JP3423317B2 - 抗−血管形成性組成物およびそれにより被覆されたステント - Google Patents

抗−血管形成性組成物およびそれにより被覆されたステント

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、一般的に癌および他の血管形成−依存性疾
患を治療するための組成物および方法に関し、より詳し
くは抗−血管形成ファクタおよびポリマー担体を含む組
成物、該組成物で被覆されているステント並びにこれら
ステントおよび組成物の利用法に関するものである。
発明の背景 癌は米国における第二の主な死因であり、全死亡率の
1/5以上に及ぶ。簡単に言えば、癌は細胞群の制御不可
能な分裂によって特徴付けられ、該分裂は、最も典型的
には１種以上の腫瘍の形成に導く。一般的に、癌は過去
におけるよりもより一層容易に診断されるが、初期に検
出されたとしても、多くの種類は依然として治癒不能で
ある。
例えば、種々の外科的処置を含めて、様々な方法が現
時点において癌の治療に利用されている。しかしなが
ら、外科手術のみで治療した場合には、多くの患者（特
に、乳癌、脳癌、結腸癌および肝臓癌等の幾つかの型の
癌に冒された患者）は、該癌の再発を経験するであろ
う。外科手術に加えて、多くの癌は、また細胞毒性をも
つ化学療法剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチ
ン、シスプラチン、メトトレキセート、５−FU等）およ
び／または放射線療法を含む治療法との組み合わせで治
療される。しかしながら、この方法の難点の一つは、放
射線療法および化学療法剤が正常な細胞に対しても有害
であり、しばしば生命に危機を及ぼす副作用を生ずる。
更に、これらの方法は、しばしば極端に高い不治／寛解
率を有する。
外科手術、化学および放射線療法に加えて、他の研究
者は癌細胞を排除するために、各個体自体の免疫を利用
することを試みた。例えば、幾人かの研究者はアジュバ
ントとして細菌またはウイルス由来の成分を使用して、
該免疫系を刺激して、腫瘍細胞を破壊することを示唆し
ている（一般的には、Principles of Canser Biotherap
y,oldham（ed.）,Raven Press,N.Y.,1987を参照のこ
と）。このような薬物は、一般的に動物腫瘍モデルにお
けるアジュバントとしておよび非特異的刺激剤として有
用であったが、ヒトにおいて一般的に有効なものである
ことは未だ立証されていない。
リンホカインも癌の治療に利用されている。簡単にい
えば、リンホカインは種々の細胞によって分泌され、ま
た一般的に免疫応答の発生において、特定の細胞に対す
るある効果をもつ。リンホカインの例はインターロイキ
ン（IL）−１、−２、−３および−４並びにコロニー刺
激ファクタ、例えばＧ−CSF、GM−CSFおよびＭ−CSFを
包含する。近年、或る研究グループは、末梢血細胞を刺
激するのにIL−２を使用し、腫瘍細胞に対して細胞毒性
をもつ大量の細胞を増殖並びに生成した（Rosenberg等,
N.Engl.J.Med.,1985,313:1485−1492）。
他の研究者は癌の治療における抗体の使用を示唆し
た。簡単に言えば、抗体は正常な細胞に比して、癌細胞
に対して固有のあるいはより支配的な幾つかの細胞表面
抗原を識別して発現し得る。これらの抗体または「マジ
ックビュレット（magic bullets）」は単独であるいは
毒素と組み合わせて使用して、特異的に腫瘍細胞を攻撃
しかつ殺すことができる（Dillman,“Antibody Therap
y",Principles of Cancer Biotherapy,Oldham（ed.）,R
aven Press Ltd.,N.Y.,1987）。しかしながら、殆どの
モノクローナル抗体は二十日ネズミ由来のものであり、
従って二十日ネズミ抗体に対する過敏性が、特に反復的
治療後には、その有効性を制限するという一つの難点が
ある。共通の副作用は、発熱、発汗および悪寒、皮膚発
疹、関節炎および神経麻痺を含む。
これら方法のもう一つの付随的な難点は、局所的再発
および局所的疾患の抑制が、悪性疾患の治療における主
な難題として残されていることである。特に、発表の時
点で、年間の全体として630,000名の患者（米国におい
て）が局所的疾患をもち（遠位転移の拡がりに関する確
証はない）、このことはこれら全患者の64％が悪性疾患
であると診断されたことを示している（これは転移しな
い非メラノーマ性の皮膚癌を含まない）。これら患者の
大多数について、該疾患の外科切除は、最大の治癒の可
能性を示し、事実428,000名が初期治療後に治癒するで
あろう。428,000。不幸にして、202,000（あるいは局所
的疾患をもつ全患者の32％）は初期治療後に再発するで
あろう。これらの再発患者の中で、該疾患の局所的再発
による再発症例数は年間133,000（あるいは局所的疾患
をもつ全患者の21％）名である。該疾患の遠位転移によ
る再発症例数は68,000名（あるいは局所的疾患をもつ全
患者の11％）である。年間のその他の102,139名の患者
は、該疾患の局所的成長の抑制が不可能であった直接的
な結果として死亡している。
この問題は乳癌においてより一層明白であり、乳癌は
米国において年間186,000名の婦人を冒し、その死亡率
は50年間に渡り不変である。乳房根治切除術、改良乳房
根治切除術または局所部分切除術による該疾患の外科的
切除は、この状態の治療の主力となっている。不幸なこ
とに、局所部分切除術のみによって治療されたものの39
％は該疾患の局所的再発を生じ、しかも驚くべきこと
に、その25％において、該切除縁部が組織学的に腫瘍に
冒されていることが明らかである。これら局所的再発の
90％もが以前に切除した部位の2cm以内の部分で再発し
ているであろう。
同様に、1991年には、北部アメリカだけで、113,000
名を越える死者および238,600名の肝臓転移の新規な症
例が報告されている。肝臓に転移した患者の平均生存期
間は、一旦肝臓に病巣が生じると、僅かに6.6カ月に過
ぎない。肝臓転移に対する非−外科的治療は、全身的な
化学療法、放射線療法、化学的閉塞形成（chemoemboliz
ation）、肝動脈化学療法および動脈内放射線療法を包
含する。しかしながら、かかる治療が一時的に該肝臓病
巣のサイズを減じ得る（例えば、全身的な化学療法およ
び肝動脈化学療法は、初期にそれぞれ患者の病巣を15−
20％および80％減ずる）という証拠があるにも拘らず、
該病巣は常に再生した。肝臓転移部の外科的切除が唯一
の治癒の可能性を示すが、かかる処置は転移をもつ患者
の僅かに５％において、かつ最初に肝臓癌に罹った患者
の僅かに15−20％において可能であるに過ぎない。
限られた成功率をもつ、腫瘍の治療のために試みられ
た方法の一つは、治療的塞栓形成法である。この方法で
は、簡単に言えば、腫瘍を増進する血管が、該血管に塞
栓形成物質を注入することにより意図的に遮断される。
この点に関連して、オートロガス物質、例えば脂肪、血
液凝固物、および細断した筋肉フラグメント並びに人工
的物質、例えばウール、綿、スチールボール、プラスチ
ックまたはガラスビーズ、タンタル粉末、シリコーン化
合物、放射性粒子、滅菌した吸収性ゼラチンスポンジ
（ステリスポン（Sterispon）、ジェルフォーム）、酸
化セルロース（オキシセル（Oxycel））、スチールコイ
ル、アルコール、凍結乾燥したヒト硬膜（ライオデュラ
（Lyodura））、微細繊維コラーゲン（アビテン（Avite
ne））、コラーゲンフィブリル（タコトップ（Tachoto
p））、ポリビニルアルコールスポンジ（PVA;イバロン
（Ivalon））、バリウム−含浸珪素球（ビス（Biss））
および取り外し可能な気球等を包含する種々の物質が試
みられた。肝臓転移部のサイズは、かかる方法の利用に
より一時的に減少するが、腫瘍は典型的には、新たな血
管内での腫瘍の成長を生ずることにより応答する。
腫瘍形成に関連する問題は、体液通路、例えば胆管、
気道、食道、脈管系および尿道を介する物質の流動を阻
害する癌性の閉塞を生ずることである。腫瘍または他の
物質により閉塞された通路を解放状態に維持するため
に、ある装置、即ちステントが開発されている。一般的
なステントの代表例はウォールステント（Wallsten
t）、ストレッカーステント（Strecker stent）、ジャ
イアンツルコステント（Gianturco stent）およびパル
マツステント（Palmaz stent）を包含する。しかしなが
ら、ステントに係わる主な問題は、該ステントの間隙を
通しての腫瘍または炎症性物質の内部成長を、該ステン
トは阻止しないことにある。この物質がステントの内部
に達し、かつ該ステント内腔を汚した場合、該ステント
が挿入されている該体液通路を閉塞する恐れがある。更
に、体内でのステントの存在は、反応性または炎症性の
組織（例えば、血管、繊維芽細胞、白血球）の、該ステ
ント内腔への侵入を誘発し、結果として該ステントの部
分的または完全な閉塞をもたらす可能性がある。
本発明は、上で論じた処置に関連する諸問題を解決
し、更に他の関連する利点を与える、癌および他の血管
形成−依存性疾患を治療するのに適した組成物および方
法を提供する。
発明の概要 簡単に言えば、本発明は抗−血管（または脈管）形成
組成物、並びに該組成物を癌および他の血管形成−依存
性疾患の治療に利用する方法および装置を提供する。本
発明の一局面においては、組成物（以下「抗−血管形成
組成物」と呼ぶ）が提供され、該組成物は（ａ）抗−血
管形成ファクタおよび（ｂ）ポリマー担体を含む。本発
明の範囲内において、この抗−血管形成ファクタとして
は、例えば抗−浸潤ファクタ（Anti−Invasive Facto
r）、レチノイン酸およびその誘導体、タキソール、タ
キソール類似体およびタキソール誘導体、並びにスラミ
ン（Suramin）、TIMP−１（メタロプロテイナーゼ−１
の組織阻害剤（Tissu Inhibitor of Metalloproteinase
−１））、TIMP−２、プラスミノーゲンアクチベータイ
ンヒビター−１およびプラスミノーゲンアクチベータイ
ンヒビター−２からなる群の構成員等を包含する広範囲
の分子が利用可能である。同様に、広範囲のポリマー担
体が利用でき、その代表的な例は40％の酢酸ビニルで架
橋したポリ（エチレン−酢酸ビニル）、ポリ（乳酸−コ
ーグリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、40
％の酢酸ビニルで架橋したポリ（エチレン−酢酸ビニ
ル）とポリ乳酸とのコポリマーおよびポリ乳酸とポリカ
プロラクトンとのコポリマーを包含する。本発明の一態
様においては、該組成物は15〜200μｍの平均粒径を有
する。
本発明のもう一つの局面においては、血管の塞栓形成
法が提供され、該方法は該血管に、治療上有効な量の
（上記の）抗−血管形成組成物を放出して、該血管を効
果的に閉塞する工程を含む。その一態様においては、該
抗−血管形成性組成物は腫瘍を増進する血管に放出され
る。
更に別の本発明の局面においては、ステントが提供さ
れ、該ステントは一般的に管状構造を含み、その表面は
１種以上の抗−血管形成性組成物で被覆されている。本
発明の他の局面においては、体液通路の内腔を拡張する
方法が提供され、該方法はステントを該通路に挿入する
工程を含み、ここで該ステントは一般的に管状構造を含
み、該構造の表面は上記の如き抗−血管形成性組成物で
被覆されており、かくして該通路は拡張される。本発明
の種々の態様においては、胆管ステントを胆汁通路に挿
入する工程を含む、胆管障害を排除する方法、尿道ステ
ントを尿道に挿入する工程を含む、尿道障害を排除する
方法、食道ステントを食道に挿入する工程を含む、食道
障害を排除する方法、および気管／気管支ステントを気
管または気管支に挿入する工程を含む、気管／気管支障
害を排除する方法を提供する。これら態様の各々におい
て、該ステントは一般的に管状の構造をもち、その表面
は上記の如き抗−血管形成性組成物で被覆されている。
本発明の他の局面においては、腫瘍切除部位の治療法
を提供し、該方法は腫瘍の切除に引き続き、該部位にお
ける局所的癌の再発および新たな血管の形成を阻害する
ように、該腫瘍切除縁部に上記の抗−血管形成性組成物
を投与することを含む。更に他の本発明の局面において
は、角膜新血管形成を治療する方法を提供し、該方法
は、血管形成を阻害するように、該角膜に上記の如き抗
−血管形成性組成物を有効量で投与することを含む。一
態様においては、該抗−血管形成性組成物は、更に局所
性のコルチコステロイドをも含有する。
本発明の他の局面においては、非−腫瘍性の血管形成
依存性の疾患に罹った患者における血管形成を阻害する
方法を提供し、該方法は、新たな血管の形成を阻害する
ように、非−腫瘍性の血管形成依存性の疾患に罹った患
者に、タキソールを含有する組成物を、治療上有効な量
で投与することを含む。他の局面において、非−腫瘍性
の血管形成依存性の疾患における、血管を閉塞する方法
を提供し、該方法は、該血管が効果的に閉塞されるよう
に、タキソールを含有する組成物の治療上有効な量を、
該血管に放出することを含む。
更に他の本発明の局面においては、体液通路の内腔を
拡張する方法を提供し、該方法は、該通路が拡張するよ
うに、ステントを該通路内に挿入する工程を含み、該ス
テントは一般的に管状構造を有し、該構造の表面はタキ
ソールを含有する組成物で被覆されている。本発明の種
々の態様においては、胆管ステントを胆汁通路に挿入す
る工程を含む、胆管障害を排除する方法、尿道ステント
を尿道に挿入する工程を含む、尿道障害を排除する方
法、食道ステントを食道に挿入する工程を含む、食道障
害を排除する方法、および気管／気管支ステントを気管
または気管支に挿入する工程を含む、気管／気管支障害
を排除する方法を提供する。これら態様の各々におい
て、該ステントは一般的に管状の構造をもち、該構造の
表面はタキソール含有組成物で被覆されている。
本発明の他の局面においては、腫瘍切除部位の治療法
を提供し、該方法は腫瘍の切除に引き続き、該部位にお
ける局所的癌の再発および新たな血管の形成を阻害する
ように、該腫瘍切除縁部にタキソール含有組成物を投与
することを含む。更に他の本発明の局面においては、角
膜新血管形成を治療する方法を提供し、該方法は、新た
な血管形成を阻害するように、該角膜にタキソール含有
組成物を治療上有効な量で投与することを含む。
更に別の本発明の局面においては、医薬製品が提供さ
れ、該製品は（ａ）容器内のタキソールと、（ｂ）薬物
の製造、使用または販売を規制する行政機関によって指
定された方式での、該容器に付帯する注意書とを含み、
該注意書は非−腫瘍形成性の血管形成−依存性疾患の治
療のための、ヒトまたは獣医学的投与に関する、該タキ
ソールの該機関による承認を反映する。簡単に説明すれ
ば、フェデラルロー（Federal Law）は、ヒトの治療に
おける薬剤の使用が、フェデラルガバメントの機関によ
り承認されることを要求する。（米国における）その施
行責任はフード＆ドラッグアドミニストレーション（Fo
od and Drug Administration）にあり、そこでは21 U.
S.C.§§301−392に詳述されている、かかる承認を保証
するための適当な規則を発行している。動物組織から作
られた製品を含む生物物質に対する規制も、42 U.S.C.
§262の下で与えられている。同様な承認は多くの国々
によっても必要とされている（規制は国毎に異なる可能
性があるが）。
本発明のこれらのおよび他の局面は、以下の詳細な説
明および添付図面を参照することにより明らかとなろ
う。更に、幾つかの処置または組成物をより詳細に説明
している様々な参考文献を以下に示し、その全体を本発
明の参考とする。
図面の簡単な説明 第1A図は、６日目の殻のない卵の培養物を示す写真で
ある。第1B図は、生きた未染色の毛細管の、立体顕微鏡
によって撮影した、ディジタル化コンピューター表示し
た像である（1040x）。第1C図は、大きな下部の血管に
より供給されたCAM微小脈管を示す侵食キャスティング
（corrosion casting）（矢印;1300x）である。第1D図
は、該CAMを貫通して横方向に切断され、かつ光学顕微
鏡レベルで記録された、厚み0.5mmのプラスチック部分
を図示したものである。この写真は該CAMの組成を示し
ており、外部二重層外胚葉（Ec）、毛細管（矢印）およ
び散乱する外膜を含む中胚葉（Ｍ）、および単層の内胚
葉（En）（400x）を含む。第1E図は、電子顕微鏡レベル
（3500x）の写真であり、そこには典型的な毛細管構造
が示され、薄い壁の内皮細胞（矢印先端）および関連す
る周皮細胞を示している。
第2A、2B、2Cおよび2D図は、タキソールに48時間暴露
した後に撮影した４種の異なる未染色のCAMの、一連の
ディジタル化した像を示す。
第3A、3Bおよび3C図は、該無血管領域における異なる
３つの位置で、タキソール処理したCAMを貫通して横方
向に切断した、厚み0.5mmのプラスチック部分の一連の
写真である。
第4A、4Bおよび4C図は、それぞれ上記の第3A、3Bおよ
び3C図に示したものと同様な位置から撮影した一連の電
子顕微鏡写真である。
第５図は、数によって示された微小球の粒径分布（５
％PVA中の10mgナトリウムスラミンを含有する５％ELVA
X）を示す棒グラフである。
第６図は、重量で示された微小球の粒径分布（５％PV
A中の10mgナトリウムスラミンを含有する５％ELVAX）を
示す棒グラフである。
第７図は、1mlの５％ELVAX中に封入したナトリウムス
ラミンの重量を示す線グラフである。
第８図は、ELVAX中に封入したナトリウムスラミンの
百分率を示す線グラフである。
第９図は、10％のNaClを含有する５％ PVA中で作成し
た、10mgのナトリウムスラミンを含有する５％ELVAX微
小球の粒径分布を示す棒グラフである。
第10図は、10％のNaClを含む５％ PVA中で作成した、
10mgのナトリウムスラミンを含有する５％PLL微小球
の、重量で表した粒径分布を示す棒グラフである。
第11図は、10％のNaClを含有する５％ PVA中で作成し
た、10mgのナトリウムスラミンを含有する５％PLL微小
球の、数で表した粒径分布を表示した棒グラフである。
第12図はナトリウムスラミン放出の経時変化を描写し
た線グラフである。
第13図は、肝臓腫瘍塞栓形成の代表的態様を例示した
図である。
第14図は、本発明の抗−血管形成性組成物で被覆した
代表的なステントの挿入を説明する図である。
第15A図は、中心体凝集に及ぼすEVA:PLAポリマーブレ
ンド比の作用を示すグラフである。第15B図は、「小さ
な」微小球のサイズを示す走査型電子顕微鏡写真であ
る。第15C図は、「大きな」微小球のサイズを示す走査
型電子顕微鏡写真である。第15D図は、0.6％w/vの50:50
EVA:PLAポリマーブレンド微小球からのリン酸緩衝塩水
（pH7.4）内への37℃におけるインビトロタキソール放
出の経時変化を描写した図である。白丸は「小さな」微
小球、黒丸は「大きな」微小球を表す。第15E図は、微
小球（“MS"）によるタキソール放出の結果を示すCAMの
写真である。第15F図は、高倍率における、第15E図と同
様な写真である。
第16図は、37℃における、リン酸緩衝塩水中への、１
％、２％、５％または10％のタキソールを含有するポリ
カプロラクトン微小球からの放出率プロフィールを示す
グラフである。第16B図は、コントロール微小球で処理
したCAMを示す写真である。第16C図は、５％のタキソー
ルを担持した微小球で処理したCAMを示す写真である。
第17Aおよび17B図は、それぞれEVAフィルムからのタ
キソールの放出および時間の経過に伴うこれら同一の膜
中に残されるタキソールの割合を示す２つのグラフであ
る。第17C図は、タキソールを含まないEVA/F127フィル
ムの時間の経過に伴う膨潤を示す図である。第17D図
は、タキソールを含まないEVA/Span 80フィルムの時間
の経過に伴う膨潤を示す図である。第17E図は、種々のE
VA/F127ブレンドに関する応力対歪曲線を描写したグラ
フである。
第18Aおよび18B図は、処方中における％MePEGの関数
としての、PCL/MePEGポリマーブレンドの融点（18A）お
よび該処方中におけるMePEGの量の関数としての、PCLペ
ーストが60℃において固化し始めるのに必要とされる、
時間で表した増加の割合（18B）を示す２つのグラフで
ある。第18C図は、種々のPCL/MePEGポリマーブレンドの
脆弱性を描写したグラフである。第18D図は、種々のMeP
EG濃度をもつポリマーブレンドに関する、時間の経過に
伴う重量変化の割合を示すクラブである。第18E図は、
１％のタキソールを担持させた種々のポリマーブレンド
からの、経時のタキソール放出率を示すグラフである。
第18Fおよび18G図は、種々の量のタキソールの、20％Me
PEG/PCLブレンドから放出された全タキソール量に及ぼ
す効果を示すクラブである。第18H図は、MePEG/PCLポリ
マーの引張強さに及ぼすMePEGの効果を示すグラフであ
る。
第19A図は、CAM上のコントロール（未担持の）サーモ
ペースト（thermopaste）を示す写真である。第19B図
は、CAM上の20％タキソール担持サーモペーストを示す
写真である。
第20Aおよび20B図は、コントロール（未担持の）サー
モペーストで処理した腫瘍を有するCAMの二つの写真で
ある。第20Cおよび20D図は、タキソール担持サーモペー
ストで処理した腫瘍を有するCAMの二つの写真である。
第21A図は、腫瘍の成長に及ぼすタキソール/PCLの効
果を示すグラフである。第21Bおよび21C図は、腫瘍の成
長に及ぼす、コントロール、10％および20％タキソール
担持サーモペーストの効果を示す二つの写真である。
第22A図は、PBSを注入した関節由来の滑膜の写真であ
る。第22B図は、微小球を注入した関節由来の滑膜の写
真である。第22C図は、PBSを注入した関節由来の軟骨の
写真であり、また第22D図は、微小球を注入した関節由
来の軟骨の写真である。
発明の詳細な説明 上記の如く、本発明は抗−血管形成ファクタを利用す
る方法および組成物を提供する。簡単に言えば、本発明
の範囲内において、抗−血管形成ファクタは、血管の成
長を阻害するように作用する蛋白質、ペプチド、化学的
または他の分子を包含するものと理解すべきである。所
定のファクタの該抗−血管形成活性を測定するのに、例
えばヒヨコ漿尿膜（“CAM"）アッセイを包含する種々の
方法を容易に利用することができる。簡単に言えば、以
下の実施例2Aおよび2Cにおいてより詳細に説明するよう
に、新たに受精した鶏卵から殻の一部を除去し、テスト
すべき該抗−血管形成ファクタのサンプルを含むメチル
セルロースディスクを該膜上に配置する。数日（例え
ば、48時間）後に、該テストすべきサンプルによる血管
成長の阻害を、該メチルセルロースディスクを包囲する
領域における該ヒヨコ漿尿膜の可視化によって容易に測
定することができる。血管成長の阻害は、また例えばコ
ントロールメチルセルロースディスクとの比較で、該メ
チルセルロースディスクを包囲する血管の数およびサイ
ズを決定することにより、定量的に測定することも可能
である。本発明において使用するのに適した、特に好ま
しい抗−血管形成ファクタは、上記アッセイにおいて新
たな血管の形成を完全に阻害する。
インビボでの抗−血管形成ファクタの有効性を決定す
るのに種々のアッセイが使用でき、例えばこの目的のた
めに開発したマウスモデルを包含する（Robertson等,Ca
ncer.Res.,1991,51:1339−1344を参照のこと）。更に、
ここに記載する本発明の種々の局面に関連する種々の代
表的なインビボアッセイを、以下の実施例５〜７および
17〜19により詳細に記載する。
上記の如く、本発明は抗−血管形成ファクタと、ポリ
マー担体とを含む組成物を提供する。簡単に言えば、広
範囲の抗−血管形成ファクタが本発明の範囲内で容易に
利用できる。その代表的な例は、抗−浸潤ファクタ（An
ti−Invasive Factor）、レチノイン酸およびその誘導
体、タキソール；およびスラミン、TIMP−１、TIMP−
２、プラスミノーゲンアクチベータインヒビタ−１（Pl
asminogen Activator Inhibitor−１）およびプラスミ
ノーゲンアクチベータインヒビタ−２からなる群の構成
員を包含する。これらのおよび他の抗−血管形成ファク
タは、以下においてより詳細に記載されるであろう。
簡単に言えば、軟骨の抽出物から調製される抗−湿潤
ファクタ即ち“AIF"は、新たな血管の成長を阻害する原
因となる成分を含むことが知られている。これらの成分
は７種の低分子量（＜50,000ダルトン）タンパク質群を
含有し（Kuettner ＆ Pauli,「軟骨ファクタによる新血
管形成の阻害（Inhibition of neovascularization by
a cartilage factor）」、血管系の発生（Development
of the Vascular System）,Pitman Books（シバファウ
ンデーションシンポジウム（Ciba Foundation Symposiu
m）100）,pp.163−173,1983）、該成分は種々のプロテ
アーゼに対する阻害効果を有する種々のタンパク質を含
有する（Eisentein等,Am.J.Pathol.,1975,81:337−346;
Langer等,Science,1976,193:70−72;およびHorton等,Sc
ience,1978,199:1342−1345）。本発明において使用す
るのに適したAIFは当分野で公知の技術（例えば、Eisen
tein等の上記文献、Kuettner ＆ Pauliの上記文献およ
びLanger等の上記文献）を利用して容易に調製できる。
AIFの精製した成分、例えば軟骨−由来の阻害剤（“CD
I"）（Moses等,Science,1990,248:1408−1410）を参照
のこと）も、容易に調製でき、かつ本発明において使用
できる。
レチノイン酸は細胞外マトリックス成分の代謝を変更
して、血管形成の阻害を生ずる。プロリン、アンギオス
タチン系ステロイドまたはヘパリンの添加を、トランス
レチノイン酸の該抗−血管形成効果を相乗的に高めるた
めに利用することができる。レチノイン酸並びに本発明
において使用することのできるその誘導体は、例えばシ
グマケミカル社（Sigma Chemical Co.）（＃R2625）を
包含する販売元から容易に得ることができる。
タキソールはタクスズブレビフォリア（Taxus brevif
olia）（パシフィックユー（Pacific Yew））の樹皮お
よびパシフィックユー（Pacific Yew）のタキソマイセ
スアンドレアナエ（Taxomyces Andreanae）およびエン
ドフィチックフンガス（Endophytic Fungus）から得ら
れる（Stierle等,Science,1993,60:214−216）高度に誘
導されたジテルペノイドである。一般的に、タキソール
はチューブリン（tubulin）に結合することにより微小
管状構造を安定化し、異常な有糸分裂性紡錘体を形成す
るように作用する。「タキソール」（ここではタキソー
ルの類似体および誘導体、例えばバッカチン（Baccati
n）およびタキソテール（taxotere）をも包含するもの
と理解すべきである）は、当分野で公知の技術を利用し
て容易に調製できる（WO 94/07882、WO 94/07881、WO 9
4/07880、WO 94/07876、WO 93/23555、WO 93/10076、米
国特許第5,294,637号、同第5,283,253号、同第5,279,94
9号、同第5,274,137号、同第5,202,448号、同第5,200,5
34号、同第5,229,526号およびEP 590,267号をも参照の
こと）か、あるいは例えばシグマケミカル社（Sigma Ch
emical Co.）、セントルイス、ミズーリー（タクスズブ
レビフォリア由来のT7402）を包含する種々の製造元か
ら得ることもできる。スラミンは典型的には殺トリパノ
ソーマ剤として使用されているポリスルホン化ナフチル
ウレア化合物である。簡単に言えば、スラミンは種々の
成長因子、例えば血小板由来の成長因子（“PDGF"）、
表皮性の成長因子（“EGF"）、転換成長因子（“TGF−
β”）、インシュリン−様成長因子（“IGF−1"）およ
び繊維芽細胞成長因子（“βFGF"）等の特異的細胞表面
結合を阻害する。スラミンは公知の方法に従って調製で
きるか、あるいは例えばモーバイケミカル社（Mobay Ch
emical Co.,）,N.Y.を包含する種々の製造元から容易に
得ることができる（Gagliardi等,Cancer Res.,1992,52:
5073−5075;Coffey,Jr.等,J.of Cell.Phys.,1987,132:1
43−148を参照のこと）。
メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤（TIMP）は、
MTPアーゼをも分泌する内皮細胞によって分泌される。T
IMPはグリコシル化されており、28.5KdAなる分子量を有
する。TIMP−１は活性化されたメタロプロテイナーゼに
結合することにより血管形成を調節し、それにより血管
の細胞外マトリックスへの侵入を抑制する。メタロプロ
テイナーゼ−２の組織阻害剤（TIMP−２）も、血管形成
を阻害するのに使用できる。簡単に説明すると、TIMP−
２は21kDaの非グリコシル化タンパク質であって、活性
なおよび潜在的なプロ酵素型両者におけるメタロプロテ
イナーゼに結合する。TIMP−１およびTIMP−２両者はシ
ネルゲン（Synergen）、ブルダー、コロラド等の販売元
から入手できる。
プラスミナーゲンアクチベータインヒビタ−１（PA）
は50kDaの糖タンパク質であり、これは血小板中に存在
し、また内皮細胞および筋肉細胞によっても合成し得
る。PA I−１はｔ−PAおよび内皮のバソラテラル（baso
lateral）サイトにおけるウロキナーゼプラスミノーゲ
ンアクチベータを阻害し、かつ付随的にフィブリン溶解
過程を調節する。プラスミノーゲンアクチベータインヒ
ビタ−２（PA I−２）は、一般的に妊娠中および腫瘍が
存在する等の幾つかの状況下でのみ血液中に見出され
る。簡単に説明すれば、PA I−２は56kDaのタンパク質
であって、単核細胞およびマクロファージによって分泌
される。これはフィブリン溶解活性を調節するものと考
えられ、かつ特にウロキナーゼプラスミノーゲンアクチ
ベータおよび組織プラスミノーゲンアクチベータを阻害
し、それによりフィブリン溶解を阻害する。
他の広範な抗−血管形成ファクタも、本発明において
使用できる。その代表的な例は、血小板因子４（シグマ
ケミカル社、＃F1385）、プロタミンサルフェート（Pro
tamine Sulphate）（クルペイン（Clupeine））（シグ
マケミカル社、＃P4505）、硫酸化キチン誘導体（クイ
ーンクラブシェル（queen crab shells）から調製）
（シグマケミカル社、＃C3641;Murata等,Cancer Res.,1
991,51:22−26）、硫酸化ポリサッカライドペプチドグ
ルカン錯体（SP−PG）（この化合物の機能は、ステロイ
ド、例えばエストロゲンおよびタモキシフェンシトレー
トの存在により高めることができる）、スタウロスポリ
ン（Staurosporine）（シグマケミカル社、＃S4400）、
例えばプロリン類似体を包含するマトリックス代謝の調
節剤（Modulators of Matrix Metabolism）（Ｌ−アゼ
チジン−２−カルボン酸（LACA）（シグマケミカル社、
＃A0760）、シスヒドロキシプロリン、d,L−3,4−デヒ
ドロプロリン（シグマケミカル社、＃D0265）、チアプ
ロリン（シグマケミカル社、＃T0631）、α，α−ジピ
リジル（シグマケミカル社、＃D7505）、β−アミノプ
ロピオニトリルフマレート（シグマケミカル社、＃A313
4））、MDL 27032（４−プロピル−５−（４−ピリジニ
ル）−２（3H）−オキサゾロン、メリオンメレルダウリ
サーチインスティチュート（Merion Merrel Dow Resear
ch Institute））、ミトキサントロン（Mitoxantrone）
（Polverini and Novok,Biochem.Biophys.Res.Comm.,14
0:901−907）、インターフェロン（取えば、シグマケミ
カル社、＃13265）、２マクログロブリン−血清（シグ
マケミカル社、＃M7151）、ChIMP−３（Pavloff等,J.Bi
o.Chem.1992,267:17321−17326）、キモスタチン（シグ
マケミカル社、＃C7268;Tomkinson等,Biochem.J.,1992,
286:475−480）、β−シクロデキストリンテトラデカサ
ルフェート（シグマケミカル社、＃C4767）、エポネマ
イシン、エストラマスチン（シグマケミカル社から入手
可能、Wang ＆ Stearns,Cancer Res.,1988,48:6262−62
71）、フマギリン（シグマケミカル社、＃F6771;カナダ
特許第2,024,306号、Ingber等,Nature,1990,348:555−5
57）、金ナトリウムチオマレート（“GST";シグマ社、G
4022;Matsubara ＆ Ziff,J.Clin.Invest.,1987,79:1440
−1446）、Ｄ−ペニシラミン（“CDPT";シグマケミカル
社、＃P4875またはP5000（HCl））、β−１−アンチコ
ラーゲナーゼ−血清、α２−アンチプラスミン（シグマ
ケミカル社、A0914;Holmes等,J.Biol.Chem.,1987,262
（４）:1659−1664）、ビスアントレン（ナショナルキ
ャンサーインスティチュート（National Cancer Instit
ute）、ロベンザリットジナトリウム（Ｎ−（２）−カ
ルボキシフェニル−４−クロロアンスロニル酸ジナトリ
ウムまたは“CCA";Takeuchi等,Agents Actions,1992,3
6:312−316）、サリドマイド、アンギオスタティックス
テロイド、AGM−1470、カルボキシアミノイミダゾー
ル、メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばBB94およびペ
プチドCDPGYIGSR−NH2（シーケンス（SEQUENCE）ID No.
