DE102007016139A1 - Verfahren zur regioselektiven Oxygenierung von N-Heterozyklen - Google Patents

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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/0004—Oxidoreductases (1.)
    • C12N9/0065—Oxidoreductases (1.) acting on hydrogen peroxide as acceptor (1.11)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur enzymatischen, regioselektiven Oxygenierung von N-Heterocyclen der allgemeinen Formel (I) zu den entsprechenden N-Oxiden der Formel (II) durch Umsetzung von N-Heterocyclen der Formel (I) mit einer pilzlichen Agrocybe-aegerita-Peroxidase (AaP) in Gegenwart mindestens eines Oxidationsmittels in einem Einstufen-Reaktionsverfahren. Die erfindungsgemäße Reaktion verläuft stark regioselektiv, so dass am Ende Isomrenreinheiten von mehr als 95% und Ausbeuten zwischen 20 und 90% erreicht werden. Das Verfahren kann in den verschiedensten Bereichen der Synthesechemie eingesetzt werden, u.a. zur Herstellung von Pharmaka-Vorstufen sowie zur Synthese spezieller Katalysatoren, Oxidationsmittel und zur Einführung von Schutzgruppen.

Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur enzymatischen Oxygenierung von aromatischen N-Heterozyklen zu den entsprechenden N-Oxiden.
  • Es ist allgemein bekannt, dass eine direkte regioselektive Einführung von Sauerstoff-Funktionen (Oxygenierung) in organische Moleküle ein Problem in der chemischen Synthese darstellt. Besonders schwierig zu katalysieren, ist die selektive N-Oxygenierung aromatischer Heterocyclen vom Pyridin-Typ. Die Produkte, heterocyclisch N-Oxide, sind wichtige Intermediate in den verschiedensten Synthesen und oftmals biologisch wirksam. Darüber hinaus fungieren sie als Schutzgruppen, Oxidationsmittel, Liganden in Metallkomplexen und spezifische Katalysatoren (Albini, A., Pietra, S. 1991: Heterocyclic N-Oxides, CRC Press, Boca Raton; Youssif, S. 2001: Recent trends in the chemistry of pyridine N-oxides. ARKIVOC 2001 (i): 242–268). Die chemische Oxygenierung von Pyridin, seinen Derivaten und anderen N-Heterocyclen ist relativ aufwendig, erfordert aggressive/toxische Chemikalien/Katalysatoren und führt zu einer Reihe unerwünschter Nebenprodukte (z. B. 2-, 3- und/und 4-Hydroxypyridin-Derivaten) sowie geringen Isomerenausbeuten. Laut Literatur kann die chemische Synthese von Pyridin-N-Oxid aus Pyridin kann u. a. unter Verwendung folgender Ausgangsverbindungen geschehen:
    • – Wasserstoffperoxid (30%), Essigsäure und Pyridin (80°C in Pyridin/Wasser)
    • – Phosphowolframsäure auf Siliziumdioxid und Pyridin (80°C in Pyridin)
    • – Wolframsäuresalze, Wasserstoffperoxid (30%) und Pyridin (80°C in Pyridin)
    • – organische Hydrotrioxide und Pyridin (–80 bis –60°C in Pyridin)
    • – Wasserstoffperoxid, Mangantetra-kis-(2,6-chlorphenyl)porphyrin (25°, C in Dichlorethan)
    • – Dimethyloxiran und Pyridin (0°C, in Dichlorethan)
    • – Perfluor-(cis-2,3-dialkyloxaziridin) und Pyridin (25°C in Pyridin)
    • Literatur: Schick, J. W. et al. (1974) Lumbricant compositions. US Patent 3,826,746 . Wang, R. T. et al. (2004) Synthesis of pyridine-N-oxide catalyzed by phosphotingstic acid supported on silicon dioxide. J. Yantai University 17: 260–264. Lu et al. (1996) A new convinient synthesis of pyridine-N-oxides. Chinese Chem. Lett. 7: 907–908. Shereshovets, V. V. et al. (1982) Synthesis of pyridine N-oxide with aid of organic hydrotrioxides. Russian Chemical Bulletin 31: 1716. Youssif, S. (2001) Recent trends in the chemistry of pyridine N-oxides. ARKIVOC 2001 (i): 242–268.
