JP3756926B2 - ズブチラーゼ変異体及び、組成物 - Google Patents
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Description
現在、少なくとも次のプロテアーゼが商業的に利用できることが知られており、そしてそれらの多くは、世界の多くの国々において多量に市販されている:
ズブチリシンBPN'又はNovo(たとえばSIGMA, St. Louis, USA から入手できる)、及びズブチリシン Carlsberg, ALCALASER(NOVO RORDISK A/S) 及びMAXATASER(Genencor) ;
バシラス レンタス(Bacillus lentus)ズブチリシン、すなわちSAVINASERとしてNOVO NORDISK A/Sにより市販されるズブチリシン309 ; この酵素のタンパク質操作された変異体は DURAZYMRとして市販される;
バシラス レンタス ズブチリシン、すなわちESPERASERとしてNOVO NORDISK A/Sにより市販されるズブチリシン147 ;
多くの商業的に使用されるプロテアーゼ、たとえば天然に存在するプロテアーゼのタンパク質操作された変異体、たとえば DURAZYMR(Novo Nordisk A/S)、RELASER(Novo Nordisk A/S)、 MAXAPEMR(Gist-Brocades N.V.) 、PURAFECTR(Genencor International, Inc.) 。
プロテアーゼ
タンパク質基質におけるアミド架橋を切断する酵素は、プロテアーゼ又は(交換可能的には)ペプチダーゼとして分類される(Walsh, 1979, Enzymotic Reactson Mechanisms. W.H. Freeman and Comyany, San Francisco, Chapter 3を参照のこと)。バシラス属の種の細菌は、2種の細胞外タイプのプロテアーゼ、すなわち中性プロテアーゼ(又はメタロプロテアーゼ)、及びアルカリプロテアーゼを分泌し、それらの中で、最とも重要なものは、セリン・エンドペプチダーゼであり、そして通常、ズブチリシンとしても言及される。
セリンプロテアーゼは、ペプチド結合の加水分解を触媒し、そして活性部位で必須セリン残基が存在する酵素である(White, Handler and Smith, 1973“Principles of Biochemistry”,Fifth Edition, McGraw-Hill Book Company, NY, PP. 271-272) 。
細菌セリンプロテアーゼは、20,000〜45,000ドルトンの分子量を有する。それらは、ジイソプロピルフルオロホスフェートにより阻害される。それらは単純な末端エステルを加水分解し、そして真核キモトリプシン、又はセリンプロテアーゼに対し、活性において類似している。サブグループを包含するより狭い用語、アルカリプロテアーゼは、 pH9.0〜11.0のいくつかのセリンプロテアーゼの高いpH最適性を反映している(総説として、Priest (1977) Bacteriological Rev. 41 : 711-753 を参照のこと)。
セリンプロテアーゼのサブグループ、すなわち仮りに命名されたズブチラーゼは、Siezenなど., Protein Engng. 4 (1991) 719-737により提案されている。それらは、ズブチリシン様プロテアーゼとして前に言及されたセリンプロテアーゼの40個以上のアミノ酸配列の相同性分析により定義される。ズブチリシンは、グラム−陽性細菌又は真菌類により生成されるセリンプロテアーゼとしてこれまで定義されており、そしてSiezenなどによれば、現在、ズブチラーゼのサブグループである。広範囲の種類のズブチラーゼが同定されており、そして多くのズブチラーゼのアミノ酸配列が決定されている。
ズブチラーゼの1つのサブグループ、I-S1は、“従来の”ズブチリシン、たとえばズブチリシン168 、ズブチリシンBPN'、ズブチリシン Carlsberg (ALCALASER,NOVO NORDISK A/S) 、及びズブチリシンDYを包含する。
ズブチラーゼ遺伝子のランダム及び部位特定突然変異誘発は、酵素の物理的及び化学的性質の知識から発生し、そしてズブチラーゼの触媒活性、基質特異性、三次構造、等に関する情報に寄与して来た(Wells など. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84 : 1219-1223 ; Wells など. (1986) Phil. Trans. R. Soc. Lond. A. 317 : 415-423 ; Hwang and Warshel (1987) Biochem. 26 : 2669-2673 ; Rao など., (1987) Nature 328 : 551-554) 。
特に、ズブチリシン遺伝子の部位特定突然変異誘発がより注意を引きつけ、そして種々の突然変異が下記の特許出願及び特許記載されている。
多くの参考資料がプロテアーゼ変異体の構成を記載する。全体の従来技術状態の概観の獲得をより容易にするために、それらの参考資料が2種のセクションに整理される。
セクション1は、本発明に開示される変異体に関連されるとは現在思われないプロテアーゼ変異体の技術的背景及び同定を記載する参考資料を扱う。それらの参考資料は主に、異なった目的のためのプロテアーゼ変異体の構成における当業界の状態を要約するために包含される。
セクション2は、本発明の変異体にいくらか関連していると思われるプロテアーゼ変異体の同定を記載する参考資料を扱う。
“カルボニル ヒドロラーゼ”における部位特異的又はランダムに生成された突然変異、及び種々の性質、たとえばKcat/Ka比、pH−活性プロフィール、及び酸化安定性についての突然変異誘発された酵素の続くスクリーニングに関するヨーロッパ特許第130756号 (GENENTECH)(アメリカ再発行特許第34,606号(GENENCOR) に対応する)。この出版物は、変更された性質を示す酵素を供給するために、一定の特定された位置、すなわち-1 Tyr, 32 Asp, 155 Asn, 104 Tyr, 222 Met, 166 Gly, 64 His, 169 Gly, 189 Phe, 33 Ser, 221 Ser, 217 Tyr, 156 Glu又は152 PlaにおけるズブチリシンBPN'の部位特異的突然変異を開示する。位置−1を除くすべてのそれらの位置は、前記出願の出願の前、酵素の機能に関連されていることが知られているので、この出願は、特定の所望する性質を有する酵素を得るために突然変異を導入する位置を決定する問題を解決することに寄与しない。
ズブチリシンCarlsberg 及びその2つの変異体のクローニング及び発現に関するヨーロッパ特許第214435号(HENKEL) 。この出願においては、158 Aspの158 Serへの及び161 Serの161 Aspへの突然変異のための理由が提供されていない。
WO87/05050号(GENEX) は、ランダム突然変異、及び改良された性質についてズブチリシンBPN'の多くの変異体の続くスクリーニングを開示する。この出願においては、突然変異は、位置218 Asn, 131 Gly, 254 Thr, 166 Gly, 116 Ala, 188 Ser, 126 Leu、及び53 Ser に記載されている。
また、ズブチリシンBPN'における99 Asp の99 Ser への変換が酵素のpH依存性を変更することが、Thomas, Russell, and Fersht (1985) Nature 318 : 375-376 により示されている。
続く文献(1987) J. Mol. Biol. 193 : 803-813 においては、同じ著者がまた、156 Glnに代わる156 Serの置換も論じている。
Nature 328 : 496-500 (1987) において、Russel and Fersht は、それらの実験の結果、及び表面の電荷の変化を得るために酵素を突然変異誘発することによってpH−活性プロフィールを変更するための規則を論じている。
WO88/08028 (Genex)及びWO88/08033 (Amgen)の両者は、ズブチリシンBPN'のカルシウム結合部位におけるアミノ酸残基の修飾に関する。前記酵素は、より陰性に荷電された残基を元の残基と置換することによって安定化されると言われる。
WO95/30011, WO95/30010及びWO95/29979 (PROCTER & GAMBLE COMPANY) は、表面結合されたよごれへの酵素の吸着を変える(すなわち、低める)よう企画される、ズブチリシンBPN'及びズブチリシン309 の両者における6個の領域、特に位置 199−200 (BPN' 番号付け)を記載する。基質への酵素による、低められた吸着はより良好な洗剤洗浄性剤をもたらすことが提案されている。いづれの変異体に対するデータ又は特定の洗剤洗浄性能のデータも提供されていない。
ヨーロッパ特許第251446号(GENENCOR) において、それは、一次及び三次構造レベルでの相同体考慮が、保存されているか又は否かにかかわらず、同等のアミノ酸残基を同定するためにいかにして適用され得るかを記載する。ズブチリシンBPN'の三次構造の発明者の知識と共にこの情報が、変更された性質を有する変異体の獲得の期待を供って、突然変異に対して敏感な多くの位置の選択を発明者に導びくことが主張されている。そのような同定される位置は次のものである:124 Met, 222 Met, 104 Tyr, 152 Aln, 156 Glu, 166 Gly, 169 Gly, 189 Phe, 217 Tyrさらに、155 Asn, 21 Tyr, 22 Thr, 24 Ser, 32 Asp, 33 Ser, 36 Asp, 46 Gly, 48 Ala, 49 Ser, 50 Met, 77 Asn, 87 Ser, 94 Lys, 95Val, 96 Leu, 107 Ile, 110 Gly, 170 Lys, 171 Tyr, 172 Pro, 197 Asp, 199 Met, 204 Ser, 213 Lys 及び221 Serの位置が、酵素の種々の性質に影響を及ぼすことが予測されるものとして同定されている。
PCT/DK96/00207(まだ公開されていない)においては、改良された洗浄性能及び/又は貯蔵安定性を有する多くのプロテアーゼ変異体が記載されている。
アメリカ特許第 5,543,302号は、異なる野生型プロテアーゼ(MILEZYMER,SAVINASER及びESPERASERにおける重要な自己タンパク質加水分解切断部位の同定を記載する。
BLS309の残基P129, P131, E136, G159, S164, I165, Y167, R170, Y171 (BASBPN番号付けによる)に対応する位置に位置する1又は複数のアミノ酸残基に修飾を有するズブチラーゼ変異体が、その対応する野生型に比較して、変更された自己タンパク質加水分解パターンを有することが、今や驚くべきことには、見出された。その主要変更は、残基 132〜133 (BASBPN 番号付けによる)間に位置するらしい自己分解性切断部位である。
SAVINASERは、広い基質特異性を有することが知られており、そして強力なインキュベーションに基づいて、多くの部位で、それ自体、自己切断するであろう。しかしながら、初期の1〜5の切断部位(一次部位)は、ズブチラーゼプロテアーゼの産業的用途のために最高に適切なものである。
