-
Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zur enzymatischen Spaltung von
Alkylarylethern (Ar-O-Alkyl) in hydroxylierte Aromaten (Phenole;
Ar-OH) und Alkylaldehyde (Alkyl-CHO).
-
Phenolische
Hydroxylgruppen spielen in vielen Naturstoffen und als funktionelle
Gruppe in synthetisierten organischen Chemikalien eine bedeutende
Rolle (Huhn, P, 2006: Naturstoffchemie. S. Hirzel Verlag
Stuttgart; Volhardt, KPC, Schore, NE, 2000: Organische Chemie. Wiley-VCH
Verlag Weinheim). Es ist deshalb oftmals notwendig, an
Molekülen mit phenolischen OH-Gruppen chemische Modifikationen/
Reaktionen durchzuführen. Hydroxylgruppen erhöhen
generell die Reaktivität eines Aromaten gegenüber
elektrophilen Substitutionen, was mit einem Verlust an Selektivität
bezüglich anderer chemischer Reaktionen verbunden ist (Walter,
W, Francke, W, 2004: Beyer Walter Lehrbuch der organischen Chemie.
S. Hirzel Verlag Stuttgart). Zudem beeinflusst das azide
Wasserstoffatom der phenolischen OH-Gruppe säureempfindliche
Katalysen.
-
In
der pharmazeutischen Synthesechemie, beispielsweise bei der Darstellung
von biologisch aktiven, oxygenierten Verbindungen, müssen
diese reaktiven phenolischen Gruppen vor unerwünschten chemischen
Reaktionen geschützt werden. Dies geschieht im Allgemeinen
durch eine Alkylierung der OH-Gruppe unter Bildung der korrespondierenden Alkylarylether,
hauptsächlich in Form von Methyl- oder Ethylethern (Wuts,
PGM 2007: Greene's protective groups in organic synthesis. 4. Ed,
John Wiley & Sons;
Kocienski, PJ 2005: Protecting Groups. 3. Ed. Thieme).
Die Methylierung phenolischer OH-Gruppen ist chemisch relativ einfach
zu realisieren und wird zumeist mittels Methyliodid, Dimethylsulfat,
Diazomethan oder umweltschonend mit Dimethylcarbonat durchgeführt
(Perosa, A, Selva, M, Tundo, P, Zordan F 2000: Alkyl methyl
carbonates as very efficient methylating agents. The O-methylation
of Phenols. Synlett, 1, 272–274). Zum Schutz phenolischer OH-Gruppen
können analog auch Ether mit längeren Alkylresten
synthetisiert werden.
-
Im
Anschluss an die gewünschten chemischen Modifikationen
des Zielmoleküls müssen die schützenden
Etherbindungen gespalten werden, damit die für die Moleküleigenschaften
wichtige(n) Hydroxylfunktion(en) (phenolische OH-Gruppen) wieder entstehen.
Es ist allgemein bekannt, dass Alkylarylether chemisch gespalten
werden können. Dies geschieht bevorzugt in Gegenwart starker,
protischer Säuren mit nukleophilen Anionen (z. B. HI,
HBr; Meltzer, RI, Lustgarten, DM, Fischman, A 1957: Thyroxine Analogs.
J Org Chem 22: 1577–1581) als nukleophiler Angriff
auf das reaktivste C-Atom (Boovanahalli, SK, Kim, DW, Chioder,
DY 2004: Application of ionic liquid halide nucleophilicity for
the cleavage of ethers. A Green Protocol for the Regeneration of Phenols
from Ethers. J Org Chem 69: 3340–3344) oder durch
Lewis-Säuren, wie z. B. trivalente Borverbindungen, über
einen elektrophilen Angriff auf den Sauerstoff des Ethers oder mittels
reduktiver Spaltung (Ranu, C, Bhar, S 1996: Dealkylation
of Ethers. A review. Org Prep Proc Int 28: 371–411; Claydon,
J, Greeves, N, Warren, S, Wothers, P et.al. 2006: Organic Chemistry.
