340161B2 (ja) * | 2006-11-09 | 2013-11-13 | アルコン リサーチ, リミテッド | 水不溶性ポリマーマトリックスを含む涙点プラグ |
US9700704B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-07-11 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
US8998846B2 (en) | 2006-11-20 | 2015-04-07 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
US8430055B2 (en) | 2008-08-29 | 2013-04-30 | Lutonix, Inc. | Methods and apparatuses for coating balloon catheters |
US8414910B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
US8414526B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids |
US8414525B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
US20080276935A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-11-13 | Lixiao Wang | Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs |
US20080175887A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-07-24 | Lixiao Wang | Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs |
US9737640B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-08-22 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
US8425459B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-23 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent |
US20080171068A1 (en) * | 2007-01-17 | 2008-07-17 | Etcetera Llc | Antimicrobial, infection-control and odor-control film and film composite |
DE102007003184A1 (de) | 2007-01-22 | 2008-07-24 | Orlowski, Michael, Dr. | Verfahren zur Beladung von strukturierten Oberflächen |
WO2008097511A2 (en) * | 2007-02-07 | 2008-08-14 | Cook Incorporated | Medical device coatings for releasing a therapeutic agent at multiple rates |
US8088095B2 (en) | 2007-02-08 | 2012-01-03 | Medtronic Xomed, Inc. | Polymeric sealant for medical use |
US20100076489A1 (en) * | 2007-03-06 | 2010-03-25 | Joshua Stopek | Wound closure material |
US8529819B2 (en) * | 2007-03-06 | 2013-09-10 | Covidien Lp | Wound closure material |
US9888924B2 (en) * | 2007-03-06 | 2018-02-13 | Covidien Lp | Wound closure material |
US8781193B2 (en) | 2007-03-08 | 2014-07-15 | Sync-Rx, Ltd. | Automatic quantitative vessel analysis |
US10716528B2 (en) | 2007-03-08 | 2020-07-21 | Sync-Rx, Ltd. | Automatic display of previously-acquired endoluminal images |
US11197651B2 (en) | 2007-03-08 | 2021-12-14 | Sync-Rx, Ltd. | Identification and presentation of device-to-vessel relative motion |
US9968256B2 (en) | 2007-03-08 | 2018-05-15 | Sync-Rx Ltd. | Automatic identification of a tool |
US9375164B2 (en) | 2007-03-08 | 2016-06-28 | Sync-Rx, Ltd. | Co-use of endoluminal data and extraluminal imaging |
US11064964B2 (en) | 2007-03-08 | 2021-07-20 | Sync-Rx, Ltd | Determining a characteristic of a lumen by measuring velocity of a contrast agent |
US9305334B2 (en) | 2007-03-08 | 2016-04-05 | Sync-Rx, Ltd. | Luminal background cleaning |
EP2129284A4 (en) | 2007-03-08 | 2012-11-28 | Sync Rx Ltd | IMAGING AND TOOLS FOR USE WITH MOBILE ORGANS |
US9629571B2 (en) | 2007-03-08 | 2017-04-25 | Sync-Rx, Ltd. | Co-use of endoluminal data and extraluminal imaging |
US20080265343A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-10-30 | International Business Machines Corporation | Field effect transistor with inverted t shaped gate electrode and methods for fabrication thereof |
CA2684079C (en) * | 2007-04-27 | 2016-08-23 | Cvdevices, Llc | Devices, systems, and methods for accessing the epicardial surface of the heart |
JP5174891B2 (ja) | 2007-04-27 | 2013-04-03 | シーヴィ デヴァイシズ,エルエルシー | 心臓の心外膜表面にアクセスするための装置、システム、および方法 |
US9050064B2 (en) * | 2007-04-27 | 2015-06-09 | Cvdevices, Llc | Systems for engaging a bodily tissue and methods of using the same |
US8540674B2 (en) | 2007-04-27 | 2013-09-24 | Cvdevices, Llc | Devices, systems, and methods for transeptal atrial puncture using an engagement catheter platform |
BRPI0811530B1 (pt) | 2007-05-14 | 2019-01-02 | Research Foundation Of State Univ Of New York | composição compreendendo indutor(es) de resposta fisiológica à dispersão ácido decanóico, superfície, solução, método ex vivo de tratamento ou inibição da formação de um biofilme sobre uma superfície |
US8147769B1 (en) | 2007-05-16 | 2012-04-03 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Stent and delivery system with reduced chemical degradation |
JP2008305262A (ja) * | 2007-06-08 | 2008-12-18 | Konica Minolta Business Technologies Inc | サーバ及びシンクライアント環境でのプリンタ紹介方法 |
US9192697B2 (en) | 2007-07-03 | 2015-11-24 | Hemoteq Ag | Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis |
JP2010539245A (ja) * | 2007-09-14 | 2010-12-16 | 日東電工株式会社 | 薬物担体 |
EP2050441A1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-04-22 | Université Victor Segalen Bordeaux 2 | Use of beta blocker for the manufacture of a medicament for the treatment of hemangiomas |
FR2922452B1 (fr) * | 2007-10-19 | 2010-01-22 | Coatex Sas | Formulations de composes organoplatiniques en presence de polymeres associatifs, produits obtenus et leurs utilisations |
US20090110730A1 (en) * | 2007-10-30 | 2009-04-30 | Celonova Biosciences, Inc. | Loadable Polymeric Particles for Marking or Masking Individuals and Methods of Preparing and Using the Same |
JP2011510786A (ja) * | 2008-02-05 | 2011-04-07 | シーヴィ デヴァイシズ,エルエルシー | 操縦係合カテーテルの装置、システム、および方法 |
DE102008008263A1 (de) | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Thomas Kuczera | Restenoseprophylaxe |
CN101970964B (zh) * | 2008-03-19 | 2012-05-23 | 株式会社盛本医药 | 冷冻干燥方法及冷冻干燥装置 |
CN104043125B (zh) | 2008-04-10 | 2018-01-12 | 弗吉尼亚州立邦联大学 | 诱导肿瘤缺氧以治疗癌症 |
DE202008006190U1 (de) | 2008-05-06 | 2008-07-17 | Sellin, Lothar | Restenoseprophylaxe |
DE202008007347U1 (de) | 2008-05-31 | 2008-10-16 | Orlowski, Benjamin Daniel | Kupfer Stent |
EP2303254B1 (en) | 2008-06-12 | 2019-10-30 | Medtronic Xomed, Inc. | Product for treating chronic wounds with an extracellular polymeric substance solvating system |
US8188235B2 (en) | 2008-06-18 | 2012-05-29 | Pfizer Inc. | Antibodies to IL-6 and their uses |
US20090319031A1 (en) * | 2008-06-19 | 2009-12-24 | Yunbing Wang | Bioabsorbable Polymeric Stent With Improved Structural And Molecular Weight Integrity |
US9216152B2 (en) | 2008-06-27 | 2015-12-22 | Tepha, Inc. | Injectable delivery of microparticles and compositions therefore |
US20100036476A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-02-11 | Vesseltek Biomedical Llc | Controlled and Localized Release of Retinoids to Improve Neointimal Hyperplasia |
US9198968B2 (en) | 2008-09-15 | 2015-12-01 | The Spectranetics Corporation | Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens |
US8257722B2 (en) | 2008-09-15 | 2012-09-04 | Cv Ingenuity Corp. | Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens |
US8128951B2 (en) | 2008-09-15 | 2012-03-06 | Cv Ingenuity Corp. | Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens |
US8114429B2 (en) | 2008-09-15 | 2012-02-14 | Cv Ingenuity Corp. | Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens |
US20100070013A1 (en) * | 2008-09-18 | 2010-03-18 | Medtronic Vascular, Inc. | Medical Device With Microsphere Drug Delivery System |
US8076529B2 (en) | 2008-09-26 | 2011-12-13 | Abbott Cardiovascular Systems, Inc. | Expandable member formed of a fibrous matrix for intraluminal drug delivery |
US8226603B2 (en) | 2008-09-25 | 2012-07-24 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Expandable member having a covering formed of a fibrous matrix for intraluminal drug delivery |
US8049061B2 (en) | 2008-09-25 | 2011-11-01 | Abbott Cardiovascular Systems, Inc. | Expandable member formed of a fibrous matrix having hydrogel polymer for intraluminal drug delivery |
US11298113B2 (en) | 2008-10-01 | 2022-04-12 | Covidien Lp | Device for needle biopsy with integrated needle protection |
US8968210B2 (en) | 2008-10-01 | 2015-03-03 | Covidien LLP | Device for needle biopsy with integrated needle protection |
US9782565B2 (en) | 2008-10-01 | 2017-10-10 | Covidien Lp | Endoscopic ultrasound-guided biliary access system |
US9186128B2 (en) | 2008-10-01 | 2015-11-17 | Covidien Lp | Needle biopsy device |
US9332973B2 (en) | 2008-10-01 | 2016-05-10 | Covidien Lp | Needle biopsy device with exchangeable needle and integrated needle protection |
