ES2267638T3 - Stents antiangiogenicos y metodos para su preparacion. - Google Patents
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Abstract
Un método de fabricación de un stent, método que comprende recubrir el stent con una sustancia que absorberá un factor anti-angiogénico o composición anti- angiogénica que comprende un factor anti-angiogénico y un vehículo polímero, y hacer que la sustancia absorba el factor o la composición.
Description
Stents antiangiogénicos y métodos para su
preparación.
La presente invención se refiere en general a
composiciones y métodos para tratar el cáncer y otras enfermedades
dependientes de la angiogénesis, y más específicamente, a
composiciones que contienen factores
anti-angiogénicos y vehículos polímeros, stents
(prótesis dilatables) que han sido recubiertos con tales
composiciones, así como métodos para la utilización de estos stents
y composiciones.
El cáncer es la segunda causa principal de
muerte en los Estados Unidos, y responde de más de una quinta parte
de la mortalidad total. En resumen, el cáncer se caracteriza por la
división incontrolada de una población de células que, en la mayoría
de los casos, conduce a la formación de uno o más tumores. Aunque el
cáncer se diagnostica en general más fácilmente que en el pasado,
muchas formas, aun cuando se detecten precozmente, son todavía
incurables.
Se utilizan actualmente una diversidad de
métodos para tratar el cáncer, que incluyen por ejemplo diversos
procedimientos quirúrgicos. No obstante, si se tratan exclusivamente
con cirugía, muchos pacientes (en particular aquéllos que padecen
ciertos tipos de cáncer, tales como cáncer de mama, de cerebro, de
colon y hepático) sufrirán recurrencia del cáncer. Además de la
cirugía, muchos cánceres se tratan también con una combinación de
terapias que implican fármacos quimioterapéuticos citotóxicos
(p.ej., vincristina, vinblastina, cisplatino, metotrexato,
5-FU, etc.) y/o terapia de radiación. Una dificultad
con este enfoque, sin embargo, es que los agentes radioterapéuticos
y quimioterapéuticos son tóxicos para los tejidos normales, y a
menudo producen efectos secundarios amenazantes para la vida.
Además, estos métodos tienen a menudo tasas de fallo/remisión
extremadamente altas.
Además de las terapias quirúrgica, química y de
radiación, otros investigadores han intentado utilizar el propio
sistema inmunitario del individuo con objeto de eliminar las células
cancerosas. Por ejemplo, algunos han sugerido el uso de componentes
bacterianos o víricos como adyuvantes con objeto de estimular el
sistema inmunitario para destruir las células tumorales (Véase en
general "Principles of Cancer Biotherapy", Oldham
(compilador), Raven Press, Nueva York, 1987). Tales agentes se han
considerado generalmente útiles como adyuvantes y como estimulantes
inespecíficos en modelos de tumor en animales, pero hasta ahora no
se ha demostrado que resulten eficaces generalmente en los seres
humanos.
Se han utilizado también linfoquinas en el
tratamiento del cáncer. De modo resumido, las linfoquinas son
secretadas por una diversidad de células, y tienen generalmente
cierto efecto sobre células específicas en la generación de una
respuesta inmunitaria. Ejemplos de linfoquinas incluyen las
Interleuquinas (IL)-1, -2, -3, y -4, así como
factores estimulantes de colonias tales como G-CSF,
GM-CSF, y M-CSF. Recientemente, un
grupo ha utilizado IL-2 para estimular células de
sangre periférica con objeto de expandir y producir grandes
cantidades de células que son citotóxicas para las células
tumorales (Rosenberg et al., N. Engl. J. Med. 313:
1485-1492, 1985).
Otros investigadores han sugerido el uso de
anticuerpos en el tratamiento del cáncer. Resumidamente, pueden
desarrollarse anticuerpos que reconocen ciertos antígenos de
superficie de las células que son exclusivos, o más predominantes,
en las células cancerosas en comparación con las células normales.
Estos anticuerpos, o "balas mágicas", pueden utilizarse sea
solos o conjugados con una toxina con objeto de bombardear y
destruir específicamente las células tumorales (Dillman, "Antibody
Therapy", Principles of Cancer Biotherapy, Oldham
(compilador), Raven Press. Ltd., Nueva York, 1987). Sin embargo, una
dificultad es que la mayoría de los anticuerpos monoclonales son de
origen murino, y por consiguiente la hipersensibilidad contra el
anticuerpo murino puede limitar su eficacia, en particular después
de terapias repetidas. Efectos secundarios comunes incluyen fiebre,
escalofríos, erupciones en la piel, artritis, y parálisis
nerviosas.
Una dificultad adicional de los presentes
métodos es que el control de recurrencias locales y enfermedad local
sigue siendo un reto principal en el tratamiento de las enfermedades
malignas. En particular, un total de 630.000 pacientes anualmente
(en los Estados Unidos) tienen enfermedad localizada (sin evidencia
alguna de propagación metastásica distante) en el momento de su
presentación; esto representa el 64% de todos los pacientes a los
que se diagnostica enfermedad maligna (cifra que no incluye el
cáncer de piel o carcinoma distinto de melanoma in situ).
Para la gran mayoría de estos pacientes, la resección quirúrgica de
la enfermedad representa la probabilidad máxima de curación, y de
hecho 428.000 se curarán después del tratamiento inicial.
Desgraciadamente, 202.000 (o el 32% de todos los pacientes con
enfermedad localizada) sufrirán recaída después del tratamiento
inicial. De aquéllos que recaen, el número que recaerá debido a
recurrencia local de la enfermedad asciende a 133.000 pacientes
anualmente (o el 21% de todos los pacientes con enfermedad
localizada). El número que recaerá debido a metástasis distantes de
la enfermedad es 68.000 pacientes anualmente (11% de todos los que
padecen enfermedad localizada). Otros 102.139 pacientes morirán
anualmente como resultado directo de la imposibilidad de controlar
el crecimiento local de la enfermedad.
En ninguna parte es más evidente este problema
que en el cáncer de mama, que afecta anualmente a 186.000 mujeres en
los Estados Unidos y cuya tasa de mortalidad se ha mantenido
inalterada desde hace 50 años. La resección quirúrgica de la
enfermedad por mastectomía radical, mastectomía radical modificada,
o lumpectomía sigue siendo el soporte del tratamiento de esta
afección. Lamentablemente, el 39% de las pacientes tratadas
exclusivamente con lumpectomía desarrollarán una recurrencia local
de la enfermedad, y sorprendentemente, lo harán 25% de aquéllas en
las cuales se encuentra que el borde de resección está exento de
tumor histológicamente. Una proporción tan grande como el 90% de
estas recurrencias locales se producirán a una distancia no mayor
que 2 cm del sitio de escisión previo.
Análogamente, en 1991, más de 113.000 muertes y
238.600 nuevos casos de metástasis en hígado se consignaron
solamente en Norteamérica. El tiempo medio de supervivencia para los
pacientes con metástasis hepáticas es sólo de 6,6 meses una vez que
se han desarrollado lesiones en el hígado. Tratamientos no
quirúrgicos para las metástasis hepáticas incluyen quimioterapia
sistémica, radiación, quimioembolización, quimoterapia arterial
hepática, y radiación intraarterial. Sin embargo, a pesar de la
evidencia de que tales tratamientos pueden reducir transitoriamente
el tamaño de las lesiones hepáticas (p.ej., la quimioterapia
sistémica y la quimioterapia arterial hepática reducen inicialmente
las lesiones en 15-20%, y en el 80% de los
pacientes, respectivamente), las lesiones reaparecen
invariablemente. La resección quirúrgica de las metástasis en hígado
representa la única posibilidad de curación, pero dicho
procedimiento es posible solamente en el 5% de los pacientes con
metástasis, y sólo en el 15-20% de los pacientes con
cáncer hepático primario.
Un método que se ha intentado para el
tratamiento de tumores con éxito limitado es la embolización
terapéutica. Resumidamente, los vasos sanguíneos que alimentan un
tumor se bloquean deliberadamente por inyección de un material
embólico en los vasos. En este sentido, se han intentado una
diversidad de materiales, con inclusión de sustancias autólogas
tales como grasa, coágulo sanguíneo, y fragmentos musculares
triturados, así como materiales artificiales tales como lana,
algodón, bolas de acero, perlas de material plástico o de vidrio,
polvo de tántalo, compuestos de silicona, partículas radiactivas,
esponja de gelatina absorbible estéril (Sterispon, Gelfoam),
celulosa oxidada (Oxycel), espirales de acero, alcohol, duramadre
humana liofilizada (Lyodura), colágeno microfibrilar (Avitene),
fibrillas de colágeno (Tachotop), esponja de poli(alcohol
vinílico) (PVA; Ivalon), esferas de silicio impregnadas con bario
(Biss) y balones desechables. El tamaño de las metástasis hepáticas
puede reducirse temporalmente utilizando tales métodos, pero los
tumores responden típicamente provocando el crecimiento de nuevos
vasos sanguíneos en el tumor.
Un problema relacionado con la formación de
tumores es el desarrollo de bloqueos cancerosos que inhiben el flujo
de material a través de los conductos corporales, tales como los
conductos biliares, la tráquea, el esófago, la vasculatura y la
uretra. Se ha desarrollado un dispositivo, el stent, con objeto de
mantener abiertos los conductos que han sido bloqueados por tumores
u otras sustancias. Ejemplos representativos de stents comunes
incluyen el Wallstent, el stent Strecker, el stent Gianturco y el
stent Palmaz. El problema principal con los stents, sin embargo, es
que los mismos no impiden el crecimiento interno del tumor o
material inflamatorio a través de los intersticios del stent. Si
este material alcanza el interior de un stent y compromete el lumen
del mismo, puede dar como resultado la obstrucción del conducto
corporal en el cual se ha insertado aquél. Adicionalmente, la
presencia de un stent en el cuerpo puede inducir la penetración de
tejido reactivo o inflamatorio (p.ej., vasos sanguíneos,
fibroblastos, glóbulos blancos de la sangre) en el lumen del stent,
dando como resultado un cierre parcial o completo de dicho
stent.
La presente invención proporciona composiciones
y métodos adecuados para tratar cánceres y otras enfermedades
dependientes de angiogénesis que abordan los problemas asociados con
los procedimientos expuestos anteriormente, y proporciona
adicionalmente otras ventajas afines.
Expuesta brevemente, la presente invención
proporciona stents anti-angiogénicos y un método de
fabricación de tales stents como se define en las reivindicaciones
para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades dependientes de
la angiogénesis. En un aspecto de la presente exposición, se
proporcionan composiciones (a las que se hace referencia en lo
sucesivo como "composiciones
anti-angiogénicas") que comprenden (a) un factor
anti-angiogénico y (b) un vehículo polímero. Una
gran diversidad de moléculas pueden utilizarse dentro del alcance de
la presente invención como factores
anti-angiogénicos, con inclusión por ejemplo del
Factor Anti-Invasivo, ácidos retinoicos y sus
derivados, Taxol, análogos de Taxol y derivados de Taxol, y miembros
del grupo constituido por Suramina, Inhibidor Tisular de
Metaloproteinasa-1, Inhibidor Tisular de
Metaloproteinasa-2, Inhibidor-1 del
Activador de Plasminógeno e Inhibidor-2 del
Activador de Plasminógeno. Análogamente, pueden utilizarse una gran
diversidad de vehículos polímeros, ejemplos representativos de los
cuales incluyen poli(etileno-acetato de
vinilo) reticulado con 40% de acetato de vinilo, poli(ácido
láctico-co-glicólico),
policaprolactona-ácido poliláctico, copolímeros de
poli(etileno-acetato de vinilo) reticulados
con 40% de acetato de vinilo y ácido poliláctico, y copolímeros de
ácido poliláctico y policaprolactona. En una realización de la
exposición, la composición tiene un tamaño medio de 15 a 200
\mum.
En otro aspecto de la presente exposición, se
proporcionan métodos para embolizar un vaso sanguíneo, que
comprenden el paso de suministrar al vaso una cantidad
terapéuticamente eficaz de una composición
anti-angiogénica (como se ha descrito arriba), de
tal modo que el vaso sanguíneo se obtura eficazmente. En una
realización, la composición anti-angiogénica se
suministra a un vaso sanguíneo que alimenta un tumor.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporcionan stents que comprenden una estructura generalmente
tubular, teniendo su superficie absorbidas en ella una o más
composiciones anti-angiogénicas. En otros aspectos
de la presente exposición, se proporcionan métodos para expandir el
lumen de un conducto corporal, que comprenden insertar un stent en
el conducto, teniendo el stent una estructura generalmente tubular,
estando recubierta la superficie de la estructura con una
composición anti-angiogénica como se ha descrito
arriba, tal que el conducto se expande. En diversas realizaciones de
la exposición, se proporcionan métodos para la eliminación de
obstrucciones biliares, que comprenden insertar un stent biliar en
un conducto biliar; para eliminación de obstrucciones uretrales, que
comprenden insertar un stent uretral en una uretra; eliminación de
obstrucciones esofágicas, que comprenden insertar un stent esofágico
en un esófago, y eliminación de obstrucciones
traqueo-bronquiales, que comprenden insertar un
stent traqueo-bronquial en la tráquea o los
bronquios. En cada una de estas realizaciones, el stent tiene una
estructura generalmente tubular, cuya superficie está recubierta con
una composición anti-angiogénica como se ha descrito
arriba.
En otro aspecto de la presente exposición, se
proporcionan métodos para tratar sitios de extirpación de tumores,
que comprenden administrar una composición
anti-angiogénica como se ha descrito arriba a los
bordes de resección de un tumor subsiguientemente a la extirpación,
de tal modo que se inhibe la recurrencia local del cáncer y la
formación de nuevos vasos sanguíneos en dicho sitio. En otro aspecto
adicional de la exposición, se proporcionan métodos para tratamiento
de la neovascularización de la córnea, que comprenden el paso de
administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición
anti-angiogénica como se ha descrito arriba a la
córnea, de tal modo que se inhibe la formación de vasos sanguíneos.
En una realización, la composición anti-angiogénica
comprende adicionalmente un corticosteroide tópico.
Dentro de otro aspecto de la presente
exposición, se proporcionan métodos para inhibir la angiogénesis en
pacientes con enfermedades tumorígenas dependientes de la
angiogénesis, que comprenden administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz de una composición que comprende Taxol a un
paciente con una enfermedad no tumorígena dependiente de la
angiogénesis, tal que se inhibe la formación de nuevos vasos
sanguíneos. En otros aspectos, se proporcionan métodos para
embolizar vasos sanguíneos en enfermedades no tumorígenas
dependientes de la angiogénesis, que comprenden suministrar al vaso
una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que
comprende Taxol, de tal modo que se obtura eficazmente el vaso
sanguíneo.
En otros aspectos de la presente exposición, se
proporcionan métodos para expandir el lumen de un conducto corporal,
que comprenden insertar un stent en el conducto, teniendo el stent
una estructura generalmente tubular, estando recubierta la
superficie de la estructura con una composición que comprende Taxol,
de tal modo que se expande el conducto. En varias realizaciones de
la exposición, se proporcionan métodos para eliminar obstrucciones
biliares, que comprenden insertar un stent biliar en un conducto
biliar; para eliminar obstrucciones uretrales, que comprenden
insertar un stent uretral en una uretra; para eliminar obstrucciones
esofágicas, que comprenden insertar un stent esofágico en un
esófago; y para eliminar obstrucciones
traqueo-bronquiales, que comprenden insertar un
stent traqueo-bronquial en la tráquea o los
bronquios. En cada una de estas realizaciones, el stent tiene una
estructura generalmente tubular, estando recubierta la superficie de
la estructura con una composición que comprende Taxol.
En otros aspectos de la presente exposición, se
proporcionan métodos para tratar un sitio de extirpación de un
tumor, que comprenden administrar una composición que comprende
Taxol al borde de resección de un tumor subsiguientemente a la
extirpación, de tal modo que se inhibe la recurrencia local del
cáncer y la formación de nuevos vasos sanguíneos en dicho sitio. En
otros aspectos, se proporcionan métodos para tratar la
neovascularización de la córnea, que comprenden administrar una
cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende
Taxol a la córnea, de tal modo que se inhibe la formación de nuevos
vasos.
En otro aspecto adicional de la exposición, se
proporcionan productos farmacéuticos, que comprenden (a) Taxol, en
un envase, y (b) una noticia asociada con el envase en forma
prescrita por una agencia gubernamental reguladora de la
fabricación, uso, o venta de productos farmacéuticos, noticia que
refleja la aprobación del Taxol por la agencia, para administración
humana o veterinaria con objeto de tratar enfermedades no
tumorígenas dependientes de la angiogénesis. Resumidamente, la Ley
Federal requiere que el uso de un agente farmacéutico en la terapia
de humanos sea aprobado por una agencia del Gobierno Federal. La
responsabilidad ejecutiva corresponde (en los Estados Unidos) a la
Food and Drug Administration, que expide disposiciones apropiadas
para la consecución de dicha aprobación, detalladas en 21 U.S.C.
\NAK\NAK 301-392. Se proporciona también bajo 42
U.S.C. \NAK 262 una disposición para materiales biológicos que
comprenden productos fabricados a partir de tejidos animales. Se
requiere una aprobación similar para la mayoría de los países,
aunque los reglamentos pueden variar de un país a otro.
Estos y otros aspectos de la presente invención
resultarán evidentes recurriendo a la descripción detallada
siguiente y los dibujos adjuntos. Adicionalmente, se exponen más
adelante diversas referencias que describen con mayor detalle
ciertos procedimientos o composiciones.
La Figura 1A es una fotografía que muestra un
cultivo de huevo sin cáscara el día 6. La Figura 1B es una imagen
digitalizada presentada por ordenador, tomada con un
estereomicroscopio de capilares vivos sin teñir (1040x). La Figura
1C es una colada de corrosión ("corrosion casting") que muestra
microvasculaturas de CAM que están alimentadas por vasos mayores
subyacentes (flechas; 1300x). La Figura 1D representa una sección de
material plástico de 0,5 mm de espesor cortada transversalmente a
través de la CAM, y registrada al nivel del microscopio óptico. Esta
fotografía muestra la composición de la CAM, con inclusión de un
ectodermo (Ec) exterior bicapa, un mesodermo (M) que contiene
capilares (flechas) y células adventicias dispersas, y un endodermo
(En) monocapa (400x). La Figura 1E es una fotografía al nivel del
microscopio electrónico (3500x) en la cual se presenta una
estructura capilar típica que muestra células endoteliales de pared
delgada (puntas de flecha) y un pericito asociado.
Las Figuras 2A, 2B, 2C y 2D son una serie de
imágenes digitalizadas de cuatro CAMs diferentes sin teñir, tomadas
después de una exposición de 48 horas a Taxol.
Las Figuras 3A, 3B y 3C son una serie de
fotografías de secciones de material plástico de 0,5 mm de espesor
cortadas transversalmente a través de una CAM tratada con Taxol en
tres localizaciones diferentes dentro de la zona avascular.
Las Figuras 4A, 4B y 4C son series de
micrografías electrónicas que se tomaron de localizaciones similares
a la de las Figuras 3A, 3B y 3C (respectivamente) anteriores.
La Figura 5 es un gráfico de barras que
representa la distribución de tamaños de las microesferas en número
(5% ELVAX con 10 mg de sodio-suramina en 5%
PVA).
La Figura 6 es un gráfico de barras que
representa la distribución de tamaños de las microesferas en peso
(5% ELVAX con 10 mg de sodio-suramina en 5%
PVA).
La Figura 7 es un gráfico lineal que representa
el peso de encapsulación de sodio-suramina en 1 ml
de 5% ELVAX.
La Figura 8 es un gráfico lineal que representa
el porcentaje de encapsulación de sodio-suramina en
ELVAX.
La Figura 9 es un gráfico de barras que
representa la disminución de tamaños de microesferas de 5% ELVAX que
contienen 10 mg de sodio-suramina producidas en 5%
PVA que contiene 10% de NaCl.
La Figura 10 es un gráfico de barras que
representa la distribución de tamaños en peso de microesferas de 5%
PLL que contienen 10 mg de sodio-suramina producidas
en 5% PVA que contiene 10% de NaCl.
La Figura 11 es un gráfico de barras que
representa la distribución de tamaños en número de microesferas 5%
PLL que contienen 10 mg de sodio-suramina producidas
en 5% PVA que contiene 10% de NaCl.
La Figura 12 es un gráfico lineal que representa
la evolución en el tiempo de la liberación de
sodio-suramina.
La Figura 13 es una ilustración de una
realización representativa de embolización de un tumor hepático.
La Figura 14 es una ilustración de la inserción
de un stent representativo recubierto con una composición
anti-angiogénica de la presente invención.
La Figura 15A es un gráfico que muestra el
efecto de la relación de mezcla de polímeros EVA:PLA después de la
agregación de microesferas. La Figura 15B es una micrografía
electrónica de barrido que muestra el tamaño de microesferas
"pequeñas". La Figura 15C es una micrografía electrónica de
barrido que muestra el tamaño de microesferas "grandes". La
Figura 15D es un gráfico que representa la evolución en el tiempo de
la liberación in vitro de Taxol a partir de 0,6% peso/volumen
de microesferas de mezclas de polímeros EVA:PLA 50:50 en solución
salina tamponada con fosfato (pH 7,4) a 37ºC. Los círculos vacíos
son microesferas de tamaño "pequeño", y los círculos llenos
son microesferas de tamaño "grande". La Figura 15E es una
fotografía de una CAM que muestra los resultados de la liberación de
Taxol por las microesferas ("MS"). La Figura 15F es una
fotografía similar a la de 15E con aumento mayor.
La Figura 16 es un gráfico que muestra los
perfiles de la tasa de liberación por microesferas de
policaprolactona que contienen 1%, 2%, 5% o 10% de Taxol en solución
salina tamponada con fosfato a 37ºC. La Figura 16B es una fotografía
que muestra una CAM tratada con microesferas de control. La Figura
16C es una fotografía que muestra una CAM tratada con microesferas
cargadas con 5% de Taxol.
Las Figuras 17A y 17B, respectivamente, son dos
gráficos que muestran la liberación de Taxol a partir de películas
EVA, y el porcentaje de Taxol que queda en las mismas películas en
función del tiempo. La Figura 17C es un gráfico que muestra el
hinchamiento de películas EVA/F127 sin cantidad alguna de Taxol en
función del tiempo. La Figura 17D es un gráfico que muestra el
hinchamiento de películas EVA/Span 80 sin Taxol en función del
tiempo. La Figura 17E es un gráfico que representa una curva de
esfuerzo frente a la tensión para diversas mezclas EVA/F127.
Las Figuras 18A y 18B son dos gráficos que
muestran el punto de fusión de mezclas de polímeros PCL/MePEG en
función del % de MePEG en la formulación (18A), y el porcentaje de
aumento en el tiempo necesario para que la pasta de PCL a 60ºC
comience a solidificarse en función de la cantidad de MePEG en la
formulación (18B). La Figura 18C es un gráfico que representa la
fragilidad de mezclas de polímeros PCL/MePEG variables. La Figura
18D es un gráfico que muestra el porcentaje de cambio de peso en
función del tiempo para mezclas de polímeros con diversas
concentraciones de MePEG. La Figura 18E es un gráfico que representa
la tasa de liberación de Taxol en función del tiempo por diversas
mezclas de polímero cargadas con 1% de Taxol. Las Figuras 18F y 18G
son gráficos que representan el efecto de cantidades variables de
Taxol sobre la cantidad total de Taxol liberada por una mezcla 20%
MePEG/PCL. La Figura 18H es un gráfico que representa el efecto de
MePEG sobre la resistencia a la tracción de un polímero
MePEG/PCL.
La Figura 19A es una fotografía que muestra una
termopasta de control (sin cargar) sobre una CAM. La Figura 19B es
una fotografía de termopasta cargada con 20% de Taxol en una
CAM.
Las Figuras 20A y 20B son dos fotografías de una
CAM que tiene un tumor tratado con termopasta de control (sin
cargar). Las Figuras 20C y 20D son dos fotografías de una CAM que
tiene un tumor tratado con termopasta cargada con Taxol.
La Figura 21A es un gráfico que muestra el
efecto de Taxol/PCL sobre el crecimiento de un tumor. Las Figuras
21B y 21C son dos fotografías que muestran el efecto de termopastas
de control, cargada con 10% de Taxol, y cargada con 20% de Taxol
sobre el crecimiento de un tumor.
La Figura 22A es una fotografía de la sinovia de
una articulación inyectada con PBS. La Figura 22B es una fotografía
de la sinovia de una articulación inyectada con microesferas. La
Figura 22C es una fotografía de cartílago de articulaciones
inyectadas con PBS, y la Figura 22D es una fotografía de cartílago
de articulaciones inyectadas con microesferas.
Como se ha indicado anteriormente, la presente
exposición proporciona métodos y composiciones que utilizan factores
anti-angiogénicos. Resumidamente, dentro del
contexto de la presente invención, debe entenderse que los factores
anti-angiogénicos incluyen cualquier proteína,
péptido, producto químico u otra molécula que actúa para inhibir el
crecimiento vascular. Pueden utilizarse fácilmente una diversidad de
métodos para determinar la actividad
anti-angiogénica de un factor dado, con inclusión,
por ejemplo, de ensayos con membrana corioalantoica ("CAM") de
pollo. En resumen, como se describe con mayor detalle más adelante
en los ejemplos 2A y 2C, se retira una porción de la cáscara de un
huevo de pollo recién fertilizado y se coloca sobre la membrana un
disco de metil-celulosa que contiene una muestra del
factor anti-angiogénico a ensayar. Después de varios
días (p.ej., 48 horas), puede determinarse fácilmente la
inhibición del crecimiento vascular por la muestra a ensayar
mediante visualización de la membrana corioalantoica de pollo en la
región que rodea el disco de metil-celulosa. La
inhibición del crecimiento vascular puede determinarse también
cuantitativamente, por ejemplo, por determinación del número y
tamaño de los vasos sanguíneos que rodean el disco de
metil-celulosa, en comparación de un disco de
metil-celulosa de control. Los factores
anti-angiogénicos particularmente preferidos
adecuados para uso dentro de la presente exposición inhiben
completamente la formación de nuevos vasos sanguíneos en el ensayo
descrito arriba.
Pueden utilizarse también una diversidad de
ensayos para determinar la eficacia de los factores
anti-angiogénicos in vivo, con inclusión, por
ejemplo, de modelos de ratón que han sido desarrollados para este
propósito (véase Roberston et al., Cancer. Res. 51:
1339-1344, 1991). Adicionalmente, una diversidad de
ensayos in vivo representativos referentes a diversos
aspectos de la invención descrita en esta memoria, se han descrito
con mayor detalle más adelante en los Ejemplos 5 a 7, y 17 a 19.
Como se ha indicado anteriormente, la presente
exposición proporciona composiciones que comprenden un factor
anti-angiogénico y un vehículo polímero. De manera
resumida, pueden utilizarse fácilmente una gran diversidad de
factores anti-angiogénicos dentro del contexto de la
presente exposición. Ejemplos representativos incluyen Factor
Anti-Invasivo, ácido retinoico y sus derivados,
Taxol, y miembros del grupo constituido por Suramina, Inhibidor
Tisular de la Metaloproteinasa-1, Inhibidor Tisular
de la Metaloproteinasa-2,
Inhibidor-1 del Activador de Plasminógeno e
Inhibidor-2 del Activador de Plasminógeno. Estos y
otros factores anti-angiogénicos se expondrán con
mayor detalle más adelante.
Resumidamente, se sabe que el Factor
Anti-Invasivo, o "AIF", que se prepara a partir
de extractos de cartílago, contiene constituyentes que son
responsables de la inhibición del crecimiento de nuevos vasos
sanguíneos. Estos constituyentes comprenden una familia de 7
proteínas de peso molecular bajo (< 50.000 daltons) (Kuettner y
Pauli, "Inhibition of neovascularization by a cartilage factor"
en Development of the Vascular System, Pitman Books (Ciba
Foundation Symposium 100), pp. 163-173, 1983), que
incluyen una diversidad de proteínas que tienen efectos inhibidores
contra una diversidad de proteasas (Eisentein et al, Am.
J. Pathol. 81: 337-346, 1975; Langer et
al., Science 193: 70-72, 1976; y Horton
et al., Science 199: 1342-1345, 1978.
Puede prepararse fácilmente AIF adecuado para uso en la presente
exposición utilizando métodos conocidos en la técnica (p.ej.,
Eisentein et al., supra; Kuettner y Pauli,
supra; y Lager et al., supra). Constituyentes
purificados de AIF tales como el Inhibidor Derivado de Cartílago
("CDI") (véase Moses et al., Science 248:
1408-1410, 1990) pueden prepararse y utilizarse
también fácilmente dentro del contexto de la presente
exposición.
Los ácidos retinoicos alteran el metabolismo de
los componentes de la matriz extracelular, dando como resultado la
inhibición de la angiogénesis. La adición de análogos de prolina,
esteroides angiostáticos o heparina puede utilizarse con objeto de
aumentar sinérgicamente el efecto anti-angiogénico
del ácido trans-retinoico. El ácido retinoico, así
como los derivados del mismo que pueden utilizarse también en el
contexto de la presente exposición, pueden obtenerse fácilmente a
partir de fuentes comerciales, que incluyen por ejemplo Sigma
Chemical Co. (# R2625).
El Taxol es un diterpenoide altamente
derivatizado (Wani et al., J. Am. Chem. Soc. 93: 2325,
1971) que se ha obtenido a partir de la corteza recolectada y secada
de Taxus brevifolia (Tejo del Pacífico) y Taxomyces
andreanae y Endophytic fungus del Tejo del Pacífico.
(Stierle et al., Science 60: 214-216, 1993).
En líneas generales, el Taxol actúa para estabilizar las estructuras
microtubulares por fijación de tubulina para formar husillos
mitóticos anormales. "Taxol" (término que debe entenderse en
esta memoria como inclusivo de análogos y derivados de Taxol tales
como, por ejemplo, baccatina y taxotere) puede prepararse
fácilmente utilizando métodos conocidos por los expertos en la
técnica (véanse también los documentos WO 94/07882, WO 94/07881, WO
94/07880, WO 94/07876, WO 93/23555, WO 93/10076; y las Patentes de
EE.UU. Núms. 5.294.637, 5.283.253, 5.279.949, 5.274.137, 5.202.448,
5.200.534, 5.229.526 y EP 590267) u obtenerse a partir de una
diversidad de fuentes comerciales, que incluyen por ejemplo, Sigma
Chemical Co., St. Louis, Missouri (T7402 - de Taxus
brevifolia).
La suramina es un compuesto de naftilurea
polisulfonado que se utiliza típicamente como agente tripanocida. De
manera resumida, la suramina bloquea la fijación específica a la
superficie celular de diversos factores de crecimiento tales como el
factor de crecimiento derivado de las plaquetas ("PDGF"), el
factor de crecimiento epidérmico ("EGF"), el factor de
crecimiento transformante ("TGF-\beta"), el
factor de crecimiento afín a la insulina
("IGF-1") y el factor de crecimiento de los
fibroblastos ("\betaFGF"). La suramina se puede preparar de
acuerdo con técnicas conocidas, o puede obtenerse fácilmente de una
diversidad de fuentes comerciales, con inclusión, por ejemplo, de
Mobay Chemical Co., Nueva York (véase Gagliardi et al.,
Cancer Res. 52: 5073-5075, 1992; y Coffey,
Jr., et al., J. of Cell. Phys. 132:
143-148, 1987).
El Inhibidor Tisular de
Metaloproteinasa-1 ("TIMP") es secretado por
células endoteliales que secretan también MTPasas. TIMP está
glicosilado y tiene un peso molecular de 28,5 kDa.
TIMP-1 regula la angiogénesis por fijación a
metaloproteinasas activadas, suprimiendo con ello la invasión de los
vasos sanguíneos en la matriz extracelular. El Inhibidor Tisular de
Metaloproteinasa-2 ("TIMP-2")
puede utilizarse también para inhibir la angiogénesis.
Resumidamente, TIMP-2 es una proteína no glicosilada
de 21 kDa que se fija a las metaloproteinasas tanto en la forma
activa como en la forma latente de proenzima. Tanto
TIMP-1 como TIMP-2 pueden obtenerse
de fuentes comerciales tales como Synergen, Boulder, Colorado.
El Inhibidor-1 del Activador de
Plasminógeno (PA) es una glicoproteína de 50 kDa que está presente
en las plaquetas de la sangre, y puede ser sintetizada también por
células endoteliales y células musculares. PAI-1
inhibe el activador del plasminógeno de t-PA y
uroquinasa en el sitio basolateral del endotelio, y regula
adicionalmente el proceso de fibrinólisis. El
Inhibidor-2 del Activador del Plasminógeno
(PAI-2) se encuentra generalmente sólo en la sangre
en ciertas circunstancias tales como en la gestación, y en presencia
de tumores. Resumidamente, PAI-2 es una proteína de
56 kDa que es secretada por monocitos y macrófagos. Se cree que
regula la actividad fibrinolítica, y en particular inhibe el
activador de plasminógeno de uroquinasa y el activador del
plasminógeno tisular, evitando con ello la fibrinólisis.
Una gran diversidad de otros factores
anti-angiogénicos pueden utilizarse también dentro
del contexto de la presente exposición. Ejemplos representativos
incluyen el Factor 4 de las Plaquetas (Sigma Chemical Co., #F1385);
el Sulfato de Protamina (Clupeína) (Sigma Chemical Co., #P4505);
Derivados de Quitina Sulfatados (preparados a partir de caparazones
de cangrejo reina), (Sigma Chemical Co., #PC3641; Murata et
al., Cancer Res. 51: 22-26, 1991); el
Complejo Polisacárido Sulfatado-Peptidoglicano
(SP-PG) (la función de este compuesto puede ser
intensificada por la presencia de esteroides tales como estrógeno y
citrato de tamoxifeno); Staurosporina (Sigma Chemical Co., #S4400);
Moduladores del Metabolismo de la Matriz, que incluyen, por ejemplo,
análogos de prolina \ {[(ácido
L-azetidina-2-carboxílico
(LACA) (Sigma Chemical Co., #A0760)), cishidroxiprolina,
d,L-3,4-deshidroprolina (Sigma
Chemical Co., #D0265), Tiaprolina (Sigma Chemical Co., #T0631)],
\alpha,\alpha-dipiridilo (Sigma Chemical Co.,
#D7505), fumarato de \beta-aminopropionitrilo
(Sigma Chemical Co., #A3134)]}; MDL 27032
(4-propil-5-(4-piridinil)-2(3H)-oxazolona;
Merion Merrel Dow Research Institute); Metotrexato (Sigma Chemical
Co., #A6770; Hirata et al., Arthritis and Rheumatism
32: 1065-1073, 1989); Mitoxantrona (Polverini y
Novak, Biochem. Biophys. Res. Comm. 140:
901-907); Heparina (Folkman, Bio. Phar. 34:
905-909, 1985; Sigma Chemical Co., #P8754);
Interferones (p.ej., Sigma Chemical Co., #13265); suero de
2-Macroglobulina (Sigma Chemical Co., #M7151);
ChIMP-3 (Pavloff et al., J. Bio. Chem.
267: 17321-17326, 1992); Quimiostatina (Sigma
Chemical Co., #C7268; Tomkinson et al., Biochem J.
286: 475-480, 1992); Tetradecasulfato de
\beta-Ciclodextrina (Sigma Chemical Co., #C4767);
Eponemicina; Estramustina (disponible de Sigma; Wang y Stearns
Cancer Res. 48: 6262-6271, 1988); Fumagillina
(Sigma Chemical Co., #F6771; Patente de Canadá No. 2.024.306;
Ingber et al., Nature 348: 555-557,
1990); Tiomalato de Oro y Sodio ("GST"; Sigma: G4022; Matsubara
y Ziff, J. Clin. Invest. 79: 1440-1446,
1987); D-Penicilamina ("CDPT"; Sigma Chemical
Co., #P4875 o P5000(HCl)); suero
\beta-l-anticolagenasa;
\alpha2-antiplasmina (Sigma Chem. Co.: A0914;
Holmes et al., J. Biol. Chem. 262(4):
1659-1664, 1987); Bisantreno (National Cancer
Institute); Lobenzarit disódico (sal disódica de ácido
N-(2)-carboxifenil-4-cloroantranílico
o "CCA"; Takeuchi et al., Agents Actions 36:
312-316, 1992); Talidomida, esteroide angiostático,
AGM-1470, carboxiaminoimidazol, inhibidores de
metaloproteinasas tales como BB94 y el péptido
CDPGYIGSR-NH_{2} (SECUENCIA ID NO. 1) (Iwaki
Glass, Tokio, Japón).
Las composiciones
anti-angiogénicas utilizadas en la presente
exposición pueden comprender adicionalmente una gran diversidad de
compuestos además del factor anti-angiogénico y el
vehículo polímero. Por ejemplo, las composiciones
anti-angiogénicas utilizadas en la presente
exposición pueden también, en ciertas realizaciones de la invención,
comprender uno o más antibióticos,
anti-inflamatorios, agentes
anti-víricos, agentes anti-fúngicos,
y/o agentes anti-protozoos. Ejemplos representativos
de antibióticos incluidos en las composiciones descritas en esta
memoria incluyen: penicilinas, cefalosporinas tales como cefadroxil,
cefazolina, ceflaclor; aminoglicosidos tales como gentamicina y
tobramicina; sulfonamidas tales como sulfametoxazol; y metronidazol.
Ejemplos representativos de anti-inflamatorios
incluyen; esteroides tales como prednisona, prednisolona,
hidrocortisona, hormona adrenocorticotrópica y sulfasalazina; y
fármacos anti-inflamatorios no esteroidales
("NSAIDS") tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno,
fenoporfeno, indometacina y fenilbutazona. Ejemplos representativos
de agentes antivíricos incluyen aciclovir, ganciclovir y zidovudina.
Ejemplos representativos de agentes antifúngicos incluyen:
nistatina, quetoconazol, griseofulvina, flucitosina, miconazol y
clotrimazol. Ejemplos representativos de agentes antiprotozoos
incluyen: isetionato de pentamidina, quinina, cloroquina y
mefloquina.
Las composiciones
anti-angiogénicas utilizadas en la presente
exposición pueden contener también una o más hormonas tales como
hormona tiroidea, estrógeno, progesterona, cortisona y/u hormona del
crecimiento, otras moléculas biológicamente activas tales como
insulina, así como citoquinas T_{H1} (p.ej.,
Interleuquinas-2, -12 y -15, Interferón gamma o
T_{H2} (p.ej., Interleuquinas-4 y -10).
Las composiciones
anti-angiogénicas utilizadas en la presente
invención pueden comprender también ingredientes adicionales tales
como agentes tensioactivos (hidrófilos o hidrófobos; véase Ejemplo
13), agentes anti-neoplásicos o quimioterapéuticos
(p.ej., 5-fluorouracilo, vinblastina,
doxirrubicina, adriamicina o tamoxifeno), agentes radiactivos
(p.ej., Cu-64, Ga-67,
Ga-68, Zr-89, Ru-97,
Tc-99m, Rh-105,
Pd-109, In-111,
I-123, I-125, I-131,
Re-186, Re-188,
Au-198, Au-199,
Pb-203, At-211,
Pb-212 y Bi-212) o toxinas
(p.ej., ricina, abrina, toxina de la difteria, toxina del
cólera, gelonina, proteína antivírica de fitolaca, tritina, toxina
de Shigella, y exotoxina A de Pseudomonas).