本発明者は、BLS309の残基P129, P131, E136, G159, S164, I165, Y167, R170, Y171 (BASBPN番号付けによる)に対応する位置に位置する1又は複数のアミノ酸残基において修飾を有するSAVINASER変異体及びSAVINASERの両者において、残基 192〜193 (BASBPN 番号付けによる)間にこの自己タンパク質加水分解部位を確かめた。本発明者は、残基 192〜193 (BASBPN 番号付けによる)間の自己タンパク質加水分解部位付近に特定の修飾(突然変異)、たとえばS190P 及びG193A (BASBPN 番号付けによる)を示唆する。
さらなる詳細に関しては、本明細書における実施例(下記参照のこと)に言及されている。
さらなる観点において、本発明は、第2の観点のDNA 構造体を適切な宿主中に挿入し、所望のズブチラーゼ酵素を発現するよう前記宿主を培養し、そして前記酵素生成物を回収することによって、本発明のズブチリシン酵素を製造することに関する。
本発明は、上記に示されるように、ズブチラーゼサブグループI-S2酵素及びその対応する酵素変異体を発現する遺伝子の変異体に一部関するが、但しそれらだけには制限されない。
本発明により包含されるさらに追加のズブチラーゼ遺伝子変異体は、たとえばプロテアーゼK及び他の遺伝子及び続く変異体プロテアーゼK、及び他のズブチラーゼ酵素(濃液体洗剤において改良された安定性を示す)である。
本発明に従って修飾され得る親ズブチラーゼ酵素の他の例は、表Iに列挙される。
さらに、本発明は、洗浄組成物への変異体酵素の使用、変異体酵素を含んで成る洗浄組成物、特に変異体ズブチリシン酵素を含んで成る洗剤組成物に関する。
本発明によれば、そのような洗剤組成物はさらに、1又は複数の他の酵素、たとえばリパーゼ、セルラーゼ、アミラーゼ、等を含むことができる。
アミノ酸
A = Ala = アラニン
V = Val = バリン
L = Leu = ロイシン
I = Ile = イソロイシン
P = Pro = プロリン
F = Phe = フェニルアラニン
W = Trp = トリプトファン
M = Met = メチオニン
G = Gly = グリシン
S = Ser = セリン
T = Thr = トレオニン
C = Cys = システイン
Y = Tyr = チロシン
N = Asn = アスパラギン
Q = Gln = グルタミン
D = Asp = アスパラギン酸
E = Glu = グルタミン酸
K = Lys = リジン
R = Arg = アルギニン
H = His = ヒスチジン
X = Xaa = いづれかのアミノ酸
A = アデニン
G = グアニン
C = シトシン
T = チミン(DNA においてのみ)
U = ウラシル(RNA においてのみ)
本発明に従って製造され、又は設計される種々の酵素変異体を説明する場合、次の命名法が参照の容易さのために適応されて来た:
元のアミノ酸:位置:置換されるアミノ酸。
これによれば、位置195 におけるグルタミン酸によるグリシンの置換は次のように示されて:
Gly1 95 Glu 又はG195E ;
同じ位置でのグリシンの欠失は次の通りであり:
Gly195* 又はG195* ; そして
追加のアミノ酸残基、たとえばリジンの挿入は次の通りである:
Gly195GlyLys又はG195GK。
* 36 Asp 又は * 36 D。
複数の突然変異は、次のように+により分離され:
Arg170Tyr +Gly195Glu 又はR170Y +G195E 、
ここでそれらは、それぞれアルギニン及びグリシンをチロシン及びグルタミン酸により置換する、位置170 及び195 における突然変異を示す。
本出願及び付随する請求の範囲において変異体を説明する場合、Siezenなど.,前記におけるように種々のズブチラーゼの整列(alignment)が使用される。ズブチラーゼに関連する他の出版物においては、特定酵素の他の整列(alignment)又は番号付けが使用されて来た。本明細書に使用される番号付けにより特定残基の位置を確立することは、当業者にとって日常のことである。多数のズブチラーゼと共に本発明の対応する残基の整列(alignment)を示す図1を参照のこと。多くのズブチラーゼと共に本発明の対応する残基の整列(alignment)を示すWO91/00345の表Iも参照のこと。
現在確立されたズブチラーゼ(Siezenなど.,前記から)
生 物 cDNA 酵 素 頭字語
原核生物
細菌:グラム−陽性
バシラス・サブチリス aprA ズブチリシンI168, apr ABSS168
(Bacillus subtilis) 168
B.アミロリケファシエンス apr ズブチリシンBPN'(NOVO) BASBPN
(B. amyloliquefaciens)
B.サブチリス − ズブチリシンDY BSSDY
(B. subtilis) DY
B.リケニホルミス + ズブチリシンCarlsberg BLSCAR
(B. licheniformis)
B.レンタス + ズブチリシン147 BLS147
(B. lentus)
B.アムカロフィラス + ズブチリシンPB92 BAPB92
(B. alcalophilus) PB92
B. YaB ale アルカリエラスターゼYaB BYSYAB
B.サブチリス 168 epr 最少細胞外プロテアーゼ BSEPR
B.サブチリス bpf バシロペプチダーゼF BSBPF
B.サブチリス IFO3013 ispl 細胞内セリンプロテアーゼ1 BSISP1
B.サブチリス A50 − 細胞内セリンプロテアーゼ BSIA50
B.サリンギエンシス − 細胞外セリンプロテアーゼ BTFINI
(B. thuringiensis)
バシラス・セレウス − 細胞外セリンプロテアーゼ BCESPR
(Bacillus cereus)
ノカルジオプシス・ダソンビレイ − アルカリセリンプロテアーゼ NDAPII
(Nocardiopsis dassonvillei)
(Thenmoactinomyces vulgaris)
エンテロコカス ファエカリス cylA 細胞溶解素成分A EFCYLA
(Enterococcus faecalis)
スタフィロコーカスエピターミジス epiP エピデルミンリーダー SEEPIP
(Staphylococcus epidermidis) プロテアーゼ
ストレプトコーカス ピロケネス scpA C5a ペプチダーゼ SPSCPA
(Streptococcus pyrogenes)
ラクトコーカス ラクチス prtP SKII細胞壁プロテアーゼ LLSKII
(Lactococcus lactis) SKII
ディケロバクター ノドサス + 塩基性プロテアーゼ DNEBPR
(Dichelobacter nodosus)
キサントモナス カムペストリス + 細胞外プロテアーゼ XCEXPR
(Xanthomonas campestris)
セラチア マルセスセンス + 細胞外セリンプロテアーゼ SMEXSP
(Serratia marcescans)
サーマス アクアチカス pstI アクアリシンI TAAQUA
(Thermus aquaticas) YT-1
サーマス rT41A + T41Aプロテアーゼ TRT41A
ビブリオ アルギノリチカス proA プロテアーゼA VAPROA
(Vibrio alginolyticus)
ストラプトミセスルトゲルセンシス − プロテイナーゼD SRESPD
(Straptomyces rutgersensis)
好塩株172P1 − 好塩細胞外プロテアーゼ ARB172
シアノバクテリア
アナバエナ バリアビリス prcA Ca−依存性プロテアーゼ AVPRCA
(Anabaena variabilis)
真菌類
トリチラキウムアルブム・リムバー + プロテイナーゼK TAPROK
(Tritirachium album Limber)
T.アルブム + プロテイナーゼR TAPROR
T.アルブム proT プロテイナーゼT TAPROR
アスペルギラス・オリザエ + アルカリプロテアーゼ AOALPR
(Aspergillus oryzae)
マルブランキア・プルケラ − サーモミコリン MPTHMY
(Malbranchea Pulchella)
アクレモニウム・クリソゲウム alp アルカリプロテアーゼ ACALPR
(Acremonium Chrysogenum)
クルイベロミセス・ラクチス hex1 Kex1セリンプロテイナーゼ KLKEX1
(Kluyveromyces lactis)
サッカロミセス・セレビシアエ hex2 Kex2セリンプロテイナーゼ SCKEX2
(Saccharomyces cerevisiae)
S.セレビシアエ prb1 プロテアーゼB SCPRB1
ヤロウィア・リポリチカ xpr2 アルカリ細胞外プロテアーゼ LXPR2
(Yarrowia lipolytica)
蠕 虫
カエノルハビジチス・エレガンス bli4 クチクラプロテアーゼ CEBLI4
(Caenorhabditis elegans)
昆 虫
ショウジョウバエ fur1 フリン1 DMFUR1
ショウジョウバエ fur2 フリン2 DMFUR2
植 物
キュカミス メロ − ククミシン CMCUCU
(Cucumis melo) (メロン)
ヒト(又は、ラット、マウス) fur フリン HSFUR1
ヒト(又はマウス) + インシュリノーマPC2 HSIPC2
プロテアーゼ
マウス + 下垂体PC3 プロテアーゼ MMPPC3
ヒト + トリペプチジル HSTPP
ペプチダーゼII
アミノ酸配列に関する文献(GenBankR/EMBL Data Bank受託番号が括弧で示される):
ARB172 Kamekura and Seno, (1990) Biochem. Cell Biol. 68 : 352-359 (成熟プロテアーゼ残基1〜35のアミノ酸配列決定;残基14は決定されなかった)。
BSS168 Stahl. and Ferrari. (1984) J. Bacteriol. 158 : 411-418 (KO1988)。Yoshimoto, Oyamaなど. (I488) J. Biochem. 103 : 1060-1065 (B.サブチリス var. アミロサカリチカスからの成熟サブチリシンは、T130S 及びT162S を有することにおいて異なる)。Svendsen, など. (1986) FEBS Lett. 196 : 228-232 (PIR A23624 ; アミノ酸配列決定;B.メセンテリカスからの成熟アルカリメセンテリコペプチダーゼはS85A, A88S, S89A, S183A 及びN259S を有することにおいて異なる)。
BSSDY Nedkov et al. (1983) Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. 364 : 1537-1540 (PIR AOO969 ; アミノ酸配列決定)。
BLSCAR Jacobs et al. (1985) Nucleic Acids Res. 13 8913-8926 (XO3341) 。Smith et al. (1968) J. Biol. Chem. 243 : 2184-2191 (PIRAOO968 : アミノ酸配列決定;成熟プロテアーゼ配列は、T103S, P129A, S158N, N161S及びS212N を有することにおいて異なる)。
BABP92 van der Laanなど. (1991) Appl. Environ. Microbiol. 57 : 901-909 。(MaxacalR)。Hastrup など. (1989) PCT特許出願WO8906279, Pub. 13. Jaly 1989 。(B.レンタスからのズブチリシン309 、すなわちSavinaseRは、N87Sを有することにおいてのみ異なる)。Godette など. (1991) Abstracts 5th Protein Society Symposium, June 6,Baltimore : abstract M8 (B.レンタスからの高アルカリプロテアーゼは、N87S, S99D, S101R, S103A, V104I 及びG159S を有することにおいて異なる)。
