EP3068451A1 - Implantat mit verbesserten oberflächeneigenschaften - Google Patents

Implantat mit verbesserten oberflächeneigenschaften

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Publication number
EP3068451A1
EP3068451A1 EP14796766.5A EP14796766A EP3068451A1 EP 3068451 A1 EP3068451 A1 EP 3068451A1 EP 14796766 A EP14796766 A EP 14796766A EP 3068451 A1 EP3068451 A1 EP 3068451A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
implant
state
proteins
hydration
metal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP14796766.5A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Arik Zucker
Stefano BUZZI
Armin W. MÄDER
Vincent MILLERET
Martin Ehrbar
Algirdas ZIOGAS
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Qvanteq AG
Original Assignee
Qvanteq AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Qvanteq AG filed Critical Qvanteq AG
Publication of EP3068451A1 publication Critical patent/EP3068451A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/02—Inorganic materials
    • A61L31/022—Metals or alloys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/82—Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/86—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2310/00—Prostheses classified in A61F2/28 or A61F2/30 - A61F2/44 being constructed from or coated with a particular material
    • A61F2310/00005—The prosthesis being constructed from a particular material
    • A61F2310/00011—Metals or alloys
    • A61F2310/00023—Titanium or titanium-based alloys, e.g. Ti-Ni alloys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/18—Modification of implant surfaces in order to improve biocompatibility, cell growth, fixation of biomolecules, e.g. plasma treatment

Definitions

  • the present invention relates to an implant for vascular implantation in a body, in particular a vascular prosthesis z.
  • a vascular prosthesis z In the form of a stent and a use of the implant for regulating a
  • Implants such. B. stents used in blood vessels pose certain risks for the patient. Among other inflammatory reactions can occur and it can lead to a renewed stenosis in the blood vessels z.
  • thrombosis formation on the surface of the implant or by neointimal hyperplasia By thrombosis formation on the surface of the implant or by neointimal hyperplasia.
  • contaminants on the surface of the implant such as may result from conventional handling and cleaning of the implant or transfer of the implant, can affect the body's response to the implant. Complications can be caused by the
  • Adsorption of proteins on the surface of the implant are triggered as soon as they come into contact with the body or with blood.
  • the amount and type of adherent proteins determine the further biological reactions between the body and the implant.
  • the adsorption of certain blood components is promoted or reduced and their effects activated or inhibited. This implant-body interaction determines the success or failure of the implant to grow into the body.
  • the successful ingrowth of an implant thus depends on the properties and the nature of the surface of the implant. Implants with various surface coatings are known from the prior art, wherein the individual coatings are intended to assist and influence the ingrowth of the implant in one way or another.
  • a stent with a nanoporous surface layer is known to improve ingrowth of the stent and its reendothelialization and to reduce inflammation and intimal proliferation.
  • the nanoporous surface layer may be provided with one or more therapeutic agents.
  • Experimental results for stents with a controllable elution system disclosed in US 2008/0086198 A1 show in comparison to bare stents Metal surface (bare metal stents) a lower restenosis. In a stent with a simple metal surface, a chronic irritation of the tissue surrounding the stent is suspected.
  • EP 1254673 B1 shows a stent whose surface should be such that a recognition of the stent as a foreign body is minimized.
  • the surface structure of the stent is intended to mimic the surface structure of the body's own cells. This is realized by spaced-apart microstructures on the stent surface which have an extension in the
  • Stent surface reduced. This should lead to a reduced inflammatory response and thus reduce the immune response.
  • Implants with coated surfaces or with surfaces which are provided with structures or a defined roughness are expensive to produce. Furthermore, such surfaces complicate the cleaning and
  • an implant for vascular implantation in a body has a surface which is provided in an implanted state for contact with the body or a body fluid and which is hydrated at least for the most part.
  • the surface thus has a hydration which covers at least the majority of the surface.
  • the surface is completely covered with the hydration.
  • the invention includes vascular implants of any kind, in particular implants that come into contact with body fluids and are used in the field of fluid dynamics of the body.
  • an implant with the features according to the present invention may advantageously be designed as a vascular prosthesis, such. Stents, grafts, heart valves, pacemaker elements, etc.
  • the invention particularly relates to cardiovascular implants used in soft tissue of the body, such as stents.
  • stents In contrast to bone implants such implants should not absorb or absorb the body fluid, such as blood.
  • Stents are usually tubular and constructed from a plurality of webs, which together form a kind of grid. The surface of a stent is formed by the surface of the webs or of the grid.
  • the implant is in a first state in which there is little or no hydration of the surface.
  • the surface is then subjected to a treatment for hydration so that the surface is at least largely hydrated in a second state in which the implant is inserted into the body or body lumen.
  • the characteristic of the implant surface in the first state can be the characteristics of a
  • the first state may also be referred to as a state of a conventionally manufactured and
  • Implantation provided implant can be considered.
  • the first state can thus be regarded as the initial state of the implant, in which the implant z. B. after molding or a first cleaning is present. Also, in the initial state, the implant may already be mounted in or on an insertion system.
  • the implant surface is fully hydrated during implantation. This includes the inner and outer surfaces, but also the lateral surfaces, as with a stent through his
  • Hydration can be achieved by hydroxide groups attached to the surface to which
  • Water molecules are adsorbed.
  • the hydration preferably comprises at least one water monolayer on the surface.
  • more water molecules are bound to the water monolayer, so that a
  • Hydration layer is present with a greater thickness than in the water monolayer. It can also be several monolayers stacked on each other. The water monolayer is by hydrogen bonds (H-bridges) strongly to the
  • Hydroxide groups bound to the surface can be bound by dipole-dipole bonds and / or by Van der Waals forces and / or H-bridges weaker to the water monolayer and thus form further molecule layers.
  • Contamination provides e.g. a suitable inert wrapping or packaging.
  • handling and storage of the implant can take place, as described in applicant's co-pending patent application (application number CH 00048/12).
  • the metal surface for hydration may have a first surface charge in a first state and take a second state with a second surface charge having a lower positive surface charge or a higher negative surface charge compared to the first
  • Embodiments of the present invention are referred to.
  • Implant inserted into the body or a body lumen overall a more negative surface charge than in the first state.
  • the second surface charge of the surface is negative. This can be done by the
  • an implant according to the present invention is intended to regulate adsorption of proteins on the surface of the implant with respect to the type, amount and / or conformation of particular proteins through a defined surface that is at least largely hydrated.
  • the defined surface may also have a defined surface charge and / or a defined predetermined composition of an oxide layer of the surface. The defined state becomes a desired one
  • implantation of the implant can change the amount of surface-adhering proteins and other elements, for example, reducing unwanted proteins and increasing the location of desired proteins.
  • Neutrophils can be increasingly located on the implant surface, which secrete cathelicidin and are therefore responsible for a reduction of restenosis.
  • the adsorption of platelets can be reduced.
  • the risk of complications in the implantation of an implant is significantly reduced and the ingrowth of the implant is improved.
  • a zeta potential value of the surface should be below the zeta potential value in the first state.
  • a pH of about 7.4 which corresponds to the pH of blood
  • a zeta potential value of less than -60 mV, in particular less than -70 mV is advantageous.
  • the zeta potential can z. B. serve to determine a defined state of the implant surface.
  • the mentioned potential values refer to a determination method by means of electrokinetic analysis. When using other methods of determination, the values of potential values may need to be in accordance with the
  • the surface of the implant can be characterized by the isoelectric point on the surface.
  • the isoelectric point is defined as the pH at which the surface charge is zero.
  • the surface in the second state has an isoelectric point which is lower than in the first state of the surface.
  • the isoelectric point is below 5.0 for a hydrated metal surface.
  • the isoelectric point can serve to determine a defined state of the surface.
  • the surface treatment for producing the hydrated implant surface may, for. B. be given by a cleaning treatment and subsequent storage in a treatment solution.
  • the implant surface can be stored in a neutral or slightly acidic aqueous solution, for example in a NaCl solution or WFI water (water for injection).
  • a neutral or slightly acidic aqueous solution for example in a NaCl solution or WFI water (water for injection).
  • the implant surface z. B. be subjected to a plasma treatment.
  • surfaces is an oxidation treatment with a
  • Surface charge reduction treatment such as. B. a plasma treatment.
  • the implant is preferably made of metal or a
  • Metal alloy in particular of a chromium-containing alloy, such as a cobalt chrome alloy or a platinum chromium alloy, or Nitinol. It can also stainless steel can be used. Such materials and their
  • the implant has a bare metal surface. There are thus no coating operations, as z. B. for medicines or the like is known, necessary. Also, the surface need not be aftertreated to produce a particular surface texture. Furthermore, a bare surface facilitates cleaning and thus enables highly pure
  • Implant surfaces Particularly preferably, a hydrophilic surface is provided.
  • the hydrophilicity can z. B. simultaneously with the
  • Medication coating be provided.
  • the metals or metal alloys used according to the invention for the vascular implants have metal surfaces which have an oxide layer in the outermost layer of their metal structure.
  • the oxide layer is 2 - 3 nm thick and has oxides corresponding to the metal used.
  • Cobalt chrome surface has e.g. a share of about 2 / 3Cr2O3 oxide.
  • the surface in the second state advantageously has an oxide layer which is opposite to the oxide layer in the first state, i. H. relative to the initial state, has altered amounts of oxides. It is also possible that the oxide layer in the second state has a changed thickness, preferably thicker, than in the first state.
  • the oxide layer of the surface in the second state relative to the first state may have an increased amount of chromium oxide and / or a reduced amount of cobalt oxide and nickel oxide.
  • a reduced amount of nickel oxide or an elimination of nickel oxide can be achieved.
  • composition of different oxides are produced in the oxide layer.
  • Implants are particularly suitable for chromium alloys.
  • chromium alloys containing at least 5% chromium are preferably used.
  • Empirical studies have shown that, due to the high affinity of chromium for oxygen, such chromium alloys have an increased proportion of chromium oxide on the surface compared to
  • an implant is preferably used, which consists of a
  • the surface has an oxide layer in which at least 30% of the oxide consists of chromium oxide, preferably of at least 50%.
  • the chromium oxide reacts with the
  • Implant surface is at least largely hydrated.
  • Proteins are complex copolymers whose 3-dimensional structure is composed of several levels.
  • the structure structure may include amino acid sequences, various helix and ⁇ -sheet structures, the shared structure of several polypeptides, and the like.
  • a natural conformation is understood to be a conformation of the proteins which the proteins occupy, when no external influences affect and influence the 3-dimensional structure of the proteins. As an at least almost natural, or nature-like
  • Conformation is said to be a conformation where there are small changes in protein structure, but these changes have no or negligible influence on the function and effect of the protein.
  • the proteins are different areas, eg. B. positively or negatively charged areas, hydrophilic and hydrophobic areas, which are exposed depending on the spatial organization of the proteins and can perform specific biological functions.
  • a protein has z.
  • a highly denatured conformation is present on a hydrophobic surface, while a less denatured conformation exists on a hydrophilic surface.
  • the hydrophilic components of the proteins in the natural conformation are usually located outside and the hydrophobic components are usually located inside and are accessible only by a strong conformational change for the hydrophobic surface.
  • information about protein conformation can be obtained.
  • z As fibrinogen on an implant surface according to the invention can be settled at least almost in its natural, or natural-like conformation, as confirmed by the above observations.
  • the effect of fibrinogen on an implant surface according to the invention can be improved, since fibrinogen mainly in a beneficial
  • Conformation is adsorbed.
  • fibrinogen is adsorbed on an implant surface in the initial state of a metal surface in a denatured state, thereby having a negative influence on the
  • the body's defense can detect the difference between natural and denatured protein, particularly fibrinogen, so that denatured protein is identified as a foreign body and a counter reaction is triggered. Fibrinogen and other proteins can be found in a natural conformation to a healthy body.