1）（イワキガラス、東京、日本）を包含する。
本発明の抗−血管形成組成物は、該抗−血管形成ファ
クタおよびポリマー担体に加えて、更に広範な化合物を
含むことができる。例えば、本発明の抗−血管形成組成
物は、本発明の幾つかの態様においては、１種以上の抗
生物質、抗−炎症剤、抗−ウイルス剤、防黴剤および／
または抗−原虫薬をも含むことができる。本明細書に記
載する組成物中に含まれる抗生物質の代表的な例は、ペ
リシリン、セファロスポリン類、例えばセファドロキシ
ル、セファゾリンおよびセファクロール、アミノグリコ
シド類、例えばゲンタマイシンおよびトブラマイシン、
スルホンアミド類、例えばスルファメトキサゾール、お
よびメトロニダゾールを包含する。抗−炎症剤の代表的
な例は、ステロイド類、例えばプレドニソン、プレドニ
ソロン、ヒドロコルチゾン、アドレノコルチコトロピッ
クホルモンおよびスルファサラジン、および非−ステロ
イド系抗−炎症薬（“NSAIDS"）、例えばアスピリン、
イブプロフェン、ナプロキセン、フェノポルフェン、イ
ンドメタシンおよびフェニルブタゾンを含む。抗−ウイ
ルス剤の代表的な例は、アシクロビル、ガンシクロビル
およびジドブジンを包含する。代表的な防黴剤の例はナ
イスタチン、ケトコナゾールン、グリセオフルビン、フ
ルシトシン、ミコナゾールおよびクロトリマゾールを含
む。抗−原虫薬の代表的な例は、ペンタミジン、イセチ
オネートキニン、クロロキンおよびメフロキンを含む。
本発明の抗−血管形成組成物は、また１種以上のホル
モン、例えば甲状腺ホルモン、エストロゲン、プロゲス
テロン、コルチゾンおよび／または成長ホルモン、他の
生物学的に活性な分子、例えばインシュリン、並びにT
H1（例えば、インターロイキン−２、−12および−15、
γインターフェロンまたはTH2（例えば、インターロイ
キン−４および−10）サイトカイン類をも含むことがで
きる。
本発明の抗−血管形成組成物は、また付随的な成分、
例えば界面活性剤（親水性または疎水性、実施例13を参
照のこと）、抗−新生物剤または化学療法剤（例えば、
５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ドキシルビシ
ン、アドリアマイシンまたはタモシフェン）、放射性薬
物（例えば、Cu−64、Ga−67、Ga−68、Zr−89、Ru−9
7、Tc−99m、Rh−105、Pd−109、In−111、Ｉ−123、Ｉ
−125、Ｉ−131、Re−186、Re−188、Au−198、Au−19
9、Pb−203、At−211、Pb−212およびBi−212）あるい
はトキシン（例えば、リシン、アブリン、ジフテリアト
キシン、コレラトキシン、ゲロニン（gelonin）、ヨウ
シュヤマゴボウの抗−ウイルスタンパク、トリチン（tr
itin）、シゲラトキシンおよびシュウドモナス外毒素
Ａ）をも含有することができる。
上記のように、本発明の抗−血管形成組成物は、抗−
血管形成ファクタおよびポリマー担体を含む。上記の多
数の抗−血管形成ファクタおよび上で論じた他の化合物
に加えて、本発明の抗−血管形成組成物は広範なポリマ
ー担体、例えば生分解性および非−生分解性組成物両者
を含むことができる。生分解性組成物の代表的な例は、
アルブミン、ゼラチン、澱粉、セルロース、デストラン
類（destrans）、多糖類、フィブリノーゲン、ポリ（d,
l−ラクチド）、ポリ（d,l−ラクチド−コ−グリコライ
ド）、ポリ（グリコライド）、ポリ（ヒドロキシブチレ
ート）、ポリ（アルキルカーボネート）およびポリ（オ
ルトエステル）（一般的には、Illum,L.,Davids,S.S.
（ed.），“Polymers in controlled Drug Delivery",W
right,Bristol,1987;Arshady,J.Controlled Release,19
91,17:1−22;Pitt,Int,J.Phar.,1990,59:173−196;Holl
and等,J.Controlled Release,1986,4:155−0180を参照
のこと）。非−生分解性ポリマーの代表的な例は、EVA
コポリマー、シリコーンゴムおよびポリ（メチルメタク
リレート）を含む。特に好ましいポリマー担体はEVAコ
ポリマー（例えば、ELVAX 40,40％の酢酸ビニルで架橋
したポリ（エチレン−酢酸ビニル）、デュポン（DuPon
t）社から入手可能）、ポリ（乳酸−コ−グリコール
酸）、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、40％の酢酸ビニ
ルで架橋したポリ（エチレン−酢酸ビニル）とポリ乳酸
とのコポリマーおよびポリ乳酸とポリカプロラクトンと
のコポリマーを包含する。
ポリマー担体は種々の形状、例えばナノ球（nanosphe
re）または微小球、棒状、ペレット、スラブまたはカプ
セル形状で使用できる（例えば、Goodell等,Am.J.Hosp.
Pharm.,1986,43:1454−1461;Langer等，“Controlled r
elease of macromolecules from polymers",Biomedical
Polymers,Polymeric materials and pharmaceuticals
for biomedical use,Goldberg,E.P.,Nakagim,A.（e
d.）,Academic Press,pp.113−137,1980;Rhine等,J.Pha
rm.Sci.,1980,69−265−270;Brown等,J.Pharm.Sci.,198
3,72:1181−1185;Bawa等,J.Controlled Release,1985,
1:259−267を参照のこと）。
好ましくは、本発明の抗−血管形成組成物（これは１
種以上の抗−血管形成ファクタおよびポリマー担体を含
む）は、意図した用途に適した様式で作成することがで
きる。本発明の好ましい局面においては、該抗−血管形
成組成物は生分解性であるべきであり、また数週間乃至
数カ月の機関に渡り１種以上の抗−血管形成ファクタを
放出すべきである。更に、本発明の抗−血管形成組成物
は、好ましくは数カ月に渡り安定であり、かつ滅菌条件
下で製造し、かつ保存できるものであるべきである。
本発明の幾つかの局面においては、抗−血管形成組成
物は、特定の用途に応じて、ナノ球乃至微小球（例え
ば、0.1〜500μｍ）の範囲のサイズで作成できる。例え
ば、（以下で論じるように）腫瘍塞栓の目的で使用する
場合、15〜500μｍ、好ましくは15〜200μｍ、最も好ま
しくは25〜150μｍの範囲の微小球として該抗−血管形
成組成物を作成することが好ましい。このようなナノオ
ーダーの粒子（ナノ粒子）は「スプレー」として容易に
適用でき、フィルムまたは被膜として固化できる。ナノ
粒子（「ナノ球」とも言う）は広範なサイズ、例えば0.
1〜３μｍ、10〜30μｍおよび30〜100μｍ（実施例８参
照）で調製できる。
抗−血管形成組成物は、また種々の他の用途（ここに
その開示を与える）のために調製できる。例えば、角膜
に該抗−血管形成組成物を投与するために、本発明の組
成物はナノ粒子としてのポリマー中に配合できる（一般
的には、Kreuter,J.Controlled Release,1991,16:169−
176;Couvreur ＆ Vauthier,J.Controlled Release,199
1,17:187−198を参照のこと）。このようなナノ粒子
は、また「スプレー」として容易に適用でき、フィルム
または被膜として固化できる。ナノ粒子（「ナノ球」と
も言う）は広範なサイズ、例えば0.1〜３μｍ、10〜30
μｍおよび30〜100μｍ（実施例８参照）で調製でき
る。
本発明の抗−血管形成組成物は、また種々の「ペース
ト」またはゲル形状で調製することも可能である。例え
ば、本発明の一態様においては、抗−血管形成組成物
は、ある温度（例えば、37℃を越える温度、例えば40
℃、45℃、50℃、55℃または60℃）にて液体であり、か
つ他の温度（例えば、周囲温度、体温または37℃未満の
温度）にて固体または半−個体状のものとして与えられ
る。このような「サーモペースト」は、ここに与えられ
る開示によって容易に作成できる（例えば、実施例10お
よび14を参照のこと）。
本発明の更に他の局面においては、本発明の抗−血管
形成組成物は、フィルム形状で作成できる。好ましく
は、このようなフィルムは、一般的に５、４、３、２ま
たは1mm未満、より好ましくは0.75または0.5mm未満、最
も好ましくは500〜100μｍ未満の厚みをもつ。かかるフ
ィルムは好ましくは可撓性で良好な引張強さ（例えば、
50を越える、好ましくは100を越える、およびより好ま
しくは150または200N/cm2を越える）、および良好な接
着性（即ち、湿ったまたは湿潤表面に容易に接着する）
を有し、かつ制御された透過性をもつ。かかるフィルム
の代表的な例は以下の実施例において示される（例え
ば、実施例13を参照）。
ポリマー担体等への抗−血管形成ファクタの配合の代
表的な例は、以下で、実施例３、４および８〜15におい
て一層詳細に記載される。
動脈塞栓 上記組成物に加えて、本発明は種々の方法をも提供
し、該方法は上記の抗−血管形成組成物を使用する。特
に、本発明の一局面においては、血管を閉塞する方法を
提供し、該方法は該血管が有効に閉塞されるように、
（上記のような）抗−血管形成組成物の治療上有効な量
を、該血管に供給する工程を含む。血管を閉塞するのに
適当な治療上有効な量は、以下に与えられる開示および
実施例６の記載のようにして容易に決定できる。特に好
ましい態様において、該抗−血管形成組成物は、腫瘍を
増進する血管に供給される（第13図参照）。
簡単に言えば、器官または領域に対する血液の供給を
減じまたは停止することが望ましい幾つかの臨床的状況
（例えば、出血、腫瘍の発現等）がある。以下により詳
細に説明するように、これは本発明の抗−血管形成組成
物を、選択的に配置されたカテーテル（第13図参照）を
介して、所定の血管内に注入することにより達成でき
る。該組成物は、これが脈管内に嵌まり込んで、物理的
にまたは化学的に該血管を閉塞するまで、該血流を通し
て移動する。この選択された領域に対して低減または停
止された血流は梗塞（酸素および養分の供給不十分のた
めの細胞の死）または損傷を受けた血管からの血液損失
の低減をもたらす。
塞栓療法で使用するために、本発明の抗−血管形成組
成物は、好ましくは無毒で、凝塊形成性であり、また血
管カテーテルでの注入が容易であり、放射線不透過性
で、その作用において迅速かつ永続的であり、無菌であ
り、かつ該処置の時点で種々の形状またはサイズで容易
に入手できるものである。更に、該組成物は、好ましく
は抗−血管形成ファクタの緩慢（理想的には、数週間乃
至数カ月の機関に渡り）な放出を与える。特に好ましく
は、抗−血管形成組成物は該血管系に注入された後に、
15〜200μｍの予想可能なサイズをもつべきである。好
ましくは、溶液中でまたは一旦注入された後に、これら
は大きな粒子に凝集すべきではない。更に、好ましくは
組成物は使用前の保存中に形状または物性の変化するも
のであってはならない。
塞栓療法は、新生物の制御において役立つ少なくとも
３つの主な方法で、即ち（１）腫瘍（通常は良性のも
の）の完全な治療、（２）手術前の塞栓、および（３）
一時的な塞栓において利用できる。簡単に言えば、良性
の腫瘍は、しばしば塞栓療法のみで首尾よく治療でき
る。このような腫瘍の例は、脈管起源の単純な腫瘍（例
えば、血管腫）、内分泌腫、例えば甲状腺アデノーマお
よび良性骨腫瘍を包含する。
他の腫瘍（例えば、腎腺癌）に対しては、手術前の塞
栓を外科的切除の数時間または数日前に利用して、手術
による血液の損失を減じ、該手術に要する時間を短縮
し、かつ該腫瘍の外科処置による生きた悪性細胞の散々
化を可能性を減ずることができる。多くの腫瘍が手術前
に首尾よく塞栓でき、このような腫瘍は、例えば鼻咽頭
腫瘍、頸静脈小体腫、髄膜腫、ヘモデクトーマおよび迷
走神経腫を含む。
塞栓療法は、また手術不能な悪性疾患の初期治療とし
て利用でき、進行した疾患に罹った患者の生存期間を延
長できる。塞栓療法は、不快な症状、例えば出血、静脈
性障害および気管圧迫を緩和することにより、悪性腫瘍
に罹った患者の生存状態を大幅に改善することを可能と
する。しかしながら、一時的な腫瘍塞栓の最大の利点
は、悪性の内分泌腺腫の体液性の作用を受けた患者にみ
られ、そこではカルチノイド腫および他の内分泌腺新生
物、例えばインスリノーマおよびグルカゴノーマからの
転移は緩慢に成長し、かつこれらの生ずる内分泌腺症候
群による重度の苦痛をも生ずる。
一般的に、本発明の抗−血管形成組成物を利用する塞
栓療法は、典型的にはサイトには無関係に、同様な方法
で実施される。簡単に言えば、塞栓すべき領域の血管造
影法（血管のロードマップ）を、まずＸ−線撮影するた
めに、動脈または静脈（塞栓すべきサイトに依存して）
内に挿入されたカテーテルを介して放射線不透過性造影
剤を注入することにより実施する。このカテーテルは皮
下的にまたは外科手術によって挿入できる。次いで、該
カテーテルを介して本発明の抗−血管形成組成物を、流
動の停止が観測されるまで循環させることにより、血管
を塞栓する。この血管造影を繰り返すことによって閉塞
を確認できる。
塞栓療法は、一般的に処置すべき腫瘍または脈管集団
の間隙全体に渡る、抗−血管形成ファクタを含有する組
成物の分布をもたらす。動脈内腔を閉塞している該塞栓
粒子の物理的嵩は、血液供給の閉塞をもたらす。この効
果に加えて、抗−血管形成ファクタの存在は新たな血管
の形成を阻止し、これにより該腫瘍または脈管集団への
供給を阻止して、血液供給の遮断による不活性化効果を
高める。
従って、広範な腫瘍が本発明の組成物を使用して塞栓
可能であることは明らかである。簡単に言えば、腫瘍
は、典型的には２つの群、即ち良性および悪性に分類で
きる。良性腫瘍においては、細胞はその分化特性を維持
しており、かつ完全に制御不能な様式では分裂しない。
更に、この腫瘍は局在化され、かつ非−転移性である。
悪性腫瘍においては、細胞は分化不能となり、身体の成
長およびホルモンシグナルに応答せず、かつ制御不能な
様式で増殖し、この腫瘍は侵襲的で、遠位のサイトまで
広がる（転移）ことができる。
本発明の一態様においては、肝臓の転移（二次的腫
瘍）を、塞栓療法を利用して治療することを可能とす
る。簡単に言えば、カテーテルを大腿部または腕部動脈
を介して挿入し、透視検査法による誘導の下で、該動脈
系を介して該カテーテルを導くことにより、肝動脈まで
前進させる。このカテーテルを、腫瘍に養分供給する血
管の完全な閉塞を可能とするまで該肝動脈系に前進さ
せ、一方でできる限り多くの動脈枝を正常な構造に養分
供給するために残しておく。理想的には、これは肝動脈
のセグメント血管枝であるが、胃十二指腸動脈の源から
離れた全肝動脈、あるいは複数の別々の動脈さえも、腫
瘍の程度およびその個々の血液供給に依存して、閉塞す
る必要があることもあり得る。一旦、所定のカテーテル
位置を達成したら、閉塞すべき動脈中の流動が停止する
まで、あるいは好ましくは５分間の観測後に、該動脈カ
テーテルを通して（上記のような）抗−血管形成組成物
を注入することによって、該動脈を塞栓する。この動脈
の閉塞は、該カテーテルを介して放射線不透過性造影剤
を注入することにより確認でき、かつ透視検査法または
Ｘ−線フィルムによって、前に造影剤で満たされていた
該血管が最早満たされていないことを立証することによ
り確認できる。同様な手順を繰り返して、閉塞すべき動
脈に該組成物を供給することができる。
上記の如く、良性および悪性両腫瘍は本発明の抗−血
管形成組成物を使用して塞栓治療できる。良性肝腫の代
表的な例は、肝細胞アデノーマ、空洞性血管腫、および
病巣小結節過形成を含む。より稀であり、臨床的な徴候
をもたない他の良性腫瘍を治療することも可能である。
このような腫瘍の例は、胆管アデノーマ、胆管のう腺
腫、繊維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液
腫、および小結節再生性過形成を含む。
悪性肝腫は、一般的に２つのカテゴリー、即ち一次お
よび二次に分類される。一次腫瘍は直接これらが発見さ
れた組織から生ずる。従って、一次肝腫は該肝臓組織を
構成する細胞（例えば、肝細胞および胆嚢細胞）由来の
ものである。動脈塞栓によって治療できる一次肝臓悪性
腫瘍の代表的な例は、肝細胞癌、胆管癌、血管肉腫、の
う腫癌、偏平細胞癌および肝芽腫を包含する。
二次腫瘍、即ち転移腫瘍は身体のいたる部分に生じる
が、遠位の器官にも広がる腫瘍である。転移の共通の経
路は、隣接構造内での直接的成長、脈管系またはリンパ
系を介しての拡がり、組織面および体腔（腹水、脳脊髄
液等）に沿った移動である。二次肝腫は癌患者の死亡の
最も共通した原因の一つであり、最も共通した肝腫の形
態である。見掛け上は如何なる悪性疾患も肝臓に転移し
得るが、最も肝臓に広がり易い腫瘍は、胃、結腸、およ
び膵臓癌、メラノーマ、肺、中咽頭および膀胱腫、ホジ
キンおよび非−ホジキン型リンパ腫、乳房、卵巣および
前立腺腫瘍を包含する。上記の一次腫瘍各々は、動脈塞
栓によって治療可能な多数の腫瘍型を有する（例えば、
卵巣癌には32を越える異なる型がある）。
上記の如く、本発明の抗−血管形成組成物を使用する
塞栓療法は、また血管を閉塞することが望ましい種々の
他の臨床的状況にも適用できる。本発明の一局面におい
ては、動静脈の形成異常を、上記組成物の１種の投与に
より治療することができる。簡単に言えば、動静脈の形
成異常（脈管形成異常）とは、動脈と静脈との間の少な
くとも１種の異常な連絡が生じた、一群の疾患を意味
し、支配的に血管を含む局所的な腫瘍−様集団を与え
る。このような疾患は先天性または後天性であり得る。
本発明の一態様においては、動静脈の形成異常を大腿
または腕動脈を介してカテーテルを挿入し、供給源とな
る動脈内に透視検査法による誘導の下で該カテーテルを
進行させることによって治療できる。このカテーテル
を、脈管形成異常部に養分供給する血管の完全な閉塞を
可能とするまで必要な限り前進させ、一方でできる限り
多くの動脈枝を正常な構造に養分供給するために残して
おく（理想的には、これは単一の動脈であるが、最も高
頻度で、該脈管形成異常の程度およびその個々の血液供
給の程度に応じて、複数の別々の動脈を閉塞する必要が
あることもあり得る）。一旦、所定のカテーテル位置を
達成したら、本発明の抗−血管形成組成物を使用して、
各動脈を塞栓することができる。
本発明のもう一つの局面においては、過度の出血状態
を処置するために塞栓を行うことができる。例えば、月
経過多（月経中の過度の出血）を、子宮動脈の塞栓によ
り容易に治療できる。簡単に言えば、該子宮動脈は内部
腸骨動脈の双方向の枝脈である。本発明の一態様によれ
ば、大腿または腕動脈を介してカテーテルを挿入し、透
視検査法による誘導の下で該動脈系を通して該カテーテ
ルを誘導して、各子宮動脈内に進行させることによって
挿入できる。このカテーテルを、該子宮に到る血管の完
全な閉塞を可能とするまで必要な限り前進させ、一方で
できる限り多くの該子宮動脈から派生する動脈枝を、正
常な構造に養分供給するために残しておく。理想的に
は、各側の単一の子宮動脈を塞栓できるが、場合によっ
ては、個々の血液供給に応じて、複数の別々の動脈を閉
塞する必要があることもあり得る。一旦、所定のカテー
テル位置を達成したら、上記の如き抗−血管形成組成物
の投与により、各動脈を塞栓することができる。
同様にして、例えば急性出血、脈管異常、中枢神経系
疾患および脾機能亢進等を包含する様々な他の状態にお
いても、動脈塞栓を達成できる。
ステント用被膜としての抗−血管形成組成物の利用 上記の如く、本発明はまたステントをも提供し、該ス
テントは一般的に管状構造をもち（例えば、螺旋状の形
状を含む）、その表面は上記のような組成物で被覆され
ている。簡単に言えば、ステントは、通常円筒状の形状
の足場であり、疾患過程により狭窄した（例えば、腫瘍
による内部成長）体液通路（例えば、胆管）内に挿入し
て、該通路の閉塞または再閉塞を防止することができ
る。ステントは、これらが挿入された体液通路の壁を物
理的に解放状態に維持することにより機能する。
本発明においては、種々のステントを使用することが
でき、例えば食道ステント、脈管ステント、胆管ステン
ト、膵管ステント、尿管および尿道ステント、涙腺ステ
ント、ユースタキー管ステント、フォロピオ管ステント
および気管／気管支ステント等を包含する。
ステントは、販売元から容易に入手できるか、あるい
は周知の技術により構築できる。ステントの代表的な例
は「膨脹性の管腔内移植片、および移植法並びに装置お
よび膨脹性管腔内移植片」と題する米国特許第4,776,33
7号、「内在性ステント」と題する米国特許第5,176,626
号、中空身体導管用のニチノール（Nitinol）ステン
ト」と題する米国特許第5,147,370号、安定な軸長さを
もつ自己−膨脹性プロテーゼ」と題する米国特許第5,06
4,435号、「内在性ステントおよびその利用法」と題す
る米国特許第5,052,998号、および脈管内ステントおよ
び放出系」と題する米国特許第5,041,126号に記載のも
のを包含する。これら全てを本発明の参考文献とする。
ステントは、種々の方法を使用して、本発明の抗−血
管形成組成物または抗−血管形成ファクタで被覆でき
る。該方法は、例えば（ａ）該ステントに直接抗−血管
形成組成物を固定（例えば、該ステントに噴霧して、ポ
リマー／薬物フィルムを固定するか、あるいは該ステン
トをポリマー／薬物溶液に浸漬することにより固定）す
る方法、（ｂ）後に抗−血管形成組成物（または上記の
抗−血管形成ファクタ）を吸収する、ヒドロゲル等の物
質を該ステントに塗布する方法、（ｃ）該ステント構造
に、抗−血管形成組成物を被覆した糸（または該ポリマ
ー自体を糸に形成したもの）を相互に織り込む方法、
（ｄ）該ステントを、抗−血管形成組成物を含むあるい
は該組成物で被覆したスリーブまたはメッシュ中に挿入
する方法、あるいは（ｅ）該ステント自体を抗−血管形
成組成物で構築する方法を包含する。本発明の好ましい
態様においては、該組成物はその保存中および挿入時点
で、該ステントにしっかりと接着しているべきであり、
またその直径がその圧潰したサイズから十分に膨脹した
サイズにまで膨脹した場合に、該ステントから脱落すべ
きではない。この抗−血管形成組成物は、また保存中
に、挿入前に、あるいは身体内での膨脹後に体温に加温
された場合に、劣化しないことが好ましい。更に、これ
は該ステントを滑らかにかつ平坦に被覆して、血管形成
阻害剤の均一な分布をもち、一方で該ステントの輪郭を
変えないものであることが好ましい。本発明の好ましい
態様においては、該抗−血管形成組成物は、一旦配置さ
れたら、該ステントを包囲する組織内に該抗−血管形成
ファクタを、均一で予測可能な長い放出時間をもたらす
べきである。脈管ステントについては、上記特性に加え
て、該組成物は該ステントを凝塊形成性（血餅の形成を
生ずる）とせず、もしくは過度の血流の乱れを（該ステ
ント自体が、未被覆である場合に生ずるであろうと予想
される以上に）生じないものであるべきである。本発明
のもう一つの局面では、体液通路の内腔を拡張する方法
を提供し、該方法はステントを該通路に挿入する工程を
含み、該ステントは一般的に管状の構造をもち、該構造
の表面は、該通路が拡張されるように、抗−血管形成組
成物（または抗−血管形成ファクタのみ）で被覆されて
いる。種々の態様が以下に記載され、そこでは体液通路
の内腔を拡張して、胆管、食道、気管／気管支、尿道ま
たは脈管障害が排除される。更に、代表的な例を、以下
の実施例７でより詳細に説明する。
一般的に、ステントは治療すべきサイトまたは疾患と
は無関係に、類似の様式で挿入される。簡単に言えば、
通常は診断的な想像上の手順で、内視鏡検査、あるいは
外科手術の際の直接的可視化による挿入前実験を、一般
にまず実施して、ステント挿入の適当な位置を決定す
る。次いでガイドワイヤーを、該病巣または挿入しよう
とするサイトを介して侵入させ、その後挿入すべきステ
ントを圧潰形状に維持することを可能とする、送り出し
カテーテルを通す。典型的には、ステントは圧縮可能で
あり、従って小さなカテーテルを介して小さな空洞を通
して挿入でき、次いで該ステントが所定の位置に達した
ら、これを大きな径にまで膨脹させる。一旦膨脹する