BYSYAB Kanakoなど. (1989) J. Bacteriol. 171 : 5232-5236 (M28537) 。
BSEPR Sloma など. (1988) J. Bacteriol. 170 : 5557-5563 (M22407) 。Bruckner (1990) Mol. Gen. Genet. 221 : 486-490 (X53307) 。
BSBPF Sloma など. (1990) J. Bacteriol. 172 : 1470-1477 (M29035;証正された)。Wuなど. (1990) J. Biol. Chem. 265 : 6845-6850 (JO5400 : この配列は、フレームシフトのために、A169V 及び586 以下のC−末端残基を有することにおいて異なる)。
BSISP1 Koide など. (1986) J. Bacteriol. 167 : 110-116 (M13760) 。
BTFIN1 Chestukhina など. (1985) Biokhimiya 50 : 1724-1730(B.スリンギエンシスの変種のイスラエリエンシスからの成熟プロテアーゼ残基1〜14、及び変種フィニチマスからの残基1〜16及び 223〜243 のアミノ酸配列決定)。Kunitakeなど. (1989) Agric. Biol. Chem. 53 : 3251-3256(変種クルスタキ。BTKUKSからの成熟プロテアーゼ残基6〜20のアミノ酸配列決定)。
BCESPR Chestukhina など. (1985) Biokhimiya 50 : 1724-1730(成熟残基1〜16及び 223〜243 のアミノ酸配列決定)。
TVTHER Meloumなど. (1985) FEBS Lett. 183 : 195-200 (PIR AOO973 : 成熟プロテアーゼ残基1〜274 のアミノ酸配列決定)。
EFCYLA Segarra など. (1991) Infect. Immun. 59 : 1239-1246。
SEEPIP Schnell など. (1991) personal communication (Siezenなど.(前記))。
SPSCPA Chenなど. (1990) J. Biol. Chem. 265 : 3161-3167 (JO5224)。
DNEBPR Kortt など. (1991) Abstracts 5th Protein Society Symposium, June 22-26, Baltimore 。abstract 576。
XCEXPR Liu など. (1990) Mol. Gen. Genet. 220 : 433-440 。
SMEXSP Yanagidaなど. (1986) J. Bacteriol. 166 : 937-994 (M13469) 。
TAAQUA Teradaなど. (1990) J. Biol. Chem. 265 : 6576-6581 (JO54I4)。
TRAT41A McHaleなど. (1990) Abstracts 5th Eur. Congr. Biotechn. Christiansen, Munck and Villadsen (eds), Munksgaard Int. Publishers, Copenhagen。
SRESPD Lavrenova など. (1984) Biochemistry USSR. 49 : 447-454(残基1〜23のアミノ酸配列;残基13,18及び19は決定されなかった)。
AVPRCA Makdenerなど. (1991) Mol. Gen. Genet. 225 : 113-120(公開された配列は、フレーフシフト読取り誤差のために位置 200〜210 近くで28個の未知の残基を有する)。
TAPROK Gunkel and Gassen (1989) Eur. J. Biochem. 179 : 185-194 (XI4688/XI4689) 。Janyなど. (1986) J. Biol. Chem. Hoppe-Seyler 367 : 87 (PIR A24541 ; アミノ酸配列;成熟プロテアーゼはS745G, SILST204-280DSL及びVNLL264-267FNLを有することにおいて異なる)。
TAPROR Samal など. (1990) Mol. Microbiol. 4 : 1789-1792 (X56116) 。
TAPROT Samal など. (1989) Gene 85 : 329-333。
MPTHMY Gaucher and Stevenson (1976) Nethods Enzymol. 45 : 4I5-433(残基1〜28、及び活性部位セリンを有するヘキサペプチドLSGTSMのアミノ酸配列決定)。
ACALPR Isogaiなど. (1991) Agric. Biol. Chem. 55 : 47I-477。Stepanovなど. (1986) Int. J. Biochem. 18 : 369-375(残基1〜27のアミノ酸配列決定;成熟プロテアーゼはH131]Q, R13[2]N及びS13[6]A を有することにおいて異なる)。
KLKEX1 Tanguy-Rougeau, Wesolowski-Louvel and Fukuhara (1988) FEBS lett. 234 : 464-470 (XO7038) 。
SCKEX2 Mizunoなど. (1988) Biochem. Biophys. Res. Commun. 156 : 246-254 (M24201)。
YLXYPR2 Davidow など. (1987) J. Bacteriol. 169 : 4621-4629 (M17741) 。Matobaなど. (1988) Mol. Cell Biol. 8 : 4904-4916 (M23353) 。
CEBL14 Peters and Rose (1991) The Worm Breeder's Gazette 11 : 28 。
DMFUR1 Roebroekなど. (1991) FEBS Lett. 289 : 133-137 (X59384)。
DMFUR2 Roebroekなど. (1992) 267 : 17208-17215。
CMCUCU Kanedaなど. (1984) J. Biochem. 95 : 825-829(活性部位セリンを有するオクタペプチドNIISGTSMのアミノ酸配列決定)。
HSFURI van den Ouwelandなど. (1990) Nucl. Acids Res. 18 : 664 (XO4329) (マウスフリンの配列は、51の位置、たとえば触媒ドメインにおける5の位置、すなわちA15E, Y21F,F223F, A232V及びN258 [21D]において異なる。Misumiなど. (1990) Nucl. Acids Res. 18 : 6719 (X55660 ; ラットフリンの配列は、49の位置、たとえば触媒ドメインにおける3つの位置、すなわちA15E, Y21F, H24Rにおいて異なる)。
MMPPC3 Swoekensなど. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88 : 340-344 (M58507) 。Seidahなど. (1990) DNA Cell Biol. 9 : 415-424 (M55668/M55669;部分的配列)。
HSTPP Tomkinson and Jonsson (1991) Biochemistry 30 : 168-174 (JO5299) 。
本発明を詳細に論じる前、次の用語がまず定義されるであろう。
“変更された自己分解安定性”
この用語“変更された自己分解安定性”又は“変更する自己分解安定性”とは、元のプロテアーゼの活性に比較して、自己分解安定性を高めること又は低めることを意味する。
用語“変更された自己タンパク質加水分解切断部位”とは、元のプロテアーゼの部位に対しての変更された自己タンパク質加水分解切断部位を意見する。変更は、元のプロテアーゼにおける完全に新たな部位の形成又は前記プロテアーゼにおける部位の除去であり得る。用語“変更された自己タンパク質加水分解切断部位”はまた、切断パターンの変更の後、元のプロテアーゼにおける一次又は二次切断部位でない自己タンパク質加水分解部位が一次又は二次自己タンパク質加水分解部位になることが判明している変更を意味する。
用語“自己タンパク質加水分解切断部位”は、プロテアーゼの自己タンパク質加水分解が起こると思われるプロテアーゼの部位を示すために用いられる。この部位は、アミノ酸残基XとYとの間に位置するよう定義され得る。
切断部位は、プロテアーゼの水溶液を調製し;自己分解により生成されるペプチドフラグメントの進行性切断を妨げるために前記プロテアーゼを急速に不活性化し;前記プロテアーゼの再活性化を妨げる条件下で前記ペプチドフラグメントを分離し;そして前記分離されたフラグメントのN−末端アミノ酸を同定することによって同定され得る。さらなる詳細のためには、本明細書における実施例(下記参照のこと)を参照のこと。
用語“自己タンパク質加水分解切断部位”は、他方では、“自己タンパク質加水分解分裂部位”とも呼ばれる。
用語“一次自己タンパク質加水分解切断部位”とは、プロテアーゼ自体が自己切断する初めの1〜5の初期切断部位を意味する。
本明細書に記載されるようなズブチラーゼ変異体の修飾に関して使用される用語“修飾”とは、自己分解速度を遅くするための化学的修飾及び遺伝子操作を包含するよう定義される。前記修飾は、注目のアミノ酸における又はそのようなアミノ酸での置換、欠失及び/又は挿入による。
用語“ランダム突然変異誘発”とは、従来の態様で理解されること、すなわち親酵素のランダム位置での1又は複数の突然変異の導入、又は親酵素の選択された位置又は領域におけるランダムアミノ酸残基の導入を示すことを意味する。ランダム突然変異誘発は通常、親酵素と比較して、改良された性質を有する突然変異誘発された酵素の選択を可能にするスクリーニングにより達成される。ランダム突然変異を導入するための及び改良された性質をスクリーニングするための適切な技法は、本明細書においてさらに詳細に論じられる。
たとえば洗浄の間、清浄されるべき目的物上に存在する種々の天然に存在する基質の分解を触媒する酵素の能力がしばしば、その洗浄能力、洗浄力又は洗浄性能として言及される。この明細書を通して、用語、洗浄性能とは、この性質を包含するために使用されるであろう。
“SAVINASER”
SAVINASERは、NOVO NORDISK A/Sにより市販されている。それは、B. Lentus からのズブチリシン309 であり、そしてN87Sを有することにおいてのみ、BABP92と異なる。
用語“前駆体ズブチラーゼ”は、Siezenなど. (Protein Engineering 4 : 719-737 (1991))により定義されるズブチラーゼである。さらなる詳細のためには、本明細書に記載される“ズブチラーゼ”の項を参照のこと。前駆体ズブチラーゼはまた、天然源から単離され、これに続きズブチラーゼの特徴を保持しながら修飾されているズブチラーゼでもあり得る。
プロテアーゼのための基質に関連して使用される用語“基質”とは、ズブチリシン プロテアーゼによる加水分解を受けやすい少なくとも1つのペプチド結合を含む化合物を含んで成るものとして、その広範な形で解釈されるべきである。
“生成物”
プロテアーゼ酵素反応に由来する生成物に関して使用される用語“生成物”は、ズブチリシン プロテアーゼを包含する加水分解反応の生成物を包含することが、本発明において解釈されるべきである。生成物は、続く加水分解反応において基質であり得る。