Como se ha indicado anteriormente, las
composiciones anti-angiogénicas utilizadas en la
presente exposición comprenden un factor
anti-angiogénico y un vehículo polímero. Además de
la extensa serie de factores anti-angiogénicos y
otros compuestos expuestos anteriormente, las composiciones
anti-angiogénicas utilizadas en la presente
invención pueden incluir una gran diversidad de vehículos polímeros,
con inclusión, por ejemplo, de composiciones tanto biodegradables
como no biodegradables. Ejemplos representativos de composiciones
biodegradables incluyen albúmina, gelatina, almidón, celulosa,
dextranos, polisacáridos, fibrinógeno,
poli(d,l-lactida),
poli-(d,l-lactida-co-glicolida),
poli-(glicolida), poli-(hidroxibutirato), poli-(alquilcarbonato) y
poli-(ortoésteres) (véase en líneas generales, Illum, L.,
Davids, S.S. (compiladores) "Polymers in controlled Drug
Delivery", Wright, Bristol, 1987, Arshady, J. Controlled
Release 17: 1-22, 1991; Pitt, Int. J. Phar.
59: 173-196, 1990); Holland et al., J.
Controlled Release 4: 155-0180, 1986). Ejemplos
representativos de polímeros no degradables incluyen copolímeros
EVA, caucho de silicona y poli(metacril-ato
de metilo). Vehículos polímeros particularmente preferidos incluyen
copolímero EVA (p.ej., ELVAX 40, poli-
(etileno-acetato de vinilo) reticulado con 40% de
acetato de vinilo; DuPont), poli(ácido
láctico-co-glicólico),
policaprolactona, ácido poliláctico, copolímeros de
poli(etileno-acetato de vinilo) reticulados
con 40% de acetato de vinilo y ácido poliláctico, y copolímeros de
ácido poliláctico y policaprolactona.
Los vehículos polímeros pueden fabricarse en una
diversidad de formas, que incluyen, por ejemplo, nanoesferas o
microesferas, dispositivos en forma de varilla, glóbulos, placas, o
cápsulas (véase, p.ej., Goodell et al., Am. J. Hosp.
Pharm. 43: 1454-1461, 1986; Langer et
al., "Controlled release of macromolecules from polymers",
en Biomedical polymers, Polymeric materials and pharmaceuticals
for biomedical use, Goldberg, E.P., Nakagim, A. (compiladores)
Academic Press. pp. 113-137, 1980; Rhine et al.,
J. Pharm. Sci. 69: 265-270, 1980; Brown et
al., J. Pharm. Sci. 72: 1181-1185, 1983; y Bawa
et al., J. Controlled Release 1: 259-267,
1985).
Preferiblemente, las composiciones
anti-angiogénicas utilizadas en la presente
exposición (que comprenden uno o más factores
anti-angiogénicos, y un vehículo polímero) se
fabrican en una forma apropiada al uso propuesto. Dentro de aspectos
preferidos de la presente exposición, la composición
anti-angiogénica debe ser biocompatible, y liberar
uno o más factores anti-angiogénicos a lo largo de
un período de varias semanas a meses. Adicionalmente, las
composiciones anti-angiogénicas utilizadas en la
presente invención deberían ser preferiblemente estables durante
varios meses y susceptibles de producirse y mantenerse en
condiciones estériles.
Dentro de ciertos aspectos de la presente
exposición, las composiciones anti-angiogénicas
pueden fabricarse en cualquier tamaño comprendido entre nanoesferas
y microesferas (p.ej., de 0,1 \mum a 500 \mum)
dependiendo del uso particular. Por ejemplo, cuando se utilizan para
el propósito de embolización de un tumor (como se expone más
adelante), es generalmente preferible fabricar la composición
anti-angiogénica en microesferas de tamaño
comprendido entre 15 y 500 \mum, preferiblemente entre 15 y 200
\mum, y muy preferiblemente entre 25 y 150 \mum. Tales
nanopartículas pueden aplicarse también fácilmente como una
"pulverización", que se solidifica en una película o
recubrimiento. Las nanopartículas (denominadas también
"nanoesferas") se pueden preparar en una extensa serie de
tamaños, que incluyen por ejemplo, desde 0,1 \mum a 3 \mum, de
10 \mum a 30 \mum, y de 30 \mum a 100 \mum (véase el Ejemplo
8).
Las composiciones
anti-angiogénicas se pueden preparar también, dada
la exposición que se proporciona en esta memoria, para una
diversidad de otras aplicaciones. Por ejemplo, para la
administración de composiciones anti-angiogénicas a
la córnea, las composiciones de la presente exposición se pueden
incorporar en polímeros como nanopartículas (véase generalmente,
Kreuter J. Controlled Release 16: 169-176,
1991; Couvreur y Vauthier, J. Controlled Release 17:
187-198, 1991). Tales nanopartículas pueden
aplicarse también fácilmente como una "pulverización", que se
solidifica para dar una película o recubrimiento. Las nanopartículas
(denominadas también "nanoesferas") se pueden preparar en una
extensa serie de tamaños, que incluyen, por ejemplo, desde 0,1
\mum a 3 \mum, desde 10 \mum a 30 \mum y desde 30 \mum a
100 \mum (véase el Ejemplo 8).
Las composiciones
anti-angiogénicas utilizadas en la presente
invención se pueden preparar también en una diversidad de formas de
"pasta" o gel. Por ejemplo, en una realización de la invención,
se proporcionan composiciones anti-angiogénicas que
son líquidas a una temperatura (p.ej., temperatura mayor que 37ºC,
tal como 40ºC, 45ºC, 50ºC, 55ºC o 60ºC), y sólidas o
semi-sólidas a otra temperatura (p.ej.,
temperatura ambiente del cuerpo, o cualquier temperatura inferior a
37ºC). Tales "termopastas" se pueden fabricar fácilmente dada
la exposición proporcionada en esta memoria (véanse, p.ej.,
los Ejemplos 10 y 14).
En otros aspectos adicionales de la invención,
las composiciones anti-angiogénicas utilizadas en la
presente invención pueden conformarse como una película.
Preferiblemente, tales películas tienen un espesor generalmente
menor que 5, 4, 3, 2 ó 1 mm, más preferiblemente menor que 0,75 mm o
0,5 mm de espesor, y muy preferiblemente tienen un espesor menor que
500 \mum a 100 \mum. Tales películas son preferiblemente
flexibles con una resistencia satisfactoria a la tracción
(p.ej. mayor que 50, preferiblemente mayor que 100 y más
preferiblemente mayor que 150 ó 200 N/cm^{2}), propiedades
satisfactorias de adhesión (es decir, se adhieren fácilmente
a las superficies mojadas o húmedas), y tienen permeabilidad
controlada. Ejemplos representativos de tales películas se exponen
más adelante en los Ejemplos (véase, p.ej., Ejemplo 13).
Ejemplos representativos de la incorporación de
factores anti-angiogénicos v.g. en un vehículo
polímero se describen con mayor detalle más adelante en los Ejemplos
3, 4, y 8-15.
Además de las composiciones arriba descritas, la
presente exposición proporciona también una diversidad de métodos
que utilizan las composiciones anti-angiogénicas
arriba descritas. En particular, dentro de un aspecto de la presente
exposición se proporcionan métodos para embolizar un vaso sanguíneo,
que comprenden el paso de suministrar al vaso una cantidad
terapéuticamente eficaz de una composición
anti-angiogénica (como se ha descrito arriba), tal
que el vaso sanguíneo se obtura eficazmente. Cantidades
terapéuticamente eficaces adecuadas para la obturación de vasos
sanguíneos pueden ser determinadas fácilmente dada la exposición que
se proporciona más adelante, y como se describe en el Ejemplo 6. En
una realización particularmente preferida, la composición
anti-angiogénica se suministra a un vaso sanguíneo
que alimenta un tumor (véase Figura 13).
Resumidamente, existen diversas situaciones
clínicas (p.ej., hemorragias, desarrollo de tumores) en las
que es deseable reducir o anular el suministro de sangre a un órgano
o región. Como se describe con mayor detalle más adelante, esto
puede realizarse por inyección de composiciones
anti-angiogénicas utilizadas en la presente
exposición en un vaso sanguíneo deseado a través de un catéter
posicionado selectivamente (véase Figura 13). La composición viaja
por el torrente sanguíneo hasta que queda retenida en forma de cuña
en la vasculatura, obturando con ello físicamente (o químicamente)
el vaso sanguíneo. El flujo sanguíneo reducido o anulado al área
seleccionada da como resultado el infarto (muerte celular debida a
un suministro inadecuado de oxígeno y nutrientes) o pérdida reducida
de sangre de un vaso lesionado.
Para uso en terapia de embolización, las
composiciones anti-angiogénicas utilizadas en la
presente exposición son preferiblemente no tóxicas, trombógenas,
fáciles de inyectar por medio de catéteres vasculares,
radio-opacas, de efecto rápido y permanente,
estériles, y fácilmente disponibles en formas o tamaños diferentes
en el momento del procedimiento. Adicionalmente, las composiciones
dan preferiblemente como resultado la liberación lenta (idealmente,
a lo largo de un período de varias semanas a meses) de un factor
anti-angiogénico. Las composiciones
anti-angiogénicas particular-mente
preferidas deben tener un tamaño predecible de
15-200 \mum después de ser inyectadas en el
sistema vascular. Preferiblemente, aquéllas no deben aglutinarse en
partículas mayores sea en solución o una vez inyectadas.
Adicionalmente, las composiciones preferibles no deben cambiar en
forma o propiedades físicas durante el almacenamiento antes de su
utilización.
La terapia de embolización puede utilizarse al
menos de tres maneras principales para contribuir al tratamiento de
los neoplasmas: (1) tratamiento definitivo de tumores (usualmente
benignos); (2) para embolización preoperatoria; y (3) para
embolización paliativa. Resumidamente, los tumores benignos pueden
tratarse algunas veces con éxito por terapia de embolización
exclusiva. Ejemplos de dichos tumores incluyen tumores simples de
origen vascular (p.ej., hemangiomas), tumores endocrinos
tales como adenomas paratiroideos, y tumores óseos benignos.
Para otros tumores (p.ej., adenocarcinoma
renal), puede emplearse embolización preoperatoria horas o días
antes de la resección quirúrgica con objeto de reducir la pérdida de
sangre durante la operación, acortar la duración de la operación, y
reducir el riesgo de vertido de células malignas viables por
manipulación quirúrgica del tumor. Muchos tumores pueden ser
embolizados con éxito preoperatoriamente, con inclusión por ejemplo
de tumores nasofaríngeos, tumores del glomus yugular, meningiomas,
quimiodectomas, y neuromas vagales.
La embolización puede utilizarse también como un
modo primario de tratamiento para enfermedades malignas inoperables,
con objeto de prolongar el tiempo de supervivencia de los pacientes
con enfermedad avanzada. La embolización puede producir una mejora
acusada en la calidad de vida de los pacientes con tumores malignos
por aliviar los síntomas desagradables tales como hemorragias,
obstrucción venosa y compresión traqueal. El mayor beneficio de la
embolización paliativa de los tumores, sin embargo, puede verse en
pacientes que sufren de los efectos humorales de los tumores
malignos endocrinos, en los cuales las metástasis procedentes de
tumores carcinoides y otras neoplasias endocrinas tales como
insulinomas y glucagonomas pueden ser de crecimiento lento, y sin
embargo causar gran angustia en virtud de los síndromes endrocrinos
que producen los mismos.
En general, la terapia que utiliza las
composiciones anti-angiogénicas de la presente
exposición se realiza típicamente de manera similar, con
indiferencia del sitio. De forma resumida, se realiza primeramente
una angiografía (un "mapa de carreteras" de los vasos
sanguíneos) del área a embolizar por inyección de un contraste
radio-opaco a través de un catéter insertado en una
arteria o vena (dependiendo del sitio a embolizar) mientras que se
toma una imagen por rayos X. El catéter puede insertarse
percutáneamente o por cirugía. El vaso sanguíneo se emboliza luego
haciendo refluir las composiciones anti-angiogénicas
utilizadas en la presente exposición a través del catéter, hasta
que se observa el cese del flujo. La obturación puede confirmarse
por repetición del angiograma.
La terapia de embolización da generalmente como
resultado la distribución de composiciones que contienen factores
anti-angiogénicos a través de los intersticios del
tumor o de la masa vascular a tratar. El volumen físico de las
partículas embólicas que obstruyen el lumen arterial da como
resultado la interrupción del suministro de sangre. Además de este
efecto, la presencia de uno o varios factores
anti-angiogénicos impide la formación de nuevos
vasos sanguíneos para alimentar la masa tumoral o vascular,
aumentando el efecto desvitalizador de la interrupción del
suministro de sangre.
Por consiguiente, sería evidente que una gran
diversidad de tumores pueden ser embolizados utilizando las
composiciones de la presente exposición. Resumidamente, los tumores
se dividen típicamente en dos clases: benignos y malignos. En un
tumor benigno, las células mantienen sus características
diferenciadas y no se dividen de manera totalmente descontrolada.
Adicionalmente, el tumor está localizado y no produce metástasis. En
un tumor maligno, las células se vuelven desdiferenciadas, no
responden a las señales de crecimiento y hormonales del cuerpo, y se
multiplican de manera incontrolada; el tumor es invasivo y capaz de
propagarse a sitios distantes (producción de metástasis).
Dentro de un aspecto de la presente exposición,
pueden tratarse las metástasis (tumores secundarios) del hígado
utilizando terapia de embolización. Resumidamente, se inserta un
catéter por la arteria femoral o braquial y se hace avanzar hasta el
interior de la arteria hepática dirigiéndolo a través del sistema
arterial bajo guiamiento fluoroscópico. El catéter se hace avanzar
hasta el interior del árbol arterial hepático tan lejos como sea
necesario para lograr el bloqueo completo de los vasos sanguíneos
que suministran al o a los tumores, respetando al mismo tiempo en la
mayor medida posible las ramas arteriales que suministran las
estructuras normales. Idealmente, ésta será una rama segmentaria de
la arteria hepática, pero podría ocurrir que la arteria hepática
entera distal al origen de la arteria gastroduodenal, o incluso
múltiples arterias separadas, necesite(n) ser
bloqueada(s) dependiendo de la extensión del tumor y de su
suministro individual de sangre. Una vez que se alcanza la posición
deseada del catéter, la arteria se emboliza por inyección de las
composiciones anti-angiogénicas (como se han
descrito arriba) a través del catéter arterial hasta que cesa el
flujo en la arteria a bloquear, preferiblemente incluso después de
observación durante 5 minutos. La obturación de la arteria puede
confirmarse por inyección de contraste radio-opaco a
través del catéter y demostración por fluoroscopia o película de
rayos X de que el vaso que previamente se llenaba con el contraste
ya no lo hace. Puede repetirse el mismo procedimiento con cada
arteria alimentadora a obturar.
Como se ha indicado anteriormente, utilizando
las composiciones de la presente exposición pueden embolizarse
tumores tanto benignos como malignos. Ejemplos representativos de
tumores hepáticos benignos incluyen Adenoma Hepatocelular,
Hemangioma Cavernoso, e Hiperplasia Focal Nodular. Pueden tratarse
también otros tumores benignos, que son más raros y a menudo no
tienen manifestaciones clínicas. Éstos incluyen Adenomas de
Conductos Biliares, Cistadenomas de Conductos Biliares, Fibromas,
Lipomas, Leiomiomas, Mesoteliomas, Teratomas, Mixomas, e Hiperplasia
Nodular Regenerativa.
Los Tumores Hepáticos Malignos se subdividen
generalmente en dos categorías: primarios y secundarios. Los tumores
primarios proceden directamente del tejido en el que se encuentran.
Así, un tumor hepático primario se deriva originalmente de las
células que constituyen el tejido hepático (tales como hepatocitos y
células biliares). Ejemplos representativos de enfermedades malignas
hepáticas primarias que se pueden tratar por embolización arterial
incluyen Carcinoma Hepatocelular, Colangiocarcinoma, Angiosarcoma,
Cistadeno-Carcinoma, Carcinoma de Células Escamosas,
y Hepatoblastoma.
Un tumor secundario, o metástasis, es un tumor
que se originó en otro lugar del cuerpo pero que se ha propagado
ahora a un órgano distante. Las rutas comunes para la metástasis son
el crecimiento directo en estructuras adyacentes, propagación a
través de los sistemas vascular o linfático, y progresión a lo largo
de planos tisulares y espacios corporales (fluido peritoneal, fluido
cerebroespinal, etc.). Los tumores hepáticos secundarios son una de
las causas más comunes de muerte en los pacientes de cáncer y son
con mucho y de lejos la forma más común de tumor hepático. Aunque
virtualmente cualquier enfermedad maligna puede producir metástasis
en el hígado, los tumores que se propagan con mayor probabilidad en
el hígado incluyen: cáncer de estómago, colon y páncreas; melanoma;
tumores de pulmón, orofaringe, y vejiga; linfoma de Hodgkin y
no-Hodgkin; tumores de mama, ovario y próstata. Cada
uno de los tumores primarios citados anteriormente presenta
numerosos tipos diferentes de tumor que pueden ser tratados por
embolización arterial (por ejemplo, existen más de 32 tipos
diferentes de cáncer de ovario).
Como se ha indicado anteriormente, la terapia de
embolización que utiliza las composiciones
anti-angiogénicas de la presente exposición puede
aplicarse también a una diversidad de otras situaciones clínicas en
las cuales es deseable obturar vasos sanguíneos. En un aspecto de la
presente exposición, puede tratarse una malformación arteriovenosa
por administración de una de las composiciones arriba descritas.
Resumidamente, las malformaciones arteriovenosas (malformaciones
vasculares) se refieren a un grupo de enfermedades en las cuales
existe al menos una (y en la mayoría de los casos, muchas)
comunicación(es) anormal(es) entre arterias y venas
dando como resultado una masa local semejante a un tumor compuesta
predominantemente por vasos sanguíneos. Dicha enfermedad puede ser
congénita o adquirida.
En una realización de la exposición, puede
tratarse una malformación arteriovenosa insertando un catéter a
través de la arteria femoral o braquial, haciendo avanzar el mismo
por el interior de la arteria de alimentación bajo guiamiento
fluoroscópico. El catéter se hace avanzar preferiblemente tan lejos
como sea necesario hasta lograr el bloqueo completo del o de los
vasos sanguíneos que alimentan la malformación vascular, mientras
que se respetan en la mayor medida posible las ramas arteriales que
alimentan las estructuras normales (idealmente ésta será una sola
arteria, pero en muchos casos puede ser necesario obturar múltiples
arterias separadas, dependiendo de la extensión de la malformación
vascular y de su suministro individual de sangre). Una vez que se ha
alcanzado la posición deseada del catéter, puede embolizarse cada
arteria utilizando las composiciones
anti-angiogénicas de la presente exposición.
En otro aspecto de la exposición, la
embolización puede realizarse a fin de tratar condiciones de
hemorragia excesiva. Por ejemplo, la menorragia (hemorragia excesiva
con la menstruación) puede tratarse fácilmente por embolización de
las arterias uterinas. Resumidamente, las arterias uterinas son
ramas bilaterales de las arterias ilíacas internas. En una
realización de la exposición, puede insertarse un catéter por la
arteria femoral o braquial, y hacerse avanzar a lo largo de cada
arteria uterina por conducción a través del sistema arterial bajo
guiamiento fluoroscópico. El catéter debe hacerse avanzar tan lejos
como sea necesario para lograr el bloqueo completo de los vasos
sanguíneos que conducen al útero, respetando al mismo tiempo la
mayor cantidad posible de ramas arteriales que parten de la arteria
uterina y alimentan estructuras normales. Idealmente puede
embolizarse una sola arteria uterina en cada lado, pero
ocasionalmente puede ser necesario bloquear múltiples arterias
separadas, dependiendo del suministro individual de sangre. Una vez
que se ha alcanzado la posición deseada del catéter, cada arteria
puede embolizarse por administración de las composiciones
anti-angiogénicas que se han descrito arriba.
De manera análoga, puede realizarse la
embolización arterial en una diversidad de otras condiciones, con
inclusión, por ejemplo, de hemorragia aguda, anormalidades
vasculares, trastornos del sistema nervioso central, e
hiperesplenismo.
Como se ha indicado anteriormente, la presente
exposición proporciona también stents que comprenden una estructura
generalmente tubular (que incluye, por ejemplo, formas espirales),
cuya superficie está recubierta con una composición como se ha
descrito arriba. Resumidamente, un stent es un andamiaje, usualmente
de forma cilíndrica, que puede insertarse en un conducto corporal
(p.ej., los conductos biliares), que se ha estrechado por un
proceso de enfermedad (p.ej., crecimiento interno por un
tumor) con objeto de impedir el cierre o la reobturación del
conducto. Los stents actúan manteniendo físicamente abiertas las
paredes del conducto corporal en el cual están insertados.
Pueden utilizarse una diversidad de stents
dentro del contexto de la presente exposición, con inclusión, por
ejemplo, de stents esofágicos, stents vasculares, stents biliares,
stents pancreáticos, stents uretéricos y uretrales, stents
lacrimales, stents de las trompas de Eustaquio, stents de las
trompas de Falopio, y stents traqueo/bronquiales.
Los stents pueden obtenerse fácilmente de
fuentes comerciales, o pueden construirse de acuerdo con técnicas
bien conocidas. Ejemplos representativos de stents incluyen los
descritos en la Patente de EE.UU. No. 4.776.337, titulada
"Expandable Intraluminal Graft, and Method and Apparatus for
Implanting and Expandable Intraluminar Graft", Patente de EE.UU.
No. 5.176.626, titulada "Indwelling Stent", Patente de EE.UU.
No. 5.147.370 titulada "Nitinol Stent for Hollow Body
Conduits", Patente de EE.UU. No. 5.064.435, titulada
"Shell-Expanding Prosthesis Having Stable Axial
Length", Patente de EE.UU. No. 5.052.998 titulada "Indwelling
Stent and Method of Use", y Patente de EE.UU. No. 5.041.126
titulada "Endovascular Stent and Delivery System", todas las
cuales se incorporan por referencia en su totalidad en esta
memoria.
Los stents pueden recubrirse con composiciones
anti-angiogénicas o factores
anti-angiogénicos de acuerdo con la presente
invención por recubrimiento del stent con una sustancia tal como un
hidrogel que absorberá a su vez la composición
anti-angiogénica (o el factor
anti-angiogénico indicado anteriormente). En
realizaciones preferidas de la invención, la composición debe
adherirse firmemente al stent durante el almacenamiento y en el
momento de la inserción, y no debe ser desalojada del stent cuando
el diámetro se expande desde su tamaño colapsado a su tamaño
plenamente expandido. Asimismo, preferiblemente, la composición
anti-angiogénica no debería degradarse durante el
almacenamiento, antes de la inserción, o cuando se calienta a la
temperatura corporal después de la expansión en el interior del
cuerpo. Adicionalmente, aquélla debería recubrir preferiblemente el
stent suave y uniformemente, con una distribución uniforme de
inhibidor de la angiogénesis, sin cambiar no obstante el contorno
del stent. En realizaciones preferidas de la invención, la
composición anti-angiogénica debería proporcionar
una liberación uniforme, predecible y prolongada del factor
anti-angiogénico en el tejido circundante del stent
una vez que se ha desplegado el mismo. Para los stents vasculares,
además de las propiedades anteriores, la composición no debería
hacer trombógeno el stent (es decir no debería causar la formación
de coágulos de sangre), o causar turbulencia significativa en el
flujo sanguíneo (más de la que podría esperarse que causara el
propio stent si careciera de recubrimiento).
Dentro de otro aspecto de la presente
exposición, se proporcionan métodos para expandir el lumen de un
conducto corporal, que comprenden insertar un stent en el conducto,
teniendo el stent una estructura generalmente tubular, estando
recubierta la superficie de la estructura con una composición
anti-angiogénica (o bien, un factor
anti-angiogénico solo), de tal modo que el conducto
se expande. Se describen a continuación una diversidad de
realizaciones en las cuales el lumen de un conducto corporal se
expande con objeto de eliminar una obstrucción biliar, esofágica,
traqueo-bron-
quial, uretral o vascular. Adicionalmente, se describe un ejemplo representativo con mayor detalle en el Ejemplo 7.
quial, uretral o vascular. Adicionalmente, se describe un ejemplo representativo con mayor detalle en el Ejemplo 7.
Generalmente, los stents se insertan de una
manera similar con indiferencia del sitio o la enfermedad que se
esté tratando. De modo resumido, se realiza generalmente en primer
lugar un examen previo a la inserción, usualmente un procedimiento
de diagnóstico con formación de imagen, endoscopia, o visualización
directa en el momento de la cirugía, a fin de determinar el
posicionamiento apropiado para la inserción del stent. Se hace
avanzar luego un alambre de guía a lo largo de la lesión o sitio de
inserción propuesto, y se hace pasar sobre éste un catéter de
direccionamiento que permite que se inserte un stent en su forma
colapsada. Típicamente, los stents son susceptibles de ser
comprimidos, de tal modo que pueden insertarse a través de cavidades
minúsculas mediante pequeños catéteres, y expandirse luego a un
diámetro mayor una vez que se encuentran en la localización deseada.
Una vez expandido, el stent aparta físicamente por fuerza las
paredes del conducto y mantiene abierto el mismo. Como tales, los
stents son susceptibles de inserción a través de una abertura
pequeña, y son sin embargo capaces todavía de mantener abierta una
cavidad o conducto de gran diámetro. El stent puede ser
auto-expandible (p.ej., los stents Wallstent
y Gianturco), expandible mediante balón (p.ej., el stent
Palmaz y el stent Strecker), o implantarse por un cambio de
temperatura (p.ej., el stent Nitinol).
Los stents se manipulan típicamente in
situ bajo control radiológico o visual directo, teniendo cuidado
particularmente de colocar el stent exactamente a través del
estrechamiento en el órgano de que se trate. Se retira luego el
catéter de direccionamiento, dejando que el stent se mantenga por sí
mismo como un andamiaje. Un examen post-inserción,
usualmente un examen por rayos X, se utiliza a menudo para confirmar
el posicionamiento apropiado.
En una realización preferida de la exposición,
se proporcionan métodos para eliminar obstrucciones biliares, que
comprenden insertar un stent biliar en un conducto biliar, teniendo
el stent una estructura generalmente tubular, estando recubierta la
superficie de la estructura con una composición como se ha descrito
arriba, de tal modo que se elimina la obstrucción biliar.
Resumidamente, el crecimiento excesivo del tumor del conducto biliar
común da como resultado una ictericia colestática progresiva que es
incompatible con la vida. Generalmente, el sistema biliar que drena
la bilis del hígado al duodeno se extruye la mayoría de las veces
por (1) un tumor compuesto de células de los conductos biliares
(colangiocarcinoma), (2) un tumor que invade el conducto biliar
(p.ej., carcinoma pancreático), o (3) un tumor que ejerce
presión extrínseca y comprime el conducto biliar (p.ej.,
nódulos linfáticos engrosados).
Tanto los tumores biliares primarios, como otros
tumores que causan compresión del árbol biliar pueden tratarse
utilizando los stents descritos en esta memoria. Un ejemplo de
tumores biliares primarios son los adenocarcinomas (que se denominan
también tumores de Klatskin cuando se encuentran en la bifurcación
del conducto hepático común). Se hace referencia también a estos
tumores como carcinomas biliares, coledocolangiocarcinomas, o
adenocarcinomas del sistema biliar. Los tumores benignos que afectan
al conducto biliar (p.ej., adenoma del sistema biliar), y,
en casos raros, carcinomas de células escamosas del conducto biliar
y adenocarcinomas de la vesícula biliar, pueden causar también
compresión del árbol biliar, y por consiguiente, dar como resultado
obstrucción biliar.
La compresión del árbol biliar es debida muy
comúnmente a tumores del hígado y el páncreas que comprimen y
obstruyen por esta razón los conductos. La mayoría de los tumores
del páncreas proceden de células de los conductos pancreáticos. Esta
es una forma de cáncer sumamente fatal (5% de todas las muertes por
cáncer; 26.000 nuevos casos cada año en los EE.UU.) con un promedio
de 6 meses de supervivencia y una tasa de supervivencia de 1 año de
sólo 10%. Cuando estos tumores están localizados en la cabeza del
páncreas, los mismos causan frecuentemente obstrucción biliar, y
esto va significativamente en detrimento de la calidad de vida del
paciente. Si bien se hace referencia generalmente a todos los tipos
de tumores pancreáticos como "carcinoma del páncreas", existen
subtipos histológicos que incluyen: adenocarcinoma, carcinoma
adenoescamoso, cistadeno-carcinoma, y carcinoma de
células acinares. Los tumores hepáticos, como se ha expuesto
anteriormente, pueden causar también compresión del árbol biliar, y
por consiguiente pueden causar obstrucción de los conductos
biliares.
En una realización de la exposición, se inserta
primeramente un stent biliar en un conducto biliar de una de una de
varias maneras: desde el extremo superior por inserción de una aguja
a través de la pared abdominal y a través del hígado (un
colangiograma transhepático percutáneo o "PTC"); desde el
extremo inferior por canulación del conducto biliar mediante un
endoscopio insertado a través de la boca, el estómago, o el duodeno
(un colangiograma endoscópico retrógrado o "ERCP"); o por
incisión directa durante un procedimiento quirúrgico. Un examen
previo a la inserción, PTC, ERCP, o visualización directa en el
momento de la cirugía debería realizarse generalmente para
determinar la posición apropiada para inserción del stent. Se hace
avanzar luego un alambre de guía a lo largo de la lesión, y se pasa
sobre éste un catéter de direccionamiento para permitir que el stent
se inserte en su forma colapsada. Si el examen de diagnóstico era un
PTC, el alambre de guía y el catéter de direccionamiento se
insertarán a través de la pared abdominal, mientras que si el examen
original era un ERCP, el stent se colocará a través de la boca. El
stent se posiciona luego bajo control radiológico, endoscópico, o
visual directo, teniendo cuidado particular para situarlo con
precisión a través del estrechamiento en el conducto biliar. El
catéter de direccionamiento se retirará dejando que el stent se
mantenga permanentemente como un andamiaje que mantiene abierto el
conducto biliar. Se realizará un colangiograma ulterior para
comprobar que el stent está posicionado adecuadamente.
En otra realización adicional de la exposición,
se proporcionan métodos para eliminar obstrucciones esofágicas, que
comprenden insertar un stent esofágico en un esófago, teniendo el
stent una estructura generalmente tubular, estando recubierta la
superficie de la estructura con una composición
anti-angiogénica como se ha descrito arriba, de tal
modo que se elimina la obstrucción esofágica. Resumidamente, el
esófago es el tubo hueco que transporta los alimentos y los líquidos
desde la boca al estómago. El cáncer del esófago o invasión por
cáncer originado en órganos adyacentes (p.ej., cáncer del
estómago o pulmón) da como resultado la incapacidad de tragar los
alimentos o la saliva. En esta realización, debe hacerse usualmente
un examen previo a la inserción, usualmente una ingestión de bario o
endoscopia con objeto de determinar la posición apropiada para la
inserción del stent. A continuación puede posicionarse un catéter o
endoscopio a través de la boca, y se hace avanzar un alambre de guía
a través del bloqueo. Se hace pasar un catéter de direccionamiento
del stent sobre el alambre de guía bajo control radiológico o
endoscópico, y se sitúa un stent exactamente a través del
estrechamiento en un esófago. Puede utilizarse un examen
post-inserción, usualmente un examen por rayos X con
ingestión de bario, para confirmar el posicionamiento apropiado.
En otras realizaciones de la exposición, se
proporcionan métodos para eliminar obstrucciones
traqueo-bronquiales, que comprenden insertar un
stent traqueo-bronquial en la tráquea o los
bronquios, teniendo el stent una estructura generalmente tubular,
cuya superficie está recubierta con una composición
anti-angiogénica como se ha descrito arriba, de tal
modo que se elimina la obstrucción
traqueo-bronquial. Resumidamente, la tráquea y los
bronquios son tubos que transportan aire desde la boca y la nariz a
los pulmones. La obstrucción de la tráquea por cáncer, invasión por
cáncer originado en órganos adyacentes (p.ej., cáncer del
pulmón), o colapso de la tráquea a los bronquios debido a
condromalacia (debilitamiento de los anillos cartilaginosos) da como
resultado la imposibilidad de respirar. En esta realización de la
exposición, el examen previo a la inserción, usualmente una
endoscopia, debería realizarse generalmente con objeto de determinar
la posición apropiada para inserción del stent. Se posiciona luego
un catéter o endoscopio a través de la boca, y se hace avanzar un
alambre de guía a través de la obstrucción. Se hace pasar luego un
catéter de direccionamiento a lo largo del alambre de guía con
objeto de permitir la inserción de un stent colapsado. El stent se
sitúa bajo control radiológico o endoscópico con objeto de colocarlo
exactamente a través del estrechamiento. El catéter de
direccionamiento puede retirarse luego dejando que el stent se
mantenga por sí mismo como un andamiaje. Un examen
post-inserción, usualmente una broncoscopia, puede
utilizarse para confirmar el posicionamiento apropiado.
En otra realización de la exposición, se
proporcionan métodos para eliminar obstrucciones uretrales, que
comprenden insertar un stent uretral en una uretra, teniendo el
stent una estructura generalmente tubular, estando recubierta la
superficie de la estructura con una composición
anti-angiogénica como se ha descrito arriba, de tal
modo que se elimina la obstrucción uretral. Resumidamente, la uretra
es el tubo que drena la vejiga a través del pene. El estrechamiento
extrínseco de la uretra al pasar a través de la próstata, debido a
hipertrofia de la próstata, se produce prácticamente en todos los
hombres a partir de la edad de 60 años y causa una dificultad
progresiva al orinar. En esta realización, debe hacerse primeramente
por regla general un examen previo a la inserción, usualmente una
endoscopia o uretrograma, con objeto de determinar la posición
apropiada para la inserción del stent, que se encuentra por encima
del esfínter urinario externo en el extremo inferior, y próxima al
nivel del cuello de la vejiga en el extremo superior. Se posiciona
luego un endoscopio o catéter a través de la abertura del pene y se
hace avanzar un alambre de guía por el interior hasta la vejiga. Se
hace pasar luego un catéter de direccionamiento sobre el alambre de
guía con objeto de permitir la inserción del stent. Se retira luego
el catéter de direccionamiento, y se expande el stent en su lugar.
Puede utilizarse un examen post-inserción,
usualmente endoscopia o uretrograma retrógrado, para confirmar la
posición apropiada.
En otra realización de la exposición, se
proporcionan métodos para eliminar obstrucciones vasculares, que
comprenden insertar un stent vascular en un vaso sanguíneo, teniendo
el stent una estructura generalmente tubular, estando recubierta la
superficie de la estructura con una composición
anti-angiogénica como se ha descrito arriba, de tal
modo que se elimina la obstrucción vascular. Resumidamente, los
stents pueden situarse en una extensa serie de vasos sanguíneos,
tanto arterias como venas, para evitar la estenosis recurrente en el
sitio de angioplastias fracasadas, para tratar estrechamientos que
podrían fallar probablemente si se trataran con angioplastia, y para
tratar estrechamientos post-quirúrgicos
(p.ej., estenosis de injertos de diálisis). Ejemplos
representativos de sitios adecuados incluyen las arterias ilíacas,
renales, y coronarias, la vena cava superior, y en injertos de
diálisis. En una realización, se realiza primeramente una
angiografía con objeto de localizar el sitio para la colocación del
stent. Esto se realiza típicamente por inyección de un contraste
radio-opaco a través de un catéter insertado en una
arteria o vena a medida que se toma una imagen de rayos X. Puede
insertarse luego un catéter sea percutáneamente o por cirugía en la
arteria femoral, arteria braquial, vena femoral o vena braquial, y
hacerse avanzar por el interior del vaso sanguíneo apropiado
conduciéndolo a través del sistema vascular bajo guiamiento
fluoroscópico. Puede posicionarse luego un stent a través de la
estenosis vascular. Puede utilizarse también un angiograma
post-inserción con objeto de confirmar el
posicionamiento apropiado.
Como se ha indicado anteriormente, las
composiciones anti-angiogénicas pueden utilizarse en
una gran diversidad de procedimientos quirúrgicos. Por ejemplo, en
un aspecto de la presente exposición puede utilizarse una
composición anti-angiogénica (en la forma de, por
ejemplo, una pulverización o película) para recubrir o pulverizar un
área antes de la extirpación de un tumor, con objeto de aislar los
tejidos normales circundantes de un tejido maligno, y/o para
prevenir la propagación de la enfermedad a los tejidos circundantes.
En otros aspectos de la presente exposición, pueden suministrarse
composiciones anti-angiogénicas (p.ej., en la
forma de una pulverización) por procedimientos endoscópicos con
objeto de recubrir tumores, o inhibir la angiogénesis en una
localización deseada. En otros aspectos adicionales de la presente
exposición, pueden utilizarse mallas quirúrgicas que se han
recubierto con composiciones anti-angiogénicas
utilizadas en la presente exposición, en cualquier procedimiento en
el cual pudiera utilizarse una malla quirúrgica. Por ejemplo, en una
realización de la exposición, puede utilizarse una malla quirúrgica
cargada con una composición anti-angiogénica durante
la cirugía de resección de cáncer abdominal (p.ej.,
subsiguientemente a la resección del colon) con objeto de
proporcionar soporte a la estructura, y para liberar cierta cantidad
del factor anti-angiogénico.
\newpage
En aspectos adicionales de la presente
exposición, se proporcionan métodos para tratar sitios de
extirpación de tumores, que comprenden administrar una composición
anti-angiogénica como se ha descrito arriba a los
bordes de resección de un tumor subsiguientemente a la extirpación,
de tal modo que se inhiba la recurrencia local del cáncer y la
formación de nuevos vasos sanguíneos en el sitio. En una realización
de la exposición, la o las composiciones
anti-angiogénicas (o factor(es)
anti-angiogénico(s) solo(s)) se
administran directamente al sitio de extirpación del tumor
(p.ej., aplicándolas por frotamiento, pincelación o
recubrimiento de cualquier otro modo de los bordes de resección del
tumor con la o las composiciones o factor(es)
anti-angiogénicas(os). Alternativamente, la o
las composiciones o factores
anti-angiogénicas(os) pueden incorporarse en
pastas quirúrgicas conocidas antes de la administración. En
realizaciones particularmente preferidas de la exposición, las
composiciones anti-angiogénicas se aplican después
de resecciones hepáticas de tejidos malignos, y después de
operaciones neuroquirúrgicas.
En un aspecto de la presente exposición, las
composiciones anti-angiogénicas (como se han
descrito arriba) pueden administrarse al borde de resección de una
gran diversidad de tumores, incluyendo, por ejemplo, tumores de
mama, colon, cerebro e hígado. Por ejemplo, en una realización de la
exposición, se pueden administrar composiciones
anti-angiogénicas al sitio de un tumor neurológico
subsiguientemente a la extirpación, de tal modo que se inhibe la
formación de nuevos vasos sanguíneos en dicho sitio. De manera
resumida, el cerebro está muy localizado funcionalmente; es
decir, cada región anatómica específica está especializada en la
realización de una función específica. Por esta razón, la
localización de la patología cerebral es a menudo más importante que
el tipo. Una lesión relativamente pequeña en un área clave puede ser
mucho más devastadora que una lesión mucho mayor en un área menos
importante. Análogamente, una lesión en la superficie del cerebro
puede ser fácil de resecar quirúrgicamente, mientras que el mismo
tumor localizado profundamente en el cerebro puede no serlo (sería
necesario cortar a través de demasiadas estructuras vitales para
alcanzarlo). Asimismo, incluso los tumores benignos pueden ser
peligrosos por varias razones: los mismos pueden crecer en un área
clave y causar daños importantes; aun cuando podrían curarse por
resección quirúrgica, ésta puede ser no ser posible; y por último,
si se dejan sin control, los mismos pueden causar una presión
intracraneal incrementada. El cráneo es un espacio cerrado no
susceptible de expansión. Por esta razón, si algo se encuentra en
crecimiento en una localización, alguna otra parte tiene que estar
siendo comprimida en otra localización - el resultado es una presión
incrementada en el cráneo o presión intracraneal incrementada. Si se
deja sin tratar una afección de este tipo, pueden comprimirse
estructuras vitales, dando como resultado la muerte. La incidencia
de enfermedades malignas del CNS (sistema nervioso central) es
8-16 por 100.000. El pronóstico de una enfermedad
maligna primaria del cerebro es funesto, con una supervivencia media
menor de un año, incluso después de resección quirúrgica. Estos
tumores, especialmente gliomas, son predominantemente una enfermedad
local que reaparece a una distancia no mayor que 2 cm del foco
original de la enfermedad después de la eliminación quirúrgica.