  • Oxygenierungsreaktionen an heterocyclischen Stickstoff-Atomen beruhen zumeist darauf, dass in Gegenwart von Elektronendonatoren und molekularem Sauerstoff (O2) oder einem Peroxid/Trioxid (R-OOH, R-OOOH) durch einen Katalysator eine reaktive Sauerstoffspezies generiert wird, welche den Stickstoff direkt angreift. Diese hoch reaktiven Sauerstoffspezies sind nur begrenzt regioselektiv. Aus diesem Grund sind die Ausbeuten bei chemischen N-Oxygenierungen gering, führen zu unerwünschten Nebenprodukten und verlangen eine komplizierte Reaktionsführung.
  • Außerdem ist bekannt, dass ein Enzym, die Methan-Monooxygenase (MMO, EC 14.13.25), in einer unspezifischen Nebenreaktion Pyridin zu Pyridin-N-Oxid umsetzt. Das intrazelluläre, aus mehreren Proteinkomponenten bestehende Enzym wird von methylotrophen Bakterien (z. B. Methylococcus capsulatus) gebildet und benötigt komplexe Elektronendonatoren wie NADH oder NADPH, Hilfsproteine (Flavin-Reduktasen, Regulatorprotein) sowie molekularen Sauerstoff (O2). Das natürliche Substrat der MMO ist Methan, das zu Methanol oxidiert wird (Dalton, H. and Wilkins, P. C. 1992: Electron paramagnetic studies of the mechanism of substrate oxidation by methan monooxygenase. Faraday Discuss. 93: 163–171).
  • Als besonders unspezifischer Biokatalysator oxygeniert/hydroxyliert die MMO neben Methan eine Reihe weiterer Substrate wie n-Alkane und ihre Derivate, Cycloalkane, Aromaten, Kohlenmonoxid und Heterocyclen. Letztere und vor allem Pyridin werden allerdings nur mit sehr geringen Raten umgesetzt (spezifische Aktivität gegenüber Pyridin: 0,029 Units mg–1 Protein) (Colby et al. 1977: The soluble methane mono-oxygenase of Methylococcus capsulatus. Biochem. J. 165: 395–402). Eine biotechnologische Nutzung des Enzyms ist derzeit nicht möglich, da es schwierig zu isolieren (intrazellulär), wenig stabil und die benötigten Cosubstrate relativ teuer sind. Aktuelle Versuche mittels molekularbiologischer Methoden das Substratspektrum der MMO zu optimieren oder mittels MMO-produzierender Bakterien (whole cell biocatalysts) spezifische Produkte herzustellen, beziehen sich nicht auf heterocyclische Substrate wie Pyridin (van Beilen, J. B. and Funhoff, E., G., 2005: Expanding the alkane oxygenase toolbox: new enzymes and applications. Curr. Opinion Biotechnol. 16: 308–314).
  • Pyridin abbauende Bakterien wie Rhodococcus spp. oder Arthrobacter spp. verfügen über kein Pyridin-N-Oxid generierendes Enzyms, sondern benutzen Enzyme, die den Pyridinring am Kohlenstoff hydroxylieren (selten) oder bestimmte Bindungen des Rings reduzieren (häufig) und so den Abbau einleiten (Fetzner, S., 1998: Bacterial degradation of pyridine, indole, quinoline, and their derivatives under different redox conditions. Appl. Microbiol. Biotechnol. 49: 237–250).
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, einen Prozess zur Darstellung von Pyridin-N-Oxid und anderen N-Heterocyclen aus den entsprechenden Vorstufen mit möglichst geringem verfahrenstechnischen und apparativen Aufwand und bei gleichzeitigem Einsatz kostengünstiger Cosubstrate durchzuführen. Die Umsetzung der Ausgangsverbindungen soll in möglichst kurzen Inkubationszeiten, bei Raumtemperatur und Druck, im wässrigen Milieu und ohne erhöhte Anforderungen an sterile bzw. semisterile Reaktionsbedingungen erfolgen. Die Reaktionsprodukte sind dabei mit möglichst geringem Aufwand zu isolieren und eine aufwändige Trennung verschiedener Strukturisomere soll entfallen.
  • Das vorliegende Verfahren löst diese Aufgabe und betrifft ein Verfahren zur enzymatischen, regioselektiven Oxygenierung von aromatischen N-Heterocyclen der Formel (I) zu entsprechenden N-Oxiden der Formel (II) durch Umsetzung eines N-Heterocyclus der Formel (I) mit einer pilzlichen aromatischen Haloperoxidase-Peroxygenase (in Gegenwart mindestens eines Oxidationsmittels in einem Einstufen-Reaktionsverfahren.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel (I) werden dabei vorzugsweise mit der aromatischen Haloperoxidase-Peroxygenase des Pilzes Agrocybe aegerita (Agrocybe-aegerita-Peroxygenase = Agrocybe-aegerita-Peroxidase = AaP), die eine besonders hohe Peroxygenase-Aktivität besitzt, und zumindest eines Oxidationsmittels, zur Reaktion gebracht, wobei die regioselektive Oxygenierung des heterocyclischen Stickstoffs erfolgt.
