JP2024500871A - 注射装置および使用方法 - Google Patents

Abstract

本開示は、閉鎖されたシステム内で、再構成可能な細胞傷害性医薬製剤を調製し、細胞傷害性医薬製剤との意図しない接触またはその放出を防止するためのシステムおよびキットに関する。安全コネクタおよびバイアルアダプタが、提供され、これらは、細胞傷害性医薬製剤の意図しない放出を防止する、逆止弁を含む。また、本明細書に開示されるものは、システムおよびキットを使用する方法である。一実施形態では、投与が、注射を介して実施される。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、その内容全体が、本願において参照することによって本明細書に組み込まれる、２０２０年１２月１７日に出願された、米国出願整理番号第６３／１２６，６６０号の優先権を主張する。

本発明は、概して、注射装置およびキットおよびその使用方法に関し、より具体的には、医薬剤を調製することと、対象にそれを投与することとの両方のための注射装置および方法に関する。

緑内障は、視野の欠損、最終的には、失明をもたらす病気である。その最も一般的な症状は、眼圧（ＩＯＰ）の上昇であり、これは、処方点眼薬、経口治療薬、レーザ治療、手術、またはこれらの組み合わせを通して、ＩＯＰを低下または制御することによって治療されることができる。緑内障手術に関して、補助的なマイトマイシンＣ（ＭＭＣ）治療を伴う線維柱帯切除術は、ＩＯＰにおける有意な持続された低減が、必要とされるとき、至適基準である。同時に、ＭＭＣの適用に関する最適な技法およびツールを見出すことは、課題であり続けている。マイトマイシンＣは、線維芽細胞の増殖を抑止し、血管の内部成長を抑制するためのその能力のために、眼科手術において使用される、アルキル化抗腫瘍代謝拮抗物質である。その細胞傷害性の性質に起因して、梱包、投与量、送達ルート、適用時間、および組織暴露の面積は全て、ＭＭＣ投与後の合併症のリスクを最小限にするために、慎重に制御されなければならない。可能性として考えられる深刻な合併症は、重度の炎症、内皮細胞の損傷、内皮細胞の欠損、および低眼圧症を含む。有意な必要性が、ＭＭＣおよび他の類似する細胞傷害性医薬剤の眼科的適用のために、信頼可能であって、刺激が少ないが、また殺菌済でもある、送達装置および方法に関して残ったままである。

本明細書に提供されるものは、組織への投与のための細胞傷害性製剤を調製する方法である。本方法は、再構成可能な形態における、単回用量の細胞傷害性医薬剤の密封容器と、殺菌済液体を含有する、担体と、逆止弁を備える、安全コネクタであって、担体に恒久的に接続される、安全コネクタと、逆止弁と、バイアル端部と、注射器端部とを備える、バイアルアダプタであって、バイアルアダプタは、除去可能に、バイアル端部において、スパイクを介して、密封容器に接続し、注射器端部において、安全コネクタに接続するように動作可能である、バイアルアダプタと、バイアルアダプタに接続するように動作可能である、殺菌済注射器とを含む、殺菌済閉鎖システムを提供することを含む。本方法はさらに、安全コネクタをバイアルアダプタの注射器端部に接続し、それによって、安全コネクタ内の逆止弁およびバイアルアダプタ内の逆止弁を開放することと、バイアルアダプタのバイアル端部を密封容器の上に押し付け、それによって、スパイクを用いて、密封容器の蓋を穿刺することと、安全コネクタおよびバイアルアダプタを介して、担体からバイアルの中に殺菌済水全体を注入することと、密封容器を繰り返し反転させ、細胞傷害性医薬剤と殺菌済液体とを混合し、再構成された細胞傷害性製剤を形成することと、バイアルアダプタを安全コネクタから接続解除することと、殺菌済注射器をバイアルアダプタに接続することと、所定の体積の再構成された細胞傷害性製剤を殺菌済注射器の中に引き抜くこととを含む。

いくつかの実施形態では、投与は、注射を介して実施されてもよい。いくつかの実施形態では、所定の体積は、１ｍＬ未満またはそれに等しくあってもよい。いくつかの実施例では、所定の体積は、０．１ｍＬであってもよい。いくつかの実施形態では、再構成された細胞傷害性製剤は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬの濃度を有してもよい。いくつかの実施例では、再構成された細胞傷害性製剤は、０．２ｍｇ／ｍＬの濃度を有してもよい。いくつかの実施形態では、医薬剤は、少なくとも１つの代謝拮抗剤を含んでもよい。いくつかの実施例では、少なくとも１つの代謝拮抗剤は、マイトマイシンＣを含んでもよい。

いくつかの実施形態では、本方法はさらに、殺菌済注射器をバイアルアダプタから接続解除することと、殺菌済注射器に針を取り付けることと、再構成された細胞傷害性製剤を患者の眼周囲組織に注射することとを含んでもよい。

さらに本明細書に提供されるものは、緑内障を治療する方法である。本方法は、再構成可能な形態における、単回用量の細胞傷害性医薬剤の密封容器と、殺菌済液体を含有する、担体と、逆止弁を備える、安全コネクタであって、担体に恒久的に接続される、安全コネクタと、逆止弁と、バイアル端部と、注射器端部とを備える、バイアルアダプタであって、バイアルアダプタは、除去可能に、バイアル端部において、スパイクを介して、密封容器に接続し、注射器端部において、安全コネクタに接続するように動作可能である、バイアルアダプタと、バイアルアダプタに接続するように動作可能である、殺菌済注射器とを含む、殺菌済閉鎖システムを提供することを含む。本方法はさらに、安全コネクタをバイアルアダプタの注射器端部に接続し、それによって、安全コネクタ内の逆止弁およびバイアルアダプタ内の逆止弁を開放することと、バイアルアダプタのバイアル端部を密封容器の上に押し付け、それによって、スパイクを用いて、密封容器の蓋を穿刺することと、安全コネクタおよびバイアルアダプタを介して、担体からバイアルの中に殺菌済水全体を注入することと、密封容器を繰り返し反転させ、細胞傷害性医薬剤と殺菌済液体とを混合し、再構成された細胞傷害性製剤を形成することと、バイアルアダプタを安全コネクタから接続解除することと、殺菌済注射器をバイアルアダプタに接続することと、所定の体積の再構成された細胞傷害性製剤を殺菌済注射器の中に引き抜くことと、殺菌済注射器をバイアルアダプタから接続解除することと、殺菌済注射器に針またはカニューレを取り付けることと、再構成された細胞傷害性製剤をそれを必要としている患者の眼周囲組織に注射することとを含む。

いくつかの実施形態では、投与は、注射を介して実施されてもよい。いくつかの実施形態では、所定の体積は、１ｍＬ未満またはそれに等しくあってもよい。いくつかの実施例では、所定の体積は、０．１ｍＬであってもよい。いくつかの実施形態では、再構成された細胞傷害性製剤は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬの濃度を有してもよい。いくつかの実施例では、再構成された細胞傷害性製剤は、０．２ｍｇ／ｍＬの濃度を有してもよい。いくつかの実施形態では、医薬剤は、少なくとも１つの代謝拮抗剤を含んでもよい。いくつかの実施例では、少なくとも１つの代謝拮抗剤は、マイトマイシンＣを含んでもよい。

さらに本明細書に提供されるものは、緑内障を治療する方法である。本方法は、殺菌済閉鎖システム内で、再構成された細胞傷害性医薬製剤を調製することと、所定の体積の再構成された細胞傷害性医薬製剤をそれを必要としている患者に投与することとを含む。いくつかの実施形態では、殺菌済閉鎖システムは、再構成可能な形態における、単回用量の細胞傷害性医薬剤の密封容器と、殺菌済液体を含有し、安全コネクタに接続される担体であって、安全コネクタは、逆止弁を備え、安全コネクタは、担体に恒久的に接続される、担体と、逆止弁と、バイアル端部と、注射器端部とを備える、バイアルアダプタであって、バイアルアダプタは、除去可能に、バイアル端部において、スパイクを介して、密封容器に接続し、注射器端部において、安全コネクタに接続するように動作可能である、バイアルアダプタと、バイアルアダプタに接続するように動作可能である、殺菌済注射器とを含んでもよい。

いくつかの実施形態では、投与は、注射を介して実施されてもよい。いくつかの実施形態では、所定の体積は、１ｍＬ未満またはそれに等しくあってもよい。いくつかの実施例では、所定の体積は、０．１ｍＬであってもよい。いくつかの実施形態では、再構成された細胞傷害性製剤は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬの濃度を有してもよい。いくつかの実施例では、再構成された細胞傷害性製剤は、０．２ｍｇ／ｍＬの濃度を有してもよい。いくつかの実施形態では、医薬剤は、少なくとも１つの代謝拮抗剤を含んでもよい。いくつかの実施例では、少なくとも１つの代謝拮抗剤は、マイトマイシンＣを含んでもよい。

図１は、キット内に提供される、本開示の例示的システムを示す。

図２は、本開示の例示的安全コネクタを示す。

図３Ａ－３Ｄは、種々の構成において担体に接続される、安全コネクタを示す。図３Ａは、プランジャロッドを挿入することに先立って、担体に接続される、安全コネクタを示す。図３Ｂは、プランジャロッドの挿入後、担体に接続される安全コネクタを示す。図３Ｃは、安全コネクタの遠位端の図を示す。図３Ｄは、安全コネクタの等角図を示す。 図３Ａ－３Ｄは、種々の構成において担体に接続される、安全コネクタを示す。図３Ａは、プランジャロッドを挿入することに先立って、担体に接続される、安全コネクタを示す。図３Ｂは、プランジャロッドの挿入後、担体に接続される安全コネクタを示す。図３Ｃは、安全コネクタの遠位端の図を示す。図３Ｄは、安全コネクタの等角図を示す。 図３Ａ－３Ｄは、種々の構成において担体に接続される、安全コネクタを示す。図３Ａは、プランジャロッドを挿入することに先立って、担体に接続される、安全コネクタを示す。図３Ｂは、プランジャロッドの挿入後、担体に接続される安全コネクタを示す。図３Ｃは、安全コネクタの遠位端の図を示す。図３Ｄは、安全コネクタの等角図を示す。 図３Ａ－３Ｄは、種々の構成において担体に接続される、安全コネクタを示す。図３Ａは、プランジャロッドを挿入することに先立って、担体に接続される、安全コネクタを示す。図３Ｂは、プランジャロッドの挿入後、担体に接続される安全コネクタを示す。図３Ｃは、安全コネクタの遠位端の図を示す。図３Ｄは、安全コネクタの等角図を示す。