  • the Applicant therefore reserves the right to make a separate patent application on an implant for vascular implantation in a body having a surface intended to be in an implanted state for contact with the body or a body fluid, the surface comprising a layer of proteins, in particular of fibrinogen, in an at least almost natural, or
  • the location of proteins in an at least nature-like conformation is advantageously provided on a bare metal surface of the implant. Furthermore, the layer is advantageously provided on a hydrophilic surface of the implant.
  • Patent application will be fully within the scope of the present invention Patent application was added to the present to the present
  • the amount of adsorbed proteins can vary compared to the initial state of the implant surface in the defined second state of the surface. For example, the absolute amount of proteins adsorbed may be reduced and / or certain types of proteins may be increased and other types of proteins may be less adsorbed. Thus, the risk of unwanted
  • the nature of the adhered proteins can be regulated by generating a suitably defined second state with the hydration and, for example, different oxides in the oxide layer or different surface charge.
  • the adsorption of the proteins can be influenced.
  • the conformation of proteins on the surface can be regulated.
  • fibrinogen may correspond to its natural conformation on the
  • Implant surface are settled, as stated above. This preserves its natural activity and promotes the deposition of neutrophils.
  • FIG. 1 shows a schematic sequence of the ingrowth of a conventional bare metal stent (above) and of a bare metal stent according to the invention with an increased negative surface charge according to the invention (below),
  • Fig. 3a Diagram of the amount of adsorbed proteins on an implant metal sample with a cobalt chromium surface with a first Surface charge and a second surface charge from a measurement by ⁇ -BCA method
  • Fig. 3b Diagram of the amount of adsorbed proteins on an implant metal sample with a cobalt chrome surface with a first
  • 4a-4g are diagrams of the protein adsorption of a
  • Implant metal specimens having a cobalt chrome surface with a first one
  • Fig. 5 is a diagram of a number of neutrophils
  • Fig. 6 diagram of the relationship of a
  • Fig. 7 diagram of a number of neutrophils on
  • Implant surface without a hydration treatment favoring ingrowth of the implant without complications.
  • a stent was used with a bare metal surface, as z. B. made in the prior art and is used as a vascular prosthesis.
  • the outer surface of the stent is intended to rest against a vessel wall of a body.
  • the surfaces of the stent come into contact with the blood in the vessel.
  • metal samples were z. B. used in the form of discs for performing surface measurements.
  • the metal samples consist of a metal or a metal alloy, as it is also used for a vascular implant, or the stent.
  • the metal surfaces of the samples are equivalent to surfaces of stents intended for implantation. It is investigated cobalt chromium, platinum chromium and nitinol. Basically, other metals or metal alloys with
  • a cobalt chrome alloy MP35N (ASTM F562) consisting of about 34 wt% cobalt, about 35 wt% nickel, about 20 wt% chromium, about 10 wt% molybdenum, and less than 1 wt% of titanium and iron and one
  • Cobalt chromium alloy L605 (ASTM F90) consisting of about 51 wt% cobalt, about 20 wt% chromium, about 15 wt% tungsten, about 10 wt% nickel, less than 3 wt% iron, about 1 .5 wt% Manganese and less than 1 wt% silicon.
  • XPS measurement X-ray photoelectron spectroscopy
  • Kratos Axis Nova instrument a Kratos Axis Nova instrument on 12 different samples
  • zeta potential measurement with a Surpass Electrokintetik Analyzer with variable pH on 2
  • the investigated stents and the metal samples are initially in a first state with little or no hydration, the one
  • Initial state corresponds.
  • the initial state is z.
  • the stent is thus finished in the initial state and ready for implantation in the sense of the prior art.
  • the stent and metal samples are surface treated.
  • Such a surface treatment for generating the hydration may, for. B. be a bath in a previously mentioned solution.
  • a surface treatment to change the surface charge can be done, for. Example, by an oxidation treatment in the form of a plasma treatment and / or a bath in a previously mentioned aqueous solution.
  • the plasma treatment results in oxidation and removal of hydrocarbon.
  • an oxygen plasma is used.
  • the bath may have a predetermined pH, which is tailored to the material of the metal samples.
  • an alkaline solution is used.
  • an argon plasma that is non-oxidizing may be used in combination with a bath in an aqueous NaCl solution that acts as an oxidizer.
  • the treated surface has uniform surface properties with a second, lower surface charge and hydration in the sense of the invention.
  • Implant surface are maintained.
  • the stent may be subjected to a surface treatment even if it is already inserted in or on an insertion system for introducing the stent into the body or a body lumen, or after
  • Treatment can be used in such a system. It is important to ensure that the surface charge of the second state is maintained.
  • FIGS. 1a to 1c show the process of ingrowth of a conventional bare-surface metal stent V in a first state (above) and a bare-surface metal stent 1 according to the invention in a second state with an increased negative surface charge (below).
  • FIG. 1d shows for the stents 1 and V the ingrowth of the stents in a coronary artery of a pig after 30 days.
  • the stent is placed at the site of implantation and the
  • neutrophil inhibitors 2 a 2 -macroglobulin, apolipoprotein A.
  • the stent 1 with increased negative surface charge are the neutrophil inhibitors 2 (a 2 -macroglobulin, apolipoprotein A).
  • Neutrophil inhibitors are strongly reduced and at the same time deposit both proteins that prevent the adhesion of platelets (Kininogen high molecular weight - HMWK), as well as proteins that promote the adhesion of neutrophils on the stent surface (eg plasminogen, fibrinogen in natural or Accordingly, the stent V in the first state (FIG. 1 b, top) on the neutrophil inhibitors 2 is then mainly colonized by platelets 4, which are generally undesirable.
  • the stent 1 with increased negative surface charge FIG. 1 b, bottom
  • neutrophils 5 from the patient's blood are placed on the neutrophil promoters 3 and activated, while platelets are rejected.
  • stent V in the first state cathelicidin was found only to a small extent. The studies have shown that the stent 1 in the second state accumulates two to three times more cathelicidin than the conventional stent.
  • FIG. 1 d shows for the stents 1 and 1 'the ingrowth of the stents in a coronary artery of a pig after 30 days.
  • the stent 1 with a hydrated surface shows a uniform ingrowth behavior with a widely open inner lumen (see Fig. 1 d, bottom).
  • the stent V in the initial state shows ingrowth with a re-narrowing of the passageway (see Fig. 1d, top).
  • the surface of the stent 1 with a surface that is hydrated at least largely in relation to conventional stents supports and promotes those bioactive processes that lead to a healthy and desirable ingrowth of the stent 1.
  • FIG. 2 shows the states during hydration of an implant surface with chromium oxide in the outer oxide layer. On the left, the chromium oxide is shown in a state without hydration. The chromium atoms, bound by their high affinity for oxygen, oxygen atoms.
  • the chromium oxide is converted into chromium hydroxide by chemisorption of water molecules, in which the hydroxy groups are bound by a strong bond to the surface (Figure 2, center).
  • Figure 2, center By water physisorption, another state ( Figure 2, right) is obtained with a physisorbed water layer in which the water may be partially dissociated.
  • the water molecules are through a
  • the implant surface has a water monolayer, as is preferably provided for the hydration according to the invention.
  • this water Monolage can, for. B. by a water bath, other water molecules
  • water molecules are weaker bound, such as van der Waals or dipole-dipole forces.
  • the physisorption of water molecules can be achieved by a suitable pretreatment, for. As a cleaning and in particular by reducing the surface charge, be supported, so that an at least largely hydrated implant surface can be reliably prepared.
  • the oxide layer in the initial state the oxide layer has a thickness of 2-3 nm.
  • the oxide layer consists essentially of about 66% Cr 2 Os (Cr (III)) oxide, about 10% Co-oxide, about 10% Mo oxide, about 9% Ni Oxide, about 5% Ti oxide.
  • Cr (III) Cr 2 Os
  • a second MP35N sample was subjected to an oxidation treatment followed by storage in a neutral solution and thus is in a second state according to the
  • the MP35N oxide layer also has a thickness of 2 - 3 nm and is made of 75% Cr 2 O (Cr (III)) oxide, about 7% Co oxide, about 8% Mo oxide, ca 7% Ni oxide and about 4% Ti oxide.
  • Cr (III) Cr 2 O
  • the MP35N oxide layer also has a thickness of 2 - 3 nm and is made of 75% Cr 2 O (Cr (III)) oxide, about 7% Co oxide, about 8% Mo oxide, ca 7% Ni oxide and about 4% Ti oxide.
  • the amount of chromium oxide is higher and the amount of cobalt oxide and nickel oxide is lower than in the first state.
  • a hydration forms on the surface, the water molecules z. B. to the
  • Chromium ions bind, as previously explained.
  • the surface charge can be changed to a more negative value and on the other hand, the composition of the oxide layer can be influenced and thus regulated.
  • the zeta potential and the surface charge were determined.
  • the zeta potential was measured at pH 7.4 in dilute KCl solution as it corresponds to the pH conditions in blood.
  • the MP35N sample In the second state after the surface treatment, the MP35N sample has a zeta potential of about -95 mV.
  • a zeta potential of -80mV is measured. This corresponds to a more negative surface charge for both samples after surface treatment. Both treated samples have an isoelectric point below 5.0.
  • the zeta potential was determined by means of an electrokinetic analysis.
  • FIGS. 3a and 3b show results from the determination of the total amount of proteins adsorbed on the surfaces.
  • FIG. 3 a shows the result of a ⁇ -BCA measurement in which the effect of protein-copper chelate formation and the reduction of the copper with bicinchoninic acid (BCA) to a colored solution product for a fluorescence measurement is utilized.
  • FIG. 3b shows the result of a qubit measurement in which the proteins adhering to the surface are desorbed and labeled with a marker
  • Fluorescence analysis be provided. Both methods show a significant reduction in protein adsorption.
  • Figure 3a shows the total adsorption of proteins for a metal sample with no or low hydration (first state, left bar) and for the metal sample with a hydrated surface (second state, right bar).
  • first state between 1 .2 and 1 .7 ⁇ g / cm 2 Proteins adsorbed on the metal surface.
  • second state right bar
  • first state between 1 .2 and 1 .7 ⁇ g / cm 2 Proteins adsorbed on the metal surface.
  • 0.7 and 0.9 ⁇ g / cm 2 proteins are adsorbed in the second state.
  • first state left bar
  • second state right bar
  • first state between 36 and 40 arbitrary units of proteins are measured on the surface.
  • second state between 30 to 34 arbitrary units of proteins are measured.
  • FIGS. 4a to 4g are graphs of measurements of the protein adsorption of an implant having a cobalt chrome surface with little or no hydration (first state) and an at least predominantly hydrated (second state) surface for the proteins plasminogen (FIG. 4a), kininogen (FIG. 4b) , Apolipoprotein E ( Figure 4c), apolipoprotein A (Figure 4d), a2-macroglobulin ( Figure 4e), fibrinogen ( Figure 4f), and albumin ( Figure 4g).
  • the metal samples correspond to the material of an implant according to the invention and have a bare cobalt chrome surface. In the first state, the surface is measured without further treatment steps, ie in the initial state.
  • the surface has been subjected to a hydration treatment as previously described and thus has an at least for the most part hydrated surface according to the invention.
  • the zeta potential in the first state is approximately -55 mV and in the second state approximately -95 mV.
  • the metal samples were incubated to measure protein adsorption in blood. For this purpose, the samples were placed in dishes with fresh blood and incubated for two hours at 37 ° C and static conditions. Subsequently, the samples were measured by the aforementioned method.
