JP2733777B2 - ２′，５′―ホスホロチオエ―トオリゴアデニレ―トおよびその抗ウィルス用途 - Google Patents

２′，５′―ホスホロチオエ―トオリゴアデニレ―トおよびその抗ウィルス用途

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JP2733777B2 JP63509144A JP50914488A JP2733777B2 JP 2733777 B2 JP2733777 B2 JP 2733777B2 JP 63509144 A JP63509144 A JP 63509144A JP 50914488 A JP50914488 A JP 50914488A JP 2733777 B2 JP2733777 B2 JP 2733777B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は、インターヌクレオチドホスホジエステル結
合が光学活性のホスホロチオエート基で置換されている
天然産の抗ウィルス２′,5′−オリゴアデニレートの合
成同族体に関するものである。これら化合物は、キラル
燐原子の１個もしくはそれ以上に関する立体配置がＳｐ
配置である向上した代謝安定性を有する。
政府認可に関する説明 ここに説明する本発明は、部分的にナショナル・イン
スティチュート・オブ・ヘルス・グラントPOL CA−2954
5およびナショナル・サイエンス・ファウンデーション
・グラントDMB84−15002により支持された研究の過程で
なされたものである。
発明の背景 本発明における主題の完全名称は極めて長い用語を含
む。オリゴアデニレート同族体および関連する用語を、
これらにつき周知されたように略称することが当業者の
慣例である。これらの一般的かつ慣用の略称を以下で説
明し、かつ本明細書に用いることができる。
略称： ２−5A、２′,5′−オリゴアデニレートもしくはp
3An:2′,5′−ホスホジエステル結合と５′−末端トリ
ホスフェート基とを有するアデニル酸のオリゴマー。
A2、A3およびA4:2′,5′−ホスホジエステル結合を有
するアデニル酸の二量体、三量体および四量体。
pA3、ppA3（もしくはp2A3）、pppA3（もしくはp
3A3）：A3の５′−末端モノ−、ジ−およびトリ−ホス
フェート。
AMPS:アデノシン５′−Ｏ−ホスホロチオエート。
SVPD:蛇毒ホスホジエステラーゼ。
２′−PDE:2′−ホスホジエステラーゼ。
Ｒp:ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合に
おけるキラル燐原子の周囲のＲ立体配置。
Ｓp:ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合に
おけるキラル燐原子の周囲のＳ立体配置。
RNアーゼL:2−5A依存性エンドリボヌクレアーゼ。
ARpARpA：（Ｒｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−
５′）−（Ｒｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−
５′）−アデノシン。
ASpARpA：（Ｓｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−
５′）−（Ｒｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−
５′）−アデノシン。
ARpASpA：（Ｒｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−
５′）−（Ｓｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−
５′）−アデノシン。
ASpASpA：（Ｓｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−
５′）−（Ｓｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−
５′）−アデノシン。
pARpARpA、ppARpARpA、pppARpARpA、pASpARpA、ppASp
ARpA、pppASpARpA、pARpASpA、ppARpASpA、pppARpA
SpA、pASpARpA、ppASpASpAおよびpppASpASpA：ARpA
RpA、ASpARpA、ARpASpAおよびASpASpAの５′−モノ−、
ジ−およびトリ−ホスフェートである。
ARpARpARpA：（Ｒｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′
−５′）−（Ｒｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−
５′）−（Ｒｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−
５′）−アデノシン。
ARpASpARpA：（Ｒｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′
−５′）−（Ｓｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−
５′）−（Ｒｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−
５′）−アデノシン。
ARpARpASpA：（Ｒｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′
−５′）−（Ｒｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−
５′）−（Ｓｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−
５′）−アデノシン。
ARpASpASpA：（Ｒｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′
−５′）−（Ｓｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−
５′）−（Ｓｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−
５′）−アデノシン。
ASpARpARpA：（Ｓｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′
−５′）−（Ｒｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−
５′）−（Ｒｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−