本発明の情況において、用語ズブチラーゼ変異体又は突然変異誘発されたズブチラーゼとは、元の遺伝子又は親遺伝子を有しそして対応する親酵素を生産していた親微生物に由来する変異体遺伝子を発現する生物により生成されたズブチラーゼを意味し、ここで前記親遺伝子は、前記突然変異誘発されたズブチラーゼ プロテアーゼが適切な宿主において発現される場合に使用される前記変異体遺伝子を生成するために突然変異誘発されている。
変更された自己タンパク質加水分解パターンを有するズブチラーゼ変異体:
本発明によれば、残基 132〜133 (BASBPN 番号付けによる)に、又はその近くに位置する一次自己タンパク質加水分解部位を有するいづれかの前駆体ズブチラーゼが、残基 132〜133 (BASBPN 番号付けによる)間に位置する前記自己分解切断部位での又はその近く(残基 129〜136 間)での置換により修飾されることによって、高められた自己分解安定性を示すであろう。
本発明によれば、表IIに示されるアミノ酸残基のいづれかに1又は複数の修飾を有するズブチラーゼ変異体は、残基 132〜133 (BASBPN 番号付けによる)間に位置する前記自己分解切断部位における又はその近く(残基 129〜136 間)における置換により修飾されることによって、高められた自己分解安定性を示すであろう。
さらに、表III は、残基 132〜133 (BASBPN 番号付けによる)間に位置する言及された自己分解切断部位の近くに特定のアミノ酸を示す。他のズブチラーゼをカバーする類似するか又はより大きな表は、当業者により容易に生成され得ることが明らかである。
原則として、修飾は、得られる変異体の高められた自己タンパク質加水分解安定性をもたらす他の19個の可能なアミノ酸残基のいづれかによる、切断部位の近くに位置するアミノ酸残基の置換であり得る。修飾は、得られる変異体の高められた自己タンパク質加水分解安定性をもたらす切断部位の近くの20個の可能なアミノ酸残基の1又は複数のいづれかの残基の挿入であり得る。さらに、修飾は、得られる変異体の高められた自己タンパク質加水分解安定性をもたらす切断部位近くに位置するアミノ酸のいづれかの欠失であり得る。
高められた自己タンパク質加水分解安定性を生ぜしめる多くの特定の突然変異が本明細書に示される(下記セクション“B”及び“C”を参照のこと)。
たとえば表II又はIII を調べ、そして本発明の原理を適用することによって、高められた自己タンパク質加水分解安定性を有するズブチラーゼ変異体のための多くの候補体が明らかになる。
本発明においては、ズブチラーゼは、Siezenなど.(前記)に従って定義される。本発明の多くの態様に適用できるより狭い態様においては、興味あるズブチラーゼは、サブグループI−S1及びI−S2に属するものである。より特定の態様においては、本発明の多くの態様は、上記表Iに列挙されるズブチラーゼと、それらの一次構造において実質的に明確な相同性にされ得るグラム−陽性細菌のセリンプロテアーゼに関する。
そのような組合せは、位置:222(酸化安定性を改良する)、218(熱安定性を改良する)、酵素を安定化するCa−結合部位、たとえば位置76における置換、及び従来の技術から明らかな多くの他のものを含んで成る。
さらに、ヨーロッパ特許第405901号に言及される変異体との組合せがまた、特に企画される。
A:位置 132〜133 (BASBPN 番号付けによる)間に変更された自己タンパク質加水分解切断部位を有する単一変異体
単一変異体は、下記に示される1又は複数の突然変異を含んで成る:
ズブチリシンBPN'、ズブチリシンCarlsberg 、ズブチリシン168、及びズブチリシンDY変異体:
A129V, A129I, A129L, A129M, A129F, G131V, G131I, G131L, G131M, G131F
K136V, K136I, K136L, K136M, K136F, S159V, S159I, S159L, S159M, S159F,
T164V, T164I, T164L, T164M, T164F, Y167V, Y167I, Y167L, Y167M, Y167F
K170V, K170I, K170L, K170M, K170F, Y171V, Y171I, Y171L, Y171M, Y171F
A129V, A129I, A129L, A129M, A129F, G131V, G131I, G131L, G131M, G131F,
Q136V, Q136I, Q136L, Q136M, Q136F, T159V, T159I, T159L, T159M, T159F,
A164V, A164I, A164L, A164M, A164F, Y167V, Y167I, Y167L, Y167M, Y167F
Y171V, Y171I, Y171L, Y171M, Y171F, Y170V, Y170I, Y170L, Y170M, Y170F
T129V, T129I, T129L, T129M, T129F, G131V, G131I, G131L, G131M, G131F
E136V, E136I, E136L, E136M, E136F, G159V, G159I, G159L, G159M, G159F,
G164V, G164I, G164L, G164M, G164F, (BLS147)
S164V, S164I, S164L, S164M, S164F, (BLS309及びBAPB92)
Y167A, Y167H, Y167N, Y167P, Y167C, Y167W, Y167Q, Y167S, Y167T, Y167G,
Y167V, Y167I, Y167L, Y167M, Y167F, R170W, R170A, R170H, R170N, R170P,
R170Q, R170S, R170T, R170Y (BLS309 のためには否認された),
R170V (BAPB92 のためには否認された),
R170I (BAPB92 については除かれる) ,
R170L, R170M (BAPB92については除かれる),
R170F, R170G, R170C, Y171A, Y171H, Y171N, Y171P, Y171C, Y171W, Y171Q,
Y171S, Y171T, Y171G, Y171V, Y171I, Y171L, Y171M, Y171F
次の突然変異の1又は複数のいづれかを、さらに含んで成る上記セクション“A”のもとに言及される単一変異体のいづれか:
P129D, P129E, P129A (BLS309)
S130D, S130E, S130A (BLS309)
P131G, P131D, P131A (BLS309)
S132C, S132A, S132P (BLS309)
A133P (BLS309)
T134C, T134P, T134A (BLS309)
L135P, L135A (BLS309)
E136A, E136P, L136K (BLS309)
V104C+S132C (BLS309)
V104C+T134C (BLS309)
A108C+T134C (BLS309)
次の突然変異の1又は複数のいづれかをさらに含んで成る上記セクション“A”のもとに言及される単一変異体のいづれか:
F189A, F189G, F189D, F189R, F189Y, F189E, F189N (BLS309)
S190P, S190D, S190T (BLS309)
Q191S, Q191T, Q191N, Q191A, Q191L, Q191D, Q191W (BLS309)
Y192A, Y192P, Y192D, Y192E, Y192V (BLS309)
G193A, G193N, G193P (BLS309)
A194P, A194D (BLS309)
G195E (BLS309)
L196A (BLS309)
セクション“B”下に言及される1又は複数の突然変異のいづれか及び/又は上記セクション“C”のもとに言及される1又は複数の突然変異のいづれかの組合せをさらに含んで成る、上記セクション“A”のもとに言及される単一変異体のいづれか。
E:さらなる組合せ変異体:
セクション“B”,“C”、及び/又は“D”のもとに言及される上記変異体のいづれかは、次の位置のいづれかにおいて他の突然変異と組合される場合、好都合であることが予期される:27, 36, 57, 76, 97, 101, 104, 120, 123, 206, 218, 222, 224, 235 、及び274 。
また、上記に言及された1又は複数の他の置換、欠失及び/又は挿入のいづれかと組合してのいづれか1又は2つの置換X167V, X167M, X167F, X167L, X167I, X170V, X170M, X170F, X170L 、及び/又はX170I を含んで成るそのような変異体は、セクション“A”,“B”、及び/又は“C”のもとに言及された突然変異のいづれかと組合すことが好都合であると思われる。
A:Y167I+R170L+A133P
B:Y167I+R170L+T134P
C:Y167I+R170L+A133P+T134P
D:Y167I+R170L+V104C+S132C
E:Y167I+R170L+A108C+T134C
F:Y167A+R170S+F189A
G:Y167A+R170S+Y192A
H:Y167A+R170S+Y192P
I:Y167A+R170S+Y192A+A194P
J:Y167A+R170S+Y192P+A194P
K:Y167A+R170S+F189G
L:Y167A+R170S+F189E
M:Y167A+R170S+F189R
N:Y167I+R170L
M:Y167I+R170L+A194P
O:Y167A+R170S+A194P
P:Y167A+R170L+A194P
Q:Y167A+R170N+A194P
S:A108C+T134C+Y167I+R170L
T:V104C+S132C+Y167A+R170S
U:V104C+S132C+Y167A+R170L
V:V104C+S132C+Y167A+R170N
X:A133D+Y167I+R170L
Y:P129K+Y167I+R170L
Z:A133P+Y167A+R170S+A194P
AA:T134P+Y167A+R170S+A194P
BB:A133P+Y134P+Y167A+R170S+A194P
CC:A133P+Y167A+R170N+A194P
DD:T134P+Y167A+R170N+A194P
EE:A133P+T134P+Y167A+R170N+A194P
FF:A133P+Y167A+R170L
GG:P129K+P131H+Y167I+R170L
HH:A133P+Y167A+R170S
II:A133P+Y167A+R170N
JJ:Y167A+R170S+F189K
KK:V104C+T134C+Y167A+R170S
遺伝子中に突然変異を導入するための多くの方法は、当業界において良く知られている。ズブチラーゼ遺伝子のクローニングの手短な議論の後、ズブチラーゼ遺伝子内のランダム部位及び特定の部位に突然変異を生成するための方法が論じられるであろう。
ズブチラーゼをコードする遺伝子は、表Iに示される生物のいづれか、特にグラム−陽性細菌又は真菌類から、当業界において良く知られている種々の方法によりクローン化され得る。第1に、DNAのゲノム及び/又はcDNAライブラリーが、研究されるべきズブチラーゼを生産する生物からの染色体DNA 又はメッセンジャーRNA を用いて構成されるべきである。次に、そのズブチラーゼのアミノ酸配列が知られている場合、相同のラベルされたオリゴヌクレオチドプローブが合成され、そして細菌DNA のゲノムライブラリー又はcDNAライブラリーからのズブチリシン−コードクローンを同定するために使用され得る。他方では、細菌又は生物の他の株からのズブチラーゼに対して相同の配列を含むラベルされたオリゴヌクレオチドプローブが、低い緊縮性のハイブリダイゼーション又は洗浄条件を用いて、ズブチラーゼ−コードクローンを同定するために使用され得た。