US9974509B2 (en) | 2008-11-18 | 2018-05-22 | Sync-Rx Ltd. | Image super enhancement |
US9095313B2 (en) | 2008-11-18 | 2015-08-04 | Sync-Rx, Ltd. | Accounting for non-uniform longitudinal motion during movement of an endoluminal imaging probe |
US9144394B2 (en) | 2008-11-18 | 2015-09-29 | Sync-Rx, Ltd. | Apparatus and methods for determining a plurality of local calibration factors for an image |
US10362962B2 (en) | 2008-11-18 | 2019-07-30 | Synx-Rx, Ltd. | Accounting for skipped imaging locations during movement of an endoluminal imaging probe |
US9101286B2 (en) | 2008-11-18 | 2015-08-11 | Sync-Rx, Ltd. | Apparatus and methods for determining a dimension of a portion of a stack of endoluminal data points |
US8855744B2 (en) | 2008-11-18 | 2014-10-07 | Sync-Rx, Ltd. | Displaying a device within an endoluminal image stack |
US11064903B2 (en) | 2008-11-18 | 2021-07-20 | Sync-Rx, Ltd | Apparatus and methods for mapping a sequence of images to a roadmap image |
DE102009059070A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-07-01 | Lothar Sellin | Medizinische Einrichtung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP2210584A1 (en) * | 2009-01-27 | 2010-07-28 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer |
US9636255B2 (en) | 2009-02-13 | 2017-05-02 | Dose Medical Corporation | Uveoscleral drug delivery implant and methods for implanting the same |
JP4782850B2 (ja) * | 2009-02-24 | 2011-09-28 | シャープ株式会社 | 画像データ処理装置 |
US7828996B1 (en) * | 2009-03-27 | 2010-11-09 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Method for the manufacture of stable, nano-sized particles |
CA2756072A1 (en) * | 2009-03-30 | 2010-10-14 | Cerulean Pharma Inc. | Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use |
WO2010114770A1 (en) * | 2009-03-30 | 2010-10-07 | Cerulean Pharma Inc. | Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use |
WO2010114768A1 (en) * | 2009-03-30 | 2010-10-07 | Cerulean Pharma Inc. | Polymer-epothilone conjugates, particles, compositions, and related methods of use |
EP2243501A1 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-27 | Eurocor Gmbh | Shellac and paclitaxel coated catheter balloons |
SG175373A1 (en) | 2009-04-28 | 2011-11-28 | Surmodics Inc | Devices and methods for delivery of bioactive agents |
US20100285085A1 (en) * | 2009-05-07 | 2010-11-11 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Balloon coating with drug transfer control via coating thickness |
DE202009006632U1 (de) | 2009-05-07 | 2009-07-16 | Sellin, Lothar | Beschichtung von medizinischen Oberflächen |
US10206813B2 (en) | 2009-05-18 | 2019-02-19 | Dose Medical Corporation | Implants with controlled drug delivery features and methods of using same |
US8992601B2 (en) | 2009-05-20 | 2015-03-31 | 480 Biomedical, Inc. | Medical implants |
US8888840B2 (en) * | 2009-05-20 | 2014-11-18 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug eluting medical implant |
EP2432425B1 (en) * | 2009-05-20 | 2018-08-08 | 480 Biomedical, Inc. | Medical implant |
US9309347B2 (en) | 2009-05-20 | 2016-04-12 | Biomedical, Inc. | Bioresorbable thermoset polyester/urethane elastomers |
US9265633B2 (en) | 2009-05-20 | 2016-02-23 | 480 Biomedical, Inc. | Drug-eluting medical implants |
US20110319987A1 (en) | 2009-05-20 | 2011-12-29 | Arsenal Medical | Medical implant |
EP3064230B1 (en) | 2009-07-10 | 2019-04-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Use of nanocrystals for a drug delivery balloon |
EP2453938B1 (en) | 2009-07-17 | 2015-08-19 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density |
US8372133B2 (en) * | 2009-10-05 | 2013-02-12 | 480 Biomedical, Inc. | Polymeric implant delivery system |
WO2011059609A2 (en) | 2009-10-13 | 2011-05-19 | The Regents Of The University Of Michigan | Dendrimer compositions and methods of synthesis |
DE202009014776U1 (de) | 2009-11-02 | 2010-03-11 | Sellin, Lothar | Beschichtung |
WO2011057131A1 (en) | 2009-11-09 | 2011-05-12 | Spotlight Technology Partners Llc | Polysaccharide based hydrogels |
AU2010314994B2 (en) | 2009-11-09 | 2016-10-06 | Spotlight Technology Partners Llc | Fragmented hydrogels |
US8900603B2 (en) | 2009-12-18 | 2014-12-02 | Interface Biologics, Inc. | Local delivery of drugs from self assembled coatings |
DE202009017490U1 (de) | 2009-12-22 | 2010-04-08 | Sellin, Lothar | Weihrauch- und/oder Boswelliasäuren Beschichtung |
US20110218606A1 (en) * | 2010-03-02 | 2011-09-08 | Medtronic Vascular, Inc. | Methods for Stabilizing Femoral Vessels |
US20110224720A1 (en) * | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Cvdevices, Llc | Devices, systems, and methods for closing a hole in cardiac tissue |
WO2011119536A1 (en) | 2010-03-22 | 2011-09-29 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Stent delivery system having a fibrous matrix covering with improved stent retention |
CA3087813A1 (en) | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of treating cancer |
NZ703047A (en) | 2010-03-29 | 2016-11-25 | Abraxis Bioscience Llc | Methods of enhancing drug delivery and effectiveness of therapeutic agents |
US10413506B2 (en) | 2010-04-03 | 2019-09-17 | Praful Doshi | Medical devices including medicaments and methods of making and using same including enhancing comfort, enhancing drug penetration, and treatment of myopia |
US9554888B2 (en) * | 2010-04-20 | 2017-01-31 | University Of Utah Research Foundation | Phase separation sprayed scaffold |
WO2011146483A1 (en) | 2010-05-17 | 2011-11-24 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Drug delivery devices for delivery of ocular therapeutic agents |
US8858577B2 (en) | 2010-05-19 | 2014-10-14 | University Of Utah Research Foundation | Tissue stabilization system |
US8945156B2 (en) | 2010-05-19 | 2015-02-03 | University Of Utah Research Foundation | Tissue fixation |
MX343671B (es) * | 2010-06-02 | 2016-11-16 | Abraxis Bioscience Llc * | Metodos de tratamiento de cancer de vejiga. |
NZ604031A (en) | 2010-06-04 | 2015-05-29 | Abraxis Bioscience Llc | Methods of treatment of pancreatic cancer |
EP2611476B1 (en) | 2010-09-02 | 2016-08-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory |
US8884027B2 (en) | 2010-10-22 | 2014-11-11 | University Of Rochester | Melampomagnolide B derivatives as antileukemic and cytotoxic agents |
US9668915B2 (en) | 2010-11-24 | 2017-06-06 | Dose Medical Corporation | Drug eluting ocular implant |
EP2647385A4 (en) | 2010-12-02 | 2014-04-30 | Maruzen Pharm Co Ltd | TIE2 ACTIVATOR, VASCULAR ENDOTHELIAL CELL GROWTH FACTOR (VEGF), ANTI-ANGIOGENESIS AGENT, MEANS FOR REINFORCING BLOOD VESSELS, MEANS FOR THE NORMALIZATION OF BLOOD VESSELS, DEVICES FOR STABILIZING BLOOD VESSELS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
CN103458903B (zh) * | 2011-01-28 | 2017-07-04 | Abk生物医学公司 | 不透射线的栓塞颗粒 |
US8852214B2 (en) | 2011-02-04 | 2014-10-07 | University Of Utah Research Foundation | System for tissue fixation to bone |
DE202011002713U1 (de) | 2011-02-14 | 2011-04-14 | Sellin, Lothar | Biologisch abbaubare medizinische Beschichtung und deren Verwendung |
US9861727B2 (en) | 2011-05-20 | 2018-01-09 | Surmodics, Inc. | Delivery of hydrophobic active agent particles |
US10213529B2 (en) | 2011-05-20 | 2019-02-26 | Surmodics, Inc. | Delivery of coated hydrophobic active agent particles |
US9757497B2 (en) | 2011-05-20 | 2017-09-12 | Surmodics, Inc. | Delivery of coated hydrophobic active agent particles |
US10245178B1 (en) | 2011-06-07 | 2019-04-02 | Glaukos Corporation | Anterior chamber drug-eluting ocular implant |
RU2467705C1 (ru) * | 2011-06-30 | 2012-11-27 | ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "РОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАДИОЛОГИИ И ХИРУРГИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ" МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (ФГУ "РНЦРХТ" Минздравсоцразвития России) | Способ лечения облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей |
WO2013028208A1 (en) | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical device with crystalline drug coating |