Ejemplos representativos de tumores cerebrales
que pueden tratarse utilizando las composiciones y métodos descritos
en esta memoria incluyen Tumores Gliales (tales como Astrocitoma
Anaplástico, Glioblastoma Multiforme, Astrocitoma Pilocítico,
Oligodendroglioma, Ependimoma, Ependimoma Mixopapilar,
Subependimoma, Papiloma del Plexo Coroideo); Tumores Neuronales
(p.ej., Neuroblastoma, Ganglioneuroblastoma, Ganglioneuroma,
y Meduloblastoma); Tumores de la Glándula Pineal (p.ej.,
Pineoblastoma y Pineocitoma); Tumores Meníngeos (p.ej.,
Meningioma, Hemangiopericitoma Meníngeo, Sarcoma Meníngeo); Tumores
de las Células de la Vaina Nerviosa (p.ej., Schwannoma
(Neurolemmoma) y Neurofibroma); Linfomas (p.ej., Linfoma de
Hodgkin y de no-Hodgkin (con inclusión de numerosos
subtipos, tanto primarios como secundarios); Tumores de Malformación
(p.ej., Craneofaringioma, Quistes Epidermoides, Quistes
Dermoides y Quistes Coloides); y Tumores Metastásicos (que pueden
derivarse prácticamente de cualquier tumor, siendo los más comunes
los de tumores de pulmón, mama, melanoma, riñón, y del tracto
gastrointestinal).
Además de tumores, numerosas otras enfermedades
no tumorígenas dependientes de la angiogénesis que se caracterizan
por el crecimiento anormal de vasos sanguíneos pueden tratarse
también con las composiciones anti-angiogénicas, o
factores anti-angiogénicos de la presente
exposición. Ejemplos representativos de tales enfermedades no
tumorígenas dependientes de la angiogénesis incluyen
neovascularización de la córnea, escaras hipertróficas y queloides,
retinopatía diabética proliferativa, artritis reumatoide,
malformaciones arteriovenosas (expuestas anteriormente), placas
ateroscleróticas, curación retardada de las heridas, articulaciones
hemofílicas, fracturas no consolidadas, síndrome de
Osler-Weber, psoriasis, granuloma piógeno,
escleroderma, tracoma, menorragia (expuesta anteriormente) y
adherencias vasculares.
En particular, en un aspecto de la presente
exposición se proporcionan métodos para tratar la neovascularización
de la córnea (con inclusión de la neovascularización de injertos de
córnea), que comprenden el paso de administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz de una composición
anti-angiogénica (como se ha descrito arriba) a la
córnea, de tal modo que se inhibe la formación de vasos sanguíneos.
Resumidamente, la córnea es un tejido que carece normalmente de
vasos sanguíneos. En ciertas condiciones patológicas, sin embargo,
se pueden extender capilares al interior de la córnea desde el plexo
vascular pericorneal del limbo. Cuando se vasculariza la córnea, la
misma se vuelve también turbia, dando como resultado una disminución
de la agudeza visual del paciente. La pérdida visual puede llegar a
ser completa si la córnea se opacifica totalmente.
Los vasos sanguíneos pueden penetrar en la
córnea en una diversidad de patrones y profundidades, dependiendo
del proceso que incita la neovascularización. Estos patrones han
sido definidos tradicionalmente por los oftalmólogos en los tipos
siguientes: pannus trachomatosus, pannus leprosus, pannus
phylctenulosus, pannus degenerativus y glaucomatous
pannus. El estroma corneal puede verse invadido también por
ramas de la arteria ciliar anterior (lo que se denomina
vascularización intersticial) que causa varias lesiones clínicas
distintas: lazos terminales, un patrón "en cepillo", una forma
de sombrilla, una forma de retículo, arcadas intersticiales (a
partir de los vasos episclerales), y vasos irregulares
aberrantes.
Una gran diversidad de trastornos pueden dar
como resultado la neovascularización de la córnea, con inclusión por
ejemplo de infecciones corneales (p.ej., tracoma, queratitis
por herpes símplex, leishmaniasis y oncocerciasis), procesos
inmunológicos (p.ej., rechazo de injertos y síndrome de
Stevens-Johnson), quemaduras por álcalis,
traumatismos, inflamación (de cualquier causa), estados de
deficiencia tóxicos y de la nutrición, y como complicación del uso
de lentes de contacto.
Si bien la causa de la neovascularización de la
córnea puede variar, la respuesta de la córnea a la agresión y el
crecimiento vascular subsiguiente hacia dentro es similar cualquiera
que sea la causa. Resumidamente, la localización de la lesión parece
ser importante dado que solamente aquellas lesiones situadas dentro
de una distancia crítica del limbo incitarán una respuesta
angiogénica. Esto se debe probablemente al hecho de que los factores
angiogénicos responsables de provocar la invasión vascular se crean
en el sitio de la lesión, y tienen que difundirse hasta el sitio de
los vasos sanguíneos más próximos (el limbo) para ejercer su efecto.
Más allá de una cierta distancia del limbo, esto no sería ya posible
y el endotelio límbico no se vería inducido a crecer hacia el
interior de la córnea. Varios factores angiogénicos están implicados
probablemente en este proceso, muchos de los cuales son productos de
la respuesta inflamatoria. De hecho, la neovascularización de la
córnea parece ocurrir solamente en asociación con un infiltrado de
células inflamatorias, y el grado de angiogénesis es proporcional a
la extensión de la reacción inflamatoria. El edema de la córnea
facilita además el crecimiento de los vasos sanguíneos hacia dentro
por debilitación del entramado estromático de la córnea y provisión
de una vía de acceso de "resistencia mínima" a través de la
cual pueden crecer los capilares.
A continuación de la reacción inflamatoria
inicial, el crecimiento de los capilares hacia el interior de la
córnea procede de la misma manera que ocurre en otros tejidos. Las
células endoteliales normalmente en reposo de los capilares y
vénulas límbicos se ven estimuladas para dividirse y migrar. Las
células endoteliales se alejan de sus vasos de origen, digieren la
membrana basal circundante y el tejido a través del cual se
desplazan, y migran hacia la fuente del estímulo angiogénico. Las
ramificaciones con extremos ciegos adquieren un lumen y se
anastomosan luego unas con otras para formar lazos capilares. El
resultado final es el establecimiento de un plexo vascular en el
interior del estroma corneal.
Las composiciones
anti-angiogénicas utilizadas en la presente
exposición son útiles por bloquear los efectos estimuladores de los
promotores de la angiogénesis, reducir la división de las células
endoteliales, reducir la migración de las células endoteliales, y
disminuir la actividad de las enzimas proteolíticas secretadas por
el endotelio.
En realizaciones particularmente preferidas de
la exposición, puede prepararse un factor
anti-angiogénico para administración tópica en
solución salina (combinado con cualquiera de los conservantes y
agentes antimicrobianos utilizados comúnmente en preparaciones
oculares), y administrarse en forma de colirio. La solución del
factor anti-angiogénico se puede preparar en su
forma pura y puede administrarse varias veces al día.
Alternativamente, composiciones anti-angiogénicas,
preparadas como se ha descrito arriba, se pueden administrar también
directamente a la córnea. En realizaciones preferidas, la
composición anti-angiogénica se prepara con un
polímero muco-adhesivo que se fija a la córnea. En
realizaciones adicionales, los factores
anti-angiogénicos o composiciones
anti-angiogénicas pueden utilizarse como una ayuda a
la terapia convencional con esteroides.
La terapia tópica puede ser útil también
profilácticamente en lesiones de la córnea que se sabe tienen una
elevada probabilidad de inducir una respuesta angiogénica (tales
como quemaduras por productos químicos). En estos casos el
tratamiento, posiblemente en combinación con esteroides, puede
iniciarse inmediatamente para ayudar a prevenir complicaciones
subsiguientes.
En otras realizaciones, las composiciones
anti-angiogénicas descritas con anterioridad pueden
ser inyectadas directamente en el estroma de la córnea por un
oftalmólogo bajo guiamiento con ayuda del microscopio. El sitio
preferido de inyección puede variar con la morfología de la lesión
individual, pero la meta de la administración sería situar la
composición en el frente de avance de la vasculatura (es
decir, intercalada entre los vasos sanguíneos y la córnea
normal). En la mayoría de los casos, esto implicaría inyección
corneal perilímbica para "proteger" la córnea contra el avance
de los vasos sanguíneos. Este método puede ser utilizado también
poco tiempo después de una agresión en la córnea con objeto de
prevenir profilácticamente la neovascularización de la córnea. En
esta situación, el material podría inyectarse en la córnea
perilímbica intercalado entre la lesión corneal y su suministro
potencial de sangre límbica no deseado. Tales métodos pueden ser
utilizados también de una manera similar para evitar la invasión
capilar de las córneas trasplantadas. En una forma de liberación
prolongada, podrían requerirse solamente inyecciones
2-3 veces al año. Podría añadirse también un
esteroide a la solución de inyección para reducir la inflamación
resultante de la inyección propiamente dicha.
En otro aspecto de la presente exposición, se
proporcionan métodos para tratamiento de escaras hipertróficas y
queloides, que comprenden el paso de administrar una de las
composiciones anti-angiogénicas arriba descritas a
una escara o queloide hipertrófica(o).
Resumidamente, la curación de las heridas y la
formación de escaras ocurre en tres fases: inflamación,
proliferación, y maduración. La primera fase, inflamación, se
produce en respuesta a una agresión que es suficientemente grave
para lesionar la piel. Durante esta fase, que dura 3 a 4 días, la
sangre y el fluido tisular forman un coágulo adhesivo y una malla
fibrinosa que sirve para fijar entre sí las superficies de la
herida. Esto va seguido luego por una fase proliferativa en la cual
se produce el crecimiento de capilares y tejido conjuntivo hacia el
interior desde los bordes de la herida, y el cierre del defecto de
la piel. Por último, una vez que ha cesado la proliferación de
capilares y fibroblastos, comienza el proceso de maduración, en el
cual la escara se contrae y se hace menos celular, menos vascular, y
aparece aplastada y blanca. Esta fase final puede durar entre 6 y 12
meses.
Si se produce demasiada cantidad de tejido
conjuntivo y la herida se mantiene persistentemente celular, la
escara puede volverse roja y levantarse. Si la escara se mantiene
dentro de los límites de la herida original, se hace referencia a la
misma como escara hipertrófica, pero si se extiende más allá de la
escara original y hacia el tejido circundante, se hace referencia a
la lesión como un queloide. Las escaras hipertróficas y los
queloides se producen durante las fases segunda y tercera de
formación de la escara. Las heridas graves son particularmente
propensas a la proliferación endotelial y fibroblástica excesiva,
con inclusión de quemaduras, heridas abiertas, y heridas infectadas.
En el caso de las escaras hipertróficas, se produce cierto grado de
maduración y una mejora gradual. En cambio, en el caso de los
queloides, se produce un tumor real que puede hacerse muy grande. En
tales casos ocurre rara vez una mejora espontánea.
Por esta razón, en una realización de la
presente exposición, o bien factores
anti-angiogénicos solos, o composiciones
anti-angiogénicas como se han descrito arriba, se
inyectan directamente en una escara hipertrófica o queloide con
objeto de evitar la progresión de estas lesiones. La frecuencia de
las inyecciones dependerá de la cinética de liberación del polímero
utilizado (si está presente), y de la respuesta clínica. Esta
terapia es particularmente valiosa en el tratamiento profiláctico de
condiciones que se sabe dan como resultado el desarrollo de escaras
hipertróficas y queloides (p.ej., quemaduras), y se inicia
preferiblemente después que la fase proliferativa ha tenido tiempo
para progresar (aproximadamente 14 días después de la lesión
inicial), pero antes del desarrollo de la escara hipertrófica o
queloide.
En otro aspecto de la presente exposición, se
proporcionan métodos para tratar el glaucoma neovascular, que
comprenden el paso de administrar una cantidad terapéuticamente
eficaz de una composición anti-angiogénica al ojo,
de tal modo que se inhibe la formación de vasos sanguíneos.
Resumidamente, el glaucoma neovascular es una
afección patológica en la cual se desarrollan nuevos capilares en el
iris del ojo. La angiogénesis se origina usualmente desde vasos
localizados en el borde pupilar, y progresa a través de la raíz del
iris y hacia el interior de la red trabecular. Fibroblastos y otros
elementos de tejido conjuntivo están asociados con el crecimiento
capilar y se desarrolla una membrana fibrovascular que se extiende a
través de la superficie anterior del iris. Con el tiempo, este
tejido alcanza el ángulo de la cámara anterior en el cual forma
sinequias. Estas sinequias, a su vez, se aglutinan, forman escaras,
y se contraen para cerrar finalmente el ángulo de la cámara
anterior. La formación de escara impide el drenaje adecuado del
humor acuoso a través del ángulo y hacia el interior de la red
trabecular, dando como resultado un aumento de la presión
intraocular que puede conducir a ceguera.
El glaucoma neovascular se produce generalmente
como una complicación de enfermedades en las cuales es predominante
la isquemia retinal. En particular, aproximadamente una tercera
parte de los pacientes con este trastorno presentan retinopatía
diabética y 28% tienen obturación de la vena retiniana central.
Otras causas incluyen desprendimiento crónico de retina, glaucoma en
fase final, enfermedad obstructiva de la arteria carótida,
fibroplasia retrolental, anemia de células falciformes, tumores
intraoculares, y fístulas cavernosas carotídeas. En sus etapas
iniciales, el glaucoma neovascular puede ser diagnosticado por
biomicroscopía con lámpara de hendidura de gran aumento, en la que
aquél revela pequeños capilares dilatados y desorganizados (que
dejan escapar fluoresceína) en la superficie del iris. La
gonioscopia posterior demuestra una obliteración progresiva del
ángulo de la cámara anterior por bandas fibrovasculares. Mientras el
ángulo de la cámara anterior está todavía abierto, pueden servir de
ayuda terapias conservadoras. Sin embargo, una vez que el ángulo se
cierra es precisa la intervención quirúrgica con objeto de aliviar
la presión.
Por consiguiente, en una realización de la
exposición, los factores anti-angiogénicos (sea
solos o en una composición anti-angiogénica, como se
ha descrito arriba) pueden ser administrados tópicamente al ojo con
objeto de tratar las formas precoces de glaucoma neovascular.
En otras realizaciones de la exposición, pueden
implantarse composiciones anti-angiogénicas por
inyección de la composición en la región del ángulo de la cámara
anterior. Esto proporciona un aumento localizado y sostenido del
factor anti-angiogénico, e impide el crecimiento de
vasos sanguíneos hacia el interior del área. Las composiciones
anti-angiogénicas implantadas o inyectadas que se
sitúan entre los capilares del iris que avanzan y el ángulo de la
cámara anterior pueden "defender" el ángulo abierto contra la
neovascularización. Dado que los capilares no crecerán dentro de un
radio significativo de la composición
anti-angiogénica, podría mantenerse la
permeabilidad del ángulo. En otras realizaciones, la composición
anti-angiogénica puede disponerse también en
cualquier localización tal que el factor
anti-angiogénico se libere continuamente en el humor
acuoso. Esto aumentaría la concentración del factor
anti-angiogénico en el interior del humor, que baña
a su vez la superficie del iris y sus capilares anormales,
proporcionando con ello otro mecanismo para el suministro de la
medicación. Estas modalidades terapéuticas pueden ser útiles también
profilácticamente y en combinación con tratamientos existentes.
\newpage
En otro aspecto de la presente exposición, se
proporcionan métodos para tratar la retinopatía diabética
proliferativa, que comprenden el paso de administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz de una composición
anti-angiogénica a los ojos, tal que se inhibe la
formación de vasos sanguíneos.
Resumidamente, se cree que la patología de la
retinopatía diabética es similar a la arriba descrita para el
glaucoma neovascular. En particular, se cree que la retinopatía
diabética básica se convierte en retinopatía diabética proliferativa
bajo la influencia de hipoxia retiniana. Generalmente, el tejido
neovascular se ramifica desde el nervio óptico (usualmente a una
distancia menor de 10 mm del borde), y desde la superficie de la
retina hacia regiones en las cuales la perfusión del tejido es
deficiente. Inicialmente, los capilares crecen entre la membrana
interna limitante de la retina y la superficie posterior del cuerpo
vítreo. Con el tiempo, los vasos crecen hacia el interior del cuerpo
vítreo y a través de la membrana interna limitante. A medida que se
contrae el cuerpo vítreo, se aplica tracción a los vasos, lo que da
a menudo como resultado el desgarro de los vasos y la opacificación
del cuerpo vítreo debido a hemorragia. La tracción fibrosa debida a
la cicatrización en la retina puede producir también desprendimiento
retiniano.
La terapia convencional de elección es la
fotocoagulación panretinal para reducir el tejido retinal, y
disminuir con ello las demandas de oxígeno de la retina. Aunque
inicialmente es eficaz, existe una elevada tasa de recaída con
formación de nuevas lesiones en otras partes de la retina. Las
complicaciones de esta terapia incluyen una disminución de la visión
periférica de hasta el 50% de los pacientes, abrasiones mecánicas de
la córnea, formación de cataratas inducida por láser, glaucoma
agudo, y estimulación de crecimiento neovascular subretinal (que
puede dar como resultado la pérdida de visión). Como resultado, este
procedimiento se lleva a cabo únicamente cuando están presentes
factores de riesgo elevados, y la relación
riesgo-beneficio está claramente a favor de la
intervención.
Por consiguiente, en realizaciones
particularmente preferidas de la invención, la retinopatía diabética
proliferativa puede tratarse por inyección de uno o varios factores
anti-angiogénicos (o composición
anti-angiogénica) en el humor acuoso o el vítreo,
con objeto de aumentar la concentración local del factor
anti-angiogénico en la retina. Preferiblemente, este
tratamiento debería iniciarse antes de la adquisición de una
enfermedad grave que requiera fotocoagulación. En otras
realizaciones de la invención, las arterias que alimentan las
lesiones neovasculares pueden ser embolizadas (utilizando
composiciones anti-angiogénicas, como se ha descrito
arriba).
En otro aspecto de la presente exposición, se
proporcionan métodos para tratar la fibroplasia retrolental, que
comprenden el paso de administrar una cantidad terapéuticamente
eficaz de un factor anti-angiogénico (o composición
anti-angiogénica) al ojo, de tal modo que se inhibe
la formación de vasos sanguíneos.
Resumidamente, la fibroplasia retrolental es una
afección que se produce en niños prematuros que reciben terapia de
oxígeno. La vasculatura periférica de la retina, particularmente en
el lado temporal, no llega a formarse completamente hasta el final
de la vida fetal. Se cree que el oxígeno excesivo (incluso niveles
que serían fisiológicos a término) y la formación de radicales
oxígeno libres son importantes por causar daño a los vasos
sanguíneos de la retina inmadura. Estos vasos se estrechan, y luego
llegan a obliterarse estructuralmente como resultado de la
exposición al oxígeno. Como consecuencia, la retina periférica no
logra vascularizarse y sobreviene una isquemia retinal. En
respuesta a la isquemia, se induce neovascularización en la unión de
la retina normal y la isquémica.
En el 75% de los casos, estos vasos regresan
espontáneamente. Sin embargo, en el 25% restante se produce un
crecimiento capilar continuado, contracción del componente
fibrovascular, y tracción tanto sobre los vasos como sobre la
retina. Esto da como resultado hemorragia en el cuerpo vítreo y/o
desprendimiento de retina que pueden conducir a ceguera. El glaucoma
neovascular con cierre del ángulo es también una complicación de
esta afección.
Dado que en muchas ocasiones es imposible
determinar qué casos se resolverán espontáneamente y cuales
aumentarán de gravedad, el tratamiento convencional (es
decir, la cirugía) se inicia generalmente sólo en pacientes con
enfermedad declarada y una patología bien desarrollada. Este enfoque
de "esperar y ver" excluye la intervención precoz, y permite la
progresión de la enfermedad en el 25% de los individuos que siguen
una evolución complicada. Por consiguiente, en una realización de la
exposición, la administración tópica de factores
anti-angiogénicos (o composiciones
anti-angiogénicas, como se ha descrito arriba) puede
realizarse en niños que corren un riesgo elevado de desarrollar esta
afección en un intento de reprimir la incidencia de la progresión de
la fibroplasia retrolental. En otras realizaciones, pueden
utilizarse inyecciones intravítreas y/o implantes intraoculares de
una composición anti-angiogénica. Tales métodos se
prefieren particularmente en los casos de enfermedad establecida,
con objeto de reducir la necesidad de cirugía.
En otro aspecto de la presente exposición, se
proporcionan métodos para tratar la artritis reumatoide, que
comprenden el paso de administrar una cantidad terapéuticamente
eficaz de una composición anti-angiogénica a una
articulación, a fin de inhibir la formación de vasos sanguíneos.
Resumidamente, en la artritis reumatoide la
lesión articular se debe a una combinación de inflamación (con
inclusión de glóbulos blancos de la sangre y productos de los
glóbulos blancos de la sangre) y desarrollo de tejido de pannus (un
tejido compuesto de tejido neovascular, tejido conjuntivo, y células
inflamatorias). Generalmente, la inflamación crónica en sí misma es
insuficiente para dar como resultado la lesión de la superficie
articular, pero se crea un déficit permanente una vez que el tejido
fibrovascular digiere el tejido cartilaginoso.
\newpage
En una realización preferida de la exposición,
pueden administrarse factores anti-angiogénicos (con
inclusión de composiciones anti-angiogénicas, como
se ha descrito arriba) por inyección
intra-articular, como una pasta quirúrgica, o como
un agente oral (p.ej., que contenga el factor
anti-angiogénico talidomida), con objeto de inhibir
la formación de vasos sanguíneos en el interior de la articulación.
Un ejemplo representativo de un método de este tipo se expone con
mayor detalle más adelante en el Ejemplo 19.
Como se ha indicado anteriormente, en otro
aspecto adicional de la presente exposición, se proporcionan
injertos vasculares que comprenden un tubo sintético, cuya
superficie está recubierta con una composición
anti-angiogénica como se ha descrito arriba. De
manera resumida, los injertos vasculares son tubos sintéticos,
hechos usualmente de Dacron o Gortex, insertados quirúrgicamente
para salvar en derivación las obstrucciones arteriales, en la
mayoría de los casos desde la aorta a la femoral, o desde la femoral
a la arteria poplítea. Un problema fundamental que complica
particularmente los injertos de derivación
femoral-poplítea es la formación de una reacción
subendotelial semejante a una escara en la pared del vaso sanguíneo
denominada hiperplasia neoíntima, que estrecha el lumen en el
interior y adyacente a ambos extremos del injerto, y que puede ser
progresiva. Un injerto recubierto con o que contenga factores
anti-angiogénicos (o composiciones
anti-angiogénicas, como se ha descrito arriba) puede
utilizarse para limitar la formación de hiperplasia neoíntima en
ambos extremos del injerto. El injerto puede situarse entonces
quirúrgicamente por técnicas de derivación convencionales.
Las composiciones
anti-angiogénicas utilizadas en la presente
exposición pueden utilizarse también de diversas otras maneras. Por
ejemplo, aquéllas pueden incorporarse en suturas quirúrgicas con
objeto de prevenir los granulomas punteados, pueden implantarse en
el útero (de la misma manera que un DIU) para el tratamiento de la
menorragia o como forma de control femenino de la natalidad,
administrarse como un fluido para lavado peritoneal o para
implantación peritoneal en el tratamiento de la endometriosis,
unirse a un anticuerpo monoclonal dirigido contra células
endoteliales activadas como forma de quimioterapia sistémica, o
utilizarse en la formación de imágenes de diagnóstico cuando se unen
a un anticuerpo monoclonal marcado radiactivamente, que reconoce las
células endoteliales activadas.
Los ejemplos siguientes se ofrecen a modo de
ilustración, y no a modo de limitación.
Ejemplo
1
Se extirpan la cintura escapular y el cráneo de
una lija, se rascan luego con un escalpelo con objeto de separar
totalmente los músculos y el tejido conjuntivo asociado del
cartílago. El cartílago se homogeneíza luego con un triturador de
tejidos, y se extrae por agitación continua a la temperatura
ambiente durante 2 a 5 días en una solución que contiene
hidrocloruro de guanidio 2,0 M y MES 0,02 M a pH 6,0.
Al cabo de 2 a 5 días, se hace pasar el extracto
de cartílago a través de una red de tela metálica con objeto de
separar los constituyentes de mayor tamaño. El filtrado se pasa
luego a través de una unidad de ultrafiltración Amicon que utiliza
cartuchos enrollados en espiral, con un punto de corte por peso
molecular de 100.000. El filtrado (que contiene proteínas con un
peso molecular menor que 100.000 daltons) se dializa luego contra
tampón MES 0,02 M (pH 6) con una unidad de ultrafiltración Amicon
que retiene las proteínas con un peso molecular mayor que 3.000
daltons. Utilizando este método, se separan las proteínas y
constituyentes de peso molecular bajo, así como cantidades
excesivas de hidrocloruro de guanidio. El dializado se concentra
hasta una concentración final de 9 mg/ml.
Ejemplo
2
Se incubaron durante 3 días embriones
fertilizados de pollo doméstico antes del cultivo sin cáscara. En
este procedimiento, los contenidos de los huevos se vaciaron
retirando la cáscara localizada alrededor de la cámara de aire. Se
cortó luego la membrana interior de la cáscara y se perforó el
extremo opuesto de la cáscara para permitir que el contenido del
huevo se deslizara suavemente desde el extremo romo. Los contenidos
de los huevos se vaciaron en tazas de vidrio con fondo redondo
esterilizadas y se cubrieron con tapas de cápsulas petri. Éstas se
pusieron luego en una incubadora a 90% de humedad relativa y 3% de
CO_{2}, y se incubaron durante 3 días.
Se mezcló Taxol (Sigma, St. Louis, MI) a
concentraciones de 1, 5, 10 y 30 mg por parte alícuota de 10 ml de
metilcelulosa acuosa al 0,5%. Dado que el Taxol es insoluble en
agua, se utilizaron perlas de vidrio para producir partículas finas.
Se secaron partes alícuotas de 10 microlitros de esta solución sobre
Parafilm durante 1 hora, formando discos de 2 mm de diámetro. Los
discos secados que contenían Taxol se pusieron luego cuidadosamente
en el borde en crecimiento de cada CAM el día 6 de la incubación. Se
obtuvieron controles poniendo discos de metilcelulosa exenta de
Taxol sobre las CAMs durante el mismo trascurso de tiempo. Después
de una exposición de 2 días (día 8 de incubación) la vasculatura se
examinó con ayuda de un estereomicroscopio. se inyectó en la CAM
Liposyn II, una solución blanca opaca, para aumentar la visibilidad
de los detalles vasculares. Se obtuvieron imágenes de la vasculatura
de los embriones vivos sin teñir utilizando un estereomicroscopio
Zeiss que estaba conectado por una interfaz con una cámara de video
(Dage-MTI Inc., Michigan City, IN). Estas señales de
video se exhibieron luego con 160 aumentos y se capturaron
utilizando un sistema de análisis de imágenes (Vidas, Kontron;
Etching, Alemania). Se obtuvieron luego negativos de las imágenes en
un registrador de gráficos (Modelo 3000; Matrix Instruments,
Orangeburg, NY).
Las membranas de los embriones de 8 días sin
cáscara se inundaron con aldehído glutárico al 2% en tampón de
cacodilato de sodio 0,1 M; se inyectó un fijador adicional bajo la
CAM. Después de 10 minutos in situ, se retiró la CAM y se
puso en fijador nuevo durante 2 horas a la temperatura ambiente. El
tejido se lavó luego durante una noche en tampón de cacodilato que
contenía 6% de sacarosa. Las áreas de interés se fijaron
posteriormente en tetróxido de osmio al 1% durante 1,5 horas a 4ºC.
Los tejidos se deshidrataron luego en una serie graduada de
etanoles, se sometieron a intercambio de disolvente con óxido de
propileno, y se embebieron en resina Spurr. Se cortaron secciones
delgadas con una cuchilla de diamante, se pusieron sobre rejillas de
cobre, se tiñeron, y se examinaron en un microscopio electrónico
Joel 1200EX. Análogamente, se cortaron secciones de 0,5 mm y se
tiñeron con azul de tolueno para microscopía óptica.
El día 11 del desarrollo, se utilizaron los
embriones de pollo para la técnica de colada de corrosión. Se
inyectó resina Mercox (Ted Pella, Inc., Redding, CA) en la
vasculatura de la CAM utilizando una aguja hipodérmica de calibre
30. El material de colada estaba constituido por 2,5 gramos de
polímero Mercox CL-2B y 0,05 gramos de catalizador
(peróxido de benzoílo al 55%) que tenía un tiempo de polimerización
de 5 minutos. Después de la inyección, se dejó que el material
plástico se endureciera in situ durante una hora a la
temperatura ambiente y luego durante una noche en una estufa a 65ºC.
Se puso luego la CAM en solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio
para digerir todos los componentes orgánicos. Las impresiones de
material plástico se lavaron extensamente en agua destilada, se
secaron al aire, se recubrieron con oro/paladio y se examinaron con
el microscopio electrónico de barrido Philips 501B.
Los resultados de los experimentos anteriores se
muestran en las Figuras 1-4. Resumidamente, las
características generales del cultivo normal de huevo de pollo sin
cáscara se muestran en la Figura 1A. El día 6 de la incubación, el
embrión está posicionado centralmente respecto a una red de vasos
sanguíneos en expansión radial; la CAM se desarrolla adyacentemente
al embrión. Estos vasos en crecimiento están unidos estrechamente a
la superficie y son fácilmente visibles, haciendo que este sistema
sea un modelo idealizado para el estudio de la angiogénesis. Pueden
obtenerse imágenes de las redes capilares vivas de la CAM sin teñir
por medios no invasivos con un estereomicroscopio. La Figura 1B
ilustra un área vascular de este tipo en la cual se registraron los
elementos celulares de la sangre en el interior de los capilares con
el uso de una interfaz video/ordenador. La arquitectura
tridimensional de dichas redes capilares de la CAM se muestra por el
método de colada de corrosión y se observa en el microscopio
electrónico de barrido (Figura 1C). Estas coladas revelaron vasos
subyacentes que se proyectan hacia la superficie de la CAM en la
cual forman una monocapa de capilares anastomosados.
Secciones transversales a través de la CAM
muestran un ectodermo exterior constituido por una doble capa de
células, una capa mesodérmica más ancha que contiene capilares que
se encuentran bajo el ectodermo, células adventicias, y una capa
simple interna de células endodérmicas (Figura 1D). Al nivel del
microscopio electrónico, se manifiestan los detalles estructurales
típicos de los capilares de la CAM. Típicamente, estos vasos se
encuentran en asociación estrecha con la capa celular interna del
ectodermo (Figura 1E).
Después de 48 horas de exposición a Taxol a
concentraciones de 1, 5, 10 ó 30 mg, se examinó cada CAM en
condiciones vivas con un estereomicroscopio equipado con una
interfaz video/ordenador con objeto de evaluar los efectos sobre la
angiogénesis. Esta preparación de imágenes se utilizó con un aumento
de 160 veces, que permitía la visualización directa de las células
de la sangre en el interior de los capilares; con ello pudo
evaluarse y registrarse fácilmente el flujo sanguíneo en las áreas
de interés. Para este estudio, la inhibición de la angiogénesis se
definió como un área de la CAM desprovista de una red de capilares
con diámetros comprendidos entre 2 y 6 mm. Las áreas de inhibición
carecían de flujo sanguíneo vascular y por consiguiente se
observaron únicamente en condiciones experimentales de
metilcelulosa que contenía Taxol; en las condiciones de control de
discos que carecían de Taxol no se produjo efecto alguno sobre el
sistema capilar en desarrollo. Los datos experimentales,
dependientes de la dosis, de los efectos de Taxol a concentraciones
diferentes se muestran en la Tabla II.
Inhibición de la Angiogénesis por el Taxol | ||
Concentración de Taxol \mug | Embriones Evaluados | % Inhibición |
(Positivo/Total) | ||
30 | 31/31 | 100 |
10 | 16/21 | 76 |
5 | 18/25 | 72 |
1 | 6/15 | 40 |
Control | 0/30 | 0 |
Las CAMs típicas tratadas con Taxol (Figuras 2A
y 2B) se muestran con el disco de metilcelulosa transparente
posicionado centralmente sobre la zona avascular que medía 6 mm de
diámetro. A un aumento ligeramente mayor, la periferia de dichas
zonas avasculares es claramente evidente (Figura 2C); los vasos
funcionales circundantes estaban redireccionados en muchos casos
alejándose de la fuente de Taxol (Figuras 2C y 2D). Tal
redireccionamiento angular del flujo sanguíneo no se observó nunca
en condiciones normales. Otra característica de los efectos del
Taxol era la formación de islas de sangre dentro de la zona
avascular, que representaban la agregación de las células de la
sangre.
Las alteraciones morfológicas asociadas de la
CAM tratada con Taxol son fácilmente evidentes al nivel tanto del
microscopio óptico como del microscopio electrónico. Por
conveniencia de presentación, se muestran tres fases distintas de
transición general del estado normal al estado avascular. Cerca de
la periferia de la zona avascular, la CAM está identificada por una
abundancia de células mitóticas en el interior de las tres capas
germinales (Figuras 3A y 4A). Esta división mitótica intensificada
era también una observación consistente para las células capilares
endoteliales. Sin embargo, las células endoteliales se mantenían
intactas en la unión sin extravasación alguna de células
sanguíneas. Con la degradación adicional, la CAM se caracteriza por
la rotura y disolución de los capilares (Figuras 3B y 4B). Las
presuntas células endoteliales, detenidas típicamente en mitosis,
mantienen todavía una relación espacial estrecha con las células
sanguíneas y se encuentran subyacentes al ectodermo; sin embargo,
estas células no están enlazadas formando uniones. La porción más
central de la zona avascular se caracterizaba por una capa
ectodérmica y endodérmica engrosada (Figuras 3C y 4C). Aunque estas
capas estaban engrosadas, las uniones celulares se mantenían
intactas y las capas mantenían sus características estructurales.
Dentro del mesodermo, eran abundantes las células dispersas
detenidas mitóticamente; estas células no exhibían la polarización
de las células endoteliales observada en la fase anterior. Asimismo,
en toda esta región avascular, eran comunes las células en
degeneración, como se observaba al microscopio electrónico por las
vacuolas y restos celulares densos (Figura 4C).
En resumen, este estudio demostró que 48 horas
después de la aplicación de Taxol a la CAM, se inhibía la
angiogénesis. La inhibición de los vasos sanguíneos formaba una zona
avascular que se representaba por tres fases de transición del
efecto del Taxol. El área central, más afectada de la zona avascular
contenía capilares rotos con glóbulos rojos extravasados; esto
indicaba que no existían uniones intercelulares entre las células
endoteliales. Las células del endodermo y ectodermo mantenían sus
uniones intercelulares y por consiguiente estas capas germinales se
mantenían intactas; sin embargo, las mismas estaban ligeramente
engrosadas. A medida que se aproximaba el área vascular normal, los
vasos sanguíneos retenían sus complejos de unión y por consiguiente
se mantenían también intactos. En la periferia de la zona tratada
con Taxol, el crecimiento ulterior de vasos sanguíneos estaba
inhibido, lo cual era evidente por el efecto de redireccionamiento o
"acodamiento" típico de los vasos sanguíneos (Figura 2D).
Las zonas avasculares tratadas con Taxol
revelaban también una abundancia de células detenidas en mitosis en
la totalidad de las tres capas germinales de la CAM; esto era
exclusivo del Taxol, dado que ningún estudio previo ha ilustrado un
suceso de este tipo. Al ser detenidas en mitosis, la células
endoteliales no podían desempeñar sus funciones metabólicas normales
implicadas en la angiogénesis. En comparación, la zona avascular
formada por suramina y acetato de cortisona no produce células
detenidas mitóticamente en la CAM; las mismas impedían solamente el
crecimiento ulterior de los vasos sanguíneos en el área tratada. Por
esta razón, aunque los agentes son
anti-angiogénicos, existen muchos puntos en los
cuales puede estar localizado el proceso de angiogénesis.
Los autores de la invención observaron también
los efectos del Taxol a lo largo de la duración de 48 horas y
comprobaron que la inhibición de la angiogénesis se produce en una
fase tan temprana como 9 hora después de la aplicación. Las
secciones histológicas revelaban una morfología similar como se ve
en la primera fase de transición de la zona avascular al cabo de 48
horas ilustrada en la Figura 3a y 4a. Asimismo, los autores
observaron el proceso de revascularización en la zona avascular
previamente observada. Se ha encontrado que la zona avascular
formada por heparina y esteroides angiostáticos se revascularizó 60
horas después de la aplicación. En el estudio de los autores de la
invención, la zonas avasculares tratadas con Taxol no se
revascularizaban durante al menos 7 días después de la aplicación,
lo que implica un efecto más potente a largo plazo.
Ejemplo
3
Un mililitro de ELVAX al 5%
(poli(etileno-acetato de vinilo) reticulado
con acetato de vinilo al 5%) en diclorometano ("DCM") se mezcla
con un peso fijo de suramina sódica molida
sub-micrométricamente. Esta mezcla se inyecta en 5
ml de Poli(Alcohol Vinílico ("PVA") al 5% en agua en un
tubo de ensayo de 30 ml con fondo plano. Tubos que contienen pesos
diferentes del fármaco se suspenden luego en un baño de agua para
muestras múltiples a 40ºC durante 90 minutos con agitación
automática. Se retiran las mezclas, y se toman muestras de las
microesferas para análisis de tamaños. Los tubos se centrifugan a
1000 g durante 5 min. El sobrenadante de PVA se retira y se guarda
para análisis (fármaco no encapsulado). Las microesferas se lavan
luego (con agitación turbulenta) en 5 ml de agua y se centrifugan de
nuevo. El lavado de 5 ml se guarda para análisis (fármaco unido a la
superficie). Las microesferas se humedecen luego en 50 \mul de
metanol, y se agitan de modo turbulento en 1 ml de DCM para disolver
el ELVAX. Las microesferas se calientan luego a 40ºC, y se añaden
lentamente 5 ml de agua a 50ºC con agitación. Este procedimiento da
como resultado la evaporación inmediata del DCM, causando con ello
la liberación de la suramina sódica en los 5 ml de agua. Las tres
muestras de 5 ml se ensayaron luego respecto a contenido de
fármaco.
\newpage
La suramina sódica absorbe uv/vis con un valor
lambda máximo de 312 nm. La absorción es lineal en el intervalo de 0
a 100 \mug/ml tanto en agua como en PVA al 5%. El fármaco emite
fluorescencia intensa con un máximo de excitación a 312 nm, y un
máximo de emisión a 400 nm. Esta fluorescencia es cuantificable en
el intervalo de 0 a 25 \mug/ml.
Los resultados se muestran en las Figuras
5-10. Resumidamente, la distribución de tamaños de
las microesferas parece no verse afectada por la inclusión del
fármaco en el DCM (véanse las Figuras 5 y 6). Pueden obtenerse
rendimientos satisfactorios de microesferas en el intervalo de 20 a
60 \mum.
La encapsulación de suramina es muy baja (<
1%) (véase Figura 8). Sin embargo, a medida que se aumenta el peso
de fármaco en el DCM, la cantidad total de fármaco encapsulado
aumentaba, aunque disminuía el % de encapsulación. Como se muestra
en la Figura 7, pueden encapsularse 50 \mug de fármaco en 50 mg de
ELVAX. La encapsulación de suramina sódica en PVA al 5% que contenía
10% de NaCl se muestra en las Figuras 9-10.
