DE202008006190U1

DE202008006190U1 - Restenoseprophylaxe

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Publication number: DE202008006190U1
Application number: DE200820006190
Authority: DE
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2008-05-06
Filing date: 2008-05-06
Publication date: 2008-07-17
Anticipated expiration: 2018-05-07
Also published as: DE102008063889A1; WO2009136239A2; WO2009136239A3; DE112009001050A5

Abstract

PTCA-Katheter oder Stent, insbesondere PTCA-Katheter oder Stent für das vaskuläre System, mit einer Beschichtung, dadurch gekennzeichnet, dass der PTCA-Katheter oder Stent ein Kininogen oder die Domäne 5 eines Kininogens aufweist, die eine spezifische Bindungsaffinität für CD 34-positive Zellen haben sowie einer Proliferation vorbeugen und direkt an die Gefäßwand abgegeben werden.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Implantats insbesondere Stents oder eines PTCA-Katheters zur Verringerung der Restenos durch Applikation von Kininogen insbesondere der Domäne 5 des Kininogens.
Stents und PTCA-Katheter werden mit Hilfe von endovaskulären Techniken in Blutgefäße eingesetzt, um Engpässe zu beseitigen. In jedem Fall sollen sie das Gefäß, in das sie eingesetzt werden, durchgängig machen.
Eine häufige Komplikation bei einer Stentimplantation oder Ballondilatation ist die so genannte Restenose, d. h. der Wiederverschluss des Gefäßes nach Dillatation eines Gefäßes und oder einsetzen eines Stents. Die Restenose beruht auf der Proliferation von Zellen, insbesondere glatten Muskelzellen, die sich auf der Innenwand des Gefäßes ansiedeln und dazu führen, dass sich das freie Lumen des Gefäßes erneut verengt. Bei übermäßiger Zellanlagerung kann insbesondere im Koronarbereich zu lebensbedrohlichen Situationen führen können.
Ein Grund für die Restenose ist die nach der Ballondilatation und oder Stentimplantation die häufig auftretende Verletzung des Endotheliums mit entsprechenden Entzündungsreaktionen und einer Ausschüttung von Wachstumsfaktoren, die die Zellproliferation fördern. Die Verletzung der Gefäßwandung rühren vor allem daher, dass der Ballon oder Stent bei den herkömmlichen Ballondilatationstechiken oder Implantationstechnik mit erheblichem Drücken an und in die Gefäßwand gepresst wird, um das Gefäß auf diese Weise auf ein zuträgliches Lumen aufzuweiten.
Derzeit wird davon ausgegangen, dass die Restenose maßgeblich durch die Umstände in den ersten Wochen nach der Dilatation/Implantation bestimmt wird. Mit der Abheilung der implantationsbedingten Wunden in der Gefäßwand klingen die entzündlichen Erscheinungen und die Ausschüttung der Wachstumsfaktoren ab. Die Zellproliferation kommt zum Stillstand. Allerdings sind die zu diesem Zeitpunkt bereits gebildeten Zellschichten weiterhin Ansatzpunkt für erneute Ab- und Anlagerungen, die zu einem langfristigen Restenoseprozess führen können.
Für die durch den Ballon/Stent verursachte Restenose gibt es verschiedene Ursachen. Zum Beispiel sind dies die Ballondruckbedingten Gefäßwandverletzungen und die damit verbundenen entzündlichen Erscheinungen. Die hierbei ablaufenden Prozesse und die Ausschüttung von Wachstumsfaktoren führen zu einer verstärkten Proliferation der glatten Muskelzellen und damit schon kurzfristig zu einem erneuten Verschluss des Gefäßes aufgrund unkontrollierten Wachstums.
Es gibt eine Reihe von Ansätzen, um das Problem der Restenose zu lösen, in dem Zusätzlich zur Ballondilatation ein Stent gesetzt wurde, aber auch hier Entstehen Restenosen.
Auf der rein mechanischen Seite wird der Stent allseitig mit einer sehr sorgfältigen Politur geglättet, um die Anlagerung von Zellmaterial und die Verletzung des Endotheliums durch Rauhigkeiten und Grate zu unterbinden. Diese Methode bringt einigen Erfolg, wobei jedoch eine gewisse Restenoserate im Bereich von etwa 15% bislang nur schwer unterschritten werden kann.