EP2574918B1 (de) | 2011-09-28 | 2014-12-10 | Mems Ag | Mikrothermisches Verfahren und Sensor zur Bestimmung physikalischer Gaseigenschaften |
DE202011106744U1 (de) | 2011-10-15 | 2011-11-11 | Lothar Sellin | Bessere Bioverfügbarkeit von Shellac/Paclitaxel Beschichtungen |
US20130197657A1 (en) * | 2011-12-08 | 2013-08-01 | Diana Anca | Central airway stent |
US20130245759A1 (en) * | 2012-03-09 | 2013-09-19 | The Florida International University Board Of Trustees | Medical devices incorporating silicone nanoparticles, and uses thereof |
CA2899735A1 (en) * | 2012-05-21 | 2013-11-28 | Sync-Rx, Ltd. | Co-use of endoluminal data and extraluminal imaging |
US20130317622A1 (en) * | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Antonio Sambusseti | Surgical method for grafting an artificial implant in a bladder and/or in a urethral or ureteral segment |
US9827401B2 (en) | 2012-06-01 | 2017-11-28 | Surmodics, Inc. | Apparatus and methods for coating medical devices |
JP6549482B2 (ja) | 2012-06-01 | 2019-07-24 | サーモディクス,インコーポレイテッド | バルーンカテーテルをコーティングするための装置および方法 |
CA2875346A1 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Sync-Rx, Ltd. | Flow-related image processing in luminal organs |
US9956385B2 (en) | 2012-06-28 | 2018-05-01 | The Spectranetics Corporation | Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties |
WO2014008875A1 (de) | 2012-07-12 | 2014-01-16 | Cardionovum Gmbh | Katheterballon, verfahren zur herstellung eines beschichteten katheterballons sowie verwendung des pharmakologischen wirkstoffs |
US11253252B2 (en) | 2012-07-30 | 2022-02-22 | Conextions, Inc. | Devices, systems, and methods for repairing soft tissue and attaching soft tissue to bone |
US9629632B2 (en) | 2012-07-30 | 2017-04-25 | Conextions, Inc. | Soft tissue repair devices, systems, and methods |
US10835241B2 (en) | 2012-07-30 | 2020-11-17 | Conextions, Inc. | Devices, systems, and methods for repairing soft tissue and attaching soft tissue to bone |
US11944531B2 (en) | 2012-07-30 | 2024-04-02 | Conextions, Inc. | Devices, systems, and methods for repairing soft tissue and attaching soft tissue to bone |
US10390935B2 (en) | 2012-07-30 | 2019-08-27 | Conextions, Inc. | Soft tissue to bone repair devices, systems, and methods |
US10219804B2 (en) | 2012-07-30 | 2019-03-05 | Conextions, Inc. | Devices, systems, and methods for repairing soft tissue and attaching soft tissue to bone |
US9427309B2 (en) | 2012-07-30 | 2016-08-30 | Conextions, Inc. | Soft tissue repair devices, systems, and methods |
EP2912121B1 (en) | 2012-10-29 | 2019-09-25 | Ariste Medical, LLC | Polymer coating compositions and coated products |
US11246963B2 (en) | 2012-11-05 | 2022-02-15 | Surmodics, Inc. | Compositions and methods for delivery of hydrophobic active agents |
WO2014071387A1 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Surmodics, Inc. | Composition and method for delivery of hydrophobic active agents |
RU2528249C2 (ru) * | 2012-11-23 | 2014-09-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Способ подавления ангиогенеза с помощью рекомбинантных форм урокиназы |
US20140212355A1 (en) * | 2013-01-28 | 2014-07-31 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Trans-arterial drug delivery |
JP6350833B2 (ja) * | 2013-03-15 | 2018-07-04 | マイクロテック メディカル テクノロジーズ リミテッド | 植込固定具 |
DE202013002567U1 (de) | 2013-03-18 | 2013-05-07 | Lothar Sellin | NABP - Beschichtung |
KR20150139899A (ko) | 2013-04-01 | 2015-12-14 | 알러간, 인코포레이티드 | 지속적인 안구내 방출을 위한 마이크로스피어 약물 전달 시스템 |
WO2015061748A1 (en) * | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Mercator Medsystems, Inc. | Maintenance of bronchial patency by local delivery of cytotoxic, cytostatic, or anti-neoplastic agent |
US10842969B2 (en) | 2013-10-25 | 2020-11-24 | Mercator Medsystems, Inc. | Systems and methods of treating malacia by local delivery of hydrogel to augment tissue |
US10525171B2 (en) | 2014-01-24 | 2020-01-07 | The Spectranetics Corporation | Coatings for medical devices |
US11583384B2 (en) | 2014-03-12 | 2023-02-21 | Conextions, Inc. | Devices, systems, and methods for repairing soft tissue and attaching soft tissue to bone |
KR102624370B1 (ko) | 2014-03-21 | 2024-01-15 | 유니버시티 오브 피츠버그 - 오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션 | 세포외 기질로부터 유래한 최종 멸균된 하이드로겔의 제조 방법 |
GB2537770B (en) | 2014-04-22 | 2017-09-13 | Ariste Medical Llc | Methods and processes for application of drug delivery polymeric coatings |
WO2015184173A1 (en) | 2014-05-29 | 2015-12-03 | Dose Medical Corporation | Implants with controlled drug delivery features and methods of using same |
RU2555378C1 (ru) * | 2014-07-10 | 2015-07-10 | Вадим Викторович Евдокимов | Способ эндоскопической остановки и профилактики язвенных кровотечений из дефектов стенки 12-перстной кишки |
CN107072963B (zh) | 2014-09-03 | 2020-07-07 | 吉倪塞思公司 | 治疗性纳米粒子和相关的组合物、方法和系统 |
US11083806B2 (en) | 2014-11-26 | 2021-08-10 | Abk Biomedical Incorporated | Radioembolic particles |
WO2016093412A1 (ko) * | 2014-12-10 | 2016-06-16 | 주식회사 에이치제이메디칼 | 경동맥 화학색전술에 적용되는 인산염완충용액(PBS) 또는 인산버퍼(Phosphate Buffer)가 함유된 젤라틴 스폰지 및 이의 제조방법 |
DE202015002048U1 (de) | 2015-03-16 | 2015-09-24 | Han Bock-Sun | Implantat |
KR101620090B1 (ko) | 2015-04-20 | 2016-05-12 | 주식회사 티젤바이오 | 약물전달 키트, 약물전달체 제조용 기구, 및 약물전달체 제조방법 |
EP3310343B1 (en) * | 2015-06-18 | 2023-05-24 | Acuitybio Corporation | Implantable drug delivery compositions and methods of use thereof |
KR101748120B1 (ko) * | 2015-07-13 | 2017-06-16 | 서울대학교산학협력단 | 나노입자-유리체 기반 단백질 복합체를 유효성분으로 포함하는 혈관신생억제용 조성물 및 이의 용도 |
WO2017040853A1 (en) | 2015-09-02 | 2017-03-09 | Glaukos Corporation | Drug delivery implants with bi-directional delivery capacity |
CN108778244B (zh) | 2015-09-16 | 2022-04-01 | Dfb索里亚有限责任公司 | 药物纳米颗粒的递送及其使用方法 |
US11564833B2 (en) | 2015-09-25 | 2023-01-31 | Glaukos Corporation | Punctal implants with controlled drug delivery features and methods of using same |
US11185361B2 (en) | 2015-10-12 | 2021-11-30 | Landy Toth | Controlled and precise treatment of cardiac tissues |
US11406736B2 (en) | 2016-01-13 | 2022-08-09 | University of Pittsburgh—Of the Commonwealth Systems of Higher Education | Vascular extracellular matrix hydrogel |
WO2017184881A1 (en) | 2016-04-20 | 2017-10-26 | Harold Alexander Heitzmann | Bioresorbable ocular drug delivery device |
US11696822B2 (en) | 2016-09-28 | 2023-07-11 | Conextions, Inc. | Devices, systems, and methods for repairing soft tissue and attaching soft tissue to bone |
US10898446B2 (en) | 2016-12-20 | 2021-01-26 | Surmodics, Inc. | Delivery of hydrophobic active agents from hydrophilic polyether block amide copolymer surfaces |
ES2955884T3 (es) | 2017-03-15 | 2023-12-07 | Dfb Soria Llc | Terapia tópica para el tratamiento de malignidades de la piel con nanoparticulas de taxanos |
US11634400B2 (en) | 2017-08-19 | 2023-04-25 | University Of Rochester | Micheliolide derivatives, methods for their preparation and their use as anticancer and antiinflammatory agents |
US11547397B2 (en) | 2017-12-20 | 2023-01-10 | Conextions, Inc. | Devices, systems, and methods for repairing soft tissue and attaching soft tissue to bone |
CA3091800A1 (en) | 2018-02-20 | 2019-08-29 | Conextions, Inc. | Devices, systems, and methods for repairing soft tissue and attaching soft tissue to bone |
WO2019178024A1 (en) | 2018-03-16 | 2019-09-19 | Dfb Soria, Llc | Topical therapy for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia (cin) and cervical cancer using nanoparticles of taxanes |
WO2019222843A1 (en) | 2018-05-22 | 2019-11-28 | Interface Biologics, Inc. | Compositions and methods for delivering drugs to a vessel wall |
CN109224119B (zh) * | 2018-10-30 | 2021-02-23 | 北京大学深圳医院 | 一种π共轭纳米自组装颗粒瘤内注射栓塞肿瘤血管抗癌剂 |
US11628466B2 (en) | 2018-11-29 | 2023-04-18 | Surmodics, Inc. | Apparatus and methods for coating medical devices |
US11819590B2 (en) | 2019-05-13 | 2023-11-21 | Surmodics, Inc. | Apparatus and methods for coating medical devices |
CN111388757B (zh) * | 2020-03-21 | 2022-07-15 | 哈尔滨工程大学 | 一种采用螺旋镁丝制备的可降解镁基复合材料 |
CA3202582A1 (en) * | 2020-12-17 | 2022-06-23 | Edward J. Timm | Injection apparatus and method of use |