Oxford University Press). Da die Etherbindung eine hohe
Bindungsenergie (ca. 360 kJ mol–1)
besitzt, gestaltet sich die chemische Dealkylierung im technischen
Maßstab schwierig und kostenintensiv. So weisen die verschiedenen
Möglichkeiten der chemischen Dealkylierung eine Reihe von
Nachteilen auf:
- a) es sind relativ hohe Temperaturen
(~50–175°C) und
- b) lange Reaktionszeiten (~1–24 h) erforderlich,
- c) meist werden nur mäßige Ausbeuten (~50–90%)
erreicht,
- d) es kommt zur Entstehung unerwünschter Nebenprodukte
(geringe Selektivität),
- e) es sind teure Katalysatoren erforderlich und
- f) es müssen umweltgefährdende Chemikalien eingesetzt
werden.
-
(
Weissmau
SA, Zewge, D 2005: Recent advances in ether dealkylation. Tetrahedron
61: 7833–7863; Mejeed, M. 2007: Process for the synthesis
of biologically active oxygenated compounds by dealkylation of the
corresponding alkylethers.
United
States Patent 7253324 )
-
Prozesse
unter Verwendung von Iod-, Brom- und Chlorwasserstoff sowie Aluminium-(III)-chlorid und
Eisen-(III)-chlorid führen zu geringen Ausbeuten und müssen
meist unter strikt aziden Bedingungen ablaufen. Höhere
Ausbeuten können durch kostenintensivere Bor-(III)-halogenide
erzielt werden. Der Einsatz von Pyridinchlorid zur Demethylierung
ist aufgrund hoher Prozess-Temperaturen (ca. 200°C) unwirtschaftlich;
theoretisch geeignete phosphorhaltige Chemikalien sind wiederum
unselektiv. Optimierte Verfahren zur Dealkylierung von Alkylarylethern mit
Aluminium-(III)-iodid führen zu höheren Selektivitäten
und Ausbeuten, sind aber, aufgrund der Verwendung von Kohlenstoffdisulfid,
das toxisch und entflammbar ist, und nicht zuletzt wegen der langen Reaktionszeiten,
unwirtschaftlich. Nebenprodukte bei der Anwendung von Thiolat-Katalysatoren
führen zu Geruchsemissionen und hygienischen Problemen im
industriellen Prozess. (
Andersson, S-G B. (Malmo, SE), 1986:
Method for dealkylation of alkyl-aryl ethers.
United States Patent 4695659 ).
-
Aufgrund
der bekanntermaßen hohen Selektivität und dem
umweltschonenden Verlauf enzymatischer Reaktionen stellen biokatalytische
Prozesse eine geeignete Alternative zu energieintensiven und umweltgefährdenden
chemischen Synthesen dar. Folgende enzymatische Spaltungen von Alkylarylether
sind derzeit bekannt:
- a) Häm-Peroxidasen
(EC 1.11.1.x): Bei dieser Enzymfamilie handelt es sich um Proteine
mit einem Porphyrinringsystem und zentralem Eisen-Ion (meist Fe3+), die in Gegenwart von Wasserstoffperoxid
als Elektronenakzeptor in der Lage sind, aromatische bzw. phenolische
Verbindungen zu oxidieren. Das am besten untersuchte Enzym dieser
Gruppe ist die Meerrettich-Peroxidase. Sie kann neben den o. g.
Reaktionen verschiedene N-Dealkylierungen katalysieren, jedoch nur
einige wenige O-Dealkylierungen. Im letzteren Fall handelt es sich
immer um komplexe Methoxybenzol-Derivate, welche mit zusätzlichen
aktivierenden Amino- und/oder anderen funktionellen Gruppen substituiert
sind (Meunier, G, Meunier, B 1985: Evidences for an efficient
demethylation of methoxy ellipticine catalyzed by a peroxidase.
J Am Chem Soc 107: 2558–2560; Ross, D,
Larsson, R, Norbeck, K, Ryhage, R, Moldéus, P 1985: Characterization
and mechanism of formation of reactive products formed during peroxidasecatalyzed
Oxidation of p-phenetidine. Trapping of reactive species by reduced
glutathione and butylated hydroxyanisole. Mol Pharmacol 27: 277–286; Haim,
N, Nemec, J, Roman, J, Sinha, BK 1987: Peroxidase-catalyzed metabolism
of etoposide (VP-16-213) and covalent binding of reactive intermediates
to cellular macromolecules. Cancer Res 47: 5835–5840).