５′）−アデノシン。
ASpASpARpA：（Ｓｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′
−５′）−（Ｓｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−
５′）−（Ｒｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−
５′）−アデノシン。
ASpARpASpA：（Ｓｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′
−５′）−（Ｒｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−
５′）−（Ｓｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−
５′）−アデノシン。
ASpASpASpA：（Ｓｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′
−５′）−（Ｓｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−
５′）−（Ｓｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−
５′）−アデノシン。
pARpARpARpA、ppARpARpARpA、pppARpARpARpA、pARpA
SpARpA、ppARpASpARpA、pppARpASpARpA、pARpARpASpA、
ppARpARpASpA、pppARpARpASpA、pARpASpASpA、ppARpASp
ASpA、pppARpASpASpA、pASpARpARpA、ppASpARpARpA、pp
pASpARpARpA、pASpASpARpA、ppASpASpARpA、pppASpASpA
RpA、pASpARpASpA、ppASpARpASpA、pppASpARpASpA、pA
SpASpASpA、ppASpASpASpA、pppASpASpASpA、pppASpASpA
SpA、：上記四量体の５′−モノ−、ジ−およびトリ−
ホスフェートである。
（Ｓｐ）−ATP−α−S:アデノシン５′−Ｏ−（Ｓ
ｐ）−（１−チオトリホスフェート）。
発明の背景 ２−5A系はインタフェロンの抗ウィルス機作にも含ま
れると広く予想され、さらに細胞成長および分化の調整
にも含まれうる。２′,5′−オリゴアデニレートシンセ
ターゼ［ATP:（２′−５′）オリゴ（Ａ）−アデニルト
ランスフェラーゼ（EC2.7.7.19）］によりATPから合成
された２−5Aは、その唯一の公知標的酵素、すなわち独
特な２−5A−依存性エンドリボヌクレアーゼRNアーゼＬ
（EC3.1.27）に結合してこれを活性化することにより、
その生物学的作用を発揮する。RNアーゼＬはウィルスお
よび細胞のmRNAもしくはrRNAを開裂することにより、蛋
白合成を阻止する。ホバネシアン等、ヨーロピアン・ジ
ャーナル・バイオケミストリー、第93巻、第515〜526頁
（1979）；ケール等、プロシーディング・ナショナル・
アカデミー・サイエンス・USA、第75巻、第256〜260頁
（1978）。２−5Aは、植物組織をタバコモザイク病ウィ
ルスによる感染から保護すると報告されている。デバシ
ュ等、サイエンス、第216巻、第415頁（1982）。しかし
ながら、２−5Aは代謝的に不安定である。これは細胞
２′−ホスホジエステラーゼおよびホスファターゼによ
り分解される。ナイト等、メソッズ・エンチモロジー、
第79巻、第216〜227頁（1981）；ミンクス等、ヌクレイ
ック・アシッズ・リサーチ、第６巻、第767〜780頁（19
79）；ウイリアムス等、ヨーロピアン・ジャーナル・バ
イオケミストリー、第92巻、第455〜462頁（1978）。
文献には、２−5Aシンセターゼ/RNアーゼＬ系の生物
学的役割を探求すべく設計されたアデニルもしくはリボ
シル基における改変により構造改変された２−5A分子が
多数示されている。２−5A分子における構造柔軟性に主
たる原因は、３′,5′−結合RNAおよびDNAと同様に骨格
に存在する。スリニバサン等、ヌクレイック・アシッズ
・リサーチ、第13巻、第5707〜5716頁（1985）。しかし
ながら、理論的および実験的分析が示したところでは、
２′,5′−結合ジヌクレオチドおよびポリヌクレオチド
連鎖の構造は３′,5′−結合ヌクレオチドとは顕著に相
違する（同上）。さらに、２−5Aのリボース−ホスフェ
ート骨格は、分子における主たる抗原決定子であること
も示されている。ジョンストン等、バイオケミストリ
ー、第22巻、第3453〜3460頁（1983）。
骨格改変を有する２−5A同族体の合成に関し、幾つか
の報告が見られる。メチルホスホネートおよびメチルホ
スホトリエステル基を有するコア同族体が合成されてい
る。エプスタイン等、ジャーナル・バイオロジカル・ケ
ミストリー、第257巻、第13390〜13397頁（1982）；ジ
ャガー等、ヌクレイック・アシッズ・リサーチ・シンポ
ジウム・シリーズNo.9、第149〜152頁（1981）。しかし
ながら、「非帯電」メチルホスホトリエステル同族体に
つき、完全な活性喪失が観察された。エプスタイン等
（上記）。３′,5′−結合による２′,5′−ホスホジエ
ステル結合の置換も、生物学的活性の実質的低下をもた
らす。レシアク等、ジャーナル・バイオロジカル・ケミ
ストリー、第258巻、第13082〜13088頁（1983）。２′,
5′−インターヌクレオチド結合の１個のみの置換が、
少なくとも一次元程度の活性喪失をもたらした。ほぼ完
全な生物学的活性の喪失は、２−5A三量体における両方
の２′,5′−ホスホジエステル結合の３′,5′−結合に
より置換された際に観察された。
ハウ等、ヨーロピアン・ジャーナル・バイオケミスト
リー、第132巻、第77〜84頁（1983）は、ネズミL 929細
胞抽出物におけるRNアーゼＬに対するpA3の親和性がA3
におけるよりも約1,000倍大であると報告した。
ネルソン等、ジャーナル・オーガニック・ケミストリ
ー、第49巻、第2314〜2317頁（1984）は、個々のエナン
チオマーの分割なしにA3のホスホロチオエート同族体の
ジアステレオマー対を記載している。エプスタイン等、
ジャーナル・バイオロジカル・ケミストリー、第261
巻、第5999〜6003頁（1986）は、個々のエナンチオマー
の分割なしに、ARpARpA／ASpARpAおよびARpASpA／ASpA
SpAと称するラセミ混合物の代謝安定性および抗ウィル
ス活性を報告している。
リーおよびスハドルニク、バイオケミストリー、第24
巻、第551〜555頁（1985）、並びにスハドルニクおよび