図４Ａ－４Ｃは、本開示の例示的バイアルアダプタを示す。図４Ａは、バイアルアダプタの側方図を示す。図４Ｂは、スパイクを含む、バイアルアダプタの等角図を示す。図４Ｃは、バイアルアダプタの担体端部の等角図を示す。 図４Ａ－４Ｃは、本開示の例示的バイアルアダプタを示す。図４Ａは、バイアルアダプタの側方図を示す。図４Ｂは、スパイクを含む、バイアルアダプタの等角図を示す。図４Ｃは、バイアルアダプタの担体端部の等角図を示す。 図４Ａ－４Ｃは、本開示の例示的バイアルアダプタを示す。図４Ａは、バイアルアダプタの側方図を示す。図４Ｂは、スパイクを含む、バイアルアダプタの等角図を示す。図４Ｃは、バイアルアダプタの担体端部の等角図を示す。

図５Ａは、バイアルアダプタおよび担体の両方に接続される、安全コネクタを示す。図５Ｂは、バイアルアダプタに接続される、安全コネクタの拡大図を示す。 図５Ａは、バイアルアダプタおよび担体の両方に接続される、安全コネクタを示す。図５Ｂは、バイアルアダプタに接続される、安全コネクタの拡大図を示す。

図６Ａ－６Ｃは、本開示の殺菌済吸収パッドを含有する、トレイを示す。図６Ａは、トレイの等角図を示す。図６Ｂは、第１の円筒形コネクタに添着される、安全コネクタと、閉鎖システムの通気のための第２の円筒形コネクタに接続される、ＴＢ注射器とを伴う、トレイを示す。図６Ｃは、第１の円筒形コネクタに添着される、安全コネクタと、第２の円筒形コネクタに接続される、ＴＢ注射器とを伴う、トレイの側方図を示す。 図６Ａ－６Ｃは、本開示の殺菌済吸収パッドを含有する、トレイを示す。図６Ａは、トレイの等角図を示す。図６Ｂは、第１の円筒形コネクタに添着される、安全コネクタと、閉鎖システムの通気のための第２の円筒形コネクタに接続される、ＴＢ注射器とを伴う、トレイを示す。図６Ｃは、第１の円筒形コネクタに添着される、安全コネクタと、第２の円筒形コネクタに接続される、ＴＢ注射器とを伴う、トレイの側方図を示す。 図６Ａ－６Ｃは、本開示の殺菌済吸収パッドを含有する、トレイを示す。図６Ａは、トレイの等角図を示す。図６Ｂは、第１の円筒形コネクタに添着される、安全コネクタと、閉鎖システムの通気のための第２の円筒形コネクタに接続される、ＴＢ注射器とを伴う、トレイを示す。図６Ｃは、第１の円筒形コネクタに添着される、安全コネクタと、第２の円筒形コネクタに接続される、ＴＢ注射器とを伴う、トレイの側方図を示す。

図７Ａ－７Ｈは、再構成された医薬剤で飽和された海綿体を調製するために、本開示のシステムを使用するための略図を示す。 図７Ａ－７Ｈは、再構成された医薬剤で飽和された海綿体を調製するために、本開示のシステムを使用するための略図を示す。 図７Ａ－７Ｈは、再構成された医薬剤で飽和された海綿体を調製するために、本開示のシステムを使用するための略図を示す。 図７Ａ－７Ｈは、再構成された医薬剤で飽和された海綿体を調製するために、本開示のシステムを使用するための略図を示す。 図７Ａ－７Ｈは、再構成された医薬剤で飽和された海綿体を調製するために、本開示のシステムを使用するための略図を示す。 図７Ａ－７Ｈは、再構成された医薬剤で飽和された海綿体を調製するために、本開示のシステムを使用するための略図を示す。 図７Ａ－７Ｈは、再構成された医薬剤で飽和された海綿体を調製するために、本開示のシステムを使用するための略図を示す。 図７Ａ－７Ｈは、再構成された医薬剤で飽和された海綿体を調製するために、本開示のシステムを使用するための略図を示す。

図８Ａ－８Ｈは、注射にとって好適である、再構成された医薬剤を調製するために、本開示のシステムを使用するための略図を示す。 図８Ａ－８Ｈは、注射にとって好適である、再構成された医薬剤を調製するために、本開示のシステムを使用するための略図を示す。 図８Ａ－８Ｈは、注射にとって好適である、再構成された医薬剤を調製するために、本開示のシステムを使用するための略図を示す。 図８Ａ－８Ｈは、注射にとって好適である、再構成された医薬剤を調製するために、本開示のシステムを使用するための略図を示す。 図８Ａ－８Ｈは、注射にとって好適である、再構成された医薬剤を調製するために、本開示のシステムを使用するための略図を示す。 図８Ａ－８Ｈは、注射にとって好適である、再構成された医薬剤を調製するために、本開示のシステムを使用するための略図を示す。 図８Ａ－８Ｈは、注射にとって好適である、再構成された医薬剤を調製するために、本開示のシステムを使用するための略図を示す。 図８Ａ－８Ｈは、注射にとって好適である、再構成された医薬剤を調製するために、本開示のシステムを使用するための略図を示す。

詳細な説明
本発明が開示および説明される前に、本発明が、本明細書に開示される特定の方法、組成、または材料に限定されず、当業者によって認識されるであろうようなそれらの同等物に拡張されることを理解されたい。また、本明細書に採用される用語が、特定の実施形態のみを説明する目的のために使用され、限定するものとして意図されないことも理解されたい。

濃度、量、および他の数値データは、範囲形式で、本明細書に表される、または提示され得る。そのような範囲形式は、単に、便宜上および簡潔性のために使用され、範囲の限界として明示的に列挙される数値を含むだけではなく、各数値およびサブ範囲が、明示的に列挙される場合と同様に、その範囲内に包含される、全ての個々の数値またはサブ範囲も含むように柔軟に解釈されるべきであることを理解されたい。例証として、「約２～約５０」の数値範囲は、２～５０の明示的に列挙される値を含むだけではなく、示される範囲内の全ての個々の値およびサブ範囲も含むように解釈されるべきである。したがって、本数値範囲内に含まれるものは、２、２．４、３、３．７、４、５．５、１０、１０．１、１４、１５、１５．９８、２０、２０．１３、２３、２５．０６、３０、３５．１、３８．０、４０、４４、４４．６、４５、４８等の個々の値、および１～３、２～４、５～１０、５～２０、５～２５、５～３０、５～３５、５～４０、５～５０、２～１０、２～２０、２～３０、２～４０、２～５０等のサブ範囲である。本同一の原理は、最小値または最大値として、１つの数値のみを列挙する範囲にも適用される。さらに、そのような解釈は、範囲の範疇または説明されている特性にかかわらず適用されるべきである。

本明細書に使用されるように、用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、所与の値が、終点を「わずかに上回る（ａ ｌｉｔｔｌｅ ａｂｏｖｅ）」または「わずかに下回る（ａ ｌｉｔｔｌｅ ｂｅｌｏｗ）」場合があることを前提とすることによって、数値範囲の終点に柔軟性を提供するために使用される。例えば、終点は、列挙される値の１０％、８％、５％、３％、２％、または１％以内であり得る。さらに、利便性および簡潔性のために、「約５０ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬ」の数値範囲もまた、「５０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ」の範囲に対する支持を提供することを理解されたい。終点はまた、ＦＤＡ、ＵＳＰ等の適切な規制機関によって許容される変動性に基づいてもよい。

本開示では、「～を備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「～を備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「～を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、および「～を有する（ｈａｖｉｎｇ）」および同等語は、米国特許法において、それらに属すると見なされる意味を有することができ、「～を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「～を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および同等語を意味することができ、概して、非限定的用語であると解釈される。用語「～から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」または「～から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」は、限定的用語であり、そのような用語と併せて具体的に列挙される構成要素、構造、ステップ、または同等物、および米国特許法に従うもののみを含む。「本質的に～から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「本質的に～から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、米国特許法によって、概して、それらに属すると見なされる意味を有する。特に、そのような用語は、概して、付加的なアイテム、材料、構成要素、ステップ、または要素を含めることを可能にすることを除いて、それと関連して使用されるアイテムの基本的かつ新規の特性または機能に著しく影響を及ぼさない、限定的用語である。例えば、組成物内に存在するが、組成物の性質または特性に影響を及ぼさない、微量の要素は、用語「本質的に～から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」の下に存在する場合、そのような用語に続くアイテムの一覧内に、明示的に列挙されない場合であっても、許容可能であろう。本明細書では、「～を備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「～を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」のような非限定的用語を使用するとき、直接的な支持が、明示的に記述される場合と同様に、用語「本質的に～から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、および用語「～から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」にもまた帰属されるべきであることが理解され、その逆の場合も同じである。

Ｉ．システム
本明細書に提供されるものは、細胞傷害性医薬製剤を再構成するためのシステムである。本システムは、医薬剤の一過性適用のために、マイトマイシンＣ等の医薬剤の安全かつ簡略化された調製を有効にする。医薬剤の調製は、医薬剤との意図しない接触、または医薬剤の放出を回避するために、閉鎖システム内で行われる。構成要素部品のうちのいくつかは、ある形態または別の形態において、先行技術において公知である。したがって、これらの構成要素部品は、詳細に説明されない。

ここで図１を参照すると、本システムは、医薬剤の密封容器１０と、注射器１２と、担体１４と、安全コネクタ６０と、バイアルアダプタ６６と、混合トレイ１６とを含む。先に記述されるように、これらの構成要素部品はそれぞれ、類似する部品を製造するために、典型的に使用される材料から成り得る。

密封容器１０は、当技術分野において公知である、構造を有する。いくつかの実施形態では、密封容器は、代謝拮抗剤等の細胞傷害性剤を含有してもよい。いくつかの実施例では、医薬剤は、マイトマイシンＣを含んでもよい。本開示の範囲内の医薬剤に関するより多くの詳細が、下記の第ＩＶ節において提供される。いくつかの実施形態では、密封容器１０は、医薬バイアルであってもよい。密封容器１０は、本開示のバイアルアダプタ６６上に提供される、スパイクによって穿刺され得る、上部２４を有し、これは、スパイク７２が、密封容器の上部２４から除去された後、閉鎖され、密封される。

殺菌済注射器１２はまた、注射器の典型的な構造を有する。本発明の好ましい実施形態では、注射器１２は、ツベルクリン注射器（本明細書では「ＴＢ注射器」とも称される）等の１ｃｃ注射器である。殺菌済注射器１２は、殺菌済注射器の遠位先端２８において、吸引力を生産するために、殺菌済注射器の本体から手動で引き抜かれる、プランジャ２６を有する。