  • Als Oxidationsmittel werden erfindungsgemäß vorzugsweise H2O2, organische Peroxide oder Hydroperoxide, wie z. B. tert-Butylhydroperoxid, Luft oder Sauerstoff (O2) verwendet. Auf teure Elektronendonatoren, wie z. B. NADH oder NADPH kann bei dem vorliegenden Verfahren verzichtet werden (Konzentration des Oxidationsmittels: 0,01 bis 10 mmol/L, bevorzugt 0,1 bis 2 mmol/L H2O2)
  • Dem Reaktionsgemisch können zur weiteren Beschleunigung der Umsetzung der Verbindung der Formel (I) mit dem Enzym AaP zusätzlich H2O2-generierende Enzyme, insbesondere Oxidasen, wie z. B. Glucose-Oxidase oder Arylalkohol-Oxidase sowie deren Substrate (Glucose bzw. Benzylalkohol) zugesetzt werden.
  • Die Grundlage des erfindungsgemäßen enzymatischen, zellfreien Verfahrens ist eine neuartige extrazelluläre Haloperoxidase-Peroxygenase (= aromatische Peroxygenase), die über P450-ähnliche Katalyseeigenschaften verfügt und in Gegenwart eines geeigneten Oxidationsmittels (z. B. Peroxiden), insbesondere in gepufferten wässrigen Lösungen aromatische N-Heterocyclen (z. B. Pyridin) zu den entsprechenden N-Oxiden oxidiert und dabei eine hohe Selektivität erreicht (> 95% N-Oxid).
  • Bei dem eingesetzten Enzym handelt es sich um ein spezielles extrazelluläres Häm-Thiolat-Protein mit Peroxidase- und Peroxygenasefunktion. Es wird von Basidiomyceten der Familien Bolbitiaceae (z. B. Agrocybe spp.) und Coprinaceae (z. B. Coprinus spp.) gebildet und zeichnet sich durch besondere katalytische Eigenschaften aus, die es von bisher beschriebenen Peroxidasen und Cytochrom-P450-Enzymen deutlich unterscheidet. Die Enzymherstellung erfolgt vorzugsweise in Flüssigkultur, in Bioreaktoren und stickstoffreichen Medien (Ullrich, R., 2005, Dissertation, IHI Zittau; Kluge, M., 2006, Diplomarbeit, IHI Zittau).
  • Die von dem AaP bezeichneten Enzym katalysierten Reaktionen benötigen im Unterschied zu chemischen Synthesen keine hochkonzentrierten aggressiven und umweltgefährdenden Reagenzien und bei der Produktgewinnung kann auf chemikalien- und zeitintensive Reinigungsschritte zur Trennung der Isomerengemische verzichtet werden. Üblicherweise wird das Enzym in einer Konzentration von 0,02 U/mL bis 10 U/mL AaP, insbesondere von 0,09 bis 8 U/mL AaP, eingesetzt. Dies macht das dargestellte Reaktionsverfahren besonders umweltfreundlich.
  • Ein weiterer Vorteil gegenüber rein chemischen Synthesen besteht in der Prozessführung auf Grund der erfindungsgemäßen AaP-katalysierten Umsetzung bei Raumtemperatur und normalem Luftdruck. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Verfahren in wässrigen, gepufferten Lösungen durchgeführt. Dem Reaktionsgemisch können hierbei zur Stabilisierung der Reaktion im wässrigen Medium Puffer auf Basis organischer Säuren, vorzugsweise Zitronensäure, sowie Phosphate, vorzugsweise Kaliumhydrogenphosphate, zugesetzt werden (Pufferkonzentration: 5 mmol/L bis 500 mmol/L, vorzugsweise 20 bis 100 mmol/L). Weiterhin ist es möglich, die Reaktion im pH-Staten ohne Puffer unter kontinuierlicher Zusdosierung von Säuren oder Basen durchzuführen.
  • Zur Verbesserung der Löslichkeit können dem Reaktionsgemisch organische Lösungsmittel zugesetzt werden und dabei auch in einem 2-Phasensystem gearbeitet werden.