Ejemplo
4
Se disuelven 500 microgramos de Taxol o bacatina
(un análogo de Taxol, disponible de Inflazyme Pharmaceuticals Inc.,
Vancouver, Columbia Británica, Canadá) en 1 ml de una mezcla 50:50
ELVAX:ácido poli-l-láctico en DCM.
Se preparan luego microesferas en una máquina de disolución
(Analizador de Disolución de Seis Husillos, VanderKanp, Van Kell
Industries Inc., EE.UU.) por triplicado a 200 rpm, 42ºC, durante 3
horas. Las microesferas así preparadas se lavan dos veces en agua y
se clasifican por tamaños en el microscopio.
La determinación de la encapsulación de Taxol se
realiza en un ensayo uv/vis (uv/vis lambda max. a 237 nm, ensayo de
fluorescencia a excitación 237, emisión a 325 nm; los resultados de
fluorescencia se presentan entre corchetes [ ]). Utilizando los
procedimientos arriba descritos, pueden encapsularse 58 \mug
(\pm 12 \mug) [75 \mug (\pm 25 \mug)] de Taxol a partir de
un total de 500 \mug de material de partida. Esto representa 12%
(\pm 2,4%) [15% (\pm 5%)] del peso original, o 1,2% (\pm
0,25%) [1,5% (\pm 0,5%)] en peso del polímero. Después de 18 horas
de volteo en una estufa a 37ºC, se había liberado 10,3% (\pm 10%)
[6% (\pm 5,6%)] del Taxol total a partir de las microesferas.
En el caso de la bacatina, pueden encapsularse
100 \pm 15 \mug [83 \pm 23 \mug) de bacatina a partir de un
total de 500 \mug de material de partida. Esto representa un 20%
(\pm 3%) [17% (\pm 5%)] del peso original de bacatina, y 2%
(\pm 0,3%) [1,7% (\pm 0,5%)] en peso del polímero. Después de 18
horas de volteo en una estufa a 37ºC, se libera el 55% (\pm 13%)
[60% (\pm 23%)] de la bacatina a partir de las microesferas.
Ejemplo
5
Ratas Fisher con un peso aproximado de 300
gramos se anestesian, y se practica una incisión abdominal
transversal superior de 1 cm. Se inyectan 2 décimas de mililitro de
solución salina que contiene 1 x 10^{6} células de gliosarcoma 9L
vivas (eluidas inmediatamente antes de su empleo a partir de un
cultivo de tejidos) en dos de los cinco lóbulos hepáticos por
perforación con una aguja de calibre 27 de un cm a través de la
cápsula hepática. La herida abdominal se cierra con sutura
reabsorbible 6,0 y clips para piel y se termina la GA.
Después de 2 semanas, los depósitos de tumor
medirán aproximadamente 1 cm. En este momento, se resecan ambos
tumores hepáticos y el borde limpio del hígado se recubre con un
agente hemostático. Se dividen las ratas en dos grupos: a la mitad
se administra vehículo polímero exclusivamente, y la otra mitad
recibe una composición anti-angiogénica.
Se sacrifican las ratas, 2, 7, 14, 21 y 84 días
después de la resección hepática. En particular, las ratas se
someten a eutanasia por inyección de Euthanyl en la vena dorsal del
rabo. Se extirpan el hígado, el bazo, y ambos pulmones, y se lleva a
cabo el análisis histológico con objeto de estudiar los tumores para
comprobación de la actividad anti-angiogénica.
Ejemplo
6
Se anestesian ratas Fisher con un peso
aproximado de 300 gramos. Utilizando procedimientos asépticos, se
practica una incisión abdominal transversal superior de 1 cm, y se
identifica el hígado. Se inyectan dos décimas de mililitro de
solución salina que contiene un millón de células de gliosarcoma 9L
vivas (eluidas inmediatamente antes del cultivo de tejidos) en cada
uno de los 5 lóbulos hepáticos por perforación de 1 cm con una aguja
del calibre 27 a través de la cápsula hepática. Se inyecta una
décima de mililitro de solución salina normal en la aguja a medida
que se retira la misma para asegurar que no se produce vertido
alguno de células en la cavidad peritoneal. Se pone una compresa de
Gelfoam en cada uno de los sitios de perforación para asegurar la
hemostasis. Se cierra la herida abdominal con sutura reabsorbible
6,0 con clips para piel, y se termina la anestesia. Se devuelve la
rata a la instalación de cuidado de los animales de modo que recibe
una dieta estándar durante 14 días, en cuyo momento cada depósito
tumoral medirá 1 cm de diámetro. Se repite el mismo procedimiento
utilizando ratas Westar y una línea de células de Cáncer de Colon
(Radiologic Oncology Lab, M.D. Anderson, Houston, Texas). En este
caso, se requieren tres semanas después de la inyección para que los
depósitos de tumor midan 1 cm de diámetro cada uno.
Después de 2 ó 3 semanas, dependiendo de la
especie de rata, se sigue el mismo procedimiento general de
anestesia y se realiza una incisión abdominal en la línea media. Se
abre rápidamente el duodeno y se identifica y moviliza la arteria
gastroduodenal. Se ponen sujeciones por encima y por debajo de un
punto de corte en la porción media de la arteria gastroduodenal
(GDA), y se introduce un tubo de polietileno de 0,97 mm de manera
retrógrada en la arteria utilizando un microscopio de cirugía. La
sujeción por debajo del punto de inserción ligará la arteria,
mientras que la situada por encima fijará el catéter en su lugar. Se
realiza una angiografía por inyección de 0,5 ml de material de
contraste radio- opaco al 60% a través del catéter a medida que se
toma una imagen por rayos X. Se emboliza luego la arteria hepática
mediante un reflujo de partículas que miden 15-200
\mum a través del catéter de la arteria gastroduodenal hasta que
se aprecia que el flujo, observado mediante el microscopio de
cirugía, cesa durante al menos 30 segundos. La obturación de la
artera hepática se confirma repitiendo un angiograma a través del
catéter GDA. Utilizando este procedimiento, la mitad de las ratas
reciben partículas de 15-200 \mum de polímero
solo, y la otra mitad reciben partículas de 15-200
\mum de la composición polímero-factor
anti-angiogénico. La ligadura GDA superior se
aprieta para obturar la GDA a medida que se retira el catéter con
objeto de asegurar la hemostasis, y la arteria hepática (aunque
embolizada) se deja intacta. El abdomen se cierra con sutura
absorbible 6.0 y clips quirúrgicos.
Las ratas se sacrifican posteriormente a los 2,
7, 14, 21 y 84 días después de la embolización con objeto de
determinar la eficacia del factor anti-angiogénico.
Resumidamente, se administra un anestésico general, y utilizando
precauciones asépticas, se realiza una incisión en la línea media.
La GDA se moviliza de nuevo, y después de aplicar una ligadura cerca
de la unión de la GDA y la arteria hepática (es decir, muy
por encima del sitio del corte previo), se inserta un tubo de
polietileno de 0,97 mm a través del corte del vaso y se realiza la
angiografía. La rata se sacrifica luego por eutanasia mediante
inyección de Euthanyl en la vena dorsal del rabo. Una vez confirmada
la eutanasia, se extirpa el hígado como un todo junto con el
estómago, el bazo y ambos pulmones.
Se realiza el análisis histológico sobre un
portaobjetos preparado teñido con tinte de hematoxilina y eosina
("H y E"). De modo resumido, los pulmones se seccionan a
intervalos de 1 cm para evaluar el paso de material embólico a
través de las venas hepáticas y hacia el interior del lado derecho
de la circulación. Se seccionan también el estómago y el bazo con
objeto de evaluar la inmovilización inadvertida del reflujo de
partículas al acceso celíaco de la circulación colateral.
Ejemplo
7
Se administra un anestésico general a ratas
Fisher de 300 gramos. Se practica luego una incisión transversal de
1 cm en el abdomen superior, y se identifica el hígado. En el lóbulo
más superficial, se inyectan 0,2 ml de solución salina que contiene
un millón de células de gliosarcoma 9 L (eluidas de un cultivo de
tejidos inmediatamente antes de su empleo) a través de una aguja de
calibre 27 hasta una profundidad de 1 cm en el interior de la
cápsula hepática. Se consigue la hemostasis después de la retirada
de la aguja aplicando una compresa de Gelfoam en los sitios de
punción. Se inyecta solución salina a medida que se retira la aguja
para asegurar que no se produce vertido alguno de células al
interior de la cavidad peritoneal o a lo largo del recorrido de la
aguja. Se termina la anestesia general, y el animal se devuelve al
centro de cuidado de los animales y se somete a una dieta
normal.
Dos semanas más tarde, se administra un
anestésico general, y utilizando precauciones asépticas, se
identifica el lóbulo hepático que contiene el tumor por una incisión
en la línea media. Se inserta luego una aguja angiográfica de
calibre 16 a través de la cápsula hepática en el interior del tumor,
se pasa un alambre de guía de 0,97 mm a través de la aguja, y se
retira la aguja a lo largo del alambre de guía. Se pasa un dilatador
francés número 5 sobre la guía al interior del tumor y se retira. Se
hace pasar luego un catéter de direccionamiento francés número 5 a
lo largo del alambre que contiene un dispositivo Wallstent de acero
inoxidable auto-expandible (de 5 mm de diámetro y 1
cm de longitud). Se despliega el stent en el tumor y se retira el
catéter de direccionamiento del alambre de guía. Un tercio de las
ratas tienen un stent de acero inoxidable convencional insertado en
el tumor, un tercio un stent de acero inoxidable recubierto con
polímero, y un tercio un stent recubierto con la composición
polímero-factor anti-angiogénico.
Se termina la anestesia general y se devuelve la rata a la
instalación de cuidado de los animales.
Se realiza una radiografía abdominal ordinaria
por rayos X al cabo de 2 días con objeto de evaluar el grado de
abertura del stent. Se sacrifican las ratas a los 2, 7, 14, 28 y 56
días después de la inserción del stent por inyección de Euthanyl, y
se extirpan sus hígados en bloque una vez que se ha
confirmado la eutanasia. Después de fijación en formaldehído durante
48 horas, se secciona el hígado a intervalos de 0,5 mm; con
inclusión de corte transversal del stent utilizando una cuchilla
nueva para cada rodaja. Las secciones histológicas teñidas con H y E
se analizan luego para evaluar el grado de crecimiento interno del
tumor en el lumen del stent.
\newpage
Ejemplo
8
El equipo que se prefiere para la fabricación de
las microesferas descritas más adelante incluye: vaso de
precipitados de 200 ml con camisa de agua (Kimax o Pyrex), baño de
agua circulante Haake, agitador en cabeza y controlador con diámetro
de 5 cm (4 paletas, agitador de acero inoxidable de tipo hélice -
marca Fisher), vaso de precipitados de vidrio de 500 ml, placa
caliente/agitador (marca Corning), cuatro tubos de centrífuga de
polipropileno de 50 ml (Nalgene), viales de centelleo de vidrio con
cierres de inserción de plástico, centrífuga de sobremesa (GPR
Beckman), centrífuga de alta velocidad - modelo de suelo (JS 21
Beckman), balanza analítica Mettler (AJ 100, 0,1 mg), balanza
digital de carga superior Mettler (AE 163, 0,01 mg), y pipeteador
automático (Gilson). Los reactivos incluyen policaprolactona
("PCL" - peso molecular 10.000 a 20.000; Polysciences,
Warrington Pennsylvania, EE.UU.), etileno-acetato de
vinilo "lavado" ("EVA", lavado para separar el
antioxidante BHT), poli(ácido (DL)-láctico)
("PLA" - peso
molecular 15.000 a 25.000; Polysciences), poli(alcohol vinílico) ("PVA" - peso molecular 124.000 a 186.000, hidrolizado al 99%; Aldrich Chemical Co., Milwaukee WI, EE.UU.), diclorometano ("DCM" o "cloruro de metileno"; (HPLC, del inglés high performance liquid chromatography), Fisher Scientific), y agua destilada.
molecular 15.000 a 25.000; Polysciences), poli(alcohol vinílico) ("PVA" - peso molecular 124.000 a 186.000, hidrolizado al 99%; Aldrich Chemical Co., Milwaukee WI, EE.UU.), diclorometano ("DCM" o "cloruro de metileno"; (HPLC, del inglés high performance liquid chromatography), Fisher Scientific), y agua destilada.
Dependiendo de la solución de polímero que se
prepare, se pesan directamente 1,00 g de PCL o PLA, o 0,50 g de cada
uno de PLA y EVA lavado en un vial de centelleo de vidrio de 20 ml.
Se añaden luego 20 mililitros de DCM y se tapa fuertemente el vial.
Se guarda el vial a la temperatura ambiente (25ºC) durante 1 hora
(puede utilizarse agitación ocasional mediante sacudidas), o hasta
que se ha disuelto totalmente el polímero (la solución debe ser
transparente). La solución puede guardarse a la temperatura ambiente
durante al menos dos semanas.
Se pesan directamente 25 gramos de PVA en un
vaso de precipitados de vidrio de 600 ml. Se añaden 500 mililitros
de agua destilada, junto con una barra de agitación de 7,5 cm
recubierta de Teflón. Se tapa el vaso de precipitados con vidrio
para reducir las pérdidas por evaporación, y se introduce en un vaso
de precipitados de vidrio de 2000 ml que contiene 300 ml de agua
(que actúa como baño de agua). Se agita el PVA a 300 rpm a 85ºC
(placa caliente/agitador Corning) durante 2 horas o hasta que se
disuelve por completo. La disolución del PVA puede determinarse por
inspección visual; la solución debe ser transparente. La solución se
transfiere luego a un recipiente de almacenamiento de vidrio con
tapón roscado, y se guarda a 4ºC durante un máximo de dos meses. Sin
embargo, la solución debe calentarse a la temperatura ambiente antes
de su utilización o dilución.
Sobre la base del tamaño de las microesferas que
se fabriquen (véase Tabla 1), se ponen 100 ml de la solución de PVA
(concentraciones dadas en la Tabla III) en el vaso de precipitados
de 200 ml con camisa de agua. Se conecta el baño de agua de
circulación Haake a este vaso de precipitados y se deja que el
contenido alcance el equilibrio a 27ºC (\pm 10ºC) durante 10
minutos. Sobre la base del tamaño de las microesferas que se
fabriquen (véase Tabla III), se ajusta la velocidad inicial del
agitador en cabeza, y la paleta del agitador en cabeza se introduce
hasta la mitad de la altura en la solución de PVA. Se pone luego en
marcha el agitador, y se añaden gota a gota 10 ml de solución de
polímero (la solución de polímero utilizada está basada en el tipo
de microesferas que se produzcan) en el PVA mantenido en agitación
durante un período de 2 minutos utilizando un pipeteador automático
de 5 ml. Al cabo de 3 minutos se ajusta la velocidad de agitación
(véase Tabla III), y se agita la solución durante 2,5 horas más. Se
retira luego la paleta de agitación de la preparación de
microesferas, y se enjuaga con 10 ml de agua destilada a fin de que
la solución de enjuagado escurra en la preparación de microesferas.
La preparación de microesferas se vierte luego en un vaso de
precipitados de 500 ml, y el baño de agua encamisado se lava con 70
ml de agua destilada, que se deja escurrir también en la preparación
de microesferas. La preparación de microesferas de 180 ml se agita
luego con una varilla de vidrio, y se vierten cantidades iguales en
4 tubos de centrífuga de polipropileno de 50 ml. Se tapan luego los
tubos, y se centrifugan durante 10 minutos (fuerza dada en la Tabla
1). Se utiliza luego un pipeteador automático de 5 ml o aspiración a
vacío para extraer 45 ml de la solución de PVA de cada pelet de
microesferas.
Se añaden luego 5 mililitros de agua destilada a
cada tubo de centrífuga, que se agita luego tumultuosamente para
suspender de nuevo las microesferas. Las cuatro suspensiones de
microesferas se reúnen luego en un solo tubo de centrífuga junto con
20 ml de agua destilada, y se centrifugan durante otros 10 minutos
(fuerza dada en la Tabla 1). Este proceso se repite dos veces más
durante para un total de tres lavados. Las microesferas se
centrifugan luego una última vez, y se resuspenden en 10 ml de agua
destilada. Después del lavado final, la preparación de microesferas
se transfiere a un vial de centelleo de vidrio, pesado previamente.
Se tapa el vial, y se deja durante una noche a la temperatura
ambiente (25ºC) con objeto de permitir que las microesferas se
separen por sedimentación bajo la acción de la gravedad. Las
microesferas que están comprendidas en el intervalo de tamaños de
0,1 \mum a 3 \mum no se separan por sedimentación bajo la acción
de la gravedad, por lo que permanecen en la suspensión de 10 ml.
Después que las microesferas se han sedimentado
a la temperatura ambiente durante una noche, se utiliza un
pipeteador automático de 5 ml o aspiración a vacío para extraer el
sobrenadante de las microesferas sedimentadas. Se dejan secar las
microesferas en el vial destapado en un extractor durante un período
de una semana o hasta que están completamente secas (hasta peso
constante del vial). Puede realizarse un secado más rápido dejando
el vial destapado expuesto a una corriente lenta de nitrógeno
gaseoso (caudal, aprox. 10 ml/min) en la vitrina de humos. Cuando
está completamente seco (peso constante del vial), se pesa el vial y
se tapa. El vial tapado y etiquetado se guarda a la temperatura
ambiente en un extractor. Las microesferas se guardan normalmente
durante no más de 3 meses.
Las microesferas de este intervalo de tamaño no
se sedimentarán, por lo que se mantienen en suspensión a 4ºC durante
un máximo de 4 semanas. Para determinar la concentración de
microesferas en la suspensión de 10 ml, se pipetea una muestra de
200 \mul de la suspensión en un tubo de microcentrífuga de 1,5 ml
previamente pesado. El tubo se centrifuga luego a 10.000 g
(microcentrífuga de sobremesa Eppendorf), se separa el sobrenadante,
y se deja secar el tubo a 50ºC durante una noche. Se pesa luego
nuevamente el tubo con objeto de determinar el peso de las
microesferas secas contenidas en el tubo.
Con objeto de preparar microesferas que
contengan Taxol, se pone directamente una cantidad apropiada de
Taxol pesado (basada en el porcentaje de Taxol a encapsular) en un
vial de centelleo de vidrio de 20 ml. Se añaden luego 10 mililitros
de una solución de polímero apropiada al vial que contiene el Taxol,
que se agita luego enérgicamente hasta que se ha disuelto el
Taxol.
Las microesferas que contienen Taxol pueden
producirse luego esencialmente como se ha descrito con anterioridad
en los pasos (C) a (E).
Ejemplo
9
Los reactivos y el equipo que se utilizan en los
experimentos siguientes incluyen stents de calidad médica obtenidos
comercialmente de una diversidad de fabricantes (p.ej., el
stent "Strecker"), y aparato de contención, vial de centelleo
de vidrio de 20 ml con tapón (tipo de inserción de plástico),
atomizador TLC, depósito de nitrógeno gaseoso, tubos de ensayo de
vidrio (diversos tamaños desde 1 ml y superiores), vasos de
precipitados de vidrio (diversos tamaños), pipeta Pasteur, clips,
policaprolactona ("PCL" - peso molecular 10.000 a 20.000;
Polysciences), Taxol (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo., pureza
95%), etileno-acetato de vinilo ("EVA" -
lavado - véase anteriormente), poli(ácido (DL)láctico)
("PLA" - peso molecular 15.000 a 25.000; Polysciences),
diclorometano ("DCM" - calidad HPLC, Fisher Scientific).
Lo que sigue describe un método típico que
utiliza un stent de hilo metálico interestratificado rizado, de 3 mm
de diámetro y aproximadamente 3 cm de longitud. Para stents de
diámetro mayor, se utilizan volúmenes mayores de solución
polímero/fármaco.
Se pesa una cantidad suficiente de polímero
directamente en un vial de centelleo de vidrio de 20 ml y se añade
cantidad suficiente de DCM para obtener una solución al 2%
peso/volumen. Se tapa el vial y se mezcla la solución para disolver
el polímero (agitación a mano). Se dispone el stent en orientación
vertical. Esto puede realizarse utilizando una pieza de nailon y
fijando el stent a un soporte de retorta. Se posiciona este aparato
de retención del stent 15 a 30 cm por encima del suelo de la vitrina
de humos sobre un soporte adecuado (p.ej., un vaso de
precipitados de vidrio de 2000 ml invertido) a fin de permitir una
pulverización horizontal. Utilizando una pipeta automática, se
transfiere un volumen adecuado (5 ml como mínimo) de la solución de
polímero al 2% a un vial de centelleo de vidrio de 20 ml separado.
Se añade una cantidad apropiada de Taxol a la solución y se disuelve
el mismo mediante sacudidas a mano del vial tapado.
Para preparar la pulverización, se retira el
tapón de este vial y se sumerge el cuerpo (únicamente) de un
atomizador TLC en la solución de polímero. Obsérvese que el depósito
del atomizador no precisa ser utilizado en este procedimiento; el
vial de vidrio de 20 ml actúa como depósito. Se conecta la botella
de nitrógeno a la entrada de gas del atomizador. Se aumenta
gradualmente la presión hasta que comienza la atomización y la
pulverización. Se anota la presión y se utiliza esta presión a todo
lo largo del procedimiento. Para pulverizar el stent se utilizan
pulverizaciones oscilantes de 5 segundos con un tiempo de secado de
5 segundos entre pulverizaciones. Después de 5 pulverizaciones, se
hace girar 90º el stent y se pulveriza dicha porción del stent. Se
repite hasta que se han pulverizado todos los lados del stent.
Durante el tiempo de secado, se aprieta con los dedos la tubería de
gas para evitar un consumo inútil de pulverización. Se continúa la
pulverización hasta que se ha depositado sobre los stents una
cantidad adecuada de polímero. La cantidad puede basarse en la
aplicación específica del stent in vivo. Para determinar la
cantidad, se pesa el stent después que se ha completado la
pulverización y se ha secado el stent. Se resta el peso original del
stent del peso acabado y esto da la cantidad de polímero (más
Taxol) aplicada al stent. Se guarda el stent recubierto en un envase
herméticamente cerrado.
A continuación se describe un método típico que
utiliza un stent de hilo metálico interestratificado rizado de 3 mm
de diámetro, con una longitud de aproximadamente 3 cm. Para stents
de diámetro mayor, se utilizan volúmenes mayores de solución
polímero/fármaco en tubos de ensayo de mayor tamaño.
Se pesan 2 g de EVA en un vial de centelleo de
vidrio de 20 ml y se añaden 20 ml de DCM. Se tapa el vial y se deja
el mismo durante 2 horas para que se disuelva el contenido (se agita
a mano frecuentemente el vial para favorecer el procedimiento de
disolución). Se pesa una cantidad conocida de Taxol directamente en
un tubo de ensayo de vidrio de 1 ml y se añaden 0,5 ml de la
solución de polímero. Utilizando una pipeta Pasteur de vidrio, se
disuelve el Taxol bombeando suavemente la solución de polímero. Una
vez que se ha disuelto el Taxol, se mantiene el tubo de ensayo en
una posición aproximadamente horizontal (la solución pegajosa de
polímero no fluirá). Empleando clips, se inserta el stent en el
interior del tubo a lo largo de todo su recorrido hasta el fondo. Se
deja que la solución de polímero fluya casi hasta la boca del tubo
de ensayo inclinando la boca por debajo de la horizontal y
restableciendo luego el tubo de ensayo hasta un ángulo ligeramente
superior a la horizontal. Mientras que se hace girar lentamente el
stent en el interior del tubo, se retira lentamente el stent
(aproximadamente 30 segundos).
Se mantiene el stent en posición vertical para
secarlo. Algunas de las perforaciones herméticamente cerradas
pueden estallar de tal modo que exista un agujero en la hoja
continua de polímero. Esto puede remediarse repitiendo el
procedimiento de inmersión previo, si bien la repetición del
procedimiento puede conducir también a estallidos adicionales y a
una acumulación general irregular de polímero. Generalmente, es
mejor sumergir el stent solamente una vez y cortar una sección de
stent que no tenga perforación estallada alguna. Se guarda el
stent sumergido en un envase herméticamente cerrado.
Ejemplo
10
Como se ha indicado anteriormente, la presente
exposición proporciona una diversidad de composiciones de fármaco
que contienen polímero que pueden utilizarse en una diversidad de
situaciones clínicas. Por ejemplo, pueden producirse composiciones:
(1) como una "termopasta" que se aplica a un sitio deseado en
forma fluida, y se endurece para dar un sólido de la forma deseada a
una temperatura especificada (p.ej., la temperatura
corporal); (2) como una pulverización (es decir,
"nanopulverización") que puede suministrarse a un sitio
deseado sea directamente o a través de un aparato especializado
(p.ej., endoscopia), y que se endurece subsiguientemente para
dar un sólido que se adhiere al tejido al que se aplica; (3) como
una película adherente, flexible y elástica de inhibidor de
angiogénesis-polímero, aplicada a un sitio deseado
sea directamente o a través de un aparato especializado, y que se
adhiere preferiblemente al sitio al que se aplica; y (4) como un
fluido compuesto de una suspensión de microesferas en un medio
portador apropiado, que se aplica a un sitio deseado sea
directamente o a través de un aparato especializado, y que deja una
capa de microesferas en el sitio de aplicación. Ejemplos
representativos de cada una de las realizaciones anteriores se
exponen con mayor detalle a continuación.
Los reactivos y el equipo que se utilizan en los
experimentos siguientes incluyen una jeringuilla de vidrio estéril
(1 ml), placa caliente/agitador Corning, vial de centelleo de vidrio
de 20 ml, moldes (p.ej., bandeja de DSC de 50 \mul o
porción interior del tapón de tubos de centrífuga de 50 ml),
escalpelo y clips, policaprolactona ("PCL" - peso molecular
10.000 a 20.000; Polysciences, Warrington, Pennsylvania, EE.UU.), y
Taxol (calidad Sigma, pureza mínima 95%).
Se pesan 5,00 g de policaprolactona directamente
en un vial de centelleo de vidrio de 20 ml. Se introduce el vial en
un vaso de precipitados de 600 ml que contiene 50 ml de agua. Se
caliente suavemente el vaso de precipitados a 65ºC y se mantiene el
mismo a dicha temperatura durante 20 minutos. Esto hace posible que
el polímero funda. Se mezcla concienzudamente un peso conocido de
Taxol, u otro inhibidor de la angiogénesis en el polímero fundido a
65ºC. Se vierte el polímero fundido en un molde previamente
calentado (estufa a 60ºC). Se utiliza una espátula para favorecer el
procedimiento de vertido. Se deja que el molde se enfríe a fin de
que solidifique el polímero. Se corta o fragmenta el polímero en
pequeños trozos (aproximadamente 2 mm por 2 mm de tamaño). Estos
trozos deben poder introducirse en una jeringuilla de vidrio de 1
ml. Se retira el émbolo de la jeringuilla de vidrio de 1 ml (no se
retira el tapón de la punta) y se pone la misma en una balanza. Se
ajusta la balanza a cero. Se introducen directamente por pesada 0,5
g de los trozos en el extremo abierto de la jeringuilla. Se coloca
la jeringuilla en posición vertical (con la punta tapada hacia
abajo) en un vaso de precipitados de vidrio de 500 ml que contiene
agua destilada a 65ºC (placa caliente Corning) de tal modo que no
entre cantidad alguna de agua en el cilindro. El polímero funde por
completo en el trascurso de 10 minutos en este aparato. Cuando los
trozos de polímero se han fundido, se retira el cilindro del baño de
agua, se mantiene el mismo horizontalmente y se retira el tapón. Se
inserta el émbolo en el cilindro y se comprime el polímero fundido
para obtener una masa densa en el extremo de la punta del cilindro.
Se tapa la jeringuilla y se deja enfriar la misma a la temperatura
ambiente.
Para la aplicación, la jeringuilla puede
calentarse de nuevo a 60ºC y administrarse como un líquido que
solidifica cuando se enfría a la temperatura corporal.
La nanopulverización es una suspensión de
pequeñas microesferas en solución salina. Si las microesferas son
muy pequeñas (es decir, inferiores a 1 \mum de diámetro)
forman un coloide de tal modo que la suspensión no se sedimentará
por la acción de la gravedad. Como se describe con mayor detalle más
adelante, puede crearse una suspensión de micropartículas de 0,1
\mum a 1 \mum adecuada para deposición sobre los tejidos
mediante un aerosol bombeado con los dedos. El equipo y los
materiales que pueden utilizarse para producir la nanopulverización
incluyen un vaso de precipitados de 200 ml con camisa de agua (Kimax
o Pyrex), baño de agua circulante Haake, agitador en cabeza y
controlador con 5 cm de diámetro (4 paletas, agitador de acero
inoxidable de tipo hélice; marca Fisher), vaso de filtración en
caliente de vidrio de 500 ml, placa caliente/agitador (marca
Corning), 4 tubos de centrífuga de polipropileno de 50 ml (Nalgene),
viales de centelleo de vidrio con tapones de inserción de plástico,
centrífuga de sobremesa (Beckman), centrífuga de alta velocidad -
modelo de suelo (JS 21 Beckman), balanza analítica Mettler (AJ 100,
0,1 mg), balanza de carga superior digital Mettler (AE 163, 0,01
mg), pipeteador automático (Gilson), puntas de pipeta estériles,
aerosol con acción de bomba (Pfeiffer Pharmaceuticals) de 20 ml,
vitrina de flujo laminar, policaprolactona ("PCL" - peso
molecular 10.000 a 20.000; Polysciences, Warrington, Pennsylvania, EE.UU.), etileno-acetato de vinilo "lavado" (véase anteriormente) ("EVA"), poli(ácido (DL)láctico) ("PLA", peso molecular 15.000 a 25.000; Polysciences), poli(alcohol vinílico) ("PVA" - peso molecular 124.000 a 186.000); hidrolizado al 99%; Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, EE.UU.), diclorometano ("DCM" o "cloruro de metileno"; calidad HPLC, Fisher Scientific), agua destilada, solución salina estéril (Becton y Dickenson o equivalente).
molecular 10.000 a 20.000; Polysciences, Warrington, Pennsylvania, EE.UU.), etileno-acetato de vinilo "lavado" (véase anteriormente) ("EVA"), poli(ácido (DL)láctico) ("PLA", peso molecular 15.000 a 25.000; Polysciences), poli(alcohol vinílico) ("PVA" - peso molecular 124.000 a 186.000); hidrolizado al 99%; Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, EE.UU.), diclorometano ("DCM" o "cloruro de metileno"; calidad HPLC, Fisher Scientific), agua destilada, solución salina estéril (Becton y Dickenson o equivalente).
Dependiendo de la solución de polímero que se
prepare, se pesan 1,00 g de PCL o PLA o 0,50 g de cada uno de PLA y
EVA lavado directamente en un vial de centelleo de vidrio de 20 ml.
Utilizando una probeta graduada, se añaden 20 ml de DCM y se tapa
fuertemente el vial. Se deja el vial a la temperatura ambiente
(25ºC) durante una hora o hasta que se ha disuelto todo el polímero
(puede utilizarse agitación ocasional a mano). La disolución del
polímero puede determinarse por inspección visual; la solución debe
ser transparente. Se etiqueta el vial con el nombre de la solución y
la fecha en que se produjo. Se guardan las soluciones a la
temperatura ambiente y se utilizan en el transcurso de dos
semanas.
La solución puede prepararse siguiendo el
procedimiento dado a continuación, o por dilución de la solución
stock de PVA al 5% (peso/volumen) preparada para la producción de
microesferas (véase el Ejemplo 8). De manera resumida, se pesan
directamente 17,5 g de PVA en un vaso de precipitados de vidrio de
600 ml, y se añaden 500 ml de agua destilada. Se pone una barra de
agitación de 7,5 cm recubierta con teflón en el vaso de
precipitados. Se tapa el vaso con un vidrio de reloj para reducir
las pérdidas por evaporación. Se pone el vaso en el interior de otro
vaso de precipitados de vidrio de 2000 ml que contiene 300 ml de
agua. Este actuará como baño de agua. Se agita el PVA a 300 rpm a
85ºC (placa caliente/agitador Corning) durante 2 horas o hasta que
se ha disuelto por completo. La disolución del PVA puede
determinarse por inspección visual; la solución debe ser
transparente. Se utiliza una pipeta para transferir la solución a un
envase de almacenamiento con tapón roscado, de vidrio, y se guarda a
4ºC durante un máximo de dos meses. Esta solución debe calentarse a
la temperatura ambiente antes de su empleo o dilución.
Se introduce el dispositivo de agitación en una
vitrina de humos. Se ponen 100 ml de la solución de PVA al 3,5% en
el vaso de precipitados de 200 ml provisto de camisa de agua. Se
conecta el baño de agua Haake a este vaso de precipitados y se deja
que su contenido alcance el equilibrio a 27ºC (\pm 1ºC) durante 10
minutos. Se ajusta la velocidad inicial del agitador en cabeza a
3000 rpm (\pm 200 rpm). Se introduce la paleta del agitador en
cabeza hasta la mitad de su altura en la solución de PVA y se pone
en marcha el agitador. Se vierten gota a gota 10 ml de solución de
polímero (la solución de polímero utilizada está basada en el tipo
de nanopulverización que se produzca) en el PVA mantenido en
agitación durante un período de 2 minutos utilizando un pipeteador
automático de 5 ml. Después de 3 minutos, se ajusta la velocidad de
agitación a 2500 rpm (\pm 200 rpm) y se deja en reposo el todo
durante 2,5 horas. Al cabo de 2,5 horas, se retira la paleta de
agitación de la preparación de nanopulverización y se enjuaga con 10
ml de agua destilada. Se deja que la solución de enjuagado caiga en
la preparación de nanopulverización.
Se vierte la preparación de microesferas en un
vaso de precipitados de 500 ml. Se lava el baño de agua encamisado
con 70 ml de agua destilada. Se deja que la solución de enjuagado de
70 ml caiga en la preparación de microesferas. Se agita la
preparación de microesferas de 180 ml con una varilla de vidrio y se
vierten cantidades iguales de la misma en cuatro tubos de centrífuga
de polipropileno de 50 ml. Se tapan los tubos. Se centrifugan los
tubos tapados a 10.000 g (\pm 1000 g) durante 10 minutos.
Utilizando un pipeteador automático de 5 ml o aspiración a vacío, se
retiran 45 ml de la solución de PVA de cada sedimento de
microesferas y se desechan. Se añaden 5 ml de agua destilada a cada
tubo de centrífuga y se utiliza un agitador turbulento para
suspender de nuevo las microesferas en cada tubo. Utilizando 20 ml
de agua destilada, se reúnen las cuatro suspensiones de microesferas
en un solo tubo de centrífuga. Para lavar las microesferas, se
centrifuga la preparación de nanopulverización durante 10 minutos a
10000 g (\pm 1000 g). Se extrae el sobrenadante del sedimento de
microesferas. Se añaden 40 ml de agua destilada y se utiliza
agitación turbulenta para suspender de nuevo las microesferas. Se
repite este procedimiento dos veces más hasta un total de tres
lavados. Se realiza un cuarto lavado, pero se utilizan solamente 10
ml (no 40 ml) de agua destilada cuando se resuspenden las
microesferas. Después del cuarto lavado, se transfiere la
preparación de microesferas a un vial de centelleo de vidrio
previamente pesado.
Se tapa el vial y se deja sedimentar el mismo
durante una hora a la temperatura ambiente (25ºC) a fin de permitir
que las microesferas de 2 \mum y 3 \mum de diámetro se separen
por sedimentación bajo la acción de la gravedad. Al cabo de 1 hora,
se extraen los 9 ml superiores de la suspensión utilizando un
pipeteador automático de 5 ml. Se ponen los 9 ml en un tubo de
centrífuga esterilizado de 50 ml con tapón. Se centrifuga la
suspensión a 10000 g (\pm 1000 g) durante 10 minutos. Se desecha
el sobrenadante y se resuspende el sedimento en 20 ml de solución
salina estéril. Se centrifuga la suspensión a 10000 g (\pm 1000 g)
durante 10 minutos. Se desecha el sobrenadante y se suspende de
nuevo el sedimento en solución salina estéril. La cantidad de
solución salina utilizada depende de la concentración final
requerida de la suspensión (usualmente 10% peso/volumen). Se enjuaga
concienzudamente el aparato de aerosol en solución salina estéril y
se añade la suspensión de nanopulverización al aerosol.
Para fabricar la nanopulverización que contiene
Taxol, se utiliza Taxol (calidad Sigma, pureza 95%). A fin de
preparar la solución stock polímero-fármaco, se pesa
la cantidad apropiada de Taxol directamente en un vial de centelleo
de vidrio de 20 ml. La cantidad apropiada se determina sobre la base
del porcentaje de Taxol a incluir en la nanopulverización. Por
ejemplo, si se requiriese una nanopulverización que contuviera 5% de
Taxol, entonces la cantidad de Taxol pesada debería ser 25 mg, dado
que la cantidad de polímero añadida es 10 ml de una solución de
polímero al 5% en DCM (véase el paso siguiente).
\newpage
Se añaden 10 ml de la solución de polímero al 5%
apropiada al vial que contiene el Taxol. Se tapa el vial y se agita
enérgicamente o se agita de modo turbulento a mano para disolver el
Taxol (comprobación visual a fin de asegurar que se disuelve el
Taxol). Se etiqueta el vial con la fecha en que se produjo. Éste
debe utilizarse el día de su producción.
Se siguen los procedimientos que se han descrito
arriba, excepto que se emplea la solución stock polímero/fármaco
(p.ej., Taxol) en sustitución de la solución de polímero.
El término película se refiere a un polímero
conformado en una de muchas formas geométricas. La película puede
ser una hoja delgada y elástica de polímero o un disco de polímero
de 2 mm de espesor. Esta película está diseñada para ser aplicada
sobre un tejido expuesto a fin de que cualquier fármaco encapsulado
se libere del polímero durante un período de tiempo largo en el
sitio del tejido. Las películas pueden fabricarse por varios
procesos que incluyen, por ejemplo, colada y pulverización.
En la técnica de colada, el polímero se funde y
se vierte en un molde o se disuelve en diclorometano y se vierte en
un molde. El polímero se solidifica luego a medida que se enfría o
se solidifica a medida que se evapora el disolvente,
respectivamente. En la técnica de pulverización, el polímero se
disuelve en disolvente y se pulveriza sobre vidrio, y a medida que
se evapora el disolvente el polímero solidifica sobre el vidrio. La
pulverización repetida hace posible una acumulación de polímero en
una película que puede desprenderse del vidrio.
Los reactivos y el equipo que se utilizaron en
estos experimentos incluyen un vaso pequeño de precipitados, placa
caliente-agitador Corning, moldes de colada
(p.ej., tapones de tubo de centrífuga de 50 ml) y aparato de
retención del molde, vial de centelleo de vidrio de 20 ml con tapón
(tipo de inserción de plástico), atomizador TLC, botella de
nitrógeno gaseoso, policaprolactona ("PCL" - peso molecular
10.000 a 20.000; Polysciences), Taxol (Sigma, pureza 95%), etanol,
etileno-acetato de vinilo ("EVA") "lavado"
(véase anteriormente), poli(ácido (DL)láctico) ("PLA" -
peso molecular 15.000 a 25.000; Polysciences), diclorometano
(calidad HPLC, Fisher Scientific).
Se pesa una cantidad conocida de PCL
directamente en un pequeño vaso de precipitados de vidrio. Se
introduce el vaso en un vaso de precipitados de vidrio de mayor
tamaño que contiene agua (que actúa como baño de agua) y se pone el
mismo sobre la placa caliente a 70ºC durante 15 minutos o hasta que
el polímero se ha fundido por completo. Se añade un peso conocido de
fármaco al polímero fundido y se agita la mezcla concienzudamente.
Para ayudar a la dispersión del fármaco en la PCL fundida, el
fármaco puede suspenderse/disolverse en un pequeño volumen (menor
que 10% del volumen de la PCL fundida) de etanol 100%. Esta
suspensión etanólica se mezcla luego en el polímero fundido. Se
vierte el polímero fundido en un molde y se deja enfriar. Después
del enfriamiento, se guarda la película en un recipiente.