  • Adsorption on the untreated surface is normalized to 100. Thus, the deviation therefrom present in a treated surface becomes clear.
  • 4c shows the amount of apolipoprotein E on the stent surface in the first state (left bar) and in the second state (right bar).
  • the adsorption in the first state is normalized to 100 +/- 3.
  • a value of 150 +/- 30 is reached.
  • Kininogen and Apolipoprotein E are known to aggregate
  • the amount of platelets on an implanted stent surface can be regulated by increasing the proteins kininogen and apolipoprotein E on the surface.
  • the amount of apolipoprotein A is shown on the stent surface in the first state (left bar) and in the second state (right bar).
  • the adsorption in the first state is normalized to 100 +/- 10.
  • the amount of ⁇ 2-macroglobulin on the stent surface is shown in the first state (left bar) and in the second state (right bar).
  • the adsorption in the first state is normalized to 100 +/- 2.
  • the second state however, only a value of 80 +/- 3 is reached. In the second state, therefore, there is in each case a significantly smaller amount of apolipoprotein A and a2-macroglobulin.
  • Apolipoprotein A and a2-macroglobulin reduce the adsorption of neutrophils and inhibit the function of neutrophils.
  • Apolipoprotein A also inhibits cathelicidin (LL-37), which promotes positive implant ingrowth.
  • FIG. 4f shows the amount of fibrinogen on the stent surface in the first state (left bar) and in the second state (right bar).
  • the adsorption in the first state is normalized to 100 +/- 10.
  • the second state only a value of 70 +/- 5 is reached.
  • Fibrinogen can promote the adsorption of platelets and inhibit neutrophils. It is therefore advantageous to reduce the amount of fibrinogen on the implant surface.
  • Platelet inhibitors such as kininogen, and neutrophil promoters, such as
  • neutrophils can rapidly attach to an implanted surface and promote successful ingrowth of the stent.
  • a defined second surface charge and / or a defined predetermined composition of the oxide layer is formed on the implant surface by a surface charge reduction treatment and / or by an oxidation treatment, as above
  • a stent with a hydrated surface according to the invention can reduce the amount of the implant
  • the middle pair of bars in Figure 5 shows a measurement in which a metal sample was exposed to neutrophil fluid but does not contain proteins, as would normally be the case with a blood fluid.
  • the right bar pair shows a measurement in which a metal sample is first placed in
  • Blood plasma was incubated. That is, it was first a deposition of proteins from blood and then an adsorption of neutrophils. In the hydrated state (right bar) approximately 20 times more neutrophils are deposited than in the state with no or low hydration (left bar). The measurements confirm that with a hydrated metal surface, compared to an untreated metal surface in the initial state, neutrophils are significantly more adsorbed if proteins are available that can react with the surface.
  • the example of the protein fibrinogen shows the influence of the presence of this protein on a metal surface state with and without
  • the measurements carried out prove the positive effect of an implant surface with a hydrated surface on the ingrowth of an implant after the implantation, as is shown in FIGS. vivo experiments is shown.
  • Targeted adjustment of surface properties on the implant surface can be used to regulate the adsorption of proteins on the surface.
  • An implant with at least a largely hydrated surface compared to conventionally used implants thus reduces the risk of restenosis or otherwise
  • Figures 7 and 8 show the adsorption of neutrophils (Figure 7) and platelets (Figure 8) on several different metal surfaces. Measurements were made on the surface of an MP35N metal sample as described above and on pure metal surfaces.
  • Pure metal surfaces include chromium, cobalt, nickel, titanium and molybdenum. These samples were prepared by placing glass slides with each
  • PVD Physical Vapor Deposition
  • the bar pair for the pure cobalt metal sample shows that on a hydrated surface significantly more neutrophils are settled than on a hydrated chromium metal surface or MP35N surface.
  • the nickel, titanium and molybdenum samples show only a slight adsorption of neutrons. At the nickel metal sample are not at the
  • neutrophil adsorption is not
  • hydrated sample almost negligible.
  • molybdenum metal sample about 100% more neutrophils are deposited in the non-hydrated samples than in the hydrated sample, but significantly less than in one at least for the most part hydrated surface of a chrome or
  • Cobalt metal sample The measurements show that the hydration of an MP35N alloy, a chromium metal sample and a cobalt metal sample can significantly increase the adsorption of neutrophils and thus support a desired ingrowth behavior of the implant.
  • Cobalt metal sample is generally adsorbed to only a few platelets. In the non-hydrated cobalt metal sample (left) only about 100% more
  • Platelets as absorbed on the hydrated cobalt metal sample In the samples of nickel, titanium and molybdenum, the hydrated samples show a negligible number of platelets, while in the non-hydrated samples the deposition of platelets is clearly detectable and in the

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Abstract

Es wird ein Implantat zur vaskulären Implantation in einen Körper mit einer Oberfläche vorgesehen, die in implantiertem Zustand für einen Kontakt mit dem Körper oder einem Körperfluid vorgesehen ist und die zumindest Grösstenteils hydratisiert ist. Die Oberfläche ist vorteilhaft als blanke Metalloberfläche aus einer chromhaltigen Legierung vorgesehen. Das vaskuläre Implantat wird zur Regulierung einer Adsorption von Proteinen auf der Oberfläche des Implantats in Bezug auf Art, Menge und/oder Konformation bestimmter Proteine durch eine definierte Oberfläche, die zumindest Grösstenteils hydratisiert ist verwendet.

Description

Implantat mit verbesserten Oberflächeneigenschaften
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Implantat zur vaskulären Implantation in einen Körper, insbesondere eine Gefässprothese z. B. in Form eines Stents und eine Verwendung des Implantats zur Regulierung einer
Adsorption von Proteinen auf einer Oberfläche des Implantats bei der
Implantation.
Implantate, wie z. B. in Blutgefässe eingesetzte Stents, bergen gewisse Risiken für den Patienten. Unter anderem können Entzündungsreaktionen auftreten und es kann zu einer erneuten Stenose in den Blutgefässen kommen z. B. durch Thrombosebildung an der Oberfläche des Implantats oder durch eine neointimale Hyperplasie. Beispielsweise können Verunreinigungen der Oberfläche des Implantats, wie sie durch herkömmliche Handhabung und Reinigung des Implantats oder beim Transfer des Implantats entstehen können, die Reaktion des Körpers auf das Implantat beeinflussen. Komplikationen können durch die
Adsorption von Proteinen auf der Oberfläche des Implantats ausgelöst werden sobald diese in Kontakt mit dem Körper, bzw. mit Blut kommen. Menge und Art der anhaftenden Proteine bestimmen die weiteren biologischen Reaktionen zwischen dem Körper und dem Implantat. Dabei wird die Adsorption bestimmter Blutkomponenten gefördert oder verringert und deren Wirkungen aktiviert oder gehemmt. Diese Interaktion zwischen Implantat und Körper entscheidet über Erfolg oder Misserfolg des Einwachsens des Implantats in den Körper.
Das erfolgreiche Einwachsen eines Implantats hängt somit von den Eigenschaften und der Beschaffenheit der Oberfläche des Implantats ab. Aus dem Stand der Technik sind Implantate mit diversen Oberflächenbeschichtungen bekannt, wobei die einzelnen Beschichtungen auf die ein oder andere Art das Einwachsen des Implantats unterstützen und beeinflussen sollen.
Weiter ist aus der US 2008/0086198 A1 z. B. ein Stent mit einer nanoporösen Oberflächenschicht bekannt, die das Einwachsen des Stents und dessen Reendothelialisation verbessern und eine Inflammation und eine intimale Proliferation verringern soll. Dabei kann die nanoporöse Oberflächenschicht mit einem oder mehreren therapeutischen Wirkstoffen versehen sein. In der US 2008/0086198 A1 offenbarte experimentelle Ergebnisse für Stents mit einem kontrollierbaren Elutionssystem zeigen im Vergleich zu Stents mit blanker Metalloberfläche (bare metal Stents) eine geringere Restenose. Bei einem Stent mit einfacher Metalloberfläche wird eine chronische Irritation des den Stent umgebenden Gewebes vermutet.
In der EP 1254673 B1 wird ein Stent gezeigt, dessen Oberfläche derart beschaffen sein soll, dass eine Erkennung des Stents als Fremdkörper minimiert wird. Hierfür soll die Oberflächenstruktur des Stents die Oberflächenstruktur von körpereigenen Zellen imitieren. Dies wird durch von einander beabstandete Mikrostrukturen auf der Stentoberfläche realisiert, die eine Ausdehnung im
Micrometerbereich haben. Es wurde festgestellt, dass derartige Stents eine verbesserte Immuntoleranz zeigen, als Stents mit einer glatten oder allgemein rauhen Oberfläche. Das Einwachsen des Stents kann weiter verbessert werden, indem Material mit einer positiven Oberflächenladung im Bereich von 0.03 bis 0.05 N/m verwendet wird. Dadurch wird die Adhäsion von Fibrinogen auf der
Stentoberfläche reduziert. Dies soll zu einer verminderten Entzündungsreaktion führen und somit die Immunreaktion verringern.
Implantate mit beschichteten Oberflächen oder mit Oberflächen, die mit Strukturen oder einer definierten Rauhigkeit versehen sind, sind aufwendig in der Herstellung. Ferner erschweren derartige Oberflächen das Reinigen und
Reinhalten der Oberfläche während der Handhabung beim Herstellungs-,
Lagerungs- und Implantationsprozess. Zudem kommt es auch bei derartigen Implantaten in einigen Fällen zu erneuter Restenose oder anderen
Komplikationen.
Es ist eine Aufgabe der Erfindung ein Implantat bereitzustellen, das Komplikationen bei der Anwendung des Implantats im Körper verringert, insbesondere ein gewünschtes Einwachsen des Implantats im Körper verbessert und eine Restenose verhindert, das eine einfache Herstellung und Handhabung des Implantats ermöglicht, eine Funktion des Implantats im Körper langfristig sicherstellt und einen hohen Reinheitsgrad der Implantatoberfläche erlaubt. Ferner ist es eine Aufgabe der Erfindung eine Adsorption von Proteinen auf der
Oberfläche des Implantats in Bezug auf die Verträglichkeit des Implantats und eine erfolgreiche Implantation zu verbessern.
Diese Aufgabe wird von der Erfindung durch ein Implantat nach Anspruch 1 und eine Verwendung des Implantats nach Anspruch 14 gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen und bevorzugte Beispiele sind in den abhängigen Ansprüchen beschrieben.
Gemäss der Erfindung wird ein Implantat zur vaskulären Implantation in einen Körper vorgesehen. Das Implantat weist eine Oberfläche auf, die in implantiertem Zustand für einen Kontakt mit dem Körper oder einem Körperfluid vorgesehen ist und die zumindest Grösstenteils hydratisiert ist. Die Oberfläche weist somit eine Hydratisierung auf, welche zumindest den überwiegenden Teil der Oberfläche abdeckt. Vorzugsweise ist die Oberfläche vollständig mit der Hydratisierung bedeckt. Die Erfindung umfasst vaskuläre Implantate jeglicher Art, insbesondere Implantate, die in Kontakt mit Körperfluiden kommen und im Bereich einer Fluiddynamik des Körpers zum Einsatz kommen. Insbesondere kann ein Implantat mit den Merkmalen nach der vorliegenden Erfindung vorteilhaft als Gefässprothese ausgebildet sein, wie z. B. Stents, Grafts, Herzklappen, Elemente von Herzschrittmachern, etc.. Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf kardiovaskuläre Implantate, die in Weichgewebe des Körpers eingesetzt werden, wie etwa Stents. Im Gegensatz zu Knochenimplantaten sollen derartige Implantate das Körperfluid, wie Blut, nicht in sich aufnehmen, bzw. aufsaugen. Stents sind in der Regel röhrenförmig ausgebildet und aus einer Vielzahl von Stegen aufgebaut, die gemeinsam eine Art Gitter bilden. Die Oberfläche eines Stents wird von der Oberfläche der Stege, bzw. des Gitters gebildet.