  • Erfindungsgemäß einsetzbare Lösungsmittel sind erotische Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol oder aprotische polare Lösungsmittel wie Ether (z. B. Diisopropylether), Aceton, Acetonitril, DMSO (Dimethylsulfoxid) sowie DMF (N,N-Dimethylformamid).
  • Als Ausgangsverbindungen der Formel (I) werden insbesondere Verbindungen aus der folgenden Gruppe eingesetzt: Pyridin, substituierte Pyridine (R = -X, -NO2, -Alkyl, -Phenyl, -NH2, -OH), Chinolin, Isochinolin und ihre Derivate, Aromaten mit mehreren Heteroatomen sowie mehrkernige N-Heterocyclen. Die Reaktion wird in einem Bereich von 5°C bis 40°C, vorzugsweise bei 20–30°C durchgeführt. Die Reaktionszeiten liegen üblicherweise im Bereich von 0,5 bis 120 Minuten, insbesondere im Bereich von 5 bis 30 Minuten. Die erzielten Ausbeuten an N-Oxiden liegen im Bereich von 100% bis 99%, vorzugsweise zwischen 20 und 90%.
  • Die Vorteile der AaP-katalysierten Umsetzung von N-Heterocyclen gegenüber der Katalyse mit dem einzigen weiteren Enzym, das Pyridin zu Pyridin-N-Oxid zu oxidieren vermag (Methan-Monooxygenase, MMO), bestehen:
    • • i) in der höheren spezifischen Aktivität
    • • ii) im Einsatz preiswerter Peroxide anstelle teurer Elektronendonatoren [NAD(P)H],
    • • iii) in der Unabhängigkeit des hydroxylierenden Enzyms von Flavin-Reduktasen und
    • regulatorischen Proteinen,
    • • iv) in der einfachen Enzymgewinnung ohne Zellaufschluss und
    • • v) in der hohen Stabilität der extrazellulären AaP und ähnlicher Peroxygenasen im Vergleich zu der instabilen intrazellulärer und z. T. membrangebundenen MMO
  • Mit den AaP-katalysierten Reaktionen ist es erstmals möglich, nicht-aktivierte N-Heterozyklen wie Pyridin mit Hilfe eines einzelnen extrazellulären Biokatalysators, der lediglich ein Peroxid als Cosubstrat benötigt, in einem einstufigen Prozess regioselektiv zu den entsprechenden N-Oxiden (z. B. Pyridin-N-Oxid) umzusetzen. Das Verfahren kann in verschiedensten Bereichen der Synthesechemie eingesetzt werden, u. a. zur Herstellung von Wirkstoffen, Pharmaka-Intermediaten, speziellen Katalysatoren und Oxidationsmitteln sowie zur Einführung von Schutzgruppen in instabile Moleküle. Die Erfindung soll nachstehend anhand von dem in der Zeichnung dargestellten Ausführungsbeispiel näher erläutert werden, wobei die Erfindung nicht auf die Beispiele beschränkt ist.
  • Beispiele:
  • Es zeigen:
  • 1: Allgemeines Formelschema der AaP-katalysierten Umsetzung von N-Heterocyclen
  • 2: Formelschema gemäß Ausführungsbeispiel
  • 3: HPLC-Elutionsprofil (256 nm) der Umsetzung von Pyridin durch AaP mit dem Massenspektrum des einzigen Produktes Pyridin-N-Oxid
  • Ausführungsbeispiel:
  • 2 mM Pyridin wurden in wässriger Kaliumphosphat-Pufferlösung (20 mM, pH = 7.0) gelöst und zusammen mit 2 mM H2O2 (20 × 100 μM) und 2 U Agrocybe-aegerita-Peroxidase (Units bezogen auf die Oxidation von Veratrylalkohol zu Veratrylaldehyd; Ullrich et al. 2004, Appl. Environ. Microbiol.: 70, 4575–81) in einem Gesamtvolumen von 1 ml bei 24°C in einem verschlossenen Glasgefäß gerührt. Die Reaktionszeit betrug insgesamt 120 min (Abstoppen der Reaktion mit 25 mM NaOH).