担体１４はまた、任意の公知の担体の構造を有する。いくつかの実施形態では、担体１４は、注射器であってもよい。担体が注射器である実施形態では、担体は、「第１の注射器」と称され得、殺菌済注射器は、「第２の注射器」と称され得る。担体は、殺菌済液体を含む。好ましい実施形態では、殺菌済液体は、殺菌済水である。他の実施形態では、殺菌済液体は、殺菌済生理食塩水である。殺菌済液体の量は、密封容器１０によって含有される医薬剤と混合し、密封容器１０内の医薬剤を再構成するために提供される。担体１４は、下記により詳細に説明される、本開示の安全コネクタ６０を含む、近位端３０を有する。担体の遠位端３２は、殺菌済液体を担体１４から外へ押し出すために、プランジャロッド２２を受容するように適合される、ゴム製プランジャ２０を含む。いくつかの実施形態では、プランジャロッド２２は、ゴム製プランジャ２０の中に螺入される、ねじ山付き端部を有してもよい。担体１４およびプランジャロッド２２は、分解されて梱包されてもよい。

本システムは、図２に示される、安全コネクタ６０を含む。図３Ａ－３Ｄに示されるように、安全コネクタ６０は、担体１４の遠位端に接続される。安全コネクタ６０は、担体１４に接続される、担体端部６２と、バイアルアダプタ６６およびトレイの第１の円筒形コネクタ５０に接続するように動作可能である、遠位端６４と、安全コネクタ６０が、バイアルアダプタ６６に、または第１の円筒形コネクタ５０に適切に接続されるときにのみ開放する、逆止弁とを含む。安全コネクタが、バイアルアダプタ６６または第１の円筒形コネクタ５０に接続されないとき、逆止弁は、閉鎖された位置のままであり、したがって、担体１４内またはそこから外への流動は、存在しない。これは、殺菌済液体が、貯蔵の間、殺菌済のままであり、医薬剤の再構成前および再構成後の両方における漏出を防止することを確実にする。いくつかの実施形態では、安全コネクタ６０の担体端部６２は、担体１４の近位端３０に恒久的に接続されてもよい。他の実施形態では、安全コネクタ６０の担体端部６２は、担体１４の近位端３０に除去可能に接続されてもよい。

本システムは、図４Ａ－４Ｃに示される、バイアルアダプタを含む。バイアルアダプタ６６は、安全コネクタ６０に、および密封容器１０に可逆的に接続するように動作可能である。バイアルアダプタ６６は、注射器端部６８と、バイアル端部７０と、バイアルアダプタ６６が、安全コネクタ６０に、および密封容器１０に適切に接続されるときにのみ開放する、逆止弁とを含む。バイアルアダプタ６６の注射器端部６８は、安全コネクタ６０に、および殺菌済注射器１２に接続するように動作可能であってもよい。バイアルアダプタ６６のバイアル端部７０は、密封容器の膜を穿刺するように動作可能である、スパイク７２を含む。バイアルアダプタ６６が、安全コネクタ６０に、および密封容器１０に適切に接続されるとき、図５Ａ－５Ｂに示されるように、担体内の希釈剤は、医薬剤の再構成のために、担体１４を通して、密封容器１０の中に押動されてもよい。いくつかの実施形態では、医薬剤の再構成後、医薬剤は、バイアルアダプタ６６および安全コネクタ６０を通して、担体１４の中に引き戻されてもよい。医薬剤の再構成後、安全コネクタ６０を伴う担体１４が、バイアルアダプタ６６の注射器端部６８から接続解除され得る、他の実施形態では、安全注射器１２は、バイアルアダプタ６６の注射器端部６８に接続されてもよく、ある体積の再構成された医薬剤が、殺菌済注射器１２の中に引き込まれてもよい。

本システムは、図６Ａ－６Ｃに示される、トレイ１６を含む。トレイは、トレイ本体３４と、トレイ被覆物３６とから成る。好ましくは、本体３４および被覆物３６の材料は、マイトマイシンＣ等の医薬剤を含有する際に採用され得る、実質的に透明な不活性プラスチック材料である。

トレイ本体３４は、対向する上部３８および底部外部表面、および複数の側方外部表面を伴う、矩形角材構成を有する。対のアームが、トレイ側方表面４２のうちの１つから、外方向に突出する。アーム４４は、被覆物３６のための枢動接続部として機能する、軸方向に整合される柱孔を有する。被覆物３６は、開放および閉鎖するように動作可能である。

区画４８が、トレイの上部表面３８の中に陥凹される。描画図に示されるように、区画４８は、矩形構成を有し、トレイ上部３８と底部表面とトレイ側方表面４２との間に、内部容積を有する、内部区画を画定する。区画４８の内部容積は、トレイ上部表面３８内の空洞の上部開口部を通してアクセス可能である。区画４８の内部容積は、海綿体５８と担体１４内の希釈剤の量との組み合わせられた体積に適応するように適切にサイズ指定される。

対の第１（５０）および第２（５２）の円筒形コネクタは、トレイ３４の対向側表面から外方向に突出する。第１のコネクタ５０は、コネクタ５０を通して、かつトレイ３４を通して延在する、第１の内部通路５４を有する。第１の通路５４は、トレイの外部環境をトレイ区画４８と連通させる。第１の円筒形コネクタ５０は、安全コネクタ６０に除去可能に接続するように動作可能である。安全コネクタ６０が、第１の円筒形コネクタ５０に接続されるとき、第１の通路５４は、担体１４および安全コネクタ６０と連通している。第２のコネクタ５２は、コネクタおよびトレイ３４を通して延在する、第２の内部通路５６を有する。第２の通路５６もまた、トレイ３４の外部環境をトレイ区画４８と連通する。第２の円筒形コネクタ５２は、殺菌済注射器１２に可逆的に接続するように動作可能である。第１の通路５４および第２の通路５６は、相互に分離され、区画４８の上部開口部から分離される。

殺菌済注射器１２は、トレイ３４の第２の円筒形コネクタ５２に、および／またはバイアルアダプタ６６の注射器端部６８に接続するように動作可能である。第２の円筒形コネクタ５２に接続されるとき、殺菌済注射器１２は、吸引力によって、トレイ区画４８から、空気および／または液体を吸引するように動作可能である。バイアルアダプタ６６の注射器端部６８に接続されるとき、殺菌済注射器１２は、密封容器１０から、ある量の再構成された医薬剤を引き抜くように動作可能である。体積は、０．１ｍＬ、０．２ｍＬ、０．３ｍＬ、０．４ｍＬ、０．５ｍＬ、０．６ｍＬ、０．７ｍＬ、０．８ｍＬ、０．９ｍＬ、または１ｍＬから選択される所定の体積であってもよい。いくつかの実施形態では、バイアル内の全体積の再構成された医薬剤は、殺菌済注射器の中に引き抜かれない場合がある。

トレイ区画４８は、区画４８内に、１つまたはそれを上回る殺菌済吸収パッドまたは海綿体５８を受容し、収容するように寸法指定される、内部容積を有する。好ましい実施形態では、殺菌済吸収パッドまたは海綿体５８は、当技術分野において公知であり、マイトマイシンＣ等の医薬剤の一過性適用のために使用される、吸収性材料から成る。そのようなパッドのある実施例は、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ Ｘｏｍｅｄ， Ｉｎｃ．によって提供される、Ｗｅｃｋ－ＣｅｌＴＭ ＴＭタイプの外科用海綿体である。殺菌済吸収パッドまたは海綿体は、外科医または他の医療従事者が、その患者に対して適切なパッドまたは海綿体を選択することができるように、複数の形状およびサイズに事前切断される。好ましい実施形態では、殺菌済吸収パッドまたは海綿体は、サイズが１～１０ｍｍ、２～８ｍｍ、好ましくは、３ｍｍ～６ｍｍの範囲であり、矩形、円形、正方形、および半月形等の形状の配列において提供される。事前切断された殺菌済パッドまたは海綿体の配列を提供することは、医療従事者が、治療面積を清潔に保ち、治療面積にとって最も適切であるパッドまたは海綿体のサイズまたは形状を選択することを有効にする。さらに、殺菌済吸収パッドまたは海綿体が、事前切断されるため、これは、海綿体の破砕の発生を排除し、本問題と関連付けられる安全性の問題を防止する。加えて、担体１４内の流体の体積は、パッドまたは海綿体の体積と合致され、これは、手術部位に送達される薬物の信頼可能かつ繰り返し可能な体積につながり得る。

ＩＩ．キット
さらに、本明細書に提供されるものは、組織への投与のための細胞傷害性製剤を調製するためのキットである。本開示の例示的キットが、図１に示される。本開示のシステムの構成要素は、キット内に提供されてもよい。キットは、再構成可能な形態における、単回用量の細胞傷害性医薬剤の密封容器と、殺菌済液体を含有する、担体と、安全コネクタと、バイアルアダプタと、殺菌済梱包容器とを含む。担体、安全コネクタ、およびバイアルアダプタは、第Ｉ節においてより詳細に説明されている。再構成可能な形態における医薬剤は、第ＩＶ節においてより詳細に説明されている。いくつかの実施形態では、キットはさらに、トレイを含んでもよく、第Ｉ節においてより詳細に説明されている。いくつかの付加的な実施形態では、キットはさらに、殺菌済注射器を含んでもよく、第Ｉ節においてより詳細に説明されている。なおもさらなる実施形態では、キットはさらに、注射器プランジャを含んでもよい。

殺菌済梱包容器は、内部容積を含む。内部容積は、内部容積の内容物および内部容積の環境が、殺菌済のままであるように密封される。内部容積は、密封容器と、安全コネクタに接続される担体と、バイアルアダプタとを収容する。いくつかの実施形態では、キットは、ユーザ指導のための指示説明書を含んでもよい。指示説明書は、本開示のシステムを安全に使用する方法について、ユーザに適切に指示するために、図、写真、テキスト等を含んでもよい。

いくつかの実施形態では、キットは、廃棄物容器を含んでもよい。廃棄物容器は、医療廃棄物、生体有害物質廃棄物、および／または化学廃棄物の処分にとって好適であり得る。いくつかの側面では、廃棄物容器は、袋であってもよい。好ましい実施形態では、廃棄物容器は、化学療法廃棄物処分袋である。

いくつかの実施形態では、キットは、未殺菌外側梱包容器を含んでもよい。未殺菌外側梱包容器は、箱または小型容器を含んでもよい。いくつかの実施形態では、未殺菌外側梱包容器は、剥離蓋を有してもよい。未殺菌外側梱包容器は、キットの使用に先立って、キットの未殺菌取扱を可能にする。いくつかの実施形態では、未殺菌外側梱包は、殺菌済内部容積を有してもよい。