Se pesa una cantidad conocida de PCL
directamente en un vial de centelleo de vidrio de 20 ml y se añade
suficiente DCM para obtener una disolución al 10% peso/volumen. Se
tapa el vial y se mezcla la solución. Se añade suficiente Taxol a la
solución para alcanzar la concentración final de Taxol deseada. Se
utiliza agitación a mano o agitación enérgica para disolver el Taxol
en la solución. Se deja sedimentar la solución durante una hora
(para reducir la presencia de burbujas de aire) y se vierte luego
lentamente en un molde. El molde utilizado depende de la forma
requerida. Se deja el molde en la vitrina de humos durante una
noche. Esto permitirá que se evapore el DCM. Se deja la película en
el molde para guardarla o se desprende la misma y se guarda en un
envase herméticamente cerrado.
Se pesa suficiente polímero directamente en un
vial de centelleo de vidrio de 20 ml y se añade suficiente DCM para
obtener una solución al 2% peso/volumen. Se tapa el vial y se mezcla
la solución para disolver el polímero (agitación manual). Se
disponen los moldes en orientación vertical en un aparato de
retención de moldes adecuado en la vitrina de humos. Se coloca este
aparato de retención de moldes 15 a 30 cm por encima de la base de
la vitrina de humos sobre un soporte adecuado (p.ej., un vaso
de precipitados de vidrio de 2000 ml invertido) a fin de permitir
una pulverización horizontal. Utilizando una pipeta automática, se
transfiere un volumen adecuado (5 ml como mínimo) de la solución de
polímero al 2% a un vial de centelleo de vidrio de 20 ml separado.
Se añade suficiente Taxol a la solución y se disuelve el mismo por
agitación manual del vial tapado. Para preparar el dispositivo para
la pulverización, se retira el tapón de este vial y se sumerge el
cilindro (únicamente) de un atomizador TLC en la solución de
polímero. Nota: el depósito del atomizador no se utiliza en este
procedimiento - el vial de vidrio de 20 ml actúa como
depósito.
depósito.
Se conecta el depósito de nitrógeno a la entrada
de gas del atomizador. Se aumenta gradualmente la presión hasta que
se inician la atomización y la pulverización. Se anota la presión y
se utiliza esta presión a todo lo largo del procedimiento. Para
pulverizar los moldes, se utilizan pulverizaciones oscilantes de 5
segundos con un tiempo de secado de 5 segundos entre
pulverizaciones. Durante el tiempo de secado, se pinza con los dedos
la tubería de gas a fin de evitar un consumo inútil de la
pulverización. Se continúa la pulverización hasta que se ha
depositado un espesor adecuado de polímero en el molde. El espesor
está basado en las necesidades. Se dejan las películas pulverizadas
unidas a los moldes y se guardan en envases herméticamente
cerrados.
La nanopasta es una suspensión de microesferas
suspendidas en un gel hidrófilo. En un aspecto de la invención, el
gel o la pasta pueden extenderse sobre el tejido como método de
localización de las microesferas cargadas con el fármaco próximas al
tejido diana. Al estar basada en agua, la pasta llegará a diluirse
pronto con los fluidos corporales causando una disminución de la
pegajosidad de la pasta y cierta tendencia de las microesferas a
depositarse sobre el tejido próximo. De este modo se localiza una
acumulación de fármaco encapsulado en microesferas próxima al tejido
diana.
Los reactivos y el equipo que se utilizaron en
estos experimentos incluyen vasos de precipitados de vidrio,
Carbopol 925 (calidad farmacéutica, Goodyear Chemical Co.), agua
destilada, hidróxido de sodio (1 M) en solución acuosa, solución de
hidróxido de sodio (5 M) en agua, y microesferas en el intervalo de
tamaños de 0,1 \mum a 3 \mum suspendidas en agua al 20%
peso/volumen (véase anteriormente).
Se añade una cantidad suficiente de Carbopol a
hidróxido de sodio 1M para producir una solución al 5% peso/volumen.
Para disolver el Carbopol en el hidróxido de sodio 1M, se deja
sedimentar la mezcla durante aproximadamente una hora. Durante este
período de tiempo, se agita la mezcla utilizando una varilla de
vidrio. Al cabo de una hora, se determina el pH de la mezcla. Un pH
bajo indica que el Carbopol no se ha disuelto por completo. El pH
que debe alcanzarse es 7,4. Se utiliza hidróxido de sodio 5M para
ajustar el pH. Esto se realiza añadiendo lentamente gotas de
hidróxido de sodio 5M a la mezcla, agitando la mezcla y tomando el
pH de la misma. Por lo general se necesita aproximadamente una hora
para ajustar el pH a 7,4. Una vez que se ha alcanzado un pH de 7,4,
se tapa el gel y se deja sedimentar el mismo durante 2 a 3 horas.
Después de este período de tiempo, se comprueba el pH para asegurar
que es todavía 7,4. Si ha cambiado, se ajusta nuevamente a pH 7,4
utilizando hidróxido de sodio 5M. Se deja sedimentar el gel durante
una cuantas horas para asegurar que el pH se mantiene establemente
en 7,4. Se repite el procedimiento hasta que se alcanza y permanece
estable el pH deseado. Se etiqueta el envase con el nombre del gel y
la fecha. El gel debe utilizarse para fabricar nanopasta dentro de
la semana inmediatamente siguiente.
Se añade cantidad suficiente de microesferas de
0,1 \mum a 3 \mum a agua para producir una suspensión de las
microesferas al 20%. Se ponen 8 ml del gel de Carbopol al 5%
peso/volumen en un vaso de precipitados de vidrio. Se añaden 2 ml de
la suspensión de microesferas al 20% al vaso de precipitados.
Utilizando una varilla de vidrio o una espátula mezcladora, se agita
la mezcla para dispersar concienzudamente las microesferas en todo
el gel. Esto requiere usualmente 30 minutos. Una vez que se han
dispersado las microesferas en el gel, se pone la mezcla en un
frasco de almacenamiento. Se guarda el frasco a 4ºC. El mismo tiene
que utilizarse dentro de un período de un mes.
Ejemplo
11
Este ejemplo describe la preparación de
microesferas cargadas con Taxol compuestas de una mezcla de polímero
de poli(ácido d,l-láctico) (PLA) biodegradable y
copolímero etileno-acetato de vinilo (EVA) no
degradable. Adicionalmente, se demuestran la tasa de liberación
in vitro y la actividad anti-angiogénica del
Taxol liberado de las microesferas dispuestas sobre una CAM.
Los reactivos que se utilizaron en estos
experimentos incluyen Taxol, que se adquiere de Sigma Chemical Co.
(St. Louis, MO); PLA (peso molecular 15.000-25.000)
y EVA (60% de acetato de vinilo) (adquirido de Polysciences
(Warrington, PA); poli(alcohol vinílico) (PVA) (peso
molecular 124.000-186.000, hidrolizado al 99%,
adquirido de Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI)) y diclorometano
(DCM) (calidad HPLC, obtenido de Fisher Scientific Co.) Se utiliza
en todas las operaciones agua destilada.
Se preparan las microesferas esencialmente como
se describe en el Ejemplo 8 utilizando el método de evaporación del
disolvente. Resumidamente, se preparan soluciones de polímero al 5%
peso/volumen en 20 ml de DCM utilizando mezclas de EVA:PLA entre
35:65 y 90:10. A 5 ml de PVA al 2,5% peso/volumen en agua en un vial
de vidrio de 20 ml se añade gota a gota 1 ml de la solución de
polímero con agitación. Se ensamblan seis viales similares en un
aparato de ensayo de disoluciones (Vanderkamp) con agitador en
cabeza de seis posiciones, y se agita a 200 rpm. Se aumenta la
temperatura de los viales desde la temperatura ambiente a 40ºC
durante 15 min y se mantiene a 40ºC durante 2 horas. Los viales se
centrifugan a 500 x g y las microesferas se lavan tres veces en
agua. Para algunas mezclas de polímero EVA:PLA, las muestras de
microesferas se agregaban durante la etapa de lavado debido a la
separación del agente dispersante o emulsionante, PVA. Este efecto
de agregación pudo analizarse
semi-cuantitativamente, dado que las microesferas
agregadas se fundían y la masa de polímero fundido flotaba en la
superficie del agua de lavado. Esta capa de polímero superficial se
desecha durante los tratamientos de lavado y las microesferas
sedimentadas restantes se pesan. Se determina el % de agregación
por
% \ agregación
= \frac{\text{1 - (peso de microesferas sedimentadas) x
100}}{\text{peso inicial de
polímero}}
Se preparan microesferas cargadas con Taxol
(Taxol al 0,6% peso/peso) por disolución del Taxol en la solución
del polímero al 5% peso/volumen en DCM. La mezcla de polímeros
utilizada es EVA:PLA 50:50. Se producen una fracción de tamaño
"grande" y una fracción de tamaño "pequeño" de
microesferas por adición de la solución Taxol/polímero gota a gota a
PVA al 2,5% peso/volumen y PVA al 5% peso/volumen, respectivamente.
Las dispersiones se agitan a 40ºC y 200 rpm durante 2 horas, se
centrifugan y se lavan 3 veces en agua como se ha descrito arriba.
Las microesferas se secan al aire y las muestras se clasifican por
tamaños utilizando un microscopio óptico con un micrómetro de
platina. Se cuentan más de 300 microesferas por muestra. Se preparan
microesferas de control (sin Taxol) y se clasifican por tamaños
como se ha descrito arriba.
Se disuelven pesos conocidos de microesferas
cargadas con Taxol en 1 ml de DCM, se añaden 20 ml de acetonitrilo
al 40% en agua a 50ºC y se agita enérgicamente hasta que se ha
evaporado el DCM. La concentración de Taxol en el acetonitrilo al
40% se determina por HPLC utilizando una fase móvil de
agua:metanol:acetonitrilo (37:5:58) a un caudal de 1 ml/min (bomba
isocrática Beckman), una columna C8 de fase inversa (Beckman) y
detección UV a 232 nm. Para determinar la eficiencia de recuperación
de este procedimiento de extracción, se disuelven pesos conocidos de
Taxol de 100 a 1000 \mug en 1 ml de DCM y se someten al mismo
procedimiento de extracción por triplicado como se ha descrito
arriba. Las recuperaciones son siempre mayores que 85% y los valores
de eficiencia de encapsulación se corrigen adecuadamente.
En tubos de vidrio de 15 ml con tapón de rosca
se ponen 10 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) 10 mM,
pH 7,4, y microesferas de 35 mg cargadas con Taxol. Los tubos se
voltean a 37ºC y, a intervalos de tiempo dados, se centrifugan a
1500 x g durante 5 min y se recupera el sobrenadante para análisis.
Los sedimentos de microesferas se resuspenden en PBS reciente (10
ml) a 37ºC y se incuban de nuevo. Se determinan las concentraciones
de Taxol por extracción en 1 ml de DCM seguido por evaporación a
sequedad en corriente de nitrógeno, reconstitución en 1 ml de
acetonitrilo al 40% en agua y análisis utilizando HPLC como se ha
descrito arriba.
Se ponen las microesferas sobre contenedores de
muestras, se recubren por pulverización catódica con oro y se
obtienen micrografías utilizando un SEM Philips 501B que opera a 15
kV.
Embriones de pollo doméstico fertilizados se
incuban durante 4 días antes del cultivo sin cáscara. Los contenidos
de los huevos se incuban a humedad relativa 90% y 3% de CO_{2}
durante 2 días. El día sexto de incubación, se ponen partes
alícuotas de 1 mg de microesferas cargadas con 0,6% de Taxol o
microesferas de control (exentas de Taxol) directamente sobre la
superficie de la CAM. Después de dos días de exposición, se examina
la vasculatura utilizando un estereomicroscopio en interfaz con una
cámara de video; las señales de video se presentan luego en un
ordenador y se imprime la imagen de video.
Las microesferas preparadas a partir de EVA al
100% se suspenden libremente en soluciones de PVA pero se agregan y
se unen por coalescencia o se fusionan extensamente durante el
lavado subsiguiente en agua para separar el PVA. La mezcla de PVA
con una proporción creciente de PLA produjo microesferas que
presentaban una tendencia reducida a agregarse y unirse por
coalescencia cuando se lavaban con agua, como se describe en la
Figura 15A. Una mezcla 50:50 de EVA:PLA formó microesferas con
estabilidad física satisfactoria, es decir que las microesferas se
mantenían separadas y bien suspendidas con agregación y coalescencia
insignificantes.
Se ha determinado que el intervalo de tamaños
para la fracción de las microesferas de tamaño "pequeño" está
comprendido en una proporción > 95% (en peso) de la muestra de
microesferas entre 10 y 30 \mum, y para la fracción de tamaño
"grande", está comprendido en una proporción > 95% (en peso)
de la muestra de microesferas entre 30 y 100 \mum. Micrografías
electrónicas de barrido representativas de microesferas EVA:PLA
50:50 cargadas con Taxol en los intervalos de tamaño "pequeño"
y "grande" se muestran en las Figuras 15B y 15C,
respectivamente. Las microesferas son esféricas con superficie lisa
y sin evidencia alguna de fármaco sólido en la superficie de las
microesferas. La eficiencia de la carga de las microesferas EVA:PLA
50:50 con Taxol está comprendida entre 95 y 100% para
concentraciones iniciales de Taxol comprendidas entre 100 y 1000 mg
de Taxol por 50 mg de polímero. No existe diferencia significativa
alguna (ensayo t de Student, p < 0,05) entre las eficiencias de
encapsulación para las microesferas "pequeñas" o
"grandes".
La evolución en el tiempo de la liberación de
Taxol a partir de las microesferas EVA:PLA 50:50 cargadas con 0,6%
peso/volumen se muestra en la Figura 15D para microesferas de tamaño
"pequeño" (círculos vacíos) y de tamaño "grande" (círculos
llenos). Los estudios de tasa de liberación se llevan a cabo en
tubos triplicados en tres experimentos separados. Los perfiles de
liberación son bifásicos, presentándose una liberación inicial
rápida de Taxol o fase de "estallido" durante los cuatro
primeros días a partir de las microesferas de ambos intervalos de
tamaño. Esto va seguido por una fase de liberación mucho más lenta.
No existe diferencia significativa alguna entre las tasas de
liberación de las microesferas "pequeñas" o "grandes".
Entre 10 y 13% del contenido total de Taxol de las microesferas se
libera en 50 días.
Las microesferas cargadas con Taxol (carga 0,6%
peso/volumen) se ensayan utilizando la prueba CAM y los resultados
se muestran en la Figura 15E. Las microesferas que contenían Taxol
liberaban suficiente fármaco para producir una zona carente de
vascularidad en el tejido circundante (Figura 15F). Obsérvese que,
inmediatamente adyacente a las microesferas ("MS" en las
Figuras 15E y 15F) existe un área en la cual están completamente
ausentes los vasos sanguíneos (Zona 1); más lejos de las
microesferas existe un área de capilares disgregados no funcionales
(Zona 2); únicamente a una distancia de aproximadamente 6 mm de las
microesferas pueden volver los capilares a la normalidad. En las
CAMs tratadas con microesferas de control (sin Taxol) existe una
arquitectura de red de capilares normal.
La quimioembolización arterial es una técnica
quirúrgica invasiva. Por esta razón, idealmente, una formulación
quimioembólica de un fármaco anti-angiogénico y
anti-cáncer tal como Taxol debería liberar el
fármaco en el sitio del tumor en concentraciones suficientes para
actividad durante un período de tiempo prolongado, del orden de
varios meses. EVA es un polímero no degradable compatible con los
tejidos que ha sido utilizado extensamente para el suministro
controlado de macromoléculas a lo largo de períodos de tiempo
prolongados (> 100 días).
Se selecciona inicialmente EVA como un
biomaterial polímero para preparar las microesferas con Taxol
dispersado en la matriz del polímero. Sin embargo, las microesferas
preparadas con 100% de EVA se agregaban y se unían por coalescencia
casi completamente durante el procedimiento de lavado.
Los polímeros y copolímeros basados en ácido
láctico y ácido glicólico son fisiológicamente inertes y
biocompatibles, y se degradan por hidrólisis para dar productos
toxicológicamente aceptables. Los copolímeros de ácido láctico y
ácidos glicólicos tienen tasas de degradación más rápidas que PLA, y
las microesferas cargadas con fármaco preparadas utilizando estos
copolímeros son inadecuadas para liberación prolongada y controlada
durante varios meses. Dollinger y Sawan mezclaron PLA con EVA y
demostraron que el tiempo de vida de degradación de PLA aumenta a
medida que se incrementa la proporción de EVA en la mezcla. Dichos
investigadores sugirieron que las mezclas de EVA y PLA deberían
proporcionar una matriz de polímero con mejores estabilidad mecánica
y control de las tasas de liberación de fármaco que PLA.
La Figura 15A muestra que al aumentar la
proporción de PLA en una mezcla EVA:PLA disminuía el grado de
agregación de las suspensiones de microesferas. Las mezclas de 50% o
menos de EVA en la matriz EVA:PLA producían suspensiones de
microesferas físicamente estables en agua o PBS. Para todos los
estudios subsiguientes se selecciona una mezcla de EVA:PLA
50:50.
Pudieron prepararse fracciones de microesferas
de intervalos de tamaño diferentes cambiando la concentración del
emulsionante, PVA, en la fase acuosa. Se producen microesferas
"pequeñas" a la concentración de PVA más alta de 5%
peso/volumen, mientras que se producen microesferas "grandes"
para PVA al 2,5% peso/volumen. Todas las restantes variables de la
producción son iguales para ambas fracciones de tamaños de
microesferas. La concentración más elevada de emulsionante dio un
medio de dispersión acuosa más viscoso y produjo gotitas más
pequeñas de polímero/Taxol/DCM emulsionadas en la fase acuosa y por
consiguiente microesferas más pequeñas. Las microesferas cargadas
con Taxol contenían entre 95 y 100% del Taxol inicial añadido a la
fase orgánica encapsulado en el interior de las microesferas
sólidas. La baja solubilidad en agua del Taxol favorecía el reparto
en la fase orgánica que contenía el polímero.
Las tasas de liberación de Taxol a partir de las
microesferas EVA:PLA 50:50 son muy lentas, liberándose menos del 15%
del Taxol cargado en 50 días. La fase de estallido inicial de la
liberación del fármaco puede ser debida a difusión del fármaco desde
la región superficial de las microesferas (próxima a la superficie
de las microesferas).
Se cree que el mecanismo de liberación del
fármaco a partir de matrices polímeras no degradables tales como EVA
implica la difusión de agua a través de la fase de fármaco
dispersada en el seno del polímero, la disolución del fármaco y la
difusión del soluto a través de una serie de poros interconectados,
llenos de fluido. Se ha demostrado que las mezclas de EVA y PLA son
inmiscibles o bicontinuas dentro de un intervalo de 30 a 70% de EVA
en PLA. En estudios de degradación en tampón PBS a 37ºC, a
continuación de un período de inducción o retardo, PLA se degradaba
hidrolíticamente y era erosionado de la matriz de mezcla de
polímeros EVA:PLA dejando un esqueleto inactivo semejante a una
esponja. Aunque el período de inducción y la tasa de degradación de
PLA y erosión de las matrices mezcladas dependían de la proporción
de PLA en la matriz y de la historia del proceso, se registra
consistentemente poca o ninguna pérdida de PLA hasta después de
40-50 días.
Aunque puede haberse producido cierta erosión de
PLA a partir de las microesferas de EVA:PLA 50:50 dentro de los 50
días del estudio de la tasa de liberación in vitro (Figura
15C), es probable que el mecanismo primario de liberación del
fármaco a partir de la mezcla de polímeros sea la difusión del
soluto a través de un retículo poroso en la matriz de polímero.
A la finalización del estudio de la tasa de
liberación, se analizan las microesferas en cuanto a la cantidad de
fármaco remanente. Los valores para el porcentaje de Taxol remanente
en las muestras de microesferas con 50 días de incubación son 94%
\pm 9% y 89% \pm 12% para las microesferas de las fracciones de
tamaño "grande" y "pequeño", respectivamente.
Las microesferas cargadas con 6 mg por mg de
polímero (0,6%) proporcionaron una inhibición acusada de la
angiogénesis cuando se pusieron en la CAM del embrión de pollo
(Figuras 15E y 15F).
Ejemplo
12
Este ejemplo evalúa el perfil de la tasa de
liberación de Taxol in vitro a partir de microesferas
biodegradables de poli(e-caprolactona) y
demuestra la actividad anti-angiogénica del Taxol
liberado de estas microesferas cuando se encuentra en la CAM.
Los reactivos que se utilizaron en estos
experimentos incluyen: poli(e-caprolactona)
("PCL") (peso molecular 35.000 - 45.000; adquirida de
Polysciences (Warrington, PA)); diclorometano ("DCM") de Fisher
Scientific Co., Canadá; poli(alcohol vinílico) (PVA) (peso
molecular 12.000 - 18.000, hidrolizado en un 99%) de Aldrich
Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), y Taxol de Sigma Chemical Co. (St.
Louis, MO). A no ser que se indique otra cosa, todos los productos
químicos y reactivos se utilizan tal como se reciben. Se utiliza en
todos los casos agua destilada.
Se preparan las microesferas esencialmente como
se ha descrito en el Ejemplo 8 utilizando el método de evaporación
del disolvente. Resumidamente, se preparan microesferas cargadas con
5% peso/peso de Taxol disolviendo 10 mg de Taxol y 190 mg de PCL en
2 ml de DCM, añadiendo el todo a 100 ml de solución acuosa de PVP al
1% y agitando a 1000 rpm a 25ºC durante 2 horas. La suspensión de
microesferas se centrifuga a 1000 x g durante 10 minutos (Beckman
GPR), se retira el sobrenadante y se lavan tres veces las
microesferas con agua. Las microesferas lavadas se secan al aire
durante una noche y se guardan a la temperatura ambiente. Las
microesferas de control (sin Taxol) se preparan como se ha descrito
arriba. Se preparan también microesferas que contienen 1% y 2% de
Taxol. Las microesferas se clasifican por tamaños utilizando un
microscopio óptico con un micrómetro de platina.
Se disuelve un peso conocido de microesferas
cargadas con fármaco (aproximadamente 5 mg) en 8 ml de acetonitrilo
y se añaden 2 ml de agua destilada para precipitar el polímero. La
mezcla se centrifuga a 1000 g durante 10 minutos y se calcula la
cantidad de Taxol encapsulado a partir de la absorbancia del
sobrenadante medida en un espectrofotómetro UV (Espectrofotómetro
con Sistema de Diodos Hewlett-Packard 8452A) a 232
nm.
Se suspenden aproximadamente 10 mg de
microesferas cargadas con Taxol en 20 ml de solución salina
tamponada con fosfato 10 mM, pH 7,4 (PBS) en tubos con tapón
roscado. Los tubos se voltean de un extremo a otro a 37ºC y se
retiran a intervalos de tiempo dados 19,5 ml de sobrenadante
(después de dejar que las microesferas se sedimenten en el fondo),
se filtran a través de un filtro de membrana de 0,45 mm y se
retienen para análisis de Taxol. Se repone en cada tubo un volumen
igual de PBS para mantener condiciones sumergidas a lo largo de todo
el estudio. Los filtrados se extraen con 3 x 1 ml de DCM, se
evaporan los extractos en DCM a sequedad en corriente de nitrógeno,
se redisuelven en 1 ml de acetonitrilo y se analizan por HPLC
utilizando una fase móvil de agua:metanol:acetonitrilo (37:5:58) a
un caudal de 1 ml.min^{-1} (Bomba Isocrática Beckman), una columna
C8 de fase inversa (Beckman), y detección UV (Shimadzu SPD A) a 232
nm.
Se incuban embriones fertilizados de pollo
doméstico durante 4 días antes del cultivo sin cáscara. El día sexto
de incubación, se ponen directamente partes alícuotas de 1 mg de
microesferas cargadas con 5% de Taxol o microesferas de control (sin
Taxol) sobre la superficie de la CAM. Después de una exposición de
dos días, se examina la vasculatura utilizando un estereomicroscopio
en interfaz con una cámara de video; las señales de video se
presentan luego en un ordenador y se imprime la imagen de video.
Se ponen las microesferas sobre contenedores de
muestra, se someten a pulverización catódica con oro y se ponen
luego en un Microscopio Electrónico de Barrido Philips 501B que
opera a 15 kV.
El intervalo de tamaños para las muestras de
microesferas está comprendido entre 30 y 100 \mum, aunque existe
evidencia en todos los lotes de microesferas cargadas con Taxol o
microesferas de control de algunas microesferas que caen fuera de
este intervalo. La eficiencia de carga de las microesferas PCL con
Taxol es siempre mayor que 95% para todas las cargas de fármaco
estudiadas. La microscopía electrónica de barrido demostró que las
microesferas son todas ellas esféricas, y muchas de ellas mostraban
una morfología de superficie rugosa o con picaduras. No parecía
existir evidencia alguna de fármaco sólido en la superficie de las
microesferas.
Las evoluciones en el tiempo de la liberación de
Taxol a partir de microesferas PCL cargadas con 1%, 2% y 5% se
representan en la Figura 16A. Los perfiles de tasa de liberación son
bifásicos. Existe una liberación rápida inicial de Taxol o "fase
de estallido" para todas las cargas de fármaco. La fase de
estallido se producía a lo largo de 1-2 días para
carga con 1% y 2% de Taxol, y a lo largo de 3-4 días
para las microesferas cargadas con 5%. La fase inicial de liberación
rápida va seguida por una fase de liberación de fármaco
significativamente más lenta. Para las microesferas que contienen 1%
o 2% de Taxol no existe liberación alguna adicional de fármaco
después de 21 días. Para carga con 5% de Taxol, las microesferas
habían liberado aproximadamente el 20% del contenido total de
fármaco al cabo de 21 días.
La Figura 16B muestra CAMs tratadas con
microesferas PCL de control, y la Figura 16C muestra el tratamiento
con microesferas cargadas con 5% de Taxol. La CAM con las
microesferas de control muestra una arquitectura de retículo de
capilares normales. La CAM tratada con microesferas
Taxol-PCL exhibe una regresión vascular acusada y
zonas que están desprovistas de retículo capilar.
El método de evaporación del disolvente para la
fabricación de microesferas cargadas con Taxol producía eficiencias
de encapsulación en Taxol muy altas comprendidas entre 95 y 100%.
Esto es debido a la escasa solubilidad en agua del Taxol y su
naturaleza hidrófoba que favorecen la distribución en la fase de
disolvente orgánico que contiene el polímero.
El perfil de liberación bifásico para Taxol es
típico del patrón de liberación de muchos fármacos a partir de
matrices de polímero biodegradables. La
poli(e-caprolactona) es un poliéster
alifático que puede ser degradado por hidrólisis en condiciones
fisiológicas, carece de toxicidad y es compatible con los tejidos.
La degradación de la PCL es significativamente más lenta que la de
los polímeros y copolímeros de los ácidos láctico y glicólico
investigados extensamente, y es por consiguiente adecuada para el
diseño de sistemas de suministro de fármacos a largo plazo. Se cree
que la fase inicial rápida o fase de estallido de la liberación de
Taxol es debida a la liberación por difusión del fármaco desde la
región superficial de las microesferas (próxima a la superficie de
las microesferas). La liberación de Taxol en la segunda fase (más
lenta) de los perfiles de liberación no es debida probablemente a
degradación o erosión de PCL, dado que estudios realizados han
demostrado que en condiciones in vitro en agua no se produce
pérdida alguna significativa de peso o erosión superficial de la PCL
a lo largo de un período de 7,5 semanas. La fase más lenta de
liberación de Taxol es debida probablemente a disolución del fármaco
en el interior de los poros llenos de fluido en la matriz de
polímero y difusión a través de los poros. La mayor tasa de
liberación para carga más alta de Taxol es probablemente resultado
de un retículo de poros más extenso en el interior de la matriz de
polímero.
Se ha demostrado que las microesferas de Taxol
con 5% de carga liberan fármaco suficiente para producir una
inhibición extensa de la angiogénesis cuando se disponen en la CAM.
La inhibición del crecimiento de los vasos sanguíneos dio como
resultado una zona avascular como se muestra en la Figura 16C.
Ejemplo
13
Se preparan dos tipos de películas esencialmente
como se describe en el Ejemplo 10: películas EVA puras cargadas con
Taxol y películas de mezcla EVA/agente tensioactivo (a saber,
Pluronic F127, Span 80 y Pluronic L101) cargadas con Taxol.
Los agentes tensioactivos que se examinan son
dos agentes tensioactivos hidrófobos (Span 80 y Pluronic L101) y un
agente tensioactivo hidrófilo (Pluronic F127). Los agentes
tensioactivos Pluronic son en sí mismos polímeros, lo cual es una
propiedad atractiva dado que aquéllos pueden mezclarse con EVA para
optimizar diversas propiedades del suministro de fármacos. Span 80
es una molécula más pequeña que está dispersada de cierto modo en la
matriz de polímero, y no forma una mezcla.
\newpage
Los agentes tensioactivos serán útiles para
modular las tasas de liberación de Taxol a partir de películas y
optimizar ciertos parámetros físicos de las películas. Un aspecto de
las películas de mezcla de agentes tensioactivos que indica que las
tasas de liberación de fármaco pueden controlarse es la capacidad de
variar la tasa y extensión en la que el compuesto se hinchará en
agua. La difusión de agua en una matriz
polímero-fármaco es crítica para la liberación de
fármaco a partir del vehículo. Las Figuras 17C y 17D muestran el
grado de hinchamiento de las películas a medida que se altera el
nivel de agente tensioactivo en la mezcla. Las películas de EVA
puras no se hinchan en una proporción importante en más de 2 meses.
En cambio, al aumentar el nivel de agente tensioactivo añadido al
EVA es posible aumentar el grado de hinchamiento del compuesto, y al
aumentar el carácter hidrófilo puede incrementarse también el
hinchamiento.
Los resultados de los experimentos realizados
con estas películas se muestran más adelante en las Figuras
17A-E. Resumidamente, la Figura 17A muestra la
liberación de Taxol (en mg) en función del tiempo a partir de
películas EVA puras. La Figura 17B muestra el porcentaje de fármaco
remanente para las mismas películas. Como se puede ver a partir de
estas dos figuras, a medida que aumenta la carga de Taxol (es
decir, a medida que se incrementa el porcentaje en peso de
Taxol), aumentan las tasas de liberación de fármaco, mostrando la
dependencia esperada respecto de la concentración. A medida que se
incrementa la carga de Taxol, aumenta también el porcentaje de Taxol
remanente en la película, lo que indica que una carga más alta puede
ser más atractiva para formulaciones de liberación a largo
plazo.
La resistencia física y la elasticidad de las
películas se evalúa en la Figura 17E. En resumen, la Figura 17E
muestra las curvas esfuerzo/tensión para películas de EVA puro y
mezclas EVA-agente tensioactivo. Esta medida
aproximada del esfuerzo demuestra que la elasticidad de las
películas se incrementa con la adición de Pluronic F127, y que la
resistencia a la tracción (esfuerzo de rotura) se incrementa de una
manera dependiente de la concentración con la adición de Pluronic
F127. La elasticidad y la resistencia son consideraciones
importantes en el diseño de una película que pueda ser manipulada
para aplicaciones clínicas particulares sin causar tensión
permanente del compuesto.
Los datos anteriores demuestran la capacidad de
ciertos aditivos tensioactivos para controlar las tasas de
liberación del fármaco y alterar las características físicas del
vehículo.
Ejemplo
14
Los reactivos y el equipo que se utilizaron en
estos experimentos incluyen metoxipolietilen-glicol
350
("MEPEG" - Union Carbide, Danbury, CT). MEPEG es líquido a la temperatura ambiente, y tiene un punto de congelación de 10º a -5ºC.
("MEPEG" - Union Carbide, Danbury, CT). MEPEG es líquido a la temperatura ambiente, y tiene un punto de congelación de 10º a -5ºC.
Se prepara la pasta MePEG/PCL disolviendo
primeramente una cantidad de Taxol en MePEG e incorporando luego
esta solución en PCL fundida. Una ventaja de este método es que no
se requiere cantidad alguna de DCM.
El punto de fusión de las mezclas de polímeros
PCL/MePEG puede determinarse por calorimetría de barrido diferencial
desde 30ºC a 70ºC a una tasa de calentamiento de 2,5ºC por minuto.
Los resultados de este experimento se muestran en las Figuras 18A y
18B. Resumidamente, como se muestra en la Figura 18A, el punto de
fusión de la mezcla de polímeros (como se determina por análisis
térmico) se reduce por la adición de MePEG de una manera dependiente
de la concentración. El punto de fusión de las mezclas de polímeros
en función de la concentración de MePEG se muestra en la Figura 18A.
Este punto de fusión inferior se traduce también en un tiempo
incrementado para que las mezclas de polímeros solidifiquen a partir
de la masa fundida como se muestra en la Figura 18B. Una mezcla
30:70 de MePEG:PCL requiere más del doble de tiempo para
solidificarse a partir de la masa fundida fluida que lo hace la PCL
sola.
La incorporación de MePEG en PCL parece producir
un sólido menos quebradizo, en comparación con PCL sola. Como una
manera "grosera" de cuantificar esto, se deja caer una aguja
lastrada desde una misma altura sobre mezclas de polímeros que
contienen desde 0% a 30% de MePEG en PCL, y se mide luego la
longitud de penetración de la aguja en el sólido. El gráfico
resultante se muestra como Figura 18C. Los puntos se dan como el
valor medio de cuatro determinaciones \pm 1 desviación estándar
(S.D., del inglés Standard Deviation).
Para fines de comparación, se ensaya también una
muestra de cera de parafina y la aguja penetró en ésta una distancia
de 7,25 mm \pm 0,3 mm.
\newpage
Pelets de polímero (PCL que contiene 0%, 5%, 10%
o 20% de MePEG) se incuban en solución salina tamponada con fosfato
(PBS, pH 7,4) a 37ºC, y se mide el % de cambio en el peso de
polímero en función del tiempo. Como se puede ver en la Figura 18D,
la magnitud de la pérdida de peso aumenta con la concentración de
MePEG presente originalmente en la mezcla. Es probable que esta
pérdida de peso sea debida a la liberación de MePEG a partir de la
matriz del polímero en el fluido de incubación. Esto podría indicar
que el Taxol se liberará fácilmente de una mezcla MePEG/PCL, dado
que Taxol se disuelve primeramente en MePEG antes de su
incorporación en PCL.
Se preparan termopastas que contienen entre 0,8%
y 20% de MePEG en PCL. Éstas se cargan con 1% de Taxol. La
liberación de Taxol a lo largo del tiempo a partir de pelets de 10
mg en tampón PBS a 37ºC se observa utilizando HPLC. Como se muestra
en la Figura 18E, la cantidad de MePEG en la formulación no afecta a
la cantidad de Taxol que se libera.
Se preparan termopastas que contienen 20% de
MePEG en PCL y se cargan con una cantidad comprendida entre 0,2% y
10% de Taxol. La liberación de Taxol a lo largo del tiempo se mide
como se ha descrito arriba. Como se muestra en la Figura 18F, la
cantidad de Taxol liberada en función del tiempo aumenta con el
incremento de la carga de Taxol. Cuando se representa gráficamente
como el porcentaje total de Taxol liberado, sin embargo, se invierte
el orden (Figura 18G). Esto proporciona información acerca del Taxol
residual que queda en la pasta y, si se establecen suposiciones
acerca de la validez de la extrapolación de estos datos, permite una
proyección del período de tiempo a lo largo del cual se liberará
Taxol a partir de la termopasta con 20% de MePEG.
Se utiliza un analizador de resistencia mecánica
CT-40 para medir la resistencia de "tabletas"
sólidas de polímero de 0,88 cm de diámetro y con un espesor
aproximado de 0,560 cm. Las tabletas de polímero son mezclas de
MePEG a concentraciones de 0%, 5%, 10% o 20% en PCL.
Los resultados de este ensayo se muestran en la
Figura 18H, en la cual se representan gráficamente a la vez la
resistencia a la tracción y el tiempo hasta el fallo en función del
% de MePEG en la mezcla. El método ANOVA de una sola variable indicó
que los espesores de las tabletas dentro de cada grupo no difieren.
Como puede verse por la Figura 18H, la adición de MePEG a PCL redujo
la dureza del sólido resultante.
Ejemplo
15
Se incubaron durante 4 días embriones
fertilizados de pollo doméstico antes del cultivo sin cáscara como
se describe en el Ejemplo 2. Los contenidos de los huevos se separan
de la cáscara, se vacían en tazas de vidrio con fondo redondo
esterilizadas, y se cubren con tapas para cápsulas petri.
El Taxol se incorpora en la termopasta a
concentraciones de 5%, 10%, y 20% (peso/volumen) esencialmente como
se ha descrito con anterioridad (véase ejemplo 10), y se utiliza en
los experimentos siguientes. La termopasta cortada y seca se
calienta luego a 60ºC y se prensa entre dos hojas de Parafilm,
aplastándola y dejándola enfriar. Seis embriones recibieron
termopasta cargada con 20% de Taxol y 6 embriones recibieron
termopasta sin cargar preparada de este modo. en cada grupo murió Un
solo embrión, quedando 5 embriones tanto en el grupo de control como
en el grupo tratado.
La termopasta sin cargar y la termopasta que
contenía 20% de Taxol se calentaron también a 60ºC y se pusieron
directamente sobre el borde de crecimiento de cada CAM el día 6 de
incubación; de esta manera se trataron dos embriones en cada
caso.
No se observó diferencia alguna en los
resultados obtenidos utilizando los diferentes métodos de
administración, lo que indicaba que la temperatura de la pasta en el
momento de su aplicación no era un factor influyente en el
resultado.
resultado.
Se aplicó termopasta con 10% de Taxol a 11 CAMs
y se aplicó termopasta sin cargar a 11 CAMs adicionales, mientras
que se aplicó termopasta cargada con 5% de Taxol a 10 CAMs y
termopasta sin cargar a otras 10 CAMs de control. Después de una
exposición de 2 días (día 8 de incubación) se examinó la vasculatura
con ayuda de un estereomicroscopio. Se inyectó en la CAM Liposyn II,
una solución blanca opaca, para aumentar la visibilidad de los
detalles vasculares.
\newpage
En los embriones tratados con pasta cargada con
5% de Taxol, únicamente dos animales demostraron inhibición máxima
de la angiogénesis, mientras que los 8 restantes se vieron afectados
sólo marginalmente. De los animales tratados con termopasta cargada
con 10% de Taxol, únicamente 2 mostraban inhibición máxima, mientras
que los otros nueve se veían afectados sólo marginalmente.
La termopasta cargada con 20% de Taxol contenía
áreas extensas de avascularidad (véase Figura 19B) en la totalidad
de las 5 CAMs que recibieron este tratamiento. El grado máximo de
inhibición se definió como una región de avascularidad que cubría 6
mm x 6 mm de tamaño. La totalidad de las CAMs tratadas con
termopasta cargada con 20% de Taxol exhibieron este grado de
inhibición de la angiogénesis.
En comparación, la termopasta de control (sin
cargar) no inhibía la angiogénesis en la CAM (véase Figura 19A);
esta vista con mayor aumento (obsérvese que el borde de la pasta se
ve en la parte superior de la imagen) demuestra que los vasos
adyacentes a la pasta no se ven afectados por la termopasta. Esto
sugiere que el efecto observado es debido a la liberación sostenida
de Taxol y no se debe al polímero propiamente dicho ni es resultado
de un efecto secundario de la presión de la pasta sobre la
vasculatura en desarrollo.
Este estudio demuestra que la termopasta libera
cantidades suficientes de inhibidor de la angiogénesis (en este caso
Taxol) para inhibir el desarrollo normal de la vasculatura de la
CAM.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Se incuban durante 3 días embriones fertilizados
de pollo doméstico antes de quitarles la cáscara. Los contenidos de
los huevos se vacían quitando la cáscara localizada alrededor de la
cámara de aire, cortando la membrana interior de la cáscara,
perforando el extremo opuesto de la cáscara y dejando que el
contenido del huevo se deslice suavemente hacia el exterior desde el
extremo romo. Los contenidos se vacían en tazones de vidrio
esterilizados con fondo redondo, se cubren con tapas de cápsulas
petri y se incuban a 90% de humedad relativa y 3% de dióxido de
carbono (véase
Ejemplo 2).