Man hat vergeblich versucht, das Problem der thrombosebedingten Restenose durch die Ausstattung der Stents mit Heparin zu lösen, siehe J. Whöne et al., European Heart Journal 2001, 22, 1808–1816. Heparin adressiert als Antikoagulanz nur die thrombosebedingte Restenose und kann darüber hinaus nur in Lösung seine volle Wirkung entfalten. Hier hat sich eine medikamentöse Behandlung durchgesetzt.
Erste Versuche, die neointimale Proliferation durch Beschichten der Stents zu verhindern, blieben zumeist ohne durchschlagenden Erfolg. Weder eine Beschichtung mit Gold noch eine Siliciumcarbid- oder Carbonbeschichtung gab bislang eindeutige Ergebnisse.
Es wurde auch versucht, Stents und PTCA-Katheter mit proliferationshemmenden Medikamenten auszurüsten, um der Zellproliferation entgegenzuwirken. Bekannte Mittel hierfür sind Paclitaxel und Rapamycin. Damit ausgerüstete Stents und PTCA-Katheter haben derzeit eine günstigere Restenoserate als polierte Stents oder nicht Beschictete PTCA-Katheter. Nichts desto weniger ist auch hier die Restenoserate verbesserungsbedürftig.
US-A-5,891,108 offenbart einen hohl ausgeformten Stent, welcher in seinem Innern pharmazeutische Wirkstoffe enthält, welche durch eine Vielzahl von Öffnungen im Stent freigesetzt werden. EP-A-1 127 582 beschreibt eine andere Variante eines Stents, der zur Aufnahme eines Wirkstoffes geeignet ist. Medikamentenhaltige Stentbeschichtungen sind beispielsweise aus WO 95/03036 A bekannt, wo insbesondere Paclitaxel enthaltende Beschichtungen beschrieben sind. DE-10244847 A1 beschreibt einen PTCA-Katheter der mit Paclitaxel Beschichtet wurde.
Derartig ausgerüstete Stents sind konstruktionsbedingt Wirkstoffreservoire, die den pharmazeutischen Wirkstoff punktuell in hoher Konzentration und über einen relativ langen Zeitraum freisetzen. Beschichtete PTCA-Katheter sind konstruktionsbedingete Beschichtungen die Paclitaxel oder andere Medikamente direkt an die Gefäßwand abgeben.
Während nicht proliferationshemmend ausgerüstete Stents innerhalb weniger Monate mit einer schützenden Zellschicht bedeckt werden, wirken proliferationshemmende Medikamente, beispielsweise Rapamycin und Paclitaxel, diesem Heilmechanismus entgegen. Dies führt dazu, dass die glatten Muskelzellen nicht mehr oder nur sehr verzögert in der Lage sind, den Stent zu umhüllen. Daher ist der Stent viel länger dem Blut ausgesetzt, was wieder vermehrt zu Gefäßverschlüssen durch Thrombosen führt, siehe F. Liestro, A. Colombo, „Late Acute Thrombosis after Paclitaxel Elluting Stent Implantation", Heart 2001, 86, 262–264. Die dadurch künstlich verlängerte Einheilungszeit stellt eine mehr oder weniger offene Wunde in der Gefäßwand dar, die leicht zu Gerinnseln und Thrombosen führen kann. So sind Thrombosen noch ein Jahr nach dem erfolgreichen und komplikationslosen Einsatz von medikamentbeschichteten Stents beobachtet worden, E. Mc Fadden et al., Lancet 2004, 364, 1519–1521. Ferner scheinen nach jüngsten Erkenntnissen mit proliferationshemmenden Medikamenten beschichtete Implantate das Risiko von Herzanfällen deutlich zu erhöhen. Im Bereich der Beschiteten PTCA-Ballonkatheter mit Paclitaxel oder Raphamycin sind noch keine Langzeitstudien Veröffentlicht worden.