Family Cites Families (248)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3016308A (en) * | 1957-08-06 | 1962-01-09 | Moore Business Forms Inc | Recording paper coated with microscopic capsules of coloring material, capsules and method of making |
US3029188A (en) | 1958-02-20 | 1962-04-10 | Olin Mathieson | Gelatin adhesive pharmaceutical preparations |
US3991527A (en) | 1975-07-10 | 1976-11-16 | Bates Abrasive Products, Inc. | Coated abrasive disc |
USRE30239E (en) | 1975-11-10 | 1980-03-25 | Cell proliferation and tissue invasion inhibitor | |
US4042457A (en) | 1975-11-10 | 1977-08-16 | Rush-Presbyterian-St. Luke's Medical Center | Preparation of tissue invasion inhibitor and method of treatment utilizing the inhibitor |
US4391797A (en) | 1977-01-05 | 1983-07-05 | The Children's Hospital Medical Center | Systems for the controlled release of macromolecules |
US4176177A (en) | 1978-11-16 | 1979-11-27 | Rush-Presbyterian-St. Luke's Medical Center | Inhibition of bone resorption |
US4416877A (en) | 1979-02-13 | 1983-11-22 | Symphar S.A. | Anti-atherosclerotic pharmaceutical compositions containing diphosphonate compounds |
US4300244A (en) | 1979-09-19 | 1981-11-17 | Carbomedics, Inc. | Cardiovascular grafts |
US4356261A (en) | 1980-04-22 | 1982-10-26 | Rush-Presbyterian-St. Luke's Medical Center | Anti-invasion factor containing cultures |
US4531936A (en) | 1981-01-29 | 1985-07-30 | Gordon Robert T | Device and method for the selective delivery of drugs to the myocardium |
US4768523A (en) | 1981-04-29 | 1988-09-06 | Lifecore Biomedical, Inc. | Hydrogel adhesive |
US4357312A (en) | 1981-07-16 | 1982-11-02 | The Children's Hospital Medical Center | Method of making prolonged release body |
US4534899A (en) | 1981-07-20 | 1985-08-13 | Lipid Specialties, Inc. | Synthetic phospholipid compounds |
US5441745A (en) | 1982-03-30 | 1995-08-15 | Vestar, Inc. | Method of delivering micellular particles encapsulating chemotherapeutic agents to tumors in a body |
US4542025A (en) | 1982-07-29 | 1985-09-17 | The Stolle Research And Development Corporation | Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents |
US4994443A (en) | 1982-12-20 | 1991-02-19 | The Children's Medical Center Corporation | Inhibition of angiogenesis |
US5001116A (en) | 1982-12-20 | 1991-03-19 | The Children's Medical Center Corporation | Inhibition of angiogenesis |
US5286763A (en) | 1983-03-22 | 1994-02-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Bioerodible polymers for drug delivery in bone |
US4906474A (en) | 1983-03-22 | 1990-03-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Bioerodible polyanhydrides for controlled drug delivery |
US4834755A (en) | 1983-04-04 | 1989-05-30 | Pfizer Hospital Products Group, Inc. | Triaxially-braided fabric prosthesis |
US4959358A (en) | 1983-06-06 | 1990-09-25 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
US4500676A (en) | 1983-12-15 | 1985-02-19 | Biomatrix, Inc. | Hyaluronate modified polymeric articles |
GB8334484D0 (en) | 1983-12-24 | 1984-02-01 | Smith & Nephew Ass | Surgical dressing |
US4591496A (en) | 1984-01-16 | 1986-05-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Process for making systems for the controlled release of macromolecules |
CA1295796C (en) | 1984-03-27 | 1992-02-18 | Conrad Whyne | Biodegradable matrix and methods for producing same |
US4779806A (en) | 1984-07-23 | 1988-10-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Ultrasonically modulated polymeric devices for delivering compositions |
US4580568A (en) | 1984-10-01 | 1986-04-08 | Cook, Incorporated | Percutaneous endovascular stent and method for insertion thereof |
US4789501A (en) | 1984-11-19 | 1988-12-06 | The Curators Of The University Of Missouri | Glass microspheres |
US5128326A (en) | 1984-12-06 | 1992-07-07 | Biomatrix, Inc. | Drug delivery systems based on hyaluronans derivatives thereof and their salts and methods of producing same |
US4916219A (en) | 1985-03-28 | 1990-04-10 | University Of Iowa Research Foundation | Oligosaccharide heparin fragments as inhibitors of complement cascade |
US4824436A (en) | 1985-04-09 | 1989-04-25 | Harvey Wolinsky | Method for the prevention of restenosis |
US5102417A (en) | 1985-11-07 | 1992-04-07 | Expandable Grafts Partnership | Expandable intraluminal graft, and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft |
US4733665C2 (en) * | 1985-11-07 | 2002-01-29 | Expandable Grafts Partnership | Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft |
US4771042A (en) | 1985-11-25 | 1988-09-13 | The Upjohn Company | Inhibition of angiogenesis involving the coadministration of steroids with heparin or heparin fragments |
GB8601100D0 (en) | 1986-01-17 | 1986-02-19 | Cosmas Damian Ltd | Drug delivery system |
US4806621A (en) | 1986-01-21 | 1989-02-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Biocompatible, bioerodible, hydrophobic, implantable polyimino carbonate article |
EP0257091B1 (en) * | 1986-02-24 | 1993-07-28 | Robert E. Fischell | An intravascular stent and percutaneous insertion system |
US4955878A (en) | 1986-04-04 | 1990-09-11 | Biotechnology, Inc. | Kit for preventing or treating arterial dysfunction resulting from angioplasty procedures |
US4966890A (en) | 1986-04-04 | 1990-10-30 | Angiogenics, Ltd. | Method and composition for arresting angiogenesis and capillary, cell or membrane leakage |
US4746729A (en) | 1986-07-30 | 1988-05-24 | Kuettner Klaus E | Cartilage-derived leukocyte elastase-inhibitor |
US4882168A (en) | 1986-09-05 | 1989-11-21 | American Cyanamid Company | Polyesters containing alkylene oxide blocks as drug delivery systems |
GB2194885A (en) | 1986-09-10 | 1988-03-23 | Ephraim Kaplan | Pharmaceutical compositions containing vanadium |
US4893623A (en) | 1986-12-09 | 1990-01-16 | Advanced Surgical Intervention, Inc. | Method and apparatus for treating hypertrophy of the prostate gland |
CH673117A5 (es) | 1986-12-10 | 1990-02-15 | Ajinomoto Kk | |
US5092885A (en) * | 1987-02-12 | 1992-03-03 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Peptides with laminin activity |
US5084441A (en) | 1987-03-04 | 1992-01-28 | Shaw Jack M | Acetylated low density lipoproteins: a delivery system to phagocytic cells for stimulating immunologic response and host resistance |
US5041126A (en) | 1987-03-13 | 1991-08-20 | Cook Incorporated | Endovascular stent and delivery system |
US4800882A (en) * | 1987-03-13 | 1989-01-31 | Cook Incorporated | Endovascular stent and delivery system |
US4861627A (en) | 1987-05-01 | 1989-08-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of multiwall polymeric microcapsules |
US4808402A (en) | 1987-05-29 | 1989-02-28 | Northwestern University | Method and compositions for modulating neovascularization |
NL8701337A (nl) | 1987-06-09 | 1989-01-02 | Sentron V O F | Substraat voorzien van een bloedcompatibel oppervlak, verkregen door koppeling aan het oppervlak van een fysiologisch aktieve stof met remmende invloed op de vorming van bloedstolsels en/of in staat om gevormde bloedstolsels af te breken, alsmede werkwijze ter vervaardiging van het substraat. |
US5059211A (en) * | 1987-06-25 | 1991-10-22 | Duke University | Absorbable vascular stent |
US4829099A (en) | 1987-07-17 | 1989-05-09 | Bioresearch, Inc. | Metabolically acceptable polyisocyanate adhesives |
US5019379A (en) | 1987-07-31 | 1991-05-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Unsaturated polyanhydrides |
GB8720440D0 (en) | 1987-08-28 | 1987-10-07 | Smith & Nephew Ass | Curable compositions |
US5001009A (en) | 1987-09-02 | 1991-03-19 | Sterilization Technical Services, Inc. | Lubricious hydrophilic composite coated on substrates |
US5059189A (en) | 1987-09-08 | 1991-10-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of preparing adhesive dressings containing a pharmaceutically active ingredient |
US4983395A (en) | 1987-11-12 | 1991-01-08 | Theratech Inc. | Device for administering an active agent to the skin or mucosa |
DE68910113T2 (de) * | 1988-01-19 | 1994-03-17 | Childrens Hospital Corp | Wachstuminhibierendes mittel und dessen verwendung. |