Ejemplo 2).
Se inyectan células MDAY-D2 (un
tumor linfoide de murino) en ratones y se deja que se desarrollen en
tumores con un peso de 0,5-1,0 g. Se sacrifican los
ratones, se frotan los sitios tumorales con alcohol, se extirpan, se
introducen en medios estériles de cultivo de tejidos, y se cortan en
piezas en forma de dado de 1 mm en una vitrina de flujo laminar.
Antes de colocar los tumores disecados sobre los embriones de pollo
de 9 días, se raspan suavemente las superficies de la CAM con una
aguja de calibre 30 para asegurar la implantación del tumor. Se
introducen luego los tumores en las CAMs después de 8 días de
incubación (4 días después de la retirada de la cáscara), y se dejan
crecer en la CAM durante cuatro días para que se establezca un
suministro vascular. Se preparan cuatro embriones utilizando este
método, recibiendo cada embrión 3 tumores. Para estos embriones, un
tumor recibe termopasta cargada con 20% de Taxol, el segundo tumor
termopasta sin cargar, y el tercer tumor no recibe tratamiento
alguno. Los tratamientos se continúan durante dos días antes de
registrar los resultados.
Los tumores MDAY-D2 explantados
secretan factores angiogénicos que inducen el crecimiento interno de
capilares (procedentes de la CAM) hacia el interior de la masa
tumoral y permiten que la misma continúe aumentando de tamaño. Dado
que todos los vasos del tumor se derivan de la CAM, mientras que
todas las células tumorales se derivan del explante, es posible
evaluar el efecto de las intervenciones terapéuticas sobre estos dos
procesos independientemente. Este ensayo ha sido utilizado para
determinar la eficacia de la termopasta cargada con Taxol sobre: (a)
la inhibición de la vascularización del tumor y (b) la inhibición
del crecimiento de las células tumorales propiamente dichas.
La evaluación estereomicroscópica directa in
vivo y el examen histológico de los tejidos fijados a partir de
este estudio demostró lo siguiente. En los tumores tratados con
termopasta cargada con 20% de Taxol, se produjo una reducción en el
número de los vasos sanguíneos que alimentaban el tumor (véanse
Figuras 20C y 20D), una reducción en el número de vasos sanguíneos
dentro del tumor, y una reducción en el número de vasos sanguíneos
en la periferia del tumor (el área que es típicamente la más
altamente vascularizada en un tumor sólido) cuando se compararon con
tumores de control. Los tumores comenzaron a decrecer en tamaño y
masa durante los dos días en que se llevó a cabo el estudio.
Adicionalmente, se observó que numerosas células endoteliales
habían cesado en su división celular, lo que indicaba que se había
visto afectada la proliferación de las células endoteliales. Se
observaron también frecuentemente células tumorales detenidas en
mitosis. Los cuatro embriones mostraban un patrón coherente en el
que la termopasta cargada con 20% de Taxol reprimía la vascularidad
tumoral, mientras que la termopasta sin carga no tenía efecto
alguno.
En comparación, en las CAMs tratadas con
termopasta sin carga, los tumores estaban bien vascularizados con un
aumento en número y densidad de vasos cuando se compararon con los
del tejido circundante normal, y se observó un número
espectacularmente mayor de vasos que los observados en los tumores
tratados con pasta cargada con Taxol. Los vasos de nueva formación
entraban en el tumor desde todos los ángulos, asemejándose a radios
fijados al centro de una rueda (véanse las Figuras 20A y 20B). Los
tumores de control continuaban aumentando en tamaño y masa durante
el curso del estudio. Histológicamente, se veían numerosos capilares
dilatados de paredes finas en la periferia del tumor y se
apreciaban pocas células endoteliales en estado de división celular.
El tejido tumoral estaba bien vascularizado y era viable en todos
sus puntos.
Como ejemplo, en dos tumores de tamaño similar
(inicialmente, en el momento del explante) localizados en la misma
CAM se obtuvieron los datos siguientes. Para el tumor tratado con
termopasta cargada con 20% de Taxol, el tumor medía 330 mm x 597 mm;
la periferia inmediata del tumor tenía 14 vasos sanguíneos, mientras
que la masa del tumor tenía solamente 3-4 pequeños
capilares. Para el tumor tratado con termopasta sin carga, el tamaño
del tumor era 623 mm x 678 mm; la periferia inmediata del tumor
tenía 54 vasos sanguíneos, mientras que la masa del tumor tenía
12-14 pequeños vasos sanguíneos. Adicionalmente, la
CAM circundante propiamente dicha contenía muchos más vasos
sanguíneos en comparación con el área circundante del tumor tratado
con Taxol.
Este estudio demuestra que la termopasta libera
cantidades suficientes de inhibidor de la angiogénesis (en este caso
Taxol) que inhiben la angiogénesis patológica que acompaña al
crecimiento y desarrollo del tumor. En estas condiciones, la
angiogénesis es estimulada al máximo por las células tumorales que
producen factores angiogénicos capaces de inducir el crecimiento
interno de capilares a partir del tejido circundante en la masa del
tumor. La termopasta cargada con 20% de Taxol es capaz de bloquear
este proceso y limitar la capacidad del tejido tumoral para mantener
un suministro de sangre adecuado. Esto da como resultado una
disminución en la masa del tumor tanto por un efecto citotóxico del
fármaco sobre las células tumorales propiamente dichas como por
privación del tejido de los nutrientes requeridos para su
crecimiento y expansión.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
El modelo de tumor de murino
MDAY-D2 puede utilizarse para examinar el efecto de
liberación lenta local de los compuestos quimioterapéuticos y
anti-angiogénicos tales como Taxol sobre el
crecimiento del tumor, la metástasis del tumor, y la supervivencia
del animal. La línea de células del tumor MDAY-D2 se
deja crecer en una suspensión de células constituida por 5% de Suero
de Ternero Fetal en medio alfa-mem. Las células se
incuban a 37ºC en una atmósfera humidificada complementada con 5% de
dióxido de carbono, y se diluyen por un factor de 15 cada tres días
hasta que se obtiene un número suficiente de células. A continuación
del período de incubación, las células se examinan por microscopía
óptica respecto a viabilidad, y se centrifugan luego a 1500 rpm
durante 5 minutos. Se añade PBS a las células para obtener una
dilución de 1.000.000 de células por ml.
Ratones hembra DBA/2j de 10 semanas se aclimatan
durante 3-4 días después de su recepción. Cada ratón
se inyecta luego subcutáneamente en el flanco posterolateral con
100.000 células MDAY-D2 en 100 ml de PBS. Estudios
previos han demostrado que este procedimiento produce un tumor
visible en el sitio de inyección en 3-4 días,
alcanza un tamaño de 1,0-1,7 g a los 14 días, y
produce metástasis visibles en el hígado 19-25 días
después de la inyección. Dependiendo del objetivo del estudio, puede
realizarse una intervención terapéutica en cualquier punto a lo
largo del progreso de la enfermedad.
Utilizando el modelo animal anterior, se
inyectan 20 ratones con 140.000 células MDAY-D2
subcutáneamente y se dejan crecer los tumores. El día 5, se dividen
los ratones en grupos de 5. El sitio del tumor se abrió
quirúrgicamente bajo anestesia, se trató la región local con la
termopasta cargada con fármaco o termopasta de control sin perturbar
el tejido tumoral existente, y se cerró la herida. Los grupos de 5
no recibieron tratamiento alguno (la herida se cerró simplemente),
polímero (PCL) solo, termopasta cargada con 10% de Taxol, o
termopasta cargada con 20% de Taxol (solamente se inyectaron cuatro
animales) implantada adyacente al sitio del tumor. El día 16 se
sacrificaron los ratones, se disecaron los tumores y se examinaron
(macroscópica e histológicamente) en cuanto a crecimiento del tumor,
metástasis tumorales, toxicidad local y sistémica resultante del
tratamiento, efectos sobre la curación de la herida, efecto sobre la
vascularidad del tumor, y condición de la pasta remanente en el
sitio de incisión.
\newpage
Los pesos de los tumores para cada animal se
muestran en la Tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
La termopasta cargada con 20% de Taxol redujo el
crecimiento del tumor en más de un 85% (peso medio 0,105) en
comparación con los animales de control (peso medio 0,681). Los
animales tratados con termopasta sola o termopasta que contenía 10%
de Taxol tenían solamente efectos moderados sobre el crecimiento del
tumor; los pesos del tumor se redujeron sólo 10% y 35%
respectivamente (Figura 21A). Por consiguiente, la termopasta que
contenía 20% de Taxol era más eficaz en la reducción del crecimiento
del tumor que la termopasta que contenía 10% de Taxol (véase la
Figura 21C; véase también la Figura 21B).
Se detectó termopasta en algunos de los animales
en el sitio de administración. Se detectó polímero que variaba en
peso entre 0,026 g y 0,078 g en 8 de 15 ratones. Cada animal del
grupo que contenía termopasta cargada con 20% de Taxol contenía algo
de polímero residual, lo que sugería que éste era menos susceptible
de disolución. Histológicamente, los tumores tratados con termopasta
cargada con Taxol contenían una celularidad inferior y más necrosis
de tejidos que los tumores de control. La vasculatura se redujo y se
observaron frecuentemente células endoteliales detenidas en división
celular. La termopasta cargada con Taxol no parecía afectar a la
integridad o celularidad de la piel o tejidos circundantes del
tumor. Grosso modo, la curación de las heridas no se veía
afectada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Una composición fármaco-polímero
estéril, flexible y dilatable podría ser útil durante procedimientos
de resección de cánceres. A menudo es deseable aislar los tejidos
normales circundantes del tejido maligno durante operaciones de
resección para evitar la propagación iatrogénica de la enfermedad a
órganos adyacentes por contaminación inadvertida con células
cancerosas. Una película de Parafilm cargada con fármaco podría
extenderse a través de los tejidos normales antes de la manipulación
del tumor. Esto podría ser sumamente útil si se dispusiera alrededor
del hígado y otros contenidos del abdomen durante la cirugía de
resección de cáncer intestinal con objeto de evitar la propagación
intraperitoneal de la enfermedad al hígado. Una película
biodegradable podría dejarse in situ a fin de proporcionar
protección continuada.
Los sitios de incisión son también una
localización común de recurrencia post-operatoria de
una enfermedad maligna. Se cree que esto es debido a contaminación
del sitio de la herida con células tumorales durante el
procedimiento quirúrgico. Para abordar estas cuestiones, se están
llevando a cabo experimentos con objeto de determinar la capacidad
de las películas cargadas con inhibidor de la angiogénesis para
prevenir este fenómeno.
Preparación de la Película Quirúrgica. Se
preparan películas quirúrgicas como se describe en el ejemplo 10. Se
preparan películas delgadas que miden aproximadamente 1 cm x 1 cm,
que contienen polímero solo (PCL) o PCL cargada con 5% de Taxol.
Modelo de Tumor Hepático de la Rata. En un
estudio inicial, se sometieron ratas Wistar que pesaban
aproximadamente 300 g a anestesia general y se practica una incisión
abdominal de 3-5 cm a lo largo de la línea media. En
el lóbulo hepático mayor, se practica una incisión de 1 cm en el
parénquima hepático y se reseca una parte del borde del hígado. Se
deposita una concentración de 1 millón de células tumorales de
Glioma 9L vivas (eluidas de un cultivo de tejido inmediatamente
antes del procedimiento) suspendidas en 100 ml de solución salina
tamponada con fosfato sobre el borde del corte hepático con una
aguja de calibre 30. Se practica luego la cirugía sobre el borde
del corte hepático que contiene las células tumorales y se fija
in situ con Gelfoam. Dos animales recibieron películas PCL
que contenían 5% de Taxol, y dos animales recibieron películas que
contenían PCL sola. La pared abdominal se cierra con Dexon 3,0 y
clips para piel. La anestesia general se termina y se deja que se
recupere el animal. Diez días más tarde, se sacrifican los animales
y se examinan histológicamente los hígados.
Se observa el crecimiento local del tumor en los
dos hígados tratados con polímero solo. Los dos hígados tratados con
polímero más Taxol están completamente exentos de tumor cuando se
examinan histológicamente. Es también importante el hecho de que la
cápsula hepática se había regenerado y desarrollado por completo
sobre la película de polímero y la superficie cortada del hígado, lo
que indicaba que no se produce efecto significativo alguno sobre la
curación de la herida. No hay evidencia alguna de toxicidad hepática
local alrededor de cualquiera de las películas quirúrgicas (cargada
con fármaco o exenta de fármaco).
Este estudio indica que las películas
quirúrgicas dispuestas alrededor de los tejidos normales y los
sitios de incisión durante la cirugía pueden ser capaces de hacer
decrecer la incidencia de la implantación accidental de células
tumorales en el tejido normal circundante durante la resección de
tumores malignos. Esto puede ayudar a reducir la incidencia del
importante problema de la recurrencia local
post-operatoria de la enfermedad.
Ejemplo
19
El deterioro articular en la artritis es debido
a una combinación de inflamación (que incluye WBCs y productos de
WBC) y desarrollo de tejido de pannus (un tejido compuesto por
tejido neovascular, tejido conjuntivo, y células inflamatorias). Se
ha seleccionado Taxol para los estudios iniciales debido a que es un
inhibidor potente de la neovascularización. De esta manera, el Taxol
en altas concentraciones locales demostrará ser un agente
modificador de la enfermedad en la artritis.
Con objeto de determinar si las microesferas
tienen un efecto deletéreo sobre las articulaciones, se realizan los
experimentos siguientes. Resumidamente, se preparan microesferas de
PCL simples y microesferas cargadas con Taxol como se ha descrito
arriba en el ejemplo 8.
Se inyectan intra-articularmente
tres conejos con microesferas de 0,5 -5,0 \mum,
10-30 \mum o 30-80 \mum en un
volumen total de 0,2 ml (que contienen 0,5 mg de microesferas). Las
articulaciones se evalúan a simple vista (clínicamente) sobre una
base diaria. Al cabo de dos semanas, se sacrifican los animales y se
examinan las articulaciones histológicamente en cuanto a evidencia
de inflamación y empobrecimiento en proteoglicanos.
Los modelos de artritis inflamatoria y
osteoartritis del conejo están siendo utilizados para evaluar el uso
de microesferas en la reducción de la sinovitis y la degradación de
los cartílagos. Se induce la artritis degenerativa por un desgarro
parcial del ligamento cruzado y el menisco de la rodilla. Al cabo de
4 a 6 semanas, los conejos desarrollan erosiones en el cartílago
similares a la observada en la osteoartritis humana. La artritis
inflamatoria es inducida por inmunización de los conejos con
sero-albúmina bovina (BSA) en Adyuvante Completo de
Freund (CFA). Al cabo de 3 semanas, los conejos que contienen un
título elevado de anticuerpo anti-BSA reciben una
inyección intra-articular de BSA (5 mg). El
hinchamiento de la articulación y la sinovitis acusada son evidentes
al cabo de 7 días, observándose un empobrecimiento de proteoglicanos
a los 7 a 14 días, y apreciándose erosiones de los cartílagos a las
4 a 6 semanas.
La artritis inflamatoria se induce como se ha
descrito arriba. Al cabo de 4 días, se inyectan las articulaciones
con microesferas que contienen 5% de Taxol o vehículo. Un grupo de
animales se sacrificarán el día 14 y otro grupo el día 28. Se
examinan histológicamente las articulaciones en cuanto a inflamación
y degradación de los cartílagos. El experimento está diseñado para
determinar si las microesferas de Taxol pueden afectar a la
inflamación de la articulación y la degradación de la matriz de los
cartílagos.
Las microesferas que contienen inhibidor de la
angiogénesis pueden examinarse ulteriormente en un modelo de
osteoartritis. Resumidamente, se induce artritis degenerativa en
conejos como se ha descrito arriba, y las articulaciones reciben una
inyección intra-articular de microesferas (con 5% de
Taxol o con vehículo solo) el día 4. Los animales se sacrifican el
día 21 y el día 42, y las articulaciones se examinan
histológicamente en cuanto a evidencia de degradación de los
cartílagos.
Se llevan a cabo estudios para evaluar los
inhibidores de la angiogénesis suministrados mediante microesferas
intra-articulares como agentes
condroprotectores.
Se inyectaron microesferas de PCL sin carga de
tamaños diferentes (0,5-5,0 \mum,
10-30 \mum o 30-80 \mum)
intra-articularmente en la articulación de la
rodilla del conejo. Los resultados de estos experimentos se muestran
en las Figuras 22A a D. Resumidamente, la Figura 22A es una
fotografía de la sinovia de articulaciones inyectadas con PBS. La
Figura 22B es una fotografía de articulaciones inyectadas con
microesferas. La Figura 22C es una fotografía del cartílago de
articulaciones inyectadas con PBS, y la Figura 22D es una fotografía
de cartílago de articulaciones inyectadas con microesferas.
Como se puede ver por estas fotografías,
histológicamente, no existe diferencia alguna entre las
articulaciones que recibieron una inyección de microesferas y
aquéllas que no la recibieron. Clínicamente, no había evidencia
alguna de inflamación de la articulación durante los 14 días en que
se llevó a cabo el experimento. Grosso modo, no existe
evidencia alguna de inflamación de la articulación o deterioro del
cartílago en las articulaciones en que se inyectan las microesferas,
en comparación con las articulaciones normales sin tratar.
Pueden inyectarse
intra-articularmente microesferas sin causar cambio
apreciable alguno en la superficie de la articulación. Ello indica
que este método puede ser un medio eficaz para proporcionar una
liberación prolongada y buscada deliberadamente de agentes
modificaciones de la enfermedad a articulaciones enfermas, al tiempo
que se minimiza la toxicidad que podría estar asociada con la
administración sistémica de tales compuestos biológicamente
activos.
Como se ha expuesto anteriormente, pueden
formularse microesferas en tamaños específicos con cinética definida
de liberación del fármaco. Se ha demostrado también que el Taxol es
un inhibidor potente de la angiogénesis y que el mismo se libera de
las microesferas en cantidades suficientes para bloquear la
neovascularización en el ensayo CAM. Por consiguiente, la
administración intra-articular de microesferas
cargadas con inhibidor de la angiogénesis (p.ej., cargadas
con Taxol) debería ser capaz de bloquear la neovascularización que
se produce en enfermedades tales como la artritis reumatoide y que
conduce a la destrucción del cartílago en la articulación. De esta
manera, las microesferas cargadas con fármaco pueden actuar como
agente "condroprotector" que protege el cartílago contra la
destrucción irreversible por el tejido invasor de pannus
neovascular.
Claims (34)
1. Un método de fabricación de un stent, método
que comprende recubrir el stent con una sustancia que absorberá un
factor anti-angiogénico o composición
anti-angiogénica que comprende un factor
anti-angiogénico y un vehículo polímero, y hacer que
la sustancia absorba el factor o la composición.
2. Un método de fabricación de un stent de
acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el stent es un stent
esofágico, un stent vascular, un stent biliar, un stent pancreático,
un stent uretérico, un stent uretral, un stent lacrimal, un stent
del tubo de Eustaquio o un stent del tubo de Falopio, un stent
traqueal o un stent bronquial.
3. Un método de fabricación de un stent de
acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el cual la sustancia es un
hidrogel.
4. Un método de fabricación de un stent de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual
se hace que la sustancia absorba un factor
anti-angiogénico.
5. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en el cual se hace que la sustancia
absorba una composición anti-angiogénica.
6. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 ó 5, en el cual el vehículo polímero es
un vehículo polímero no biodegradable.
7. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 ó 5, en el cual el portador polímero
comprende poli(ácido
láctico-co-glicólico),
policaprolactona, ácido poliláctico, un copolímero de ácido
poliláctico y policaprolactona, policaprolactona, ácido
poli-láctico, o gelatina.
8. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual la composición comprende
adicionalmente al menos uno de un antibiótico, un
anti-inflamatorio, un agente
anti-viral, un agente anti-fúngico,
un agente antiprotozoos, una hormona, un agente tensioactivo, un
agente radiactivo o una toxina.
9. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el cual el factor
anti-angiogénico es Factor
Anti-Invasivo, un ácido retinoico, taxol o un
derivado de taxol, Suramina, Inhibidor Tisular de la
Metaloproteinasa-1, Inhibidor Tisular de la
Metaloproteinasa-2, Mitoxantrona,
Inhibidor-1 del Activador de Plasminógeno,
Inhibidor-2 del Activador de Plasminógeno o un
inhibidor de Metaloproteinasas.
10. Un método de acuerdo con la reivindicación
9, en el cual el factor anti-angiogénico es taxol o
un derivado de taxol.
11. Un método de acuerdo con la reivindicación
9, en el cual el factor anti-angiogénico es
Mitoxantrona.
12. Un método de acuerdo con la reivindicación
9, en el cual el factor anti-angiogénico es
BB94.
13. Un stent recubierto con una sustancia que
absorberá un factor anti-angiogénico o una
composición anti-angiogénica que comprende un factor
anti-angiogénico y un polímero, teniendo la
sustancia absorbido en ella el factor o la composición.
14. Un stent de acuerdo con la reivindicación
13, en el cual el stent es un stent esofágico, un stent vascular, un
stent biliar, un stent pancreático, un stent uretérico, un stent
uretral, un stent lacrimal, un stent del tubo de Eustaquio o un
stent del tubo de Falopio, un stent traqueal o un stent
bronquial.
15. Un stent de acuerdo con la reivindicación 13
ó 14, en el cual la sustancia es un hidrogel.
16. Un stent de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 13, 14 ó 15, en el cual la sustancia tiene
absorbido en ella un factor anti-angiogénico.
17. Un stent de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 13, 14 y 15, en el cual la sustancia tiene
absorbida en ella una composición
anti-angiogénica.
18. Un stent de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 13 a 17, en el cual el vehículo polímero
comprende gelatina.
19. Un stent de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 13 a 17, en el cual el vehículo polímero es un
vehículo polímero no biodegradable.
20. Un stent de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 17 ó 19, en el cual la composición comprende
adicionalmente poli(ácido
láctico-co-glicólico),
policaprolactona-ácido poliláctico, un copolímero de ácido
poliláctico y policaprolactona, policaprolactona, o ácido
poliláctico.
21. Un stent de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 17 a 20, en el cual la composición comprende
adicionalmente al menos uno de un antibiótico, un
anti-inflamatorio, un agente
anti-viral, un agente anti-fúngico,
un agente antiprotozoos, una hormona, un agente tensioactivo, un
agente radiactivo o una toxina.
22. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 13 a 21 de las reivindicaciones anteriores, en
el cual el factor anti-angiogénico es Factor
Anti-Invasivo, un ácido retinoico, taxol o un
derivado de taxol, Suramina, Inhibidor Tisular de la
Metaloproteinasa-1, Inhibidor Tisular de la
Metaloproteinasa-2, Mitoxantrona,
Inhibidor-1 del Activador de Plasminógeno,
Inhibidor-2 del Activador de Plasminógeno o un
inhibidor de Metaloproteinasas.
23. Un stent de acuerdo con la reivindicación
22, en el cual el factor anti-angiogénico es taxol o
un análogo o derivado de taxol.
24. Un stent de acuerdo con la reivindicación
22, en el cual el factor anti-angiogénico es
Mitoxantrona.
25. Un stent de acuerdo con la reivindicación
23, en el cual el factor anti-angiogénico es
BB94.
26. Un stent de acuerdo con la reivindicación
13, recubierto con una sustancia que absorberá taxol o un análogo o
derivado de taxol, teniendo la sustancia taxol o dicho derivado
absorbido en ella.
27. Un stent de acuerdo con la reivindicación
13, recubierto con una sustancia que absorberá Mitoxantrona,
teniendo la sustancia Mitoxantrona absorbida en ella.
28. Un stent de acuerdo con la reivindicación
13, recubierto con una sustancia que absorberá BB94, teniendo la
sustancia BB94 absorbido en ella.
29. Un stent de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 13 a 28, para uso en la expansión del lumen de
un conducto corporal por inserción del stent en el conducto de tal
modo que dicho conducto se expande.
30. Un stent de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 13 a 28, en el cual el stent es un stent
vascular y tiene por objeto eliminar obstrucciones vasculares por
inserción en un conducto vascular.
31. Un stent de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 13 a 28, en el cual el stent es un stent biliar
y tiene por objeto eliminar obstrucciones biliares por inserción en
un conducto biliar.
32. Un stent de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 13 a 28, en el cual el stent es un stent
uretral y tiene por objeto eliminar obstrucciones uretrales por
inserción en un conducto uretral.
33. Un stent de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 13 a 28, en el cual el stent es un stent
esofágico y tiene por objeto eliminar obstrucciones esofágicas por
inserción en un conducto esofágico.
34. Un stent de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 13 a 28, en el cual el stent es un stent
traqueobronquial y tiene por objeto eliminar obstrucciones
traqueobronquiales por inserción en un conducto
traqueobronquial.
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---|---|---|---|
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---|---|---|---|
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---|---|---|---|---|
US5853746A (en) * | 1991-01-31 | 1998-12-29 | Robert Francis Shaw | Methods and compositions for the treatment and repair of defects or lesions in cartilage or bone using functional barrier |
US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5981568A (en) | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
EP0706376B2 (en) * | 1993-07-19 | 2007-08-08 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
US5994341A (en) * | 1993-07-19 | 1999-11-30 | Angiogenesis Technologies, Inc. | Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis |
US20030203976A1 (en) * | 1993-07-19 | 2003-10-30 | William L. Hunter | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
DK1118325T4 (da) | 1993-07-29 | 2010-04-06 | Us Health | Anvendelse af paclitaxel og dets derivater ved fremstilling af et medikament til behandling af restenose |
US6380366B1 (en) | 1994-04-28 | 2002-04-30 | Les Laboratoires Aeterna Inc. | Shark cartilage extract:process of making, methods of using and compositions thereof |
US6028118A (en) * | 1996-08-08 | 2000-02-22 | Les Laboratoires Aeterna Inc. | Methods of using extracts of shark cartilage |
US6025334A (en) * | 1994-04-28 | 2000-02-15 | Les Laboratoires Aeterna Inc. | Extracts of shark cartilage having anti-collagenolytic, anti-inflammatory, anti-angiogenic and anti-tumoral activities; process of making, methods of using and compositions thereof |
US5618925A (en) * | 1994-04-28 | 1997-04-08 | Les Laboratories Aeterna Inc. | Extracts of shark cartilage having an anti-angiogenic activity and an effect on tumor regression; process of making thereof |
US6558798B2 (en) | 1995-02-22 | 2003-05-06 | Scimed Life Systems, Inc. | Hydrophilic coating and substrates coated therewith having enhanced durability and lubricity |
US5605696A (en) * | 1995-03-30 | 1997-02-25 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Drug loaded polymeric material and method of manufacture |
US7846202B2 (en) * | 1995-06-07 | 2010-12-07 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
US7550005B2 (en) * | 1995-06-07 | 2009-06-23 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
US6774278B1 (en) | 1995-06-07 | 2004-08-10 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
US7611533B2 (en) | 1995-06-07 | 2009-11-03 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
US7867275B2 (en) * | 1995-06-07 | 2011-01-11 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device method |
US20070203520A1 (en) * | 1995-06-07 | 2007-08-30 | Dennis Griffin | Endovascular filter |
US7896914B2 (en) * | 1995-06-07 | 2011-03-01 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
US5942241A (en) | 1995-06-09 | 1999-08-24 | Euro-Celtique, S.A. | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
JP3737518B2 (ja) * | 1996-03-12 | 2006-01-18 | ピージー−ティーエックスエル カンパニー, エル.ピー. | 水溶性パクリタキセルプロドラッグ |
US6441025B2 (en) | 1996-03-12 | 2002-08-27 | Pg-Txl Company, L.P. | Water soluble paclitaxel derivatives |
AU775787B2 (en) * | 1996-05-24 | 2004-08-12 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing diseases of body passageways |
DE69734060T2 (de) * | 1996-05-24 | 2006-06-29 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc., Vancouver | Zubereitungen und verfahren zur behandlung oder prävention von krankheiten der körperpassagewege |
US6143037A (en) * | 1996-06-12 | 2000-11-07 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for coating medical devices |
AU733867B2 (en) | 1996-06-24 | 2001-05-31 | Euro-Celtique S.A. | Methods for providing safe local anesthesia |
US7351421B2 (en) * | 1996-11-05 | 2008-04-01 | Hsing-Wen Sung | Drug-eluting stent having collagen drug carrier chemically treated with genipin |
US6515016B2 (en) | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
US6495579B1 (en) | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
US6242469B1 (en) | 1996-12-03 | 2001-06-05 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
US6204388B1 (en) * | 1996-12-03 | 2001-03-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
US6867305B2 (en) * | 1996-12-03 | 2005-03-15 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
US20050043376A1 (en) * | 1996-12-03 | 2005-02-24 | Danishefsky Samuel J. | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
BR9808858A (pt) | 1997-03-11 | 2000-08-01 | Aeterna Lab Inc | Terapias antitumores compreendendo uma combinação de um extrato de cartilagem e um agente antineoplástico provendo uma alta eficácia e baixos efeitos colaterais tóxicos |
US6511477B2 (en) * | 1997-03-13 | 2003-01-28 | Biocardia, Inc. | Method of drug delivery to interstitial regions of the myocardium |
US6273913B1 (en) * | 1997-04-18 | 2001-08-14 | Cordis Corporation | Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut |
US20030199425A1 (en) * | 1997-06-27 | 2003-10-23 | Desai Neil P. | Compositions and methods for treatment of hyperplasia |
US8853260B2 (en) | 1997-06-27 | 2014-10-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
EP1011743B1 (en) * | 1997-08-13 | 2011-07-27 | Boston Scientific Limited | Loading and release of water-insoluble drugs |
US6306166B1 (en) | 1997-08-13 | 2001-10-23 | Scimed Life Systems, Inc. | Loading and release of water-insoluble drugs |
WO1999012571A1 (fr) * | 1997-09-05 | 1999-03-18 | Maruho Kabushikikaisha | Preparations de nanocapsules destinees au traitement de maladies intra-articulaires |
DE19744135C1 (de) * | 1997-09-29 | 1999-03-25 | Schering Ag | Beschichtete medizinische Implantate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe |
US6485514B1 (en) | 1997-12-12 | 2002-11-26 | Supergen, Inc. | Local delivery of therapeutic agents |
BR9908474A (pt) | 1998-03-04 | 2000-12-05 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparação de liberação prolongada, processo para a produção de uma preparação de liberação prolongada, e, composição farmacêutica |
US20040254635A1 (en) | 1998-03-30 | 2004-12-16 | Shanley John F. | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
US6241762B1 (en) * | 1998-03-30 | 2001-06-05 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with ductile hinges |
US7208010B2 (en) | 2000-10-16 | 2007-04-24 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
US7208011B2 (en) * | 2001-08-20 | 2007-04-24 | Conor Medsystems, Inc. | Implantable medical device with drug filled holes |
WO1999055396A1 (en) | 1998-04-27 | 1999-11-04 | Surmodics, Inc. | Bioactive agent release coating |
US6168807B1 (en) | 1998-07-23 | 2001-01-02 | Les Laboratoires Aeterna Inc. | Low molecular weight components of shark cartilage, processes for their preparation and therapeutic uses thereof |
EP1105169A1 (en) | 1998-08-20 | 2001-06-13 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
WO2000010552A2 (en) * | 1998-08-24 | 2000-03-02 | Global Vascular Concepts, Inc. | Use of anti-angiogenic agents for inhibiting vessel wall injury |
US6293967B1 (en) | 1998-10-29 | 2001-09-25 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with ductile hinges |
CA2353606A1 (en) * | 1998-12-03 | 2000-06-08 | Boston Scientific Limited | Stent having drug crystals thereon |
US6120847A (en) * | 1999-01-08 | 2000-09-19 | Scimed Life Systems, Inc. | Surface treatment method for stent coating |
US6419692B1 (en) | 1999-02-03 | 2002-07-16 | Scimed Life Systems, Inc. | Surface protection method for stents and balloon catheters for drug delivery |
IL145069A0 (en) * | 1999-02-23 | 2002-06-30 | Angiotech Pharm Inc | Pharmaceutical compositions for delivery to an external wall of a body passageway or cavity |
US20020058286A1 (en) * | 1999-02-24 | 2002-05-16 | Danishefsky Samuel J. | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
WO2000056283A1 (en) * | 1999-03-24 | 2000-09-28 | The B.F.Goodrich Company | Inhibition of matrix metalloproteinases with polymers and pharmaceutical applications thereof |
US6156373A (en) * | 1999-05-03 | 2000-12-05 | Scimed Life Systems, Inc. | Medical device coating methods and devices |
US6290673B1 (en) * | 1999-05-20 | 2001-09-18 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device delivery system and method |
EP1185312B1 (en) | 1999-05-27 | 2005-03-23 | Monsanto Company | Biomaterials modified with superoxide dismutase mimics |
US20040110722A1 (en) * | 1999-05-27 | 2004-06-10 | Ornberg Richard L. | Modified hyaluronic acid polymers |
US6258121B1 (en) | 1999-07-02 | 2001-07-10 | Scimed Life Systems, Inc. | Stent coating |
DE29911689U1 (de) * | 1999-07-06 | 2000-04-06 | Sterk Peter | Mittel für den Gefässverschluß von organischem Gewebe |
US7687462B2 (en) | 1999-10-05 | 2010-03-30 | The Regents Of The University Of California | Composition for promoting cartilage formation or repair comprising a nell gene product and method of treating cartilage-related conditions using such composition |
CA2388844A1 (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-25 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating disease utilizing a combination of radioactive therapy and cell-cycle inhibitors |
WO2001047451A1 (en) * | 1999-12-29 | 2001-07-05 | Gishel New | Apparatus and method for delivering compounds to a living organism |
CA2401340A1 (en) * | 2000-02-28 | 2001-09-07 | The University Of British Columbia | Compositions and methods for the treatment of inflammatory disease using topoisomerase inhibitors |
DE60139112D1 (de) * | 2000-03-06 | 2009-08-13 | Boston Scient Ltd | Unter ultralschall sichtbare embolisierende substanzen |
US20020077290A1 (en) | 2000-03-17 | 2002-06-20 | Rama Bhatt | Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation |
ATE302810T1 (de) * | 2000-03-18 | 2005-09-15 | Polyzenix Gmbh | Zahnimplantate mit antibakteriellen eigenschaften |
US20030212022A1 (en) * | 2001-03-23 | 2003-11-13 | Jean-Marie Vogel | Compositions and methods for gene therapy |
WO2001072280A2 (en) * | 2000-03-24 | 2001-10-04 | Biosphere Medical Inc. | Microspheres for gene therapy |
KR100872884B1 (ko) * | 2000-03-24 | 2008-12-10 | 바이오스피어 메디칼 인코포레이티드 | 능동 색전화용 미소구 |
EP1274471B1 (de) | 2000-04-11 | 2007-01-03 | Polyzenix GmbH | Verwendung von Folien aus Poly-Tri-Fluor-Ethoxypolyphosphazenen zur Umhüllung von medizinischen Vorrichtungen |
EP1179353A1 (de) * | 2000-08-11 | 2002-02-13 | B. Braun Melsungen Ag | Antithrombogene Implantate mit Beschichtung aus Polyphosphazenen und einem pharmakologisch aktiven Wirkstoff |
US20090004240A1 (en) * | 2000-08-11 | 2009-01-01 | Celonova Biosciences, Inc. | Implants with a phosphazene-containing coating |
US6719750B2 (en) | 2000-08-30 | 2004-04-13 | The Johns Hopkins University | Devices for intraocular drug delivery |
US7101391B2 (en) * | 2000-09-18 | 2006-09-05 | Inflow Dynamics Inc. | Primarily niobium stent |
US7402173B2 (en) * | 2000-09-18 | 2008-07-22 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Metal stent with surface layer of noble metal oxide and method of fabrication |
CA2424029C (en) † | 2000-09-29 | 2008-01-29 | Cordis Corporation | Coated medical devices |
US6764507B2 (en) | 2000-10-16 | 2004-07-20 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with improved spatial distribution |
CA2424305A1 (en) | 2000-10-16 | 2002-04-25 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
US7425217B2 (en) | 2000-11-16 | 2008-09-16 | Maier Nathan C | System and method for inhibiting cellular proliferation with tachykinins |
US6746661B2 (en) * | 2000-11-16 | 2004-06-08 | Microspherix Llc | Brachytherapy seed |
JP2006500115A (ja) | 2000-11-16 | 2006-01-05 | マイクロスフエリツクス・エル・エル・シー | 密封小線源治療用の可撓性および/または弾性シードまたはストランド |
WO2002068000A2 (en) * | 2000-11-16 | 2002-09-06 | Microspherix Llc | Polymeric imagable brachytherapy seed |
JP2004516051A (ja) | 2000-11-21 | 2004-06-03 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | 管状血管移植片(ステント)およびその製造法 |
DE10100961B4 (de) * | 2001-01-11 | 2005-08-04 | Polyzenix Gmbh | Körperverträglicher Werkstoff und mit diesem Werkstoff beschichtetes Substrat für die Züchtung von Zellen und künstlichen aus Zellen aufgebauten oder gewachsenen organischen Implantaten |
GB0100760D0 (en) | 2001-01-11 | 2001-02-21 | Biocompatibles Ltd | Drug delivery from stents |
US9080146B2 (en) | 2001-01-11 | 2015-07-14 | Celonova Biosciences, Inc. | Substrates containing polyphosphazene as matrices and substrates containing polyphosphazene with a micro-structured surface |
GB0100761D0 (en) | 2001-01-11 | 2001-02-21 | Biocompatibles Ltd | Drug delivery from stents |