-
Des
Weiteren ist bekannt, dass Lignin-Peroxidasen aus Weißfäulepilzen
(z. B. Phanerochaete chrysosporium) befähigt sind, substituierte
Alkylarylether zu spalten. Jedoch entstehen dabei stets chinoide
Verbindungen als Hauptprodukte, während Phenole (z. B.
Guajakol) lediglich in Spuren oder nicht nachgewiesen werden konnten.
Zudem verlaufen diese Oxidationen über einen rein radikalischen
Mechanismus, was eine geringe Selektivität zur Folge hat.
Dies macht eine Verwendung dieser Enzyme zum Entfernen von Schutzgruppen
unmöglich (Enoki, A, Goldsby, GP, Gold, MH 1981: β-Ether
cleavage of the lignin model compound 4-ethoxy-3-methoxyphenylglycerol-β-guaiacyl
ether and derivatives by Phanerochaete chrysosporium. Arch Microbiol
129: 141–145).
-
Häm-basierte „Kleinstenzyme",
auch Mikroperoxidasen genannt, sind in der Lage, sowohl durch Ein-Elektron-Oxidation
als auch über den intermediären Transfer von Sauerstoff,
Alkylarylether zu O-dealkylieren. Doch auch in diesem Fall ist die
Etherspaltung strikt an das Vorhandensein von aktivierenden Substituenten
am aromatischen Ring gebunden. So kann die Mikroperoxidase 8 (MP
8) kann nur Arylether spalten, die ein Ionisierungspotential < 8,4 eV besitzen.
Eine Dealkylierung von stabilen Arylethern wie 1,4-Dimethoxybenzol
oder Anisol zu den entsprechenden Phenolen kann folgerichtig nicht
katalysiert werden (Boersma, MG, Primus, J-L, Koerts, J, Veeger,
C, Rietjens, IMCM 2000: Heme-(hydro)peroxide mediated O- and N-dealkylation.
A study with microperoxidase. Eur J Biochem 267: 6673–6678).
-
Außerdem
ist bekannt, dass die Chlorperoxidase (CPO) des Schlauchpilzes Caldariomyces
fumago in Abwesenheit von Chlorid-Ionen in der Lage ist, eine Vielzahl
von Verbindungen zu oxidieren und auch aromatische N-Dealkylierungen
zu katalysieren (Hofrichter, M, Ullrich, R 2006: Heme-thiolate
haloperoxidases: versatile biocatalysts with biological and environmental
significance. Appl Microbiol Biotechnol 71: 276–288).
Jedoch beschreibt nur eine Publikation die mögliche O-Dealkylierung
eines Arylethers (p-Methylanisol) durch die CPO. Das aromatische
Reaktionsprodukt (p-Cresol) konnte allerdings nicht nachgewiesen
werden und die Dealkylierung wurde lediglich auf Grund des Nachweises
von Formaldehyd postuliert (Miller, VP, Tschirret-Guth,
RA, Ortiz de Montellano, PR 1995: Chloroperoxidase-catalyzed benzylic
hydroxylation. Arch Biochem Biophys 319: 330–340)
- b) Weiterhin ist bekannt, dass einige Cytochrom-P450-Monooxygenasen
(EC 1.14.14.x) Alkylarylether O-dealkylieren können. Sie
kommen ausschließlich intrazellulär vor, sind
oft membrangebunden und benötigen für ihre Funktion
komplexe Elektronendonatoren [NAD(P)H] sowie spezielle Elektronentransportproteine
(z. B. Ferredoxin, Flavin-Reduktasen) und molekularen Sauerstoff
(O2) als Cofaktoren. Weitere Nachteile dieser Enzyme
sind ihre geringen Wechselzahlen (kcat) und
katalytischen Effizienzen (Urano, Y, Higuchi, T, Hirobe,
M, 1996: Substrate-dependent changes of the oxidative O-dealkylation
mechanism of several chemical and biological oxidizing systems.
J. Chem. Soc.; White, GF, Russell, NJ, and Tidswell, EC, 1996: Bacterial
scission of ether bonds. Microbiol.).
- c) Außerdem ist eine 4-Methoxybenzoesäure-Monooxygenase
(EC 1.14.99.15) aus Pseudomonas putida in der Lage, mit den Cosubstraten
NADH und molekularem Sauerstoff (O2) 4-Methoxybenzoesäure
zur korrespondierenden 4-Hydroxybenzoesäure zu demethylieren.