ある実施形態では、キットは、吸収パッドを使用して、または殺菌済注射器を使用する注射を介して、組織への投与のための殺菌済細胞傷害性製剤を調製するために使用されてもよい。キットは、外科医に利益の多用途性を提供し、したがって、いずれの投与方法も、単一のキットから利用可能である。いくつかの実施形態では、吸収パッドまたは注射を使用するという選択は、具体的な患者、外科医の経験、または他の変動する条件に依存し得る。２つの別個の方法において使用され得る、キットを有することは、製造費用およびユーザに対する費用の両方を低減させる。

ＩＩＩ．方法
さらに、本明細書に提供されるものは、組織への投与のための細胞傷害性製剤を調製する方法である。本方法は、第Ｉ節に説明される、殺菌済閉鎖システムを提供することを含む。本方法はさらに、安全コネクタをバイアルアダプタの注射器端部に接続し、それによって、安全コネクタ内の逆止弁およびバイアルアダプタ内の逆止弁を開放することと、バイアルアダプタのバイアル端部を密封容器の上に押し付け、それによって、スパイクを用いて、密封容器の蓋を穿刺することと、安全コネクタおよびバイアルアダプタを介して、担体からバイアルの中に殺菌済希釈剤全体を注入することと、密封容器を繰り返し反転させ、細胞傷害性医薬剤と殺菌済液体とを混合し、再構成された細胞傷害性製剤を形成することと、ある体積の細胞傷害性製剤を担体の中に戻るように引き抜くことと、安全コネクタをバイアルアダプタから接続解除し、それによって、安全コネクタ内の逆止弁を閉鎖し、バイアルアダプタ内の逆止弁を閉鎖することであって、安全コネクタは、担体に接続されたままであり、バイアルアダプタは、密封容器に接続されたままである、こととを含む。いくつかの実施形態では、医薬剤は、マイトマイシンＣであってもよい。本方法はさらに、使用後、廃棄物容器内に、本システムの構成要素のうちの１つまたはそれを上回るものを処分し、次いで、続いて、廃棄物容器を処分することを含んでもよい。

いくつかの実施形態では、本方法はさらに、医薬剤の全てが、再構成されることを確実にするために、反転させることの後、引き抜くことの前に、密封容器を震盪させることを含んでもよい。

いくつかの実施形態では、本方法はさらに、生成物の全てが、溶解することを可能にするために、反転させることの後、引き抜くことの前に、密封容器を室温で放置させることを含んでもよい。

いくつかの実施形態では、担体の中に引き抜かれる細胞傷害性製剤の濃度は、少なくとも約０．０１ｍｇ／ｍＬであってもよい。いくつかの付加的な実施形態では、担体の中に引き抜かれる細胞傷害性製剤の濃度は、少なくとも約０．０１ｍｇ／ｍＬ～少なくとも約１ｍｇ／ｍＬであってもよい。いくつかの側面では、担体の中に引き抜かれる細胞傷害性製剤の濃度は、少なくとも約０．０１ｍｇ／ｍＬ、０．０２ｍｇ／ｍＬ、０．０３ｍｇ／ｍＬ、０．０４ｍｇ／ｍＬ、０．０５ｍｇ／ｍＬ、０．０６ｍｇ／ｍＬ、０．０７ｍｇ／ｍＬ、０．０８ｍｇ／ｍＬ、０．０９ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、０．６ｍｇ／ｍＬ、０．７ｍｇ／ｍＬ、０．８ｍｇ／ｍＬ、０．９ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも約１ｍｇ／ｍＬであってもよい。医薬剤がマイトマイシンＣである、好ましい実施形態では、担体の中に引き抜かれる細胞傷害性製剤の濃度は、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍＬのマイトマイシンＣである。

いくつかの実施形態では、本方法はさらに、安全コネクタをトレイの第１の円筒形コネクタに接続することと、殺菌済注射器をトレイの第２の円筒形コネクタに接続することとを含んでもよい。トレイおよびトレイの構成要素は、第Ｉ節においてより詳細に説明されている。トレイの区画は、少なくとも１つの殺菌済吸収パッドを含んでもよい。いくつかの付加的な実施形態では、本方法はさらに、その体積の細胞傷害性製剤をトレイの区画の中に注入し、それによって、少なくとも１つの殺菌済吸収パッドを細胞傷害性製剤で飽和させることと、任意の過剰な細胞傷害性製剤および／または空気を殺菌済注射器の中に抜き抜くこととを含んでもよい。いくつかの側面では、細胞傷害性製剤は、任意の過剰な細胞傷害性製剤および／または空気を殺菌済注射器の中に引き抜くことの前に、少なくとも６０秒間にわたって、トレイ内で阻害されないままであってもよい。さらなる実施形態では、殺菌済吸収パッドのうちの１つまたはそれを上回るものが、第１の円筒形コネクタおよび第２の円筒形コネクタに、それぞれ、安全コネクタおよび殺菌済注射器を接続することの前に、トレイの区画から除去されてもよい。

本明細書にさらに提供されるものは、細胞傷害性製剤を組織に投与する方法である。本方法は、上記に説明されるような細胞傷害性製剤を調製することと、トレイの区画から１つまたはそれを上回る飽和された殺菌済吸収パッドを除去し、次いで、１つまたはそれを上回る飽和された殺菌済吸収パッドを組織に適用することとを含む。いくつかの実施形態では、安全コネクタおよび殺菌済注射器は、それぞれ、１つまたはそれを上回る飽和された殺菌済吸収パッドが、トレイの区画から除去されるとき、第１の円筒形コネクタおよび第２の円筒形コネクタに接続されたままであってもよい。いくつかの付加的な実施形態では、細胞傷害性製剤の投与は、医薬剤の再構成後、１時間以内に生じる。

いくつかの実施形態では、本方法はさらに、ある期間の後、組織から１つまたはそれを上回る飽和された殺菌済吸収パッドを除去することを含む。いくつかの側面では、期間は、３０秒、１分、１．５分、２分、２．５分、３分、または３分よりも長くあってもよい。好ましい実施形態では、期間は、２分である。

いくつかの実施形態では、組織は、眼周囲組織であってもよい。いくつかの側面では、眼周囲組織は、強膜（テノン嚢下）外隙を含んでもよい。組織が眼周囲組織であるときの実施形態では、本方法はさらに、１つまたはそれを上回る飽和された殺菌済吸収パッドを除去することの後、角膜周囲切開を実施することを含んでもよい。いくつかの側面では、眼周囲組織は、１つまたはそれを上回る殺菌済吸収パッドを介して、少なくとも０．１ｍＬの細胞傷害性製剤を受容し得る。

１つまたはそれを上回る吸収パッドが、組織から除去されるとき、それらは、トレイ区画に戻されてもよい。トレイの被覆物は、次いで、内側に、使用済吸収パッドを伴って、閉鎖された位置に移動され得る。トレイ、吸収パッド、安全コネクタ、殺菌済注射器、および担体は、次いで、処分のために、廃棄物容器内に設置され得る。いくつかの実施形態では、安全コネクタおよび殺菌済注射器は、廃棄物容器内に設置されるとき、細胞傷害性製剤の放出を防止するために、依然として、トレイに接続されたままである。

本明細書にさらに提供されるものは、患者への投与のための所定用量の医薬剤を調製する方法である。本方法は、随意に、第ＩＩ節において説明される、キットの形態において、第Ｉ節において説明される、システムを提供することと、（図８Ａに示されるように）プランジャロッドを担体に接続することと、（図８Ｂに示されるように）安全コネクタをバイアルアダプタの注射器端部に接続し、それによって、安全コネクタ内の逆止弁およびバイアルアダプタ内の逆止弁を開放することと、（図８Ｃに示されるように）バイアルアダプタのバイアル端部を密封容器の上に押し付け、それによって、スパイクを用いて、密封容器の蓋を穿刺することと、（図８Ｄに示されるように）安全コネクタおよびバイアルアダプタを介して、担体からバイアルの中に殺菌済希釈剤全体を注入することと、密封容器を繰り返し反転させ、細胞傷害性医薬剤と殺菌済液体とを混合し、再構成された細胞傷害性製剤を形成することと、（図８Ｅに示されるように）安全コネクタをバイアルアダプタから接続解除することと、（図８Ｆに示されるように）殺菌済注射器をバイアルアダプタの注射器端部に接続することと、（図８Ｇに示されるように）所定の体積の再構成された医薬剤を殺菌済注射器の中に引き抜くこととを含む。本方法はさらに、（図８Ｈに示されるように）殺菌済注射器をバイアルアダプタから接続解除することを含んでもよい。本方法はさらに、皮下注射針または外科用カニューレ等の針を殺菌済注射器に取り付けることであって、針は、再構成された医薬剤を注入するために好適である、ことを含んでもよい。いくつかの実施例では、針は、３０ゲージ針、２９ゲージ針、２７ゲージ針、または２５ゲージ針であってもよい。いくつかの実施形態では、本方法は、緑内障外科手術の前、その間、またはその後に実施されてもよい。いくつかの実施形態では、投与は、注射を介して実施されてもよい。

医薬剤の所定の用量および医薬剤の所定の体積は、当業者によって理解されるであろうように、患者の必要性に基づいて変動し得る。本方法は、患者への投与に先立って、医薬剤の正確な用量が、いかなる空気または人員に対する暴露も伴うことなく、閉鎖システム内で調製されることを確実にする。当業者はさらに、所定の用量の医薬剤が、担体内に提供される殺菌済希釈剤の体積、密封容器内の医薬剤の質量、および殺菌済注射器の中に引き抜かれる、再構成された医薬剤の体積に基づいて、正確に測定され得ることを理解するであろう。非限定的な実施例として、担体は、１ｍＬの殺菌済希釈剤を具備してもよく、密封容器は、０．２ｍｇの医薬剤を具備してもよい。再構成された医薬剤は、ひいては、０．２ｍｇ／ｍＬの濃度を有するであろう。したがって、２０μｇの用量の医薬剤が、投与される場合、当業者は、投与に先立って、殺菌済注射器の中への注入を意図される、０．１ｍＬの再構成された医薬剤を引き抜くことを把握するであろう。注入は、したがって、組織に送達される薬物の量が、より優れた正確度を伴って決定され得るため、殺菌済吸収パッドを使用して行うことが好ましくあり得る。