と、該ステントは物理的に該通路の壁を離された、解放
状態に強制的に維持する。これら自体は小さな開口を通
して挿入でき、かつ依然として大きな径の空洞または通
路を解放状態に維持できる。このステントは自己−膨脹
性であり（例えば、ウォールステントおよびジャイアン
ツルコステント）、気球膨脹性（例えば、パルマッツ
（Palmaz）ステント、ストレッカー（Strecker）ステン
ト）であり、また温度変化により移植可能（例えば、ニ
チノールステント）である。典型的には、放射線医学的
または直接観察による制御下で、該ステントが処置すべ
き器官内の狭窄部を横切って正確に配置するように特別
な注意を払いつつ、ステントを所定の位置に移動させ
る。次いで、送り出しカテーテルを除去し、該ステント
を足場としてそれ自体の上に立たせておく。しばしば、
挿入後の実験（通常はＸ−線実験）を利用して、適当に
配置されていることを確認する。
本発明の好ましい態様においては、胆管障害を除去す
る方法を提供し、該方法は胆管ステントを胆汁通路内に
挿入する工程を含み、該ステントは一般的に管状構造を
もち、該構造の表面は、該胆管障害が排除されるよう
に、上記のような組成物で被覆されている。簡単に言え
ば、該共通の胆管の腫瘍成長過多は、生体と適合しな
い、進行性の胆汁うっ滞性黄疸を生ずる。一般に、肝臓
から十二指腸へ胆汁を排出する胆嚢系は、最もしばしば
（１）胆管細胞からなる腫瘍（胆管癌）、（２）該胆管
を侵襲する腫瘍（例えば、膵臓癌）または（３）該胆管
に外来性の圧力または圧縮力を及ぼす腫瘍（例えば、巨
大化したリンパ節）によって障害を受ける。
胆管枝の圧縮を生ずる一次胆管腫並びに他の腫瘍は本
明細書に記載のステントを利用して治療できる。一次胆
管腫の一例は腺癌であり（これは共通の肝管の分枝にみ
られる場合には、クラツキン（Klatskin）腫瘍とも呼ば
れる）。これらの腫瘍は該胆管系の胆管癌、総胆管細胆
管癌または腺癌とも呼ばれる。胆管に影響を与える良性
の腫瘍（例えば、胆管系のアデノーマ）および稀な場合
としての胆管の偏平細胞癌および胆嚢の腺癌は、胆管枝
の圧迫を生じ、従って胆管障害を生ずる可能性がある。
胆管枝の圧迫は、最も一般的には肝臓および膵臓の腫
瘍によるものであり、これら腫瘍は該胆管を圧迫し、結
果としてこれに障害を及ぼす。膵臓由来の腫瘍の多く
は、膵管の細胞から生ずる。これは、６カ月生存の平均
で、癌の高い死亡率を与える型であり（癌による全死者
の５％に相当し、米国では１年当たり26,000名の新たな
患者がある）、１年生存率は僅かに10％である。これら
の腫瘍が膵臓の頭部に局在した場合、胆管障害を高い頻
度で生じ、これは患者生命の特性を大幅に損なう。全て
の型の膵臓腫瘍は一般的に膵臓癌と呼ばれるが、細胞学
的な亜種があり、腺癌、腺偏平細胞癌、嚢胞腺癌、およ
び胞状細胞癌を包含する。上記のような肝腫も、胆管枝
の圧迫を生じ、従って胆管の障害を生ずる。
本発明の一態様においては、胆管ステントは幾つかの
方法の一つによって胆汁通路に挿入される。即ち、上端
部から、腹部壁および肝臓を介して針を挿入することに
より（皮下、経肝臓での胆管造影図、即ち“PTC"）、末
端部から、口、胃または十二指腸を介して挿入された内
視鏡を通して胆管にカニューレを挿入することにより
（内視鏡逆行胆管造影図、即ち“ERCP"）あるいは外科
手術中の直接的切開により挿入される。挿入前の実験、
即ちPTC、ERCPまたは外科手術時点での直接的可視化
は、一般にステント挿入のための適当な位置を決定する
ために行われるべきである。次いでガイドワイヤーを該
病巣を介して進行させ、その後送り出しカテーテルを通
して、該ステントを圧潰状態で挿入できるようにする。
該診断的実験がPTCである場合、該ガイドワイヤーおよ
び送り出しカテーテルは腹部壁を介して挿入され、一方
で元の実験がERCPである場合には、該ステントは口を介
して配置される。次いで、放射線医学的、内視鏡的、ま
たは直接的可視化制御下で、該胆管中の狭窄部を正確に
横切って配置するように特別な注意を払って、このステ
ントを配置する。該送り出しカテーテルは除去され、該
ステントは足場として立ったままとされ、かくして該胆
管を解放状態に維持するであろう。もう一つの胆管造影
図の撮影を実施して、該ステントが適当に配置されてい
ることを実証する。
更に別の本発明の態様においては、食道障害を排除す
る方法を提供し、該方法は食道に食道ステントを挿入す
る工程を含み、該ステントは一般的に管状の構造をも
ち、該構造の表面は、該食道の障害が排除されるよう
に、上記のような抗−血管形成組成物で被覆されてい
る。簡単に言えば、食道は食物および液体を口から胃に
輸送するための中空の管である。食道癌またはその隣接
器官（例えば、胃または肺の癌）で生じた癌による侵襲
は、食物または唾液の飲み込みを不能にする。この態様
においては、一般的に挿入前の実験（通常はバリウムの
飲用または内視鏡）を実施して、ステント挿入のための
適当な位置を決定すべきである。次いで、カテーテルま
たは内視鏡を口を通じて配置させ、ガイドワイヤーを該
閉塞部を通して侵入させる。放射線医学的手法または内
視鏡観測による制御下で、ステント送り出しカテーテル
を該ガイドワイヤーに通し、該ステントを該食道の狭窄
部を横切って正確に配置する。挿入後の実験（通常はバ
リウムの飲用またはＸ−線の使用）を、適当に配置され
たことを確認するために利用できる。
本発明の他の態様においては、気管／気管支障害を排
除する方法を提供し、該方法は気管または気管支に気管
／気管支ステントを挿入する工程を含み、このステント
は一般的に管状の構造をもち、その表面は、気管／気管
支障害が排除されるように、上記のような抗−血管形成
組成物で被覆されている。簡単に言えば、気管および気
管支は口および鼻から肺に空気を運搬する管である。
癌、隣接器官に生じた癌（例えば、肺癌）の侵襲による
該気管の閉塞、または軟骨軟化症（軟骨リングの弱化）
による該気管または気管支の圧潰は、呼吸不能を生ず
る。本発明のこの態様においては、一般的に挿入前の実
験（通常は内視鏡）を実施して、ステント挿入のための
適当な位置を決定すべきである。次いで、カテーテルま
たは内視鏡を口を通じて配置させ、ガイドワイヤーを該
閉塞部を通して侵入させる。次いで、送り出しカテーテ
ルを該ガイドワイヤー上に通して、圧潰されたステント
の挿入を可能とする。このステントは、放射線医学的手
法または内視鏡観測による制御下で配置して、該ステン
トを該狭窄部を横切って正確に配置する。次いで、該送
り出しカテーテルを除去して、該ステントをそれ自体足
場として立った状態としておく。挿入後の実験（通常は
気管支鏡検査法）を、適当に配置されたことを確認する
ために利用できる。
本発明のもう一つの態様においては、尿道障害を排除
する方法が提供され、該方法は尿道ステントを尿道内に
挿入する工程を含み、該ステントは一般的に管状の構造
をもち、該構造の表面は、該尿道障害を排除するよう
に、上記のような抗−血管形成組成物で被覆されてい
る。簡単に言えば、尿道はペニスを介して膀胱から排液
するための管である。前立腺肥大による、尿道が該前立
腺を通る際の該尿道の外因性の狭窄は見掛け上は60歳を
越える全ての男性に生じ、段階的な排尿の困難性を引き
起こす。この態様においては、一般的に挿入前実験（通
常は内視鏡または尿道造影法）をまず実施して、ステン
ト挿入の適当な位置を決定すべきである（該位置は下端
部においては、外部尿道括約筋の上部であり、上端部に
おいては膀胱頸部とほぼ平行な位置である）。次いで、
内視鏡またはカテーテルを陰茎開口部を通して配置さ
せ、かつガイドワイヤーを膀胱内に侵入させる。次い
で、送り出しカテーテルを該ガイドワイヤー上に通し、
ステントの挿入を可能とする。次に、該送り出しカテー
テルを除去して、該ステントを所定の位置で膨脹させ
る。挿入後の実験（通常は内視鏡または逆行性尿道造影
法）を、ステントが適当な位置にあることを確認するの
に利用できる。
本発明の他の態様においては、脈管障害を排除する方
法が提供され、該方法は血管に脈管ステントを挿入する
工程を含み、該ステントは一般的に管状の構造をもち、
該構造の表面は、該脈管障害が排除されるように、上記
のような抗−血管形成組成物で被覆されている。簡単に
言えば、ステントは動脈および静脈両者の広範な血管に
配置して、誤った血管形成サイトにおける再発生狭窄症
を防止し、血管形成により処置した場合には失敗するで
あろう狭窄の治療、および外科手術後の（例えば、裂開
移植片狭窄）の治療を可能とする。適当なサイトの代表
的な例は、腸骨、腎臓、および冠動脈、上大静脈および
裂開移植片内部を包含する。一態様において、血管造影
をまず実施して、ステントを配置するためのサイトを局
在化する。これは、典型的にはＸ−線撮影の際に動脈ま
たは静脈内に挿入されたカテーテルを介して放射線不透
過性造影剤を注入することにより達成される。次いで、
カテーテルを、大腿部動脈、腕部動脈、大腿部静脈また
は腕部静脈内に、皮下的にまたは外科的に挿入し、透視
検査法による誘導の下で、該脈管系を介して操作するこ
とにより、適当な血管内に侵入させる。次いで、ステン
トを該脈管狭窄を横切って配置させることができる。挿
入後の血管造影を、ステントの適当な配置を確認するた
めに利用することができる。
外科手術における抗−血管形成組成物の利用 上記の如く、抗−血管形成組成物は広範な外科手術に
おいて利用できる。例えば、本発明の一局面において
は、抗−血管形成組成物（例えば、スプレーまたはフィ
ルム形状の）を、腫瘍の除去前にある領域に噴霧または
塗布して、正常な周辺の組織を悪性の組織から分離し、
および／または周辺の組織への疾患の拡がりを防止する
ことができる。本発明の他の局面においては、抗−血管
形成組成物（例えば、スプレー形状の）を、内視鏡手法
を介して分配して、腫瘍を被覆し、あるいは所定の局部
の血管形成を阻害することができる。本発明の更に他の
局面においては、本発明の抗−血管形成組成物で被覆さ
れている外科メッシュを、これを使用する可能性のある
あらゆる手順において利用できる。例えば、本発明の一
態様においては、抗−血管形成組成物で被覆されている
外科メッシュを、腹部の癌の切除手術（例えば、結腸切
除後）中に使用して、該構造に対する支持体を与え、か
つ該抗−血管形成ファクタのある量を放出させることが
できる。
本発明の更なる局面においては、腫瘍切除サイトの治
療法が提供され、該方法は、癌の局所的再発および該サ
イトにおける新たな血管形成を阻害するように、該切除
に引き続き、腫瘍切除周辺部に上記の抗−血管形成組成
物を投与することを含む。本発明の一態様においては、
該抗−血管形成組成物（または抗−血管形成ファクタの
み）を、該腫瘍切除サイトに直接投与する（例えば、該
組成物またはファクタを該腫瘍の切除部周辺にガーゼに
より、刷毛によりあるいはその他の方法で塗布する）。
あるいは、該抗−血管形成組成物またはファクタは、投
与前に公知の外科用ペーストに配合することができる。
本発明の特に好ましい態様においては、該抗−血管形成
組成物を、悪性部の肝臓からの切除後または神経外科手
術後に適用する。
本発明の一局面において、（上記のような）抗−血管
形成組成物は、乳房、結腸、脳および肝癌を包含する広
範な腫瘍の切除部周辺に投与できる。例えば、本発明の
一態様においては、抗−血管形成組成物は切除に引き続
き神経系の腫瘍サイトに投与して、該サイトにおける新
たな血管の形成を阻害することができる。簡単に言え
ば、高度に機能的に局在化されており、即ち各特定の解
剖学的領域は特定の機能を果たすように特定されてい
る。従って、脳疾患の型よりもしばしば重要なのは脳病
理の位置である。キー領域における比較的小さな病巣
が、余り重要でない領域におけるより大きな病巣よりも
破壊的であり得る。同様に、脳表面上の病巣を外科的に
切除するのは容易であるが、脳の深部に位置する同一の
腫瘍を外科的に切除するのは困難である（該腫瘍に到達
するまでに余りに多くの生きた構造を通して切除する必
要がある）。また、良性の腫瘍であっても、幾つかの理
由から危険を伴う。即ち、これらはキー領域で成長し、
しかも著しい損傷を生ずる可能性があり、これらは外科
的な切除により治癒するかも知れないが、該切除は不可
能であり、最後に未検査のまま放置すると、高い頭蓋内
圧を生ずる可能性がある。頭蓋は膨脹不能な閉じた空間
である。従って、ある位置で何物かが成長すると、他の
何物かが他の位置を圧迫するはずであり、結果として頭
蓋内に高い圧を生ずるか、あるいは高い頭蓋内圧を生ず
る。このような状態を未処置のまま放置すると、生きた
構造が圧迫され、死をもたらす可能性がある。CNS（中
枢神経系）悪性疾患の発生率は100,000当たり８−16で
ある。脳の一次悪性疾患の予後は悲惨な結果であり、外
科的切除後においてさえ、その生存率メジアンは１年未
満である。これらの腫瘍、特にグリオーマは、支配的な
局所疾患であり、外科的切除後に該疾患の元の位置の2c
m以内の部分に再発する。
本明細書に記載した組成物および方法を利用して治療
できる脳腫瘍の代表的な例は、グリア腫瘍（例えば、未
分化星状細胞腫、多形性グリア芽腫、毛様星状細胞腫、
寡突起膠腫、上衣腫、粘液乳頭上衣腫、上衣下細胞腫お
よび脈絡膜叢乳頭腫）、神経系腫（例えば、神経芽腫、
神経節神経芽腫、神経節神経腫および髄芽腫）、松果腺
腫（例えば、松果体芽細胞腫および松果体細胞腫）、髄
膜腫（例えば、髄膜腫、髄膜血管外皮細胞種、髄膜肉
腫）、神経鞘細胞腫（例えば、シュワン鞘腫（神経繊維
鞘腫）および神経繊維腫）、リンパ腫（例えば、ホジキ
ンスおよび非−ホジキンスリンパ腫（多数の亜種、一次
および二次両者を含む））、形成異常腫（例えば、クラ
ニオファリンジオーマ、表皮様嚢胞、皮様嚢腫およびコ
ロイド嚢胞）および転移性腫瘍（これらは実質上如何な
る腫瘍からも生じ、最も一般的なものは肺、乳房、メラ
ノーマ、腎臓および胃腸管腫瘍由来のものである）を包
含する。
抗−血管形成組成物の他の治療上の利用 腫瘍の他にも、血管の異常な正常によって特徴付けら
れる非−腫瘍性の血管形成−依存性の多数の疾患も、本
発明の抗−血管形成組成物または抗−血管形成ファクタ
で治療することができる。このような非−腫瘍性の血管
形成−依存性の疾患の例は角膜の新血管形成、肥大性瘢
痕およびケロイド、増殖性糖尿病性網膜症、リューマチ
性関節炎、動静脈形成異常（上で議論したもの）、アテ
ローム硬化性プラク、遅延性創傷治癒、血友病関節症、
非−結合性骨折、オスラー−ウエーバー（Osler−Webe
r）症候群、乾癬、化膿性肉芽腫、硬皮症、トラコー
マ、月経過多（既に議論した）および脈管癒着を包含す
る。
特に、本発明の一局面においては、角膜新血管形成
（角膜移植片新血管形成を含む）の治療法が提供され、
該方法は血管形成が阻害されるように、角膜に（上記の
ような）抗−血管形成組成物の治療上有効な量を投与す
る工程を含む。簡単に言えば、角膜は通常血管の不足し
た組織である。しかしながら、幾つかの病理的状態にお
いては、毛細管が、角膜縁の角膜周囲血管叢から角膜に
拡がる可能性がある。角膜が血管形成する場合、角膜が
濁る恐れがあり、これは患者視覚の鋭敏さを低下する。
角膜が完全に不透明となった場合には、完全に視覚喪失
となる可能性がある。
新血管形成を誘発する過程に依存して、血管は種々の
パターンおよび深度で角膜内に侵入できる。これらのパ
ターンは、伝統的に眼科医によって以下の型で定義され
ている。即ち、トラコーマ性パンヌス、癩病性パンヌ
ス、フリクテン性パンヌス、変性パンヌスおよび緑内障
パンヌス。角膜間質も、前毛様体動脈の分枝によっても
侵襲され（間隙血管形成と呼ばれる）、これは幾つかの
異なる臨床上の病巣、即ち末端ループ、「ブラシ−状」
パターン、日傘状、格子状、間隙アーケード（強膜血管
からの）、および異常に不規則な血管を生ずる。
広範な疾患が角膜新血管形成により生じ、例えば角膜
感染症（例えば、トラコーマ、ヘルペス性単純角膜炎、
リーシュマニア症および回旋糸状虫症）、免疫学的過程
（例えば、移植片拒否反応およびスティーブンス−ジョ
ンソン（Stevens−Johnson's）症候群）、アルカリ焼
け、トローマ、炎症（あらゆる原因による）、毒性およ
び栄養欠乏状態およびコンタクトレンズ着用による合併
症を包含する。
角膜新血管形成は様々な原因によるが、攻撃および後
の血管内部成長に対する角膜の応答は、該原因とは無関
係に類似している。簡単に言えば、傷害の位置は、角膜
縁の臨界的距離範囲内に位置するこれらの病巣のみが血
管形成応答を誘発する場合に重要になると思われる。こ
れは、血管の侵襲を引き起こす該血管形成ファクタは該
病巣サイトにおいて生成され、かつその効果を及ぼすよ
うに、（該角膜縁の）血管に最も近接するサイトまで拡
散する必要があるという事実によるものと考えられる。
角膜縁からある距離を越えると、これは最早不可能とな
り、また該縁部内皮は角膜への成長を誘発しないであろ
う。この過程には幾つかの血管形成ファクタが関与して
おり、その多くは炎症性応答をもつ生成物である。事
実、角膜の新血管形成は炎症性細胞浸潤と関連して生ず
るに過ぎないと思われ、また血管形成の程度は該炎症反
応の程度に比例する。角膜浮腫は、更に角膜基質外郭構
造を弛緩させることにより血管の内部形成を容易にし、
毛細管が成長し得る「最小抵抗」の通路を与える。
この初期炎症反応に引き続き、角膜への毛細管の成長
は、他の組織にみられるのと同様な様式で進む。該角膜
縁部毛細管および細静脈の正常で不活発な内皮細胞が刺
激されて、分裂しかつ移動する。該内皮細胞はその元の
血管から張り出してそれを包囲する基部膜および組織を
消化し、該膜および組織を介して移動し、かつ血管形成
刺激の源に向かって移動する。このブラインド末端萌芽
（blind ended sprouts）は内腔を獲得し、次いで一緒
に融着されて、毛細管ループを形成する。最終的には、
角膜間質内に脈管叢を確立する。
本発明の抗−血管形成組成物は血管形成プロモータの
刺激作用を遮断し、内皮細胞分裂を減じ、内皮細胞の移
動を減じ、かつ該内皮によって分泌されるタンパク分解
酵素の活性を阻害することにより役立つ。
本発明の特定の好ましい態様においては、抗−血管形
成ファクタは局所投与用の塩水溶液として調製でき（眼
科用処方物において通常使用されている任意の保存剤お
よび抗菌剤との組み合わせで）、点眼薬として投与でき
る。この抗−血管形成ファクタ溶液は、その純粋な形で
調製され、１日当たり数回投与される。また上記の如く
調製した抗−血管形成組成物も、角膜に直接投与でき
る。好ましい態様においては、該抗−血管形成組成物は
角膜と結合する粘膜−接着性ポリマーを含むように調製
される。更なる態様においては、該抗−血管形成ファク
タおよび抗−血管形成組成物は、公知のステロイド療法
の補助として利用できる。
血管形成応答（例えば、薬品焼け）を誘発する高い確
率をもつものとして知られる角膜病巣においても、局所
療法は予防的な意味から有用である。これらの例におい
て、治療（ステロイドとの組み合せにおいても）は、後
の合併症の防止を助けるために、即座に実施することが
できる。
他の態様においては、上記の抗−血管形成組成物は、
顕微鏡による誘導下で、眼科医により、角膜間質に直接
注入することができる。注入すべき好ましいサイトは、
個々の病巣の形態に応じて変化するが、該投与の最終目
的は、該組成物を血管系の前進フロント部（即ち、血管
と正常な角膜との間に散在する）に配置することであ
る。多くの場合において、これは、前進する血管から角
膜を「保護」するために角膜縁部周辺への注入を含むで
あろう。この方法は、また角膜の創傷後の短時間内に利
用して、予防的に角膜新血管形成を防止することも可能
である。この状況において、この物質を、該角膜病巣と
その不当に高い縁部血液供給部との間に散在する角膜縁
部周辺に注入できた。このような方法は、また移植角膜
の毛細血管侵襲を防止するために、同様な様式で利用す
ることができる。徐放性剤形では、注入は僅かに１年当
たり２〜３回必要とされるに過ぎない。該注入溶液には
ステロイドを添加して、該注入自体に起因する炎症を減
じることができる。
本発明の別の局面においては、肥大性瘢痕およびケロ
イドの治療方法が提供され、該方法は上記の抗−血管形
成組成物の１種を肥大性瘢痕およびケロイドに投与する
工程を含む。
簡単に言えば、創傷および瘢痕形成の治癒は、炎症、
増殖および成熟の３段階で起こる。第一の段階、即ち炎
症は、皮膚を破壊するのに十分な重度の創傷に応答して
生ずる。３〜４日間継続するこの段階中に、血液および
組織流は、該創傷を受けた表面を結合するように機能す
る接着性のクロットおよび繊維素ネットワークを形成す
る。これに増殖段階が続き、この段階においては、該創
傷端部からの毛細血管および結合組織の内部成長があ
り、かくして皮膚の損傷部が閉じられる。最後に、一旦
毛細血管および繊維芽細胞の増殖は停止し、成熟段階が
開始し、この段階において該瘢痕は収縮して、細胞数お
よび血管数が減少し、平坦かつ白色となる。この最終段
階は６〜12カ月を要する可能性がある。
過度の結合組織が生成され、かつ該創傷が永続的に細
胞過多状態を維持した場合、該瘢痕は赤く盛り上がった
状態にある可能性がある。該瘢痕が元の創傷の境界部分
に維持された場合、これは肥大性瘢痕と呼ばれるが、こ
れが元の瘢痕を越えて、周辺の組織内に広がった場合に
は、該病巣はケロイドと呼ばれる。肥大型の瘢痕および
ケロイドは瘢痕形成の該第二および第三段階に生成され
る。幾つかの創傷は、とりわけ内皮および繊維芽の過度
の増殖を生ずる傾向があり、これらは火傷、開口性創
傷、および感染性創傷を包含する。肥大性瘢痕について
は、ある程度の成熟が起こり、次第に改善される。しか
しながら、ケロイドの場合、実際の腫瘍を形成し、これ
は極めて大きくなる可能性がある。このような場合、自
然の改善は稀である。
従って、本発明の一態様においては、上記の抗−血管
形成ファクタのみまたは抗−血管形成組成物を、直接肥
大性瘢痕またはケロイド内に注入して、これら病巣の進
行を阻止する。注入の頻度は、（存在する場合には）使
用したポリマーの放出速度および臨床的な応答に依存す
るであろう。この治療法は、肥大性の瘢痕およびケロイ
ドを発生することが知られている症状（例えば、火傷）
の予防的治療において特に価値があり、また好ましくは
その増殖段階が進行を開始した後に（最初の損傷後約14
日）で、しかも肥大性の瘢痕またはケロイドが発生する
前に開始される。
本発明の他の局面においては、新血管性緑内障の治療
法が提供され、該方法は血管の形成を阻害するように、
目に抗−血管形成組成物の治療上有効な量を投与する工
程を含む。
簡単に言えば、新血管性緑内障は目の虹彩中に新たな
毛細血管が発生した病理的状態である。この血管形成
は、通常瞳孔縁部に位置する血管を由来とし、虹彩の基
部を横切って、肉柱の網状構造に進む。繊維芽および他
の結合性の組織要素が毛細血管の成長に関与し、繊維血
管膜が発生し、これは虹彩の前方表面を横切って広が
る。場合によって、この組織は、癒着を形成する前眼房
角に達する。これらの癒着は結果的に融合、瘢痕および
収縮を生じて、後に該前眼房角を閉塞してしまう。該瘢
痕形成は、該角を介する水性体液の肉柱の網状構造への
十分な排出を阻害し、結果として失明に導く可能性のあ
る眼内圧の増大をもたらす。
新血管性緑内障は、一般的に網膜の出血が支配的であ
る疾患の合併症として生ずる。特に、この疾患に罹った
患者の約1/3は、糖尿病性網膜症をもち、またその28％
は中心網膜静脈閉塞をもつ。他の原因は慢性網膜剥離、
最終段階の緑内障、頸動脈障害疾患、後水晶体繊維増殖
症、鎌状赤血球貧血、眼内腫、および頸動脈空洞性フィ
ステルを包含する。初期段階において、新血管性緑内障
は高倍率スリットランプ生物顕微鏡により診断でき、こ
こでは虹彩表面上の小さな、膨脹した、まとまりのない
毛細血管（フルオレセインを漏らす）として出現する。
細菌のゴニオスコピーは繊維血管性バンドによる前眼房
角の進行性の診断を立証している。この前眼房角は依然
解放状態にあるが、伝統的な治療法が役立つかもしれな
い。しかしながら、該角が一旦閉塞されると、該圧を緩
和するために、外科的な手段の介入を必要とする。
従って、本発明の一態様においては、抗−血管形成フ
ァクタ（これ単独または上記のような抗−血管形成組成
物として）を、目に局所的に投与して、初期の新血管性
緑内障を治療することができる。
本発明の他の態様においては、該前眼房角の領域に抗
−血管形成組成物を注入することにより、該組成物を移