Es handelt sich dabei um eine hämfreie Monooxygenase mit
einem Fe-S-Cluster (Rieske-type enzyme) im aktiven Zentrum (Bernhardt,
FH, Ruf, HH and Ehrig, H, 1974: A 4-methoxybenzoate monooxygenase system
from Pseudomonas putida. Circular dichroism studies an the iron-sulfur
protei. FERS Letters, 43(1): 53–55; Kim,
YH, Engesser, KH, 2004: Degradation of alkyl ethers, aralkyl ethers, and
dibenzyl ether by Rhodococcus sp. strain DEE5151, isolated from
diethyl ether-containing enrichment cultures. Appl Environ Microbiol, 70(7):
4398-401).
-
Die
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, einen Prozess zur Dealkylierung
von Arylalkylethern zu den entsprechenden Phenolen mit möglichst geringem
verfahrenstechnischen und apparativen Aufwand und bei gleichzeitigem
Einsatz kostengünstiger Cosubstrate durchzuführen.
Die Umsetzung der Ausgangsverbindungen soll in kurzen Inkubationszeiten,
bei Raumtemperatur und -druck, im wässrigen Milieu und
ohne erhöhte Anforderungen an sterile bzw. semisterile
Reaktionsbedingungen erfolgen. Die Reaktionsprodukte sind dabei
mit möglichst geringem Aufwand zu isolieren, und eine aufwändige Trennung
weiterer Reaktionsprodukte soll entfallen.
-
Das
vorliegende Verfahren löst diese Aufgabe und betrifft ein
Methode zur enzymatischen, O-Dealkylierung von Alkylarylethern der
Formel (I) zu den entsprechenden hydroxylierten Aromaten (II) durch
Umsetzung eines Alkylarylethers der Formel (I) mit einer pilzlichen
Haloperoxidase-Peroxygenase („Etherase") in Gegenwart mindestens
einen Oxidationsmittels in einem Einstufen-Reaktionsverfahren.
-
Die
Ausgangsverbindungen der Formel (I) werden dabei vorzugsweise mit
der Haloperoxidase-Peroxygenase des Lamellenpilzes Agrocybe aegerita
(Agrocybe-aegerita-Peroxidase = AaP), die eine besonders hohe Peroxygenase-
und Etherase-Aktivität besitzt, und zumindest einem Oxidationsmittel
zur Reaktion gebracht, wobei die Dealkylierung des Alkylarylethers
erfolgt.
-
Als
Oxidationsmittel werden erfindungsgemäß vorzugsweise
H2O2, organische
Peroxide oder Hydroperoxide, wie z. B. tert-Butylhydroperoxid, Luft oder
Sauerstoff (O2) verwendet. Auf teure Elektronendonatoren,
wie z. B. NADH oder NADPH kann bei dem vorliegenden Verfahren verzichtet
werden (Konzentration des Oxidationsmittels: 0,01 bis 20 mmol/L, bevorzugt
0,1 bis 2 mmol/L H2O2).
-
Dem
Reaktionsgemisch können zur weiteren Beschleunigung der
Umsetzung der Verbindung der Formel (I) mit dem Enzym AaP zusätzlich
H2O2-generierende
Enzyme, insbesondere Oxidasen, wie z. B. Glucose-Oxidase oder Arylalkohol-Oxidase
sowie deren Substrate (Glucose bzw. Arylalkohole) zugesetzt werden.
-
Zur
Erhöhung der Selektivität der Dealkylierung kann
erfindungsgemäß Ascorbinsäure oder ein anderer
Radikalfänger (radical scavenger, 0,1–20 mM) dem
Reaktionsansatz zugesetzt werden.
-
Die
Grundlage des erfindungsgemäßen enzymatischen,
zellfreien Verfahrens ist eine neuartige extrazelluläre
Haloperoxidase-Peroxygenase (= aromatische Peroxygenase), die über
P450-ähnliche Katalyseeigenschaften verfügt und
in Gegenwart eines geeigneten Oxidationsmittels (z. B. Peroxiden), insbesondere
in gepufferten wässrigen Lösungen, aromatische
Alkylarylether, z. B. 1,4-Dimethoxybenzol, 1,4-Diethoxybenzol, 4-Nitroanisol,
2-Phenoxyethanol, 4-Nitrophenoxy-1-dodekansäure, 4-Methylanisol,
4-Nitrophenoxy-1-ethanol und 4-Nitrophenoxy-1-essigsäure,
zu den entsprechenden hydroxylierten Aromaten O-dealkyliert und
dabei mit Zusatz eines Radikalfängers (radical scavenger;
z. B. Ascorbionsäure) eine hohe Selektivität erreicht
wird (> 95%).