リー［２−5A系：インタフェロン調整経路の分子および
臨床面、B.R.G.ウイリアムおよびR.H.シルバーマン編
（1985）、アラン・Ｒ・リス・インコーポレーション、
ニューヨーク、第115〜122頁］は（Ｓｐ）−ATP−α−
ＳからのARpARpAおよびARpARpARpAのα−ホスホロチオ
エート５′−トリホスフェートの酵素合成を開示してい
る。これら化合物は代謝的に不安定である。Ｓｐインタ
ーヌクレオチドホスホロチオエート結合を有する対応の
立体異性体の製造は基質（Ｓｐ）ATP−α−Ｓに関する
２−5Aシンセターゼの立体特異性により不可能であっ
て、寧ろＲｐ配置の２′,5′−ホスホロチオエートイン
ターヌクレオチド結合を専ら有する三量体および四量体
生成物をもたらす。ヌクレオシドトランスフェラーゼは
専ら、Ｓｐ−ATP−α−Ｓが基質である場合には逆配置
を与えるので、Ｓｐ配置のインターヌクレオチドホスホ
ロチオエート基を有する２′,5′−ホスホロチオエート
オリゴアデニレートは酵素的に合成することができな
い。
発明の要点 哺乳動物におけるウィルス感染を阻止するのに有用な
本発明の化合物は、向上した代謝安定性および／または
抗ウィルス活性を有する。
これら化合物は、式： ［式中、ｍは０、１、２もしくは３であり、ｎは１もし
くは２であり、かつインターヌクレオチドホスホロチオ
エート基 の少なくとも１個はＳｐ配置である］ の光学異性体およびその水溶性塩であって、同じ式を有
する他の光学異性体により実質的に汚染されていない。
さらに本発明は、抗ウィルス上有効量の上記式による
化合物またはその水溶性塩、或いはこの種の化合物をキ
ャリヤと共に含有する抗ウィルス組成物を投与すること
による哺乳動物もしくは植物におけるウィルス感染の阻
止方法をも含む。
ｎが２である式による化合物は、細胞内移動のための
巨大分子キャリヤであるポリ（Ｌ−リジン）とのオリゴ
アデニレート結合体を形成するために用いることができ
る。この種のポリ（Ｌ−リジン）/2′,5′−ホスホロチ
オエートオリゴアデニレート結合体は、式： ［式中、ｑは約60〜約70の整数であり、かつＲはランダ
ムにＲ′であるか或いは式： を有する］ を有する。Ｒ基の約５〜約10個はＲ′からなっている。
Ｒ′は、ｍが０、１、２もしくは３である場合には次式
を有する： 好ましくは、ポリ（Ｌ−リシン）/2′,5′−ホスホロ
チオエートオリゴアデニレート結合体におけるホスホロ
チオエート基： の少なくとも１個はＳｐ配置である。
図面の説明 第1A図は、２′,5′−ホスホロチオエートアデニレー
ト三量体コアおよび５′−モノホスフェートがL 929細
胞抽出物におけるRNアーゼに対する結合につきp3A4［P
32］−pCpに対し競合する能力を示す、放射線結合分析
の結果を示している。プローブの約60％が、添加オリゴ
ヌクレオチドの不存在下で結合した（全dpm＝23,00
0）。曲線は次のように標識した：A3（○）；p3A
3（×）；pA3（●）；ARpARpA（▽）；ASpARpA（◇）；
ARpASpA（△）；ASpASpA（□）；pARpARp（▼）；pASpA
Rp（◆）；pARpASpA（▲）；pASpASpA（■）である。
第1B図は、２′,5′−ホスホロチオエートアデニレー
ト三量体コアおよび５′−モノホスフェートがＬ−929
細胞抽出物からの部分精製されたRNアーゼＬを活性化さ
せて基質ポリ（Ｕ）−３′−［P32］pCpを加水分解する
能力を示す、コア−セルロース分析の結果を示してい
る。RNアーゼＬの活性化は、ポリ（Ｕ）−３′−
［P32］pCpから酸可溶性断片への変換により決定した。
100％は、30,000cpmの標識されたポリ（Ｕ）−３′−
［P32］pCpがガラス繊維フィルタに結合したことを示
す。各曲線は第1A図と同様に標識される。
発明の詳細な説明 ２′,5′−オリゴアデニレート、並びにrRNA,tRNAお
よび細胞もしくはウィルスmRNAのその加水分解による独
特な２−5A−依存性エンドリポヌクレアーゼ、すなわち
RNアーゼＬの活性化は、細胞成長のウィルス複製および
調整の阻止に重要である。RNアーゼＬは、２−5Aの基質
標的であることが知られている。これは、インタフェロ
ン誘発される生物学的連鎖の主たる機能的酵素の１種で
ある。２−5Aの改変同族体も報告されているが、これら
は代謝的に安定でなく、或いはRNアーゼＬを活性化しな
い。２−5Aの２′,5′−インターヌクレオチド結合への
ホスホロチオエート基の導入は、（ｉ）Ｒp/Ｓｐキラル
特性、（ii）pKaの低下、（iii）金属イオンキレート化
の変化、（iv）電荷調整、（ｖ）結合長さの増大、（v
i）水和程度の変化、および（vii）代謝安定性の増大を
包含する２−5A分子の物理的、化学的および生化学的な
改変を誘発する。
２′,5′−ホスホロチオエートオリゴアデニレートの
代謝安定性は、標準２−5Aよりも大である。この代謝安
定性は、インターヌクレオチドホスホロチオエート
２′,5′−結合の少なくとも１個がＳｐ配置である場合
に著しく増大する。三量体コアのラセミ混合物も報告さ
れているが［ネルソン等、ジャーナル・オーガニック・
ケミストリー、第49巻、第2314〜2317頁（1984）および
エプスタイン等、ジャーナル・バイオロジカル・ケミス
トリー、第261巻、第5999〜6003頁（1986）］、これら
化合物を分割する努力は失敗している。エプスタイン等
により報告された三量体コアラセミ体の抗ウィルス活性
のレベルは、処理に有する投与量が許容しえないほど毒
性となるようなレベルである。エプスタイン等のいわゆ
るラセミ体の少なくとも１種、すなわちARpASpA／ASpA
SpAラセミ体は殆んど価値がない。何故なら、今回判明
したように、ASpASpA立体異性体はRNアーゼＬを選択的
に失活させ、これによりARpASpAがRNアーゼＬの活性化
によりその抗ウィルス効果を発揮するのを妨げるからで
ある。このことは、今回判明したように、ARpASpAが４
種の三量体コア立体異性体のうちRNアーゼＬを活性化か
つ代謝上安定であるため最も魅力的であるという理由
で、特に望ましくない。
今回、完全分割された２′,5′−ホスホロチオエート
アデニレート三量体コアを製造し、かくして重要なARpA
SpA立体異性体の実用を可能にすることに成功した。さ
らに、立体特異的化学合成の本発明による方法は、
２′,5′−ホスホロチオエート四量体の８種の異なる立
体異性体の製造をも可能にする。四量体分子の製造は、
２′,5′−オリゴアデニレートおよび同族体を無傷細胞
に導入するための効果的ベクターであることが示された
キャリヤ（ポリ）Ｌ−リジンとの結合を可能にする。三
量体分子へのポリ（Ｌ−リジン）の結合は、２′−末端
リボシル基の分解およびそれに続く分子の失活のため、
不可能である。ポリ（Ｌ−リジン）に対する結合は
２′,5′−ホスホロチオエートオリゴアデニレートの効