植することも可能である。これにより、抗−血管形成フ
ァクタの持続的な局所的増大をもたらして、該領域にお
ける血管成長を阻止する。虹彩の前進性の毛細血管と該
前眼房角との間に配置される、移植されたまたは注入さ
れた抗−血管形成組成物は、新血管形成からの開放角を
「防御」できる。毛細血管は抗−血管形成組成物のかな
りの半径領域内では成長しないであろうから、該角の開
放性が維持できる。他の態様においては、該抗−血管形
成ファクタが継続的に該水性体液内に放出されるような
任意の位置に、抗−血管形成組成物を配置することも可
能である。これにより、該体液中の該抗−血管形成ファ
クタ濃度が高められ、結果として虹彩の表面および該異
常な毛細血管が該体液に浸漬され、かくして医薬を放出
するもう一つのメカニズムが与えられる。これらの治療
様式は予防的にも、また既存の治療との組み合わせにお
いても有用であり得る。
本発明のもう一つの局面においては、増殖性の糖尿病
性網膜症の治療法が提供され、該方法は血管の形成を阻
害するように、目に抗−血管形成組成物を、治療上有効
な量で投与する工程を含む。
簡単に言えば、糖尿病性網膜症の病理は、新血管性緑
内障についても上記したものと同様であると考えられて
いる。特に背景となる糖尿病による網膜症は、網膜の低
酸素症の影響下で、増殖性の糖尿病性網膜症に転化する
ものと考えられている。一般的に、新血管性組織は、視
覚神経（通常端部の10mm以内）および組織灌流が不十分
な領域における網膜表面から萌芽する。初めに、該毛細
血管が網膜内部の限られた膜と硝子体の後部表面との間
で成長する。場合により、該血管は該硝子体中でおよび
該網膜内部の限られた膜を貫いて成長する。該硝子体が
収縮されるにつれて、該血管に牽引力がかかり、該血管
に剪断力を及ぼし、かつ出血のために該硝子体は遮蔽さ
れる。網膜における瘢痕形成による繊維性の牽引力は網
膜剥離を生ずる可能性もある。
公知の治療法の選択は、網膜組織を減ずるために全網
膜的な光凝固であり、これにより網膜の酸素要求量が減
少する。初期には効果的であるが、高い再発率を有し、
網膜の他の部分に新たな病巣が形成される。この治療法
の複雑さは、患者の周辺視野の50％までの減少、角膜の
機械的な磨滅、レーザー照射に起因する白内障の形成、
急性緑内障の発生、および網膜下新血管成長の刺激（こ
れらは視野の喪失を結果する）等を含む。結果として、
この方法は数種の危険因子が存在する場合、および危険
−利益比が明らかに、該方法の利用にとって有利である
場合にのみ実施される。
従って、本発明の特に好ましい態様においては、増殖
性の糖尿病性網膜症は、該水性の体液または硝子体中に
抗−血管形成ファクタ（または抗−血管形成組成物）を
注入し、該網膜内の抗−血管形成ファクタの局所的濃度
を高めることによって治療できる。好ましくは、この治
療は光凝固処置を必要とする重度の疾患となる前に、開
始すべきである。本発明の他の態様においては、該新血
管性病巣に栄養供給する動脈を塞栓処理（上記のような
抗−血管形成組成物を使用して）することもできる。
本発明の他の局面においては、後水晶体繊維増殖症の
治療法が提供され、該方法は血管形成が阻害されるよう
に、目に抗−血管形成ファクタ（または抗−血管形成組
成物）を、治療上有効な量で投与する工程を含む。
簡単に言えば、後水晶体繊維増殖症は、酸素治療を受
けた未熟児にみられる状態である。特に側頭部における
末梢網膜血管形成が、胎児生活の終了時点までに十分に
形成されない。過剰の酸素（その期間において生理的で
あるレベルにおいてさえ）および酸素フリーラジカルの
形成は、この未熟児の網膜の血管に対して創傷を生ずる
ことから、重要であると考えられている。これらの血管
は収縮し、次いで酸素に暴露された際に構造的に消失し
てしまう。結果として、末梢網膜は血管形成せず、かつ
これに続いて網膜虚血が生ずる。この虚血に応答して、
新血管形成が、正常な網膜と該虚血性の網膜との接合部
において誘起される。
この場合の75％において、これらの血管は自然に退化
する。しかしながら、残りの25％においては、毛細血管
の成長、繊維血管成分の収縮および該血管および該網膜
両者に及ぼされる牽引力は持続する。これは硝子体の出
血および／または網膜の剥離（これらは盲目に導く）を
生ずる。新血管性角−閉塞緑内障も、この状態の合併症
の一つである。
どの場合に自然に治癒し、またどの場合が重度の疾患
に進行するかを決定することは、しばしば不可能である
ので、公知の治療法（側ち、外科手術）は、一般的に確
定された疾患および十分に進行した病理をもつ患者に対
してのみ開始される。この「静観（wait and see）」法
は初期の治療処置を不可能にし、合併症へと進行する25
％の患者においては、該疾患は進行し続ける。従って、
本発明の一態様においては、抗−血管形成ファクタ（ま
たは上記のような抗−血管形成組成物）の局所投与を、
この状態に発展する高い危険性をもつ幼児に対して実施
して、後水晶体繊維増殖症の進行の開始を遮断する。他
の態様においては、抗−血管形成組成物の硝子体内注入
および／または眼内移植を利用する。このような方法
は、確立された疾患の場合に特に好ましく、外科手術の
必要性を減ずる。
本発明の他の局面においては、リュウマチ性関節炎の
治療法が提供され、該方法は血管形成を阻害するよう
に、関節に抗−血管形成組成物を治療上有効な量で投与
する工程を含む。
簡単に言えば、リュウマチ性関節炎における関節の損
傷は、炎症（白血球および白血球生成物を含む）および
パンヌス組織の発生（新血管組織、結合性組織および炎
症性細胞）の組み合わせによるものである。一般的に、
慢性炎症自体は、該関節表面に損傷を与えるには不十分
であるが、永久的欠損は、一旦繊維血管組織が軟骨組織
を消化しさえすれば、生ずる。
本発明の好ましい態様においては、抗−血管形成ファ
クタ（上記のような抗−血管形成組成物を含む）を、外
科用ペーストとして関節内注入するかあるいは経口薬品
として投与して、該関節内における血管形成を阻害する
ことができる。このような方法の代表的な例の一つは、
以下の実施例19においてより詳細に説明される。
上記の如く、本発明の更に別の態様によれば、血管移
植片が提供され、該移植片は合成管を含み、その表面は
上記のような抗−血管形成組成物で被覆されている。簡
単に言えば、血管移植片は、通常ダクロン（Dacron）ま
たはゴルテックス（Gortex）製であり、外科手術的に動
脈閉塞部、最も高頻度では大腿部から大動脈に、あるい
は大動脈から膝窩までを短絡するために挿入される。特
に込み入った主な問題は、大動脈−膝窩短絡移植片が新
血管内膜過形成と呼ばれる、血管壁中での内皮下瘢痕−
様反応を発生することであり、該過形成は該移植片の何
れかの端部のおよびその近傍の内腔を狭窄し、かつ進行
性であり得る。抗−血管形成ファクタ（または上記のよ
うな抗−血管形成組成物）で被覆したまたはこれを含有
する移植片を使用して、該移植片の何れかの端部におけ
る新血管内膜過形成の発生を制限することができる。次
いで、該移植片を公知の短絡技術により外科的に配置す
ることができる。
本発明の抗−血管形成組成物は、また種々の他の様式
で使用できる。例えば、縫合肉芽腫を防止するために、
これらを外科用の縫合材に配合したり、月経過多の治療
のために、あるいは女性の産児制限形式として、子宮
（IUDと同様な様式で）に移植したり、子宮内膜症の治
療のために、腹膜灌流液または腹膜移植として投与した
り、全身的化学療法として、活性化内皮細胞に対するモ
ノクローナル抗体に付着させたり、活性化内皮細胞を識
別する放射線標識したモノクローナル抗体に付着した場
合には、診断撮像において利用することができる。
以下の実施例は、本発明を例示する目的で与えられ、
本発明を限定するためのものではない。
実施例 実施例1:抗−浸潤ファクタの調製 ホシザメから、胸帯および頭蓋を切除し、次いで外科
用メスで擦って、該軟骨から全ての筋肉と関連する結合
組織を除去する。次に、この軟骨を組織粉砕機でホモジ
ナイズし、2.0Mのグアニジウム塩酸塩および0.02MのMES
を含み、pH6.0の溶液中で２〜５日間、室温にて連続的
に攪拌することにより抽出する。
２〜５日後に、該軟骨抽出物をガーゼのネットに通し
て、大きな構成物を除去する。次いで、この濾液をアミ
コン（Amicon）限外濾過装置に通す。該装置はカットオ
フ分子量100,000を有する螺旋状に巻いたカートリッジ
を使用する。（分子量100,000ダルトン未満のタンパク
質を含む）この濾液を、3,000ダルトンを越える分子量
をもつタンパク質を保持するアミコン限外濾過装置を使
用して、0.02MのMESバッファー（pH6.0）に対して透析
する。この方法を利用して、低分子量タンパク質および
構成物質並びにグアニジウム塩酸塩を除去する。この透
析により、最終濃度9mg/mlにまで濃縮する。
実施例2:抗−血管形成活性に関する種々の試薬の分析 A. ヒヨコ漿尿膜（“Cam"）アッセイ 受精した家禽胚を、殻を含まない培養前に、３日間イ
ンキュベートした。この手順において、該卵の内容物
は、エアースペース（air space）の回りに位置する該
殻を除去することにより空にした。次いで、内部殻膜を
切断し、該殻の反対側の端部を穿孔して、該卵の内容物
を徐々に尖っていない端部から流し出した。この卵内容
物を丸底のガラスボウルにあけ、ペトリ皿カバーで覆っ
た。次いで、これらを相対湿度90％および３％ CO2のイ
ンキュベータに入れ、３日間インキュベートした。
タキソール（シグマ社、セントルイス、MI）を、0.5
％の水性メチルセルロース溶液と、該溶液10mlアリコー
ト当たり１、５、10、30mgの濃度で混合した。タキソー
ルは水に不溶であるから、ガラスビーズを使用して微粒
子を生成した。この溶液の10μアリコートをパラフィ
ルム上で１時間乾燥させて、径2mmの円板を形成した。
次に、この乾燥円板を含むタキソールを、インキュベー
ションの６日後に、各CAMの成長端部に注意して配置し
た。同一の経過時間に渡り、CAM上にタキソールを含ま
ないメチルセルロース円板を配置することによりコント
ロールを得た。２日間放置後（インキュベーションの８
日後）、立体顕微鏡を使用してその脈管構造について検
査した。リポシン（Liposyn）II（白色の不透明な溶
液）を該CAMに注入して、血管細部の視認性を高めた。
未染色の生きた胚の脈管構造を、ビデオカメラ（Dage−
MTI社，ミシガンシティー、IN）と連動するツァイス（Z
eiss）の立体顕微鏡を使用して像形成した。次に、これ
らのビデオ信号を160倍の倍率で表示し、イメージ解析
装置（Vidas,Kontron;Etching,Germany）を使用してデ
ータを記録した。次に、ネガイメージをグラフレコーダ
ー（Model 3000;マトリックスインスツルメンツ（Matri
x Instruments），オレンジバーグ、NY）上に形成し
た。
８日−齢の殻をもたない胚の膜を0.1MNaカコジル酸塩
バッファー中の２％グルタルアルデヒドで満たし、付随
的な固定液をCAMの下に注入した。その場で10分後に、
該CAMを取り出し、室温にて、新たな固定液中に２時間
置いた。次いで、この組織を、６％のスクロースを含有
するカコジル酸塩バッファー中で、一夜洗浄した。興味
のある領域を、４℃にて、1.5時間、１％の四酸化オス
ミウム溶液中で後固定した。次に、該組織を一連の秤量
したエタノール中で脱水し、プロピレンオキシドで溶媒
交換し、かつスパー（Spurr）樹脂内に埋設した。薄い
切片をダイアモンドナイフで切取り、銅製格子上に配置
し、染色し、ジョエル（Joel）1200EX電子顕微鏡で検査
した。同様に、0.5mmの切片を切取り、光顕微鏡観察の
ためにトルエンブルーで染色した。
発生の11日目に、ヒヨコ胚を侵食キャスティング（co
rrosion casting）法で使用した。メルコックス（Merco
x）樹脂（テッドペラ社（Ted Pella,Inc.），レッディ
ング、CA）を、30−ゲージの皮下針を使用してCAM脈管
構造中に注入した。このキャスティング材料は2.5gメル
コックスCL−2Bポリマーと0.05gの触媒（55％ベンゾイ
ルパーオキシド）とからなり、重合時間５分を有してい
た。注入後、このプラスチックをその場で１時間室温に
て放置し、次いで65℃のオーブン中で一夜放置した。こ
のCAMを、次に50％の水酸化ナトリウム水性溶液中に入
れて全ての有機成分を消化した。このプラスチックキャ
ストを蒸留水中で十分に洗浄し、風乾し、金／パラジウ
ムで被覆し、フィリップス（Philips）走査型電子顕微
鏡で観察した。
上記実験の結果を第１〜４図に示す。簡単に説明する
と、正常なヒヨコの殻を含まない卵培養物の一般的特徴
は、第1A図に示されている。インキュベーションの６日
目において、この胚は血管の放射状に広がった網状構造
の中心部に位置しており、該CAMは該胚に隣接して発生
する。これらの成長中の血管は表面近傍に位置し、容易
に肉眼視でき、従ってこの系を血管形成の研究の理想的
なモデルとする。該CAMの生きた、未染色の毛細血管網
状構造は、立体顕微鏡により非−侵襲的に撮像できる。
第1B図はこのような血管領域を示し、そこでは毛細血管
内の細胞状血液要素がビデオ／コンピュータインターフ
ェースの使用により記録された。このようなCAM毛細血
管網状構造の３−次元構築物は侵食キャスティング法に
より示され、走査型電子顕微鏡によって観測される（第
1C図）。これらのキャスティングは、血管が融着毛細血
管の単層を形成している該CAM表面に向かって突出する
下部血管を示している。
該CAMを通る横断面は外胚葉を示し、該外胚葉は二重
細胞層、該外胚葉の下方に位置する毛細血管を含むより
広い中胚葉層、外膜細胞、および内部の単一の内胚葉細
胞層からなる（第1D図）。電子顕微鏡レベルで、該CAM
毛細血管の典型的な構造上の細部が明らかにされてい
る。典型的には、れらの血管は外胚葉の該内部細胞層と
密に結合して存在している（第1E図）。
１、５、10または30mgの濃度のタキソールに48時間暴
露した後、各CAMを、生きた状態で、ビデオ／コンピュ
ータインターフェースを備えた立体顕微鏡で検査して、
血管形成に及ぼす効果を評価した。この撮像条件設定
を、160倍の倍率で使用した。この倍率は該毛細血管内
の血液細胞の直接的視認を可能とし、結果として対象と
する領域の血流を容易に捕らえかつ記録できた。この研
究のために、血管形成の阻害を、径２〜6mmの範囲の毛
細血管網状構造をもたない該CAMの領域として定義し
た。阻害領域は血管血流に乏しく、かつタキソールを含
有するメチルセルロースの実験条件下でのみ観測され、
タキソールに乏しい円板のコントロール条件下では、毛
細血管系の発生には何の効果も見られなかった。種々の
濃度における、タキソールの効果のドーズ−依存性実験
データを第II表に示す。
典型的なタキソール−処理したCAM（第2A図および第2
B図）が図示され、そこには径6mmであると測定された、
無血管領域上の中心に配置された透明なメチルセルロー
ス円板がある。僅かに高い倍率において、このような無
血管領域の周辺は全くはっきりしており（第2C図）、周
辺の機能性の血管は、しばしば該タキソール源から方向
を変えた（第2C図および第2D図）。このような血流の角
の方向転換は、正常な条件下では全く観測されなかっ
た。タキソールの効果のもう一つの特徴は、血液細胞の
凝集を表す、該無血管領域内での血液の島の形成であっ
た。
該タキソール−処理したCAMの関連する形態学的変更
は、光および電子顕微鏡レベル両者において容易に明ら
かとなる。表示の便宜のために、正常な状態から該無血
管状態への一般的な転移の３つの異なる段階を示す。該
無血管領域の周辺部近傍で、該CAMは、３つの全ての胚
芽層内の有糸分裂細胞の豊富さによって特徴付けられる
（第3A図および第4A図）。この高い有糸分裂は毛細血管
内皮細胞についての観察とも一致した。しかしながら、
この内皮細胞は、接合的には完全のままであり、血液細
胞の浸出を示さなかった。更なる退化によって、該CAM
は破壊および毛細血管の溶解により特徴付けられる（第
3B図および第4B図）。典型的には有糸分裂が阻止され
た、仮想的な内皮細胞は、依然として血液細胞と近接し
た空間関係を維持し、外胚葉の下に存在するが、これら
の細胞は接合的に結合されていない。該無血管領域の最
も中心部は厚い外胚葉および内胚葉層によって特徴付け
られた（第3C図および第4C図）。これらの層は厚くなっ
たが、細胞接合は完全であり、かつ該層はその構造上の
特徴を維持していた。中胚葉内には、散在する有糸分裂
の阻止された細胞が豊富であり、これら細胞は、前の段
階で観測された内皮細胞分裂を示さなかった。また、こ
の無血管領域全体に渡り、電子密度の高い液胞および細
胞デブリスによって示されるように、変質細胞が一般的
であった（第4C図）。
概して、この研究は、該CAMにタキソールを適用した
後48時間において、血管形成が阻害されることを立証し
た。この血管形成阻害は無血管領域を形成し、該領域は
タキソール効果の３つの転移段階によって表された。中
心の最も影響を受けた該無血管ゾーンの領域は、赤血球
の浸出を示す、分断された毛細血管を含んでおり、この
ことは内皮細胞間の細胞間接合がないことを示してい
る。内胚葉および外胚葉の細胞はその細胞間接合を維持
しており、従ってこれらの胚芽層は完全な状態に維持さ
れるが、これらは僅かに厚くなっていた。正常な血管領
域を調べると、血管はその接合的複合状態を維持してお
り、従ってこの場合も完全であった。タキソール−処理
したゾーンの周辺において、更なる血管成長は阻害さ
れ、これは血管の典型的な方向転換または「湾曲（elbo
wing）」効果により明らかであった（第24D図）。
該タキソール−処理した無血管領域は、また該CAMの
全ての３つの胚芽層における、豊富な有糸分裂の阻止さ
れた細胞の存在を示し、これはタキソールに固有のもの
であった。というのは、以前の研究の何れもこのような
事象を示さなかったからである。有糸分裂が阻止される
ことにより、内皮細胞は、血管形成に関与するその正常
な代謝機能を果たすことができなかった。比較として、
スラミンおよびコルチゾンアセテートにより形成された
無血管ゾーンは、該CAM内に有糸分裂が阻止された細胞
を生成せず、これらは単に該処理領域における血管の更
なる成長を阻害したに過ぎなかった。従って、これら試
薬は抗−血管形成性ではあっても、血管形成過程を攻撃
し得る多くの点がある。
我々は、また48時間の期間に渡るタキソールの効果を
も観測し、血管形成の阻害が、その適用後９時間程度で
生ずることを知った。組織学的切片は、第3a図および第
4a図に示された48時間における該無血管領域の最初の転
移段階に見られたものと同様の形態を示した。また、我
々は前に観測された無血管領域における再血管形成過程
を観測した。ヘパリンおよびアンギオスタティックステ
ロイドによって形成される無血管ゾーンはその適用後60
時間で再度血管形成することを見出した。我々の研究に
おいては、タキソール−処理した無血管領域は適用後少
なくとも７日間は再血管形成せず、より強力な長期に渡
る効果を示した。
実施例3:スラミンの封入 1mlの５％ELVAX（５％の酢酸ビニルで架橋したポリ
（エチレン−酢酸ビニル））のジクロロメタン（“DC
M"）溶液を、サブ−ミクロンのオーダーに粉砕したナト
リウムスラミンの一定量と混合する。この混合物を30ml
の平底試験管中の、5mlの５％ポリビニルアルコール
（“PVA"）水性溶液中に注入する。次いで、種々の重量
の薬物を含有する管を、自動的に攪拌しつつ、40℃にて
90分間、多重サンプル水浴に浮遊させる。これらの混合
物を取り出し、粒度分析のために微小球サンプルを採取
する。これら管を1000gにて５分間遠心処理する。PVA上
澄を取り出し、分析のために保存する（非−封入薬
物）。次いで、この微小球を5mlの水で洗浄（攪拌）す
る。この5mlの洗液を分析のために保存する（表面結合
薬物）。次に、微小球を50μのメタノールで湿潤し、
1mlのDCM中で攪拌して、該ELVAXを溶解する。次いで、
該微小球を40℃に加温し、50℃の水5mlを攪拌しつつ、
ゆっくり添加する。この手順はDCMの迅速な蒸発を生
じ、かくしてナトリウムスラミンは5mlの水中に放出さ
れる。次いで、全体で３つの5mlのサンプルを薬物の含
有率につきアッセイした。
ナトリウムスラミンはλmax312nmでuv/visを吸収す
る。この吸収は、水および５％ PVA両者において、０〜
100μg/mlの範囲で線形である。該薬物は強力に蛍光発
光し、312nmに最大励起波長をもち、かつ400nmに最大発
光強度をもつ。この蛍光発光は０〜25μg/mlの範囲で定
量化可能である。
結果を第５〜10図に示す。簡単に説明すると、微小球
の粒度分布は、DCM中の薬物の吸収によって影響されな
いことが分かる（第５図および第６図参照）。20〜60μ
ｍの範囲で微小球の良好な収率を得ることができる。
スラミンの封入は極めて低い（＜１％）（第８図参
照）。しかしながら、DCM中の薬物の重量が増すと、封
入される薬物の総量は増大するが、％封入率は減少し
た。第７図に示した如く、50μｇの薬物を50mgのELVAX
中に封入できる。10％のNaClを含有する５％PVAの中の
ナトリウムスラミンの封入を、第９〜10図に示した。
実施例4:タキソールの封入 500μｇのタキソールまたはバッカチン（タキソール
類似体、インフラジムファーマシューティカルズ社（In
flazyme Pharmaceuticals Inc.）、バンクーバー、ブリ
ティッシュコロンビア、カナダから入手可能）を1mlの5
0:50 ELVAX:ポリ−１−乳酸のDCM溶液中に溶解する。次
いで、微小球を、溶解装置（６−スピンドル溶解テスタ
ー、ファンダーキャンプ、ファンケルインダストリーズ
社（VanderKanp,Van Kell Industries Inc.）,U.S.A.か
ら入手可能）を使用して、３回、200rpmにて42℃で３時
間処理して調製する。このようにして調製した微小球を
２回水中で洗浄し、顕微鏡観察によりサイズ決定する。
タキソール封入の測定はuv/visアッセイ（uv/vis,λ
max237nm,励起波長237nm、発光波長325nmでの蛍光アッ
セイ、蛍光測定の結果は角括弧［］中に示す）により行
う。上記の手順を使用して、58μｇ（＋／−12μｇ）
［75μｇ（＋／−25μｇ）］のタキソールを、全体で50
0μｇの出発物質から封入できる。これは12％（＋／−
2.4％）［15％（＋／−５％）］の元の重量、または1.2
％（＋／−0.25％）［1.5％（＋／−0.5％）］（重量基
準）のポリマーを表す。オーブン中で37℃での18時間の
タンブリング後、10.3％（＋／−10％）［６％（＋／−
5.6％）］の全タキソールが該微小球から放出された。
バッカチンについては、全体で500μｇの出発物質か
ら、100＋／−15μｇ［83＋／−23μｇ）］のバッカチ
ンを封入できる。これは20％（＋／−３％）［17％（＋
／−５％）］のバッカチンの元の重量、および２％（＋
／−0.3％）［1.7％（＋／−0.5％）］（重量基準）の
ポリマーを表す。オーブン中で37℃での18時間のタンブ
リング後、55％（＋／−13％）［60％（＋／−23％）］
のバッカチンが該微小球から放出された。
実施例5:抗−血管形成組成物を含有する外科用ペースト
の分析 体重約300gのフィッシャー（Fisher）ラットを麻酔
し、横方向の上部腹部の1cmの切開を行う。生きた9L神
経膠肉腫細胞1x106個を含む2/10mlの塩水（組織培養物
から、使用の直前に溶出したもの）を、肝臓カプセルを
介して27ゲージの針で1cmの孔を開けることにより、５
個の肝葉のうちの２個に注入する。この傷害をもつ腹部
を皮膚クリップを備えた6.0の再吸収性縫合糸で閉じ、
このGAを停止する。
２週間後、腫瘍沈着物は約1cmであると測定される。
この時点で、肝腫を切除し、かつ肝臓の剥き出し縁部を
止血剤で包む。これらのラットを２群に分ける。即ち、
その半分にはポリマー担体のみを投与し、残りの半分に
は抗−血管形成組成物を投与する。
肝臓の切除後２、７、14、21および84日目にラットを
殺す。特に、尾の背側の静脈内ユータニル（Euthanyl）
を注入することにより、安楽死させる。肝臓、脾臓およ
び両方の肺を取り出し、組織学的分析を行って、該腫瘍
を抗−血管形成活性について調べる。
実施例6:ラット動脈の塞栓 体重約300gのフィッシャー（Fisher）ラットを麻酔す