ズブチラーゼ遺伝子が適切なベクター、たとえばプラスミド中にクローン化されると、いくつかの方法がその遺伝子中にランダム突然変異を導入するために使用され得る。
たとえば、ランダム突然変異誘発は、適切な物理的又は化学的突然変異誘発剤の使用により、適切なオリゴヌクレオチドの使用により、又はDNA 配列をPCR 生成された突然変異誘発にゆだねることにより実施され得る。さらに、ランダム突然変異誘発は、それらの突然変異誘発剤のいづれかの組合せの使用により実施され得る。
本発明のために適切な物理的又は化学的突然変異誘発剤の例は、紫外線(UV)、ヒドロキシルアミン、N−メチル−N’−ニトロ−N−ニトロソグアニジン(MNNG) 、O−メチルヒドロキシルアミン、亜硝酸、エチルメタンスルホネート(EMS) 、亜硫酸水素ナトリウム、蟻酸及びヌクレオチド類似体を包含する。
そのような剤が使用される場合、突然変異誘発は、典型的には、突然変異誘発が起こる適切な条件下で、選択の突然変異誘発剤の存在下で突然変異誘発されるべき親酵素をコードするDNA 配列をインキュベートし、そして所望の性質を有する突然変異誘発されたDNAを選択することによって実施される。
PCR 生成される突然変異誘発が使用される場合、親プロテアーゼ酵素をコードする化学的に処理された又は処理されていない遺伝子が、ヌクレオチドの誤った組込みを高める条件下でPCR にゆだねられる(Deshler 1992, Leung など. 1989) 。
他方では、修飾されるべきDNA 配列の一部をコードするDNA 配列は、たとえば適切なベクター中に挿入されることによって単離され得、そして前記一部は続いて、上記突然変異誘発方法のいづれかの使用により突然変異誘発にゆだねられ得る。
局在化されたランダム突然変異誘発は、1又は複数のそれらの領域において実施され得、そして好ましくは、少なくとも2つの前記領域において実施される。
ズブチラーゼ遺伝子がクローン化され、そして同定される突然変異のための所望する部位及び元の残基を置換するための残基が決定されると、それらの突然変異は、合成オリゴヌクレオチドを用いて導入され得る。それらのオリゴヌクレオチドは所望する突然変異部位を端に有するヌクレオチド配列を含み;変異体ヌクレオチドはオリゴヌクレオチド合成の間、挿入される。好ましい態様においては、部位特定突然変異誘発は、Dengなど. (Anal. Biochem. 200 : 81-88 (1992)) 及びMarkvardsen など. (BioTechniques 18 (3) : 371-372 (1995)) によりそれぞれ記載される“ユニーク部位排除(USE) ”又は“ウラシル−USE ”により実施される。
本発明の酵素をコードするDNA 構造体を含んで成る組換えベクターは、組換えDNA 方法に便利にゆだねられ得るいづれかのベクターであり得、そしてベクターの選択はしばしば、それが導入される予定である宿主細胞に依存するであろう。従って、ベクターは、自主的に複製するベクター、すなわちその複製が染色体複製と独立している、染色体外存在物として存在するベクター、たとえばプラスミドであり得る。他方では、ベクターは、宿主細胞中に導入される場合、宿主細胞中に一部又は完全に組込まれ、そしてそれが導入される染色体と一緒に複製されるベクターであり得る。
プロモーターは、選択の宿主細胞において転写活性を示すいづれかのDNA 配列であり得、そして宿主細胞に対して相同であるか又は異種であるかいづれかのタンパク質をコードする遺伝子に由来することができる。
本発明の酵素をコードするDNA 配列はまた、必要なら、適切なプロモーターに作用可能に連結され得る。
ベクターはまた、選択マーカー、たとえば宿主細胞における欠陥を補足する生成物の遺伝子、又はたとえば抗生物質、たとえばカナマイシン、クロラムフェニコール、エリトロマイシン、テトラサイクリン、スペクチノマイシン又は同様のものに対する耐性、又は重金属又は除草剤に対する耐性をコードする遺伝子を含むことができる。
本発明の酵素をコードするDNA 配列、プロモーター及び任意には、ターミネーター及び/又は分泌シグナル配列とそれぞれ連結するために、又は適切なPCR 増幅スキムによりそれらの配列をアセンブルするために、及びそれらを、複製又は組込みのために必要な情報を含む適切なベクター中に挿入するために使用される方法は、当業者に良く知られている(たとえば、Sambrookなど.,前記を参照のこと)。
宿主細胞中に導入される本発明の酵素をコードするDNA 配列は、問題の宿主に対して同種性(homologous)か又は異種性(heterologous)のいづれかであり得る。宿主細胞に対して同種性である場合、すなわち宿主細胞により天然に生産される場合、それは典型的には、もう1つのプロモーター配列に、又は適用できるなら、その天然の環境におけるよりも他の分泌シグナル配列及び/又はターミネーター配列に作用可能に連結されるであろう。用語“同種性”とは、問題の宿主生物に対して生来の酵素をコードするDNA 配列を含めることを意図する。用語“異種性”とは、天然において宿主細胞により発現されないDNA 配列を含めることを意図する。従って、前記DNA 配列は、他の生物からであり得、又はそれは合成配列であり得る。
細菌、たとえばE.コリにおいて酵素を発現する場合、酵素は細胞質に、典型的には不溶性顆粒(封入体としても知られている)として保持され得、又は細菌分泌配列によりペリプラズム空間に向けられ得る。前者の場合、細胞が溶解され、そして顆粒が回収され、そして変性され、その後、酵素が変性剤を希釈することによって再生される。後者の場合、ペリプラズム空間の内容物を放出するために、たとえば音波処理又は浸透ショックにより細胞を破壊し、そして酵素を回収することによって、酵素がペリプラズム空間から回収され得る。
本発明は、本発明に従って、単離された酵素を製造するための方法を提供し、ここで酵素をコードするDNA 配列により形質転換された適切な宿主細胞が酵素の生成を可能にする条件下で培養され、そしてその得られる酵素が培養物から回収される。
本明細書において定義される場合、単離されたポリペプチド(たとえば酵素)は、 SDS−PAGEにより決定される場合、他の非ズブチラーゼポリペプチドを実質的に有さない、たとえば少なくとも約20%の純度、好ましくは少なくとも約40%の純度、より好ましくは約60%の純度さらにより好ましくは約80%の純度、最とも好ましくは約90%の純度及びさらに最とも好ましくは約95%の純度のポリペプチドである。用語“単離されたポリペプチド”とは、代わりに、“精製されたポリペプチド”とも称する。
それにより、同種性不純物を有さないことを特徴とする高度に精製されたズブチラーゼ組成物を製造することが可能である。
この場合、同種性不純物とは、本発明の酵素が始め得られる同種性細胞に起因するいづれかの不純物(たとえば、本発明の酵素以外のポリペプチド)を意味する。
本発明はまた、洗浄及び洗剤組成物及び変異体ズブチリシン酵素を含んで成るそのような組成物への本発明の変異体酵素の使用を包含する。そのような洗浄及び洗剤組成物は、下記にさらに詳細に記載される。
界面活性剤系
本発明の洗剤組成物は、界面活性剤系を含んで成り、ここで前記界面活性剤は、非イオン性及び/又はアニオン性、及び/又はカチオン性、及び/又は両性、及び/又は両性イオン性、及び/又は半極性界面活性剤から選択され得る。
界面活性剤は典型的には、0.1〜60重量%のレベルで存在する。
界面活性剤は好ましくは、組成物に存在する酵素成分と適合できるように配合される。液体又はゲル組成物においては、界面活性剤は、最とも好ましくは、それがそれらの組成物におけるいづれかの酵素の安定性を促進し、又は少なくとも低下せしめないような手段で配合される。
アルキルフェノールの酸化ポリエチレン、ポリプロピレン及びポリブチレン縮合物は、本発明の界面活性剤系の非イオン性界面活性剤としての使用のために適切であり、そしてポリエチレンオキサイド縮合物が好ましい。それらの化合物は、直鎖又は枝分れ鎖形状に約6〜約14個の炭素原子、好ましくは約8〜約14個の炭素原子を有するアルキルフェノールとアルキレンオキサイドとの縮合生成物を包含する。
R2O (CnH2nO)t(グリコシル)x
〔式中、R2 はアルキル、アルキルフェニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルフェニル、及びそれらの混合物から成る群から選択され、ここで前記アルキル基は約10〜約18、好ましくは約12〜約14個の炭素原子を含み;nは2又は3、好ましくは2であり;tは0〜約10、好ましくは0であり;そしてxは約 1.3〜約10、好ましくは約 1.3〜約10、最とも好ましくは約 1.3〜約2.7 である〕を有する。それらの化合物を調製するためには、アルコール又はアルキルポリエトキシアルコールが最初に形成され、そして次に、グルコース、又はグルコース源と反応せしめられ、グルコシド(1−位置での結合)が形成される。次に、追加のグリコシル単位が、それらの1−位置と前のグリコシル単位の2−,3−,4−、及び/又は6−位置、好ましくは、有力的には2−位置との間に結合され得る。
で表わされるポリヒドロキシ脂肪酸アミド界面活性剤である。好ましくは、R1 はメチルであり、R2 は直鎖C11-15 アルキル又はC16-18アルキル、又はアルケニル鎖、たとえばココナッツアルキル、又はそれらの混合物であり、そしてZは、還元性アミノ化反応において、還元糖、たとえばグルコース、フルクトース、マルトース又はラクトースから誘導される。
で表わされるアルキルエステルスルホネート界面活性剤を包含する。適切な塩−形成カチオンは、金属、たとえばナトリウム、カリウム及びリチウム、及び置換された又は置換されていないアンモニウムカチオン、たとえばモノエタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンを包含する。好ましくは、R3 はC10−C16アルキルであり、そしてR4 はメチル、エチル又はイソプロピルである。R3 がC10−C16アルキルであるメチルエステルスルホネートが特に好ましい。
さらなる例は、“Surface Active Agents and Defergents”(Schwarts, Perry and Berch によるVol.I及びII)に記載される。種々のそのような界面活性剤がまた、アメリカ特許第 3,929,678号(第23欄、第58行〜第29欄、第23行;引用により本明細書に組込まれる)に開示される。
本発明の洗濯洗剤組成物は、また本明細書にすでに記載された界面活性剤以外のカチオン性、両性、両性イオン性、及び単一極性界 面活性剤も含むことができる。
本発明の洗濯洗剤組成物への使用のために適切なカチオン性洗浄剤界面活性剤は、1つの長鎖のヒドロカルビル基を有するものである。そのようなカチオン性界面活性剤の例は、アンモニウム界面活性剤、たとえばアルキルトリメチルアンモニウムハロゲニド、及び下記式:
〔式中、R2 は、アルキル鎖に約8〜約18個の炭素原子を有するアルキル又はアルキルベンジル基であり、個々のR3 は−CH2CH2−,−CH2CH(CH3)−,−CH2CH(CH2OH)−,−CH2CH2CH2−及びそれらの混合物から成る群から選択され;個々のR4 はC1−C4 アルキル、C1−C4 ヒドロキシアルキル、2つのR4 基を連結することによって形成されるベンジル環構造体、−CH2CHOHCHOHCOR6CHOHCH2OH(ここでR6 は約1000以下の分子量を有するヘキソース又はヘキソースポリマーである)、及び水素(yがゼロでない場合)から成る群から選択され;R5 はR4 と同じであり、又はアルキル鎖であり、ここで炭素原子の合計数又はR2 +R5 は約12よりも多くなく;個々のyは0〜約10であり;そしてy値の合計は0〜約15であり;そしてXはいづれかの適合できるアニオンである〕を有するそれらの界面活性剤を包含する。
R1R2R3R4N+X- (i)