率的な細胞内移動を可能にすると共に、良好な生物学的
活性に必要と思われる三量体成分を結合体の内部に無傷
で保持する。
生物学的性質と絶対配置との相関関係は、ここに説明
する完全分割された２′,5′−ホスホロチオエートアデ
ニレート三量体コアの製造についてのみ可能である。し
かしながら、三量体コア化合物は、RNアーゼＬのみを僅
かしか結合せず、かつ／または活性化しないことが判明
した。さらに、２′,5′−ホスホロチオエートコア分子
によるRNアーゼＬ活性化は５′−ホスホリル化により顕
著に向上することも判明した。
標準２−5AによるRNアーゼＬの活性化は、三量体のト
リホスフェート型を必要とする。５′−モノホスフェー
ト型の２−5Aは、トリホスフェートのRNアーゼＬ活性化
用の活性の強力な阻止剤である。ミヤモト等、ジャーナ
ル・バイオロジカル・ケミストリー、第258巻、第15232
〜15237頁（1983）；ブラック等、FEBSレタース、第191
巻、第154〜158頁（1985）；トレンス等、プロシーディ
ング・ナショナル・アカデミー・サイエンス・USA、第7
8巻、第5993〜5997頁（1981）。驚くことに今回、２−5
Aの本発明によるホスホロチオエート同族体のコアおよ
びモノホスフェートは標準２−5Aと異なりRNアーゼＬを
活性化することが突き止められた。
ホスホロチオエート三量体コアARpARpA、ASpARpA、A
RpASpAおよびASpASpAはシリカゲルでの調製用薄層クロ
マトグラフィーにより化学合成され、かつ分離される。
４種の三量体コアは、立体特異的合成により６−Ｎ−ベ
ンゾイル−３′−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−５′
−Ｏ−モノメトキシトリチルアデノシン−２−Ｏ−（ｐ
−ニトロフェニルエチル）−オクタヒドロアゾニノ−ホ
スホロアミダイトから製造され、この合成は完全分割さ
れた保護中間体の分離に続く完全分割された２′,5′−
ホスホロチオエート三量体アデニレートコアを得るため
の全保護基の除去に依存する。
三量体コアは下記反応式にしたがって製造され、式中
「BZ」はベンゾイル基を示し、「Si」はｔ−ブチルジメ
チルシリル基を示し、かつ「MMTr」はモノメトキシトリ
チル基を示す。本発明の部分ではないが、二量体コアエ
ナンチオマARpA（6A）およびASpA（6B）の製造も完全を
期するため含まれる。
保護基は、完全保護された中間体7A、7B、8Aおよび8B
から除去されて対応の完全分割された三量体コアARpARp
A（9A）、ASpARpA（9B）、ARpASpA（10A）およびASpASp
A（10B）を形成する。
本発明の化合物は有利にはナトリウム、アンモニウム
もしくはカリウムの可溶性塩として製造される。製造方
式は６−Ｎ−ベンゾイル−３′−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−５′−Ｏ−モノメトキシ−トリチルアデノシ
ン（化合物1E）から出発し、これは有利にはフロケルチ
等、リービッヒス・アナーレン・ヘミー、第1568〜1585
頁（1981）の方法にしたがってアデノシンから製造され
る。
本発明による化合物の製造については、限定はしない
が後記の実施例を参照して詳細に説明する。これら実施
例に使用する３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール；クロ
ルオクタヒドロアゾニノ−ｐ−ニトロフェニルエトキシ
ホスフェート;2,5−ジクロルフェニルホスホロ−ジクロ
リデート；およびｐ−ニトロフェニルエタノールは、有
利には公知の方法：すなわちシャトパドハヤ等、ヌクレ
イック・アシッズ・リサーチ、第８巻、第2039〜2053頁
（1980）；シュワルツ等、テトラヘドロン・レタース、
第5513〜5516頁（1984）；ウルマン等、エルベチカ・ヒ
ミカ・アクタ、第64巻、第1688〜1703頁（1981）の方法
によって製造することができる。これら化合物は米国に
おいて市販もされている。2,5−ジクロルフェニル−ホ
スホロジクロリデートはフルカ・ケミカル・コーポレー
ション社、980 S.第２番街、ロンコンコマ、ニューユー
ク11779から入手することもできる（「カタログNo.15:
ケミカ−バイオケミカ」1986/1987、No.36212）。３−
ニトロ−1,2,4−トリアゾールはアルドリッチ・ケミカ
ル・カンパニー社、私書箱355、ミルウォーキー、WI532
01（1986〜1987、カタログNo.24,179.2）から入手する
ことができる。Ｐ−ニトロフェニルエタノールはフルカ
・ケミカル・コーポレーション社から入手できる（カタ
ログNo.73,610）。クロル−オクタヒドロアゾニノ−ｐ
−ニトロフェニルエトキシホスフェートは、下記実施例
1Aにしたがって製造することができる。
これら実施例で使用するピリジンおよびトリエチルア
ミンはKOH、塩化トシルおよび水素化カルシウム上での
蒸溜により精製した。ジクロルメタンは塩化カルシウム
上で蒸溜し、次いで塩基性アルミナに通過させた。純ア
セトニトリルは、水素化カルシウム上での蒸溜により得
られた。
保護ヌクレオチドの精製は、シリカゲル60（0.063〜
0.2メッシュ、メルク社）上での調製用カラムクロマト
グラフィーおよびシリカゲル60PF254（メルク社）上で
の調製用厚層クロマトグラフィーによって達成した。薄
層クロマトグラフィー（「TLC」）は、シュライヒャー
・アンド・ショイル社からの予備被覆された薄層シート
F1500LS 254およびセルロース薄層シートF1440にて行な
った。
出発物質６−Ｎ−ベンゾイル−３−Ｏ−ｔ−ブチルジ
メチルシリル−５′−Ｏ−（４−モノメトキシトリチ
ル）アデノシン（化合物1E）および試薬６−Ｎ−ベンゾ
イル−２′,3′−ビス−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−アデノシン（化合物1G）は、実施例１により製造
される。
実施例１ a.N6，N6,2′,3′,5′−Ｏ−ペンタベンゾイルアデノシ
ン（1A）： 乾燥ピリジン100mlにおける5.34g（20ミルモル）のア
デノシン（シグマ社、80℃／10-3トールにて24時間乾
燥）の懸濁物に、33.74g（240ミリモル）の塩化ベンゾ
イルを滴加した。室温（「r.t.」）にて20時間撹拌した
後、混合物を16mlの乾燥MeOHで処理し、次いでCHCl
3（３×250ml）で抽出した。有機相を水（３×250ml）
で洗浄し、Na2SO4で脱水し、かつ蒸発乾固させた。トル
エンと共に最終的な蒸発を行なった。残留物を加熱によ
りCHCl3/MeOH 2/1に溶解させ、かつr.t.まで冷却した後
に、石油エーテル（ジエチルエーテル）を溶液が濁るま