る。無菌手順を使用して、横方向の上部腹部の1cmの切
開を行い、肝臓を同定する。生きた9L神経膠肉腫細胞1x
106個を含む2/10mlの塩水（組織培養物から、使用の直
前に溶出したもの）を、肝臓カプセルを介して27ゲージ
の針で1cmの孔を開けることにより、５個の肝葉のうち
の２個に注入する。通常の塩水1/10mlを、針を抜き取る
際に該針中に注入して、確実に腹腔内に細胞のこぼれが
ないことを保証する。ゲルフォームの綿撤子を、該穿刺
サイト各々上に配置して、止血を確実にする。この傷害
をもつ腹部を、皮膚クリップを備えた6.0の再吸収性縫
合糸で閉じ、この麻酔を終了する。このラットを動物飼
育設備に戻し、14日間標準的な食事を採らせる。この時
点において、腫瘍沈着物は径約1cmであると測定され
る。ウエスター（Westar）ラットおよび結腸癌細胞系
（ラジオロジックオンコロジー研究所（Radiologic Onc
ology Lab.）,M.D.Anderson,ヒューストン、テキサス）
を使用して、同様の手順を繰り返す。この例において
は、該腫瘍沈着物各々の径を1cmとするのに、注入後３
週間を要する。
ラット種に依存して、２または３週間後に、同一の一
般的な麻酔処置を行い、中央腹部切開を行う。十二指腸
を裏返して、胃十二指腸動脈を同定し、かつ分離する。
該胃十二指腸動脈（GDA）の中央部分における切断サイ
トの上下に結び目を配置し、0.038インチのポリエチレ
ン管を、手術用顕微鏡を使用して、回帰的様式で該動脈
内に導入する。該挿入点下部の結び目は該動脈を結合
し、一方その上方のものは該カテーテルを所定の位置に
固定するであろう。Ｘ−線撮影のために、該カテーテル
を介して0.5mlの60％放射線不透過性造影剤を注入する
ことにより血管造影を行う。次いで、粒径15〜200μｍ
の粒子を、胃十二指腸動脈カテーテルを介して、該手術
用顕微鏡で観察される流動が停止されるまで、少なくと
も30秒間循環することにより、肝動脈を塞栓する。肝動
脈の閉塞は、該GDAカテーテルを通しての血管造影を繰
り返すことにより確認する。この手順を利用して、該ラ
ットの半分に粒径15〜200μｍのポリマーのみを投与
し、かつ残りの半分には粒径15〜200μｍのポリマー−
抗−血管形成ファクタを含む組成物を投与する。上部GD
A結紮糸を締めて、該GDAを閉塞し、該カテーテルを取り
出して、止血を確実にし、（塞栓された）肝動脈を完全
な状態にする。該腹部を6.0吸収性縫合糸および外科ク
リップで閉じる。
引き続き、塞栓後２、７、14、21および84日目に、該
ラットを殺して、該抗−血管形成ファクタの有効性を決
定する。簡単に説明すれば、麻酔して、無菌的な注意を
払い、中央線切開を行う。該GDAを再度分離し、該GDAと
該肝動脈との接合部近傍（即ち、前に切断したサイトの
かなり上方）に結紮糸を配置した後、該血管の切断部を
介して0.038インチのポリエチレン管を挿入し、かつ血
管造影を行う。次いで、該ラットを、尾の背側の静脈内
にユータニル（Euthanyl）を注入することにより、安楽
死させる。一旦安楽死を確認し、胃、脾臓および両方の
肺と共に、肝臓を一塊として取り出す。
ヘマトキシリンおよびエオシン（“ＨおよびE"）によ
り染色した調製スライド上で組織学的分析を行う。簡単
に説明すると、これらの肺を１センチ間隔で切開して、
該肝静脈を介する、重患の右側における塞栓材料の通過
を評価する。該胃および脾臓も切開し、腹腔での副次的
循環の発生を導く粒子の逆流に由来する、不注意による
固定化を評価する。
実施例7:ラットへの胆管ステントの移植 全身麻酔剤を、体重300gのフィッシャーラットに投与
する。次いで、1cmの横方向の切開を、上部腹部につい
て行い、肝臓を同定する。最も表層部の肝葉において
は、9L神経膠肉腫細胞1x106個を含む0.2mlの塩水（組織
培養物から、使用の直前に溶出したもの）を、肝臓カプ
セル中に1cmの深さまで27ゲージの針を介して注入す
る。ゲルフォームの綿撤子を、該穿刺サイトに配置し
て、該針の除去後の止血を達成する。塩水を、針を抜き
取る際に注入して、確実に腹腔内または該針の軌跡に沿
った細胞の漏れがないことを保証する。この全身麻酔を
終了し、該動物を動物飼育センターに戻し、通常の食事
を採らせる。
２週間後に、全身麻酔剤を投与し、無菌的な予備処置
を利用して、腫瘍を含む該肝葉を、中線切開部を通して
同定する。次いで、該肝臓被膜を通して該腫瘍内に16ゲ
ージの血管造影針を挿入し、該針に0.038インチのガイ
ドワイヤーを通し、該針を該ガイドワイヤーを介して引
き出す。No.5フレンチ（French）拡張器を該ガイドを介
して該腫瘍内に通し、引き出す。次に、No.5フレンチ
（French）放出カテーテルを、自己−膨脹性ステンレス
スチールウォールステント（径5mmおよび長さ1cm）を含
む該ワイヤー上に通す。このステントを該腫瘍内に配置
し、該ガイドワイヤー送り出しカテーテルを除去する。
該ラットの1/3は、該腫瘍中に挿入された公知のステン
レススチールステントをもち、他の1/3はポリマーで被
覆したステンレススチールステントをもち、残りの1/3
はポリマー−抗−血管形成ファクタ化合物で被覆したス
テントを有する。全身麻酔を終了し、該ラットを動物飼
育設備に戻す。
簡単な腹部Ｘ−線撮影を２日目に実施して、ステント
の開放の程度を評価する。ユータニルの注入により、ス
テント挿入後２、７、14、28および56日目にラットを殺
し、ラットの安楽死を確認して、その肝臓を一塊として
取り出す。ホルムアルデヒド中で48時間固定した後、該
肝臓を0.5mm間隔で切開し、各切開に対して新たな刃を
使用して、該ステントを横方向にも切断する。Ｈおよび
Ｅで染色した組織学的切片を、次に分析して、該ステン
ト内腔への腫瘍の内部成長の程度を評価する。
実施例8:微小球の製造 以下に記載する微小球の製造にとって好ましい装置
は、200mlのウォータジャケットを備えたビーカー（キ
マックス（Kimax）またはパイレックス（Pyrex））、ハ
ーケ（Haake）循環型水浴、オーバーヘッド攪拌機およ
び径２インチのコントローラー（４ブレード、プロペラ
型ステンレススチール攪拌機−フィッシャー（Fisher）
製）、500mlのガラスビーカー、ホットプレート／スタ
ーラー（コーニング（Corning）製）、４×50mlポリプ
ロピレン遠心管（ナルゲン（Nalgene））、プラスチッ
ク挿入カップを備えたガラスシンチレーションバイア
ル、テーブルトップ型遠心分離機（GPR、ベックマン
製）、高速遠心機−フロアーモデル（JS 21、ベックマ
ン製）、メトラー（Mettler）分析天秤（AJ 100,0.1m
g）、メトラーディジタルトップ荷重天秤（AE 163,0.01
mg）、自動ピペッター（ギルソン（Gilson）社製）を含
む。試薬は、ポリカプロラクトン（“PCL"、分子量10,0
00〜20,000、ポリサイエンスズ（Polysciences）社、ワ
ーリントン、ペンシルバーニア、USA）、「洗浄した」
エチレンビニルアセテート（BHT酸化防止剤を除去する
ために洗浄した“EVA"）、ポリ（DL）乳酸（“PLA"、分
子量15,000〜25,000,ポリサイエンスズ（Polyscience
s）社）、ポリビニルアルコール（“PVA"、分子量124,0
00〜186,000, 99％加水分解、アルドリッチケミカル社
（Aldrich Chemical Co.），ミルウォーキー、WI,US
A）、ジクロロメタン（“DCM"または「メチレンクロリ
ド」、フィッシャーサイエンティフィック（Fisher Sci
entific））および蒸留水を含む。
A. ５％（w/v）ポリマー溶液の調製 調製すべきポリマー溶液に依存して、1.00gのPCLまた
はPLA、あるいは各0.50gのPLAおよび洗浄したEVAを、20
mlのガラスシンチレーションバイアルに正確に秤り取
る。次に、20mlのDCMを添加し、該バイアルにしっかり
と栓をする。これらのバイアルを室温（25℃）にて１時
間（場合によっては、振盪処理してもよい）あるいは該
ポリマーが溶解（該溶液は透明となるはずである）する
まで、保存する。この溶液を室温にて少なくとも２週間
保存する。
B. PVAの５％（w/v）母液の調製 25gのPVAを直接600mlのガラスビーカーに量り取る。
蒸留水500mlを、３インチのテフロン被覆した攪拌棒と
共に添加する。このビーカーをガラスで覆い、蒸発によ
る損失を低下させ、300mlの水を含む2000mlのガラスビ
ーカー（これは水浴として機能する）中に配置する。こ
のPVAを85℃および300rpmにて２時間あるいは完全に溶
解するまで（コーニング（Corning）ホットプレート／
攪拌機）攪拌する。該PVAの溶解は肉眼的検査によって
決定できる。即ち、該溶液は透明になるはずである。次
いで、この溶液をガラス栓付き保存容器に移し、４℃に
て最長２カ月間保存する。しかしながら、この溶液は使
用または希釈前に、室温まで加温すべきである。
C. 微小球の製造法 製造すべき微小球のサイズに基づき（第１表参照）、
100mlの該PVA溶液（濃度は第III表に与えた）を200mlの
ウォータジャケット付きビーカーに入れる。ハーケの循
環型水浴をこのビーカーに接続し、その内容物を27℃
（＋／−10℃）にて10分間平衡化させる。製造すべき微
小球のサイズに基づき（第III表参照）、該オーバーヘ
ッド攪拌器の速度を設定し、該オーバーヘッド攪拌機の
刃の半分を該PVA溶液に漬ける。次いで、この攪拌機を
始動させ、10mlのポリマー溶液（ポリマー溶液は製造す
べき微小球の型に基いて使用する）を、5mlの自動ピペ
ッターを使用して、２分間に渡り、該攪拌されたPVAに
滴下する。３分後に、該攪拌機の速度を調節（第III表
参照）し、該溶液を更に2.5時間攪拌する。該攪拌ブレ
ードを該微小球処方物から取り出し、10mlの蒸留水で洗
浄し、その洗液を該微小球処方物に入れる。次に、この
微小球処方物を500mlのビーカーに注ぎ込み、ジャケッ
トを備えた水浴を70mlの蒸留水で洗浄し、この洗液も該
微小球処方物に入れる。次に、180mlの該微小球処方物
をガラス棒で攪拌し、等量の該処方物を４個の50mlポリ
プロピレン遠心管に注ぎ込む。次いで、該遠心管に栓を
し、10分間遠心処理する（印加した遠心力は第１表に与
えた）。次いで、5mlの自動ピペッターまたは真空吸引
を利用して、各45mlの該PVA溶液から、各微小球ペレッ
トを得る。
次いで5mlの蒸留水を、各遠心管に添加し、これを攪
乱させて、該微小球を再懸濁させる。これら４種の微小
球懸濁液を、次に20mlの蒸留水と共に１本の遠心管にプ
ールし、更に10分間（遠心力は第１表に与えた）遠心す
る。この工程を更に２回繰り返し、全体として３回洗浄
する。次に、該微小球を最終的な遠心処理に付し、10ml
の蒸留水に再懸濁する。この最後の洗浄の後、該微小球
処方物を、予め秤量したガラスシンチレーションバイア
ルに移す。このバイアルに栓をし、室温（25℃）にて一
夜放置して、重力下で該微小球を沈降させる。サイズ範
囲0.1〜３μｍに入る微小球は重力の作用下で沈降しな
い。従って、これらは10mlの懸濁液中に残される。
D. 10〜30μｍまたは30〜100μｍの径をもつ微小球の
乾燥 該微小球を室温にて一夜放置した後、5mlの自動ピペ
ッターまたは真空吸引を利用して、上澄を除去して、沈
降した微小球を回収する。この微小球を、１週間あるい
はこれらが完全に乾燥する（バイアルが一定重量となる
まで）まで、引出し中で、栓をしない状態で乾燥させ
る。ヒュームフード中で、緩慢な窒素ガス流の下で（流
量約10ml/分）、栓をしてない該バイアルを放置するこ
とによりより迅速な乾燥を達成できる。完全に乾燥させ
た（バイアルは一定重量となる）後、該バイアルを秤量
して、栓をする。ラベルを張り、栓をしたバイアルを室
温にて引出し中で保存する。微小球は通常３カ月程度保
存する。
E. 径0.1〜３μｍの微小球の乾燥 このサイズ範囲の微小球は沈降しないので、４℃にて
最長４週間懸濁状態に保たれる。10mlの該懸濁液の濃度
を測定するために、該懸濁液200μのサンプルをピペ
ットで1.5mlの予め秤量した小型遠心管に取る。この管
を、次いで10,000g（エッペンドルフ（Eppendorf）テー
ブルトップマイクロ遠心機）にて遠心処理し、上澄を除
去し、50℃にて一夜乾燥させる。次いで、この管を再度
秤量して、該管内の乾燥した微小球の重量を測定する。
F. タキソール担持微小球の製造 タキソール含有微小球を調製するために、適量の秤量
したタキソール（封入すべきタキソールの割合に基づき
決定）を、直接20mlのガラスシンチレーションバイアル
に入れる。次に、10mlの適当なポリマー溶液を、このタ
キソールを含有する該バイアルに添加し、これを次に、
タキソールが溶解するまで攪乱する。
かくして、タキソール含有微小球は、本質的に上記の
工程（Ｃ）〜（Ｅ）に従って製造できる。
実施例9:ステント被膜の製造 以下の実験で使用する試薬および装置は、種々の製造
元から市販品として入手できる医学的等級のステント、
例えば「ストレッカー（Strecker）」ステント）および
支持装置、キャップ（プラスチック挿入型）を備えた20
mlのガラスシンチレーションバイアル、TLCアトマイザ
ー、窒素ガスタンク、ガラス試験管（1ml異常の種々の
サイズのもの）、ガラスビーカー（種々のサイズのも
の）、パスツール（Pasteur）ピペット、ピンセット、
ポリカプロラクトン（“PCL",分子量10,000〜20,000,ポ
リサイエンスズ（Polysciences））、タキソール（シグ
マケミカル社（Sigma Chemical Co.），セントルイス、
Mo,純度95％）、エチレンビニルアセテート（“EVA",洗
浄したもの、前の説明参照）、ポリ（DL）乳酸（“PL
A",分子量15,000〜25,000,ポリサイエンスズ）、ジクロ
ロメタン（“DCM"−HPLC等級、フィッシャーサイエンテ
ィフィック（Fisher Scientific））を包含する。
A. ステントの噴霧塗装法 以下に長さ約3cmのステントを備え、クリンプをもつ
径3mmの挟み込み金属ワイヤーを使用した典型的な方法
を説明する。大きな径のステントに対しては、大容量の
ポリマー／薬物溶液を使用する。
十分な量のポリマーを直接20mlのガラスシンチレーシ
ョンバイアルに量り取り、十分なDCMを添加して、２％w
/vの溶液を得る。該バイアルに栓をして、該溶液を混合
して、該ポリマーを溶解（手動で振盪する）する。この
ステントを縦方向に組み立てる。これは、一片のナイロ
ンを使用し、かつ該ステントをレトルトスタンドに結び
付けることにより達成できる。適当な支持体（例えば、
転倒させた2000mlのガラスビーカー）上で、ヒュームフ
ードフロアの６〜12インチ上方に、該ステントを支持装
置に配置させ、水平噴霧を可能とする。自動ピペットを
使用して、適当な容量（最低5ml）の２％ポリマー溶液
を20mlのガラスシンチレーションバイアルに移す。該溶
液に適当な量のタキソールを添加し、栓をした該バイア
ルを手動で振盪して、これを溶解する。
噴霧のために、該バイアルの栓を取り外し、TLCアト
マイザーのバーレル（のみ）を該ポリマー溶液に浸漬す
る。この方法では該アトマイザーの溜めを使用する必要
がないことに注意すべきである。即ち、該20mlのガラス
バイアルが溜めとして機能する。窒素タンクを該アトマ
イザーのガス導入口に接続する。霧化および噴霧が開始
するまで、圧を徐々に高める。圧力を記録し、その圧を
この手順中ずっと使用する。該ステントを噴霧塗装する
ために、５秒間の振動噴霧と噴霧操作間の15秒間の乾燥
時間とを使用する。５回の噴霧後、該ステントを90゜回
転し、該ステントのその部分を噴霧塗装する。該ステン
トの全ての側が噴霧塗装されるまでこの操作を繰り返
す。該乾燥時間中、該ガス導入ラインを指で締め該噴霧
の浪費を防止する。この噴霧を、適当量のポリマーが該
ステント上に堆積するまで継続する。この量はインビボ
での適当のステントの用途に応じて変えることができ
る。該量を決定するために、噴霧が完了し、該ステント
が乾燥された後に、該ステントを秤量する。最終重量か
ら、該ステントの元の重量を差引けば、これにより該ス
テントに適用されたポリマー（＋タキソール）の量が得
られる。この被覆ステントを密封容器内で保存する。
B. ステントの浸漬手順 以下に長さ約3cmのステントを備え、クリンプをもつ
径3mmの挟み込み金属ワイヤーを使用した典型的な方法
を説明する。大きな径のステントに対しては、大容量の
ポリマー／薬物溶液を使用する。
2gのEVAを20mlのガラスシンチレーションバイアルに
量り取り、20mlのDCMを添加する。該バイアルに栓を
し、２時間放置して、溶解する（該バイアルを手動で振
盪して、該溶解工程を補佐する）。既知の重量のタキソ
ールを直接1mlのガラス試験管に量り取り、0.5mlの該ポ
リマー溶液を添加する。ガラスパスツールピペットを使
用して、該溶液の穏やかなポンピングによりタキソール
を溶解する。一旦タキソールが溶解したら、該試験管を
ほぼ水平位置に維持する（粘着性のポリマー溶液は流出
することはない）。ピンセットを使用して、該ステント
を該管の底部まで完全に挿入する。該ポリマー溶液を、
該管の口を水平以下の角度にし、次いで該試験管を水平
よりも僅かに大きな角度に戻すことにより、該管の殆ど
口まで流動させる。該管内のステントをゆっくり回転さ
せながら、該ステントを徐々に取り出す（約30秒）。
該ステントを垂直位置に維持して、乾燥する。閉じた
孔の幾つかが弾け（ポッピング）て、ポリマーの連続シ
ートに孔を開ける可能性がある。これは、前の浸漬操作
を繰り返すことにより修復できるが、該手順の繰り返し
は、更なるポッピングを生じ、一般的には不均一なポリ
マーの生成をもたらす可能性がある。一般的に、該ステ
ントを只１回浸漬するのがよく、ポッピングによる孔の
ないステント部分を切り取ることが好ましい。この浸漬
処理したステントを封止した容器内に保存する。
実施例10:外科用「ペースト」の製造 上記の如く、本発明は、様々な臨床的状況で使用でき
る、種々のポリマー−含有薬物組成物を提供する。例え
ば、これら組成物は（１）流体として所定のサイトに適
用され、かつ特定の温度（例えば、体温）において所定
の形状の固定に固化する「サーモペースト（thermopast
e）」として、（２）直接または特定の装置（例えば内
視鏡）を介して所定のサイトに搬送でき、かつ後に固化
することにより、これが適用された組織に付着する固体
となるスプレー（即ち、「ナノスプレー（nanospra
y）」）として、（３）直接または特定の装置を介して
所定のサイトに適用され、かつ好ましくはこれが適用さ
れたサイトに付着する、接着性の、積層可能で、柔軟な
血管形成阻害−ポリマーフィルムとして、および（４）
適当な担持媒体中に微小球を分散させた懸濁物からな
り、直接または特定の装置を介して所定のサイトに適用
され、かつ該適用されたサイトに微小球の層を残す流体
として、製造することができる。上記態様各々の代表的
な例を以下により詳細に説明する。
A. サーモペーストの製造法 以下の実験で使用する試薬および装置は、無菌ガラス
シリンジ（1ml）、コーニングホットプレート／攪拌
機、20mlのガラスシンチレーションバイアル、鋳型（例
えば、50μのDSCパンまたは50mlの遠心管のキャップ
の内部部分）、小刀またはピンセット、ポリカプロラク
トン（“PCL",分子量10,000〜20,000,ポリサイエンスズ
（Polysciences），ワーリントン、ペンシルバニアUS
A）、およびタキソール（シグマグレードの純度最低95
％）を包含する。
5.00gのポリカプロラクトンを直接20mlのガラスシン
チレーションバイアルに量り取る。このバイアルを50ml
の水を含有する600mlのビーカーに配置する。該ビーカ
ーを穏やかに65℃に加熱し、この温度に20分間維持す
る。これにより該ポリマーは融解する。65℃にて、既知
量のタキソールまたは他の血管形成阻害剤を該融解ポリ
マーと十分に混合する。該融解ポリマーを、予め加熱
（60℃のオーブン）した金型に流し込む。スパチュラを
使用して、この流し込みを補佐する。該金型を冷却させ
て、該ポリマーを固化する。該ポリマーを小片に切断ま
たは破壊する（約2mm×2mmの寸法）。これらの小片は1m
lのガラスシリンジに適合するはずである。該1mlのガラ
スシリンジからプランジャーを取り外し（先端からキャ
ップを取らない）、これを秤上に配置する。該秤を零調
節する。
0.5gの該小片を、直接該シリンジの開放端部に量り取
る。このガラスシリンジを上向きに（栓をした先端を下
側に）して、65℃（コーニングホットプレート）の水を
含有する500mlのビーカー入れ、水がバレルに入らない
ようにする。このポリマーはこの装置内で10分以内に完
全に溶融する。該ポリマー小片が溶融したら、該水浴か
ら該バレルを取り出し、これを水平に保ち、キャップを
外す。該バレルにプランジャーを挿入し、該溶融ポリマ
ーを圧縮して、該バレルの先端部で粘着性の塊とする。
該シリンジにキャップをし、室温まで冷却させる。
使用に際しては、該シリンジを60℃に再加熱して、液
体として投与し、該液体は体温まで冷却した際に固化す
る。
B. ナノスプレーの製造法 ナノスプレーは、小さな微小球を塩水中に分散した懸
濁液である。該微小球が極めて小さい場合（即ち、径１
μｍ以下）、これらはコロイドを形成し、従って該懸濁
液は重力下で沈降しない。以下でより詳細に説明される
ように、0.1〜１μｍの微小球の懸濁液は、指の作用で
ポンプ輸送されるエーロゾルとして組織上に堆積するよ
うに作成できる。ナノスプレーを製造するのに使用でき
る装置および材料は、200mlのウォータジャケット付き
ビーカー（カイマックスまたはパイレックス）、ハーケ
の循環型水浴、径２インチのコントローラーおよびオー
バーヘッド攪拌機（４ブレード、プロペラ型ステンレス
スチール攪拌機、フィッシャー製）、500mlのガラスビ
ーカー、ホットプレート／攪拌機（コーニング製）、４
×50mlのポリプロピレン遠心管（ナルゲン（Nalgene）
製）、プラスチック製挿入式キャップを備えたガラスシ
ンチレーションバイアル、テーブルトップ型遠心機（ベ
ックマン製）、高速遠心−フロアーモデル（JS 21,ベッ
クマン製）、メトラー分析天秤（AJ 100, 0.1mg）、メ
トラーディジタルトップ荷重天秤（AE 163,0.01mg）、
自動ピペッター（ギルソン（Gilson）製）、無菌ピペッ
トチップ、ポンプ作用エーロゾル（ファイファーファー
マシューティカルズ（Pfeiffer pharmaceuticals）、20
ml層流フード、ポリカプロラクトン（“PCL",分子量10,
000〜20,000,ポリサイエンスズ（Polysciences）、ワー
リントン、ペンシルバニア、USA）、洗浄エチレンビニ
ルアセテート（“EVA",洗浄したもの、前の説明参
照）、ポリ（DL）乳酸（“PLA",分子量15,000〜25,000,
ポリサイエンスズ）、ポリビニルアルコール（“PVA",
分子量124,000〜186,000, 99％加水分解、アルドリッチ
ケミカル社（Aldrich Chemical Co.），ミルウォーキ
ー、WI,USA）、ジクロロメタン（“DCM"または「メチレ
ンクロリド」、HPLC等級、フィッシャーサイエンティフ
ィック（Fisher Scientific））、蒸留水、滅菌塩水
（ベクトン＆ディッケンソン（Becton and Dickenson）
または等価なもの）を包含する。
1. ５％（w/v）ポリマー溶液の調製 調製すべきポリマー溶液に依存して、1.00gのPCLまた
はPLA、あるいは各0.50gのPLAおよび洗浄したEVAを、20
mlのガラスシンチレーションバイアルに直接秤り取る。
メスシリンダーを使用して、20mlのDCMを添加し、該バ
イアルにしっかりと栓をする。これらのバイアルを室温
（25℃）にて１時間あるいは該ポリマーが溶解するまで
（場合によっては、手動で振盪してもよい）放置する。
該ポリマーの溶解は肉眼的検査によって決定できる。即
ち、該溶液は透明となるはずである。該溶液の名称およ
びこれを調製した日付を該バイアルに表示する。この溶
液を室温にて保存し、２週間以内に使用する。
2. PVAの3.5％（w/v）母液の調製 この溶液は以下に与えられる手順に従って、あるいは
微小球の製造のために調製した５％（w/v）PVA母液（実