US5460817A (en) | 1988-01-19 | 1995-10-24 | Allied Colloids Ltd. | Particulate composition comprising a core of matrix polymer with active ingredient distributed therein |
US5135919A (en) * | 1988-01-19 | 1992-08-04 | Children's Medical Center Corporation | Method and a pharmaceutical composition for the inhibition of angiogenesis |
US5446070A (en) | 1991-02-27 | 1995-08-29 | Nover Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
US4942184A (en) | 1988-03-07 | 1990-07-17 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol |
US5157049A (en) * | 1988-03-07 | 1992-10-20 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Method of treating cancers sensitive to treatment with water soluble derivatives of taxol |
JPH0722576B2 (ja) | 1988-04-11 | 1995-03-15 | 三菱電機株式会社 | 磁気共鳴装置 |
JP3038339B2 (ja) | 1988-05-02 | 2000-05-08 | ザイナクシス・テクノロジーズ・インコーポレーテッド | バイオ粒子の表面膜に対してバイオアフェクティング物質を結合する化合物 |
US4989601A (en) | 1988-05-02 | 1991-02-05 | Medical Engineering & Development Institute, Inc. | Method, apparatus, and substance for treating tissue having neoplastic cells |
US5096892A (en) | 1988-05-27 | 1992-03-17 | The Children's Medical Center Corporation | Arylsulfatase inhibition and potentiation of angiostatic steroids and heparin |
US5100668A (en) | 1988-06-14 | 1992-03-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled release systems containing heparin and growth factors |
JPH0643336B2 (ja) | 1988-06-30 | 1994-06-08 | 呉羽化学工業株式会社 | 血管増殖抑制剤 |
DE3825374A1 (de) * | 1988-07-26 | 1990-02-01 | Schwendener Reto Dipl Apotheke | Komplex aus mindestens einer lipophilen saeure und mitoxantron und/oder bisantren |
US4966605A (en) | 1988-07-28 | 1990-10-30 | Thieler William R | Method for opening and closing surgical wounds |
JPH0255064A (ja) | 1988-08-03 | 1990-02-23 | Toa O | カテーテルを用いた血管内血栓の血栓除去装置 |
US5213580A (en) | 1988-08-24 | 1993-05-25 | Endoluminal Therapeutics, Inc. | Biodegradable polymeric endoluminal sealing process |
US5019090A (en) * | 1988-09-01 | 1991-05-28 | Corvita Corporation | Radially expandable endoprosthesis and the like |
US5053048A (en) | 1988-09-22 | 1991-10-01 | Cordis Corporation | Thromboresistant coating |
US5252713A (en) * | 1988-09-23 | 1993-10-12 | Neorx Corporation | Polymeric carriers for non-covalent drug conjugation |
US4938763B1 (en) | 1988-10-03 | 1995-07-04 | Atrix Lab Inc | Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same |
US5091176A (en) | 1988-11-02 | 1992-02-25 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Polymer-modified peptide drugs having enhanced biological and pharmacological activities |
US5211657A (en) * | 1988-11-07 | 1993-05-18 | The United States Government As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Laminin a chain deduced amino acid sequence, expression vectors and active synthetic peptides |
LU87410A1 (fr) * | 1988-12-20 | 1990-07-10 | Cird | Composition cosmetique ou pharmaceutique contenant des microspheres de polymeres ou de corps gras chargees d'au moins un produit actif |
US5086164A (en) | 1989-01-10 | 1992-02-04 | Repligen Corporation | Novel methods and compositions for treatment of angiogenic diseases |
US5356630A (en) | 1989-02-22 | 1994-10-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Delivery system for controlled release of bioactive factors |
US4960790A (en) | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
US4905694A (en) | 1989-04-04 | 1990-03-06 | Ethicon, Inc. | Intracorporeal temporary wound closure |
WO1990013332A1 (en) * | 1989-05-11 | 1990-11-15 | Cedars-Sinai Medical Center | Stent with sustained drug delivery |
US5132315A (en) | 1989-05-19 | 1992-07-21 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Therapeutic application of an anti-invasive compound |
US4990155A (en) * | 1989-05-19 | 1991-02-05 | Wilkoff Howard M | Surgical stent method and apparatus |
AU648505B2 (en) * | 1989-05-19 | 1994-04-28 | Amgen, Inc. | Metalloproteinase inhibitor |
US5171262A (en) | 1989-06-15 | 1992-12-15 | Cordis Corporation | Non-woven endoprosthesis |
CA2015946A1 (en) * | 1989-06-27 | 1990-12-27 | Lawrence P. Klemann | Diol lipid analogues as edible fat replacements |
US5290807A (en) | 1989-08-10 | 1994-03-01 | Children's Medical Center Corporation | Method for regressing angiogenesis using o-substituted fumagillol derivatives |
EP0415294A3 (en) | 1989-08-31 | 1991-06-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cyclohexanol derivatives, production and use thereof |
CA1340994C (en) * | 1989-09-21 | 2000-05-16 | Rudolf Edgar Dr. Falk | Treatment of conditions and disease |
JPH03109324A (ja) | 1989-09-22 | 1991-05-09 | Microbial Chem Res Found | 血管新生阻害剤 |
US5461081A (en) | 1989-09-28 | 1995-10-24 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles |
US5525348A (en) | 1989-11-02 | 1996-06-11 | Sts Biopolymers, Inc. | Coating compositions comprising pharmaceutical agents |
US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
US5527532A (en) | 1989-11-13 | 1996-06-18 | President And Fellows Of Harvard College | Extraluminal regulation of the growth and repair of tubular structures in vivo |
AU6747790A (en) | 1989-11-13 | 1991-06-13 | President And Fellows Of Harvard College | Extraluminal regulation of the growth and repair of tubular structures in vivo |
US5176617A (en) * | 1989-12-11 | 1993-01-05 | Medical Innovative Technologies R & D Limited Partnership | Use of a stent with the capability to inhibit malignant growth in a vessel such as a biliary duct |
US5059166A (en) * | 1989-12-11 | 1991-10-22 | Medical Innovative Technologies R & D Limited Partnership | Intra-arterial stent with the capability to inhibit intimal hyperplasia |
US5304121A (en) | 1990-12-28 | 1994-04-19 | Boston Scientific Corporation | Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating |
US5439446A (en) | 1994-06-30 | 1995-08-08 | Boston Scientific Corporation | Stent and therapeutic delivery system |
US5049132A (en) | 1990-01-08 | 1991-09-17 | Cordis Corporation | Balloon catheter for delivering therapeutic agents |
US5192744A (en) * | 1990-01-12 | 1993-03-09 | Northwestern University | Method of inhibiting angiogenesis of tumors |
DK0512071T3 (da) * | 1990-01-25 | 1996-11-25 | Childrens Hospital | Fremgangsmåde og sammensætninger til inhibering af angiogenese |
DK0441516T3 (da) | 1990-02-08 | 1995-06-12 | Howmedica | Oppusteligt kateter |
US5075112A (en) | 1990-02-12 | 1991-12-24 | Cartilage Technologies Inc. | Method of and dosage unit for inhibiting angiogenesis or vascularization in an animal using shark cartilage |
US5200397A (en) | 1990-02-22 | 1993-04-06 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Use of peptide analogs of thrombospondin for the inhibition of angiogenic activity |
US5545208A (en) * | 1990-02-28 | 1996-08-13 | Medtronic, Inc. | Intralumenal drug eluting prosthesis |
DE69110787T2 (de) † | 1990-02-28 | 1996-04-04 | Medtronic Inc | Intraluminale prothese mit wirkstoffeluierung. |
DE4006609A1 (de) | 1990-03-02 | 1991-09-26 | Max Planck Gesellschaft | Inhibitor der proliferation von endothelzellen |
US5052998A (en) | 1990-04-04 | 1991-10-01 | Zimmon David S | Indwelling stent and method of use |
US5219564A (en) | 1990-07-06 | 1993-06-15 | Enzon, Inc. | Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon |
WO1991017744A1 (en) | 1990-05-14 | 1991-11-28 | Jernberg Gary R | Surgical implant and method incorporating chemotherapeutic agents |
US5290271A (en) * | 1990-05-14 | 1994-03-01 | Jernberg Gary R | Surgical implant and method for controlled release of chemotherapeutic agents |
US5092841A (en) | 1990-05-17 | 1992-03-03 | Wayne State University | Method for treating an arterial wall injured during angioplasty |
AU7998091A (en) | 1990-05-17 | 1991-12-10 | Harbor Medical Devices, Inc. | Medical device polymer |
US5407683A (en) | 1990-06-01 | 1995-04-18 | Research Corporation Technologies, Inc. | Pharmaceutical solutions and emulsions containing taxol |
EP0533816B1 (en) * | 1990-06-15 | 1995-06-14 | Cortrak Medical, Inc. | Drug delivery apparatus |