で添加した。０℃にて12時間静置した後、12.18gが得ら
れ、かつ母液から2.66gの生成物がm.p.183〜184℃の無
色針状結晶として単離された。収量14.84g（94％）。
b.6−Ｎ−ベンゾイルアデノシン（1B）： 乾燥ピリジン150mlおよび乾燥MeOH50mlにおける7.88g
（10ミリモル）のペンタベンゾイルアデノシン（1A）の
溶液を50mlの1Mナトリウムメチラート溶液で処理した。
15分間後、この溶液を約20mlの水における110mlのダウ
ェックスイオン交換樹脂50×４（ピリジニウム型）の氷
冷溶液に注ぎ入れた。５時間撹拌した後、pHは5.5〜6.0
となった。イオン交換樹脂から濾過した後、残留物を沸
騰MeOH/水（3/1）で洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、か
つMeOH/水 2/1から結晶化させて3.25g（83％）の生成
物を無色針状結晶（m.p.151〜153℃）として得た。
c.6−Ｎ−ベンゾイル−５′−Ｏ−（４−メトキシトリ
チル）アデノシン（1C）： 17.9g（46ミリモル）の６−Ｎ−ベンゾイルアデノシ
ン・H2O（1B）を乾燥ピリジン（３×100ml）と共に蒸発
させ、最後に150mlの乾燥ピリジンおよび21.31g（69ミ
リモル）のｐ−モノメトキシトリチルクロライドに溶解
させた。この反応溶液を50℃にて14時間撹拌し、かつ乾
燥MeOH（50ml）を添加し、そして室温にした。生成物を
CHCl3（３×400ml）で抽出し、かつ水（３×400ml）で
洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、蒸発乾固させた。
最後的にトルエンと共に同時蒸発を行なった。シリカゲ
ルカラム（16×2.5cm、メルク社）を用いて精製を行な
い、かつ3lのEtOAc/MeOH 7/3で溶出させて25.6g（87
％）の非晶質粉末を得た。結晶化をアセトン／水で行な
った生成物（m.p.120〜125℃）を得た。
d.6−Ｎ−ベンゾイル−２′−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−５′−Ｏ−（４−メトキシトリチル）アデ
ノシン（1D）； ６−Ｎ−ベンゾイル−３′−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−５′−Ｏ−（４−メトキシトリチル）アデノ
シン（1E）； ６−Ｎ−ベンゾイル−２′,3′−Ｏ−ビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）−５′−Ｏ−（４−メトキシトリチ
ル）アデノシン（1F）； 乾燥ピリジン100mlにおける4.05g（26.9ミリモル）の
ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（「TBDMS−C
l」）および3.66g（53.8ミリモル）のイミダゾールの溶
液に、予め乾燥ピリジンと共に同時蒸発された14.42g
（22.4ミリモル）の化合物（1C）を添加した。r.t.にて
15時間撹拌した後、5mlの乾燥MeOHを添加し、混合物を1
/3容量まで蒸発させた。粗生成物をCHCl3（３×250ml）
で抽出し、かつ水洗した。蒸発させた後、粗生成物をシ
リカゲルカラム（15×3cm）によりCH2Cl2/EtOAc（9/1）
を用いて先ず最初に精製し、次いで中圧力クロマトグラ
フィー［８〜10バール圧力におけるCH2Cl2／石油エーテ
ル/EtOAc/EtOHの次の混合物を用いるシリカゲルカラムG
SF−型Ｃ（Ｎ＝9000、VD28ml）のクロマトグラフィー：
第１回100:100:10:0.5（2l）；第２回100/100/10/1（3
l）；および第３回100/100/31/2（0.5l）］を用いて精
製した。標記化合物を単離した。各化合物に関する最大
ピークの保持時間は次の通りであった：化合物1Fにつき
25分間（収量1.84g、９％）；化合物1Dにつき60分間
（収量6.62g、39％）；化合物1Eにつき105分間（収量8.
32g、49％）。
e.6−Ｎ−ベンゾイル−２′,3′−ビス−Ｏ−（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）アデノシン（1G）： 1.74g（２ミリモル）の化合物1Dを20mlの80％酢酸と
共に22℃にて撹拌した。20時間後、モノメトキシトリチ
ル基の開裂が完結した。この反応混合物をCHCl3（３×2
00ml）で抽出し、かつ200mlの1M燐酸塩緩衝液（pH7）で
洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、かつ蒸発乾固させ
た。シリカゲルカラム（２×10cm）を用いて精製を行な
い、CH2Cl2/MeOH（96/4）で溶出させた。淡黄色の生成
物を5mlのCHCl3に溶解し、かつEt2Oで濁るまで処理し
た。0.982gの純生成物が結晶化した。母液から再び純生
成物が結晶化した（0.11g、m.p.189℃）。全収量は1.09
2g（91％）であった。
実施例1A クロル−オクタヒドロアゾニノ−ｐ−ニトロフェニルエ
トキシホスフェート a.p−ニトロフェニル燐酸ジクロライド 三塩化燐（フルカ社、N.Y.、No.79690）（28ml、0.31
7モル）に、80mlの無水エーテルを添加した。この混合
物を−30℃まで冷却した。ｐ−ニトロフェニルエタノー
ル（8.35g、50ミリモル）を添加し、次いで1.5時間撹拌
した。エールと過剰のPCl3とを減圧下に除去して、ｐ−
ニトロフェニル燐酸ジクロライドを得た（収率80％）。
b.オクタヒドロアゾニン カプリロラクタム（フルカ社、N.Y.、No.21631）（25
g、117ミリモル）を水素化リチウムアルミニウム（10.5
g）とエーテル中で合し、かつ撹拌しながら５時間還元
した。この反応混合物を濾過し、かつエーテルと共に蒸
発させた。生成物はオクタヒドロアゾニンである（収率
90％）。
c.1−トリメチルシリルオクタヒドロアゾニン オクタヒドロアゾニン（12.7g、0.1モル）とトリメチ
ルシラン（0.12モル）と0.5モルのヘキセメチルジシラ
ザン＋150mgの硫酸アンモニウムとを合することによ
り、オクタヒドロアゾニンのシリルアミンを作成した。
この混合物を90時間にわたり還流させ、かつ減圧蒸溜し
て16.5gの１−トリメチルシリルオクタヒドロアゾニン
を得た（82％）。
d.クロル−オクタヒドロアゾニノ−ｐ−ニトロフェニル
エトキシ−ホスフェート ｐ−ニトロフェニル燐酸ジクロライド（26.8g、100ミ
リモル）と１−トリメチルシリルオクタヒドロアゾニン
（19.9g、100ミリモル）とを窒素下にて０℃で合した。
この混合物を室温まで加温し、かつ２〜３時間にわたり
撹拌した。トリメチルシリルジクロライドを減圧除去し