Hinzu kommt bei mit Medikamenten beschichteten Stents oder PTCA-Ballonkatheter eine Tendenz zur ungleichmäßigen Abgabe des Wirkstoffs, die einer kontrollierten Einheilung des Stents oder einer Heilung der Gefäßwand entgegensteht.
Unter den jeweils herrschenden physiologischen Bedingungen kommt es häufig zu einer schubweisen oder verzögerten Freisetzung. Die verzögerte Freisetzung ist für den erwünschten Zweck nachteilig, da es insbesondere in den ersten Tagen nach der Implantation auf eine gleichmäßige Freisetzung des Wirkstoffs ankommt. Die schubweise Freisetzung ist unerwünscht, da es sich bei den eingesetzten Medikamenten um hochwirksame Systeme handelt, die in höheren Konzentrationen Schäden verursachen können.
Aus WO 2004/055153 A ist die Verwendung von Aptameren zur Beschichtung von Oberflächen zur Förderung der Adhäsion von biologischem Material bekannt. Bei den beschichteten Gegenständen kann es sich um Implantate handeln, darunter auch solche, die für das vaskuläre System bestimmt sind. Bei dem biologischen Material kann es sich beispielsweise um Stammzellen, Epithelzellen und dergleichen sowie deren Vorläuferzellen handeln. Die Aptamere sind an die Implantatoberfläche gebunden. Die Oberfläche, d. h. das Implantat kann dabei aus einem Kunststoffmaterial bestehen. Die Anbindung erfolgt auf photochemische Art und Weise.
Bekannt geworden sind ferner spezielle Mikroproteine mit bis zu 40 Aminosäuren, die in der Lage sind, konformationell stabile dreidimensionale Strukturen einzunehmen, was sie zu vielseitig einsetzbaren Bindemoleküle macht. Beipiele für solche Mikroproteine sind Cystin-Knotenproteine (Krause et al., FEBS 2007, 274, 86–95).
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von Implantaten, insbesondere PTCA-Katheter und Stents, die die Nachteile der bekannten medikamentösen Beschichtung vermeiden und eine zuverlässige und kontrollierte Einheilung und Proliferationshemmung gewährleisten, insbesondere aber die Ansiedlung von Epithelzellen auf der beschädigten Gefäßfläche zu begünstigen.
Dieses Ziel wird mit einem Stent oder PTCA-Katheter, insbesondere der eingangs genannten Art erreicht, das eine Beschichtung mit einem Kininogen aufweißt insbesondere der Domäne 5 des Kininogens.
Schicht bzw. Beschichtung im Sinne der Erfindung ist jede Art von Beschichtung, die auf den Ballonkatheter oder Stent oberflächlich aufgebracht wird. Insbesondere sind Beschichtungen im Sinne der Erfindung eine Amino-funktionalisierte oder Carboxylfunktionalisierte die auf den Ballonkatheter oder Stent mittels aminierung aufgebracht werden und das Kininogen insbesondere aber die Domäne 5 des Kininogens daran kovalent oder photochemisch gebunden werden.
Als Schichten im Sinne der Erfindung gelten auch modifizierte Oberflächen, die zur Zeit der Fachwelt bekannt sind.
Hochmolekulares Kininogen (HK) ist ein körpereigenes, aus 626 Aminosäuren bestehendes Einzelstrang-Plasma-Glykoprotein mit einem vom Glykosilierungsgrad abhängigen Molekulargewicht von 88–120 kDa. Das Molekül besteht aus 6 Domänen die unterschiedliche Eigenschaften und Funktionen einnehmen. HK wird auch bezeichnet als alpha2-thiol-Proteinase-Inhibitor und gehört zur Superfamilie der Cystatine, die Cystein-Proteinase Inhibitoren sind. Es wurde zunächst als Vorläufermolekül des bioaktiven Peptides Bradykinin identifiziert und hat eine durchschnittliche Plasmakonzentration von 0,67 μM.