US5462751A (en) | 1990-06-22 | 1995-10-31 | The Regeants Of The University Of California | Biological and pharmaceutical agents having a nanomeric biodegradable core |
US5064435A (en) | 1990-06-28 | 1991-11-12 | Schneider (Usa) Inc. | Self-expanding prosthesis having stable axial length |
JP3120187B2 (ja) * | 1990-08-08 | 2000-12-25 | 武田薬品工業株式会社 | 血管新生阻害物質を含む血管内塞栓剤 |
EP0470569B1 (en) * | 1990-08-08 | 1995-11-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Intravascular embolizing agent containing angiogenesis inhibiting substance |
US5210155A (en) * | 1990-08-24 | 1993-05-11 | Exxon Chemical Patents Inc. | Phenol terminated diester compositions derived from dicarboxylic acids, polyester polymers or alkyd polymers, and curable compositions containing same |
US5278324A (en) | 1990-08-28 | 1994-01-11 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
NO302481B1 (no) | 1990-10-16 | 1998-03-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Polymer for et preparat med forlenget frigjöring, samt preparat med forlenget frigjöring |
WO1992006701A1 (en) | 1990-10-18 | 1992-04-30 | Huffstutler, M., Conrad, Jr. | Preparation of concentrated fluid symphytum extracts, therapeutic forms and methods of use |
JPH0717314Y2 (ja) * | 1990-10-18 | 1995-04-26 | ソン ホーヨン | 自己膨張脈管内ステント |
CA2096520C (en) | 1990-11-20 | 2000-12-19 | Hiroshi Nakao | Therapeutic agent for skin or corneal disease |
US5268384A (en) | 1990-11-21 | 1993-12-07 | Galardy Richard E | Inhibition of angiogenesis by synthetic matrix metalloprotease inhibitors |
JP2928892B2 (ja) | 1990-11-27 | 1999-08-03 | 三洋化成工業株式会社 | 外科用接着剤 |
US5149368A (en) | 1991-01-10 | 1992-09-22 | Liu Sung Tsuen | Resorbable bioactive calcium phosphate cement |
US5540928A (en) | 1991-02-27 | 1996-07-30 | President And Fellows Of Harvard College | Extraluminal regulation of the growth and repair of tubular structures in vivo |
AU1579092A (en) * | 1991-02-27 | 1992-10-06 | Nova Pharmaceutical Corporation | Anti-infective and anti-inflammatory releasing systems for medical devices |
US5171217A (en) | 1991-02-28 | 1992-12-15 | Indiana University Foundation | Method for delivery of smooth muscle cell inhibitors |
KR0177492B1 (ko) * | 1991-03-08 | 1999-05-01 | 케이지 이가키 | 맥관 스텐트, 맥관 스텐트 유지 구조체 및 맥관 스텐트 삽입 고착장치 |
IT1250421B (it) | 1991-05-30 | 1995-04-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive. |
US5147370A (en) | 1991-06-12 | 1992-09-15 | Mcnamara Thomas O | Nitinol stent for hollow body conduits |
US5330768A (en) | 1991-07-05 | 1994-07-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled drug delivery using polymer/pluronic blends |
FR2678833B1 (fr) | 1991-07-08 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes. |
US5344644A (en) | 1991-08-01 | 1994-09-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Water-soluble composition for sustained-release |
JPH0558882A (ja) * | 1991-09-04 | 1993-03-09 | Yoshiaki Kawashima | ナノカプセルの製造法 |
US5229526A (en) | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Florida State University | Metal alkoxides |
US5283253A (en) | 1991-09-23 | 1994-02-01 | Florida State University | Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5464450A (en) | 1991-10-04 | 1995-11-07 | Scimed Lifesystems Inc. | Biodegradable drug delivery vascular stent |
WO1993006792A1 (en) * | 1991-10-04 | 1993-04-15 | Scimed Life Systems, Inc. | Biodegradable drug delivery vascular stent |
CA2079417C (en) | 1991-10-28 | 2003-01-07 | Lilip Lau | Expandable stents and method of making same |
US5318780A (en) | 1991-10-30 | 1994-06-07 | Mediventures Inc. | Medical uses of in situ formed gels |
JPH05131753A (ja) * | 1991-11-15 | 1993-05-28 | Fujicopian Co Ltd | 多数回使用可能な熱転写インクシート |
US5302397A (en) | 1991-11-19 | 1994-04-12 | Amsden Brian G | Polymer-based drug delivery system |
US5270047A (en) * | 1991-11-21 | 1993-12-14 | Kauffman Raymond F | Local delivery of dipyridamole for the treatment of proliferative diseases |
WO1993010076A1 (en) | 1991-11-22 | 1993-05-27 | The University Of Mississippi | Synthesis and optical resolution of the taxol side chain and related compounds |
EP0643706A1 (en) * | 1991-11-27 | 1995-03-22 | Zynaxis Inc. | Compounds, compositions and methods for binding bio-affecting substances to surface membranes of bio-particles |
US5260002A (en) | 1991-12-23 | 1993-11-09 | Vanderbilt University | Method and apparatus for producing uniform polymeric spheres |
CA2086642C (en) | 1992-01-09 | 2004-06-15 | Randall E. Morris | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
US5516781A (en) | 1992-01-09 | 1996-05-14 | American Home Products Corporation | Method of treating restenosis with rapamycin |
US5176626A (en) | 1992-01-15 | 1993-01-05 | Wilson-Cook Medical, Inc. | Indwelling stent |
US5260066A (en) | 1992-01-16 | 1993-11-09 | Srchem Incorporated | Cryogel bandage containing therapeutic agent |
US6080777A (en) | 1992-01-31 | 2000-06-27 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Taxol as a radiation sensitizer |
US5301664A (en) | 1992-03-06 | 1994-04-12 | Sievers Robert E | Methods and apparatus for drug delivery using supercritical solutions |
US5200534A (en) | 1992-03-13 | 1993-04-06 | University Of Florida | Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol |
EP0566245B1 (en) | 1992-03-19 | 1999-10-06 | Medtronic, Inc. | Intraluminal stent |
AU3922193A (en) | 1992-03-23 | 1993-10-21 | Georgetown University | Liposome encapsulated taxol and a method of using the same |
US5474765A (en) * | 1992-03-23 | 1995-12-12 | Ut Sw Medical Ctr At Dallas | Preparation and use of steroid-polyanionic polymer-based conjugates targeted to vascular endothelial cells |
AU670937B2 (en) | 1992-04-28 | 1996-08-08 | Wyeth | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
DE4214215A1 (de) * | 1992-04-30 | 1993-11-04 | Behringwerke Ag | Verwendung von inhibitoren von plasminogenaktivatoren zur behandlung von entzuendungen |
US5461140A (en) | 1992-04-30 | 1995-10-24 | Pharmaceutical Delivery Systems | Bioerodible polymers for solid controlled release pharmaceutical compositions |
AU4373993A (en) * | 1992-05-14 | 1993-12-13 | Ohio State University Research Foundation, The | Treatment of vascular leakage syndrome and collagenase induced disease by administration of matrix metalloproteinase inhibitors |
CA2136213A1 (en) | 1992-05-21 | 1993-11-25 | Richard N. Arteca | Cultured taxu tissues as a source of taxol, related taxanes and other novel anti-tumor/anti-viral compounds |
AU4406793A (en) | 1992-06-04 | 1993-12-30 | Clover Consolidated, Limited | Water-soluble polymeric carriers for drug delivery |
US5383928A (en) | 1992-06-10 | 1995-01-24 | Emory University | Stent sheath for local drug delivery |
GB9213077D0 (en) | 1992-06-19 | 1992-08-05 | Erba Carlo Spa | Polymerbound taxol derivatives |
US5274137A (en) | 1992-06-23 | 1993-12-28 | Nicolaou K C | Intermediates for preparation of taxols |
US5294637A (en) | 1992-07-01 | 1994-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoro taxols |
US5273965A (en) | 1992-07-02 | 1993-12-28 | Cambridge Biotech Corporation | Methods for enhancing drug delivery with modified saponins |
FR2693193B1 (fr) * | 1992-07-03 | 1994-09-02 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés de la désacétyl-10 baccatine III, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5472954A (en) | 1992-07-14 | 1995-12-05 | Cyclops H.F. | Cyclodextrin complexation |
US5202448A (en) | 1992-08-14 | 1993-04-13 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Processes of converting taxanes into baccatin III |
KR940003548U (ko) | 1992-08-14 | 1994-02-21 | 김형술 | 세탁물 건조기 |
WO1994005282A1 (en) | 1992-09-04 | 1994-03-17 | The Scripps Research Institute | Water soluble taxol derivatives |
US5342621A (en) * | 1992-09-15 | 1994-08-30 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Antithrombogenic surface |
US5770609A (en) | 1993-01-28 | 1998-06-23 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
EP0752885B1 (en) | 1992-09-25 | 2003-07-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US6306421B1 (en) * | 1992-09-25 | 2001-10-23 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