施例８）を希釈することにより調製できる。簡単に説明
すれば、17.5gのPVAを直接600mlのガラスビーカーに量
り取る。蒸留水500mlを添加する。３インチのテフロン
被覆した攪拌棒を該ビーカーに入れる。このビーカーを
カバーガラスで覆い、蒸発による損失を減じる。300ml
の水を含む2000mlのガラスビーカー中に、このビーカー
を配置する。このPVAを85℃および300rpmにて（コーニ
ング（Corning）ホットプレート／攪拌機）２時間ある
いは完全に溶解するまで攪拌する。該PVAの溶解は肉眼
的検査によって決定できる。即ち、該溶液は透明になる
はずである。ピペットを使用して、この溶液をガラス栓
付き保存容器に移し、４℃にて最長２カ月間保存する。
この溶液は使用または希釈前に、室温まで加温すべきで
ある。
3. ナノスプレーの製造法 ヒュームフード内に該攪拌装置を配置する。100mlの
該3.5％PVA溶液を、200mlのウォータジャケット付きビ
ーカーに入れる。該ハーケ水浴をこのビーカーに接続
し、その内容物を27℃（＋／−１℃）にて10分間平衡化
させる。該オーバーヘッド攪拌機の出発速度を3000rpm
（＋／−200rpm）に設定する。該オーバーヘッド攪拌機
のブレードを該PVA溶液の半分にまで入れ、該攪拌機を
始動する。5mlの自動ピペッターを使用して、２分間に
渡り、10mlのポリマー溶液（製造すべきナノスプレーの
型に応じてこのポリマー溶液を使用する）を該攪拌され
たPVA溶液に滴下する。３分後に、攪拌速度を2500rpm
（＋／−200rpm）に調節し、該アセンブリーを2.5時間
そのまま維持する。2.5時間後に、該ナノスプレー処方
物から該攪拌ブレードを除去し、10mlの蒸留水で洗浄す
る。該洗液は該ナノスプレー処方物に入るようにする。
この微小球処方物を500mlのビーカーに注ぎ込む。ジ
ャケット付き水浴を70mlの蒸留水で洗浄する。この70ml
の洗液を該微小球処方物に入るようにする。この180ml
の微小球処方物をガラス棒で攪拌し、等量の該処方物を
４つのポリプロピレン製の50ml遠心管に注ぎ込む。該管
に栓をする。該栓をした管を10000g（＋／−1000g）に
て10分間遠心処理する。5mlの自動ピペットまたは真空
吸引を利用して、微小球ペレットから45mlの該PVA溶液
を抜き出し、捨てる。各遠心管に5mlの蒸留水を添加
し、攪乱して各遠心管中の該微小球を再懸濁させる。20
mlの蒸留水を使用して、１本の遠心管に該４つの微小球
懸濁液をプールする。該微小球を洗浄するために、この
ナノスプレー処方物を10分間、10000g（＋／−1000g）
にて遠心処理する。該微小球ペレットから上澄を抜き取
る。40mlの蒸留水を添加し、攪乱を使用して、該微小球
を再懸濁させる。この手順を更に２回繰り返して、全体
で３回洗浄する。４回目の洗浄を実施するが、該微小球
を再懸濁する際に、（40mlではなく）10mlの蒸留水を使
用する。この４回目の洗浄後、該微小球処方物を予め洗
浄したガラスシンチレーションバイアルに移す。
該バイアルにキャップをし、室温（25℃）にて１時間
放置し、重力作用下で径２〜３μｍの微小球を沈降させ
る。１時間後、5mlの自動ピペットを使用して、懸濁液
の上部9mlを抜き出す。この9mlを、無菌的にキャップし
た50mlの遠心管に入れる。この懸濁液を10分間、10000g
（＋／−1000g）にて遠心処理する。上澄を捨て、ペレ
ットを20mlの無菌塩水中に再懸濁させる。この懸濁液を
10分間、10000g（＋／−1000g）にて遠心処理する。上
澄を捨て、ペレットを無菌塩水中に再懸濁させる。使用
する塩水の特性は、最終的に必要とされる懸濁液濃度
（通常10％ w/v）に依存して変化する。無菌塩水中で該
エーロゾル装置を十分に洗浄し、該ナノスプレー懸濁液
を該エーロゾル装置に添加する。
C. タキソール担持ナノスプレーの製造 タキソールを含有するナノスプレーを製造するため
に、タキソール（シグマグレード、純度95％）を使用す
る。このポリマー薬物母液を調製するために、適当な量
のタキソールを、直接20mlのガラスシンチレーションバ
イアルに量り取る。この適当な量は、該ナノスプレー中
に存在させるべきタキソールの割合に基いて決定され
る。例えば、５％のタキソールを含有するナノスプレー
が必要な場合、秤量すべきタキソールの量は25mgであ
る。というのは、添加されるポリマーの量が該ポリマー
の５％DCM溶液10ml（次の工程を参照）であるからであ
る。
適当な５％ポリマー溶液10mlを、タキソールを含有す
る該バイアルに添加する。該バイアルに栓をし、攪乱ま
たは手動で掻き混ぜて、該タキソールを溶解させる（タ
キソールが溶解したかは、肉眼で検査する）。これを製
造した日付を該バイアルにラベル表示する。これは、製
造日に使用すべきである。
ポリマー／薬物（例えば、タキソール）母液を上記の
ポリマー溶液に代える以外は、上記手順に従う。
D. フィルムの製造手順 ここで、用語「フィルム」とは、多数の幾何的形状の
一つに形成したポリマーを意味する。このフィルムは、
薄い弾性のポリマーシート、または厚み2mmのポリマー
円板であり得る。このフィルムは、露出した組織上に配
置して、該組織サイトにおいて、長期間に渡り、該ポリ
マーから任意の封入された薬物を放出させるように設計
される。フィルムは、例えば注型および吹付成形を包含
する幾つかの方法によって作成できる。
該注型法において、ポリマーは溶融され、型に注ぎ込
むか、あるいはジクロロメタンに溶解し、次いで型に注
ぎ込まれる。次いで、該ポリマーは冷却に伴って固化す
るか、あるいは溶媒の蒸発に伴って固化する。該吹付成
形法において、該ポリマーは溶媒に溶解され、ガラス上
に吹き付けられ、該溶媒の蒸発に伴って、該ポリマーは
該ガラス上で固化する。吹き付けを繰り返すことによ
り、該ポリマーを該ガラスから剥ぎ取ることの可能なフ
ィルムとすることができる。
これらの実験で使用される試薬および装置は、小型ビ
ーカー、コーニングホットプレート攪拌機、注型用金型
（例えば、50ml遠心管のキャップ）および金型支持装
置、キャップ（プラスチック挿入型）を備えた20mlのガ
ラスシンチレーションバイアル、TLCアトマイザー、窒
素ガスタンク、ポリカプロラクトン（“PCL",分子量10,
000〜20,000,ポリサイエンスズ（Polysciences））、タ
キソール（シグマ、純度95％）、エタノール、「洗浄」
（前の説明参照）エチレンビニルアセテート（“EV
A"）、ポリ（DL）乳酸（“PLA",分子量15,000〜25,000,
ポリサイエンスズ）、ジクロロメタン（“DCM"、HPLC等
級、フィッシャーサイエンティフィック（Fisher Scien
tific））を包含する。
1. フィルムの製法−メルト注型法 既知量のPCLを直接小型ガラスビーカーに量りとる。
該ビーカーを水を含有する大型のビーカー（水浴として
機能する）に入れ、これを70℃にて15分間、または該ポ
リマーが完全に溶融するまで、ホットプレート上に置
く。既知量の薬物を該溶融ポリマー上に添加し、この混
合物を十分に攪拌する。該溶融PCL中への該薬物の分散
を補助するために、該薬物を少量（該溶融PCLの体積の
＜10％）の100％エタノール中に懸濁／溶解することが
できる。次いで、このエタノール懸濁液を該溶融ポリマ
ー中に混合する。この溶融ポリマーを金型中に注ぎ込
み、冷却させる。冷却後、該フィルムを容器内で保存す
る。
2. フィルムの製造手順−溶媒注型法 既知量のPCLを直接20mlのガラスシンチレーションバ
イアルに量りとり、十分なDCMを添加して、10％w/v溶液
を得る。該バイアルにキャップをし、該溶液を混合す
る。十分なタキソールを添加し、タキソールの所定の最
終濃度を達成する。手動で振盪しまたは攪乱させて、該
タキソールを該溶液中に溶解する。該溶液を１時間放置
し（気泡の存在を最小化する）、次いでゆっくりと該溶
液を金型に注ぎ込む。この使用する金型は必要な形状に
依存する。該金型をヒュームフード中で一夜放置する。
これによりDCMは蒸発するであろう。該フィルムを該金
型中に放置もしくは保存するか、あるいはこれを剥ぎ取
って、密封した容器内で保存する。
3. フィルムの製造手順−吹付成形法 十分量のポリマーを直接20mlのガラスシンチレーショ
ンバイアルに量り取り、十分なDCMを添加して、２％w/v
溶液を得る。該バイアルにキャップをし、該溶液を混合
して、該ポリマーを溶解する（手動の振盪）。ヒューム
フード中で、適当な金型支持装置を使用して、垂直方向
に該金型を組み立てる。適当な支持体（例えば、転倒さ
せた2000mlのガラスビーカー）上で、該ヒュームフード
フロアの上方６〜12インチの位置にこの金型支持装置を
配置する。自動ピペットを使用して、該２％のポリマー
溶液の適当な体積（最小5ml）を、別の20mlのガラスシ
ンチレーションバイアルに移す。該溶液に十分な量のタ
キソールを添加し、キャップした該バイアルを手動で振
盪して、タキソールを溶解させる。吹付成形のために、
該バイアルのキャップを外し、該ポリマー溶液に、TLC
アトマイザーのバレル（のみ）を浸漬する。注：該アト
マイザーの溜めは、この手順では使用しない。というの
は、該20mlのバイアルが溜めとして機能するからであ
る。
該窒素ガスタンクを、該アトマイザーのガス導入口に
接続する。霧化および吹き付けが開始されるまで、圧力
を徐々に高める。この圧を記録し、この手順中ずっとこ
の圧を使用する。該金型に吹き付けするために、５秒間
の振動吹き付けと、該吹き付け操作間に15秒間の乾燥時
間をとる。該乾燥時間中に、該ガス供給ラインを指で締
めて該吹き付けの浪費を回避する。吹き付けは、該金型
上に適当な厚みのポリマーが堆積するまで継続する。こ
の厚みは要求に応じて決められる。吹き付けられたフィ
ルムを該金型に付着したまま、密封した容器内で保存す
る。
E. ナノペーストの製造手順 ナノペーストは、親水性のゲル中に懸濁した微小球の
懸濁物である。本発明の一局面においては、該ゲルまた
はペーストは、ターゲット組織近傍に、薬物を担持する
微小球を配置する方法として、該組織上に塗り付けるこ
とができる。水性ペーストである場合、該ペーストは直
ぐに体液で希釈されて、該ペーストの粘着性が減少し、
該微小球を隣接組織上に堆積する傾向をもつ。微小球に
封入された薬物のプールは、かくしてターゲット組織近
傍に配置される。
これらの実験で使用した試薬および装置は、ガラスビ
ーカー、カルボポール（Carbopol）925（医薬等級、グ
ッドイヤーケミカル社（Goodyear Chemical Co.））、
蒸留水、水酸化ナトリウム水性溶液（1M）、水酸化ナト
リウム水性溶液（5M）および20％w/vの0.1〜３μｍの粒
径範囲の微小球の水性懸濁液（上記説明参照）を包含す
る。
1. ５％w/vカルボポールゲルの調製 十分な量のカルボポールを1Mの水酸化ナトリウムに添
加して、５％w/v溶液を得る。カルボポールを1Mの水酸
化ナトリウムに溶解するために、該混合物を約１時間放
置する。この期間中、ガラス棒を使用して、該混合物を
攪拌する。１時間後に、該混合物のpHを測定する。低pH
は、カルボポールが十分に溶解していないことを示す。
達成したいpHが7.4である場合、該pHを調節するのに5M
の水酸化ナトリウム溶液を使用する。これは、5Mの水酸
化ナトリウム溶液を該混合物に徐々に滴下し、該混合物
を攪拌し、その混合物のpHを測定することにより達成さ
れる。pHを7.4に調節するのに、通常約１時間を要す
る。一旦pH7.4が達成されたら、該ゲルにカバーを被
せ、２〜３時間放置する。この期間の経過後、pHが依然
として7.4にあることを確認するために、pHを検査す
る。pHが変化した場合には、再度5M水酸化ナトリウム溶
液を使用して、pHを7.4に調節する。このゲルを数時間
放置して、pHが7.4で安定であることを確認する。所定
のpHが達成され、かつ安定するまで、この操作を繰り返
す。該ゲルの名称およびその製造日を、容器のラベルに
表示する。次の週迄に、このゲルをナノペーストの製造
に使用する。
2. ナノペーストの製造手順 十分な量の0.1〜３μｍの微小球を水に添加して、20
％の微小球懸濁液を生成する。8mlの５％w/vカルボポー
ルゲル8mlをガラスビーカーに入れる。2mlの該20％微小
球懸濁物を該ビーカーに添加する。ガラス棒または混合
スパチュラを使用して、該混合物を攪拌して、該微小球
を該ゲル全体に十分に分散させる。この操作は通常30分
要する。一旦該微小球が該ゲル内に分散したら、この混
合物を保存ジャー中に入れる。このジャーを４℃にて保
存する。これは１カ月の期間内に使用すべきである。
実施例11:エチレン酢酸ビニルコポリマーとポリ（D,L乳
酸）とのブレンドで作られた微小球からのタキソールの
制御された放出、CAMアッセイでの微小球のインビボ試
験 この実施例は生分解性ポリ（d,l−乳酸）（PLA）ポリ
マーと非−生分解性エチレン−酢酸ビニル（EVA）コポ
リマーとのブレンドから作られたタキソール担持微小球
の調製について説明する。更に、CAM上に配置された該
微小球からのタキソールインビトロ放出速度およびタキ
ソール放出の抗−血管形成活性を証明する。
これら実験で使用した試薬はタキソール（これはシグ
マケミカル社（Sigma Chemical Co.）（セントルイス,M
O）から購入した）、PLA（分子量124,000 186,000, 99
％加水分解、アルドリッチケミカル社（Aldrich Chemic
al Co.）（ミルウォーキー,WI）から購入した）および
ジクロロメタン（HPLC等級、フィッシャーサイエンティ
フィック社（Fisher Scientific Co.）から購入）を含
む。全体を通して蒸留水を使用する。
A. 微小球の調製 溶媒蒸発法を使用して、本質的に実施例８に記載の如
くして、微小球を調製する。簡単に説明すれば、20mlの
DCM中の５％w/vポリマー溶液を、EVA/PLAの35:65〜90:1
0の範囲のブレンドを使用して調製する。20mlのガラス
バイアル中の、2.5％w/v PVA溶液5mlに、1mlの該ポリマ
ー溶液を攪拌しつつ滴下する。６本の同様なバイアル
を、溶解試験装置（ファンデルキャンプ（Vanderkam
p））のオーバーヘッド攪拌機の６個の位置で組み立
て、200rpmで攪拌する。該バイアルの温度を室温から40
℃に、15分かけて高め、40℃にて２時間維持する。バイ
アルを500xgにて遠心処理し、該微小球を水中で３回洗
浄する。幾つかのEVA:PLAポリマーブレンドにおいて、
分散または乳化剤PVAの除去のために、該微小球サンプ
ルは該洗浄段階中に凝集した。この凝集作用は、半−定
量的に分析できた。というのは、凝集した微小球が融合
し、該融合したポリマーの塊が洗浄水の表面上に浮遊し
たからである。この表面ポリマー層を、該洗浄処理中に
捨て、残りのペレット化した微小球を秤量する。％凝集
率は以下の式に基づき決定される： ％凝集率＝[１−（ペレット化微小球の重量）×100]／（初期ポリマー重量） タキソールを担持させた微小球（0.6％w/wタキソー
ル）は、該タキソールをDCM5％w/vポリマー溶液中に溶
解することにより調製される。使用したこのポリマーブ
レンドは50:50 EVA:PLAである。微小球の「大きな」粒
径画分および「小さな」粒径画分を、それぞれ2.5％w/v
PVAおよび５％w/vPVAに該タキソール／ポリマー溶液を
滴下することにより製造する。これら分散液を40℃、20
0rpmにて２時間攪拌し、遠心処理し、上記のように水で
３回洗浄する。微小球を風乾し、ステージマイクロメー
タを備えた光学顕微鏡を使用して、該サンプルの粒度を
測定する。サンプル当たり300を越える微小球が計数さ
れる。コントロール微小球（タキソールを含まない）を
調製し、上記のように粒度決定する。
B. 封入効率 既知重量のタキソール担持微小球を1mlのDCM中に溶解
し、50℃の40％アセトニトリル水溶液20mlを添加し、該
DCMが蒸発するまで攪乱する。該40％アセトニトリル中
のタキソール濃度を、移動相として水：メタノール：ア
セトニトリル（37:5:58）を流量1ml/分で使用し（ベッ
クマンアイソクラチック（isocratic）ポンプ）、C8逆
相カラム（ベックマン）および232nmのUV検出器を使用
した、HPLCにより測定する。この抽出手順の回収率を決
定するために、100−1000μｇの既知量のタキソールを1
mlのDCM中に溶解し、上記と同様な抽出手順を３回行
う。回収率は、常に85％を越え、封入効率の値を適当に
補正する。
C. 薬物放出の研究 スクリュー式キャップを備えた15mlガラス管に10mlの
10mMリン酸緩衝塩水（PS;pH7.4）および35mgのタキソー
ルを担持した微小球を入れる。この管を、37℃にて所定
の時間間隔でタンブリング処理し、1500xgにて５分間遠
心処理し、得られる上澄を分析の目的で保存する。微小
球ペレットを、37℃にて新たなPBS（10ml）中に再懸濁
し、再度インキュベートする。タキソールの濃度は、1m
lのDCMに抽出し、次いで窒素気流下で蒸発乾固し、1ml
の40％アセトニトリル水性溶液中に再分散し、上記と同
様にHPLCで分析する。
D. 走査型電子顕微鏡（SEM）観察 サンプルホルダーに微小球を配置し、金でスパッター
被覆し、15kVで稼働するフィリップス（Philips）の501
BSEMを使用して顕微鏡写真を撮影する。
E. CAM研究 受精した家禽の胚を、殻を含まない培養の前に、４日
間インキュベートする。この卵の内容物を90％相対湿度
および３％CO2にて２日間インキュベートする。インキ
ュベーションの６日目に、0.6％のタキソールを担持し
たまたはコントロール（タキソールを含まない）微小球
のアリコート1mgを、直接CAM表面上に配置する。２日間
の放置後、ビデオカメラと連動する立体顕微鏡を使用し
てその血管形成を検査し、該ビデオ信号をコンピュータ
上に表示し、かつビデオ撮影する。
F. 結果 100％ EVAから調製した微小球をPVA溶液に遊離状態で
懸濁させたが、後の水洗の際に、PVAの除去のために強
く凝集、凝結もしくは融合する。EVAを増大する量のPLA
とブレンドすると、第15A図に示した如く、水で洗浄し
た場合に凝集、凝結を生ずる傾向の小さい微小球が生成
される。50:50 EVA:PLAブレンドは良好な物理的安定性
をもつ微小球を形成した。即ち、該微小球は分離状態で
良好に懸濁しており、無視可能な程度の凝集、凝結を示
すに過ぎなかった。
「小さな」粒径の微小球画分の粒径範囲は、該微小球
サンプルの＞95％（重量基準）について10〜30mmであ
り、また「大きな」粒径の微小球画分の粒径範囲は、該
微小球サンプルの＞95％（重量基準）について30〜100m
mである。該「小さな」および「大きな」粒径範囲にお
けるタキソールを担持した50:50 EVA:PLA微小球の代表
的な走査型電子顕微鏡写真を、それぞれ第15Bおよび15C
図に示した。該微小球は滑らかな表面をもつ球であり、
また該微小球の表面上には固体薬物は全く存在しない。
50:50 EVA:PLA微小球のタキソール担持効率は、ポリマ
ー50mg当たりタキソール100−1000mgの範囲の初期タキ
ソール濃度において、95−100％である。「小さな」お
よび「大きな」微小球に対する封入効率間には有意な差
は観測されない（スチューデントｔ−テスト;p＜0.0
5）。
0.6％w/vタキソール担持50:50 EVA:PLA微小球からの
タキソールの放出の経時変化を第15D図に示した。ここ
で、白丸は「小さな」粒径の微小球に対するものであ
り、黒丸は「大きな」粒径の微小球に対するものであ
る。この放出速度の研究は３本の試験管中で３回の別々
に実施した実験により実施する。放出プロフィールは２
段階型であり、両粒径範囲の微小球に対して、初期の迅
速なタキソール放出段階または最初の４日間に渡る「バ
ースト」段階を含む。これに引き続き、より緩慢な放出
段階が見られる。「小さな」および「大きな」粒径の微
小球の放出速度の間には何等有意な差は見られない。該
微小球の全タキソール含量の10−30％が50日以内に放出
される。
このタキソールを担持した微小球（0.6％w/v担持）
を、CAMアッセイを利用してテストし、その結果を第15E
図に示した。このタキソール担持微小球は薬物を十分に
放出して、その周辺の組織中に無血管領域を形成する
（第15F図）。該微小球（第15E図および第15F図の“M
S"）の極近傍は、血管が全くない領域（ゾーン１）であ
り、該微小球から先の領域は、破壊された、非−機能性
の毛細血管領域（ゾーン２）であり、該微小球から約6m
m離れた位置において初めて、該毛細血管は正常に戻
る。コントロール微小球（タキソールを含まない）で処
理されたCAMにおいては、正常な毛細血管の網状構造の
構築が見られる。
議論 動脈の化学的塞栓は侵襲的な外科的技術である。従っ
て、理想的には、タキソール等の抗−血管形成性および
抗癌剤の化学塞栓処方物は、数カ月程度の長期間に渡り
活性であるのに十分な濃度で、該腫瘍サイトに該薬物を
放出すべきである。EVAは組織適合性非−分解性のポリ
マーであり、長期間（＞100日）巨大分子を制御された
様式で放出するのに広く利用されている。
EVAは、最初ポリマーマトリックス中に分散されたタ
キソールを含む微小球を調製するためのポリマー生体物
質として選択される。しかしながら、100％ EVAで調製
した微小球は、洗浄段階中に殆ど完全に凝集かつ凝固し
てしまう。
乳酸およびグリコール酸を主体とするポリマーおよび
コポリマーは生理的に不活性で生体適合性であり、加水
分解により分解されて、毒物学的に許容される生成物を
与える。乳酸とグリコール酸とのコポリマーはPLAより
も速い分解速度を有し、これらコポリマーを使用して作
成した薬物担持微小球は、数カ月に及ぶ期間に渡り、持
続的かつ制御された放出を達成するには不適当である。
ドリンガー＆サワン（Dollinger and Sawan）はPLAとEV
Aとをブレンドした場合、PLAの分解寿命が、該ブレンド
中のEVAの割合の増大に伴って延びることを示した。か
れらは、PLAとEVAとのブレンドが、PLAよりも良好な機
械的安定性と、薬物放出速度の制御性とをもつポリマー
マトリックスを与えるはずであることを示唆している。
第15A図は、該EVA:PLAブレンド中のPLAの比率を高め
ると、該微小球懸濁液の凝集の程度が減少することを示
した。EVA:PLAマトリックス中に50％以下のEVAを含むブ
レンドは、水またはPBS中で物理的に安定な微小球懸濁
液を生成した。後の全ての研究では、50:50 EVA:PLAブ
レンドを選択する。
微小球の種々の粒径範囲の画分を、該水性相中の乳化
剤PVAの濃度を変えることにより、調製できた。「小さ
な」微小球は５％w/vなる高いPVA濃度で生成され、一方
で「大きな」微小球は2.5％w/vにおいて生成される。全
ての他の製造変量は両微小球粒径画分について同一であ
る。乳化剤の高い濃度はより粘稠な水性分散媒体を与
え、該水性相中に乳化されたポリマー／タキソール/DCM
の小さな液滴を、即ちより小さな微小球を与える。該タ
キソール担持微小球は、該固体微小球内に封入された有
機相に、最初に添加されたタキソールの95−100％を含
んでいた。タキソールの低い水溶性は該ポリマーを含有
する該有機相中への好ましい分配を生じた。
50:50 EVA:PLA微小球からのタキソールの放出速度は
非常に低く、担持タキソールの15％未満が50日以内に放
出される。薬物放出の初期のバースト段階は、該微小球
の表面領域（該微小球の表面近傍）からの薬物の拡散に
よるものと考えられる。
非−分解性のポリマーマトリックス、例えばEVAから
の薬物の放出メカニズムは、該ポリマーの分散した薬物
相を介する水の拡散、該薬物の溶解および該一群の相互
に接続された、流体で満たされた孔を介する溶質の拡散
を包含すると考えられる。PLAとEVAとのブレンドは、PL
A中のEVA濃度30〜70％の範囲に渡り不混和性または二相
性（bicontinuous）であることが示されている。誘導ま
たは遅延期間後に、37℃にてPBSバッファー中で実施し
た分解実験において、PLAは加水分解的に分解され、EV
A:PLAポリマーブレンドマトリックスから分解されて、
不活性なスポンジ−状の骨格を放出した。該ブレンドし
たマトリックスからのPLAの劣化および分解の該誘導期
間および速度は該マトリックス中のPLAの比率および工
程の履歴に依存するが、40−50日後まではPLAの損失は