Zunächst liegt das Implantat in einem ersten Zustand vor, in dem keine oder nur eine geringe Hydratisierung der Oberfläche vorliegt. Die Oberfläche wird dann einer Behandlung zur Hydratisierung unterworfen, so dass die Oberfläche in einem zweiten Zustand, in dem das Implantat in den Körper oder ein Körperlumen eingesetzt wird, zumindest Grösstenteils hydratisiert ist. Die Charakteristik der Implantatoberfläche im ersten Zustand kann den Merkmalen eines
Ausgangsmaterials, aus dem das Implantat gefertigt ist, entsprechen. Der erste Zustand kann auch als Zustand eines herkömmlich hergestellten und zur
Implantation bereit gestellten Implantats betrachtet werden. Der erste Zustand kann somit als Ausgangszustand des Implantats angesehen werden, in dem das Implantat z. B. nach der Formgebung oder einer ersten Reinigung vorliegt. Auch kann das Implantat im Ausgangszustand bereits in oder auf einem Einführsystem montiert sein.
Vorzugsweise ist die Implantatoberfläche bei der Implantation vollständig hydratisiert. Dies umfasst die inneren und äusseren Oberflächen, aber auch die seitlichen Oberflächen, wie sie etwa bei einem Stent durch seine
Gitterform gegeben sind. Die Hydratisierung kann durch Hydroxid-Gruppen erreicht werden, die auf der Oberfläche gebunden sind, an welchen
Wassermoleküle adsorbiert sind. Die Hydratisierung umfasst vorzugsweise wenigstens eine Wasser-Monolage auf der Oberfläche. Vorteilhaft sind auf der Wasser-Monolage weitere Wassermoleküle gebunden, so dass eine
Hydratisierungsschicht mit einer grösseren Dicke als bei der Wasser-Monolage vorliegt. Es können auch mehrere Monolagen aufeinander geschichtet sein. Die Wasser-Monolage ist durch Wasserstoffbrücken (H-Brücken) stark an die
Hydroxid-Gruppen der Oberfläche gebunden. Weitere Wassermoleküle können durch Dipol-Dipol-Bindungen und/oder durch Van-der-Waals-Kräfte und/oder H- Brücken schwächer an die Wasser-Monolage gebunden werden und somit weitere Moleküllagen bilden.
Aus der normalen Umgebungs-Atmosphäre können Oberflächen kontaminiert werden durch die darin enthaltenen Stoffe, wie z.B.
Kohlenwasserstoffe, etc.. Bei dem Implantat nach der Erfindung sollen diese Kontaminationen so gering wie möglich gehalten oder gar gänzlich unterdrückt werden, und zwar auf der hydratisierten Oberfläche selbst, auf der darüber liegenden Wasser-Monolage und auf den eventuell sich über der Wasser- Monolage befindenden weiteren Wasserschichten. Ebenso sollen
Kontaminationen innerhalb der vorhergenannten Wasser-Lagen verringert oder gar gänzlich unterdrückt werden. Ein möglicher Schutz vor solchen
Kontaminationen bietet z.B. eine geeignete inerte Umhüllung oder Verpackung. Zur Aufrechterhaltung der Hydratisierung der Implantatoberfläche können eine Handhabung und Lagerung des Implantats erfolgen, wie sie in der parallelen Patentanmeldung der Anmelderin (Anmeldenummer CH 00048/12) beschrieben sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann die Metalloberfläche für die Hydratisierung in einem ersten Zustand eine erste Oberflächenladung aufweisen und durch eine Oberflächenbehandlung einen zweiten Zustand mit einer zweiten Oberflächenladung einnehmen, die eine niedrigere positive Oberflächenladung oder eine höhere negative Oberflächenladung im Vergleich zur ersten
Oberflächenladung aufweist. Eine blanke Metalloberfläche mit einer solchen Oberflächenladung begünstigt eine vollständige Hydratisierung der Oberfläche. Eine Oberfläche mit einer solchen Oberflächenladung kann auch ohne eine zumindest annähernde Hydratisierung einen positiven Effekt auf das Einwachsverhalten des Implantats haben. Die Anmelderin behält sich daher vor, hierauf eine eigene Patentanmeldung zu richten, deren Inhalt bzgl. der
Eigenschaften der Implantatoberfläche vollumfänglich zur Erläuterung von
Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung in Bezug genommen werden.
Demnach weist die Oberfläche im zweiten Zustand, in dem das
Implantat in den Körper oder ein Körperlumen eingesetzt wird, insgesamt eine negativere Oberflächenladung auf als im ersten Zustand. Vorzugsweise ist die zweite Oberflächenladung der Oberfläche negativ. Dies kann durch die
Oberflächenbehandlung auch dann realisiert werden, wenn die Oberflächenladung im ersten Zustand einen positiven Wert hat.
Die Verwendung eines Implantats nach der vorliegenden Erfindung ist zur Regulierung einer Adsorption von Proteinen auf der Oberfläche des Implantats in Bezug auf Art, Menge und/oder Konformation bestimmter Proteine durch eine definierte Oberfläche, die zumindest Grösstenteils hydratisiert ist, vorgesehen. Die definierte Oberfläche kann auch eine definierte Oberflächenladung und/oder eine definierte vorbestimmte Zusammensetzung einer Oxidschicht der Oberfläche aufweisen. Der definierte Zustand wird entsprechend einer gewünschten
Regulierung der Proteinadsorption festgelegt. Für verschiedene Anforderungen an die Proteinadsorption können demnach unterschiedliche definierte Zustände festgelegt werden, welche jeweils durch eine geeignete Oberflächenbehandlung erzielt werden.
Durch ein Implantat nach der vorliegenden Erfindung kann bei einer Implantation des Implantats die Menge von auf der Oberfläche anhaftenden Proteinen und anderen Elementen verändert werden, beispielsweise können unerwünschte Proteine verringert und erwünschte Proteine vermehrt angesiedelt werden. Es können vermehrt Neutrophile auf der Implantatoberfläche angesiedelt werden, die Cathelicidin absondern und somit für eine Reduktion von Restenose verantwortlich sind. Die Adsorption von Thrombozyten kann verringert werden. Somit wird die Gefahr von Komplikationen bei der Implantation eines Implantats deutlich verringert und das Einwachsverhalten des Implantats wird verbessert. Komplikation durch ein Brechen oder ein Absplittern von Beschichtungen auf dem Implantat, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind, werden
ausgeschlossen. Gute Ergebnisse wurden mit Implantaten gemäss der Erfindung erzielt, bei welchen die zweite Oberflächenladung um wenigstens 10%, vorzugsweise um 20% oder mehr, gegenüber der ersten Oberflächenladung negativer ist. Ein Zeta- Potential Wert der Oberfläche soll im zweiten Zustand unterhalb des Zeta- Potential Werts im ersten Zustand liegen. Bei einem pH-Wert von ca. 7.4, der dem pH-Wert von Blut entspricht, ist ein Zeta-Potential Wert von weniger als - 60 mV, insbesondere weniger als - 70 mV, vorteilhaft. Das Zeta-Potential kann z. B. zur Bestimmung eines definierten Zustands der Implantatoberfläche dienen. Die genannten Potentialwerte beziehen sich auf ein Bestimmungsverfahren mittels elektrokinetischer Analyse. Bei der Verwendung anderer Bestimmungsverfahren müssen die Angaben von Potentialwerten möglichweise entsprechend dem
Verfahrensstandard angepasst werden.
Ferner kann die Oberfläche des Implantats durch den isoelektrischen Punkt an der Oberfläche charakterisiert werden. Der isoelektrische Punkt ist als pH-Wert definiert, bei welchem die Oberflächenladung gleich null ist. Nach der Erfindung liegt bei der Oberfläche im zweiten Zustand ein isoelektrischer Punkt vor, der niedriger ist als im ersten Zustand der Oberfläche. Beispielsweise liegt der isoelektrische Punkt bei einer hydratisierten Metalloberfläche unter 5.0. Somit kann der isoelektrische Punkt zur Bestimmung eines definierten Zustands der Oberfläche dienen.
Die Oberflächenbehandlung zur Erzeugung der hydratisierten Implantatoberfläche kann z. B. durch eine Reinigungsbehandlung und eine anschliessende Lagerung in einer Behandlungslösung gegeben sein.
Insbesondere kann die Implantatoberfläche in einer neutralen oder leicht sauren, wässrigen Lösung gelagert werden, beispielsweise in einer NaCI-Lösung oder WFI-Wasser (water for injection). Zur Reinigung kann die Implantatoberfläche z. B. einer Plasmabehandlung unterzogen werden. Bei metallischen blanken
Oberflächen ist insbesondere eine Oxidationsbehandlung mit einer
anschliessenden Lagerung in Behandlungslösung geeignet. Zur Erzeugung einer negativeren Oberflächenladung kann die Implantatoberfläche einer
Oberflächenladungs-reduktionsbehandlung, wie z. B. einer Plasmabehandlung, unterzogen werden.
Das Implantat besteht vorzugsweise aus Metall oder einer
Metalllegierung, insbesondere aus einer chromhaltigen Legierung, wie einer Kobaltchromlegierung oder einer Platinchromlegierung, oder aus Nitinol. Es kann auch rostfreier Stahl verwendet werden. Derartige Materialien und ihre
Eigenschaften sind für die Verwendung bei Implantaten bekannt. Besonders bevorzugt weist das Implantat eine blanke Metalloberfläche auf. Es sind somit keine Beschichtungsvorgänge, wie es z. B. für Medikamente oder dergleichen bekannt ist, notwendig. Auch muss die Oberfläche nicht zur Herstellung einer bestimmten Oberflächenstruktur nachbehandelt werden. Ferner erleichtert eine blanke Oberfläche die Reinigung und ermöglicht somit hochreine
Implantatoberflächen. Besonders bevorzugt ist eine hydrophile Oberfläche vorgesehen. Die Hydrophilizität kann z. B. gleichzeitig mit der
Oberflächenladungsreduktionsbehandlung oder der Reinigungs-behandlung erzeugt oder erhöht werden. Alternativ kann eine zweite Oberflächenladung und eine Hydratisierung auch bei einem Implantat mit einer
Medikamentenbeschichtung vorgesehen sein.