た。残留物における生成物はクロル−オクタヒドロアゾ
ニノ−ｐ−ニトロフェニルエトキシホスフェートであっ
た（33.9g、収率94％）。
実施例２ ６−Ｎ−ベンゾイル−３′−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシ
リル−５′−Ｏ−（４−エトキシトリチル）−アデノシ
ン−２′−Ｏ−（ｐ−ニトロフェニルエチル）−オクタ
ヒドロアゾニノ−ホスホロアミダイト（２） 化合物1E（0.758g、1.0ミリモル）とジイソプロピル
エチルアミン（0.52g、４ミリモル）とをジクロルメタ
ン（5ml）に溶解し、かつクロルオクタヒドロアゾニノ
−ｐ−ニトロフェニルエトキシホスファン（0.80g、2.2
2ミリモル）を滴加した。r.t.にて２時間撹拌した後、T
LC分析は反応の完結を示した。この反応混合物を飽和Na
HCO3水溶液（50ml）により分液漏斗に移し、かつ生成物
を酢酸エチル（２×50ml）での抽出により単離した。有
機層を飽和NaClで洗浄し、脱水し（Na2SO4）かつ蒸発乾
固させた。残留物を酢酸エチル−トリエチルアミン（9
5:5 v/v）に溶解し、予め酢酸エチル−トリエチルアミ
ン（9/1）で平衡化したシリカゲルカラム（10×2cm）で
クロマトグラフにかけ、酢酸エチル−トリエチルアミン
（95:5 v/v）で溶出させた。生成物フラクションを集
め、蒸発乾固させ、最後にジクロルメタンと共に蒸発さ
せ、40℃で減圧乾燥させて化合物２（1.05g、97％）を
得た。
［分析：C59H70N7O9PSi・1H2Oの 計算値:C、64.52;H、6.60;N、8.92。
実測値:C、63.93;H、6.85;N、8.62］。
実施例３ ６−Ｎ−ベンゾイル−３′−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシ
リル−５′−Ｏ−モノエトキシトリチル−ｐ−チオアデ
ニリル−２′−［OP−（ｐ−ニトロフェニルエチル）−
５′］−６−Ｎ−ベンゾイル−２′,3′−ジ−Ｏ−ｔ−
ブチルジメチルシリルアデノシン（4A＋4B） ホスホロアミダイト２（1.12g、1.0ミリモル）と６−
Ｎ−ベンゾイル−２′,3′−ジ−ｔ−ブチルジメチルシ
リルアデノシン（３）（0.478g、0.7ミリモル）とを40
℃にて乾燥ピストル内で１晩かけて減圧乾燥した。乾燥
した残留物を次いで乾燥アセトニトリル（6ml）に溶解
し、かつ３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール（0.285g、
2.5ミリモル）を添加し、室温にて３時間撹拌した。ピ
リジン（6ml）および硫黄（0.5g）を添加し、かつ室温
にて20時間撹拌した後、反応混合物をクロロホルム（30
0ml）で抽出した。有機相を飽和NaCl溶液（２×200ml）
で洗浄し、脱水し（Na2SO4）かつ蒸発乾固させた。トル
エンにより最終的な蒸発を行なって、ピリジンを除去し
た。残留物をクロロホルムに溶解し、かつ１のクロロ
ホルムを用いるシリカゲルカラム（15×2.5cm）上での
クロマトグラフにかけてＲｐ異性体とＳｐ異性体との両
者を含有する生成物フラクションを得た。これらジアス
テレオ異性体の分離を調製用シリカゲル板で行ない、そ
の際ジクロルメタン／酢酸エチル/n−ヘキサン（1:1:1
v/v）を用いた。これらシリカゲル板を３回展開させ
た。より高いRf異性体（0.47g、42％、ジクロルメタン
／酢酸エチル/n−ヘキサン1:1:1中のTLC0.54）およびよ
り低いRf異性体（0.31g、28％、ジクロルメタン／酢酸
エチル/n−ヘキサン中のTLC0.46）を、40℃にて減圧乾
燥させた後に無色の非晶質粉末として得た。より高いRf
異性体は化合物4Aであった。
［分析：C80H98N10O14PSi3・1H2Oの計算値:C、59.89;
H、6.32;N、9.61。
実測値:C、59.89;H、6.32;N、9.21］。
P31−NMR（400MHz、CDCl3、85％H3PO4、69.841ppm）。
より低いRf異性体は化合物4Bであった。
［分析：C80H98N10O14PSi3S・1H2Oの 計算値:C、59.89;H、6.28;N、9.61。
実測値:C、59.91;H、4.61;N、9.28］。
P31−NMR（400MHz、CDCl3、85％H3PO4、69.223ppm）。
実施例４ ６−Ｎ−ベンゾイル−３′−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシ
リル−ｐ−チオアデニリル−２′−［OP−（ｐ−ニトロ
フェニルエチル）−５′］−６−Ｎ−ベンゾイル−
２′,3′−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアデノシ
ン（5A＋5B） 0.258g（0.164ミリモル）の純異性体4Aおよび4Bを、
それぞれジクロルメタン／メタノール（4/1）（3.2ml）
における２％Ｐ−トルエンスルホン酸で室温にて約40分
間処理することにより別々に脱トリチル化した。反応混
合物をクロロホルム（50ml）で希釈し、燐酸塩緩衝液
（pH7、２×20ml）で洗浄し、かつ蒸発させてフォーム
を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（10×2.5cm）により精製した。クロロホルムおよびク
ロロホルム／メタノール（100:0.5から100:1まで）を用
いて化合物5Aおよび5Bをカラム上で分離した。生成物フ
ラクションを集め、かつ蒸発させた後に40℃で減圧乾燥
して化合物5Aの場合には0.198g（92％）、また化合物5B
の場合には0.192g（89％）を得た。化合物5Aはジクロル
メタン／酢酸エチル/n−ヘキサン（1:1:1）にて0.27のR
fを有した ［分析：C60H82N11O13PSi3S・1H2Oの 計算値:C、54.15;H、6.36;N、11.57。
実測値:C、53.78;H、6.44;N、11.72］。
化合物5Bは同じ溶剤系にて0.30のRfを有した ［分析：C60H82N11O13PSi3Sの 計算値:C、54.90;H、6.29;N、11.73。
実測値:C、54.90;H、6.20;N、11.45］。
実施例５ Ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−アデノシン（6A
＋6B） それぞれ完全保護された二量体5Aおよび5Bを、次の手
順により別々に保護解除した。それぞれ保護された二量
体（39mg、0.03ミリモル）を0.5Mの1,8−ジアザビシク
ロ［5.4.0］ウンデセ−７−エン（1,5,5）［フルカ社、
カタログNo.33842、「DBU」］によりピリジン（9ml）中
で処理し、さらにr.t.で２時間撹拌した後、1M酢酸（4.