全くまたは殆どみられない。
50:50 EVA:PLA微小球からのPLAの幾分かの分解が、イ
ンビトロでの放出速度の研究（第15C図）の50日以内に
生ずるが、該ポリマーブレンドからの薬物放出の主なメ
カニズムは、該ポリマーマトリックス中の孔構造を介す
る溶質の拡散であると考えられる。
この放出速度の研究の結論として、該微小球は残留す
る薬物の量から分析される。50日間の微小球サンプルの
インキュベーション中に残留するタキソールの割合につ
いての値は、「大きな」および「小さな」粒径画分の微
小球それぞれに対して、94％ ＋／−９％および89％
＋／−12％である。
ポリマー1mg当たり6mg（0.6％）を担持した微小球
は、ヒヨコ胚のCAM上に配置した場合に、血管形成に対
する強い阻害性を与えた（第15Eおよび15F図）。
実施例12:ポリ（ε−カプロラクトン）微小球中へのタ
キソールの封入、タキソール担持微小球によるCAMアッ
セイに及ぼす血管形成阻害性 本実施例では、ポリ（ε−カプロラクトン）の生分解
性微小球からのタキソールのインビトロ放出速度プロフ
ィールを評価しおよび該CAM上に配置した際の、これら
微小球から放出されるタキソールの抗−血管形成活性を
証明する。
これら実験で使用した試薬は、ポリ（ε−カプロラク
トン）（“PCL";分子量35,000〜45,000、ポリサイエン
スズ（Polysciences）、ワーリントン、PAから購入した
もの）、ジクロロメタン（“DCM";カナダのフィッシャ
ーサイエンティフィック社から購入したもの）、ポリビ
ニルアルコール（PVP;分子量12,00〜18,000、99％加水
分解、ミルウォーキー,Wis.のアルドリッチケミカル社
製）およびセイトルイス,MOのシグマケミカル社製のタ
キソールを包含する。特に述べない限り、全ての化学薬
品および試薬は入手したままで使用する。全体を通じ
て、蒸留水を使用する。
A. 微小球の調製 溶媒蒸発法を使用して、本質的に実施例８に記載のよ
うにして、微小球を調製する。簡単に説明すれば、５％
w/vのタキソールを担持した微小球を、10mgのタキソー
ルと190mgのPCLとを、2mlのDCMに溶解し、100mlの１％
PVP水性溶液を添加し、1000rpmにて、25℃で２時間攪拌
する。この微小球の懸濁液を1000xgにて10分間遠心処理
し（ベックマン、GPR）、上澄を除去し、得られる微小
球を水で３回洗浄する。この洗浄した微小球を一夜風乾
し、室温にて保存する。コントロール微小球（タキソー
ルを含まない）を上記の如く調製する。１％および２％
のタキソールを含有する微小球をも調製する。微小球の
粒径を、ステージマイクロメーターを備えた光学顕微鏡
を使用して決定する。
B. 封入効率 既知量の薬物を担持した微小球（約5mg）を8mlのアセ
トニトリルに溶解し、2mlの蒸留水を添加して、該ポリ
マーを沈殿させる。この混合物を1000gにて10分間遠心
分離し、封入されたタキソールの量を、232nmにて、UV
分光光度計（ヒューレット−パッカード（Helett−Pack
ard）8452Aダイオードアレイスペクトロフォトメーター
（Diode Array Spectrophotometer））で測定された、
該上澄の吸光度から算出する。
C. 薬物放出の研究 約10mgのタキソール担持微小球を、スクリューキャッ
プを備えた管中で、20mlの10mMのリン酸緩衝塩水（pH7.
4;PBS）中に懸濁させる。これらの管を37℃にて所定の
時間間隔で上下にタンブリングして、19.5mlの上澄を除
去（該微小球を底部に沈降させた後）し、0.45mmのフィ
ルターで濾過し、タキソール分析のために保存する。各
管において、等量のPBSで置換して、この研究を通して
シンク状態を維持する。該濾液を3x1mlのDCMで抽出し、
該DCM抽出液を窒息気流下で蒸発乾固させ、1mlのアセト
ニトリル中に再溶解し、移動相として水：メタノール：
アセトニトリル（37:5:58）を1ml/分なる流量で使用
（ベックマンアイソクラチックポンプ）し、またC8逆相
カラム（ベックマン）、およびUV検出器（シマズ（Shim
adzu）SPD A）を232nmにて使用した、HPLCによって分析
する。
D. CAM研究 受精した家禽の胚を、殻を含まない培養の前に、４日
間インキュベートする。インキュベーションの６日目
に、５％タキソール担持またはコントロール（タキソー
ルを含まない）微小球の1mgアリコートを、直接該CAMの
表面上に配置する。２日間の該微小球への暴露後、ビデ
オカメラと連動する立体顕微鏡を使用して、その血管形
成について検査し、該ビデオ信号を次にコンピュータ上
に表示し、ビデオ撮影する。
E. 走査型電子顕微鏡観察 微小球をサンプルホルダー上に配置して、金でスパッ
タ被覆し、次いで15kVで稼働するフィリップス501B走査
型電子顕微鏡に設置する。
F. 結果 該微小球サンプルの粒径範囲は30〜100mmであるが、
タキソール担持またはコントロール微小球バッチ全てに
おいて、幾らかの微小球がこの範囲外にあることが分か
っている。PCL微小球に対するタキソールの担持効率
は、全ての薬物担持研究について、常に95％を越える。
走査型電子顕微鏡観察は、該微小球が全て球形であり、
その多くが粗いまたは多数の孔のある形状であることを
示した。該微小球表面上には、固体状の薬物は存在しな
いことを示した。
１％、２％および５％担持PCL微小球からのタキソー
ル放出の経時変化を第16A図に示した。この放出速度プ
ロフィールは二段階型である。全ての薬物担持率におい
て、タキソールの初期の迅速な放出または「バースト段
階」が観測される。このバースト段階は１％および２％
タキソール担持微小球では、１〜２日間に渡り生じ、ま
た５％担持微小球については３〜４日間に渡り生じる。
迅速放出の該初期段階はかなりゆっくりした薬物放出段
階を伴う。１％または２％タキソールを含有する微小球
については、21日後には最早薬物の放出は見られない。
５％タキソール担持微小球については、該微小球は21日
後にも全薬物含有率の約20％を放出している。
第16B図は、コントロールPCL微小球で処理したCAMを
示し、また第16C図は５％タキソール担持微小球による
処理を示す。該コントロール微小球で処理したCAMは正
常な毛細血管網状構造の構築を示す。タキソール−PCL
微小球で処理したCAMは顕著な血管の退化および毛細血
管網状構造の内領域を示す。
G. 議論 このタキソール担持微小球製造の溶媒蒸発法は、95−
100％という極めて高いタキソール封入効率を達成し
た。これはタキソールの低い水に対する溶解性およびそ
の疎水特性によるものであり、該特性は該ポリマーを含
有する該有機相中へのタキソールの分配を有利にする。
タキソールの二段階型放出プロフィールは、生分解性
ポリマーマトリックスからの多くの薬物の典型的な放出
パターンである。ポリ（ε−カプロラクトン）は生理的
条件下での加水分解によって分解し得る脂肪族ポリエス
テルであり、無毒かつ組織適合性である。PCLの分解
は、乳酸およびグリコール酸の広範に研究されたポリマ
ーおよびコポリマーの分解に比して著しく遅く、従って
長期に及ぶ薬物放出系の設計に適している。タキソール
放出の初期の迅速な段階またはバースト相は、該微小球
の表面領域（該微小球の表面近傍）からの該薬物の拡散
性の放出によるものと考えられている。該放出プロフィ
ールの第二段階における（より遅い）タキソールの放出
は、PCLの劣化または分解によるものとは考えられな
い。というのは、インビトロ条件下での水中では、7.5
週間なる期間に渡り、PCLの大幅に重量損失または表面
分解は見られないことが、研究によって示されたからで
ある。このタキソール放出の遅い段階は、恐らく該ポリ
マーマトリックス中の流体で満たされた孔内の該薬物の
溶解および該孔を介する該薬物の拡散によるものと考え
られる。より高いタキソール担持率におけるより高い放
出速度は、多分該ポリマーマトリックス中のより高度の
孔の網状構造の結果であると考えられる。
５％の担持率をもつタキソール担持微小球は、CAM上
に配置された場合に、十分な薬物を放出して、血管形成
の強力な阻害をもたらすことが示された。この血管成長
阻害は、第16C図に示された如く、無血管領域を与え
る。
実施例13:エチレン酢酸ビニルおよび界面活性剤を含
む、タキソール担持ポリマーフィルム 本質的に実施例10に記載のようにして、２つの型のフィ
ルム、即ちタキソールを担持したEVAフィルムおよびタ
キソールを担持したEVA/界面活性剤ブレンドフィルム
（即ち、プルロニック（Pluronic）F127、スパン（Spa
n）80およびプルロニックL101）を調製する。
調べたこれらの界面活性剤は、２種の疎水性界面活性
剤（スパン80およびプルロニックL101）および１種の親
水性界面活性剤（プルロニックF127）である。該プルロ
ニック界面活性剤はそれ自体ポリマーであり、EVAとブ
レンドして、その種々の薬物放出特性を最適化できるこ
とから、魅力的な特性を有するものである。スパン80は
低分子であり、該ポリマーマトリックス中にある様式で
分散しており、ブレンドを形成しない。
界面活性剤は、フィルムからのタキソールの放出速度
を変調し、かつ該フィルムの物理的パラメータを最適化
する上で有用である。薬物の放出速度を制御できること
を示す、該界面活性剤をブレンドしたフィルムの一局面
は、該化合物が水中で膨潤する速度およびその程度を変
える能力である。水のポリマー−薬物マトリックスへの
拡散は、該担体からの薬物の放出にとって臨界的なファ
クタである。第17Cおよび17D図は、該ブレンド中の界面
活性剤濃度の変動に伴う、該フィルムの膨潤度を示す図
である。純粋なEVAフィルムは２カ月間に渡り、何等有
意な程度に膨潤しない。しかしながら、該EVAに添加す
る界面活性剤の濃度を増大することにより、該化合物の
膨潤度を増大でき、また親水性を高めることによって
も、膨潤度を増大し得る。
これらのフィルムに関する実験結果は以下の第17A−
Ｅ図に示されている。簡単に説明すれば、第17A図は、
純粋なEVAフィルムからのタキソール放出の経時変化を
示している。第17B図は、同じフィルムに関する残留薬
物の割合を示す。これら２つの図から明らかな如く、タ
キソールの担持量が増大すると（即ち、タキソールの重
量％が高くなると）、薬物放出速度は増大し、これは予
想された濃度依存性を示している。タキソール担持量が
増大すると、該フィルム中に残留するタキソールの割合
も増大し、このことはより高い担持率が、長期放出型処
方物にとってより魅力的であることを示している。
該フィルムの物理的強度および弾性は第17E図で評価
されている。簡単に説明すれば、第17E図は純粋なEVAお
よびEVA−界面活性剤ブレンドフィルムについての、応
力／歪曲線を示している。この応力の大雑把な測定は、
該フィルムの弾性が、プルロニックF127の添加によって
増大し、また引張強さ（破壊応力）が、プルロニックF1
27の添加によって、濃度に依存して増大することを立証
している。弾性および強度は、該化合物の永続的な変形
を生じることなく、特定の臨床的用途に対して取扱うこ
とのできるフィルムを設計する際に考慮すべき重要な点
である。
上記のデータは幾つかの界面活性剤添加物の、薬物放
出速度を調節し、かつ該ビヒクルの物性を変える能力を
立証している。
実施例14:メトキシポリエチレングリコール350（MePE
G）をポリ（ε−カプロラクトン）に配合することによ
る、ペーストからのタキソールの制御された放出を達成
する処方物の開発 これら実験において使用した試薬および装置はメトキ
シプロピレングリコール350（“MePEG",ユニオンカーバ
イド社（Union Carbide），ダンバリー、CT）を含む。M
ePEGは室温で液体であり、かつ凝固点10〜−５℃を有す
る。
A. MePEG/PCLタキソール含有ペーストの調製 MePEG/PCLペーストは、まず一定量のタキソールをMeP
EG中に溶解し、次いでこれを溶融したPCLに配合するこ
とにより調製される。この方法の一つの利点はDCMの使
用を必要としないことである。
B. 融点の分析 PCL/MePEGポリマーブレンドの融点は、30〜70℃の範
囲の、2.5℃／分なる加熱速度での走査型示唆熱分析に
より測定できる。この実験の結果を第18Aおよび18B図に
示した。簡単に説明すると、第18A図に示した如く、こ
のポリマーブレンドの（熱分析により決定される）融点
は、濃度依存的に、MePEGによって減少する。MePEG濃度
の関数としての、該ポリマーブレンドの融点を第18A図
に示した。この低い融点は、また該ポリマーブレンドが
メルトから固化するに要する長い時間を反映している
（第18B図）。30:70 MePEG/PCLブレンドは、PCL単独の
ものよりも、流体メルトから固化するのに２倍以上の長
い時間を要する。
C. 脆弱さの測定 MePEGのPCLへの配合は、PCL単独のものと比較して、
より脆弱性の低い固体を生成するように考えられる。こ
のことを定量化する「大雑把」な方法の一つとして、秤
量した針を、PCL中に０％〜30％の範囲のMePEGを含有す
るポリマーブレンドに、等しい高さから落下させ、次い
で該針が該固体中に侵入する距離を測定する方法があ
る。この結果を示すグラフを第18C図に示した。各点は
４回の測定の平均＋／−S.D.として与えられている。
比較の目的で、パラフィンワックスのサンプルをもテ
ストしたが、該針は該ワックス中に距離7.25mm＋／−0.
3mm侵入した。
D. タキソール放出率の測定 ポリマーのペレット（０％、５％、10％または20％の
MePEGを含有するPCL）を37℃にて、リン酸緩衝塩水（BP
S,Ph7.4）中でインキュベートし、ポリマー重量におけ
る変化（％）を経時に測定する。第18D図に示した如
く、重量損失量は、該ブレンド中に元々存在したMePEG
の濃度に伴って増大する。この重量損失は、該ポリマー
マトリックスから該インキュベーション流体へのMePEG
の放出によるものと考えられる。このことは、タキソー
ルがMePEG/PCLブレンドから容易に放出されることを示
す。というのは、タキソールがPCLに配合される前に、
まずMePEG中に溶解するからである。
E. MePEGの変動量の、タキソール放出に及ぼす効果 PCL中に0.8％および20％のMePEGを含有するサーモペ
ーストを作成する。これらに１％のタキソールを担持さ
せる。37℃における、時間の経過に伴う、10mgのペレッ
トからのタキソールのPBSバッファー中への放出率をHPL
Cを使用して監視する。第18E図に示したように、該処方
物中のMePEGの量は、放出されるタキソールの量に影響
を与えない。
F. 20％ MePEG/PCLブレンドから放出されるタキソール
の全量に及ぼす、タキソールの量の変化の影響 PCL中に20％のMePEGを含有するサーモペーストを調製
し、0.2％〜10％の範囲のタキソールを担持させる。時
間の経過に伴うタキソールの放出を上記のように測定す
る。第18F図に示したように、時間の経過に伴うタキソ
ールの放出量は、タキソールの担持量の増大に伴って増
大する。しかしながら、放出された全タキソールの割合
としてプロットすると、その順序は逆転する（第18G
図）。これは、該ペースト中に残される残留タキソール
に関する情報を与え、このデータの外挿が有効であると
仮定すると、タキソールが20％ MePEGサーモペーストか
ら放出されるであろう期間に渡る、該量の推定が可能と
なる。
G. 種々のMePEG/PCLブレンドの強度解析 CT−40機械強度テスターを使用して、径0.88cmおよび
平均の厚み0.560cmをもつ、固体ポリマー「錠剤」の強
度を測定する。このポリマー錠剤は、PCL中に０％、５
％、10％または20％の濃度でMePEGを含有するブレンド
である。
このテストの結果を第18H図に示したが、ここでは引
張強さおよび破断時間両者を、該ブレンド中の％MePEG
の関数としてプロットしてある。単一の変数ANOVAは、
各群内の錠剤の厚みが異なっていないことを示した。第
18H図から明らかな如く、PCLへのMePEGの添加は、得ら
れる固体の硬さを減じた。
実施例15:インビボでの血管形成に及ぼす、タキソール
担持サーモペーストの効果 受精した家禽の胚を、実施例２に記載のように、殻を
含まない培養に付す前に４日間インキュベートした。こ
の卵の内容物を該殻から取り出し、丸底の無菌ガラスボ
ウルに入れ、ペトリ皿のカバーで覆う。
本質的に上記した（実施例10）如く、タキソールを５
％、10％および20％（w/v）の濃度でサーモペーストに
配合し、以下の実験で使用する。次いで、乾燥し、切断
したサーモペーストを60℃に加熱し、パラフィルム２枚
の間で加圧して、平坦にし、これを冷却させる。６個の
胚には20％−タキソール担持サーモペーストを適用し、
また６個の胚にはこのように調製した非担持のサーモペ
ーストを適用した。各群における１個の胚が死亡し、コ
ントロールおよび処理群各々において５個の胚は生き残
った。
非担持のサーモペーストおよび20％−タキソールを含
有するサーモペーストをも60℃に加熱し、インキュベー
ションの６日目に、各CAMの成長端上に置いた。各２個
の胚をこの方法で処理した。
異なる投与法を使用して得た結果に観測可能な差異は
見られなかった。このことは、適用時点での該ペースト
の温度は、この結果におけるファクタではないことを示
している。
10％のタキソールを含有するサーモペーストを11個の
CAMに適用し、また５％のタキソールを担持するサーモ
ペーストを10個のCAMに適用し、更に非担持サーモペー
ストを他の10個のコントロールCAMに適用した。２日間
の暴露（インキュベーションの８日目）後に、立体顕微
鏡を使用して、血管系を検査した。白色不透明溶液であ
るリポシン（Liposyn）IIを該CAMに注入して、該血管細
部の視認性を高めた。５％タキソール担持ペーストで処
理した胚においては、僅かに２匹の動物が血管形成の最
大の阻害を示し、一方で残りの８匹の動物では周辺部に
のみ影響が見られた。10％タキソール担持サーモペース
ト処置した動物のうち、僅かに２匹のみが最大の阻害を
示し、一方で他の９匹の動物では周辺部にのみ影響が見
られた。
20％−タキソール担持サーモペーストは、この処置を
受けた５個のCAMの全てにおいて、広い無血管領域を示
した（第19B図参照）。最大の阻害度は、寸法6mm×6mm
の領域を覆う無血管領域として定義した。20％−タキソ
ール担持サーモペーストで処置した全てのCAMが、この
血管形成阻害度を示した。
比較のために、コントロール（非担持）サーモペース
トは該CAM上の血管形成を阻害しなかった（第19A図参
照）。この高倍率の視野（該ペーストの端部が該像の頂
部に見られることに注目すべきである）は、該ペースト
近傍の血管が該サーモペーストによって影響されないこ
とを示している。このことは、観測された効果がタキソ
ールの持続的な放出によるものであり、該ポリマー自体
によるものでも、また該血管系の発生に及ぼすペースト
の二次的な圧力効果によるものではないことを示唆して
いる。
この研究は、サーモペーストが十分な量の血管形成阻
害剤（この場合はタキソール）を放出して、該CAMの血
管系の正常な発生を、阻害することを立証している。
実施例16:インビボでの、腫瘍の成長および腫瘍の血管
形成に及ぼすタキソール担持サーモペーストの効果 受精した家禽の胚を、その殻を除去する前に、３日間
インキュベートする。該卵の内容物を、エアースペース
の回りに位置する該殻を除去し、内部殻膜を分離し、該
殻の反対側の端部に孔を開け、該卵の内容物を穏やかに
丸い端部から滑り出させることにより、取り出す。この
内容物は、丸底の無菌ガラスボウルに取り出し、ペトリ
皿のカバーで覆い、相対湿度90％および３％二酸化炭素
（実施例２参照）にてインキュベートする。
MDAY−D2細胞（二十日ネズミのリンパ球様腫）をマウ
ス中に注入し、0.5−1.0gの腫瘍に成長させる。該マウ
スを殺し、該腫瘍部位をアルコールで拭き、切除し、無
菌組織培養培地に配置し、層流フードの下で1mm片に細
断する。この細断した腫瘍を９日齢のヒヨコ胚上に設置
する前に、CAM表面を30ゲージの針で穏やかに引っ掻い
て、腫瘍の移植を確実にする。次いで、この腫瘍を、イ
ンキュベーションの８日後に該CAM上に配置し（脱殻の
４日後）、４日間該CAM上で成長させて、血管分布を確
立させる。この方法を利用して、４つの胚を調製し、各
胚に３つの腫瘍を適用する。これらの胚について、１つ
の腫瘍には20％タキソール担持サーモペーストを与え、
第二の腫瘍には非担持サーモペーストを与え、また第三
の腫瘍には何等処置を施さなかった。この処置は、結果
を記録する前に２日間続ける。
この移植したMDAY−D2腫瘍は、該腫瘍塊内における毛
細血管（該CAMを由来とする）の内部成長を誘発する血
管形成ファクタを分泌するが、所定のサイズまで成長さ
せる。該腫瘍の血管全ては該CAMを由来とし、一方全て
の腫瘍細胞は該移植片を由来とするので、これら２つの
過程に及ぼす治療処置の効果を独立に評価することがで
きる。このアッセイを使用して、タキソール担持サーモ
ペーストの（ａ）該腫瘍の血管形成の阻害および（ｂ）
該腫瘍細胞自体の成長の阻害に関する有効性を決定し
た。
この研究により、固定された組織の直接的立体顕微鏡
評価およびその組織各的検査は以下のことを立証してい
る。即ち、20％タキソール担持サーモペーストで処置し
た腫瘍においては、コントロール腫瘍と比較して、該腫
瘍に補給を行う血管の数における減少（第20C図および
第20D図参照）、該腫瘍内の血管数の減少、および該腫
瘍の周辺（固形腫瘍においては、典型的に最も高度に血
管形成される領域）における血管数の減少が見られた。
この研究を実施した２日間に、該腫瘍はそのサイズおよ
び量を減少し始めた。また、多数の内皮細胞の細胞分裂
が停止されているように思われ、このことは内皮細胞の
増殖が影響を受けていることを示している。腫瘍細胞
は、またしばしば有糸分裂を停止しているように思われ
た。４種全ての胚は、20％タキソール担持サーモペース
トが腫瘍の血管形成を抑制し、一方で非担持サーモペー
ストが何の効果も示さないという一致したパターンを示
した。
比較すると、非担持サーモペーストで処置したCAMに
おいては、該腫瘍は十分に血管形成し、正常な周辺の組
織と比較した場合に、血管数およびその密度における増
加を示し、タキソール担持ペーストで処置した腫瘍にお
いて観測されるよりも著しく多数の血管が見られる。新
たに形成された血管があらゆる角度から該腫瘍に入り、
車輪に取り付けられたスポークスのように見えた（第20
Aおよび20B図参照）。コントロール腫瘍は、本研究中ず
っと、そのサイズおよび量を増大し続けた。組織学的に
は、多数の広がった、壁の薄い毛細血管が該腫瘍の周辺
で観察され、また幾つかの内皮は細胞分裂状態にあるこ
とが観察された。この腫瘍組織は十分に血管形成され、
かつ十分に生存性であった。
一例として、同一のCAM上に配置された２つの同様な
サイズ（移植時点の初期）腫瘍において、以下のデータ
が得られた。20％タキソール担持サーモペーストで処置
した腫瘍については、該腫瘍のサイズは330nm×597nmで
あるものと測定され、該腫瘍の極周辺は14個の血管を有
しており、一方で該腫瘍塊は僅かに３〜４本の小さな毛
細血管をもつに過ぎない。非担持サーモペーストで処理
した腫瘍については、該腫瘍のサイズは623nm×678nmで
あり、該腫瘍の極周辺は54個の血管を有しており、一方
で該腫瘍塊は12〜14本の小さな毛細血管を有している。
更に、回りのCAM自体は、タキソールで処置した腫瘍の
回りの領域と比較して、より多くの血管を含んでいた。
この研究は、サーモペーストが十分な量の血管形成阻
害剤（この場合はタキソール）を放出して、腫瘍の成長
および発生を伴う病理的な血管形成を阻害することを立
証している。これらの状況の下で、血管形成は、周辺組
織から該腫瘍塊への毛細血管の内部成長を誘発すること
のできる、血管形成ファクタを生産する該腫瘍細胞によ
って最大限刺激される。20％タキソール担持サーモペー
ストはこの過程を遮断し、該腫瘍組織の、十分な血液供
給を維持する能力を制限することができる。これは、該
腫瘍細胞自体に対する細胞毒性作用と、該組織に対し
て、その成長並びに分裂に必要な養分を枯渇させること
の両者によって、該腫瘍塊の縮小を結果する。
実施例17:二十日ネズミ腫瘍モデルにおける、インビボ