Die gemäss der Erfindung für die vaskuläre Implantate verwendeten Metalle oder Metalllegierungen haben Metalloberflächen, die in der äussersten Lage ihrer Metallstruktur eine Oxidschicht aufweisen. Die Oxidschicht ist 2 - 3 nm dick und weist Oxide entsprechend des verwendeten Metalls auf. Eine
Kobaltchromoberfläche weist z.B. einen Anteil von ca. 2/3Cr2O3 Oxid auf. Bei einem Implantat nach der vorliegenden Erfindung weist die Oberfläche im zweiten Zustand vorteilhafterweise eine Oxidschicht auf, die gegenüber der Oxidschicht im ersten Zustand, d. h. gegenüber dem Ausgangszustand, veränderte Mengen an Oxiden aufweist. Es ist auch möglich, dass die Oxidschicht im zweiten Zustand eine veränderte Dicke aufweist, vorzugweise dicker ist, als im ersten Zustand. Im Fall eines Implantats aus Kobaltchrom kann die Oxidschicht der Oberfläche im zweiten Zustand relativ zum ersten Zustand eine erhöhte Menge an Chromoxid und/oder eine verminderte Menge an Kobaltoxid und Nickeloxid aufweisen. Im Fall eines Nitinol Implantats kann eine verminderte Menge an Nickeloxid oder eine Elimination von Nickeloxid erreicht werden. Somit kann eine definierte
Oberflächenladung auf der Implantatoberfläche mit einer vorbestimmten
Zusammensetzung verschiedener Oxide in der Oxidschicht erzeugt werden. Für eine selektive Veränderung der Oxidschicht bei einer Metalloberfläche für
Implantate eignen sich Chromlegierungen besonders. Für eine Oberfläche mit einer Hydratisierung werden vorzugsweise Chromlegierungen mit mindestens 5% Chrom verwendet. Empirische Untersuchungen haben ermittelt, dass durch die hohe Affinität von Chrom zu Sauerstoff, solche Chromlegierungen einen erhöhten Anteil an Chromoxid auf der Oberfläche aufweisen, als im Vergleich zum
Chromgehalt der Legierung selbst. Das Chromoxid wird demnach bevorzugt aussen an der Legierung angelagert und in erhöhter Konzentration. Nach der Erfindung wird vorzugsweise ein Implantat verwendet, das aus einer
chromhaltigen Legierung besteht, wobei die Oberfläche eine Oxidschicht aufweist, bei der wenigstens 30% des Oxids aus Chromoxid besteht, vorzugsweise aus wenigstens 50%. Nach der Erfindung reagiert das Chromoxid mit den
Wassermolekülen und resultiert in Chromhydroxid, welches mit zumindest einem gebundenen Wasser-Monolayer hydratisiert ist. Mit einem solchen Anteil an hydratisierten Chromhydroxiden kann sichergestellt werden, dass die
Implantatoberfläche zumindest Grösstenteils hydratisiert ist.
Die Konformation von auf einer Implantatoberfläche adsorbierten Proteinen nimmt ebenfalls Einfluss auf das Anhaften von Neutrophilen und
Thrombozyten und somit auf das Einwachsverhalten eines Implantats. Proteine sind komplexe Kopolymere, deren 3-dimensionale Struktur aus mehreren Niveaus aufgebaut ist. Am Strukturaufbau können Aminosäuresequenzen, verschiedene a- helix und ß-sheet Strukturen, die gemeinsame Struktur mehrerer Polypeptide und dergleichen beteiligt sein. Als natürliche Konformation wird eine Konformation der Proteine verstanden, welche die Proteine einnehmen, wenn keine äusseren Einflüsse auf die 3-dimensionale Struktur der Proteine einwirken und diese beeinflussen. Als eine zumindest nahezu natürliche, bzw. naturähnliche
Konformation soll eine Konformation bezeichnet werden, bei der zwar geringe Veränderungen in der Proteinstruktur vorliegen, diese Veränderungen jedoch keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf Funktion und Wirkung des Proteins haben. Bei den Proteinen gibt es verschiedene Bereiche, z. B. positiv oder negativ geladene Bereiche, hydrophile und hydrophobe Bereiche, welche je nach räumlicher Organisation der Proteine exponiert werden und spezifische biologische Funktionen durchführen können. Durch Adsorption auf einer
Oberfläche ändert sich die Proteinkonformation. Generell hat ein Protein z. B. auf einer hydrophoben Oberfläche eine stark denaturierte Konformation, während auf einer hydrophilen Oberfläche eine weniger denaturierte Konformation vorliegt. Die hydrophilen Komponenten der Proteine in der natürlichen Konformation liegen meist aussen und die hydrophoben Komponenten liegen meist innen und sind nur durch eine starke Konformationsänderung für die hydrophobe Oberfläche zugänglich. Durch eine Messung des Verhältnisses von α-helix und ß-sheets oder durch die Messung von spezifischen Aminosäuren auf der Proteinoberfläche können Informationen über die Proteinkonformation gewonnen werden. Bei der vorliegenden Erfindung wurde überraschend festgestellt, dass z. B. Fibrinogen auf einer Implantatoberfläche nach der Erfindung zumindest nahezu in seiner natürlichen, bzw. naturähnlichen Konformation angesiedelt werden kann, wie durch oben genannte Beobachtungen bestätigt wurde. Die Wirkung von Fibrinogen auf einer Implantatoberfläche nach der Erfindung kann verbessert werden, da Fibrinogen hauptsächlich in einer vorteilhaften
Konformation adsorbiert wird. Im Gegensatz dazu wird Fibrinogen auf einer Implantatoberfläche im Ausgangszustand einer Metalloberfläche in einem denaturierten Zustand adsobiert, wodurch ein negativer Einfluss auf das
Einwachsen eines Implantats erfolgt. In einem denaturiertem Zustand weist Fibrinogen eine veränderte 3-dimensionale Struktur und eine veränderte räumliche Aufteilung unterschiedlicher Fibrinogenbereiche auf, als in natürlichem Zustand. Auch bei anderen Proteinen fördert eine natürliche Konformation ein positives Einwachsen des Implantats.
Bei der Implantation in ein Körperlumen kann die körpereigene Abwehr den Unterschied zwischen natürlichem und denaturiertem Protein, insbesondere von Fibrinogen erkennen, so dass denaturiertes Protein als Fremdkörper identifiziert und eine Gegenreaktion ausgelöst wird. Fibrinogen und andere Proteine können in einer natürlichen Konformation einem gesunden
Einwachsverhalten eines Implantats förderlich sein, während z. B. Fibrinogen in einer denaturierten Konformation dem Einwachsverhalten abträglich ist. Die blosse Menge an Fibrinogen ist daher weniger entscheidend für das Einwachsen des Implantats.
Die Anmelderin behält sich daher vor, eine eigene Patentanmeldung zu richten auf ein Implantat zur vaskulären Implantation in einen Körper mit einer Oberfläche, die in implantiertem Zustand für einen Kontakt mit dem Körper oder einem Körperfluid vorgesehen ist, wobei die Oberfläche eine Lage von Proteinen, insbesondere von Fibrinogen, in einer zumindest nahezu natürlichen, bzw.
naturähnlichen Konformation aufweist. Die Lage von Proteinen in einer zumindest naturähnlichen Konformation wird vorteilhaft auf einer blanken Metalloberfläche des Implantats vorgesehen. Weiter wird die Lage vorteilhaft auf einer hydrophilen Oberfläche des Implantats vorgesehen. Die Ausführungen zu den Eigenschaften und den Vorteilen einer Lage von Proteinen in einer zumindest nahezu
natürlichen, bzw. naturähnlichen Konformation aus einer solchen
Patentanmeldung werden vollumfassend in den Umfang der vorliegenden Patentanmeldung aufgenommen, um die Ausführungen zur vorliegenden
Erfindung zu ergänzen und zu unterstützen.
Bei der Verwendung des vaskulären Implantats kann im Vergleich zum Ausgangszustand der Implantatoberfläche in dem definierten zweiten Zustand der Oberfläche die Menge an adsorbierten Proteinen variieren. Zum Beispiel kann die absolute Menge an adsorbierten Proteinen verringert werden und/oder es können bestimmte Arten von Proteinen vermehrt und andere Arten von Proteinen vermindert adsorbiert werden. Somit wird das Risiko von unerwünschten
Ablagerungen von Proteinen vermindert. Es kann also die Art der anhaftenden Proteine reguliert werden, indem ein geeigneter definierter zweiter Zustand mit der Hydratisierung und beispielsweise unterschiedlichen Oxiden in der Oxidschicht oder unterschiedlicher Oberflächenladung erzeugt wird. Durch die Herstellung eines Implantats mit einer hydratisierten Oberfläche kann auf die Adsorption der Proteine Einfluss genommen werden. Es können auf der Oberfläche weniger Macroglobulin und/oder Apolipoprotein A anhaften und mehr Apolipoprotein E, Kininogen und/oder Plasminogen adsorbiert werden. Darüber hinaus kann die Konformation von Proteinen auf der Oberfläche reguliert werden. Beispielsweise kann Fibrinogen entsprechend seiner natürlichen Konformation auf der
Implantatoberfläche angesiedelt werden, wie oben dargelegt. Dadurch bleibt seine natürliche Wirksamkeit erhalten und die Ablagerung von Neutrophilen wird gefördert.
Ausführungsbeispiele und experimentelle Ergebnisse für Implantate nach der Erfindung werden im Folgenden anhand der Figuren erläutert, welche nicht einschränkend auszulegen sind. Aus den Figuren offenbar werdende
Merkmale und Zusammenhänge sollen einzeln und in jeder Kombination als zur Offenbarung der Erfindung gehörend betrachtet werden. In den Figuren zeigen:
Fig. 1 schematischer Ablauf des Einwachsens eines herkömmlichen blanken Metallstents (oben) und eines erfindungsgemässen blanken Metallstents mit einer erhöhten negativen Oberflächenladung nach der Erfindung (unten),
Fig. 2 Schema zum chemischen Vorgang bei einer Hydratisierung einer Metalloberfläche mit Chromoxid ,
Fig. 3a Diagramm der Menge an adsorbierten Proteinen auf einer Implantatmetallprobe mit einer Kobaltchromoberfläche mit einer ersten Oberflächenladung und einer zweiten Oberflächenladung aus einer Messung mittels μ-BCA Methode,
Fig. 3b Diagramm der Menge an adsorbierten Proteinen auf einer Implantatmetallprobe mit einer Kobaltchromoberfläche mit einer ersten
Oberflächenladung und einer zweiten Oberflächenladung aus einer Messung mittels Qubit Methode,
Fig. 4a - 4g Diagramme der Proteinadsorption einer
Implantatmetallproben mit einer Kobaltchromoberfläche mit einer ersten
Oberflächenladung und einer zweiten Oberflächenladung für die Proteine
Plasminogen, Kininogen, Apolipoprotein E, Apolipoprotein A, a2-Makroglobulin , Fibrinogen und Albumin,
Fig. 5 Diagramm einer Anzahl an Neutrophilen auf
Probenoberflächen mit einer ersten Oberflächenladung und einer zweiten Oberflächenladung in unterschiedlicher Umgebung,
Fig. 6 Diagramm des Zusammenhangs einer
Fibrinogenkonzentration auf die Adsorption von Neutrophilen,
Fig. 7 Diagramm einer Anzahl an Neutrophilen auf
Probenoberflächen mit einer unbehandelten Oberfläche und einer hydratisierten Oberfläche für unterschiedliche Probenoberflächen und
Fig. 8 Diagramm einer Anzahl an Thrombozyten auf
Probenoberflächen mit einer unbehandelten Oberfläche und einer hydratisierten Oberfläche für unterschiedliche Probenoberflächen.
Es wurden verschiedene Experimente durchgeführt und verschiedene Messverfahren angewendet, um die Signifikanz des verbesserten Einwachsens eines Implantats zur vaskulären Implantation nach der vorliegenden Erfindung zu untersuchen. Dabei wurde eindeutig festgestellt, dass ein Implantat mit einer zumindest Grösstenteils hydratisierten Oberfläche im Vergleich zu einer
Implantatoberfläche ohne oder nur geringer Hydratisierung, bzw. einer
Implantatoberfläche ohne eine Hydratationsbehandlung, ein Einwachsen des Implantats ohne Komplikationen begünstigt. Als vaskuläres Implantat wurde ein Stent mit blanker Metall Oberfläche verwendet, wie er z. B. im Stand der Technik hergestellt und als Gefässprothese verwendet wird. Die äussere Oberfläche des Stents ist zum Anliegen an einer Gefässwand eines Körpers vorgesehen. Die Oberflächen des Stents kommen mit dem Blut im Gefäss in Kontakt. Ferner wurden Metall proben z. B. in Form von Scheiben für die Durchführung von Oberflächenmessungen verwendet. Die Metallproben bestehen aus einem Metall oder einer Metalllegierung, wie es auch für ein vaskuläres Implantat, bzw. den Stent, verwendet wird. Somit sind die Metalloberflächen der Proben äquivalent zu Oberflächen von zur Implantation vorgesehenen Stents. Es wird Kobaltchrom, Platinchrom und Nitinol untersucht. Grundsätzlich können auch andere Metalle oder Metalllegierungen mit
vergleichbaren Eigenschaften für ein erfindungsgemässes Implantat verwendet werden.