CA2100808A1 (en) | 1992-10-01 | 1994-04-02 | Vittorio Farina | Deoxy paclitaxels |
FR2696462B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
FR2696461B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés d'analogues du taxol, leur préparation et les compositions qui les contiennent. |
FR2696463B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
FR2696464B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III. |
FR2698543B1 (fr) | 1992-12-02 | 1994-12-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelles compositions à base de taxoides. |
US5342348A (en) * | 1992-12-04 | 1994-08-30 | Kaplan Aaron V | Method and device for treating and enlarging body lumens |
US5380751A (en) | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
US5279949A (en) | 1992-12-07 | 1994-01-18 | Board Of Trustees Operating Michigan State University | Process for the isolation and purification of taxol and taxanes from Taxus spp |
EP0604022A1 (en) | 1992-12-22 | 1994-06-29 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Multilayered biodegradable stent and method for its manufacture |
US5419760A (en) * | 1993-01-08 | 1995-05-30 | Pdt Systems, Inc. | Medicament dispensing stent for prevention of restenosis of a blood vessel |
US6491938B2 (en) * | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5981568A (en) | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US6663881B2 (en) | 1993-01-28 | 2003-12-16 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5439686A (en) | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
US5378456A (en) * | 1993-03-25 | 1995-01-03 | American Cyanamid Company | Antitumor mitoxantrone polymeric compositions |
WO1994024961A1 (en) | 1993-04-23 | 1994-11-10 | Schneider (Usa) Inc. | Covered stent and stent delivery device |
US5464650A (en) | 1993-04-26 | 1995-11-07 | Medtronic, Inc. | Intravascular stent and method |
ATE401911T1 (de) * | 1993-05-13 | 2008-08-15 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Ein inhibitor für glatte gefässmuskelzellen für therapeutische nutzung |
IT1276342B1 (it) | 1993-06-04 | 1997-10-30 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | Stent metallico rivestito con materiale polimerico biocompatibile |
US5468769A (en) | 1993-07-15 | 1995-11-21 | Abbott Laboratories | Paclitaxel derivatives |
AU771815B2 (en) | 1993-07-19 | 2004-04-01 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
AU728873B2 (en) | 1993-07-19 | 2001-01-18 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
US20030203976A1 (en) * | 1993-07-19 | 2003-10-30 | William L. Hunter | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
CN100998869A (zh) * | 1993-07-19 | 2007-07-18 | 血管技术药物公司 | 抗血管生长组合物及使用方法 |
US5994341A (en) | 1993-07-19 | 1999-11-30 | Angiogenesis Technologies, Inc. | Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis |
EP0711158B2 (en) * | 1993-07-29 | 2008-07-23 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Method of treating atherosclerosis or restenosis using microtubule stabilizing agent |
US5380299A (en) | 1993-08-30 | 1995-01-10 | Med Institute, Inc. | Thrombolytic treated intravascular medical device |
US5455046A (en) | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
US5457113A (en) * | 1993-10-15 | 1995-10-10 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation and restinosis |
US5643575A (en) | 1993-10-27 | 1997-07-01 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
US5415869A (en) | 1993-11-12 | 1995-05-16 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxol formulation |
US5443505A (en) | 1993-11-15 | 1995-08-22 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Biocompatible ocular implants |
EP0726773A1 (en) | 1993-11-17 | 1996-08-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Method for inhibiting angiogenesis using heparinase |
US5462726A (en) | 1993-12-17 | 1995-10-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of inhibiting side effects of solvents containing ricinoleic acid or castor oil or derivatives thereof employing a thromboxane A2 receptor antagonist and pharmaceutical compositions containing such solvents |
CA2147813A1 (en) | 1994-04-28 | 1995-10-29 | Richard Dixon | Intravascular prosthesis with anti-thrombogenic coating |
US5626862A (en) | 1994-08-02 | 1997-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors |
US5489589A (en) | 1994-12-07 | 1996-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino acid derivatives of paclitaxel |
US6231600B1 (en) | 1995-02-22 | 2001-05-15 | Scimed Life Systems, Inc. | Stents with hybrid coating for medical devices |
JP3224121B2 (ja) | 1995-04-24 | 2001-10-29 | ヤマハ発動機株式会社 | 自動二輪車用ステアリングヘッド部材 |
US5801191A (en) | 1995-06-01 | 1998-09-01 | Biophysica Foundation | Taxoids |
US5766584A (en) | 1995-06-02 | 1998-06-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Inhibition of vascular smooth muscle cell proliferation with implanted matrix containing vascular endothelial cells |
US6783543B2 (en) | 2000-06-05 | 2004-08-31 | Scimed Life Systems, Inc. | Intravascular stent with increasing coating retaining capacity |
EP1616563A3 (en) * | 1996-05-24 | 2006-01-25 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Perivascular administration of anti-angiogenic factors for treating or preventing vascular diseases |
CA2288198A1 (en) | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Daniel I. Simon | Modulation of vascular healing by inhibition of leukocyte adhesion and function |
ES2388248T3 (es) | 1997-03-31 | 2012-10-11 | Boston Scientific Scimed Limited | Forma de dosificación que comprende taxol en forma cristalina |
US6273908B1 (en) * | 1997-10-24 | 2001-08-14 | Robert Ndondo-Lay | Stents |
CA2291066A1 (en) | 1998-03-23 | 1999-09-30 | Conjuchem, Inc. | Local delivery of long lasting therapeutic agents |
US7208010B2 (en) | 2000-10-16 | 2007-04-24 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
US6241762B1 (en) * | 1998-03-30 | 2001-06-05 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with ductile hinges |
EP1132058A1 (en) | 2000-03-06 | 2001-09-12 | Advanced Laser Applications Holding S.A. | Intravascular prothesis |
US6395326B1 (en) * | 2000-05-31 | 2002-05-28 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Apparatus and method for depositing a coating onto a surface of a prosthesis |
AU2002235175A1 (en) | 2000-12-06 | 2002-06-18 | Tularik, Inc. | Lometrexol combination therapy |
JP3502053B2 (ja) | 2001-03-15 | 2004-03-02 | パナソニック コミュニケーションズ株式会社 | 複合機 |
AU2003245607A1 (en) * | 2002-06-20 | 2004-01-06 | Federal-Mogul Powertrain, Inc. | Multiple layer insulating sleeve |
JP3990961B2 (ja) * | 2002-09-09 | 2007-10-17 | 株式会社コナミデジタルエンタテインメント | ゲーム機およびビンゴゲーム機 |
US20040127976A1 (en) | 2002-09-20 | 2004-07-01 | Conor Medsystems, Inc. | Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device |
US20070003636A1 (en) * | 2003-01-22 | 2007-01-04 | Francois Mach | Statins (HMG-COA reductase inhibitors) as a novel type of immunomodulator, immunosuppressor and anti-inflammatory agent |
US20050100577A1 (en) | 2003-11-10 | 2005-05-12 | Parker Theodore L. | Expandable medical device with beneficial agent matrix formed by a multi solvent system |
-
1994
- 1994-07-19 CN CNA2006100998899A patent/CN100998869A/zh active Pending
- 1994-07-19 EP EP96119361A patent/EP0797988B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-19 EP EP01117863A patent/EP1155689B1/en not_active Revoked
- 1994-07-19 CA CA002468375A patent/CA2468375A1/en not_active Abandoned
- 1994-07-19 DE DE69435342T patent/DE69435342D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-19 WO PCT/CA1994/000373 patent/WO1995003036A1/en active Application Filing
- 1994-07-19 CA CA002167268A patent/CA2167268C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-19 AT AT01117873T patent/ATE367173T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-19 DE DE69435139T patent/DE69435139D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-19 CN CNA200610099887XA patent/CN100998565A/zh active Pending
- 1994-07-19 EP EP10153077.2A patent/EP2226085B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-19 DK DK94920360T patent/DK0706376T4/da active