〔式中、R1 はC8−C16アルキルであり、R2 ,R3 及びR4 の個々は独立して、C1−C4 アルキル、C1−C4 ヒドロキシアルキル、ベンジル、及び(C2H40)x H (ここでxは2〜5の値を有する)であり、そしてXはアニオンである〕を有する本発明の組成物において有用な水溶性第四アンモニウム化合物である。多くても1つのR2 ,R3 又はR4 はベンジルであるべきである。
R2, R3 及びR4 のための好ましい基は、メチル及びヒドロキシエチル基であり、そしてアニオンXはハロゲン化物、メトスルフェート、アセテート及びホスフェートイオンから選択され得る。
本発明における使用のための式(i)の適切な第四アンモニウム化合物の例は次のものである:
ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド又はブロミド;
デシルトリエチルアンモニウムクロリド;
デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド又はブロミド;
C12−C15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド又はブロミド;
ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド又はブロミド;
ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート;
ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド又はブロミド;
ラウリルジメチル(エテノキシ)4 アンモニウムクロリド又はブロミド;
コリンエステル(式(i)の化合物、ここでR1 は、CH2-CH2-O-C(=O)-C12-C14アルキルであり、そしてR2, R3及び OR4 はメチルである);
ジ−アルキルイミダゾリン〔式(i)の化合物〕。
そこに含まれる場合、本発明の洗濯洗剤組成物は典型的には、 0.2〜約25重量%、好ましくは約1〜約8重量%のそのようなカチオン性界面活性剤を含んで成る。
両性界面活性剤はまた、本発明の洗濯洗剤組成物への使用のためにも適切である。それらの界面活性剤は、第二又は第三アミンの脂肪族誘導体、又は脂肪族基が直鎖又は枝分れ鎖であり得る、複素環式第二及び第三アミンの脂肪族誘導体として広く記載され得る。脂肪族置換基の1つは、少なくとも約8個の炭素原子、典型的には約8〜約18個の炭素原子を含み、そして少なくとも1つはアニオン性水−溶解基、たとえばカルボキシ、スルホネート、スルフェートを含む。両性界面活性剤の例のためには、アメリカ特許第 3,929,678号(第19欄、第18〜35行)を参照のこと。
両性イオン界面活性剤はまた、洗濯洗剤組成物への使用のためにも適切である。それらの界面活性剤は、第二及び第三アミンの誘導体、複素環式第二及び第三アミンの誘導体、又は第四アンモニウム、第四ホスホニウム又は第三スルホニウム化合物の誘導体として広く記載され得る。両性イオン界面活性剤の例のためには、アメリカ特許第 3,929,678号(第19欄、第38行〜第22欄、第48行)を参照のこと。
半−極性非イオン性界面活性剤は、約1〜約3個の炭素原子を含むアルキル基及びヒドロキシアルキル基から成る群から選択された2つの成分及び約10〜約18個の炭素原子の1つのアルキル成分を含む水溶性アミンオキシド;約10〜約18個の炭素原子の1つのアルキル成分、及び約1〜約3個の炭素原子を含むアルキル基及びヒドロキシアルキル基から成る群から選択された2つの成分を含む水溶性ホスフィンオキシド;及び約10〜約18個の炭素原子の1つのアルキル成分、及び約1〜約3個の炭素原子のアルキル及びヒドロキシアルキル成分から成る群から選択された成分を含む水溶性スルホキシドを含む非イオン性界面活性剤の特別なカテゴリーである。
を有する酸化アミン界面活性剤を含む。R5 基は、環構造を形成するために、たとえば酸素又は窒素原子を通してお互いに対して結合され得る。
それらのアミンオキシド界面活性剤は特に、C18アルキルジメチルアミンオキシド及びC8−C12アルコキシエチルジヒドロキシエチルアミンオキシドを包含する。
そこに含まれる場合、本発明の洗濯洗剤組成物は典型的には、0.2〜約15重量%、好ましくは約1〜約10重量%のそのような半一極性非イオン性界面活性剤を含んで成る。
本発明の組成物は、さらにビルダー系を含むことができる。いづれかの従来のビルダー系、たとえばアルミノシリケート材料、シリケート、ポリカルボキシレート及び脂肪酸、材料、たとえばエチレンジアミンテトラアセテート、金属イオン封鎖剤、たとえばアミノポリホスホネート、特にエチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸及びジエチレントリアミンペンタメチレンホスホン酸が、本発明への使用のために適切である。明確な環境理由のためにはほとんど好ましくはないが、ホスフェートビルダーはまた、本発明においても使用され得る。
他の適切な無機ビルダー材料は、積層されたシリケート、たとえば SKS−6(Hoechst) である。 SKS-6は、硅酸ナトリウム(Na2Si2O5) から成る積層された結晶性シリケートである。
本発明の組成物への使用のための好ましいビルダー系は、水不溶性アルミノシリケートビルダー、たとえばゼオライトA、又は積層されたシリケート(SKS-6)、及び水溶性カルボキシレートキレート化剤、たとえばクエン酸の混合物を含む。
顆粒組成物への使用のためのビルダー系の一部を形成することができる他のビルダー材料は、無機材料、たとえばアルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素塩、珪酸塩、及び有機材料、たとえば有機ホスホネート、アミノポリアルキレンホスホネート、及びアミノポリカルボキシレートを包含する。
他の適切な水溶性有機塩は、ホモ又はコポリマー酸又はそれらの塩であり、ここでポリカルボン酸は2つよりも多くない炭素原子によりお互いから分離される少なくとも2つのカルボキシル基を含んで成る。
洗剤ビルダー塩は通常、組成物中に5〜80重量%の量で含まれる。液体洗剤のためのビルダーの好ましいレベルは、3%〜30%である。
本発明の酵素調製物の他に、好ましい洗剤組成物は、清浄性能及び/又は布保護の利点を付与する他の酵素を含んで成る。
そのような酵素は、他のプロテアーゼ、リパーゼ、クチナーゼ、アミラーゼ、セルラーゼ、ペルオキシダーゼ、オキシダーゼ(たとえばラッカーゼ)を包含する。
有用なリパーゼの例は、ヨーロッパ特許第258068号及び第305216号に記載のようなヒューミコラ・ラヌギノサ(Humicola lanuginosa) リパーゼ、ヨーロッパ特許第238023号に記載のようなリゾムコル・ミエヘイ(Rhizomucor miehei) リパーゼ、ヨーロッパ特許第214761号に記載のようなカンジダ(Candida) リパーゼ、たとえばC.アンタルクチカ(C. antarctica) リパーゼ、たとえばC.アンタルクチカリパーゼA又はB、ヨーロッパ特許第218272号に記載のようなプスードモナス(Pseudomonas) リパーゼ、たとえばP.アルカリゲネス P. alcaligenes 及びP.プスードアルカリゲネス(P. pseudoalcaligenes) リパーゼ、ヨーロッパ特許第311376号に記載のようなP.セパシア(P. cepacia) リパーゼ、イギリス特許第 1,372,034号に開示されるようなP.スツツゼリ(P. stutzeri)リパーゼ、P.フルオレスセンス(P. fluorescens) リパーゼ、バシルスリパーゼ、たとえばB.スブチリスリパーゼ(Dartois など., (1993), Biocliemica et Biophysica acta 1131, 253-260)、B.ステアロサーモフィラス(B. stearothermophilus)リパーゼ(JP64/744992号)及びB.プミラス(B. pamilus) リパーゼ(WO91/16422号)を包含する。
他のタイプの脂肪分解酵素、たとえばグチナーゼ、たとえばWO88/09367号に記載のようなプスードモナス・メンドシナ(Pseudomonas mendocina) に由来するクチナーゼ、又はフサリウム・ソラニ pisi (Fusarium solani pisi)に由来するクチナーゼ(たとえばWO90/09446号に記載される)もまた有用である。
リパーゼは通常、洗剤組成物に、組成物中の酵素タンパク質の 0.00001〜2重量%のレベル、好ましくは0.0001〜1重量%のレベル、より好ましくは 0.001〜0.5 重量%のレベル、さらにより好ましくは0.01〜0.2 重量%のレベルで導入される。
セルラーゼは通常、洗剤組成物に、組成物中の酵素タンパク質の 0.00001〜2重量%のレベル、好ましくは0.0001〜1重量%のレベル、より好ましくは 0.001〜0.5 重量%のレベル、さらにより好ましくは0.01〜0.2 重量%のレベルで導入される。
上記言及された酵素の混合物、特にプロテアーゼ、アミラーゼ、リパーゼ及び/又はセルラーゼの混合物が、本明細書に包含される。
洗剤組成物に導入される、本発明の酵素又はいづれか他の酵素は通常、洗剤組成物に、前記組成物中の酵素タンパク質の 0.00001〜2重量%のレベル、好ましくは0.0001〜1重量%のレベル、より好ましくは 0.001〜0.5 重量%のレベル、さらにより好ましくは0.01〜0.2 重量%のレベルで導入される。
本発明に使用するための漂白剤成分は、酸素漂白剤及び当業界において知られている他のものを含む洗剤組成物のために有用な漂白剤のいづれかであり得る。
本発明のために適切な漂白剤は、活性化された又は活性化されていない漂白剤であり得る。
漂白剤はまた、マンガン触媒を含むことができる。マンガン触媒は、“Efficient mangunese catalysts for low-temperature bleaching ”,Nature 369, 1994, pp. 637-639 に記載される化合物の1つであり得る。
特に好ましいシリコーン石鹸水の泡調節剤は、ヨーロッパ特許出願第92201649.8号に記載される。前記組成物は、非多孔性ヒュームドシリカ、たとえば AerosilR と組合して、シリコーン/シリカ混合物を含むことができる。
上記石鹸水の泡抑制剤は通常、組成物の 0.001〜2重量%のレベル、好ましくは0.01〜1重量%のレベルで使用される。
他の成分:洗剤組成物に使用される他の成分、たとえば土壌−沈殿防止剤、土壌−開放剤、螢光増白剤、石磨剤、殺菌剤、曇り阻止剤、着色剤、及び/又は封入された又は封入されていない香料が使用され得る。
特に適切な封入材料は、イギリス特許第 1,464,616号に記載されるような、ポリサッカリド及びポリヒドロキシ化合物のマトリックスから成る水溶性カプセルである。
CH3(PEG)43)0.75(POH)0.25[T-PO]2.8(T-PEG)0.4]T(POH)0.25((PEG)43CH3)0.75
〔式中、PEG は−(OC2H4)O−であり、POは(OC3H6O) であり、そしてTは(POOC6H4CO) である〕を有する。
特に適切なポリマー染料−移行阻害剤は、ポリマーN−オキシドポリマー、N−ビニルピロリドン及びN−ビニルイミダゾールのコポリマー、ポリビニルピロリドンポリマー、ポリビニルオキサゾリドン及びポリビニルイミダゾール又はそれらの混合物である。
そのようなポリマーの添加はまた、本発明の酵素の性能を増強する。