Bei den nachfolgend beschriebenen Messungen wurden folgende Metallproben verwendet: Eine Kobaltchromlegierung MP35N (ASTM F562) bestehend aus ca. 34 wt% Kobalt, ca. 35 wt% Nickel, ca. 20 wt% Chrom, ca. 10 wt% Molybdän und weniger als 1 wt% von Titan und Eisen und eine
Kobaltchromlegierung L605 (ASTM F90) bestehend aus ca. 51 wt% Kobalt, ca. 20 wt% Chrom, ca. 15 wt% Wolfram, ca. 10 wt% Nickel, weniger als 3 wt% Eisen, ca. 1 .5 wt% Mangan und weniger als 1 wt% Silizium.
Es wurden folgende Messverfahren und Messeinrichtungen verwendet: Röntgenphotoelektronenspektroskopie (XPS-Messung) mit einem Kratos Axis Nova Gerät an 12 unterschiedlichen Proben und Zeta Potential Messung mit einem Surpass Electrokintetik Analyzer mit variablem pH-Wert an 2
unterschiedlichen Proben.
Die untersuchten Stents und die Metallproben liegen zunächst in einem ersten Zustand ohne oder mit nur geringer Hydratisierung vor, der einem
Ausgangszustand entspricht. Der Ausgangszustand liegt z. B. bei einem Stent vor, wie er in herkömmlicher Weise zur Implantation verwendet wird. Der Stent ist also im Ausgangszustand fertig hergestellt und im Sinne des Standes der Technik zur Implantation bereit. Zur Erzeugung des zweiten Zustands mit einer zumindest Grösstenteils hydratisierten Oberfläche werden der Stent und die Metallproben einer Oberflächenbehandlung unterzogen. Eine solche Oberflächenbehandlung zur Erzeugung der Hydratisierung kann z. B. ein Bads in einer vorher erwähnten Lösung sein. Zudem kann eine Oberflächenbehandlung zur Veränderung der Oberflächenladung erfolgen, z. B. durch eine Oxidationsbehandlung in Form einer Plasmabehandlung und/oder eines Bads in einer vorher erwähnten wässrigen Lösung sein. Die Plasmabehandlung führt zu einer Oxidation und Entfernung von Kohlenwasserstoff. Für das Plasma können unterschiedliche Gase verwendet werden, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind. Beispielsweise wird ein Sauerstoffplasma verwendet. Das Bad kann einen vorbestimmten pH-Wert aufweisen, der auf das Material der Metallproben abgestimmt ist. Beispielsweise wird eine alkalische Lösung verwendet. Zur Reduzierung der Oberflächenladung auf der Oberfläche wird beispielsweise ein Argonplasma, das nicht oxidierend wirkt, in Kombination mit einem Bad in einer wässrigen NaCI-Lösung, die oxidierend wirkt, verwendet werden. Die behandelte Oberfläche weist einheitliche Oberflächeneigenschaften mit einer zweiten, geringeren Oberflächenladung und einer Hydratisierung im Sinne der Erfindung auf.
Zur Aufrechterhaltung der Hydratisierung der Implantatoberfläche können eine Handhabung und Lagerung des Implantats erfolgen, wie sie in der parallelen Patentanmeldung der Anmelderin (Anmeldenummer CH 00048/12) beschrieben sind. Diese Anmeldung wird vollumfänglich zur Offenbarung der Erfindung in Bezug genommen, da sie aufzeigt in welcher Weise Stentoberflächen mit definierten Oberflächeneigenschaften bis zur Implantation beibehalten werden können. Mit der Bereitstellung eines Stents innerhalb eines Stroms eines definierten Mediums in einer Umhüllung, kann der zweite Zustand der
Implantatoberfläche beibehalten werden.
Der Stent kann einer Oberflächenbehandlung auch dann unterzogen werden, wenn er bereits in oder auf einem Einführsystem zum Einführen des Stents in den Körper oder ein Körperlumen eingesetzt ist oder nach der
Behandlung in ein solches System eingesetzt werden. Dabei ist darauf zu achten, dass die Oberflächenladung des zweiten Zustands erhalten bleibt.
In den Figuren 1 a bis 1 c wird der Ablauf des Einwachsens eines herkömmlichen Metallstents V mit blanker Oberfläche in einem ersten Zustand (oben) und eines erfindungsgemässen Metallstents 1 mit blanker Oberfläche in einem zweiten Zustand mit einer erhöhten negativen Oberflächenladung (unten) gezeigt. Figur 1 d zeigt für die Stents 1 und V das Einwachsen der Stents in einer Herzkranzarterie eines Schweins nach 30 Tagen. In Fig. 1 a ist der Stent am Ort der Implantation platziert und die
Oberflächen sind gegenüber Blut exponiert. Beim herkömmlichen Stent 1 ' (Fig. 1 a, oben) erfolgt zunächst eine Ablagerung von Proteinen, welche sowohl das
Anhaften, als auch die Funktionalität von Neutrophilen verhindern, so genannte Neutrophilinhibitoren 2 (a2-Makroglobulin, Apolipoprotein A). Beim Stent 1 mit erhöhter negativer Oberflächenladung (Fig. 1 a, unten) sind die
Neutrophilinhibitoren stark reduziert und zugleich lagern sich sowohl Proteine ab, welche die Anhaftung von Thrombozyten verhindern (Kininogen high molecular weight - HMWK), als auch Proteine, welche die Anhaftung von Neutrophilen auf der Stentoberfläche fördern (z. B. Plasminogen, Fibrinogen in natürlicher oder zumindest naturähnlicher Konformation), so genannte Neutrophilpromotoren 3. Entsprechend werden anschliessend bei dem Stent V im ersten Zustand (Fig. 1 b, oben) auf den Neutrophilinhibitoren 2 hauptsächlich Thrombozyten 4 angesiedelt, welche grundsätzlich unerwünscht sind. Bei dem Stent 1 mit erhöhter negativer Oberflächenladung (Fig. 1 b, unten) werden hingegen Neutrophile 5 aus dem Blut des Patienten auf den Neutrophilpromotoren 3 angesiedelt und aktiviert, während Thrombozyten abgewiesen werden. Die aktivierten Neutrophile 5 sondern das Protein Cathelicidin (LL37) 6 auf der Stentoberfläche ab, vgl. Fig. 1 c unten.
Dadurch kann der Vorgang des Einwachsens positiv unterstützt werden, ohne dass hierfür eine Medikamentenbeschichtung auf der Metalloberfläche
aufgetragen werden muss oder eine Medikamentenabgabe erforderlich ist. Bei dem Stent V im ersten Zustand wurde Cathelicidin nur in geringem Mass gefunden. Die Untersuchungen haben gezeigt, dass der Stent 1 im zweiten Zustand zwei bis dreimal mehr Cathelicidin ansammelt als der herkömmliche Stent.
Figur 1 d zeigt für die Stents 1 und 1 ' das Einwachsen der Stents in einer Herzkranzarterie eines Schweins nach 30 Tagen. Der Stent 1 mit einer hydratisierten Oberfläche zeigt ein gleichmässiges Einwachsverhalten mit einem weit offenen Innenlumen (siehe Fig. 1 d, unten). Der Stent V im Ausgangszustand zeigt jedoch ein Einwachsen mit einer erneuten Verengung des Durchgangs (siehe Fig. 1 d, oben). Zusammenfassend lässt sich festhalten: Die Oberfläche des Stents 1 mit einer gegenüber herkömmlichen Stents zumindest Grösstenteils hydratisierten Oberfläche unterstützt und fördert diejenigen bioaktiven Prozesse, die zu einem gesunden und erwünschten Einwachsen des Stents 1 führen.
Unerwünschte Prozesse werden dagegen eingedämmt oder unterbunden. Figur 2 zeigt die Zustände bei einer Hydratisierung einer Implantatoberfläche mit Chromoxid in der äusseren Oxidschicht. Links ist das Chromoxid in einem Zustand ohne Hydratisierung dargestellt. Die Chromatome haben, durch ihre hohe Affinität zu Sauerstoff, Sauerstoffatome gebunden.
Ausgehend von diesem Zustand geht das Chromoxid durch eine Chemisorption von Wassermolekülen in Chromhydroxid über, bei dem die Hydroxygruppen durch eine starke Bindung an die Oberfläche gebunden werden (Figur 2, Mitte). Durch Wasser Physisorption wird ein weiterer Zustand (Figur 2, rechts) mit einer physisorbierten Wasserschicht, in welcher das Wasser zum Teil dissoziiert sein kann, erhalten. Dabei sind die Wassermoleküle durch eine
Wasserstoffbrückenbindung an die Hydroxygruppen gebunden. In diesem Zustand weist die Implantatoberfläche eine Wasser-Monolage auf, wie es bevorzugt für die Hydratisierung gemäss der Erfindung vorgesehen ist. Auf dieser Wasser- Monolage können, z. B. durch ein Wasserbad, weitere Wassermoleküle
angelagert werden und somit eine dickere Schicht von Wasser erreicht werden. Diese weiteren Wassermoleküle sind schwächer gebunden, etwa durch Van-der- Waals oder Dipol-Dipol Kräfte. Die Physisorption von Wassermolekülen kann durch eine geeignete Vorbehandlung, z. B. eine Reinigung und insbesondere durch eine Reduzierung der Oberflächenladung, unterstützt werden, so dass eine zumindest Grösstenteils hydratisierte Implantatoberfläche zuverlässig hergestellt werden kann.
Experimentelle Untersuchungen einer Oxidschicht auf einer Oberfläche von MP35N und L605 Proben haben gezeigt, dass im Ausgangszustand die Oxidschicht eine Dicke von 2 - 3 nm aufweist. Bei der Bestimmung von MP35N Proben mit dem Elektrokinetik Analyzer (XPS-Messung) wurde Folgendes festgestellt. Bei einer ersten MP35N Probe im Ausgangszustand besteht die Oxidschicht im Wesentlichen aus ca. 66% Cr2Os (Cr(lll)) Oxid, ca. 10% Co-Oxid, ca. 10% Mo-Oxid, ca. 9 % Ni-Oxid, ca. 5% Ti-Oxid. Eine zweite MP35N Probe wurde einer Oxidierungsbehandlung gefolgt von einer Lagerung in einer neutralen Lösung unterzogen und liegt somit in einem zweiten Zustand gemäss der
Erfindung vor. Bei der zweiten MP35N Probe weist die Oxidschicht ebenfalls eine Dicke von 2 - 3 nm auf und besteht aus 75% Cr2Os (Cr(lll)) Oxid, ca. 7% Co-Oxid, ca. 8% Mo-Oxid, ca. 7 % Ni-Oxid und ca. 4% Ti-Oxid. Bei der Messung der L605 Proben wurden vergleichbare Ergebnisse ermittelt. Lediglich Molybdän ist durch Wolfram substituiert und es wird weniger Nickel gemessen, das durch Kobalt kompensiert wird, wie es den unterschiedlichen Verhältnissen der Metalle in den unterschiedlichen Legierungen entspricht. Es wurde eine grössere Menge an Chromoxid und eine geringere Menge an Kobalt- und Nickeloxid gemessen.