本明細書にさらに提供されるものは、治療の方法であって、本方法は、随意に、第ＩＩ節において説明される、キットの形態において、第Ｉ節において説明されるシステムを提供することと、安全コネクタをバイアルアダプタの注射器端部に接続し、それによって、安全コネクタ内の逆止弁およびバイアルアダプタ内の逆止弁を開放することと、バイアルアダプタのバイアル端部を密封容器の上に押し付け、それによって、スパイクを用いて、密封容器の蓋を穿刺することと、安全コネクタおよびバイアルアダプタを介して、担体からバイアルの中に殺菌済希釈剤全体を注入することと、密封容器を繰り返し反転させ、細胞傷害性医薬剤と殺菌済液体とを混合し、再構成された細胞傷害性製剤を形成することと、安全コネクタをバイアルアダプタから接続解除することと、殺菌済注射器をバイアルアダプタの注射器端部に接続することと、所定の体積の再構成された医薬剤を殺菌済注射器の中に引き抜くことと、殺菌済注射器をバイアルアダプタから接続解除することと、再構成された医薬剤を患者に投与することとを含む。

いくつかの実施形態では、医薬剤は、注射を介して、投与されてもよい。医薬剤が、注射を介して投与される実施形態では、殺菌済注射器をバイアルアダプタから接続解除した後、針が、殺菌済注射器に取り付けられてもよい。いくつかの実施例では、針は、３０ゲージ針であってもよい。いくつかの側面では、医薬剤は、結膜下注射、テノン嚢下注射、テノン嚢内注射、または強膜注射を介して、投与されてもよい。医薬剤の注射は、濾過胞を形成し得る。いくつかの実施例では、濾過胞は、湿潤させた綿棒、鈍的先端器具、またはＷｅｃｋ－Ｃｅｌ（登録商標）海綿体を用いて、圧力を印加することによって、成形され、位置付けされ得る。これは、医薬剤に暴露される、組織の量、場所、およびタイプを制御することに役立つ。いくつかの側面では、医薬剤は、患者の眼周囲組織の中への注射を介して投与されてもよい。いくつかの側面では、眼周囲組織は、強膜（テノン嚢下）外隙を含んでもよい。

ＩＶ．再構成可能な形態における医薬剤
本発明の密封容器は、医薬剤を収容するために好適である、任意の容器を指し、これは、少なくとも１つの薬学的有効成分（ＡＰＩ）と、随意に、少なくとも１つの薬学的に容認可能な賦形剤とを含む。医薬剤は、フリーズドライ（凍結乾燥）粉末またはＡＰＩ濃縮物の形態において等、再構成されるための準備ができている形態で存在する。

医薬剤は、代謝拮抗剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、代謝拮抗剤は、マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）、メルカプトプリン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビン、ペメトレキセド、メトトレキセート、カペシタビン、ヒドロキシウレア、クラドリビン、プララトレキセート、チオグアニン、ネララビン、フロクスウリジン、デシタビン、クロファラビン、または当技術分野において公知である他の代謝拮抗剤、およびそれらの組み合わせを含んでもよい。好ましい実施形態では、代謝拮抗剤は、ＭＭＣである。ＭＭＣは、凍結乾燥粉末の形態において市販されており、これは、通常の生理食塩水、平衡塩類溶液、または殺菌済水と併用することに先立って、再構成される。例示的実施形態では、医薬剤は、Ｍｉｔｏｓｏｌ（登録商標）である。

容器内の医薬剤の量は、約０．０１ｍｇ～約４０ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約０．５ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１ｍｇ、約１ｍｇ～約２ｍｇ、約２～約５ｍｇ、約５～約７ｍｇ、約７～約１０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３０ｍｇ、または約３０ｍｇ～約４０ｍｇを備えることができる。一実施形態では、医薬剤は、０．０１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、または４０ｍｇの量のＭＭＣである。例えば、容器は、０．２ｍｇの凍結乾燥マイトマイシンＣ粉末を含んでもよい。

随意に、薬学的に容認可能な賦形剤は、薬学的に容認可能な様式で、ＡＰＩと混和されてもよい。薬学的に容認可能な賦形剤の非限定的な実施例は、化学的増強剤、抗凍結剤、酸化防止剤、防腐剤、可溶化剤、補助剤、浸透圧性利尿薬、担体、展色剤、被覆剤、および任意のそれらの組み合わせを含む。随意に、薬学的に容認可能な賦形剤は、防腐剤無添加であってもよい。１つまたはそれを上回る賦形剤が、局所的、非経口、腹腔内、血管内、筋肉内、皮下、結膜下、および／またはテノン嚢下投与のために選択されることができる。

Ａ．抗凍結剤
抗凍結剤は、凍結および乾燥サイクルの間、ＡＰＩに対する損傷を防止する、賦形剤である。抗凍結剤の非限定的な実施例は、グリセロール、プロピレングリコール、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む。

Ｂ．防腐剤
防腐剤は、医療または食品生成物内の微生物の成長または増殖を防止し得る、天然または人工の化学物質である。それらは、抗菌剤、酸化防止剤、または抗感染剤とさえ呼ばれ得る。時として、防腐剤は、アレルギーまたは他の理由に起因して、望ましくない場合がある。したがって、医薬剤の「防腐剤無添加」は、本発明の１つの特徴である。防腐剤の非限定的な実施例は、限定ではないが、アスコルビン酸およびその塩、パルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、アノキソマ、Ｎ－アセチルシステイン、ベンジルイソチオシアネート、ｍ－アミノ安息香酸、ｏ－アミノ安息香酸、ｐ－アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、コーヒー酸、カンタキサンチン、α－カロチン、β－カロチン、β－カラオテン、β－アポ－カロチン酸、カルノソール、カルバクロール、カテキン、セチルガレート、クロロゲン酸、クエン酸およびその塩、クローブ抽出物、コーヒー豆抽出物、ｐ－クマル酸、３，４－ジヒドロキシ安息香酸、Ｎ，Ｎ’－ジフェニル－ｐ－フェニレンジアミン（ＤＰＰＤ）、チオジプロピオン酸ジラウリル、チオジプロピオン酸ジステアリル、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェノール、ドデシルガレート、エデト酸、エラグ酸、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、エスクレチン、エスクリン、６－エトキシ－１，２－ジヒドロ－２，２，４－トリメチルキノリン、エチルガレート、エチルマルトール、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ユーカリ抽出物、オイゲノール、フェルラ酸、フラボノイド（例えば、カテキン、エピカテキン、エピカテキンガレート、エピガロカテキン（ＥＧＣ）、エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）、ポリフェノールエピガロカテキン－３－ガレート）、フラボン（例えば、アピゲニン、クリシン、ルテオリン）、フラボノール（例えば、ダチセチン、ミリセチン、ダエンフェロ）、フラバノン、フラキセチン、フマル酸、没食子酸、ゲンチアナ抽出物、グルコン酸、グリシン、ゲアヤク樹脂、ヘスペレチン、α－ヒドロキシベンジルホスフィン酸、ヒドロキシケイ皮酸、ヒドロキシグルタル酸、ヒドロキノン、Ｎ－ヒドロキシコハク酸、ヒドロキシチロソール、ヒドロキシウレア、米ぬか抽出物、乳酸およびその塩、レシチン、クエン酸レシチン、Ｒ－α－リポ酸、ルテイン、リコピン、リンゴ酸、マルトール、５－メトキシトリプタミン、メチルガレート、クエン酸モノグリセリド、クエン酸モノイソプロピル、モリン、β－ナフトフラボン、ノルジヒドログアイアレチン酸（ＮＤＧＡ）、オクチルガレート、シュウ酸、クエン酸パルミチル、フェノチアジン、ホスファチジルコリン、リン酸、リン酸塩、フィチン酸、フィチルビクロメル、ピメント抽出物、プロピルガレート、ポリリン酸塩、ケルセチン、トランスレスベラトロール、ローズマリー抽出物、ロスマリン酸、セージ抽出物、セサモール、シリマリン、シナピン酸、コハク酸、クエン酸ステアリル、シリング酸、酒石酸、チモール、トコフェロール（すなわち、α－、β－、γ－、およびδ－トコフェロール）、トコトリエノール（すなわち、α－、β－、γ－、およびδ－トコトリエノール）、チロソール、バニリン酸、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシメチルフェノール（すなわち、Ｉｏｎｏｘ １００）、２，４－（トリス－３’，５’－ビ－ｔｅｒｔ－ブチル－４’－ヒドロキシベンジル）－メシチレン（すなわち、Ｉｏｎｏｘ ３３０）、２，４，５－トリヒドロキシブチロフェノン、ユビキノン、ターシャリーブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、チオジプロピオン酸、トリヒドロキシブチロフェノン、トリプタミン、チラミン、尿酸、ビタミンＫおよび誘導体、ビタミンＱ１０、小麦胚芽油、ゼアキサンチン、またはそれらの組み合わせを含む。

Ｃ．分散剤
分散剤は、限定ではないが、デンプン、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、グアーガム、カオリン、ベントナイト、精製木材セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、イソアモルファスケイ酸塩、および微結晶性セルロースを高親水性－親油性バランス（ＨＬＢ）乳化剤界面活性剤として含んでもよい。

Ｄ．ｐＨ調整剤
ｐＨ調整剤の非限定的な実施例は、塩酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、リン酸、ソルビン酸、安息香酸、炭酸ナトリウム、および重炭酸ナトリウムを含む。

Ｅ．抗菌剤
抗菌剤は、限定ではないが、細菌および菌類を含む、微生物因子によって、本開示による化合物の分解を最小限にするために、賦形剤として含まれてもよい。抗菌剤の非限定的な実施例は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、プロピオン酸カルシウム、硝酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、Ｎａ２ＥＤＴＡ、および限定ではないが、二酸化硫黄、亜硫酸水素ナトリウム、および亜硫酸水素カリウムを含む、亜硫酸塩を含む。

Ｆ．浸透圧性利尿薬
浸透圧性利尿薬は、水およびナトリウム（Ｎａ）の再吸収を抑制する、あるタイプの利尿薬である。これは、薬理学的に不活性な物質であり、適切に使用されるとき、組織に対するＡＰＩの適切な暴露を可能にし、それによって、最大限の生物学的利用能が、達成されることができる。浸透圧性利尿薬の実施例は、マンニトールおよびイソソルビドを含む。本発明の医薬剤は、例えば、マンニトールまたはイソソルビド等の浸透圧性利尿薬の賦形剤を含んでもよい。

例示的実施形態
実施形態１：生体組織に対する細胞傷害性製剤を調製するための殺菌済閉鎖システムであって、
再構成可能な形態における、単回用量の細胞傷害性医薬剤の密封容器と、
殺菌済液体を含有する、担体と、
逆止弁を備える、安全コネクタであって、担体に恒久的に接続される、安全コネクタと、
逆止弁と、バイアル端部と、注射器端部とを備える、バイアルアダプタであって、バイアルアダプタは、除去可能に、バイアル端部において、スパイクを介して、密封容器に接続し、注射器端部において、安全コネクタに接続するように動作可能である、バイアルアダプタと、
を備え、
安全コネクタ内の逆止弁およびバイアルアダプタ内の逆止弁はそれぞれ、安全コネクタが、バイアルアダプタに適切に接続されるときにのみ開放し、
担体は、安全コネクタおよびバイアルアダプタを介して、殺菌済液体を密封容器に送達し、細胞傷害性医薬剤と殺菌済液体との再構成された混合物を含む、細胞傷害性製剤を引き抜くように動作可能であり、
担体と、安全コネクタと、バイアルアダプタとの間の接続は、殺菌済のままである、
殺菌済閉鎖システム。