HK ist auch bekannt als William-Fitzgerald-Flaujeac Faktor oder einfach Fitzgerald Faktor des intrinsischen Pfades der Blutgerinnung und fungiert hier als aktivierender, nicht-enzymatischer Kofaktor für Faktor XII (Hegemann Faktor) und XI. Diese aktivierende Funktion hat HK auch für Präkallikrein im Kinin-Kallikrein System. Es spielt somit eine wichtige Rolle bei vielen pathophysiologischen Prozessen, wie der Fibrinolyse, Thromboseentstehung und bei Entzündungsprozessen.
Ein Mangel an Kininogen wird nicht nur mit einer verlängerten aPTT Gerinnungszeit in Verbindung gebracht, sondern soll laut neueren Studien auch die Ausbildung von Bauchaortenaneurysmen bei Brown Norway Ratten begünstigen und innere Organe für Fettdegeneration anfällig machen. Durch proteolytische Spaltung von hochmolekularem Kininogen mittels Kallikrein, entsteht durch Herauslösen des kurzlebigen Bradykinins, das Großteile der Domäne 4 enthält, das so genannte aktivierte Kininogen (HKa). Bei Bradykinin handelt es sich um einen potenten Vasodilatator, mit Einfluss auf den Blutdruck, die Permeabilität kleiner Blutgefäße und die Schmerzwahrnehmung. Zusätzlich fördert es noch die Angiogenese.
Bei HKa handelt es sich um ein durch Konformationsänderung entstandenes Doppelstrangmolekül, bestehend aus einer schweren Kette mit den Domänen 1, 2 und 3, sowie einer leichten Kette, die die Domänen 5 und 6 enthält. Beide Ketten sind über eine einzelne Disulfidbrücke miteinander verknüpft. Im HKa ist im Vergleich zu HK an der Oberfläche ein größerer Bereich der Domäne 5 exponiert.
Erfindungsgemäß werden folglich unter geeigneten Kininogenen oder Kininogen Dömanen solche verstanden, die an CD 34-positive Zellen binden können und die Restenose entgegenwirken, wie auch ihre chemisch modifizierten Varianten mit gleichem verhalten.
Es versteht sich, dass das hier beschriebene Prinzip nicht nur für PTCA-Katheter und Stents geeignet ist, sondern für jede Art von Implantaten, die von einer Anbindung des Kininogens insbesondere die Domäne 5 des Kininogens profitieren können.
Die erfindungsgemäßen PTCA-Katheter oder Stents können zusätzlich eine hämokompatible Schicht aufweisen, die insbesondere als Grund- oder Basisschicht unmittelbar auf den Ballon aufsitzt. Sie besitzen dann ggf. eine oder mehrere weitere Schichten, darunter mindestens eine weitere Schicht, an die die vorstehend beschriebenen Kininogen insbesondere die Domäne 5 des Kininogens gebunden sind.
Als hämokompatible Schichten kommen insbesondere auch oberflächlich aufgebrachte Oxidschichten des PTCA-Katheters oder Stents in Frage. Die PTCA-Katheter oder Stents können auch durch Hydroxilierung oder Aminierung so modifiziert werden, dass sie erfindungsgemäß Kininogene oder deren Domäne 5 binden können.
Die hämokompatible Beschichtung sorgt für eine weitere Verbesserung der Blutverträglichkeit, während die Kininogene oder deren Domäne 5 für das schnelle Andocken von Endothelzellen und die Verhinderung einer Proliferation und damit die schnelle Heilung des betroffenen Gefäßes fördern Die gleichmäßige Verteilung der Kininogene oder deren Domäne 5 über die Gesamtoberfläche des PTCA-Katheters oder Stents bewirkt das gleichmäßige und kontrollierte Abgabe an die Zellen, neben Endothelzellen auch von glatten Muskelzellen. Es findet somit eine rasche Besiedlung des Gefäßes mit Zellen statt wo bei gleizeitig einer Proliferation entgegengewirkt wird, was eine Verhinderung der Restenose mit sich bringt und das Risiko von Thrombosen, insbesondere nach einer kurzen Heilungszeit stark vermindert. Tatsächlich findet das Andocken der EPCs innerhalb weniger Stunden statt, wie Versuche gezeigt haben, ebenfalls haben Versuche gezeigt, dass Kininogen und die Domäne 5 aus dem Kininogen zusätzlich einer Proliferation des geschädigten Gefäßes entgegenwirkt.