Daraus ergibt sich, dass im zweiten Zustand mit einer gesteigerten negativen Oberflächenladung die Menge an Chromoxid höher und die Menge an Kobaltoxid und Nickeloxid niedriger ist als im ersten Zustand. Darüber hinaus bildet sich eine Hydratisierung auf der Oberfläche, wobei die Wassermoleküle z. B. an die
Chromionen binden, wie vorher erläutert.
Wie vorher erwähnt kann durch die Art der Oberflächenbehandlung, also z. B. Reinigung durch Plasma-Behandlung und nasser Lagerung in
Lösungen, kann zum Einen die Oberflächenladung auf einen negativeren Wert verändert werden und zum Anderen kann die Zusammensetzung der Oxidschicht beeinflusst und somit reguliert werden.
Für die bei den Untersuchungen verwendeten zwei Metallproben aus unterschiedlichen Kobaltchromlegierungen wurden das Zeta-Potential und die Oberflächenladung bestimmt. Es wurde das Zeta-Potential bei einem pH-Wert von 7.4 in verdünnter KCI-Lösung gemessen, wie es den pH-Bedingungen in Blut entspricht. Im zweiten Zustand nach der Oberflächenbehandlung liegt bei der MP35N Probe ein Zeta-Potential von ca. -95mV. Für die L605 Probe wird ein Zeta- Potential von -80mV gemessen. Dies entspricht einer negativeren Oberflächenladung bei beiden Proben nach der Oberflächenbehandlung. Beide behandelten Proben weisen einen isoelektrischen Punkt unter 5.0 auf. Das Zeta-Potential wurde mittels einer elektrokinetischen Analyse bestimmt.
In den Figuren 3a und 3b werden Ergebnisse aus der Bestimmung der Gesamtmenge an auf den Oberflächen adsorbierten Proteinen gezeigt. Figur 3a zeigt das Ergebnis aus einer μ-BCA Messung, bei welcher der Effekt der Protein- Kupfer-Chelatbildung und der Reduktion des Kupfers mit Bicinchoninisäure (BCA) zu einem farbigen Lösungsprodukt für eine Fluoreszenzmessung ausgenutzt wird. Figur 3b zeigt das Ergebnis aus einer Qubit Messung, bei welcher die auf der Oberfläche anhaftenden Proteine desorbiert und mit einem Marker für eine
Fluoreszenzanalyse versehen werden. Mit beiden Messmethoden zeigt sich eine signifikante Reduktion der Proteinadsorption.
In Figur 3a wird die Gesamtadsorption von Proteinen für eine Metallprobe ohne oder mit geringer Hydratisierung (erster Zustand, linker Balken) und für die Metallprobe mit einer hydratisierten Oberfläche (zweiter Zustand, rechter Balken) gezeigt. Im ersten Zustand werden zwischen 1 .2 und 1 .7 μg/cm2 Proteine auf der Metalloberfläche adsorbiert. Im zweiten Zustand werden dagegen zwischen 0.7 und 0.9 μg/cm2 Proteine adsorbiert. In Figur 3b wird die
Gesamtadsorption von Proteinen für eine Metallprobe ohne oder mit geringer Hydratisierung (erster Zustand, linker Balken) und für die Metallprobe mit einer hydratisierten Oberfläche (zweiter Zustand, rechter Balken) gezeigt. Im ersten Zustand werden zwischen 36 und 40 willkürliche Einheiten Proteine auf der Oberfläche gemessen. Im zweiten Zustand werden dagegen zwischen 30 bis 34 willkürliche Einheiten Proteine gemessen.
In den Figuren 4a bis 4g sind Diagramme von Messungen der Proteinadsorption eines Implantats mit einer Kobaltchromoberfläche ohne oder mit geringer Hydratisierung (erster Zustand) und einer zumindest überwiegend hydratisierten (zweiter Zustand) Oberfläche für die Proteine Plasminogen (Figur 4a), Kininogen (Figur 4b), Apolipoprotein E (Figur 4c), Apolipoprotein A (Figur 4d), a2-Makroglobulin (Figur 4e), Fibrinogen (Figur 4f) und Albumin (Figur 4g) gezeigt. Die Metallproben entsprechen dem Material eines erfindungsgemässen Implantats und weisen eine blanke Kobaltchromoberfläche auf. Im ersten Zustand wird die Oberfläche ohne weitere Behandlungsschritte, also im Ausgangszustand, vermessen. Im zweiten Zustand wurde die Oberfläche einer Hydratisierungs behandlung, wie vorher beschreiben, unterzogen und weist somit eine zumindest Grösstenteils hydratisierte Oberfläche gemäss der Erfindung auf. Das Zeta- Potential im ersten Zustand liegt bei ca. -55 mV und im zweiten Zustand bei ca. - 95 mV. Die Metallproben wurden zur Messung der Proteinadsorption in Blut inkubiert. Hierfür wurden die Proben in Schalen mit frischem Blut eingelegt und für zwei Stunden bei 37 °C und statischen Bedingungen inkubiert. Anschliessend wurden die Proben mit dem vorher erwähnten Verfahren gemessen. Die
Ergebnisse in den Figuren 4a bis 4g werden derart dargestellt, dass die
Adsorption auf der unbehandelten Oberfläche auf 100 normiert ist. Somit wird die Abweichung hierzu, die bei einer behandelten Oberfläche vorliegt, klar ersichtlich.
In Figur 4a wird die Menge an Plasminogen auf der Probenoberfläche im ersten Zustand (linker Balken) und im zweiten Zustand (rechter Balken) gezeigt. Die Adsorption im ersten Zustand ist auf 100 +/- 10 normiert. Im zweiten Zustand wird dagegen ein Wert von 400 +/- 150 erreicht. Im zweiten Zustand liegt somit eine signifikant grössere Menge an Plasminogen vor, welches u. a. für die Anlagerung von Neutrophilen verantwortlich ist. In Figur 4b wird die Menge an Kininogen auf der Stentoberfläche im ersten Zustand (linker Balken) und im zweiten Zustand (rechter Balken) gezeigt. Die Adsorption im ersten Zustand ist auf 100 +/- 5 normiert. Im zweiten Zustand wird dagegen ein Wert von 300 +/- 80 erreicht. In Figur 4c wird die Menge an Apolipoprotein E auf der Stentoberfläche im ersten Zustand (linker Balken) und im zweiten Zustand (rechter Balken) gezeigt. Die Adsorption im ersten Zustand ist auf 100 +/- 3 normiert Im zweiten Zustand ein Wert von 150 +/- 30 erreicht. Von Kininogen und Apolipoprotein E ist bekannt, dass es die Aggregation von
Thrombozyten verhindert. Somit kann die Menge an Thrombozyten auf einer implantierten Stentoberfläche durch die Erhöhung der Proteine Kininogen und Apolipoprotein E auf der Oberfläche reguliert werden.
In Figur 4d wird die Menge an Apolipoprotein A auf der Stentoberfläche im ersten Zustand (linker Balken) und im zweiten Zustand (rechter Balken) gezeigt. Die Adsorption im ersten Zustand ist auf 100 +/- 10 normiert. Im zweiten Zustand wird dagegen nur ein Wert von 50 +/- 12 erreicht. In Figur 4e wird die Menge an a2-Makroglobulin auf der Stentoberfläche im ersten Zustand (linker Balken) und im zweiten Zustand (rechter Balken) gezeigt. Die Adsorption im ersten Zustand ist auf 100 +/- 2 normiert. Im zweiten Zustand wird dagegen nur ein Wert von 80 +/- 3 erreicht. Im zweiten Zustand liegt somit jeweils eine signifikant geringere Menge an Apolipoprotein A und a2-Makroglobulin vor.
Apolipoprotein A und a2-Makroglobulin verringern die Adsorption von Neutrophilen und unterbinden die Funktion von Neutrophilen. Apolipoprotein A hemmt zudem Cathelicidin (LL-37), das ein positives Einwachsen von Implantaten fördert.
In Figur 4f wird die Menge an Fibrinogen auf der Stentoberfläche im ersten Zustand (linker Balken) und im zweiten Zustand (rechter Balken) gezeigt. Die Adsorption im ersten Zustand ist auf 100 +/- 10 normiert. Im zweiten Zustand wird dagegen nur ein Wert von 70 +/-5 erreicht. Fibrinogen kann die Adsorption von Thrombozyten fördern und von Neutrophilen hemmen. Es ist daher vorteilhaft die Menge an Fibrinogen auf der Implantatoberfläche zu reduzieren.
In Figur 4g wird die Menge an Albumin auf der Stentoberfläche im ersten Zustand (linker Balken) und im zweiten Zustand (rechter Balken) gezeigt. Die Adsorption im ersten Zustand ist auf 100 +/- 10 normiert. Im zweiten Zustand wird dagegen ein Wert von 1 15 +/- 15 erreicht. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die Stentoberfläche im zweiten Zustand mit einer hydratisierten Oberfläche im Vergleich zur
Oberflächenladung im ersten Zustand weniger Proteine aufweist, die die Menge und Funktion von Neutrophilen auf der Oberfläche verringern, und mehr Proteine aufweist, die die Aggregation von Thrombozyten verringern. Die Ergebnisse zeigen, dass die Metalloberfläche im zweiten Zustand mit einer geringeren Menge an Proteinen besetzt wird als im ersten Zustand. Es werden bevorzugt
Thrombozytinhibitoren, wie Kininogen, und Neutrophilpromotoren, wie
Plasminogen, adsorbiert. Weiter werden weniger Neutrophilinhibitoren, wie z. B. Apolipoprotein A und a2-Makroglobulin auf der Oberfläche angesiedelt. Auf einer implantierten Oberfläche können daher schnell Neutrophile anhaften und ein erfolgreiches Einwachsen des Stents unterstützen.
Bei einem bevorzugten Vorgehen wird auf der Implantatoberfläche durch eine Oberflächenladungsreduktionsbehandlung und/oder durch eine Oxidations-behandlung eine definierte zweite Oberflächenladung und/oder eine definierte vorbestimmte Zusammensetzung der Oxidschicht, wie oben
beschrieben, hergestellt werden, die auf eine definierte Adsorption vorbestimmter Mengen verschiedener Proteine auf der Oberfläche abgestimmt ist und die Hydratation der Oberfläche unterstützt. Durch die Erzeugung einer definierten Oberfläche kann auf die Adsorption von Proteinen Einfluss genommen werden, die Adsorption von erwünschten Proteinen wird gefördert und die Adsorption von unerwünschten Proteinen wird gehemmt. Es erfolgt somit eine selektive
Proteinadhäsion auf der Metalloberfläche. Ein Stent mit einer hydratisierten Oberfläche nach der Erfindung kann die Menge der auf dem Implantat
ablagernden Proteine Fibrinogen, a2-Makroglobulin und/oder Apolipoprotein A reduzieren und die Menge der Proteine Apolipoprotein E, Kininogen und/oder Plasminogen erhöhen.