非ダスチング粒質物は、たとえばアメリカ特許第 4,106,991号及び第 4,661,452号(両者ともNovo Industri A/S による)に開示されるようにして生成され得る、そして任意には、当業界において知られている方法により被覆され得る。ロウ質被覆材料の例は、1000〜2000の平均分子量を有するポリ(エチレンオキサイド)生成物(ポリエチレングリコール、PEG);16〜50個のエチレンオキサイド単位を有するエトキシル化されたノニルフェノール;アルコールが12〜20個の炭素原子を含み、そして15〜80個のエチレンオキサイド単位が存在するエトキシル化された脂肪アルコール;脂肪酸;及び脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリグリセリドである。流動層技法による適用のために適切なフィルム−形成被覆材料の例は、イギリス特許第 1483591号に与えられている。
次の例は、本発明のために組成物を例示するものであって、本発明の範囲を必ずしも制限し、又は定義するものではない。
LAS :ナトリウム線状C12アルキルベンゼンスルホネート
TAS :ナトリウム牛脂アルキルスルホネート、
XYAS:ナトリウムCIX−CIYアルキルスルフェート
SS:式2−ブチルオクタン酸の二次石鹸界面活性剤
25EY:平均Yモルのエチレンオキサイドにより縮合されるC12−C15の主に線状の第一アルコール
45EY:平均Yモルのエチレンオキサイドにより縮合されるC14−C15の主に線状の第一アルコール
XYEZS :1モル当たり平均Zモルのエチレンオキサイドにより縮合されるCIX−CIYナトリウムアルキルスルフェート
CFAA:C12−C14アルキルN−メチルグルカミド
TFAA:C16−C18アルキルN−メチルグルカミド
シリケート:非晶性珪酸ナトリウム(SiO2:Na2Oの比=2.0)
NaSKS-6:式δ−Na2Si2O5の結晶性積層シリケート
カーボネート:無水炭酸ナトリウム
ホスフェート:ナトリウムトリポリホスフェート
MA/AA:約80,000の平均分子量を有する、マレイン酸/アクリル酸(1:4)コポリマー
ゼオライトA:1〜10μmの範囲での一次粒度を有する、式 Na12(AlO2 SiO2)12・27H2O の水和化されたナトリウムアルミノシリケート
シトレート:クエン酸三ナトリウム・2H2O
クエン酸(citric) :クエン酸
過硼酸塩:実験式 NaBO2・H2O を有する非晶性過硼酸ナトリウム・1H2O 漂白剤
過炭酸塩:実験式2Na2CO3・3H2O2を有する非晶性過炭酸ナトリウム漂白剤
TAED:テトラアセチルエチレンジアミン
CMC :ナトリウムカルボキシメチルセルロース
DETPMP:商標Dequest 2060としてMonsontoにより市販されているジエチレントリアミン五(メチレンホスホン酸)
PVP :ポリビニルピロリドンポリマー
EDDS:エチレンジアミン−N,N’−二琥珀酸、ナトリウム塩の形での〔S,S〕異性体
洗濯水の泡抑制剤:50℃のMpt の25%パラフィンワックス、17%疎水性シリカ、58%パラフィン油
スルフェート:非晶性硫酸ナトリウム
HMWPEO:高分子量ポリエチレンオキシド
TAE25 :牛脂アルコールエトキシレート(25)
本発明の布用粒状洗浄組成物を次のようにして調製することができる:
ナトリウム線状C12アルキルベンゼンスルホネート 6.5
硫酸ナトリウム 15.0
ゼオライトA 26.0
ナトリウムニトリロトリアセテート 5.0
本発明の酵素 0.1
PVP 0.5
TAED 3.0
硼酸 4.0
過硼酸塩 18.0
フェノールスルホネート 0.1
水/少量 100%まで
本発明の布用圧縮粒状洗浄組成物(密度 800g/l)を次のようにして調製することができる:
45AS 8.0
25E3S 2.0
25E5 3.0
25E3 3.0
TFAA 2.5
ゼオライトA 17.0
NaSKS−6 12.0
クエン酸 3.0
カーボネート 7.0
MA/AA 5.0
CMC 0.4
本発明の酵素 0.1
TAED 6.0
過炭酸塩 22.0
EDDS 0.3
粒状石鹸水の泡抑制剤 3.5
水/少量 100%まで
着色された布の洗濯において特に有用である本発明の布用粒状洗浄組成物を次のようにして調製した:
LAS 10.7 −
TAS 2.4 −
TFAA − 4.0
45AS 3.1 10.0
45E7 4.0 −
25E3S − 3.0
68E11 1.8 −
25E5 − 8.0
シトレート 15.0 7.0
カーボネート − 10
クエン酸 2.5 3.0
ゼオライトA 32.1 25.0
Na−SKS −6 − 9.0
MA/AA 5.0 5.0
DETPMP 0.2 0.8
本発明の酵素 0.10 0.05
シリケート 2.5 −
スルフェート 5.2 3.0
PVP 0.5 −
ポリ(4−ビニルピリジン)−N−オキシド/ビニルイミダゾール及びビニルピロリドンのコポリマー − 0.2
過炭酸塩 1.0 −
フェノールスルホネート 0.2 −
水/少量 100%まで
“洗浄を通しての軟化”能力を提供する本発明の布用粒状洗浄組成物を次のようにして調製することができる:
45AS − 10.0
LAS 7.6 −
68AS 1.3 −
45E7 4.0 −
25E3 − 5.0
ココ−アルキル−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド
1.4 1.0
シトレート 5.0 3.0
Na−SKS −6 − 11.0
ゼオライトA 15.0 15.0
MA/AA 4.0 4.0
DETPMP 0.4 0.4
過硼酸塩 15.0 −
過炭酸塩 − 15.0
TAED 5.0 5.0
スメクタイト粘土 10.0 10.0
HMWPEO − 0.1
本発明の酵素 0.10 0.05
シリケート 3.0 5.0
カーボネート 10.0 10.0
粒状石鹸水の泡抑制剤 1.0 4.0
CMC 0.2 0.1
水/少量 100%まで
本発明の重質液体布用洗浄組成物を次のようにして調製することができる:
I II
LAS 酸形 − 25.0
クエン酸 5.0 2.0
75AS酸形 8.0 −
25AE2S酸形 3.0 −
25AE7 8.0 −
CFAA 5 −
DETPMP 1.0 1.0
脂肪酸 8 −
オレイン酸 − 1.0
エタノール 4.0 6.0
プロパンジオール 2.0 6.0
本発明の酵素 0.10 0.05
ココ−アルキル−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド
− 3.0
スメクタイト粘土 − 5.0
PVP 2.0 −
水/少量 100%まで
株:
B.レンタス309 及び147 は、NCIBに寄託され、そして受託番号NCIB 10309及び10147 を与えられた、バシラス レンタスの特定株であり、そして引用により本明細書に組込まれるアメリカ特許第 3,723,250号に記載される。
E.コリMC1000(M.J. Casadaban and S.N. Cohen (1980) ; J.Mol. Biol. 138 : 179-207) を、従来の方法によりr-,m+にし、そしてそれはまた、アメリカ特許出願号 039,298号にも記載される。
pJS3:ズブチラーゼ309 をコードする合成遺伝子を含む、E.コリ−B.スブチリスシャトルベクター.(Jacob Schiodt など., Proten and Peptide letters 3 : 39-44 (1996)により記載される)。
pSX222:B.スブチリス発現ベクター(WO96/34946号に記載される)。
特にことわらない限り、DNA 操作及び形質転換は、分子生物学の標準方法を用いて実施した(Sambrookなど. (1989) Molecular cloning : A laboratory manual, Cold Spring Horbor Lab., Cold Spring Harbor, NY ; Ausubel, F.M. など. (eds.)“Current Protocols in Molecular Biology”,John Wiley and Sons, 1995 ; Harwood, C.R., and Cutting, S.M. (eds.) “Molecular Biological Methods for Bacillus ”,John Wiley and Sons, 1990)。DNA 操作のための酵素は、供給者の規格に従って使用された。
特にことわらない限り、DNA 操作のためのすべての酵素、たとえば制限エンドヌクレアーゼ、リガーゼ、等は、New England Biolabs, Inc. から得られる。
ランダム突然変異誘発されたライブラリーの構成:
局在化されたランダム突然変異誘発の実施:
突然変異誘発されるべきアミノ酸コドンに対応するヌクレオチドを除いて、突然変異されるべきDNA 配列の一部に対応する突然変異誘発プライマー(オリゴヌクレオチド)を合成する。
他方では、及び必要なら、その得られるPCR フラグメントを、消化、及びシャトルベクター中への前記突然変異誘発されたプライマーのクローニングを可能にするために第2の適切な対抗するプライマーと共にプライマーとして第2のPCR 反応に使用する。そのPCR反応は、通常の条件下で実施される。
本発明において、タンパク質分解活性は、Kilo Novo プロテアーゼ単位(KNPU)で表わされる。その活性は、酵素標準(SAVINASEO)に対して相対的に決定され、その決定は、タンパク質分解酵素によりジメチルカゼイン(DMC) 溶液を次の標準条件下で消化することに基づかれている:50℃,pH8.3 ,9分、9分の反応時間、3分の測定時間。フォルダーAF 220/1が、Novo Nordisk A/S,Denmark の要求に基づいて利用でき、ここでそのフォルダーは引用により組込まれる。
酵素活性はまた、Journal of American Oil Chemists Socienty, Rothgeb, T.M., Goodlander, B.D., Garrison, P.H., and Smith, L.A., (1988) に記載される、可溶性基質、スクシニル−アラニン−アラニン−プロリン−フェニル−アラニン−パラニトロフェノールとの反応に従って、PNA アッセイを用いても測定され得る。
ズブチラーゼ酵素の発酵は、 100mlのBPX 培地を含む 500mlのバッフル三角フラスコにおいて30℃で5日間、回転振盪テーブル(300r.p.m.)上で行なわれた。結果的に、たとえば2lのブイヨンを製造するためには、20個の三角フラスコが同時に発酵された。高められた自己タンパク質加水分解安定性を有するプロテアーゼについて試験するためのアッセイ:
プロテアーゼを含むサンプルを、マイクロタイタープレート又は振盪フラスコのいづれかにおいてプロテアーゼの発現を可能にする適切な培地において、対照株を包含する株を増殖することによって製造する。
インキュベーションの後、プロテアーゼ活性を、次の緩衝液における 0.6g/lでの基質スクシニル−アラニン−アラニン−パラ−ニトロフェノール(Suc-Ala-Ala-pNA)を用いて決定する:150mM のKCl, 50mM のNa2B4O7 (pH は9.0 に調節される)。
20μlのサンプル及び 180μlの基質を、96−ウェルマイクロタイタープレートのウェルにおいて混合する。
活性を、標準としてSavinaseRを用いて決定する。
サンプルの残留活性を、4℃でインキュベートされるアリコートのプロテアーゼ活性に対する55℃でインキュベートされるアリコートのプロテアーゼ活性として百分率で計算する。
高められた残留活性を示すプロテアーゼを同定する。
ジャガイモ スターチ 100g
粉砕された大麦 50g
ダイズ粉末 20g
Na2HPO4・12H2O 9g
プルロニック 0.1g
カゼイン酸ナトリウム 10g
培地中のスターチが、α−アミラーゼにより液化され、そして培地が 120℃で45分間、加熱することによって殺菌される。殺菌の後、培地のpHが、NaHCO3を 0.1Mまで添加することによって、9に調節される。