Zur Herstellung des beschichteten PTCA-Katheter oder Stents werden die einzelnen weiteren Schichten auf herkömmliche Art und Weise aufgebracht, beispielsweise mit Tauch, Plasma, 3 D Tröpfchen- oder Sprühverfahren.
Es versteht sich, dass den erfindungsgemäßen PTCA-Katheter oder Stents auch mehrere Schichten aus hämokompatiblen Materialien und/oder Amino-funktionalisierten Schichten und/oder ein zusätzliches Pharmazeutikum enthalten können.
Es sei schließlich noch auf die Möglichkeit hingewiesen, die erfindungsgemäßen PTCA-Katheter oder Stents mit molekular geprägten Polymeren auszurüsten, d. h. mit einer Schicht, die eine spezifische Bindungsaffinität für CD 34-positive Zellen aufweist und molekular geprägte Polymere enthält. Diese Polymere können in Form einer Beschichtung vorliegen, aber auch in Form von Nanopartikeln, die allein oder zusätzlich auf die PTCA-Katheter oder Stents aufgebracht werden.
Mit der Technologie des molekularen Prägens können synthetische Materialien für die molekulare Erkennung erzeugt werden, die in ihrer Affinität mit biologischen Systemen vergleichbar sind. Molekulares Prägen (molecular imprinting) ist eine Templat-Polymerisation, die künstliche molekulare Erkennungsstellen kreiert. Dazu werden die Zielmoleküle mit funktionellen Monomeren und Vernetzern gemischt und anschließend einer radikalischen Polymerisation unterworfen, die ein hoch vernetztes Polymer ausbildet. Die Zielmoleküle wirken dabei als Template – die Polymerisation findet um sie herum statt. Werden die Templatmoleküle durch Extraktion entfernt, verbleiben im Polymernetzwerk Hohlräume, welche die räumliche Anordnung funktioneller Gruppen abbilden. Durch dieses Einfrieren der Struktur entstehen spezifische Erkennungsstellen im Polymermaterial. Als Zielmoleküle dienen dabei die jeweils interessierenden Zielstrukturen, im vorliegenden Fall die Zielstrukturen der CD 34-positiven Zellen bzw. Endothelprogenitorzellen und die Proliferationshemmung.
Als PTCA-Katheter oder Stent im Sinne der Erfindung gelten auch temporäre Katheter/Stents, beispielsweise Katheter/Stents über die die Erfindungsgemäßen Therapeutika direkt am Zielort appliziert, Infiltriert oder Gespritzt werden und dort beispielsweise auf die Gefäßwand übertragen werden und dort ihre Wirkung entfalten.
Beispiel der Zubereitung wobei die Zubereitung nicht auf die hier beschriebene Zubereitung beschränkt wird.
Das 2-chain high molecular weight kininogen (HKa) wird nach dem Fachmann bekannter Art und Weise aufgereinigt.
Das aufgereinigte HKa zeigt so dann eine Bande bei 110 kDa in nicht reduziertem sodium dodecyl sulphate (SDS) Gelen und zwei Banden von 62 und 46 kDa in reduzierten SDS Gelen.
Gluthatione-S-transferase (GST) Fusionspeptide der Domäne 5 des Kininogens.
Es wurde hergestellt, indem GST N-terminal mit den Sequenzen K 420 to S513 fusioniert wurde. Die Mutanten wurden über eine Glutathion Seule mit einer Reinheit von > 95% aufgereinigt.
Die Rückfaltung zur entsprechenden Tertiärstruktur von Cysteinhaltigen Peptiden wurde mittels Oxidation für 3 Tage bei 4°C unter kontinuierlicher Bewegung durchgeführt.
Der Puffer hierfür bestand aus 50 mM Ammonium-Bicarbonat, pH 8,5 bei einer Endkonzentration von 100 mg/ml. Anschließend wurden die Peptide gefriergetrocknet.
Das thermosensible Gel musste erst zubereitet werden und wurde in Pulverform geliefert.