- 1994-07-19 CN CN2005100822079A patent/CN1704121B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-19 EP EP01117876A patent/EP1155691B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-19 KR KR1019960700266A patent/KR100389223B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-19 NZ NZ533467A patent/NZ533467A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-19 AT AT01117863T patent/ATE339975T1/de active
- 1994-07-19 EP EP01117872A patent/EP1155690B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-19 AT AT01117882T patent/ATE407712T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-19 DK DK96119361T patent/DK0797988T3/da active
- 1994-07-19 DE DE69434856A patent/DE69434856D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-19 ES ES01117873T patent/ES2290074T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-19 CN CNB941933792A patent/CN1138505C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-19 ES ES94920360T patent/ES2106553T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-19 EP EP01117873A patent/EP1159974B1/en not_active Revoked
- 1994-07-19 NZ NZ523799A patent/NZ523799A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-19 NZ NZ511762A patent/NZ511762A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-19 DK DK10153077.2T patent/DK2226085T3/da active
- 1994-07-19 PT PT96119361T patent/PT797988E/pt unknown
- 1994-07-19 PT PT01117863T patent/PT1155689E/pt unknown
- 1994-07-19 ES ES96119361T patent/ES2321241T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-19 CA CA002472404A patent/CA2472404A1/en not_active Abandoned
- 1994-07-19 DE DE69434856T patent/DE69434856T4/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-19 CN CN2006100998884A patent/CN101185759B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-19 ES ES01117863T patent/ES2267638T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-19 AT AT01117876T patent/ATE408429T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-19 KR KR1020087007363A patent/KR20080043375A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-07-19 DE DE69434048T patent/DE69434048T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-19 DE DE69403966T patent/DE69403966T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-19 AU AU71192/94A patent/AU693797B2/en not_active Expired
- 1994-07-19 EP EP94920360A patent/EP0706376B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-19 PT PT101530772T patent/PT2226085E/pt unknown
- 1994-07-19 AT AT94920360T patent/ATE154757T1/de active
- 1994-07-19 AT AT01117872T patent/ATE277649T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-19 AT AT05020792T patent/ATE502625T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-19 DK DK01117863T patent/DK1155689T3/da active
- 1994-07-19 KR KR1020117007294A patent/KR101222904B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-19 CN CNA2006100998901A patent/CN101007173A/zh active Pending
- 1994-07-19 EP EP05020792A patent/EP1695698B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-19 NZ NZ268326A patent/NZ268326A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-19 AT AT96119361T patent/ATE420628T1/de active
- 1994-07-19 EP EP05020783A patent/EP1695697A3/en not_active Withdrawn
- 1994-07-19 DE DE69435002T patent/DE69435002T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-19 ES ES10153077.2T patent/ES2449311T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-19 RU RU96105391/14A patent/RU2180844C2/ru active
- 1994-07-19 EP EP01117882A patent/EP1159975B1/en not_active Revoked
- 1994-07-19 CA CA002472373A patent/CA2472373C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-19 DK DK01117873T patent/DK1159974T3/da active
- 1994-07-19 EP EP05020782A patent/EP1652539B8/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-19 EP EP08006468A patent/EP1946749A1/en not_active Withdrawn
- 1994-07-19 PT PT01117873T patent/PT1159974E/pt unknown
- 1994-07-19 AT AT05020791T patent/ATE537858T1/de active
- 1994-07-19 EP EP05020791A patent/EP1632259B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-19 AT AT05020782T patent/ATE502664T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-19 DE DE69435341T patent/DE69435341D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-19 DE DE69435185T patent/DE69435185D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-19 KR KR1020097015869A patent/KR20090090403A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-07-19 CN CNA2003101198825A patent/CN1502331A/zh active Pending
- 1994-07-19 DE DE69435141T patent/DE69435141D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-19 JP JP50482395A patent/JP3423317B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-18 NO NO19960226A patent/NO324275B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-24 GR GR970402471T patent/GR3024833T3/el unknown
- 1997-11-17 NZ NZ329193A patent/NZ329193A/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-19 US US09/294,458 patent/US6506411B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-08-08 US US09/925,220 patent/US6544544B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-09 US US09/927,882 patent/US20020119202A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-28 RU RU2001132111/15A patent/RU2304433C2/ru not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-03-11 JP JP2002066179A patent/JP4476536B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 HK HK02103990.2A patent/HK1042054B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-11-29 KR KR1020027016338A patent/KR100934111B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-13 US US10/389,262 patent/US20040076672A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-14 US US10/390,534 patent/US20040062810A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-10-07 US US10/959,398 patent/US20050208137A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-07 US US10/959,349 patent/US7820193B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-06-14 US US11/151,399 patent/US20060127445A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-01-17 US US11/332,170 patent/US20060121117A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-28 HK HK06102632.4A patent/HK1079715A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-05-18 US US11/435,854 patent/US20070003630A1/en not_active Abandoned
- 2006-05-18 US US11/435,780 patent/US20070003629A1/en not_active Abandoned
- 2006-05-18 US US11/435,742 patent/US20060240113A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-04 JP JP2006239650A patent/JP4920353B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2006-12-07 JP JP2006331088A patent/JP4597115B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-03-29 RU RU2007111679/15A patent/RU2007111679A/ru unknown
- 2007-06-15 NO NO20073066A patent/NO20073066L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-07-30 US US11/830,080 patent/US20070298123A1/en not_active Abandoned
- 2007-07-30 US US11/830,186 patent/US20080020063A1/en not_active Abandoned
- 2007-07-30 US US11/830,208 patent/US20090074830A1/en not_active Abandoned
- 2007-07-30 US US11/830,240 patent/US20080166387A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-04-04 US US12/098,173 patent/US20090036517A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-03-03 US US12/716,854 patent/US8221794B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-17 US US12/817,682 patent/US20110071612A1/en not_active Abandoned
- 2010-06-22 US US12/820,614 patent/US20110118825A1/en not_active Abandoned
- 2010-06-22 US US12/820,523 patent/US20110066251A1/en not_active Abandoned
- 2010-06-22 US US12/820,572 patent/US20100292314A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-07-13 US US13/549,282 patent/US20130102657A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-04-03 LU LU92422C patent/LU92422I2/xx unknown
- 2014-04-03 LU LU92423C patent/LU92423I2/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2321241T3 (es) | Composiciones antiangiogenicas y metodos e uso. | |
AU2011218716A1 (en) | Anti-angiogenic compositions and methods of use |