での腫瘍の成長に及ぼす血管形成阻害剤−担持サーモペ
ーストの効果 二十日ネズミのMDAY−D2腫瘍モデルを使用して、化学
療法剤および血管形成阻害化合物、例えばタキソールの
局所的徐放の、腫瘍成長、腫瘍転移、および動物の生存
性に及ぼす効果を調べることができる。このMDAY−D2腫
瘍細胞系を、αmem培地中に５％の子牛血清を含む細胞
懸濁液中で成育させる。この細胞を37℃にて５％の二酸
化炭素を補充した湿潤雰囲気中でインキュベートし、十
分な細胞が得られるまで、３日毎に15倍に希釈する。こ
のインキュベーション期間の経過後、該細胞を光顕微鏡
により、その生存性について検査し、次いで1500rpmに
て５分間遠心処理する。該細胞にPBSを添加して、1ml当
たり1,000,000細胞となるように希釈する。
10週齢のDBA/2j雌マウスを、その入手後３〜４日間馴
化させる。次いで、各マウスに、その後方側腹部に、PB
S 100ml中の100,000MDAY−D2細胞を皮下注射する以前の
研究により、この手順が３〜４日以内に該注射部位に肉
眼視可能な腫瘍を生成し、14日後には1.0−1.7gのサイ
ズに達し、注射後19−25日目に肝臓内に肉眼視可能な転
移を発生することが示された。研究の目的に応じて、こ
の疾患の進行の任意の時点で治療的介入を実施できる。
上記動物モデルを使用して、20匹のマウスに140,000M
DAY−D2細胞を皮下注射し、該腫瘍を成長させる。５日
目に、該マウスを５つの群に分ける。麻酔下に、該腫瘍
部分を外科的に開いて、局部を該薬物担持サーモペース
トまたはコントロールサーモペーストで、既存の腫瘍組
織を妨害せずに処置し、該傷口を閉じた。５つの群に、
未処置（単に傷口を閉じる）、ポリマー（PCL）のみ、1
0％タキソール担持サーモペーストで処置し、あるいは2
0％タキソール担持サーモペースト（動物４匹のみに注
射）を該腫瘍部位近傍に移植した。16日目に該マウスを
殺し、該腫瘍を切除し、腫瘍成長、腫瘍転移、該処置に
起因する局所的および全身的有害性、創傷治癒に及ぼす
作用、腫瘍血管分布の影響、および該切開部に残留する
該ペーストの状態について検査（全体的にかつ組織学的
に）した。
各動物に関する該腫瘍の重量を以下の表に示す。
20％のタキソールを担持するサーモペーストは腫瘍成
長を、コントロール動物（平均重量0.681）と比較し
て、85％以上（平均重量0.105）だけ減少させた。サー
モペーストのみまたは10％のタキソールを含有するサー
モペーストで処置した動物は、腫瘍の成長に対して限ら
れた効果のみを有し、腫瘍重量はそれぞれ僅かに10％お
よび35％だけ減少させた（第21A図）。従って、20％の
タキソールを担持するサーモペーストは、10％のタキソ
ールを含有するサーモペーストよりも高い腫瘍成長阻害
効果を示した（第21C図参照、第21B図をも参照のこ
と）。
サーモペーストは、投与部位において幾つかの動物に
検出された。0.026g〜0.078gの範囲の重量の変化するポ
リマーが、15匹のマウスのうちの８匹中に検出された。
20％のタキソールを担持するサーモペーストを含む群に
おける各動物は幾らかの残留ポリマーを含み、このこと
は該ポリマーが溶解し難いことを示唆している。組織学
的に、タキソール担持サーモペーストで処置した腫瘍は
低い細胞充実性を含み、かつコントロール腫瘍よりも多
くの組織壊死部を含んでいた。血管系は減少し、内皮細
胞はしばしば細胞分裂を停止しているものと考えられ
た。該タキソール担持サーモペーストは、該腫瘍を取り
巻く皮膚または組織の保全性または細胞充実性に影響を
与えるとは考えられなかった。全体的には、創傷の治癒
は影響されなかった。
実施例18:癌切除外科手術中の腫瘍細胞の医原性転移播
種の予防における、血管形成−阻害剤担持外科フィルム
の使用 無菌で、柔軟な、伸縮性の薬物−ポリマー化合物は癌
切除手術において有用であるから、切除手術中に悪性疾
患組織から正常な周囲の組織を分離して、癌細胞による
不注意な汚染による、該疾患の隣接器官への医原性の拡
がりを防止することが望ましい。薬物担持パラフィルム
は、該腫瘍の取扱い前に、正常な組織を横切って拡げる
ことができた。これは、腸癌の切除手術中に、肝臓およ
び他の腹部内容物の回りに配置すれば、該疾患の肝臓へ
の腹膜組織内での拡がりを防止する上で最も有用であ
る。生分解性フィルムをその場に残して、継続的な保護
を達成することが可能であった。
切除部位は、また手術後の悪性疾患の再発の一般的な
位置でもある。これは外科手術中の腫瘍細胞による該創
傷部位の汚染によるものと考えられる。これらの問題を
検討するために、実験を実施して、血管形成阻害剤−担
持フィルムの、この現象を防止する能力を調べる。
A. 材料および方法 外科用フィルムの調製：外科用フィルムは、実施例10に
おけるようにして調製する。約1cm×1cmのこのフィルム
は、ポリマーのみ（PCL）または５％のタキソールを担
持するPCLを含有するように調製する。
ラット肝腫瘍モデル：初期の研究では、体重約300gのウ
イスター（Wistar）ラットを全身麻酔し、中線に沿って
３〜5cmの腹部切開を行う。最大の肝葉において、肝臓
の柔組織に1cmの切開を行い、該肝臓端部の一部を切除
する。100mlのリン酸緩衝塩水に懸濁した、１×106の濃
度の生きた9L神経膠腫細胞（この手順の直前に、組織培
養物から溶出する）を、30ゲージの針を使用して該切断
した肝臓端部に堆積させる。次いで、外科用フィルム
を、該腫瘍細胞を含有する該切断肝臓端部上に配置し、
ジェルフォームで所定の場所に固定する。２匹の動物に
は５％のタキソールを担持するPCLフィルムを、また他
の２匹の動物にはPCLのみを含むフィルムを適用した。
腹部壁を3.0デキソン（Dexon）と皮膚クリップとで閉じ
る。全身麻酔を終了して、該動物を覚醒させる。10日後
に、該動物を殺し、その肝臓を組織学的に検査した。
B. 結果 ポリマーのみで処置した２個の肝臓には、局部的な腫
瘍の成長がみられる。ポリマー＋タキソールで処置した
肝臓両者は、組織学的に検査した場合に、全く腫瘍を含
まなかった。同様に重要なことは、肝臓被膜が再生さ
れ、該ポリマーフィルム上に完全に成長したことであ
り、肝臓の切開した表面は、該フィルムが創傷の治癒に
対して有意な効果がないことを示している。該外科用フ
ィルム（薬物−担持または薬物を含まないフィルム）の
何れの回りも、局所的肝毒性を示す証拠はなかった。
C. 議論 この研究は、外科手術中の正常な組織および切開部位
の回りに配置された外科用フィルムが、悪性腫瘍の切除
中に、正常な周囲の組織への腫瘍細胞の偶発的な転移の
発生率を減じることができることを示している。これ
は、該疾患の手術後の局所的再発という重大な問題の発
生率を低下するのに役立つ。
実施例19:関節炎の治療における、血管形成阻害剤担持
生分解性微小球の関節内注入 関節炎における関節の損傷は炎症（WBCsおよびWBS生
成物を含む）とパンヌス組織発生（新血管組織、接続組
織および炎症細胞上の複合組織）との組み合わせによる
ものである。初期の研究ではタキソールを選択した。と
いうのは、これが強力な新血管形成阻害剤であるからで
ある。このようにして、局所的高濃度のタキソールが関
節炎における疾患の改良剤であることが証明されるであ
ろう。
微小球が関節に有害な作用を及ぼすか否かを決定する
ために、以下の実験を実施した。簡単に説明すれば、純
粋なPCLおよびタキソール担持微小球を前に実施例８で
説明したようにして調製する。
３匹のラビットに、全体積0.2ml（0.5mgの微小球を含
有する）で、0.5−5.0μｍ、10−30μｍまたは30−80μ
ｍの微小球を関節内注入する。該関節を肉眼（臨床）的
に、毎日評価する。２週間後、該動物を殺し、該関節を
炎症の徴候およびプロテオグリカンの減少について組織
学的に検査した。
このラビットを、炎症性関節炎および骨関節炎モデル
として使用して、微小球の利用による骨膜炎および軟骨
劣化の軽減を評価する。変性型関節炎は、膝部の十字形
靱帯および半月の部分的な裂けにより誘発される。４〜
６週間後、該ラビットは、ヒトの骨関節炎に観測される
のと同様な軟骨の侵食を生じる。炎症性関節炎は完全フ
ロインドアジュバント（CFA）中の牛血清アルブミン（B
SA）によりラビットを免疫化することにより誘発され
る。３週間後に、高力価で抗−BSA抗体を含むラビット
に、BSA（5mg）を関節内注射する。７日目に関節の膨れ
と顕著な骨膜炎が現れ、７〜14日目にプロテオグリカン
の減少が見られ、また軟骨の侵食が４〜６週目に観測さ
れる。
炎症性関節炎は上記のようにして誘発される。４日後
に、５％のタキソールまたはビヒクルを含有する微小球
を注入する。一群の動物を14日後に、またその他の動物
を28日後に殺す。その関節を、炎症および軟骨の減少に
つき組織学的に検査する。この実験は、タキソール担持
微小球が関節の炎症および軟骨の減少に影響を与えるか
否かを決定するように工夫されている。
血管形成阻害剤担持微小球を、更に骨関節炎モデルに
おいて研究する。簡単に説明すれば、変質性関節炎を上
記のようにラビット中に誘発し、４日目に、関節に微小
球（５％のタキソールまたはビヒクルのみ）を関節内注
入する。これらの動物を21日目および42日目に殺し、軟
骨劣化の徴候につき該関節を組織学的に調べる。
軟骨保護剤としての血管形成阻害剤を関節内放出する
微小球を評価するために研究を実施する。
結果 種々のサイズ（0.5−5.0μｍ、10−30μｍまたは30−
80μｍ）をもつ非−担持PCL微小球をラビットの膝関節
に関節内注入した。これら実験の結果を第22A〜Ｄ図に
示した。簡単に説明すれば、第22A図はPBSを注入した関
節由来の骨膜の写真である。第22B図は微小球を注入し
た関節の写真である。第22C図はPBSを注入した関節由来
の軟骨の写真である。また、第22D図は微小球を注入し
た関節由来の軟骨の写真である。
これらの写真から理解されるように、組織学的には、
微小球注入関節と注入されていない関節との間には違い
はみられない。臨床的には、この実験を実施した14日間
には、関節の炎症の徴候は見られなかった。全体的に
は、未処置の正常な関節と比較して、微小球を注入した
関節中の関節の炎症または軟骨の損傷の徴候は見られな
い。
結論 微小球は、関節表面に認め得る何の変化を生ずること
なく、関節内に注入できる。このことは、この方法が疾
患に罹った関節に、疾患−改善薬を正確に持続的放出す
る有効な手段であり、一方でこのような生物学的に活性
を化合物の全身的な投与に関連すると思われる毒性を最
小化できることを示している。
上で論じた如く、微小球は、規定された薬物放出速度
をもつ、特定のサイズで処方できる。タキソールが強力
な血管形成阻害剤であり、かつCAMアッセイにおいて新
血管形成を遮断するのに十分な量で微小球から放出され
ることも立証される。従って、血管形成阻害剤担持（例
えば、タキソール担持）微小球の関節内投与は、疾患例
えばリュウマチ性関節炎を生じ、該関節における軟骨の
破壊に導く新血管形成を遮断できるはずである。このよ
うに、薬物担持微小球は「軟骨保護剤」として機能し、
該薬物は、新血管性パンヌス組織の侵入に起因する不可
逆的な破壊から、軟骨を保護する。
上記説明から、本発明の特定の態様を説明の目的で記
載してきたが、本発明の精神並びに範囲を逸脱すること
なく、種々の改良が可能であると理解すべきである。従
って、本発明は添加した請求の範囲によってのみ限定さ
れる。
配列表 （１）一般的情報 （ｉ）出願人：ハンター，ウイリアム（Hunter,Willi
am）L. マーチャン，リンゼイ（Machan,Linds
ay）S. アルスノルトA.ラリー（Arsenault,A.
Larry） バート，ヘレン（Burt,Helen）M. （ii）発明の名称：抗−血管形成組成物およびその利
用法 （iii）配列数:1 （iv）通信用住所： （Ａ）名宛て人：シード＆ベリー（SEED and BERR
Y） （Ｂ）ストリート:701 5番街、6300 コロンビアセ
ンター（701 Fifth Avenue,6300 Columbia Center） （Ｃ）市：シアトル（Seattle） （Ｄ）州：ワシントン （Ｅ）国:USA （Ｆ）ジップコード:98104 （ｖ）コンピュータ読み取り形式 （Ａ）媒体型：フロッピーディスク （Ｂ）コンピュータ:IBM PCコンパーチブル （Ｃ）作動系:PC−DOS/MS−DOS （Ｄ）ソフトウェア：パテンチンリリース（Patent
In Release）＃1.0 バージョン＃1.25 （vi）一般的出願データ （Ａ）出願番号： （Ｂ）出願日： （Ｃ）分類： （viii）代理人情報： （Ａ）名前：マクマスターズ，デービッド（McMast
ers,David）D. （Ｂ）登録番号:33,963 （Ｃ）参照／事件番号:110129.401 （ix）電信情報： （Ａ）電話：（206）622−4900 （Ｂ）ファクシミリ：（206）682−6031 （Ｃ）テレックス:3723836 （２）SEQ ID NO:1に関する情報 （ｉ）配列の特徴： （Ａ）長さ:9アミノ酸 （Ｂ）型：アミノ酸 （Ｃ）ストランドの型：一本鎖 （Ｄ）形態：線形 （ii）分子の型：ペプチド （ｖ）フラグメントの型:N−末端 （ix）配列の説明:SEQ IN NO:1 Cys Asp Pro Gly Tyr Ile Gly Ser Arg 1 5
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/55 Ａ６１Ｋ 45/00 45/00 47/32 47/32 47/34 47/34 Ａ６１Ｌ 31/00 Ｚ Ａ６１Ｌ 31/00 Ｃ０７Ｄ 305/14 Ｃ０７Ｄ 305/14 Ａ６１Ｋ 37/64 (73)特許権者 999999999 ザ ユニヴァーシティ オブ ブリティ ッシュ コロンビア カナダ ブリティッシュ コロンビア ヴィ６ティー １ゼット３ ヴァンクー ヴァー ヘルス サイエンシーズ モー ル アイアールシー331‐2194 (72)発明者 バート ヘレン エム カナダ ブリティッシュ コロンビア ヴィ５ダブリュー １エル８ ヴァンク ーヴァー イースト フォーティース アベニュー 240 (72)発明者 ハンター ウィリアム エル カナダ ブリティッシュ コロンビア ヴィ５ケイ ３エル７ ヴァンクーヴァ ー ノース ペンティクトン ストリー ト 525 (72)発明者 マーチャン リンジー エス カナダ ブリティッシュ コロンビア ヴィ６ケイ １エイ１ ヴァンクーヴァ ー ポイントグレイ ロード 2529ビー (72)発明者 アーゼノールト エイ ラリー カナダ オンタリオ エヌ３エル ３イ ー１ パリ アールアール１ (72)発明者 ジャクソン ジョン ケイ カナダ ブリティッシュ コロンビア ヴィ６エヌ ２エイチエヌ ヴァンクー ヴァー ウェスト サーティーサード アベニュー 4001 (56)参考文献 特開 昭62−82975（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−969（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−306922（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−297469（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−147073（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−236324（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−148156（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−68052（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−357949（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−1296（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−215768（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−160645（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−502179（ＪＰ，Ａ) 特表 平４−504429（ＪＰ，Ａ) 特表 平４−501670（ＪＰ，Ａ) 特表 平３−502053（ＪＰ，Ａ) 特表 平１−503548（ＪＰ，Ａ) 特表 平３−502323（ＪＰ，Ａ) 国際公開93／11120（ＷＯ，Ａ１) 国際公開93／06093（ＷＯ，Ａ１) 国際公開92／09282（ＷＯ，Ａ１) 国際公開91／17789（ＷＯ，Ａ１) 国際公開91／11193（ＷＯ，Ａ１) 国際公開92／15342（ＷＯ，Ａ１) 米国特許5092885（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61M 29/02 A61K 31/175 A61K 31/19 ABN A61K 31/335 ADU A61K 31/57 A61K 38/55 A61K 45/00 A61K 47/32 A61K 47/34 A61L 31/00 C07D 305/14

Claims (45)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】身体通路の管腔の開放状態を維持するため
    のステントであって、該ステントの閉塞を防止するため
    の抗血管形成ファクタで被覆されている、ほぼ管状の構
    造を有する、ステント。
  2. 【請求項２】前記抗血管形成ファクタが、タミソールま
    たはその類似体もしくは誘導体でである、請求項１に記
    載のステント。
  3. 【請求項３】前記抗血管形成ファクタがミトザントロン
    である、請求項１に記載のステント。
  4. 【請求項４】前記抗血管形成ファクタが、メタロプロテ
    イナーゼ阻害剤である、請求項１に記載のステント。
  5. 【請求項５】前記抗血管形成ファクタが、BB94である、
    請求項４に記載のステント。
  6. 【請求項６】前記抗血管形成ファクタが、１つ以上のポ
    リマーをさらに含む、請求項１〜５のいずれか１項に記
    載のステント。
  7. 【請求項７】前記ポリマーが生分解性のポリマーであ
    る、請求項６に記載のステント。
  8. 【請求項８】前記ポリマーが非生分解性のポリマーであ
    る、請求項６に記載のステント。
  9. 【請求項９】前記ポリマーがアルブミンまたはゼラチン
    である、請求項６に記載にステント。
  10. 【請求項１０】前記ポリマーがセルロースである、請求
    項６に記載のステント。
  11. 【請求項１１】前記ポリマーが多糖類である、請求項６
    に記載のステント。
  12. 【請求項１２】前記ポリマーがポリ（D,Lラクチド）で
    ある、請求項６に記載のステント。
  13. 【請求項１３】前記ポリマーがポリ（グリコリド）であ
    る、請求項６に記載のステント。
  14. 【請求項１４】前記ポリマーがポリ（カプロラクトン）
    である、請求項６に記載のステント。
  15. 【請求項１５】前記ポリマーがEVAコポリマーである、
    請求項６に記載のステント。
  16. 【請求項１６】前記ポリマーがシリコーンまたはポリ
    （メチルメタクリレート）である、請求項６に記載のス
    テント。
  17. 【請求項１７】前記ステントが血管ステントである、請
    求項１〜16のいずれか１項に記載のステント。
  18. 【請求項１８】前記ステントが胆管ステントである、請
    求項１〜16のいずれか１項に記載のステント。
  19. 【請求項１９】前記ステントが尿道ステントである、請
    求項１〜16のいずれか１項に記載のステント。
  20. 【請求項２０】前記ステントが食道ステントである、請
    求項１〜16のいずれか１項に記載のステント。
  21. 【請求項２１】前記ステントが気管／気管支ステントで
    ある、請求項１〜16のいずれか１項に記載のステント。
  22. 【請求項２２】身体通路の管腔の開放状態を維持するた
    めのステントの製造方法であって、該ステントに該ステ
    ントの閉塞を防止するための抗血管形成性組成物を直接
    固定する工程を包含する、ステントの製造方法。
  23. 【請求項２３】身体通路の管腔の開放状態を維持するた
    めのステントの製造方法であって、該ステントに該ステ
    ントの閉塞を防止するための抗血管形成性組成物で被覆
    された糸を織り込む工程を包含する、ステントの製造方
    法。
  24. 【請求項２４】身体通路の管腔の開放状態を維持するた
    めのステントの製造方法であって、ステントをスリーブ
    またはメッシュ中に挿入する工程を包含し、該スリーブ
    またはメッシュが、該ステントの閉塞を防止するための
    抗血管形成性組成物を含むか、または抗血管形成性組成
    物で被覆されている、方法。
  25. 【請求項２５】前記抗血管形成性組成物が、抗血管形成
    ファクタおよびポリマーを含む、請求項22〜24のいずれ
    か１項に記載の方法。
  26. 【請求項２６】身体通路の管腔の開放状態を維持するた
    めのステントの製造方法であって、ステントを抗血管形
    成ファクタを吸収する物質で被覆する工程、および該抗
    血管形成ファクタを該ステントに吸収させる工程を包含
    し、ここで該抗血管形成ファクタが該ステントの閉塞を
    防止する、ステントの製造方法。
  27. 【請求項２７】前記抗血管形成ファクタが、タキソー
    ル、またはその類似体もしくは誘導体である、請求項25
    または26に記載の方法。
  28. 【請求項２８】前記抗血管形成ファクタがミトザントロ
    ンである、請求項25または26に記載の方法。
  29. 【請求項２９】前記抗血管形成ファクタが、メタロプロ
    テイナーゼ阻害剤である、請求項25または26に記載の方
    法。
  30. 【請求項３０】前記抗血管形成ファクタが、BB94であ
    る、請求項29に記載の方法。
  31. 【請求項３１】前記ポリマーが生分解性のポリマーであ
    る、請求項25に記載の方法。
  32. 【請求項３２】前記ポリマーが非生分解性のポリマーで
    ある、請求項25に記載の方法。
  33. 【請求項３３】前記ポリマーがアルブミンまたはゼラチ
    ンである、請求項25に記載の方法。
  34. 【請求項３４】前記ポリマーがセルロースである、請求
    項25に記載の方法。
  35. 【請求項３５】前記ポリマーが多糖類である、請求項25
    に記載の方法。
  36. 【請求項３６】前記ポリマーがポリ（D,Lラクチド）で
    ある、請求項25に記載の方法。
  37. 【請求項３７】前記ポリマーがポリ（グリコリド）であ
    る、請求項25に記載の方法。
  38. 【請求項３８】前記ポリマーがポリ（カプロラクトン）
    である、請求項25に記載の方法。
  39. 【請求項３９】前記ポリマーがEVAコポリマーである、
    請求項25に記載の方法。
  40. 【請求項４０】前記ポリマーがシリコーンまたはポリ
    （メチルメタクリレート）である、請求項25に記載の方
    法。
  41. 【請求項４１】前記ステントが血管ステントである、請
    求項22〜40のいずれか１項に記載の方法。
  42. 【請求項４２】前記ステントが胆管ステントである、請
    求項22〜40のいずれか１項に記載の方法。
  43. 【請求項４３】前記ステントが尿道ステントである、請
    求項22〜40のいずれか１項に記載の方法。
  44. 【請求項４４】前記ステントが食道ステントである、請
    求項22〜40のいずれか１項に記載の方法。
  45. 【請求項４５】前記ステントが気管／気管支ステントで
    ある、請求項22〜40のいずれか１項に記載の方法。
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