Diese Zusammenhänge werden durch Messungen der Menge an Neutrophilen auf einer hydratisierten Oberfläche einer Metallprobe, die einer Stentoberfläche entspricht, und einer solchen Oberfläche ohne oder mit geringer Hydratisierung bestätigt. In Figur 5 werden Kobaltchrom-Proben in Fluiden mit unterschiedlichen Anteilen an Proteinen inkubiert. Grundsätzlich wirken Proteine als Mediatoren für die Ansiedlung von Neutrophilen, wobei zuerst Proteine auf der Oberfläche anhaften und anschliessend Neutrophile. Das linke Balkenpaar zeigt eine Messung, bei der die Metallprobe regulärem, menschlichen Blut ausgesetzt ist. Es zeigt sich, dass die Probe ohne Hydratisierung (linker Balken), nur ca. 8% der Menge an Neutrophilen im Vergleich zu einer hydratisierten Oberfläche (rechter Balken) annimmt. Das mittlere Balkenpaar in Figur 5 zeigt eine Messung, bei der eine Metallprobe einem Fluid mit Neutrophilen ausgesetzt wurde, das jedoch keine Proteine enthält, wie es normalerweise bei einem Blutfluid der Fall wäre. Im hydratisierten Zustand (rechter Balken) werden ungefähr 15% weniger Neutrophile angelagert als im ersten, unbehandelten Zustand (linker Balken). Das rechte Balkenpaar zeigt eine Messung, bei der eine Metallprobe zuerst in
Blutplasma inkubiert wurde. Das heisst, es erfolgte zuerst eine Ablagerung von Proteinen aus Blut und anschliessend eine Adsorption von Neutrophilen. Im hydratisierten Zustand (rechter Balken) werden ungefähr 20x mehr Neutrophile angelagert als im Zustand ohne oder mit geringer Hydratisierung (linker Balken). Die Messungen bestätigen, dass bei einer hydratisierten Metalloberfläche im Vergleich zu einer unbehandelten Metalloberfläche im Ausgangszustand deutlich vermehrt Neutrophile adsorbiet werden, sofern Proteine verfügbar sind, die mit der Oberfläche reagieren können.
In Figur 6 wird am Beispiel des Proteins Fibrinogen der Einfluss der Präsenz dieses Proteins auf einer Metalloberfläche Zustand mit und ohne
Hydratisierung veranschaulicht. Vergleichbare Messungen sind auch für andere Proteine mögliche. Bei der Messreihe werden jeweils eine unbehandelte
Metalloberfläche ohne Hydratisierung und eine behandelte, hydratisierte
Oberfläche einem Fluid mit gleichbleibendem Anteil an Albumin von 50mg/ml und unterschiedlichen Anteilen an Fibrinogen ausgesetzt und die Menge an
adsorbierten Neutrophilen gemessen. Bei den Balkenpaaren für unbehandelte (links) und behandelte (rechts) Metallproben wurden von links nach rechts gesehen folgende Anteile an Fibrinogen verwendet: 3 mg/ml, 0.3 mg/ml und 0.03 mg/ml. Bei allen drei Messungen werden auf der hydratisierten Metalloberfläche 15 - 20 mal mehr Neutrophile adsorbiert als bei der unbehandelten
Metalloberfläche. Die Messungen bestätigen, dass eine hydratisierte Oberfläche im Vergleich zur unbehandelten Oberfläche die Adsorption von Fibrinogen verringert und somit die Anzahl von adsorbierten Neutrophilen erhöht, welche ein positives Einwachsverhalten eines Implantats fördern. Darüber hinaus ist nicht allein die verfügbare Menge an Fibrinogen entscheidend, sondern auch dessen Konformation, wie vorher erläutert.
Die durchgeführten Messungen belegen die positive Einwirkung einer Implantatoberfläche mit einer hydratisierten Oberfläche auf das Einwachsen eines Implantats nach der Implantation, wie es in den in Figur 1 a bis 1 d erläuterten in- vivo Experimenten gezeigt ist. Durch eine gezielte Einstellung der Oberflächeneigenschaften auf der Implantatoberfläche kann die Adsorption von Proteinen auf der Oberfläche reguliert werden. Ein Implantat mit einer zumindest Grösstenteils hydratisierten Oberfläche im Vergleich zu herkömmlich verwendeten Implantaten vermindert somit das Risiko einer Restenose oder anderer
Komplikationen bei der Implantation.
Die Figuren 7 und 8 zeigen die Adsorption von Neutrophilen (Figur 7) und Thrombozyten (Figur 8) auf mehreren verschiedenen Metalloberflächen. Es wurden Messungen an der Oberfläche einer MP35N Metallprobe, wie oben beschrieben, und an Oberflächen aus reinem Metall durchgeführt. Die
Reinmetalloberflächen umfassen Chrom, Kobalt, Nickel, Titan und Molybdän. Diese Proben wurden hergestellt, indem Glasplättchen mit dem jeweiligen
Reinmetall (Chrom, Kobalt, Nickel, Titan, Molybdän) mittels PVD-Verfahren (Physical Vapour Deposition) beschichtet wurden, beispielsweise durch
Bedampfung. Es wurde jeweils eine Probe mit keiner oder nur einer geringen Hydratisierung (linker Balken) und eine zumindest grösstenteils hydratisierte Probe (rechter Balken) in regulärem, menschlichen Blut inkubiert. Anschliessend wurde die Anzahl Neutrophile auf den Oberflächen (Figur 7) bzw. die
Oberflächenabdeckungen durch Thrombozyten (Figur 8) mittels
Fluoreszenzmikroskopie gemessen.
Wie in Figur 7 gezeigt, werden bei der MP35N-Probe mit geringer Hydratisierung nur ca. 22% der Menge an Neutrophilen auf der hydratisierten MP35N-Probe absorbiert. Ein vergleichbares Ergebnis wird für eine reine
Chrommetallprobe erhalten. Das Balkenpaar für die reine Kobaltmetallprobe zeigt, dass auf einer hydratisierten Oberfläche deutlich mehr Neutrophile angesiedelt werden als auf einer hydratisierten Chrommetalloberfläche oder MP35N- Oberfläche. Bei der nicht hydratisierten Kobaltmetallprobe (links) werden nur ca. 23% der Menge an Neutrophilen auf der hydratisierten Kobaltmetallprobe adsorbiert. Die Nickel-, Titan- und Molybdänproben zeigen nur eine geringe Neutrophiladsorption. Bei der Nickelmetallprobe werden bei der nicht
hydratisierten Proben geringfügig mehr Neutrophile angelagert als bei der hydratisierten Probe. Die Titanmetallprobe zeigt den geringsten Wert der
Neutrophiladsorption. Dabei ist die Neutrophiladsorption bei einer nicht
hydratisierten Probe beinahe vernachlässigbar. Bei der Molybdänmetallprobe werden bei der nicht hydratisierten Proben ca. 100% mehr Neutrophile angelagert als bei der hydratisierten Probe, jedoch insgesamt deutlich weniger als bei einer zumindest Grösstenteils hydratisierten Oberfläche einer Chrom- oder
Kobaltmetallprobe. Die Messungen zeigen, dass die Hydratisierung bei einer MP35N Legierung, bei einer Chrommetallprobe und einer Kobaltmetallprobe die Adsorption von Neutrophilen deutlich erhöhen kann und somit ein gewünschtes Einwachsverhalten des Implantats unterstützen.
Wie in Figur 8 gezeigt, werden bei der MP35N-Probe mit geringer Hydratisierung ca. viermal mehr Thrombozyten angelagert als auf der
hydratisierten MP35N-Probe. Ein vergleichbares Ergebnis wird für eine reine Chrommetallprobe erhalten, wobei bei beiden Chrommetallproben etwas mehr Thrombozyten adsorbiert werden als bei der MP35N-Probe. Bei der
Kobaltmetallprobe werden allgemein nur wenig Thrombozyten adsorbiert. Bei der nicht hydratisierten Kobaltmetallprobe (links) werden nur ca. 100% mehr
Thrombozyten als auf der hydratisierten Kobaltmetallprobe absorbiert. Bei den Nickel-, Titan- und Molybdänproben zeigen die hydratisierten Proben eine vernachlässigbare Anzahl an Thrombozyten, während bei den nicht hydratisierten Proben die Ablagerung von Thrombozyten deutlich nachweisbar ist und im
Bereich wie bei den MP35N- und der Chromprobe liegt. Die Messungen zeigen für alle Proben eine deutlich verringerte Adsorption bei hydratisierter Oberfläche im Vergleich zu einer nicht hydratisierten Oberfläche. Die Hydratisierung der
Oberfläche verringert demnach die Anlagerung von Thrombozyten unabhängig von der Art des Metalls und kann das Einwachsverhalten weiter positiv
unterstützen.
Zusammenfassend ist aus Figur 7. und aus Figur 8. ersichtlich, dass vergleichbare Werte für die MP35N-Probe und die reine Chromprobe gemessen werden können, und zwar sowohl bei keiner oder nur geringer Hydratisierung (linker Balken), als auch bei zumindest grösstenteils hydratisierter Oberfläche (rechter Balken). Daraus lässt sich schliessen, dass bei der MP35N-Probe primär Chromoxide in der Oxidschicht für die Adsorption sowohl der Neutrophilen, als auch der Thrombozyten verantwortlich sind. Daher wird gemäss der Erfindung die Verwendung von chromhaltigen Legierungen für die Herstellung der Implantate mit einer hydratisierten Oberfläche bevorzugt. Bezugszeichenliste
Implantat, Stent
Neutrophilinhibitoren
Neutrophilpromotoren
Thrombozyten
Neutrophile
Cathelicidin

Claims

Patentansprüche
1 . Implantat zur vaskulären Implantation in einen Körper mit einer Oberfläche, die in implantiertem Zustand für einen Kontakt mit dem Körper oder einem Körperfluid vorgesehen ist, dadurch gekennzeichnet, dass die
Oberfläche zumindest Grösstenteils eine Hydratisierung aufweist.
2. Implantat nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Oberfläche eine vollständige Hydratisierung aufweist.
3. Implantat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zur Hydratisierung Hydroxid-Gruppen auf der Oberfläche gebunden sind, an welchen Wassermoleküle adsorbiert sind.
4. Implantat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydratisierung wenigstens eine Wasser-Monolage auf der Oberfläche umfasst.
5. Implantat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydratisierung eine Schicht mit physisorbiertem Wasser umfasst.
6. Implantat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Oberfläche eine blanke Metalloberfläche ist.
7. Implantat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Implantat aus Metall oder einer Metalllegierung, insbesondere aus einer chromhaltigen Legierung oder aus Nitinol, besteht.
8. Implantat nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Legierung wenigstens 5% Chrom aufweist.
9. Implantat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine Oxidschicht der Oberfläche wenigstens 30%
Chromoxid aufweist.
10. Implantat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Oberfläche eine definierte Oberflächenladung und/oder eine definierte vorbestimmte Zusammensetzung der Oxidschicht vorgesehen ist.
1 1 . Implantat nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Implantat aus einer chromhaltigen Legierung besteht und die Oberfläche eine Oxidschicht aufweist, mit wenigstens 30% Chromoxid, vorzugsweise mit wenigstens 50% und das Chromoxid hydratisiert ist.
12. Implantat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Oberfläche in einem ersten Zustand eine erste Oberflächenladung aufweist und durch eine Oberflächenbehandlung einen zweiten Zustand mit einer zweiten Oberflächenladung einnimmt, wobei die zweite Oberflächenladung eine niedrigere positive Oberflächenladung oder eine höhere negative Oberflächenladung im Vergleich zur ersten Oberflächenladung aufweist.
13. Implantat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Oberfläche bei einem pH-Wert von ca. 7.4 einen Zeta- Potential Wert von weniger als - 60 mV, insbesondere weniger als - 70 mV, aufweist.
14. Implantat nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die definierte zweite Oberflächenladung und/oder die definierte vorbestimmte Zusammensetzung der Oxidschicht auf eine definierte Adsorption vorbestimmter Mengen verschiedener Proteine auf der
Hydratisierung abgestimmt ist.
15. Verwendung eines Implantats zur vaskulären Implantation nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Regulierung einer Adsorption von Proteinen auf der Oberfläche des Implantats in Bezug auf Art, Menge und/oder Konformation bestimmter Proteine durch eine definierte Oberfläche, die zumindest Grösstenteils hydratisiert ist.
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Inventor name: ZUCKER, ARIK

Inventor name: BUZZI, STEFANO

Inventor name: MILLERET, VINCENT

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