実施形態２：細胞傷害性医薬剤は、少なくとも１つの代謝拮抗剤を含む、実施形態１に記載のシステム。

実施形態３：少なくとも１つの代謝拮抗剤は、マイトマイシンＣである、実施形態２に記載のシステム。

実施形態４：再構成可能な形態における、細胞傷害性医薬剤は、凍結乾燥粉末を含む、実施形態１に記載のシステム。

実施形態５：殺菌済液体は、殺菌済水を含む、実施形態１に記載のシステム。

実施形態６：
区画であって、その中に緩く含有される、少なくとも１つの殺菌済吸収パッドを伴う、区画と、
トレイ区画と、細胞傷害性製剤を受容するための担体および安全コネクタと連通している、トレイの外部との間に延在する、第１の通路を有する、第１の円筒形コネクタと、
を備える、トレイをさらに備え、
トレイは、第１の円筒形コネクタを介して、安全コネクタに除去可能に接続可能であり、
パッドは、生体組織への細胞傷害性製剤の一過性適用のために、トレイ区画から除去可能である、
実施形態１に記載のシステム。

実施形態７：少なくとも１つの殺菌済吸収パッドは、３～６ｍｍのサイズを伴う、事前切断された吸収パッドまたは海綿体の配列を備え、本配列は、少なくとも１つの矩形と、少なくとも１つの半月形と、少なくとも１つの楔形とを備える、実施形態１に記載のシステム。

実施形態８：トレイは、区画および区画内のパッドへのアクセスを提供するために、開放された位置と閉鎖された位置との間で移動可能である、被覆物を有する、実施形態１に記載のシステム。

実施形態９：第２の殺菌済注射器をさらに備え、トレイはさらに、第２の通路を備え、トレイは、第２の通路を通して、第２の殺菌済注射器と除去可能に接続可能である、実施形態１に記載のシステム。

実施形態１０：第２の殺菌済注射器は、吸引力によって、区画から、空気および／または液体を吸引するように動作可能である、実施形態９に記載のシステム。

実施形態１１：細胞傷害性製剤の殺菌済調製のためのキットであって、
再構成可能な形態における、単回用量の細胞傷害性医薬剤の密封容器と、
殺菌済液体を含有する、担体と、
逆止弁を備える、安全コネクタであって、担体に恒久的に接続される、安全コネクタと、
逆止弁と、バイアル端部と、注射器端部とを備える、バイアルアダプタであって、バイアルアダプタは、除去可能に、バイアル端部において、スパイクを介して、密封容器に接続し、注射器端部において、安全コネクタに接続するように動作可能である、バイアルアダプタと、
殺菌済梱包容器であって、密封されている内部容積と、密封容器を収容する内部容積と、安全コネクタに接続される担体と、殺菌済環境内のバイアルアダプタとを備える、殺菌済梱包容器と、
を備え、
安全コネクタ内の逆止弁およびバイアルアダプタ内の逆止弁はそれぞれ、安全コネクタが、バイアルアダプタに適切に接続されるときに開放し、
担体は、安全コネクタおよびバイアルアダプタを介して、殺菌済液体を密封容器に送達し、細胞傷害性医薬剤と殺菌済液体との再構成された混合物を含む、細胞傷害性製剤を引き抜くように動作可能であり、
担体と、安全コネクタと、バイアルアダプタとの間の接続は、殺菌済のままである、
キット。

実施形態１２：ユーザ指導のための指示説明書をさらに備える、実施形態１１に記載のキット。

実施形態１３：廃棄物容器をさらに備える、実施形態１１に記載のキット。

実施形態１４：未殺菌外側梱包容器をさらに備える、実施形態１１に記載のキット。

実施形態１５：細胞傷害性医薬剤は、少なくとも１つの代謝拮抗剤を含む、実施形態１１に記載のキット。

実施形態１６：少なくとも１つの代謝拮抗剤は、マイトマイシンＣである、実施形態１５に記載のキット。

実施形態１７：再構成可能な形態における、細胞傷害性医薬剤は、凍結乾燥粉末を含む、実施形態１１に記載のキット。

実施形態１８：殺菌済液体は、殺菌済水を含む、実施形態１１に記載のキット。

実施形態１９：
区画であって、その中に緩く含有される、少なくとも１つの殺菌済吸収パッドを伴う、区画と、
トレイ区画と、細胞傷害性製剤を受容するための担体および安全コネクタと連通している、トレイの外部との間に延在する、第１の通路と、
を備える、トレイをさらに備え、
トレイは、第１の通路を通して、安全コネクタと除去可能に接続可能であり、
パッドは、生体組織への細胞傷害性製剤の一過性適用のために、トレイ区画から除去可能である、
実施形態１１に記載のキット。

実施形態２０：少なくとも１つの殺菌済吸収パッドは、３～６ｍｍのサイズを伴う、事前切断された吸収パッドまたは海綿体の配列を備え、本配列は、少なくとも１つの矩形と、少なくとも１つの半月形と、少なくとも１つの楔形とを備える、実施形態１１に記載のキット。

実施形態２１：トレイは、区画および区画内のパッドへのアクセスを提供するために、開放された位置と閉鎖された位置との間で移動可能である、被覆物を有する、実施形態１１に記載のキット。

実施形態２２：殺菌済注射器をさらに備え、トレイはさらに、第２の通路を有する、第２の円筒形コネクタを備え、トレイは、第２の円筒形コネクタを介して、殺菌済注射器と除去可能に接続可能である、実施形態１１に記載のキット。

実施形態２３：第２の殺菌済注射器は、吸引力によって、区画から、空気および／または液体を吸引するように動作可能である、実施形態２２に記載のキット。

実施形態２４：組織への投与のための細胞傷害性製剤を調製する方法であって、
再構成可能な形態における、単回用量の細胞傷害性医薬剤の密封容器と、
殺菌済液体を含有する、担体と、
逆止弁を備える、安全コネクタであって、担体に恒久的に接続される、安全コネクタと、
逆止弁と、バイアル端部と、注射器端部とを備える、バイアルアダプタであって、バイアルアダプタは、除去可能に、バイアル端部において、スパイクを介して、密封容器に接続し、注射器端部において、安全コネクタに接続するように動作可能である、バイアルアダプタと、
を備える、殺菌済閉鎖システムを提供することと、
安全コネクタをバイアルアダプタの注射器端部に接続し、それによって、安全コネクタ内の逆止弁およびバイアルアダプタ内の逆止弁を開放することと、
バイアルアダプタのバイアル端部を密封容器の上に押し付け、それによって、スパイクを用いて、密封容器の蓋を穿刺することと、
安全コネクタおよびバイアルアダプタを介して、担体からバイアルの中に殺菌済水全体を注入することと、
密封容器を繰り返し反転させ、細胞傷害性医薬剤と殺菌済液体とを混合し、再構成された細胞傷害性製剤を形成することと、
ある体積の細胞傷害性製剤を担体の中に戻るように引き抜くことと、
安全コネクタをバイアルアダプタから接続解除し、それによって、安全コネクタ内の逆止弁を閉鎖し、バイアルアダプタ内の逆止弁を閉鎖することと、
を含み、
安全コネクタは、担体に接続されたままであり、バイアルアダプタは、密封容器に接続されたままである、方法。

実施形態２５：細胞傷害性医薬剤は、少なくとも１つの代謝拮抗剤を含む、実施形態２４に記載の方法。

実施形態２６：少なくとも１つの代謝拮抗剤は、マイトマイシンＣである、実施形態２５に記載の方法。

実施形態２７：担体の中に引き抜かれる細胞傷害性製剤の濃度は、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍＬのマイトマイシンＣである、実施形態２６に記載の方法。

実施形態２８：
安全コネクタをその中に緩く含有される、少なくとも１つの殺菌済吸収パッドを伴う、区画を備える、トレイの第１の通路に接続することと、
第２の殺菌済注射器をトレイの第２の通路に接続することと、
をさらに含む、実施形態２４に記載の方法。

実施形態２９：
担体内のその体積の細胞傷害性製剤をトレイの区画の中に注入し、それによって、少なくとも１つの殺菌済吸収パッドを飽和させることと、
任意の過剰な細胞傷害性製剤および／または空気を第２の殺菌済注射器の中に引き抜くことと、
をさらに含む、実施形態２８に記載の方法。

実施形態３０：細胞傷害性製剤を組織に投与する方法であって、本方法は、
請求項２９に記載の細胞傷害性製剤を調製することと、
トレイの区画から１つまたはそれを上回る飽和された殺菌済吸収パッドを除去することと、
１つまたはそれを上回る飽和された殺菌済吸収パッドを組織に適用することと、
を含む、方法。

実施形態３１：ある期間の後、組織から１つまたはそれを上回る飽和された殺菌済吸収パッドを除去することをさらに含む、実施形態３０に記載の方法。

実施形態３２：期間は、２分である、実施形態３１に記載の方法。

実施形態３３：組織は、眼周囲組織である、実施形態３０に記載の方法。

実施形態３４：１つまたはそれを上回る飽和された殺菌済吸収パッドを除去した後、角膜周囲切開を実施することをさらに含む、実施形態３３に記載の方法。

実施形態３５：眼周囲組織は、１つまたはそれを上回る飽和された殺菌済吸収パッドを介して、少なくとも０．１ｍＬの細胞傷害性製剤を受容する、実施形態３３に記載の方法。

実施形態３６：眼周囲組織は、強膜（テノン嚢下）外隙を備える、実施形態３３に記載の方法。

実施形態３７：細胞傷害性製剤は、眼科外科的手技に先立って、その間、またはその後に、眼周囲組織に適用される、実施形態３３に記載の方法。

実施形態３８：組織に投与するための細胞傷害性製剤を調製する方法であって、本方法は、
再構成可能な形態における、単回用量の細胞傷害性医薬剤の密封容器と、
殺菌済液体を含有する、担体と、
逆止弁を備える、安全コネクタであって、担体に恒久的に接続される、安全コネクタと、
逆止弁と、バイアル端部と、注射器端部とを備える、バイアルアダプタであって、バイアルアダプタは、除去可能に、バイアル端部において、スパイクを介して、密封容器に接続し、注射器端部において、安全コネクタに接続するように動作可能である、バイアルアダプタと、
バイアルアダプタに接続するように動作可能である、殺菌済注射器と、
を備える、殺菌済閉鎖システムを提供することと、
安全コネクタをバイアルアダプタの注射器端部に接続し、それによって、安全コネクタ内の逆止弁およびバイアルアダプタ内の逆止弁を開放することと、
バイアルアダプタのバイアル端部を密封容器の上に押し付け、それによって、スパイクを用いて、密封容器の蓋を穿刺することと、
安全コネクタおよびバイアルアダプタを介して、担体からバイアルの中に殺菌済水全体を注入することと、
密封容器を繰り返し反転させ、細胞傷害性医薬剤と殺菌済液体とを混合し、再構成された細胞傷害性製剤を形成することと、
バイアルアダプタを安全コネクタから接続解除することと、
殺菌済注射器をバイアルアダプタに接続することと、
所定の体積の再構成された細胞傷害性製剤を殺菌済注射器の中に引き抜くことと、
を含む、方法。