US6685626B2 (en) | 2001-02-02 | 2004-02-03 | Regeneration Technologies, Inc. | Compositions, devices, methods, and kits for induction of adhesions |
US20020176893A1 (en) * | 2001-02-02 | 2002-11-28 | Wironen John F. | Compositions, implants, methods, and kits for closure of lumen openings, repair of ruptured tissue, and for bulking of tissue |
US6964680B2 (en) * | 2001-02-05 | 2005-11-15 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with tapered hinge |
US20040073294A1 (en) | 2002-09-20 | 2004-04-15 | Conor Medsystems, Inc. | Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device |
US20040204756A1 (en) * | 2004-02-11 | 2004-10-14 | Diaz Stephen Hunter | Absorbent article with improved liquid acquisition capacity |
GB0104383D0 (en) | 2001-02-22 | 2001-04-11 | Psimedica Ltd | Cancer Treatment |
AU2002240755B2 (en) * | 2001-03-13 | 2007-07-05 | Angiotech International Ag | Micellar drug delivery vehicles and uses thereof |
US7771468B2 (en) | 2001-03-16 | 2010-08-10 | Angiotech Biocoatings Corp. | Medicated stent having multi-layer polymer coating |
DE10115740A1 (de) * | 2001-03-26 | 2002-10-02 | Ulrich Speck | Zubereitung für die Restenoseprophylaxe |
US20040185101A1 (en) * | 2001-03-27 | 2004-09-23 | Macromed, Incorporated. | Biodegradable triblock copolymers as solubilizing agents for drugs and method of use thereof |
JP2004532847A (ja) | 2001-04-20 | 2004-10-28 | ザ ユニヴァーシティ オヴ ブリティッシュ コロンビア | 疎水性薬物のためのミセル薬物送達システム |
US20030157161A1 (en) * | 2001-05-01 | 2003-08-21 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating inflammatory conditions utilizing protein or polysaccharide containing anti-microtubule agents |
US7651695B2 (en) | 2001-05-18 | 2010-01-26 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Medicated stents for the treatment of vascular disease |
US20030032935A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-02-13 | Scimed Life Systems, Inc. | Packages facilitating convenient mixing and delivery of liquids |
ATE340551T1 (de) * | 2001-08-17 | 2006-10-15 | Polyzenix Gmbh | Vorrichtung auf basis von nitinol mit polyphosphazenüberzug |
US20040249443A1 (en) * | 2001-08-20 | 2004-12-09 | Shanley John F. | Expandable medical device for treating cardiac arrhythmias |
US7056338B2 (en) * | 2003-03-28 | 2006-06-06 | Conor Medsystems, Inc. | Therapeutic agent delivery device with controlled therapeutic agent release rates |
US7842083B2 (en) | 2001-08-20 | 2010-11-30 | Innovational Holdings, Llc. | Expandable medical device with improved spatial distribution |
US20040121981A1 (en) * | 2001-11-21 | 2004-06-24 | Glycogenesys, Inc. | Method for controlling angiogenesis in animals |
US9375203B2 (en) | 2002-03-25 | 2016-06-28 | Kieran Murphy Llc | Biopsy needle |
US20030181810A1 (en) | 2002-03-25 | 2003-09-25 | Murphy Kieran P. | Kit for image guided surgical procedures |
US7927368B2 (en) | 2002-03-25 | 2011-04-19 | Kieran Murphy Llc | Device viewable under an imaging beam |
US7462366B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-12-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug delivery particle |
US7094369B2 (en) * | 2002-03-29 | 2006-08-22 | Scimed Life Systems, Inc. | Processes for manufacturing polymeric microspheres |
US7131997B2 (en) * | 2002-03-29 | 2006-11-07 | Scimed Life Systems, Inc. | Tissue treatment |
US7053134B2 (en) * | 2002-04-04 | 2006-05-30 | Scimed Life Systems, Inc. | Forming a chemically cross-linked particle of a desired shape and diameter |
US20040038303A1 (en) * | 2002-04-08 | 2004-02-26 | Unger Gretchen M. | Biologic modulations with nanoparticles |
JP4270549B2 (ja) | 2002-04-22 | 2009-06-03 | 財団法人乙卯研究所 | 血管性疾患の治療のための医薬 |
US8313760B2 (en) | 2002-05-24 | 2012-11-20 | Angiotech International Ag | Compositions and methods for coating medical implants |
DK1509256T3 (da) * | 2002-05-24 | 2009-11-23 | Angiotech Int Ag | Præparater og fremgangsmåde til coating af medicinske implantater |
CZ294371B6 (cs) * | 2002-06-10 | 2004-12-15 | Pliva - Lachema, A. S. | Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi polyoxyethylovaného ricinového oleje a způsob její přípravy |
US7649023B2 (en) * | 2002-06-11 | 2010-01-19 | Novartis Ag | Biodegradable block copolymeric compositions for drug delivery |
EP1511522B1 (en) | 2002-06-12 | 2011-08-10 | Boston Scientific Limited | Bulking agents |
US7097850B2 (en) | 2002-06-18 | 2006-08-29 | Surmodics, Inc. | Bioactive agent release coating and controlled humidity method |
US20030232087A1 (en) * | 2002-06-18 | 2003-12-18 | Lawin Laurie R. | Bioactive agent release coating with aromatic poly(meth)acrylates |
CN100346850C (zh) * | 2003-05-28 | 2007-11-07 | 微创医疗器械(上海)有限公司 | 一种药物涂层支架 |
US20080138377A1 (en) * | 2002-07-05 | 2008-06-12 | Celonova Biosciences, Inc. | Vasodilator Eluting Luminal Stent Devices With A Specific Polyphosphazene Coating and Methods for Their Manufacture and Use |
US20080138433A1 (en) * | 2002-07-05 | 2008-06-12 | Celonova Biosciences, Inc. | Vasodilator eluting blood storage and administration devices with a specific polyphosphazene coating and methods for their manufacture and use |
EP1521603B1 (en) * | 2002-07-12 | 2011-01-19 | Cook Incorporated | Coated medical device |
US20050163821A1 (en) * | 2002-08-02 | 2005-07-28 | Hsing-Wen Sung | Drug-eluting Biodegradable Stent and Delivery Means |
US20040076582A1 (en) * | 2002-08-30 | 2004-04-22 | Dimatteo Kristian | Agent delivery particle |
US7449236B2 (en) * | 2002-08-09 | 2008-11-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient |
US7842377B2 (en) | 2003-08-08 | 2010-11-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient |
NZ538522A (en) | 2002-08-23 | 2008-03-28 | Sloan Kettering Inst Cancer | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
US6921769B2 (en) | 2002-08-23 | 2005-07-26 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
US7649006B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-01-19 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
US8012454B2 (en) | 2002-08-30 | 2011-09-06 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
JP3887588B2 (ja) * | 2002-08-30 | 2007-02-28 | 株式会社リガク | X線回折による応力測定法 |
AU2003272471B2 (en) | 2002-09-18 | 2010-10-07 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method of inhibiting choroidal neovascularization |
DE10244847A1 (de) | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Ulrich Prof. Dr. Speck | Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe |
AU2003276920A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-08 | Innovational Holdings, Llc | Expandable medical device with openings for delivery of multiple beneficial agents |
US20040127976A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-07-01 | Conor Medsystems, Inc. | Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device |
US20040146546A1 (en) * | 2002-09-26 | 2004-07-29 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Perivascular wraps |
WO2004035050A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Board Of Supervisors Of Louisiana State Universityand Agricultural And Mechanical College | Use of epothilone derivatives for the treatment of hyperparathyroidism |
US7544932B2 (en) * | 2002-10-21 | 2009-06-09 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Of The Department Of Health And Human Services | Contiguous capillary electrospray sources and analytical devices |
US7588825B2 (en) * | 2002-10-23 | 2009-09-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic compositions |
US7883490B2 (en) | 2002-10-23 | 2011-02-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Mixing and delivery of therapeutic compositions |
WO2004043509A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-27 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device and method for treating chronic total occlusions with local delivery of an angiogenic factor |
US20040142014A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-07-22 | Conor Medsystems, Inc. | Method and apparatus for reducing tissue damage after ischemic injury |
JP2006505365A (ja) * | 2002-11-08 | 2006-02-16 | コナー メドシステムズ, インコーポレイテッド | 虚血障害後の組織のダメージを抑制するための方法および装置 |
US9770349B2 (en) | 2002-11-13 | 2017-09-26 | University Of Virginia Patent Foundation | Nanoporous stents with enhanced cellular adhesion and reduced neointimal formation |
US20060121080A1 (en) | 2002-11-13 | 2006-06-08 | Lye Whye K | Medical devices having nanoporous layers and methods for making the same |
CN1725988A (zh) | 2002-11-13 | 2006-01-25 | 斯特根有限公司 | 具有多孔层的医用装置及其制造方法 |
AU2003299590B8 (en) | 2002-12-09 | 2010-04-08 | Abraxis Bioscience, Llc | Compositions and methods of delivery of pharmacological agents |
US7338557B1 (en) * | 2002-12-17 | 2008-03-04 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Nozzle for use in coating a stent |
US7842791B2 (en) | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
AU2004224772B2 (en) * | 2003-03-26 | 2009-09-10 | Celonova Biosciences Germany Gmbh | Coated dental implants |
EP1610823B1 (en) | 2003-03-28 | 2011-09-28 | Innovational Holdings, LLC | Implantable medical device with continuous agent concentration gradient |
US20050010170A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-01-13 | Shanley John F | Implantable medical device with beneficial agent concentration gradient |
US20040202692A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-14 | Conor Medsystems, Inc. | Implantable medical device and method for in situ selective modulation of agent delivery |
US20050002983A1 (en) * | 2003-03-28 | 2005-01-06 | Johnson Robert G. | Devices, methods, and compositions to prevent restenosis |
US7306580B2 (en) | 2003-04-16 | 2007-12-11 | Cook Incorporated | Medical device with therapeutic agents |
US20040220534A1 (en) * | 2003-04-29 | 2004-11-04 | Martens Paul W. | Medical device with antimicrobial layer |
AU2004237774B2 (en) * | 2003-05-02 | 2009-09-10 | Surmodics, Inc. | Implantable controlled release bioactive agent delivery device |
US8246974B2 (en) * | 2003-05-02 | 2012-08-21 | Surmodics, Inc. | Medical devices and methods for producing the same |
US7169179B2 (en) * | 2003-06-05 | 2007-01-30 | Conor Medsystems, Inc. | Drug delivery device and method for bi-directional drug delivery |
EP1684820A2 (en) * | 2003-08-13 | 2006-08-02 | Medtronic, Inc. | Active agent delivery systems including a miscible polymer blend, medical devices, and methods |
WO2005018600A2 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Cube Medical A/S | Method of treating a patient suffering from a solid tumour |
US7976823B2 (en) | 2003-08-29 | 2011-07-12 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Ferromagnetic particles and methods |
EP1682132A1 (en) * | 2003-09-18 | 2006-07-26 | Macusight, Inc. | Transscleral delivery |
US7785653B2 (en) | 2003-09-22 | 2010-08-31 | Innovational Holdings Llc | Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device |
US7056337B2 (en) * | 2003-10-21 | 2006-06-06 | Cook Incorporated | Natural tissue stent |
US7901770B2 (en) | 2003-11-04 | 2011-03-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic compositions |
US20050100529A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders |
FR2861993B1 (fr) * | 2003-11-06 | 2006-01-21 | Jean Claude Rigaud | Complexe moleculaire anti restenose pour endoprothese intracoronaire |
US20050181977A1 (en) * | 2003-11-10 | 2005-08-18 | Angiotech International Ag | Medical implants and anti-scarring agents |
US20050100577A1 (en) * | 2003-11-10 | 2005-05-12 | Parker Theodore L. | Expandable medical device with beneficial agent matrix formed by a multi solvent system |
AU2004293463A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-06-09 | Angiotech International Ag | Implantable sensors and implantable pumps and anti-scarring agents |
US20050209664A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-09-22 | Angiotech International Ag | Electrical devices and anti-scarring agents |
US20050208095A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-09-22 | Angiotech International Ag | Polymer compositions and methods for their use |
JP2007519756A (ja) * | 2004-01-30 | 2007-07-19 | アンジオテック インターナショナル アーゲー | 拘縮を治療するための組成物および方法 |
US7349971B2 (en) * | 2004-02-05 | 2008-03-25 | Scenera Technologies, Llc | System for transmitting data utilizing multiple communication applications simultaneously in response to user request without specifying recipient's communication information |
US7294145B2 (en) * | 2004-02-26 | 2007-11-13 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Stent with differently coated inside and outside surfaces |
US7736671B2 (en) | 2004-03-02 | 2010-06-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
US8173176B2 (en) | 2004-03-30 | 2012-05-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
US8003122B2 (en) * | 2004-03-31 | 2011-08-23 | Cordis Corporation | Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents |
US20060083772A1 (en) * | 2004-04-06 | 2006-04-20 | Dewitt David M | Coating compositions for bioactive agents |
JP2007532187A (ja) * | 2004-04-06 | 2007-11-15 | サーモディクス,インコーポレイティド | 生物活性物質のためのコーティング組成物 |
US20050238870A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-10-27 | Marcia Buiser | Embolization |
ATE367132T1 (de) * | 2004-05-25 | 2007-08-15 | Cook William Europ | Stent und stentbeseitigungsvorrichtung |
US7311861B2 (en) | 2004-06-01 | 2007-12-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
US20050287287A1 (en) * | 2004-06-24 | 2005-12-29 | Parker Theodore L | Methods and systems for loading an implantable medical device with beneficial agent |
US20080280973A1 (en) * | 2004-06-28 | 2008-11-13 | Wender Paul A | Laulimalide Analogues as Therapeutic Agents |
US8236338B2 (en) * | 2004-07-13 | 2012-08-07 | The University Of Tennessee Research Foundation | Adhesive composition for carrying therapeutic agents as delivery vehicle on coatings applied to vascular grafts |
US8119153B2 (en) * | 2004-08-26 | 2012-02-21 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Stents with drug eluting coatings |
JP5207737B2 (ja) * | 2004-09-15 | 2013-06-12 | イノヴェイショナル・ホールディングズ・エルエルシー | 圧潰可能な端部を有する分岐ステント |
AU2005299748B2 (en) * | 2004-10-21 | 2009-04-09 | Tgel Bio Co., Ltd | In situ controlled release drug delivery system |
US20210299056A9 (en) | 2004-10-25 | 2021-09-30 | Varian Medical Systems, Inc. | Color-Coded Polymeric Particles of Predetermined Size for Therapeutic and/or Diagnostic Applications and Related Methods |
US9114162B2 (en) | 2004-10-25 | 2015-08-25 | Celonova Biosciences, Inc. | Loadable polymeric particles for enhanced imaging in clinical applications and methods of preparing and using the same |
US9107850B2 (en) | 2004-10-25 | 2015-08-18 | Celonova Biosciences, Inc. | Color-coded and sized loadable polymeric particles for therapeutic and/or diagnostic applications and methods of preparing and using the same |
US20060093647A1 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Villafana Manuel A | Multiple layer coating composition |
WO2006052712A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-18 | Baxter International Inc. | Nanoparticulate compositions of tubulin inhibitor |
US8425550B2 (en) | 2004-12-01 | 2013-04-23 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
WO2006081517A2 (en) * | 2005-01-28 | 2006-08-03 | Tepha, Inc. | Embolization using poly-4-hydroxybutyrate particles |
WO2006082221A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Cinvention Ag | Drug delivery materials made by sol/gel technology |
US9050393B2 (en) | 2005-02-08 | 2015-06-09 | Bruce N. Saffran | Medical devices and methods for modulation of physiology using device-based surface chemistry |
US8663639B2 (en) | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
AU2006213673A1 (en) * | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for ocular treatment |
PL1853250T3 (pl) | 2005-02-18 | 2012-03-30 | Abraxis Bioscience Llc | Kombinacje i sposoby podawania środków terapeutycznych oraz terapia skojarzona |
US8735394B2 (en) | 2005-02-18 | 2014-05-27 | Abraxis Bioscience, Llc | Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy |
AU2005100176A4 (en) * | 2005-03-01 | 2005-04-07 | Gym Tv Pty Ltd | Garbage bin clip |
US7858183B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-12-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
US7727555B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-06-01 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
US20060224170A1 (en) * | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Michael Duff | Surgical marker clip and method for cholangiography |
US8574604B2 (en) | 2005-04-15 | 2013-11-05 | Interface Biologics, Inc. | Methods and compositions for the delivery of biologically active agents |
US7963287B2 (en) | 2005-04-28 | 2011-06-21 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Tissue-treatment methods |
JO3058B1 (ar) | 2005-04-29 | 2017-03-15 | Applied Molecular Evolution Inc | الاجسام المضادة لمضادات -اي ال-6,تركيباتها طرقها واستعمالاتها |
CA2607228C (en) | 2005-05-09 | 2014-09-16 | Biosphere Medical S.A. | Compositions and methods using microspheres and non-ionic contrast agents |
US20060280787A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-14 | Baxter International Inc. | Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof |
US20070004973A1 (en) * | 2005-06-15 | 2007-01-04 | Tan Sharon M L | Tissue treatment methods |
US20060286071A1 (en) * | 2005-06-21 | 2006-12-21 | Epstein Samuel J | Therapeutic pastes for medical device coating |
US9463426B2 (en) | 2005-06-24 | 2016-10-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods and systems for coating particles |
US8187159B2 (en) | 2005-07-22 | 2012-05-29 | Biocompatibles, UK | Therapeutic member including a rail used in brachytherapy and other radiation therapy |
US7736293B2 (en) * | 2005-07-22 | 2010-06-15 | Biocompatibles Uk Limited | Implants for use in brachytherapy and other radiation therapy that resist migration and rotation |
US20080247987A1 (en) * | 2005-08-04 | 2008-10-09 | Angiotech International Ag | Block Copolymer Compositions and Uses Thereof |
WO2007027941A2 (en) * | 2005-08-31 | 2007-03-08 | Abraxis Bioscience, Llc. | Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability |
CN103054798B (zh) * | 2005-08-31 | 2021-03-16 | 阿布拉科斯生物科学有限公司 | 用于制备稳定性增加的水难溶性药物的组合物和方法 |
US8192483B2 (en) | 2005-10-06 | 2012-06-05 | Kaneka Corporation | Stent to be placed in the living body |
US8007509B2 (en) | 2005-10-12 | 2011-08-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coil assemblies, components and methods |
US8152839B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-04-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
US8101197B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-01-24 | Stryker Corporation | Forming coils |
US7501179B2 (en) * | 2005-12-21 | 2009-03-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Block copolymer particles |
US7947368B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-05-24 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Block copolymer particles |
CA2635797C (en) | 2006-02-09 | 2015-03-31 | Macusight, Inc. | Stable formulations, and methods of their preparation and use |
CN100464736C (zh) * | 2006-03-17 | 2009-03-04 | 山东蓝金生物工程有限公司 | 同载抗代谢药物及其增效剂的抗癌缓释注射剂 |
JP5506378B2 (ja) | 2006-03-23 | 2014-05-28 | 参天製薬株式会社 | 血管透過性に関連する疾患または病気のための製剤および方法 |
US7993675B2 (en) | 2006-05-10 | 2011-08-09 | Medtronic Xomed, Inc. | Solvating system and sealant for medical use in the sinuses and nasal passages |
JP2009538317A (ja) * | 2006-05-26 | 2009-11-05 | バイエル ヘルスケア リミティド ライアビリティ カンパニー | 癌治療のための置換ジアリールウレアを用いた薬物の組み合わせ |
US20070298069A1 (en) * | 2006-06-26 | 2007-12-27 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for release of low solubility therapeutic agents |
US9023075B2 (en) * | 2006-06-30 | 2015-05-05 | Cvdevices, Llc | Devices, systems, and methods for lead delivery |
WO2008134245A1 (en) * | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Cvdevices, Llc | Devices, systems, and methods for promotion of infarct healing and reinforcement of border zone |
US8211084B2 (en) * | 2006-06-30 | 2012-07-03 | Cvdevices, Llc | Devices, systems, and methods for accessing the epicardial surface of the heart |
NZ599528A (en) | 2006-06-30 | 2013-11-29 | Cvdevices Llc | Percutaneous intravascular access to cardiac tissue |
US20080051702A1 (en) * | 2006-08-24 | 2008-02-28 | Herrmann Robert A | Therapeutic agent delivery for the treatment of asthma via implantable and insertable medical devices |
ATE537853T1 (de) | 2006-10-10 | 2012-01-15 | Celonova Biosciences Inc | Bioprothetische herzklappe mit polyphosphazen |
KR20090084847A (ko) * | 2006-10-10 | 2009-08-05 | 셀로노바 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 | 실리콘 및 특정 폴리포스파젠을 포함하는 조성물 및 장치 |
US20080167592A1 (en) * | 2006-10-26 | 2008-07-10 | Greer Steven E | Preventing or treating wounds with a collodion barrier incorporating active agents |
US8414927B2 (en) | 2006-11-03 | 2013-04-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Cross-linked polymer particles |
KR101409436B1 (ko) * | 2006-11-09 | 2014-06-24 | 알콘 리서치, 리미티드 | 수불용성 폴리머 매트릭스를 포함하는 누점마개 |
AU2007325409B2 (en) | 2006-11-09 | 2013-03-28 | Alcon Research, Ltd. | Water insoluble polymer matrix for drug delivery |
US8414910B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
US20080276935A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-11-13 | Lixiao Wang | Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs |
US8998846B2 (en) | 2006-11-20 | 2015-04-07 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
US8425459B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-23 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent |
US20080175887A1 (en) * | 2006-11-20 | 2008-07-24 | Lixiao Wang | Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs |
US9737640B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-08-22 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
US9700704B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-07-11 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
US8430055B2 (en) | 2008-08-29 | 2013-04-30 | Lutonix, Inc. | Methods and apparatuses for coating balloon catheters |
US8414525B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
US8414526B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids |
US20080171068A1 (en) * | 2007-01-17 | 2008-07-17 | Etcetera Llc | Antimicrobial, infection-control and odor-control film and film composite |
DE102007003184A1 (de) | 2007-01-22 | 2008-07-24 | Orlowski, Michael, Dr. | Verfahren zur Beladung von strukturierten Oberflächen |
WO2008097511A2 (en) * | 2007-02-07 | 2008-08-14 | Cook Incorporated | Medical device coatings for releasing a therapeutic agent at multiple rates |
US8088095B2 (en) | 2007-02-08 | 2012-01-03 | Medtronic Xomed, Inc. | Polymeric sealant for medical use |
WO2008109123A2 (en) * | 2007-03-06 | 2008-09-12 | Tyco Healthcare Group Lp | Wound closure material |
US9888924B2 (en) * | 2007-03-06 | 2018-02-13 | Covidien Lp | Wound closure material |
US20100076489A1 (en) * | 2007-03-06 | 2010-03-25 | Joshua Stopek | Wound closure material |
EP2358269B1 (en) | 2007-03-08 | 2019-04-10 | Sync-RX, Ltd. | Image processing and tool actuation for medical procedures |
US11197651B2 (en) | 2007-03-08 | 2021-12-14 | Sync-Rx, Ltd. | Identification and presentation of device-to-vessel relative motion |
US10716528B2 (en) | 2007-03-08 | 2020-07-21 | Sync-Rx, Ltd. | Automatic display of previously-acquired endoluminal images |
US9629571B2 (en) | 2007-03-08 | 2017-04-25 | Sync-Rx, Ltd. | Co-use of endoluminal data and extraluminal imaging |
US11064964B2 (en) | 2007-03-08 | 2021-07-20 | Sync-Rx, Ltd | Determining a characteristic of a lumen by measuring velocity of a contrast agent |
US9375164B2 (en) | 2007-03-08 | 2016-06-28 | Sync-Rx, Ltd. | Co-use of endoluminal data and extraluminal imaging |
US9968256B2 (en) | 2007-03-08 | 2018-05-15 | Sync-Rx Ltd. | Automatic identification of a tool |
WO2014002095A2 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Sync-Rx, Ltd. | Flow-related image processing in luminal organs |
JP5639764B2 (ja) | 2007-03-08 | 2014-12-10 | シンク−アールエックス,リミティド | 運動する器官と共に使用するイメージング及びツール |
US20080265343A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-10-30 | International Business Machines Corporation | Field effect transistor with inverted t shaped gate electrode and methods for fabrication thereof |
US8540674B2 (en) | 2007-04-27 | 2013-09-24 | Cvdevices, Llc | Devices, systems, and methods for transeptal atrial puncture using an engagement catheter platform |
JP5174891B2 (ja) * | 2007-04-27 | 2013-04-03 | シーヴィ デヴァイシズ,エルエルシー | 心臓の心外膜表面にアクセスするための装置、システム、および方法 |
US9050064B2 (en) * | 2007-04-27 | 2015-06-09 | Cvdevices, Llc | Systems for engaging a bodily tissue and methods of using the same |
JP5548121B2 (ja) | 2007-05-14 | 2014-07-16 | リサーチ ファウンデーション オブ ステイト ユニバーシティ オブ ニューヨーク | バイオフィルム中の細菌細胞における生理学的分散応答の誘導 |
US8147769B1 (en) | 2007-05-16 | 2012-04-03 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Stent and delivery system with reduced chemical degradation |
JP2008305262A (ja) * | 2007-06-08 | 2008-12-18 | Konica Minolta Business Technologies Inc | サーバ及びシンクライアント環境でのプリンタ紹介方法 |
US9192697B2 (en) | 2007-07-03 | 2015-11-24 | Hemoteq Ag | Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis |
AU2008298592A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Nitto Denko Corporation | Drug carriers |
EP2050441A1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-04-22 | Université Victor Segalen Bordeaux 2 | Use of beta blocker for the manufacture of a medicament for the treatment of hemangiomas |
FR2922452B1 (fr) * | 2007-10-19 | 2010-01-22 | Coatex Sas | Formulations de composes organoplatiniques en presence de polymeres associatifs, produits obtenus et leurs utilisations |
US20090110730A1 (en) * | 2007-10-30 | 2009-04-30 | Celonova Biosciences, Inc. | Loadable Polymeric Particles for Marking or Masking Individuals and Methods of Preparing and Using the Same |
CA2713341C (en) * | 2008-02-05 | 2016-09-27 | Cvdevices, Llc | Steering engagement catheter devices, systems, and methods |
DE102008008263A1 (de) | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Thomas Kuczera | Restenoseprophylaxe |
WO2009116145A1 (ja) * | 2008-03-19 | 2009-09-24 | 株式会社モリモト医薬 | 凍結乾燥方法および凍結乾燥装置 |
CN104043125B (zh) | 2008-04-10 | 2018-01-12 | 弗吉尼亚州立邦联大学 | 诱导肿瘤缺氧以治疗癌症 |
DE202008006190U1 (de) | 2008-05-06 | 2008-07-17 | Sellin, Lothar | Restenoseprophylaxe |
DE202008007347U1 (de) | 2008-05-31 | 2008-10-16 | Orlowski, Benjamin Daniel | Kupfer Stent |
ES2759373T3 (es) | 2008-06-12 | 2020-05-08 | Medtronic Xomed Inc | Producto para el tratamiento de heridas crónicas con un sistema extracelular de solvatación de sustancias poliméricas |
US8188235B2 (en) | 2008-06-18 | 2012-05-29 | Pfizer Inc. | Antibodies to IL-6 and their uses |
US20090319031A1 (en) * | 2008-06-19 | 2009-12-24 | Yunbing Wang | Bioabsorbable Polymeric Stent With Improved Structural And Molecular Weight Integrity |
WO2009158724A2 (en) | 2008-06-27 | 2009-12-30 | Tepha, Inc. | Improved injectable delivery of microparticles and compositions therefore |
JP2011526818A (ja) * | 2008-07-03 | 2011-10-20 | ヴェッセルテック バイオメディカル,エルエルシー | 新生内膜過形成を改善するためのレチノイドの制御局所放出 |
US9198968B2 (en) | 2008-09-15 | 2015-12-01 | The Spectranetics Corporation | Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens |
US8257722B2 (en) | 2008-09-15 | 2012-09-04 | Cv Ingenuity Corp. | Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens |
US8128951B2 (en) | 2008-09-15 | 2012-03-06 | Cv Ingenuity Corp. | Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens |
US8114429B2 (en) | 2008-09-15 | 2012-02-14 | Cv Ingenuity Corp. | Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens |
US20100070013A1 (en) * | 2008-09-18 | 2010-03-18 | Medtronic Vascular, Inc. | Medical Device With Microsphere Drug Delivery System |
US8226603B2 (en) | 2008-09-25 | 2012-07-24 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Expandable member having a covering formed of a fibrous matrix for intraluminal drug delivery |
US8076529B2 (en) | 2008-09-26 | 2011-12-13 | Abbott Cardiovascular Systems, Inc. | Expandable member formed of a fibrous matrix for intraluminal drug delivery |
US8049061B2 (en) | 2008-09-25 | 2011-11-01 | Abbott Cardiovascular Systems, Inc. | Expandable member formed of a fibrous matrix having hydrogel polymer for intraluminal drug delivery |
US9332973B2 (en) | 2008-10-01 | 2016-05-10 | Covidien Lp | Needle biopsy device with exchangeable needle and integrated needle protection |
US8968210B2 (en) | 2008-10-01 | 2015-03-03 | Covidien LLP | Device for needle biopsy with integrated needle protection |
US9782565B2 (en) | 2008-10-01 | 2017-10-10 | Covidien Lp | Endoscopic ultrasound-guided biliary access system |
US9186128B2 (en) | 2008-10-01 | 2015-11-17 | Covidien Lp | Needle biopsy device |
US11298113B2 (en) | 2008-10-01 | 2022-04-12 | Covidien Lp | Device for needle biopsy with integrated needle protection |
US9095313B2 (en) | 2008-11-18 | 2015-08-04 | Sync-Rx, Ltd. | Accounting for non-uniform longitudinal motion during movement of an endoluminal imaging probe |
US8855744B2 (en) | 2008-11-18 | 2014-10-07 | Sync-Rx, Ltd. | Displaying a device within an endoluminal image stack |
US10362962B2 (en) | 2008-11-18 | 2019-07-30 | Synx-Rx, Ltd. | Accounting for skipped imaging locations during movement of an endoluminal imaging probe |
US9144394B2 (en) | 2008-11-18 | 2015-09-29 | Sync-Rx, Ltd. | Apparatus and methods for determining a plurality of local calibration factors for an image |
US9974509B2 (en) | 2008-11-18 | 2018-05-22 | Sync-Rx Ltd. | Image super enhancement |
US11064903B2 (en) | 2008-11-18 | 2021-07-20 | Sync-Rx, Ltd | Apparatus and methods for mapping a sequence of images to a roadmap image |
US9101286B2 (en) | 2008-11-18 | 2015-08-11 | Sync-Rx, Ltd. | Apparatus and methods for determining a dimension of a portion of a stack of endoluminal data points |
DE102009059070A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-07-01 | Lothar Sellin | Medizinische Einrichtung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP2210584A1 (en) * | 2009-01-27 | 2010-07-28 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer |
WO2010093945A2 (en) | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Glaukos Corporation | Uveoscleral drug delivery implant and methods for implanting the same |
JP4782850B2 (ja) * | 2009-02-24 | 2011-09-28 | シャープ株式会社 | 画像データ処理装置 |
US7828996B1 (en) | 2009-03-27 | 2010-11-09 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Method for the manufacture of stable, nano-sized particles |
BRPI1014854A2 (pt) * | 2009-03-30 | 2016-05-03 | Cerulean Pharma Inc | "conjugados polímero-agente, partículas, composições, e métodos de uso relacionados" |
WO2010114768A1 (en) * | 2009-03-30 | 2010-10-07 | Cerulean Pharma Inc. | Polymer-epothilone conjugates, particles, compositions, and related methods of use |
WO2010114770A1 (en) * | 2009-03-30 | 2010-10-07 | Cerulean Pharma Inc. | Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use |
EP2243501A1 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-27 | Eurocor Gmbh | Shellac and paclitaxel coated catheter balloons |
US10058634B2 (en) | 2009-04-28 | 2018-08-28 | Surmodics, Inc. | Devices and methods for delivery of bioactive agents |
DE202009006632U1 (de) | 2009-05-07 | 2009-07-16 | Sellin, Lothar | Beschichtung von medizinischen Oberflächen |
US20100285085A1 (en) * | 2009-05-07 | 2010-11-11 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Balloon coating with drug transfer control via coating thickness |
WO2012071476A2 (en) | 2010-11-24 | 2012-05-31 | David Haffner | Drug eluting ocular implant |
US10206813B2 (en) | 2009-05-18 | 2019-02-19 | Dose Medical Corporation | Implants with controlled drug delivery features and methods of using same |
US9265633B2 (en) | 2009-05-20 | 2016-02-23 | 480 Biomedical, Inc. | Drug-eluting medical implants |
US8888840B2 (en) * | 2009-05-20 | 2014-11-18 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug eluting medical implant |
US20110319987A1 (en) | 2009-05-20 | 2011-12-29 | Arsenal Medical | Medical implant |
US8992601B2 (en) | 2009-05-20 | 2015-03-31 | 480 Biomedical, Inc. | Medical implants |
WO2010135433A1 (en) * | 2009-05-20 | 2010-11-25 | Arsenal Medical, Inc. | Medical implant |
US9309347B2 (en) | 2009-05-20 | 2016-04-12 | Biomedical, Inc. | Bioresorbable thermoset polyester/urethane elastomers |
ES2550634T3 (es) | 2009-07-10 | 2015-11-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Uso de nanocristales para un balón de suministro de fármaco |
JP5933434B2 (ja) | 2009-07-17 | 2016-06-08 | ボストン サイエンティフィック サイムド,インコーポレイテッドBoston Scientific Scimed,Inc. | 薬剤送達バルーンの製造方法 |
US8372133B2 (en) * | 2009-10-05 | 2013-02-12 | 480 Biomedical, Inc. | Polymeric implant delivery system |
CN102917699A (zh) | 2009-10-13 | 2013-02-06 | 密执安大学评议会 | 树枝状聚合物组合物和合成方法 |
DE202009014776U1 (de) | 2009-11-02 | 2010-03-11 | Sellin, Lothar | Beschichtung |
JP2013509963A (ja) | 2009-11-09 | 2013-03-21 | スポットライト テクノロジー パートナーズ エルエルシー | 断片化ヒドロゲル |
EP2498763A4 (en) | 2009-11-09 | 2015-10-07 | Spotlight Technology Partners Llc | HYDROGELS BASED ON POLYSACCHARIDE |
US8900603B2 (en) | 2009-12-18 | 2014-12-02 | Interface Biologics, Inc. | Local delivery of drugs from self assembled coatings |
DE202009017490U1 (de) | 2009-12-22 | 2010-04-08 | Sellin, Lothar | Weihrauch- und/oder Boswelliasäuren Beschichtung |
US20110218606A1 (en) * | 2010-03-02 | 2011-09-08 | Medtronic Vascular, Inc. | Methods for Stabilizing Femoral Vessels |
US20110224720A1 (en) * | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Cvdevices, Llc | Devices, systems, and methods for closing a hole in cardiac tissue |
WO2011119536A1 (en) | 2010-03-22 | 2011-09-29 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Stent delivery system having a fibrous matrix covering with improved stent retention |
KR20130028728A (ko) | 2010-03-29 | 2013-03-19 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 암의 치료 방법 |
WO2011123393A1 (en) | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of enhancing drug delivery and effectiveness of therapeutic agents |
US10413506B2 (en) | 2010-04-03 | 2019-09-17 | Praful Doshi | Medical devices including medicaments and methods of making and using same including enhancing comfort, enhancing drug penetration, and treatment of myopia |
WO2011133183A1 (en) * | 2010-04-20 | 2011-10-27 | University Of Utah Research Foundation | Phase separation sprayed scaffold |
JP2013526572A (ja) | 2010-05-17 | 2013-06-24 | アエリエ・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | 眼治療薬の送達のための薬物送達装置 |
US8858577B2 (en) | 2010-05-19 | 2014-10-14 | University Of Utah Research Foundation | Tissue stabilization system |
US8945156B2 (en) | 2010-05-19 | 2015-02-03 | University Of Utah Research Foundation | Tissue fixation |
RU2621640C2 (ru) * | 2010-06-02 | 2017-06-06 | АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи | Способы лечения рака мочевого пузыря |
MX347225B (es) | 2010-06-04 | 2017-04-19 | Abraxis Bioscience Llc * | Metodos de tratamiento contra el cancer pancreatico. |
WO2012031236A1 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory |
US8884027B2 (en) | 2010-10-22 | 2014-11-11 | University Of Rochester | Melampomagnolide B derivatives as antileukemic and cytotoxic agents |
EP2647385A4 (en) | 2010-12-02 | 2014-04-30 | Maruzen Pharm Co Ltd | TIE2 ACTIVATOR, VASCULAR ENDOTHELIAL CELL GROWTH FACTOR (VEGF), ANTI-ANGIOGENESIS AGENT, MEANS FOR REINFORCING BLOOD VESSELS, MEANS FOR THE NORMALIZATION OF BLOOD VESSELS, DEVICES FOR STABILIZING BLOOD VESSELS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
SG10201600678WA (en) * | 2011-01-28 | 2016-03-30 | Abk Biomedical Inc | Radiopaque embolic particles |
US8852214B2 (en) | 2011-02-04 | 2014-10-07 | University Of Utah Research Foundation | System for tissue fixation to bone |
DE202011002713U1 (de) | 2011-02-14 | 2011-04-14 | Sellin, Lothar | Biologisch abbaubare medizinische Beschichtung und deren Verwendung |
US9757497B2 (en) | 2011-05-20 | 2017-09-12 | Surmodics, Inc. | Delivery of coated hydrophobic active agent particles |
US10213529B2 (en) | 2011-05-20 | 2019-02-26 | Surmodics, Inc. | Delivery of coated hydrophobic active agent particles |
US9861727B2 (en) | 2011-05-20 | 2018-01-09 | Surmodics, Inc. | Delivery of hydrophobic active agent particles |
US10245178B1 (en) | 2011-06-07 | 2019-04-02 | Glaukos Corporation | Anterior chamber drug-eluting ocular implant |
EP2723231A4 (en) | 2011-06-23 | 2015-02-25 | Sync Rx Ltd | LUMINAL BACKGROUND CLEANING |
RU2467705C1 (ru) * | 2011-06-30 | 2012-11-27 | ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "РОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАДИОЛОГИИ И ХИРУРГИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ" МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (ФГУ "РНЦРХТ" Минздравсоцразвития России) | Способ лечения облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей |
US9056152B2 (en) | 2011-08-25 | 2015-06-16 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical device with crystalline drug coating |
EP2574918B1 (de) | 2011-09-28 | 2014-12-10 | Mems Ag | Mikrothermisches Verfahren und Sensor zur Bestimmung physikalischer Gaseigenschaften |
DE202011106744U1 (de) | 2011-10-15 | 2011-11-11 | Lothar Sellin | Bessere Bioverfügbarkeit von Shellac/Paclitaxel Beschichtungen |
US20130197657A1 (en) * | 2011-12-08 | 2013-08-01 | Diana Anca | Central airway stent |
US20130245759A1 (en) * | 2012-03-09 | 2013-09-19 | The Florida International University Board Of Trustees | Medical devices incorporating silicone nanoparticles, and uses thereof |
JP6177314B2 (ja) * | 2012-05-21 | 2017-08-09 | シンク−アールエックス,リミティド | 管腔内データと管腔外イメージングとの併用 |
US20130317622A1 (en) * | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Antonio Sambusseti | Surgical method for grafting an artificial implant in a bladder and/or in a urethral or ureteral segment |
US9827401B2 (en) | 2012-06-01 | 2017-11-28 | Surmodics, Inc. | Apparatus and methods for coating medical devices |
MX351261B (es) | 2012-06-01 | 2017-10-06 | Surmodics Inc | Aparato y método para recubrir catéteres con globo. |
US9956385B2 (en) | 2012-06-28 | 2018-05-01 | The Spectranetics Corporation | Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties |
WO2014008875A1 (de) | 2012-07-12 | 2014-01-16 | Cardionovum Gmbh | Katheterballon, verfahren zur herstellung eines beschichteten katheterballons sowie verwendung des pharmakologischen wirkstoffs |
US9427309B2 (en) | 2012-07-30 | 2016-08-30 | Conextions, Inc. | Soft tissue repair devices, systems, and methods |
US10835241B2 (en) | 2012-07-30 | 2020-11-17 | Conextions, Inc. | Devices, systems, and methods for repairing soft tissue and attaching soft tissue to bone |
US11253252B2 (en) | 2012-07-30 | 2022-02-22 | Conextions, Inc. | Devices, systems, and methods for repairing soft tissue and attaching soft tissue to bone |
US11957334B2 (en) | 2012-07-30 | 2024-04-16 | Conextions, Inc. | Devices, systems, and methods for repairing soft tissue and attaching soft tissue to bone |
US10219804B2 (en) | 2012-07-30 | 2019-03-05 | Conextions, Inc. | Devices, systems, and methods for repairing soft tissue and attaching soft tissue to bone |
US10390935B2 (en) | 2012-07-30 | 2019-08-27 | Conextions, Inc. | Soft tissue to bone repair devices, systems, and methods |
US11944531B2 (en) | 2012-07-30 | 2024-04-02 | Conextions, Inc. | Devices, systems, and methods for repairing soft tissue and attaching soft tissue to bone |
AU2013338051C1 (en) | 2012-10-29 | 2017-08-10 | Ariste Medical, Llc. | Polymer coating compositions and coated products |
JP6438406B2 (ja) | 2012-11-05 | 2018-12-12 | サーモディクス,インコーポレイテッド | 疎水性生理活性物質を送達するための組成物および方法 |
US11246963B2 (en) | 2012-11-05 | 2022-02-15 | Surmodics, Inc. | Compositions and methods for delivery of hydrophobic active agents |
RU2528249C2 (ru) * | 2012-11-23 | 2014-09-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Способ подавления ангиогенеза с помощью рекомбинантных форм урокиназы |
US20140212355A1 (en) * | 2013-01-28 | 2014-07-31 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Trans-arterial drug delivery |
WO2014140684A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Microtech Medical Technologies Ltd. | Implantable anchor |
DE202013002567U1 (de) | 2013-03-18 | 2013-05-07 | Lothar Sellin | NABP - Beschichtung |
JP6570513B2 (ja) | 2013-04-01 | 2019-09-04 | アラーガン、インコーポレイテッドAllergan,Incorporated | 持続的眼内放出のためのマイクロスフェア薬剤送達システム |
US10842969B2 (en) | 2013-10-25 | 2020-11-24 | Mercator Medsystems, Inc. | Systems and methods of treating malacia by local delivery of hydrogel to augment tissue |
WO2015061748A1 (en) * | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Mercator Medsystems, Inc. | Maintenance of bronchial patency by local delivery of cytotoxic, cytostatic, or anti-neoplastic agent |
US10525171B2 (en) | 2014-01-24 | 2020-01-07 | The Spectranetics Corporation | Coatings for medical devices |
US11583384B2 (en) | 2014-03-12 | 2023-02-21 | Conextions, Inc. | Devices, systems, and methods for repairing soft tissue and attaching soft tissue to bone |
WO2015138760A1 (en) | 2014-03-12 | 2015-09-17 | Conextions, Inc. | Soft tissue repair devices, systems, and methods |
CN111265719B (zh) | 2014-03-21 | 2023-01-10 | 匹兹堡大学-联邦高等教育体系 | 最终消毒的来自细胞外基质的水凝胶的制备方法 |
WO2015164524A1 (en) | 2014-04-22 | 2015-10-29 | Ariste Medical, Inc. | Methods and processes for application of drug delivery polymeric coatings |
EP3677229A1 (en) | 2014-05-29 | 2020-07-08 | Glaukos Corporation | Implants with controlled drug delivery features |
RU2555378C1 (ru) * | 2014-07-10 | 2015-07-10 | Вадим Викторович Евдокимов | Способ эндоскопической остановки и профилактики язвенных кровотечений из дефектов стенки 12-перстной кишки |
JP6679593B2 (ja) | 2014-09-03 | 2020-04-15 | ジーンセグエス,インコーポレイテッド | 療法用ナノ粒子および関連する組成物、方法、およびシステム |
JP6826992B2 (ja) | 2014-11-26 | 2021-02-10 | エービーケー バイオメディカル インコーポレイテッドAbk Biomedical Inc. | 放射線塞栓粒子 |
WO2016093412A1 (ko) * | 2014-12-10 | 2016-06-16 | 주식회사 에이치제이메디칼 | 경동맥 화학색전술에 적용되는 인산염완충용액(PBS) 또는 인산버퍼(Phosphate Buffer)가 함유된 젤라틴 스폰지 및 이의 제조방법 |
DE202015002048U1 (de) | 2015-03-16 | 2015-09-24 | Han Bock-Sun | Implantat |
KR101620090B1 (ko) * | 2015-04-20 | 2016-05-12 | 주식회사 티젤바이오 | 약물전달 키트, 약물전달체 제조용 기구, 및 약물전달체 제조방법 |
IL287749B2 (en) | 2015-06-18 | 2024-02-01 | Acuitybio Corp | Compositions for administering implantable drugs and methods of their use |
KR101748120B1 (ko) * | 2015-07-13 | 2017-06-16 | 서울대학교산학협력단 | 나노입자-유리체 기반 단백질 복합체를 유효성분으로 포함하는 혈관신생억제용 조성물 및 이의 용도 |
WO2017040853A1 (en) | 2015-09-02 | 2017-03-09 | Glaukos Corporation | Drug delivery implants with bi-directional delivery capacity |
WO2017049083A2 (en) | 2015-09-16 | 2017-03-23 | Dfb Soria, Llc | Delivery of drug nanoparticles and methods of use thereof |
WO2017053885A1 (en) | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Glaukos Corporation | Punctal implants with controlled drug delivery features and methods of using same |
WO2017066121A1 (en) | 2015-10-12 | 2017-04-20 | Toth, Landy | Controlled and precise treatment of cardiac tissues |
AU2017207015B2 (en) | 2016-01-13 | 2022-08-04 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Vascular extracellular matrix hydrogel |
JP7003110B2 (ja) | 2016-04-20 | 2022-01-20 | ドーズ メディカル コーポレーション | 生体吸収性眼球薬物送達デバイス |
US11696822B2 (en) | 2016-09-28 | 2023-07-11 | Conextions, Inc. | Devices, systems, and methods for repairing soft tissue and attaching soft tissue to bone |
US10898446B2 (en) | 2016-12-20 | 2021-01-26 | Surmodics, Inc. | Delivery of hydrophobic active agents from hydrophilic polyether block amide copolymer surfaces |
KR102658256B1 (ko) | 2017-03-15 | 2024-04-16 | 디에프비 소리아, 엘엘씨 | 탁산 나노입자를 사용한 피부 악성 종양의 치료용 국소 요법 |
WO2019040335A1 (en) | 2017-08-19 | 2019-02-28 | University Of Rochester | MICHELOLID DERIVATIVES, PREPARATION METHODS AND THEIR USE AS ANTICANCER AND ANTI-INFLAMMATORY AGENTS |
US11547397B2 (en) | 2017-12-20 | 2023-01-10 | Conextions, Inc. | Devices, systems, and methods for repairing soft tissue and attaching soft tissue to bone |
JP2021514288A (ja) | 2018-02-20 | 2021-06-10 | コネクションズ, インク.Conextions, Inc. | 軟質組織を修復し、軟質組織を骨に取り付けるための装置、システム、および方法 |
EP3765035A4 (en) | 2018-03-16 | 2021-10-27 | DFB Soria, LLC | TOPICAL THERAPY FOR TREATMENT OF CERVICAL INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA (CIN) AND ETERNAL CANCER USING TAXANNANO PARTICLES |
EP3796948A4 (en) | 2018-05-22 | 2022-03-02 | Interface Biologics Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR ADMINISTRATION OF MEDICATIONS TO A VESSEL WALL |
CN109224119B (zh) * | 2018-10-30 | 2021-02-23 | 北京大学深圳医院 | 一种π共轭纳米自组装颗粒瘤内注射栓塞肿瘤血管抗癌剂 |
WO2020112816A1 (en) | 2018-11-29 | 2020-06-04 | Surmodics, Inc. | Apparatus and methods for coating medical devices |
US11819590B2 (en) | 2019-05-13 | 2023-11-21 | Surmodics, Inc. | Apparatus and methods for coating medical devices |
CN111388757B (zh) * | 2020-03-21 | 2022-07-15 | 哈尔滨工程大学 | 一种采用螺旋镁丝制备的可降解镁基复合材料 |
JP2024500871A (ja) | 2020-12-17 | 2024-01-10 | モビアス セラピューティクス, エルエルシー | 注射装置および使用方法 |
Family Cites Families (249)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3016308A (en) * | 1957-08-06 | 1962-01-09 | Moore Business Forms Inc | Recording paper coated with microscopic capsules of coloring material, capsules and method of making |
US3029188A (en) | 1958-02-20 | 1962-04-10 | Olin Mathieson | Gelatin adhesive pharmaceutical preparations |
US3991527A (en) | 1975-07-10 | 1976-11-16 | Bates Abrasive Products, Inc. | Coated abrasive disc |
US4042457A (en) | 1975-11-10 | 1977-08-16 | Rush-Presbyterian-St. Luke's Medical Center | Preparation of tissue invasion inhibitor and method of treatment utilizing the inhibitor |
USRE30239E (en) | 1975-11-10 | 1980-03-25 | Cell proliferation and tissue invasion inhibitor | |
US4391797A (en) | 1977-01-05 | 1983-07-05 | The Children's Hospital Medical Center | Systems for the controlled release of macromolecules |
US4176177A (en) | 1978-11-16 | 1979-11-27 | Rush-Presbyterian-St. Luke's Medical Center | Inhibition of bone resorption |
US4416877A (en) | 1979-02-13 | 1983-11-22 | Symphar S.A. | Anti-atherosclerotic pharmaceutical compositions containing diphosphonate compounds |
US4300244A (en) | 1979-09-19 | 1981-11-17 | Carbomedics, Inc. | Cardiovascular grafts |
US4356261A (en) | 1980-04-22 | 1982-10-26 | Rush-Presbyterian-St. Luke's Medical Center | Anti-invasion factor containing cultures |
US4531936A (en) * | 1981-01-29 | 1985-07-30 | Gordon Robert T | Device and method for the selective delivery of drugs to the myocardium |
US4768523A (en) | 1981-04-29 | 1988-09-06 | Lifecore Biomedical, Inc. | Hydrogel adhesive |
US4357312A (en) | 1981-07-16 | 1982-11-02 | The Children's Hospital Medical Center | Method of making prolonged release body |
US4534899A (en) * | 1981-07-20 | 1985-08-13 | Lipid Specialties, Inc. | Synthetic phospholipid compounds |
US5441745A (en) | 1982-03-30 | 1995-08-15 | Vestar, Inc. | Method of delivering micellular particles encapsulating chemotherapeutic agents to tumors in a body |
US4542025A (en) | 1982-07-29 | 1985-09-17 | The Stolle Research And Development Corporation | Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents |
US5001116A (en) | 1982-12-20 | 1991-03-19 | The Children's Medical Center Corporation | Inhibition of angiogenesis |
US4994443A (en) | 1982-12-20 | 1991-02-19 | The Children's Medical Center Corporation | Inhibition of angiogenesis |
US4906474A (en) | 1983-03-22 | 1990-03-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Bioerodible polyanhydrides for controlled drug delivery |
US5286763A (en) | 1983-03-22 | 1994-02-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Bioerodible polymers for drug delivery in bone |
US4834755A (en) * | 1983-04-04 | 1989-05-30 | Pfizer Hospital Products Group, Inc. | Triaxially-braided fabric prosthesis |
US4959358A (en) | 1983-06-06 | 1990-09-25 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
US4500676A (en) | 1983-12-15 | 1985-02-19 | Biomatrix, Inc. | Hyaluronate modified polymeric articles |
GB8334484D0 (en) | 1983-12-24 | 1984-02-01 | Smith & Nephew Ass | Surgical dressing |
US4591496A (en) | 1984-01-16 | 1986-05-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Process for making systems for the controlled release of macromolecules |
MX163953B (es) | 1984-03-27 | 1992-07-03 | Univ New Jersey Med | Procedimiento para preparar una matriz biodegradable a base de colageno |
US4779806A (en) | 1984-07-23 | 1988-10-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Ultrasonically modulated polymeric devices for delivering compositions |
US4580568A (en) | 1984-10-01 | 1986-04-08 | Cook, Incorporated | Percutaneous endovascular stent and method for insertion thereof |
US4789501A (en) | 1984-11-19 | 1988-12-06 | The Curators Of The University Of Missouri | Glass microspheres |
US5128326A (en) | 1984-12-06 | 1992-07-07 | Biomatrix, Inc. | Drug delivery systems based on hyaluronans derivatives thereof and their salts and methods of producing same |
US4916219A (en) | 1985-03-28 | 1990-04-10 | University Of Iowa Research Foundation | Oligosaccharide heparin fragments as inhibitors of complement cascade |
US4824436A (en) | 1985-04-09 | 1989-04-25 | Harvey Wolinsky | Method for the prevention of restenosis |
US5102417A (en) * | 1985-11-07 | 1992-04-07 | Expandable Grafts Partnership | Expandable intraluminal graft, and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft |
US4733665C2 (en) | 1985-11-07 | 2002-01-29 | Expandable Grafts Partnership | Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft |
US4771042A (en) | 1985-11-25 | 1988-09-13 | The Upjohn Company | Inhibition of angiogenesis involving the coadministration of steroids with heparin or heparin fragments |
GB8601100D0 (en) | 1986-01-17 | 1986-02-19 | Cosmas Damian Ltd | Drug delivery system |
US4806621A (en) | 1986-01-21 | 1989-02-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Biocompatible, bioerodible, hydrophobic, implantable polyimino carbonate article |
DE3786721D1 (de) * | 1986-02-24 | 1993-09-02 | Fischell Robert | Vorrichtung zum aufweisen von blutgefaessen, sowie system zu deren einfuehrung. |
US4966890A (en) | 1986-04-04 | 1990-10-30 | Angiogenics, Ltd. | Method and composition for arresting angiogenesis and capillary, cell or membrane leakage |
US4955878A (en) | 1986-04-04 | 1990-09-11 | Biotechnology, Inc. | Kit for preventing or treating arterial dysfunction resulting from angioplasty procedures |
US4746729A (en) | 1986-07-30 | 1988-05-24 | Kuettner Klaus E | Cartilage-derived leukocyte elastase-inhibitor |
US4882168A (en) | 1986-09-05 | 1989-11-21 | American Cyanamid Company | Polyesters containing alkylene oxide blocks as drug delivery systems |
GB2194885A (en) | 1986-09-10 | 1988-03-23 | Ephraim Kaplan | Pharmaceutical compositions containing vanadium |
US4893623A (en) | 1986-12-09 | 1990-01-16 | Advanced Surgical Intervention, Inc. | Method and apparatus for treating hypertrophy of the prostate gland |
CH673117A5 (es) | 1986-12-10 | 1990-02-15 | Ajinomoto Kk | |
US5092885A (en) * | 1987-02-12 | 1992-03-03 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Peptides with laminin activity |
US5084441A (en) | 1987-03-04 | 1992-01-28 | Shaw Jack M | Acetylated low density lipoproteins: a delivery system to phagocytic cells for stimulating immunologic response and host resistance |
US5041126A (en) | 1987-03-13 | 1991-08-20 | Cook Incorporated | Endovascular stent and delivery system |
US4800882A (en) * | 1987-03-13 | 1989-01-31 | Cook Incorporated | Endovascular stent and delivery system |
US4861627A (en) | 1987-05-01 | 1989-08-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of multiwall polymeric microcapsules |
US4808402A (en) | 1987-05-29 | 1989-02-28 | Northwestern University | Method and compositions for modulating neovascularization |
NL8701337A (nl) | 1987-06-09 | 1989-01-02 | Sentron V O F | Substraat voorzien van een bloedcompatibel oppervlak, verkregen door koppeling aan het oppervlak van een fysiologisch aktieve stof met remmende invloed op de vorming van bloedstolsels en/of in staat om gevormde bloedstolsels af te breken, alsmede werkwijze ter vervaardiging van het substraat. |
US5059211A (en) * | 1987-06-25 | 1991-10-22 | Duke University | Absorbable vascular stent |
US4829099A (en) | 1987-07-17 | 1989-05-09 | Bioresearch, Inc. | Metabolically acceptable polyisocyanate adhesives |
US5019379A (en) | 1987-07-31 | 1991-05-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Unsaturated polyanhydrides |
GB8720440D0 (en) | 1987-08-28 | 1987-10-07 | Smith & Nephew Ass | Curable compositions |
US5001009A (en) | 1987-09-02 | 1991-03-19 | Sterilization Technical Services, Inc. | Lubricious hydrophilic composite coated on substrates |
US5059189A (en) | 1987-09-08 | 1991-10-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of preparing adhesive dressings containing a pharmaceutically active ingredient |
US4983395A (en) | 1987-11-12 | 1991-01-08 | Theratech Inc. | Device for administering an active agent to the skin or mucosa |
US5135919A (en) * | 1988-01-19 | 1992-08-04 | Children's Medical Center Corporation | Method and a pharmaceutical composition for the inhibition of angiogenesis |
US5460817A (en) | 1988-01-19 | 1995-10-24 | Allied Colloids Ltd. | Particulate composition comprising a core of matrix polymer with active ingredient distributed therein |
WO1989006536A1 (en) * | 1988-01-19 | 1989-07-27 | Moses Judah Folkman | Growth inhibiting agent and the use thereof |
US5446070A (en) | 1991-02-27 | 1995-08-29 | Nover Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
US5157049A (en) | 1988-03-07 | 1992-10-20 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Method of treating cancers sensitive to treatment with water soluble derivatives of taxol |
US4942184A (en) | 1988-03-07 | 1990-07-17 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol |
JPH0722576B2 (ja) | 1988-04-11 | 1995-03-15 | 三菱電機株式会社 | 磁気共鳴装置 |
DE68927479T2 (de) | 1988-05-02 | 1997-04-03 | Phanos Tech Inc | Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren zum binden von bio-affektions-substanzen an oberflächenmembranen von bioteilchen |
US4989601A (en) * | 1988-05-02 | 1991-02-05 | Medical Engineering & Development Institute, Inc. | Method, apparatus, and substance for treating tissue having neoplastic cells |
US5096892A (en) | 1988-05-27 | 1992-03-17 | The Children's Medical Center Corporation | Arylsulfatase inhibition and potentiation of angiostatic steroids and heparin |
US5100668A (en) | 1988-06-14 | 1992-03-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled release systems containing heparin and growth factors |
JPH0643336B2 (ja) | 1988-06-30 | 1994-06-08 | 呉羽化学工業株式会社 | 血管増殖抑制剤 |
DE3825374A1 (de) * | 1988-07-26 | 1990-02-01 | Schwendener Reto Dipl Apotheke | Komplex aus mindestens einer lipophilen saeure und mitoxantron und/oder bisantren |
US4966605A (en) | 1988-07-28 | 1990-10-30 | Thieler William R | Method for opening and closing surgical wounds |
JPH0255064A (ja) * | 1988-08-03 | 1990-02-23 | Toa O | カテーテルを用いた血管内血栓の血栓除去装置 |
US5213580A (en) * | 1988-08-24 | 1993-05-25 | Endoluminal Therapeutics, Inc. | Biodegradable polymeric endoluminal sealing process |
US5019090A (en) | 1988-09-01 | 1991-05-28 | Corvita Corporation | Radially expandable endoprosthesis and the like |
US5053048A (en) | 1988-09-22 | 1991-10-01 | Cordis Corporation | Thromboresistant coating |
US5252713A (en) * | 1988-09-23 | 1993-10-12 | Neorx Corporation | Polymeric carriers for non-covalent drug conjugation |
US4938763B1 (en) | 1988-10-03 | 1995-07-04 | Atrix Lab Inc | Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same |
US5091176A (en) | 1988-11-02 | 1992-02-25 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Polymer-modified peptide drugs having enhanced biological and pharmacological activities |
US5211657A (en) * | 1988-11-07 | 1993-05-18 | The United States Government As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Laminin a chain deduced amino acid sequence, expression vectors and active synthetic peptides |
LU87410A1 (fr) * | 1988-12-20 | 1990-07-10 | Cird | Composition cosmetique ou pharmaceutique contenant des microspheres de polymeres ou de corps gras chargees d'au moins un produit actif |
US5086164A (en) | 1989-01-10 | 1992-02-04 | Repligen Corporation | Novel methods and compositions for treatment of angiogenic diseases |
US5356630A (en) | 1989-02-22 | 1994-10-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Delivery system for controlled release of bioactive factors |
US4960790A (en) | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
US4905694A (en) | 1989-04-04 | 1990-03-06 | Ethicon, Inc. | Intracorporeal temporary wound closure |
WO1990013332A1 (en) * | 1989-05-11 | 1990-11-15 | Cedars-Sinai Medical Center | Stent with sustained drug delivery |
AU648505B2 (en) * | 1989-05-19 | 1994-04-28 | Amgen, Inc. | Metalloproteinase inhibitor |
US4990155A (en) | 1989-05-19 | 1991-02-05 | Wilkoff Howard M | Surgical stent method and apparatus |
US5132315A (en) | 1989-05-19 | 1992-07-21 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Therapeutic application of an anti-invasive compound |
US5171262A (en) | 1989-06-15 | 1992-12-15 | Cordis Corporation | Non-woven endoprosthesis |
CA2015946A1 (en) * | 1989-06-27 | 1990-12-27 | Lawrence P. Klemann | Diol lipid analogues as edible fat replacements |
US5290807A (en) | 1989-08-10 | 1994-03-01 | Children's Medical Center Corporation | Method for regressing angiogenesis using o-substituted fumagillol derivatives |
EP0415294A3 (en) | 1989-08-31 | 1991-06-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cyclohexanol derivatives, production and use thereof |
CA1340994C (en) * | 1989-09-21 | 2000-05-16 | Rudolf Edgar Dr. Falk | Treatment of conditions and disease |
JPH03109324A (ja) | 1989-09-22 | 1991-05-09 | Microbial Chem Res Found | 血管新生阻害剤 |
US5461081A (en) | 1989-09-28 | 1995-10-24 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles |
US5525348A (en) | 1989-11-02 | 1996-06-11 | Sts Biopolymers, Inc. | Coating compositions comprising pharmaceutical agents |
US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
US5527532A (en) | 1989-11-13 | 1996-06-18 | President And Fellows Of Harvard College | Extraluminal regulation of the growth and repair of tubular structures in vivo |
WO1991007154A1 (en) | 1989-11-13 | 1991-05-30 | President And Fellows Of Harvard College | EXTRALUMINAL REGULATION OF THE GROWTH AND REPAIR OF TUBULAR STRUCTURES ιIN VIVO |
US5059166A (en) * | 1989-12-11 | 1991-10-22 | Medical Innovative Technologies R & D Limited Partnership | Intra-arterial stent with the capability to inhibit intimal hyperplasia |
US5176617A (en) | 1989-12-11 | 1993-01-05 | Medical Innovative Technologies R & D Limited Partnership | Use of a stent with the capability to inhibit malignant growth in a vessel such as a biliary duct |
US5304121A (en) * | 1990-12-28 | 1994-04-19 | Boston Scientific Corporation | Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating |
US5439446A (en) | 1994-06-30 | 1995-08-08 | Boston Scientific Corporation | Stent and therapeutic delivery system |
US5049132A (en) | 1990-01-08 | 1991-09-17 | Cordis Corporation | Balloon catheter for delivering therapeutic agents |
US5192744A (en) * | 1990-01-12 | 1993-03-09 | Northwestern University | Method of inhibiting angiogenesis of tumors |
ATE144710T1 (de) * | 1990-01-25 | 1996-11-15 | Childrens Hosp Medical Center | Verfahren und zusammensetzungen zur hemmung der angiogenese |
DK0441516T3 (da) | 1990-02-08 | 1995-06-12 | Howmedica | Oppusteligt kateter |
US5075112A (en) | 1990-02-12 | 1991-12-24 | Cartilage Technologies Inc. | Method of and dosage unit for inhibiting angiogenesis or vascularization in an animal using shark cartilage |
US5200397A (en) | 1990-02-22 | 1993-04-06 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Use of peptide analogs of thrombospondin for the inhibition of angiogenic activity |
US5545208A (en) * | 1990-02-28 | 1996-08-13 | Medtronic, Inc. | Intralumenal drug eluting prosthesis |
CA2049973C (en) † | 1990-02-28 | 2002-12-24 | Rodney G. Wolff | Intralumenal drug eluting prosthesis |
DE4006609A1 (de) | 1990-03-02 | 1991-09-26 | Max Planck Gesellschaft | Inhibitor der proliferation von endothelzellen |
US5052998A (en) | 1990-04-04 | 1991-10-01 | Zimmon David S | Indwelling stent and method of use |
AU7909691A (en) | 1990-05-14 | 1991-12-10 | Gary R. Jernberg | Surgical implant and method incorporating chemotherapeutic agents |
US5219564A (en) | 1990-07-06 | 1993-06-15 | Enzon, Inc. | Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon |
US5290271A (en) * | 1990-05-14 | 1994-03-01 | Jernberg Gary R | Surgical implant and method for controlled release of chemotherapeutic agents |
US5092841A (en) * | 1990-05-17 | 1992-03-03 | Wayne State University | Method for treating an arterial wall injured during angioplasty |
WO1991017724A1 (en) * | 1990-05-17 | 1991-11-28 | Harbor Medical Devices, Inc. | Medical device polymer |
US5407683A (en) | 1990-06-01 | 1995-04-18 | Research Corporation Technologies, Inc. | Pharmaceutical solutions and emulsions containing taxol |
AU8074591A (en) * | 1990-06-15 | 1992-01-07 | Cortrak Medical, Inc. | Drug delivery apparatus and method |
US5462751A (en) | 1990-06-22 | 1995-10-31 | The Regeants Of The University Of California | Biological and pharmaceutical agents having a nanomeric biodegradable core |
US5064435A (en) | 1990-06-28 | 1991-11-12 | Schneider (Usa) Inc. | Self-expanding prosthesis having stable axial length |
US5202352A (en) * | 1990-08-08 | 1993-04-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Intravascular embolizing agent containing angiogenesis-inhibiting substance |
JP3120187B2 (ja) * | 1990-08-08 | 2000-12-25 | 武田薬品工業株式会社 | 血管新生阻害物質を含む血管内塞栓剤 |
US5210155A (en) * | 1990-08-24 | 1993-05-11 | Exxon Chemical Patents Inc. | Phenol terminated diester compositions derived from dicarboxylic acids, polyester polymers or alkyd polymers, and curable compositions containing same |
US5278324A (en) | 1990-08-28 | 1994-01-11 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
NO302481B1 (no) | 1990-10-16 | 1998-03-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Polymer for et preparat med forlenget frigjöring, samt preparat med forlenget frigjöring |
EP0506918B1 (en) * | 1990-10-18 | 1996-01-03 | SONG, Ho Young | Self-expanding endovascular stent |
WO1992006701A1 (en) | 1990-10-18 | 1992-04-30 | Huffstutler, M., Conrad, Jr. | Preparation of concentrated fluid symphytum extracts, therapeutic forms and methods of use |
ES2143467T3 (es) | 1990-11-20 | 2000-05-16 | Kowa Co | Agente terapeutico para el tratamiento de las heridas. |
US5268384A (en) | 1990-11-21 | 1993-12-07 | Galardy Richard E | Inhibition of angiogenesis by synthetic matrix metalloprotease inhibitors |
JP2928892B2 (ja) | 1990-11-27 | 1999-08-03 | 三洋化成工業株式会社 | 外科用接着剤 |
US5149368A (en) | 1991-01-10 | 1992-09-22 | Liu Sung Tsuen | Resorbable bioactive calcium phosphate cement |
AU1411992A (en) * | 1991-01-15 | 1992-08-27 | Robert A Bok | A composition containing a tetracycline and use for inhibiting angiogenesis |
US5540928A (en) | 1991-02-27 | 1996-07-30 | President And Fellows Of Harvard College | Extraluminal regulation of the growth and repair of tubular structures in vivo |
AU1579092A (en) * | 1991-02-27 | 1992-10-06 | Nova Pharmaceutical Corporation | Anti-infective and anti-inflammatory releasing systems for medical devices |
US5171217A (en) | 1991-02-28 | 1992-12-15 | Indiana University Foundation | Method for delivery of smooth muscle cell inhibitors |
KR0177492B1 (ko) * | 1991-03-08 | 1999-05-01 | 케이지 이가키 | 맥관 스텐트, 맥관 스텐트 유지 구조체 및 맥관 스텐트 삽입 고착장치 |
IT1250421B (it) | 1991-05-30 | 1995-04-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive. |
US5147370A (en) | 1991-06-12 | 1992-09-15 | Mcnamara Thomas O | Nitinol stent for hollow body conduits |
US5330768A (en) | 1991-07-05 | 1994-07-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled drug delivery using polymer/pluronic blends |
FR2678833B1 (fr) | 1991-07-08 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes. |
US5344644A (en) | 1991-08-01 | 1994-09-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Water-soluble composition for sustained-release |
JPH0558882A (ja) * | 1991-09-04 | 1993-03-09 | Yoshiaki Kawashima | ナノカプセルの製造法 |
US5283253A (en) | 1991-09-23 | 1994-02-01 | Florida State University | Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
US5229526A (en) | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Florida State University | Metal alkoxides |
US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
WO1994007529A1 (en) | 1992-09-25 | 1994-04-14 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5464450A (en) | 1991-10-04 | 1995-11-07 | Scimed Lifesystems Inc. | Biodegradable drug delivery vascular stent |
WO1993006792A1 (en) * | 1991-10-04 | 1993-04-15 | Scimed Life Systems, Inc. | Biodegradable drug delivery vascular stent |
CA2079417C (en) * | 1991-10-28 | 2003-01-07 | Lilip Lau | Expandable stents and method of making same |
US5318780A (en) | 1991-10-30 | 1994-06-07 | Mediventures Inc. | Medical uses of in situ formed gels |
JPH05131753A (ja) * | 1991-11-15 | 1993-05-28 | Fujicopian Co Ltd | 多数回使用可能な熱転写インクシート |
US5302397A (en) | 1991-11-19 | 1994-04-12 | Amsden Brian G | Polymer-based drug delivery system |
US5270047A (en) * | 1991-11-21 | 1993-12-14 | Kauffman Raymond F | Local delivery of dipyridamole for the treatment of proliferative diseases |
AU3140093A (en) | 1991-11-22 | 1993-06-15 | University Of Mississippi, The | Synthesis and optical resolution of the taxol side chain and related compounds |
EP0643706A1 (en) * | 1991-11-27 | 1995-03-22 | Zynaxis Inc. | Compounds, compositions and methods for binding bio-affecting substances to surface membranes of bio-particles |
US5260002A (en) | 1991-12-23 | 1993-11-09 | Vanderbilt University | Method and apparatus for producing uniform polymeric spheres |
US5516781A (en) | 1992-01-09 | 1996-05-14 | American Home Products Corporation | Method of treating restenosis with rapamycin |
CA2086642C (en) | 1992-01-09 | 2004-06-15 | Randall E. Morris | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
US5176626A (en) | 1992-01-15 | 1993-01-05 | Wilson-Cook Medical, Inc. | Indwelling stent |
US5260066A (en) | 1992-01-16 | 1993-11-09 | Srchem Incorporated | Cryogel bandage containing therapeutic agent |
US6080777A (en) | 1992-01-31 | 2000-06-27 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Taxol as a radiation sensitizer |
US5301664A (en) | 1992-03-06 | 1994-04-12 | Sievers Robert E | Methods and apparatus for drug delivery using supercritical solutions |
US5200534A (en) | 1992-03-13 | 1993-04-06 | University Of Florida | Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol |
DE69326631T2 (de) | 1992-03-19 | 2000-06-08 | Medtronic Inc | Intraluminales Erweiterungsgerät |
US5474765A (en) * | 1992-03-23 | 1995-12-12 | Ut Sw Medical Ctr At Dallas | Preparation and use of steroid-polyanionic polymer-based conjugates targeted to vascular endothelial cells |
CA2132711C (en) | 1992-03-23 | 2005-02-08 | Aquilar Rahman | Liposome encapsulated paclitaxel and a method of using the same |
AU670937B2 (en) | 1992-04-28 | 1996-08-08 | Wyeth | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
US5461140A (en) | 1992-04-30 | 1995-10-24 | Pharmaceutical Delivery Systems | Bioerodible polymers for solid controlled release pharmaceutical compositions |
DE4214215A1 (de) * | 1992-04-30 | 1993-11-04 | Behringwerke Ag | Verwendung von inhibitoren von plasminogenaktivatoren zur behandlung von entzuendungen |
WO1993023075A1 (en) * | 1992-05-14 | 1993-11-25 | Oncologix, Inc. | Treatment of vascular leakage syndrome and collagenase induced disease by administration of matrix metalloproteinase inhibitors |
CA2136213A1 (en) | 1992-05-21 | 1993-11-25 | Richard N. Arteca | Cultured taxu tissues as a source of taxol, related taxanes and other novel anti-tumor/anti-viral compounds |
AU4406793A (en) | 1992-06-04 | 1993-12-30 | Clover Consolidated, Limited | Water-soluble polymeric carriers for drug delivery |
US5383928A (en) | 1992-06-10 | 1995-01-24 | Emory University | Stent sheath for local drug delivery |
GB9213077D0 (en) | 1992-06-19 | 1992-08-05 | Erba Carlo Spa | Polymerbound taxol derivatives |
US5274137A (en) | 1992-06-23 | 1993-12-28 | Nicolaou K C | Intermediates for preparation of taxols |
US5294637A (en) | 1992-07-01 | 1994-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoro taxols |
US5273965A (en) | 1992-07-02 | 1993-12-28 | Cambridge Biotech Corporation | Methods for enhancing drug delivery with modified saponins |
FR2693193B1 (fr) * | 1992-07-03 | 1994-09-02 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés de la désacétyl-10 baccatine III, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5472954A (en) | 1992-07-14 | 1995-12-05 | Cyclops H.F. | Cyclodextrin complexation |
US5202448A (en) | 1992-08-14 | 1993-04-13 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Processes of converting taxanes into baccatin III |
KR940003548U (ko) | 1992-08-14 | 1994-02-21 | 김형술 | 세탁물 건조기 |
WO1994005282A1 (en) | 1992-09-04 | 1994-03-17 | The Scripps Research Institute | Water soluble taxol derivatives |
US5342621A (en) * | 1992-09-15 | 1994-08-30 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Antithrombogenic surface |
US5770609A (en) | 1993-01-28 | 1998-06-23 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
US6306421B1 (en) | 1992-09-25 | 2001-10-23 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
CA2100808A1 (en) | 1992-10-01 | 1994-04-02 | Vittorio Farina | Deoxy paclitaxels |
FR2696464B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III. |
FR2696461B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés d'analogues du taxol, leur préparation et les compositions qui les contiennent. |
FR2696463B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
FR2696462B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
FR2698543B1 (fr) | 1992-12-02 | 1994-12-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelles compositions à base de taxoides. |
US5380751A (en) | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
US5342348A (en) * | 1992-12-04 | 1994-08-30 | Kaplan Aaron V | Method and device for treating and enlarging body lumens |
US5279949A (en) | 1992-12-07 | 1994-01-18 | Board Of Trustees Operating Michigan State University | Process for the isolation and purification of taxol and taxanes from Taxus spp |
EP0604022A1 (en) | 1992-12-22 | 1994-06-29 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Multilayered biodegradable stent and method for its manufacture |
US5419760A (en) * | 1993-01-08 | 1995-05-30 | Pdt Systems, Inc. | Medicament dispensing stent for prevention of restenosis of a blood vessel |
US5981568A (en) | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US6663881B2 (en) | 1993-01-28 | 2003-12-16 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5439686A (en) | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
US5378456A (en) * | 1993-03-25 | 1995-01-03 | American Cyanamid Company | Antitumor mitoxantrone polymeric compositions |
EP0695152A1 (en) | 1993-04-23 | 1996-02-07 | Schneider (Usa) Inc. | Covered stent and stent delivery device |
US5464650A (en) | 1993-04-26 | 1995-11-07 | Medtronic, Inc. | Intravascular stent and method |
ATE401911T1 (de) * | 1993-05-13 | 2008-08-15 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Ein inhibitor für glatte gefässmuskelzellen für therapeutische nutzung |
IT1276342B1 (it) | 1993-06-04 | 1997-10-30 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | Stent metallico rivestito con materiale polimerico biocompatibile |
US5468769A (en) | 1993-07-15 | 1995-11-21 | Abbott Laboratories | Paclitaxel derivatives |
AU728873B2 (en) | 1993-07-19 | 2001-01-18 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
US20030203976A1 (en) * | 1993-07-19 | 2003-10-30 | William L. Hunter | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
US5994341A (en) | 1993-07-19 | 1999-11-30 | Angiogenesis Technologies, Inc. | Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis |
AU771815B2 (en) | 1993-07-19 | 2004-04-01 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
EP0706376B2 (en) * | 1993-07-19 | 2007-08-08 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
DK1118325T4 (da) | 1993-07-29 | 2010-04-06 | Us Health | Anvendelse af paclitaxel og dets derivater ved fremstilling af et medikament til behandling af restenose |
US5380299A (en) * | 1993-08-30 | 1995-01-10 | Med Institute, Inc. | Thrombolytic treated intravascular medical device |
US5455046A (en) | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
US5457113A (en) | 1993-10-15 | 1995-10-10 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation and restinosis |
US5643575A (en) | 1993-10-27 | 1997-07-01 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
US5415869A (en) | 1993-11-12 | 1995-05-16 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxol formulation |
US5443505A (en) | 1993-11-15 | 1995-08-22 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Biocompatible ocular implants |
CA2176934A1 (en) * | 1993-11-17 | 1995-05-26 | Ramnath Sasisekharan | Method for inhibiting angiogenesis using heparinase |
US5462726A (en) | 1993-12-17 | 1995-10-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of inhibiting side effects of solvents containing ricinoleic acid or castor oil or derivatives thereof employing a thromboxane A2 receptor antagonist and pharmaceutical compositions containing such solvents |
CA2147813A1 (en) | 1994-04-28 | 1995-10-29 | Richard Dixon | Intravascular prosthesis with anti-thrombogenic coating |
US5626862A (en) | 1994-08-02 | 1997-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors |
US5489589A (en) | 1994-12-07 | 1996-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino acid derivatives of paclitaxel |
US6231600B1 (en) | 1995-02-22 | 2001-05-15 | Scimed Life Systems, Inc. | Stents with hybrid coating for medical devices |
JP3224121B2 (ja) | 1995-04-24 | 2001-10-29 | ヤマハ発動機株式会社 | 自動二輪車用ステアリングヘッド部材 |
US5801191A (en) | 1995-06-01 | 1998-09-01 | Biophysica Foundation | Taxoids |
US5766584A (en) | 1995-06-02 | 1998-06-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Inhibition of vascular smooth muscle cell proliferation with implanted matrix containing vascular endothelial cells |
US6783543B2 (en) | 2000-06-05 | 2004-08-31 | Scimed Life Systems, Inc. | Intravascular stent with increasing coating retaining capacity |
DE69734060T2 (de) * | 1996-05-24 | 2006-06-29 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc., Vancouver | Zubereitungen und verfahren zur behandlung oder prävention von krankheiten der körperpassagewege |
EP0969853A4 (en) | 1997-03-25 | 2004-07-14 | Massachusetts Inst Technology | MODULATION OF VASCULAR RE-ESTABLISHMENT BY INHIBITION OF LEUCOCYTE ADHESION AND LEUCOCYTARY FUNCTION |
EP1512398A1 (en) | 1997-03-31 | 2005-03-09 | Boston Scientific Limited | Intravascular stent with cytoskeletal inhibitors for the prevention of restenosis |
US6273908B1 (en) * | 1997-10-24 | 2001-08-14 | Robert Ndondo-Lay | Stents |
IL133053A0 (en) | 1998-03-23 | 2001-03-19 | Conjuchem Inc | Local delivery of long lasting therapeutic agents |
US7208010B2 (en) | 2000-10-16 | 2007-04-24 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
US6241762B1 (en) | 1998-03-30 | 2001-06-05 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with ductile hinges |
EP1132058A1 (en) | 2000-03-06 | 2001-09-12 | Advanced Laser Applications Holding S.A. | Intravascular prothesis |
US6395326B1 (en) * | 2000-05-31 | 2002-05-28 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Apparatus and method for depositing a coating onto a surface of a prosthesis |
US20020156023A1 (en) | 2000-12-06 | 2002-10-24 | Tularik Inc. | Lometrexol combination therapy |
JP3502053B2 (ja) | 2001-03-15 | 2004-03-02 | パナソニック コミュニケーションズ株式会社 | 複合機 |
AU2003245607A1 (en) * | 2002-06-20 | 2004-01-06 | Federal-Mogul Powertrain, Inc. | Multiple layer insulating sleeve |
JP3990961B2 (ja) * | 2002-09-09 | 2007-10-17 | 株式会社コナミデジタルエンタテインメント | ゲーム機およびビンゴゲーム機 |
US20040127976A1 (en) | 2002-09-20 | 2004-07-01 | Conor Medsystems, Inc. | Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device |
US20070003636A1 (en) * | 2003-01-22 | 2007-01-04 | Francois Mach | Statins (HMG-COA reductase inhibitors) as a novel type of immunomodulator, immunosuppressor and anti-inflammatory agent |
US20050100577A1 (en) | 2003-11-10 | 2005-05-12 | Parker Theodore L. | Expandable medical device with beneficial agent matrix formed by a multi solvent system |
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