5ml）で中和し、最後に蒸発させた。残留物をテトラヒ
ドロフラン（「THF」）における1Mの弗化テトラブチル
アンモニウム（「Bu4NF」）に溶解させ、再び24時間後
に蒸発乾固させた。濃アンモニア（20ml）での48時間の
処理に続く混合物の蒸発により、脱アセチル化を達成し
た。次いで、残留物を水（50ml）に溶解し、かつクロロ
ホルム（２×20ml）で洗浄した。水相をDEAEセファデッ
クスＡ−25カラム（60×1cm）に施し、0.001〜0.25MのE
t3NH+HCO3 -（pH7.5）の直線濃度勾配の緩衝液で溶出さ
せた。生成物を0.08〜0.1Mの濃度で溶出させた。蒸発乾
固を続く水（10×10ml）との同時蒸発および最終的なｉ
−PrOH/濃アンモニア／水（7:1:2 v/v）でのペーパーク
ロマトグラフィーによる精製は化合物6Aの場合には630
O.D.単位（87.5％）を与え、かつ化合物6Bの場合には64
8O.D.単位（90％）を与えた。上記溶剤系を用いるセル
ロースシート上での化合物6AのRfは0.29であった。化合
物6BのRfは0.30であった。
実施例６ ６−Ｎ−ベンゾイル−３′−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシ
リル−５′−Ｏ−モノメトキシトリチル−ｐ−チオアデ
ニリル−２′−［Op−（ｐ−ニトロフェニルエチル）−
５′］−Ｎ−６−ベンゾイル−３′−Ｏ−ｔ−ブチルジ
メチルシリル］−ｐ−チオアデニリル−２′−［Op−
（ｐ−ニトロフェニルエチル）−５′］−６−Ｎ−ベン
ゾイル−２′,3′−ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルアデノシン（7A、7Bおよび8A、8B） ホスフィタミド２（0.449g、0.41ミリモル）を５′−
ヒドロキシ二量体5Aおよび5B（0.0262g、0.2ミリモル）
と別々に３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール（0.114g、
1.0ミリモル）の存在下で乾燥アセトニトリル（3.2ml）
中にて縮合させた。室温にて３時間撹拌した後、ピリジ
ン（0.4ml）中の硫黄（0.2g、6.25ミリモル）を添加し
て酸化させた。室温にてさらに24時間撹拌した後、生成
物をジクロルメタン（50ml）で抽出し、有機相を飽和Na
Cl溶液（２×20ml）で洗浄し、脱水し（Na2SO4）、次い
で蒸発乾固させた。トルエンと共に最終的蒸発を行なっ
てピリジンを除去した。粗生成物をシリカゲルカラム
（15×2cm）でクロマトグラフにかけ、かつクロロホル
ム／メタノール（100:2）で溶出させて、化合物5Aと縮
合させた際に異性体混合物7A＋7Bを得た。ホスフィタミ
ド２を同様に化合物5Bと縮合させた際には、異性体混合
物8A＋8Bが得られた。プレート１枚当り約50mgの異性体
混合物を最適分離のため施した調製用シリカゲル板（20
×20×0.2cm）を用いることにより、各異性体混合物の
ジアステレオマ分離を行なった。これらプレートをジク
ロルメタン／酢酸エチル/n−ヘキサン（1:1:0.5 v/v）
にて３回展開させた。適するバンドを切除し、かつクロ
ロホルム／メタノール（4:1）で溶出させた。化合物5A
から合成された高いRf異性体はジクロメタン／酢酸エチ
ル/n−ヘキサン（1:1:1）にて0.58のRfを有し、かつ48
％（0.218g）の7Aを与えた。
［分析：C111H135N17O22P2Si4S2・1H2Oの計算値:C、57.
56;H、5.96;N、10.28。
実測値:C、57.38;H、5.99;N、10.11］。低いRf異性体は
上記溶剤系にて0.48のRfを有し、かつ34％（0.157g）の
化合物7Bを与えた。
［分析：C111H135N17O22P2Si4S2・1H2Oの計算値:C、57.
56;H、5.96;N、10.28。
実測値:C、57.40;H、5.97;N、10.19］。
５′−ヒドロキシ二量体5Bから誘導された異性体混合
物を同様に分離し、かつ高いRf異性体8Aを上記溶剤系に
て0.53のRfを以て41％（0.186g2）で得た。
［分析：C111H135N17O22P2Si4S2の 計算値:C、58.02;H、5.92;N、10.36。
実測値:C、58.00;H、5.84;N、10.66］。
低いRf異性体8Bは0.45のRf値を示し、かつ35％（0.16
1g）の収率であった。
［分析：C111H135N17O22P2Si4S2・1H2Oの計算値:C、57.
56;H、5.96;N、10.28。
実測値:C、57.30;H、5.78;N、10.03］。
実施例７ （Rp）−ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（Rp）
−ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−アデノシン
（9A） 0.116g（0.05ミリモル）の完全保護された三量体7Aの
溶液を、1.5mlのジクロメタン／メタノール（4:1）中に
て２％ｐ−トルエンスルホン酸で90分間にわたり脱トリ
チル化した。この混合物をCHCl3に溶解し、燐酸塩緩衝
液（２×15ml）で洗浄し、脱水し（Na2SO4）、かつ蒸発
乾固させた。残留物をシリカゲル板（20×20×0.2cm）
でクロマトグラフにかけ、ジクロルメタン／酢酸エチル
/n−ヘキサン（5:5:3 v/v）で展開させた。生成物バン
ド（Rf0.35）を切除し、クロロホルム／メタノール（7:
5）で溶出させ、かつ蒸発させて無色フォームを70〜83
％の収率で得た。次いで、38.5mg（18.9μモル）の生成
物を0.5MのDBUと共にピリジン（7.5ml）中で20時間にわ
たり撹拌し、1M酢酸（3.75ml）で中和し、最終的に蒸発
させた。この蒸発した生成物を、THF（6ml）における1M
Bu4NFでの処理により24時間にわたり脱シリル化した。
この混合物を減圧濃縮した。残留物を濃アンモニア（25
ml）に溶解し、かつr.t.にて48時間撹拌した。溶液を蒸
発させた後、残留物を水（20ml）に溶解し、かつクロロ
ホルム（２×10ml）で洗浄した。水相をDEAEセファデッ
クスＡ−25カラム（60×1cm）に施し、生成物をEt3NH+H
CO3−緩衝液の直線濃度勾配で溶出させた。生成物フラ
クションを集め、蒸発させ、さらにｉ−PrOH/濃アンモ
ニア／水（6:1:3）を用いるペーパークロマトグラフィ
ーにより精製して標記化合物を75〜80％収率で得た。
実施例８ （Sp）−ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（Rp）
−ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−アデノシン
（9B） 0.116g（0.05ミリモル）の完全保護された三量体7Bの
溶液を実施例７の手順にかけた。標記化合物が75〜80％
収率で得られた。
実施例９ （Rp）−ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（Sp）
−ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−アデノシン
（10A） 0.116g（0.05ミリモル）の完全保護された三量体8Aの
溶液を実施例７の手順にかけた。標記化合物が75〜80％
収率で得られた。