-
Bei
dem eingesetzten Enzym handelt es sich um ein spezielles extrazelluläres
Häm-Thiolat-Protein mit Peroxidase-, Peroxygenase- und
Etherase-Funktion. Es wird von Basidiomyceten der Familien Bolbitiaceae
(z. B. Agrocybe spp.) und Coprinaceae (z. B. Coprinus spp.) gebildet
und zeichnet sich durch besondere katalytische Eigenschaften aus,
die es von bisher beschriebenen Peroxidasen und Monooxygenasen deutlich
unterscheidet. Die Enzymherstellung erfolgt vorzugsweise in Flüssigkultur,
in Bioreaktoren und stickstoffreichen Medien (Ullrich, R.,
2005, Dissertation, IHI Zittau; Kluge, M., 2006, Diplomarbeit, IHI
Zittau).
-
Die
von dem als AaP bezeichneten Enzym katalysierten Reaktionen benötigen
im Unterschied zu chemischen Synthesen keine hochkonzentrierten aggressiven
und umweltgefährdenden Reagenzien (< 1% H2O2) und bei der Produktgewinnung kann auf chemikalien-
und zeitintensive Reinigungsschritte zur Trennung der Isomerengemische
verzichtet werden. Üblicherweise wird das Enzym in einer
Konzentration von 0,01 U/mL bis 20 U/mL AaP, insbesondere von 0,09
bis 5 U/mL AaP, eingesetzt. Dies macht das dargestellte Reaktionsverfahren
besonders umweltfreundlich.
-
Ein
weiterer Vorteil gegenüber rein chemischen Synthesen besteht
in der Prozessführung auf Grund der erfindungsgemäßen
AaP-katalysierten Umsetzung bei Raumtemperatur und normalem Luftdruck.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Verfahren
in wässrigen, gepufferten Lösungen durchgeführt.
Dem Reaktionsgemisch können hierbei zur Stabilisierung
der Reaktion im wässrigen Medium Puffer auf Basis organischer
Säuren, vorzugsweise Zitronensäure, sowie Phosphate,
vorzugsweise Kaliumhydrogenphosphate, zugesetzt werden (Pufferkonzentration:
5 mmol/L bis 500 mmol/L, vorzugsweise 20 bis 100 mmol/L). Weiterhin
ist es möglich, die Reaktion im pH-Staten ohne Puffer unter kontinuierlicher
Zusdosierung von Säuren oder Basen durchzuführen.
-
Zur
Verbesserung der Löslichkeit können dem Reaktionsgemisch
organische Lösungsmittel zugesetzt werden und dabei auch
in einem 2-Phasensystem gearbeitet werden. Erfindungsgemäß einsetzbare
Lösungsmittel sind protische Lösungsmittel, wie
Methanol oder Ethanol oder aprotische polare Lösungsmittel
wie Ether (z. B. Diisopropylether), Aceton, Acetonitril, DMSO (Dimethylsulfoxid)
sowie DMF (N,N-Dimethylformamid).
-
Als
Ausgangsverbindungen der Formel (I) werden insbesondere Verbindungen
aus der folgenden Gruppe eingesetzt: Alkylarylether, para-substituierte
Alkylarylether (R = -X, -NO2, -Alkyl, -Phenyl, -NH2, -OH). Die Reaktion wird in einem Bereich
von 5°C bis 40°C, vorzugsweise bei 20–30°C
und bei pH-Werten von 3 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8, durchgeführt.
Die Reaktionszeiten liegen üblicherweise im Bereich von
0,5 bis 120 Minuten, insbesondere im Bereich von 5 bis 30 Minuten.
Die erzielten Ausbeuten an Dealkylierungs-Produkten variieren zwischen 10%
und 99%, vorzugsweise zwischen 20 und 90%.