本発明の酵素変異体の生成のためには、次に記載されるのと同じ材料及び方法を参照のこと:WO89/06279 (Novo Nordisk A/S)、ヨーロッパ特許第 130,756号(Genentech)、ヨーロッパ特許第 479,870号(Novo Nordisk A/S)、ヨーロッパ特許第 214,435号(Henkel) 、WO87/04461(Amgen)、WO87/05050 (Genex)、ヨーロッパ特許出願第87303761号(Genentech)、ヨーロッパ特許第 260,105号(Genencor) 、WO88/06624(Gist-Brocades NV) 、WO88/07578(Genentech)、WO88/08028 (Genex)、WO88/08033 (Amgen)、WO88/08164 (Genex)、Thomasなど. (1985) Nature, 318 : 375-376 ; Thomas など.(1987) J. Mol. Biol., 193 : 803-813 ; Russel and Fersht (1987) Nature 328 : 496-500 。当業界において広く確立された他の方法がまた、使用され得る。
ズブチラーゼ309 特定部位変異体を、それぞれDengなど. (Anal. Biochem. 200 : 21-88 (1992)) 及びMarkvardsen など. (BioTechniques 18 (3) : 371-372 (1995)) により記載される、“Unique site elimination (USE) ”又は“Uracil-USE”技法により製造した。
鋳型プラスミドは、pJS3、又はズブチラーゼ309 の変異体を含むその類似体であった。USE 突然変異を、構造体R170L 変異体に対して指図されたオリゴヌクレオチドと共にY167A 変異体をコードする遺伝子を含むpJS3類似体に対して実施し、最終Y167A+R170L ズブチラーゼ309 変異体をもたらした。
この構造体を用いて、コンピテントB.スブチリス株を形質転換し、そしてプロテアーゼを精製するために、10μg/mlのクロラムフェニコール(CAM) を含む培地において上記のようにして発酵した。
この方法は、ズブチリシン147 酵素、ズブチリシン309 酵素又はその変異体の2l規模の発酵の精製に関する。
約 1.6lの発酵ブイヨンを、1lのビーカーにおいて35分間、5000rpm で遠心分離した。上清液を10%酢酸を用いて、pHを6.5 に調節し、そしてSeitz Supra S100フィルタープレート上で濾過した。
Sephadex G25カラムからのタンパク質分解活性を有する画分を組合し、そしてpH6.5 に調節された、0.01Mのジメチルグルタル酸、 0.2Mの硼酸及び 0.002Mの塩化カルシウムを含む緩衝液により平衡化された 150mlのCM Sepharose CL 6Bカチオン交換カラム(5cmの直径)に適用した。
最終精製段階においては、CM Sepharoseカラムの、プロテアーゼ含有画分を組合し、そしてGR81PP膜(Danish Sugar Factories Inc. からの)を備えたAmicon限外濾過セルにおいて濃縮した。
前記構成及び上記単離方法について例1の技法を用いることによって、次のズブチリシン309 変異体を生成し、そして単離した:
B:Y167I+R170L+T134P
C:Y167I+R170L+A133P+T134P
D:Y167I+R170L+V104C+S132C
E:Y167I+R170L+A108C+T134C
F:Y167A+R170S+F189A
G:Y167A+R170S+Y192A
H:Y167A+R170S+Y192P
I:Y167A+R170S+Y192A+A194P
J:Y167A+R170S+Y192P+A194P
K:Y167A+R170S+F189G
L:Y167A+R170S+F189E
M:Y167A+R170S+F189R
N:Y167I+R170L
M:Y167I+R170L+A194P
O:Y167A+R170S+A194P
P:Y167A+R170L+A194P
Q:Y167A+R170N+A194P
R:V104C+S132C+Y167I+R170L
S:A108C+T134C+Y167I+R170L
SavinaseR変異体N:167I+R170Lの画分(上記のような精製の後)は、 SDS−PAGE分析により、自己分解分解にたぶん起因する2つのバンドを含むことが見出された。前記バンドはそれぞれ、12KDa及び10KDa のMrを伴って移動した。それらの2つのバンドを構成するペプチドのN−末端アミノ酸配列を、 SDS−PAGE、及びPVDF膜上へのエレクトロブロットに従って決定した。
Mr12KDa を伴って移動するバンドのN−末端アミノ酸配列は、N:Y167I+R170L のN−末端アミノ酸配列に対して同一であるAla-Gln-Ser-Val-Pro-Trp-Gly-Ile-Ser-であることが見出された。
前記画分のマトリックス助力レーザー脱着イオン化time-of-flight質量分光学(Matrix assisted laser desorption ionisation time-of-flight mass spectrometry) は、2種の成分の質量がそれぞれ、12,997.5KDa ±BKDa及び8,397.8KDa±8KDa であることを示した。
より大きなフラグメント(12,997.5KDa)の質量値を用いて、他の自己分解切断がN:Y167I+R170L におけるアミノ酸残基130 及び131 (BPN'番号付けによる残基132 及び133)間に生じることを推定することが可能である。N:Y167I+R170L におけるアミノ酸残基1〜300 (BPN' 番号付けによる残基1〜132)から成る自己分解フラグメントの理論的質量は、12,699.1KDa である。
質量分光計の結果は、それぞれ12,698.9KDa ±13KDa 及び8,396.1KDa±8KDa の質量を有するフラグメントの量の定常上昇、及び26,607.0KDa ±26KDa の質量を有する成分の定常減少を明確に示した。
3個のランダムライブラリーを、自己タンパク質加水分解切断部位 132〜133 の近くで構成した。3個のライブラリーの個々において、BLS309変異体Y167I+R170L を鋳型として使用した。
アミノ酸(aa)1) 129〜131 ,2) 132〜133 ,3) 134〜135 の3個のライブラリーの構成を、上記材料及び方法セクションに記載のようにして調製した。
突然変異誘発されることが所望されるアミノ酸コドンで第1及び第2塩基における4個々の塩基の個々25%を有する1つのオリゴヌクレオチドを合成した。1又は2個のコドンを有するアミノ酸への変更のためのより大きな見込みを付与するために50%G/50%Cを有する、コドンにおける第3ヌクレオチド(wobble塩基)を合成した。
10,000〜80,000クローン/ライブラリーを含む、領域 129〜131, 132〜133, 134〜135 のライブラリーを調製した。
10個のランダムに選択されたクローンを配列決定し、企画された突然変異を確かめた。
例4に記載のようにして構成された個々のライブラリーにおけるクローンを、上記のようにして、自己タンパク質加水分解安定性について試験する。
個々のライブラリーのために、 500個の個々のクローンを、10μg/mlのクロラムフェニコール(CAM) を有するLB培地 200mlにおいて37℃で一晩、マイクロタイタープレートにおいてインキュベートする。
これは、 132〜133 間に位置する自己タンパク質加水分解切断部位の近くの置換(P129K, P131H, A133P)が高められた自己タンパク質加水分解安定性を提供することを示す。
SavinaseR変異体“M:Y167I+R170L+A194P ”を、残基 192〜193 間に位置する自己タンパク質加水分解分裂部位の近くにA194P 置換を有さないその前駆体変異体“N:Y167I+R170L ”と、発酵実験において比較した。
両変異体を、pSX222発現ベクターバックグラウンドにおいてクローン化し、そして10μg/mlのCAM を含む 100mlのBPX 培地において、上記のようにして発酵した。
5日間の発酵の後、BPX 発酵培地15mlを遠心分離し、そして上清液を、上記のようにして、タンパク質加水分解活性(KPNU)を測定するために使用した。
両変異体が同じ比活性を有すると現在思われており、そして従って、“M:Y167I+R170L+A194P ”変異体を含む発酵培地における高いタンパク質加水分解活性は、A194P 置換を有さない“N:Y167I+R170L ”前駆体変異体に比較して、“M:Y167I+R170L+A194P ”における相対的に高められた自己タンパク質加水分解安定性のためであると現在思われる。
類似する結果が、A194P 突然変異を有さないそれらの対応する前駆体変異体と比較して、変異体O:Y167A+R170S+A194P ,P:Y167A+R170L+A194P 及びQ:Y167A+R170N+A194P により得られた。
Claims (18)
- 前駆体ズブチラーゼ酵素から誘導されるズブチラーゼ変異体酵素において、下記の置換(BASBPN番号付けによる):
A133D+Y167I+R170L;
P129K+Y167I+R170L;
P129K+P131H+Y167I+R170L;
A133P+Y167A+R170S;
Y167I+R170L+A194P;
Y167A+R170S+A194P;
Y167A+R170L+A194P;又は
Y167A+R170N+A194P;
を含んで成る変異体酵素。 - 前記の前駆体ズブチラーゼ酵素が、BLDS147、BLS309、BAPB92又はBYSYABである、請求項1に記載の変異体酵素。
- 前記の前駆体ズブチラーゼ酵素が、BLS309である、請求項1に記載の変異体酵素。
- 前記の置換が、1〜数個の他の位置における置換、挿入又は除去と組み合わされている、請求項1〜3のいずれか1項に記載の変異体酵素。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載のズブチラーゼ変異体酵素をコードするDNA。
- 請求項5に記載のDNAを含んで成るベクター。
- 請求項6に記載のベクターにより形質転換された微生物宿主細胞。
- 細菌である、請求項7に記載の微生物宿主細胞。
- 前記細菌が、バシラスである、請求項8に記載の微生物宿主細胞。
- 前記バシラスが、バシラス・レンタスである、請求項9に記載の微生物宿主細胞。
- 菌類又は酵母である、請求項7に記載の微生物宿主細胞。
- 前記菌類が、糸状菌である、請求項11に記載の微生物宿主細胞。
- 前記糸状菌がアスペルギラスである、請求項12に記載の微生物宿主細胞。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の変異体酵素の製造方法であって、請求項7〜12のいずれか1項に記載の宿主を、前記変異体酵素の発現及び分泌の助けとなる条件下で培養し、そして前記変異体酵素を回収することを含んで成る方法。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載のズブチラーゼ変異体酵素を含んで成る洗浄又は洗剤組成物。
- セルラーゼ、リパーゼ、クチナーゼ、オキシドレダクターゼ、他のプロテアーゼ又はアミラーゼをさらに含んで成る請求項15に記載の洗浄又は洗剤組成物。
- 洗濯用又は皿洗い用洗剤組成物である請求項15又は16に記載の組成物。
- 洗濯用及び/又は皿洗い用洗剤への、請求項1〜4のいずれか1項に記載のズブチラーゼ変異体酵素又は請求項15〜17のいずれか1項記載の酵素組成物の使用。
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