  • Als Produkt dieser Reaktion (Ausbeute 25%) wurde ausschließlich Pyridin-N-Oxid anhand eines authentischen Standards (Fluka) über die Retentionszeit sowie UV- und Massenspektrum detektiert. Die chromatographische Trennung und Produkt-Identifizierung erfolgte unter Verwendung einer speziellen Säule (Phenomex synergi 4 μm Fusion-RP 80A, 150 × 2 mm) und eines Agilent LC-MS-DAD Systems.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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  • Zitierte Patentliteratur
    • - US 3826746 [0002]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • - Albini, A., Pietra, S. 1991: Heterocyclic N-Oxides [0002]
    • - CRC Press, Boca Raton; Youssif, S. 2001: Recent trends in the chemistry of pyridine N-oxides. ARKIVOC 2001 (i): 242–268 [0002]
    • - Schick, J. W. et al. (1974) Lumbricant compositions [0002]
    • - Wang, R. T. et al. (2004) Synthesis of pyridine-N-oxide catalyzed by phosphotingstic acid supported on silicon dioxide. J. Yantai University 17: 260–264 [0002]
    • - Lu et al. (1996) A new convinient synthesis of pyridine-N-oxides. Chinese Chem. Lett. 7: 907–908 [0002]
    • - Shereshovets, V. V. et al. (1982) Synthesis of pyridine N-oxide with aid of organic hydrotrioxides. Russian Chemical Bulletin 31: 1716 [0002]
    • - Youssif, S. (2001) Recent trends in the chemistry of pyridine N-oxides. ARKIVOC 2001 (i): 242–268 [0002]
    • - Dalton, H. and Wilkins, P. C. 1992: Electron paramagnetic studies of the mechanism of substrate oxidation by methan monooxygenase. Faraday Discuss. 93: 163–171 [0004]
    • - Colby et al. 1977: The soluble methane mono-oxygenase of Methylococcus capsulatus. Biochem. J. 165: 395–402 [0005]
    • - van Beilen, J. B. and Funhoff, E., G., 2005: Expanding the alkane oxygenase toolbox: new enzymes and applications. Curr. Opinion Biotechnol. 16: 308–314 [0005]
    • - Fetzner, S., 1998: Bacterial degradation of pyridine, indole, quinoline, and their derivatives under different redox conditions. Appl. Microbiol. Biotechnol. 49: 237–250 [0006]
    • - Ullrich, R., 2005, Dissertation, IHI Zittau [0013]
    • - Kluge, M., 2006, Diplomarbeit, IHI Zittau [0013]
    • - Ullrich et al. 2004, Appl. Environ. Microbiol.: 70, 4575–81 [0025]

Claims (11)

  1. Verfahren zur enzymatischen, regioselektiven Oxygenierung von N-Heterocyclen der Formel (I) zu entsprechenden N-Oxiden der Formel (II), durch Umsetzung von N-Heterozyklen der Formel (I) mit einer pilzlichen aromatischen Haloperoxidase-Peroxygenase [Agrocybe-aegerita-Peroxidase = AaP] in Gegenwart mindestens eines Oxidationsmittels in einem Einstufen-Reaktionsverfahren.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als N-Heterozyklus Pyridin eingesetzt wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass als Heterocyclen substituierte Pyridine oder polycyclische Heterocyclen (z. B. Chinolin) verwendet werden.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 und/oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Haloperoxidase-Peroxygenase die Enzyme aus Agrocybe aegerita, Agrocybe chaxingu, Coprinus radians oder Coprinus verticulatus verwendet werden.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, 2 und/oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Haloperoxidase-Peroxygenase die Enzyme aus Vertretern der Familien Bolbitiaceae, Coprinaceae und Tricholomataceae verwendet werden.
  6. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Oxidationsmittel Wasserstoffperoxid, organische Peroxide oder Hydroperoxide, Luft oder Sauerstoffeingesetzt werden.
  7. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Oxidationsmittel in katalytischen Mengen, vorzugsweise in Mengen von < 0,01% bezogen auf die Konzentration der Verbindung der Formel (I) eingesetzt wird.
  8. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass dem Reaktionsgemisch zur weiteren Beschleunigung der Umsetzung der Verbindung der Formel (I) mit dem Enzym AaP weitere H2O2-generierende Enzyme zugesetzt werden.
  9. Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass dem Reaktionsmedium zur Stabilisierung der Reaktion im wässrigen Medium Puffer auf Basis organischer Säuren und/oder Phosphate zugesetzt werden.
  10. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem Temperaturbereich zwischen 10°C bis 40°C durchgeführt wird.
  11. Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zur Verbesserung der Substrat-Löslichkeit organische Lösungsmittel zugesetzt werden können.
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