-
Die
Vorteile der AaP-katalysierten Umsetzung von Alkylarylether gegenüber
der Katalyse mit anderen Enzymen, die Alkylarylethern spalten, liegen:
- a) in seiner höheren spezifischen
Aktivität, katalytischen Effiziens und Selektivität
- b) im Einsatz preiswerter Peroxide anstelle teurer Elektronendonatoren
[NAD(P)H],
- c) in der Unabhängigkeit des hydroxylierenden Enzyms
von Flavin-Reduktasen, Ferredoxin und regulatorischen Proteinen,
- d) in der einfachen Enzymgewinnung ohne Zellaufschluss (extrazelluläres
Protein) und
- e) in der hohen Stabilität der extrazellulären
AaP und ähnlicher Peroxygenasen im Vergleich zu intrazellulären
und z. T. membrangebundenen Cytochromen.
- f) im breiteren Substrat-Spektrum verglichen mit den bekannten
Peroxidasen
-
Mit
den AaP-katalysierten Reaktionen ist es erstmals möglich,
Alkylarylether mit Hilfe eines einzelnen extrazellulären
Biokatalysators, der lediglich ein Peroxid als Cosubstrat benötigt,
in einem einstufigen Prozess zu den entsprechenden Hydroxyaromaten
(= Phenole; z. B. 4-Methoxy-/Ethoxyphenol) umzusetzen. Das Verfahren
kann in verschiedensten Bereichen der Synthesechemie eingesetzt
werden, u. a. zur Herstellung von Wirkstoffen, Pharmaka-Intermediaten,
speziellen Katalysatoren und Oxidationsmitteln sowie zur Entfernung
von Schutzgruppen instabiler Moleküle. Die Erfindung soll
nachstehend anhand von dem in der Zeichnung dargestellten Ausführungsbeispiel
näher erläutert werden, wobei die Erfindung nicht
auf die genannten Beispiele beschränkt ist.
-
Beispiele
-
Es
zeigen:
-
1:
Allgemeines Formelschema der AaP-katalysierten Umsetzung von Alkylarylethern
-
2:
Formelschema gemäß Ausführungsbeispiel
-
3:
HPLC-Elutionsprofil (280 nm) der Umsetzung von 1,4-Diethoxybenzol
durch AaP
-
Ausführungsbeispiel:
-
500 μM
1,4-Dimethoxybenzol wurden in wässriger Kaliumphosphat-Pufferlösung
(50 mM, pH = 7.0) gelöst und zusammen mit 4 mM Ascorbinsäure,
1 mM H2O2 und 1
U Agrocybe-aegerita-Peroxidase (Units bezogen auf die Oxidation
von Veratrylalkohol zu Veratrylaldehyd; Ullrich et al. 2004,
Appl. Environ. Microbiol.: 70, 4575-81) in einem Gesamtvolumen
von 1 ml bei 24 °C in einem verschlossenen Glasgefäß gerührt.
Die Reaktionszeit betrug insgesamt 30 min. Als einziges Produkt
dieser Reaktion (Ausbeute 45%) wurde 4-Methoxyphenol anhand eines
authentischen Standards (Sigma) über die Retentionszeit
sowie UV-Spektrum detektiert. Die chromatographische Trennung und
Produkt-Identifizierung erfolgte unter Verwendung einer speziellen HPLC-Säule
(Phenomex synergi 4 μm Fusion-RP 80A, 150 × 2
mm) und eines HPLC-DAD Systems der Firma AGILENT.
-
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
-
Diese Liste
der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert
erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information
des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen
Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt
keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
-
Zitierte Patentliteratur
-
- - US 7253324 [0005]
- - US 4695659 [0006]
-
Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- - Huhn, P, 2006:
Naturstoffchemie. S. Hirzel Verlag Stuttgart; Volhardt, KPC, Schore,
NE, 2000: Organische Chemie. Wiley-VCH Verlag Weinheim [0002]
- - Walter, W, Francke, W, 2004: Beyer Walter Lehrbuch der organischen
Chemie. S. Hirzel Verlag Stuttgart [0002]
- - Wuts, PGM 2007: Greene's protective groups in organic synthesis.