実施形態３９：投与は、注射を介して実施される、実施形態３８に記載の方法。

実施形態４０：所定の体積は、１ｍＬ未満またはそれに等しい、実施形態３８に記載の方法。

実施形態４１：所定の体積は、０．１ｍＬである、実施形態４０に記載の方法。

実施形態４２：再構成された細胞傷害性製剤は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、実施形態３８に記載の方法。

実施形態４３：再構成された細胞傷害性製剤は、０．２ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、実施形態４２に記載の方法。

実施形態４４：医薬剤は、少なくとも１つの代謝拮抗剤を含む、実施形態３８に記載の方法。

実施形態４５：少なくとも１つの代謝拮抗剤は、マイトマイシンＣである、実施形態４４に記載の方法。

実施形態４６：殺菌済注射器をバイアルアダプタから接続解除することをさらに含む、実施形態３８の方法。

実施形態４７：針を殺菌済注射器に取り付けることをさらに含む、実施形態４６に記載の方法。

実施形態４８：再構成された細胞傷害性製剤を患者の眼周囲組織に注射することをさらに含む、実施形態４７に記載の方法。

実施形態４９：緑内障を治療する方法であって、本方法は、
再構成可能な形態における、単回用量の細胞傷害性医薬剤の密封容器と、
殺菌済液体を含有し、安全コネクタに接続される、担体であって、安全コネクタは、逆止弁を備え、安全コネクタは、担体に恒久的に接続される、担体と、
逆止弁と、バイアル端部と、注射器端部とを備える、バイアルアダプタであって、バイアルアダプタは、除去可能に、バイアル端部において、スパイクを介して、密封容器に接続し、注射器端部において、安全コネクタに接続するように動作可能である、バイアルアダプタと、
バイアルアダプタに接続するように動作可能である、殺菌済注射器と、
を備える、殺菌済閉鎖システムを提供することと、
安全コネクタをバイアルアダプタの注射器端部に接続し、それによって、安全コネクタ内の逆止弁およびバイアルアダプタ内の逆止弁を開放することと、
バイアルアダプタのバイアル端部を密封容器の上に押し付け、それによって、スパイクを用いて、密封容器の蓋を穿刺することと、
安全コネクタおよびバイアルアダプタを介して、担体からバイアルの中に殺菌済水全体を注入することと、
密封容器を繰り返し反転させ、細胞傷害性医薬剤と殺菌済液体とを混合し、再構成された細胞傷害性製剤を形成することと、
バイアルアダプタを安全コネクタから接続解除することと、
殺菌済注射器をバイアルアダプタに接続することと、
所定の体積の再構成された細胞傷害性製剤を殺菌済注射器の中に引き抜くことと、
殺菌済注射器をバイアルアダプタから接続解除することと、
針を殺菌済注射器に取り付けることと、
再構成された細胞傷害性製剤をそれを必要としている患者の眼周囲組織に注射することと、
を含む、方法。

実施形態５０：所定の体積は、１ｍＬ未満またはそれに等しい、実施形態４９に記載の方法。

実施形態５１：所定の体積は、０．１ｍＬである、実施形態５０に記載の方法。

実施形態５２：再構成された細胞傷害性製剤は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、実施形態４９に記載の方法。

実施形態５３：再構成された細胞傷害性製剤は、０．２ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、実施形態５２に記載の方法。

実施形態５４：医薬剤は、少なくとも１つの代謝拮抗剤を含む、実施形態４９に記載の方法。

実施形態５５：少なくとも１つの代謝拮抗剤は、マイトマイシンＣである、実施形態５４に記載の方法。

実施形態５６：緑内障を治療する方法であって、本方法は、
殺菌済閉鎖システム内で、再構成された細胞傷害性医薬製剤を調製することと、
所定の体積の再構成された細胞傷害性医薬製剤をそれを必要としている患者に投与することと、
を含む、方法。

実施形態５７：殺菌済閉鎖システムは、
再構成可能な形態における、単回用量の細胞傷害性医薬剤の密封容器と、
殺菌済液体を含有し、安全コネクタに接続される担体であって、安全コネクタは、逆止弁を備え、安全コネクタは、担体に恒久的に接続される、担体と、
逆止弁と、バイアル端部と、注射器端部とを備える、バイアルアダプタであって、バイアルアダプタは、除去可能に、バイアル端部において、スパイクを介して、密封容器に接続し、注射器端部において、安全コネクタに接続するように動作可能である、バイアルアダプタと、
バイアルアダプタに接続するように動作可能である、殺菌済注射器と、
を備える、実施形態５６に記載の方法。

実施形態５８：再構成された細胞傷害性医薬製剤は、代謝拮抗剤を備える、実施形態５６に記載の方法。

実施形態５９：所定の体積は、１ｍＬ未満またはそれに等しい、実施形態５６に記載の方法。

実施形態６０：所定の体積は、０．１ｍＬである、実施形態５９に記載の方法。

実施形態６１：再構成された細胞傷害性製剤は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、実施形態５６に記載の方法。

実施形態６２：再構成された細胞傷害性製剤は、０．２ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、実施形態６１に記載の方法。

実施形態６３：医薬剤は、少なくとも１つの代謝拮抗剤を含む、実施形態５６に記載の方法。

実施形態６４：少なくとも１つの代謝拮抗剤は、マイトマイシンＣである、実施形態６３に記載の方法。

（実施例）
以下の実施例は、本開示を実証するために含まれる。以下の実施例において開示される技法が、本開示の実践において良好に機能するために、本発明者によって発見される技法を表すことが、当業者によって理解されるはずである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、多くの変更が、本開示の精神および範囲から逸脱することなく、本開示において行われ、依然として、同様のまたは類似する結果を取得し得ることを理解するべきであり、したがって、述べられる全ての事柄は、例証的なものとして解釈され、限定的な意味において解釈されないものとする。

（実施例１）
研究設計および方法論
ある臨床研究が、本注射システムおよびキットを使用する、マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）のテノン嚢下注射の有効性および安全性を線維柱帯切除術におけるＭＭＣ浸漬海綿体の従来の適用のものと比較するために設定された。緑内障患者が、２つの群に無作為に分けられ、群１が、第２の殺菌済注射器によって、０．０１％ＭＭＣの０．１ｍＬのテノン嚢下注射を受けた一方、群２は、ＭＭＣを物理的に分散させるために、０．０２％ＭＭＣ浸漬Ｗｅｃｋ－Ｃｅｌ（登録商標）海綿体による処置を受けた。注射は、線維柱帯切除術のための結膜の角膜周囲切開術に先立って、３０ゲージ針上で、円蓋最後部内に行われた。一次結果測定値は、眼圧（ＩＯＰ）であり、二次結果測定値は、内皮細胞数（ＥＣＣ）の変化およびＩｎｄｉａｎａ Ｂｌｅｂ Ａｐｐｅａｒａｎｃｅ Ｇｒａｄｉｎｇ Ｓｃａｌｅに従った濾過胞構造形態である。結果測定値は、術後１ヶ月、３ヶ月、および６カ月において比較された。完全かつ認定された成功が、治療薬の有無別に、それぞれ、６ヶ月目において、６～１５ｍｍＨｇ以内のＩＯＰとして定義された。

データは、平均、ＳＤ、中央値および範囲、頻度、および比率値の形態において提示されるものとした。データの正規分布は、コルモグロフ－スミルノフ検定およびＱ－Ｑプロットによって査定された。研究群χ２間の差異を評価するために、ｔ検定およびマンホイットニー検定が、使用された。ウィルコクソン符号付検定および線形混合モデルが、研究群内の変化を査定するために使用された。ウィルコクソン符号付検定の後に、多重比較を検討するためのボンフェローニ補正が続く。ベースライン値に対して調節される群を比較するために、共分散および（応答のタイプに基づく）ポアソン回帰の分析が、使用された。全ての統計分析は、ＳＰＳＳソフトウェア（ＩＢＭ ＳＰＳＳ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ｆｏｒ Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）， Ｖ．２３．０， Ｒｅｌｅａｓｅｄ ２０１４， ＩＢＭ， Ａｒｍｏｎｋ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＵＳＡ）を使用して実施された。全ての検定は、両側であり、０．０５未満のｐ値は、統計的に有意であると見なされた。

それと同時に、本注射装置およびキット上の動作性および使用の容易性を評価するために、医師アンケートが、本注射システムおよびキットの使用直後に、全ての参加している医療スタッフに配布された。アンケートは、混合の容易性、再構成に費やされる時間、再構成された医薬を殺菌済注射器に引き抜くことの時間および容易性、およびシステムおよびキットの取扱能力についての質問を含んだ。

（実施例２）
研究結果
セルロース海綿体送達と比較されるとき、本発明を使用してＭＭＣを注射することは、海綿体を用いて実施される、線維柱帯切除術と比較されるとき、より低いＩＯＰ、緑内障治療薬への依存の減少、およびより好ましい濾過胞構造形態（浅くかつ拡散性である）につながる。したがって、本研究は、本装置およびキットの使用を通して達成される、ＭＭＣ注射の改良された予測可能性とともに、非劣性を指摘する。

アンケートに応答して、ユーザの大多数が、肯定的なフィードバックを与えた。ユーザは、迅速かつ容易な再構成、接触、蒸気、およびエアロゾルの危険性によってもたらされるリスクの軽減、および殺菌済注射器への迅速かつ信頼可能かつ含有された移送を好んだ。

（実施例３）
本開示のキットの使用のための例示的指示
１．はじめに。未殺菌外回り看護師：外側パックを開放する。殺菌済場への全ての内容物の殺菌済移送に影響を及ぼす。殺菌済外科技術師：殺菌済内側トレイを開放する。