Es wurde in einem Eppendorfgefäß in PBS bei 0°C gelöst und in einem mit Eiswasser befüllten Topf aufbewahrt.
Dem flüssigen Gel mengt man drei 500 μmol/l aktiviertes Kininogen oder die Domäne 5 des Kininogens bei.
Bei Raumtemperatur wurde das Gel fest und konnte verarbeitet werden. Nun erfolgt die Beschichtung des PTCA-Katheters oder Stents.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- US 5891108 A [0012]
- EP 1127582 A [0012]
- WO 95/03036 A [0012]
- DE 10244847 A1 [0012]
- WO 2004/055153 A [0017]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- J. Whöne et al., European Heart Journal 2001, 22, 1808–1816 [0009]
- F. Liestro, A. Colombo, „Late Acute Thrombosis after Paclitaxel Elluting Stent Implantation", Heart 2001, 86, 262–264 [0014]
- E. Mc Fadden et al., Lancet 2004, 364, 1519–1521 [0014]
- Krause et al., FEBS 2007, 274, 86–95 [0018]

Claims

PTCA-Katheter oder Stent, insbesondere PTCA-Katheter oder Stent für das vaskuläre System, mit einer Beschichtung, dadurch gekennzeichnet, dass der PTCA-Katheter oder Stent ein Kininogen oder die Domäne 5 eines Kininogens aufweist, die eine spezifische Bindungsaffinität für CD 34-positive Zellen haben sowie einer Proliferation vorbeugen und direkt an die Gefäßwand abgegeben werden.
PTCA-Katheter oder Stent nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die CD-positiven Zellen Endothelzellen sind.
PTCA-Katheter oder Stent nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die CD-positiven Zellen Endothelprogenitorzellen sind.
Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung Kininogen insbesondere die Domäne 5 eines Kininogens oder chemisch modifizierte Kininogene oder die Domäne 5 der Kininogene sind.
PTCA-Katheter oder Stent nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Kininogen oder die Domäne 5 des Kininogens auch mittels Infiltration, Spritzen, Injektion oder über einem Porösen Katheter direkt an die Gefäßwand appliziert wird.
Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Kininogen oder die Domäne 5 des Kininogens chemisch oder physikalisch an den PTCA-Katheter oder Stent gebunden enthält.
PTCA-Katheter oder Stent nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Kininogene oder die Domänen 5 der Kininogene durch eine Tauch, Sprüh, 3 D Tröpfen oder CVD Beschichtung aufgebracht ist.
PTCA-Katheter oder Stent nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich eine hämokompatible Basisschicht aufweist.
PTCA-Katheter oder Stent nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Basisschicht eine Oxidschicht, eine durch Aminierung erhaltene Oberfläche oder eine Kunststoffschicht ist.
PTCA-Katheter oder Stent nach einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass es das Kininogen oder die Domäne 5 des Kininogens gebunden an die hämokompatible oder biokompatible Basisschicht enthält.
Implantat nach einem der vorstehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch eine biolösliche Deckschicht.
PTCA-Katheter oder Stent nach einem der vorstehenden Ansprüche.
PTCA-Katheter oder Stent nach Anspruch 14.
Verwendung von Aminogruppen oder Carboxylgruppen zur Beschichtung von PTCA-Kathetern oder Stents in Verbindung mit dem Gebrauch von Kininogen oder dessen Domäne 5.
PTCA-Katheter oder Stent nach einem der Vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein Stent als Unterstützung und ebenfalls mit einer Beschichtung nach den Ansprüchen 1 bis 10 implantiert werden kann.
PTCA-Katheter oder Stent nach einem der Vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Grundbeschichtungen aus DLC, Carbon, Titan, Titan Nitride Oxyd, Schellack, Parylene, Parylene A, Parylene AM, Stern Polymere, HaP, Aminofunktionalisierte Beschichtung, Carboxylfunktionalisierte Beschichtung besteht.
PTCA-Katheter oder Stent nach einem der Vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Kininogen oder die Domäne 5 des Kininogens in einer Matrix eingebunden ist und langsam an das Umliegende Gewebe Abgegeben wird (Drug Eluting).