4. Ed, John Wiley & Sons;
Kocienski, PJ 2005: Protecting Groups. 3. Ed. Thieme [0003]
- - Perosa, A, Selva, M, Tundo, P, Zordan F 2000: Alkyl methyl
carbonates as very efficient methylating agents. The O-methylation
of Phenols. Synlett, 1, 272–274 [0003]
- - HI, HBr; Meltzer, RI, Lustgarten, DM, Fischman, A 1957: Thyroxine
Analogs. J Org Chem 22: 1577–1581 [0004]
- - Boovanahalli, SK, Kim, DW, Chioder, DY 2004: Application of
ionic liquid halide nucleophilicity for the cleavage of ethers.
A Green Protocol for the Regeneration of Phenols from Ethers. J
Org Chem 69: 3340–3344 [0004]
- - Ranu, C, Bhar, S 1996: Dealkylation of Ethers. A review. Org
Prep Proc Int 28: 371–411; Claydon, J, Greeves, N, Warren,
S, Wothers, P et.al. 2006: Organic Chemistry. Oxford University
Press [0004]
- - Weissmau SA, Zewge, D 2005: Recent advances in ether dealkylation.
Tetrahedron 61: 7833–7863; Mejeed, M. 2007: Process for
the synthesis of biologically active oxygenated compounds by dealkylation
of the corresponding alkylethers [0005]
- - Andersson, S-G B. (Malmo, SE), 1986: Method for dealkylation
of alkyl-aryl ethers [0006]
- - Meunier, G, Meunier, B 1985: Evidences for an efficient demethylation
of methoxy ellipticine catalyzed by a peroxidase. J Am Chem Soc
107: 2558–2560 [0007]
- - Ross, D, Larsson, R, Norbeck, K, Ryhage, R, Moldéus,
P 1985: Characterization and mechanism of formation of reactive
products formed during peroxidasecatalyzed Oxidation of p-phenetidine.
Trapping of reactive species by reduced glutathione and butylated
hydroxyanisole. Mol Pharmacol 27: 277–286 [0007]
- - Haim, N, Nemec, J, Roman, J, Sinha, BK 1987: Peroxidase-catalyzed
metabolism of etoposide (VP-16-213) and covalent binding of reactive
intermediates to cellular macromolecules. Cancer Res 47: 5835–5840 [0007]
- - Enoki, A, Goldsby, GP, Gold, MH 1981: β-Ether cleavage
of the lignin model compound 4-ethoxy-3-methoxyphenylglycerol-β-guaiacyl
ether and derivatives by Phanerochaete chrysosporium. Arch Microbiol
129: 141–145 [0008]
- - Boersma, MG, Primus, J-L, Koerts, J, Veeger, C, Rietjens,
IMCM 2000: Heme-(hydro)peroxide mediated O- and N-dealkylation.
A study with microperoxidase. Eur J Biochem 267: 6673–6678 [0009]
- - Hofrichter, M, Ullrich, R 2006: Heme-thiolate haloperoxidases:
versatile biocatalysts with biological and environmental significance.
Appl Microbiol Biotechnol 71: 276–288 [0010]
- - Miller, VP, Tschirret-Guth, RA, Ortiz de Montellano, PR 1995:
Chloroperoxidase-catalyzed benzylic hydroxylation. Arch Biochem
Biophys 319: 330–340 [0010]
- - Urano, Y, Higuchi, T, Hirobe, M, 1996: Substrate-dependent
changes of the oxidative O-dealkylation mechanism of several chemical
and biological oxidizing systems. J. Chem. Soc.; White, GF, Russell,
NJ, and Tidswell, EC, 1996: Bacterial scission of ether bonds. Microbiol. [0010]
- - Bernhardt, FH, Ruf, HH and Ehrig, H, 1974: A 4-methoxybenzoate
monooxygenase system from Pseudomonas putida. Circular dichroism
studies an the iron-sulfur protei. FERS Letters, 43(1): 53–55 [0010]
- - Kim, YH, Engesser, KH, 2004: Degradation of alkyl ethers,
aralkyl ethers, and dibenzyl ether by Rhodococcus sp. strain DEE5151,
isolated from diethyl ether-containing enrichment cultures. Appl Environ
Microbiol, 70(7): 4398-401 [0010]
- - Ullrich, R., 2005, Dissertation, IHI Zittau; Kluge, M., 2006,
Diplomarbeit, IHI Zittau [0018]
- - Ullrich et al. 2004, Appl. Environ. Microbiol.: 70, 4575-81 [0029]