２．医薬剤を再構成する。バイアルおよびバイアルアダプタを発泡体パウチから除去する。事前充填された担体のゴム製プランジャにプランジャロッドを螺着する（図７Ａ）。バイアルアダプタのバイアル端部をしっかりと圧接し、安全コネクタの遠位端の中に螺入する（図７Ｂ）。

注記：プランジャを押進させないこと。担体は、バイアルアダプタおよび安全コネクタが、適切に接続されていない場合、動作しないであろう。プランジャを押進させることは、注射器の漏出およびＭｉｔｏｓｏｌ（登録商標）の暴露をもたらし得る。

頑丈かつ平坦な表面上に、直立した状態でバイアルを放置し、据置および固着されるまで、バイアルの蓋を押し付ける（図７Ｃ）。殺菌済水（１ｍＬ）の全内容物をバイアルの中に注入する（図７Ｄ）。担体プランジャを押進させないこと（注記参照）。

重要：バイアルを繰り返し反転させ、ストッパに付着しているものを含む、全ての薬物生成物を飽和させ、次いで、Ｍｉｔｏｓｏｌ（登録商標）の完全な再構成まで震盪させる。生成物が、即座に溶解しない場合、生成物が、溶液の中に溶解されるまで、室温で放置することが可能である。

３．海綿体を準備する。バイアルおよび担体を反転させ、全体積の治療薬を注射器の中に引き込む（図７Ｅ）。海綿体トレイから全ての海綿体を除去する。Ｍｉｔｏｓｏｌ（登録商標）で飽和されることになる、それらの海綿体のみを海綿体トレイに戻す。安全コネクタを伴う担体をバイアルおよびバイアルアダプタから螺着解除する（図７Ｆ）。注記：担体から安全コネクタを除去しないこと。

バイアルおよびバイアルアダプタを化学療法廃棄物処理袋内に設置し、付加的な使用のために、殺菌済場内に取っておく。殺菌済内側トレイから海綿体容器を取り出す。担体およびＴＢ注射器を海綿体容器の中に、すなわち、一方の端部にＴＢ注射器を他方の端部に再構成されたＭｉｔｏｓｏｌ（登録商標）を伴う担体を螺入する。Ｍｉｔｏｓｏｌ（登録商標）は、再構成の１時間以内に使用されなければならない。海綿体容器の中に治療薬を注入し、海綿体を飽和させる。再構成されたＭｉｔｏｓｏｌ（登録商標）は、海綿体容器内で、６０秒間にわたって、阻害されないままであるべきである（図７Ｇ）。担体プランジャを押動させないこと（ステップ２の注記参照）。いかなる過剰な流体も、残ってる場合、ＴＢ注射器のプランジャを引き抜き、過剰な流体／空気を注射器の中に引き込む。

４．Ｍｉｔｏｓｏｌ（登録商標）を使用する。注射器および担体が接続された状態で、すなわち、一方の端部にＴＢ注射器を他方の端部に担体を接続した状態で、海綿体容器を開放し、外科手術野上への設置のために、内容物を外科医に提供する（図７Ｈ）。

飽和された海綿体を２分間にわたって、外科手術部位に適用する。眼から海綿体を除去し、外科手術部位を十分に洗浄する。使用済海綿体が、外科手術部位から除去されると、処分のために、使用済海綿体を海綿体容器の中に戻し入れる。容器の蓋を閉鎖する。

注射器が、依然として、海綿体容器に接続された状態で、化学療法廃棄物処理袋内の外科手術野からアセンブリ全体を除去する。化学療法廃棄物袋およびその内容物を化学療法廃棄物として処分する。

Claims (27)

1. 組織への投与のための細胞傷害性製剤を調製する方法であって、前記方法は、
   殺菌済閉鎖システムを提供することであって、前記殺菌済閉鎖システムは、
   再構成可能な形態における単回用量の細胞傷害性医薬剤の密封容器と、
   殺菌済液体を含有する担体と、
   逆止弁を備える安全コネクタであって、前記安全コネクタは、前記担体に恒久的に接続される、安全コネクタと、
   逆止弁と、バイアル端部と、注射器端部とを備えるバイアルアダプタであって、前記バイアルアダプタは、除去可能に、前記バイアル端部において、スパイクを介して、前記密封容器に接続し、前記注射器端部において、前記安全コネクタに接続するように動作可能である、バイアルアダプタと、
   前記バイアルアダプタに接続するように動作可能である殺菌済注射器と
   を備える、ことと、
   前記安全コネクタを前記バイアルアダプタの前記注射器端部に接続し、それによって、前記安全コネクタ内の前記逆止弁および前記バイアルアダプタ内の前記逆止弁を開放することと、
   前記バイアルアダプタの前記バイアル端部を前記密封容器の上に押し付け、それによって、前記スパイクを用いて、前記密封容器の蓋を穿刺することと、
   前記安全コネクタおよび前記バイアルアダプタを介して、前記担体から前記バイアルの中に殺菌済水全体を注入することと、
   前記密封容器を繰り返し反転させ、前記細胞傷害性医薬剤と殺菌済液体とを混合し、再構成された細胞傷害性製剤を形成することと、
   前記バイアルアダプタを前記安全コネクタから接続解除することと、
   前記殺菌済注射器を前記バイアルアダプタに接続することと、
   所定の体積の前記再構成された細胞傷害性製剤を前記殺菌済注射器の中に引き抜くことと
   を含む、方法。
2. 前記投与は、注射を介して実施される、請求項１に記載の方法。
3. 前記所定の体積は、１ｍＬ未満またはそれに等しい、請求項１に記載の方法。
4. 前記所定の体積は、０．１ｍＬである、請求項３に記載の方法。
5. 前記再構成された細胞傷害性製剤は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、請求項１に記載の方法。
6. 前記再構成された細胞傷害性製剤は、０．２ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、請求項５に記載の方法。
7. 前記医薬剤は、少なくとも１つの代謝拮抗剤を含む、請求項１に記載の方法。
8. 少なくとも１つの代謝拮抗剤は、マイトマイシンＣである、請求項７に記載の方法。
9. 前記殺菌済注射器を前記バイアルアダプタから接続解除することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
10. 針を前記殺菌済注射器に取り付けることをさらに含む、請求項９に記載の方法。
11. 前記再構成された細胞傷害性製剤を患者の眼周囲組織に注射することをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
12. 緑内障を治療する方法であって、前記方法は、
    殺菌済閉鎖システムを提供することであって、前記殺菌済閉鎖システムは、
    再構成可能な形態における単回用量の細胞傷害性医薬剤の密封容器と、
    殺菌済液体を含有し、安全コネクタに接続される担体であって、前記安全コネクタは、逆止弁を備え、前記安全コネクタは、前記担体に恒久的に接続される、担体と、
    逆止弁と、バイアル端部と、注射器端部とを備えるバイアルアダプタであって、前記バイアルアダプタは、除去可能に、前記バイアル端部において、スパイクを介して、前記密封容器に接続し、前記注射器端部において、前記安全コネクタに接続するように動作可能である、バイアルアダプタと、
    前記バイアルアダプタに接続するように動作可能である殺菌済注射器と
    を備える、ことと、
    前記安全コネクタを前記バイアルアダプタの前記注射器端部に接続し、それによって、前記安全コネクタ内の前記逆止弁および前記バイアルアダプタ内の前記逆止弁を開放することと、
    前記バイアルアダプタの前記バイアル端部を前記密封容器の上に押し付け、それによって、前記スパイクを用いて、前記密封容器の蓋を穿刺することと、
    前記安全コネクタおよび前記バイアルアダプタを介して、前記担体から前記バイアルの中に殺菌済水全体を注入することと、
    前記密封容器を繰り返し反転させ、前記細胞傷害性医薬剤と殺菌済液体とを混合し、再構成された細胞傷害性製剤を形成することと、
    前記バイアルアダプタを前記安全コネクタから接続解除することと、
    前記殺菌済注射器を前記バイアルアダプタに接続することと、
    所定の体積の前記再構成された細胞傷害性製剤を前記殺菌済注射器の中に引き抜くことと、
    前記殺菌済注射器を前記バイアルアダプタから接続解除することと、
    針を前記殺菌済注射器に取り付けることと、
    前記再構成された細胞傷害性製剤をそれを必要としている患者の眼周囲組織に注射することと
    を含む、方法。
13. 前記所定の体積は、１ｍＬ未満またはそれに等しい、請求項１２に記載の方法。
14. 前記所定の体積は、０．１ｍＬである、請求項１３に記載の方法。
15. 前記再構成された細胞傷害性製剤は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、請求項１２に記載の方法。
16. 前記再構成された細胞傷害性製剤は、０．２ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、請求項１５に記載の方法。
17. 前記医薬剤は、少なくとも１つの代謝拮抗剤を含む、請求項１２に記載の方法。
18. 少なくとも１つの代謝拮抗剤は、マイトマイシンＣである、請求項１７に記載の方法。
19. 緑内障を治療する方法であって、前記方法は、
    殺菌済閉鎖システム内で、再構成された細胞傷害性医薬製剤を調製することと、
    所定の体積の前記再構成された細胞傷害性医薬製剤をそれを必要としている患者に投与することと
    を含む、方法。
20. 前記殺菌済閉鎖システムは、
    再構成可能な形態における、単回用量の細胞傷害性医薬剤の密封容器と、
    殺菌済液体を含有し、安全コネクタに接続される担体であって、前記安全コネクタは、逆止弁を備え、前記安全コネクタは、前記担体に恒久的に接続される、担体と、
    逆止弁と、バイアル端部と、注射器端部とを備えるバイアルアダプタであって、前記バイアルアダプタは、除去可能に、前記バイアル端部において、スパイクを介して、前記密封容器に接続し、前記注射器端部において、前記安全コネクタに接続するように動作可能である、バイアルアダプタと、
    前記バイアルアダプタに接続するように動作可能である殺菌済注射器と
    を備える、請求項１９に記載の方法。
21. 前記再構成された細胞傷害性医薬製剤は、代謝拮抗剤を備える、請求項２０に記載の方法。
22. 前記所定の体積は、１ｍＬ未満またはそれに等しい、請求項１９に記載の方法。
23. 前記所定の体積は、０．１ｍＬである、請求項２２に記載の方法。
24. 前記再構成された細胞傷害性製剤は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、請求項１９に記載の方法。
25. 前記再構成された細胞傷害性製剤は、０．２ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、請求項２４に記載の方法。
26. 前記医薬剤は、少なくとも１つの代謝拮抗剤を含む、請求項１９に記載の方法。
27. 少なくとも１つの代謝拮抗剤は、マイトマイシンＣである、請求項２６に記載の方法。

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