実施例10 （Sp）−ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（Sp）
−ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−アデノシン
（10B） 0.116g（0.05ミリモル）の完全保護された三量体8Bの
溶液を実施例７の手順にかけた。標記化合物が75〜80％
収率で得られた。
上記で作成した保護単量体、二量体および三量体コア
に関するメチルアルコール中のUV吸収スペクトルおよび
H1−NMRスペクトルを、それぞれ第１表および第２表に
示す。
２′,5′−ホスホロチオエートアデニレート 三量体コアの絶対配置の指定 三量体コアの絶対配置に関する決定を、P31−NMR急速
ボンバード質量分光光度法および酵素切断により行なっ
た。
酵素SVPDはＲｐ−３′,5′−もしくは２′,5′−ホス
ホロチオエート結合を２′/3′−末端から優先的に切断
することが知られている。ネルソン等、ジャーナル・オ
ーガニック・ケミストリー、第49巻、第2314〜2317頁
（1984）；エプスタイン等、ジャーナル・バイオロジカ
ル・ケミストリー、第261巻、第5999〜6003頁（198
6）；リー等、バイオケミストリー、第24巻、第551〜55
5頁（1985）。化学合成された二量体コアARpAのSVPD加
水分解はそれぞれ1:1のモル比にてアデノシンとAMPSと
を与え、半減期は３時間であった（第３表）。ASpA二量
体コアは、これら条件下でSVPD用の基質でなかった。三
量体コア9Aは、SVPDでの加水分解により決定してＲｐＲ
ｐインターヌクレオチド結合配置を有し、それぞれ1:1
のモル比にてAMPS＋ARpAを与えた。同様に、三量体コア
9BのSVPD加水分解はASpAおよびAMPSを与え、三量体コア
9BがＳｐＲｐインターヌクレオチド結合配置を有するこ
とを示した（第３表）。三量体コア10Aおよび10BはSVPD
用の基質でなく（第３表）、２′/3′−末端に隣接した
インターヌクレオチド結合におけるＳｐ配置の存在を示
した。
４種の2,5−ホスホロチオエートアデニレート三量体
コアを、さらに酵素２′−ホスホジエステラーゼ
（「２′−PDE」）、すなわちＬ細胞抽出物に見られる
エキソリボヌクレアーゼでの加水分解により特性化し
た。この酵素は２′/3′−末端から開裂する。標準A2お
よびA3コアは10分間の半減期にてアデノシンおよびAMP
まで加水分解されたのに対し、二量体コアARpAおよびA
SpAは２′−PDEの基質とならなかった（第３表）。2,5
−ホスホロチオエート二量体コアが２′−PDEの基質と
ならないという事実（標準２−5Aとは異なる）は、
２′,5′−ホスホロチオエートアデニレート三量体コア
の立体配置の指定に極めて役立つ。三量体コア9Aは２′
−PDEの基質となり、加水分解の生成物はARpAおよびAMP
Sであった。三量体コア9BはSVPDの基質であり、ASpAお
よびAMPSを与え；三量体コア10Aは基質となり、ARpAお
よびAMPSを与え；三量体10Bは２′−PDEの基質でなかっ
た。
P31−NMR分光光度法は、ホスホロチオエートのＳｐ立
体異性体がＲｐジアステオマーよりも高いフィールドで
共鳴することを示した。さらに、Ｓｐジアステレオマー
は、Ｒｐジアステレオマより長い逆相HPLCにおける保持
時間を有した。ASpA二量体コアはARpAよりも高いフィー
ルドで共鳴する（第３表）。同様にASpASpAにつき観察
された２種のシングレットは、ARpARpAにつき観察され
た２種のシングレットより高いフィールドで共鳴した
（第３表）。三量体コア9A（ＲｐＲｐ）および10B（Ｓ
ｐＳｐ）の絶対配置の指定は、ARpAおよびASpA二量体コ
アにつき観察されたシングレット同じ周波数にて共鳴す
る２種のシングレットに基づく。三量体コア9Bおよび10
Aに関する配置の指定は、酵素分解およびHPLC分析と組
合せて行なった（第３表）。P31−NMRスペクトルは、A
SpARpA三量体コアに関する２種のシングレットの間のδ
ppmが1.2であるのに対し、ARpASpAに関する２種のシク
グレットが0.8のδppmを有することを示した（指定は
２′/3′末端に対し５′である）。
２′,5′−ホスホロチオエート二量体および三量体コ
アの代謝安定性は、標準２−5Aよりも顕著に大である。
３′−エキソヌクレアーゼSVPDによる三量体コアの加水
分解速度は次の安定性の減少程度である： ASpARpA＞ARpARpA＞＞＞A3。三量体コアARpASpAおよびA
SpASpAは、SVPDの基質でなかった（第３用）。SVPDによ
る段階的切断の３′−＞５′方向はＳｐ配置により阻止
されて、上流の隣接ホスホロチオエート結合の開裂を防
止する。２′−PDEによりARpARpA、ASpARpAおよびARpA
SpA三量体コアは基質となったが、ASpASpA三量体コアは
基質とならなかった。SVPDと２′−PDEとの両者の場
合、二量体コア（ARpAもしくはASpAのいずれか）はARpA
RpA、ASpARpAおよびARpASpA三量体コア加水分解後に蓄
積する。SVPDおよび２′−PDEによる２−5A分子の加水
分解は、２′/3′−末端から進行する。したがって、三
量体コア中へのホスホロチオエート基の導入は、５′−
末端からのARpAもしくはASpA二量体コアの蓄積と２′/
3′末端からのAMPSの蓄積とをもたらす（第３表）。標
準A3の場合には、SVPDもしくは２′−PDEによる加水分
解後にA2の検出しうる蓄積は存在しない。
Ｓｐ結合を含む三量体コアは、いずれもSVPDにより開
裂されなかった。Ｌ−細胞抽出物による開裂の際のASpA
RpAの半減期（15時間）はARpARpAの半減期（18時間）と
は有意の差が存在しなかったが、ARpASpA三量体の半減
期は顕著に長かった（20日間）。ASpASpAはＬ−細胞抽
出物により開裂されなかった（第３表）。
ホスホロチオエート四量体コアの作成 限定はしないが、次の実施例は完全分割された本発明
による四量体コア化合物の作成を示している。
実施例11 a.（Sp）−ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（S
p）−ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（Sp）−
ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−アデノシン b.（Rp）−ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（S
p）−ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（Sp）−
ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−アデノシン 立体配置ＳｐＳｐを有する0.149g（0.065ミリモル）
の完全保護された三量体8Bの溶媒を、２％ｐ−トルエン
スルホン酸により1.5mlのジクロルメタン／メタノール
（4:1）中にて室温で３時間にわたり脱トリチル化し
た。この混合物を50mlのCHCl3で希釈し、燐酸塩緩衝液
（２×15ml）で洗浄し、脱水し（Na2SO4）かつ蒸発乾固
させた。残留物をシリカゲル板（20×20×0.2cm）でク
ロマトグラフにかけ、ジクロルメタン／酢酸エチル/n−
ヘキサン（5:5:3 v/v）で展開させた。生成物バンドのR
f0.55を切除し、クロロホルム／メタノール（1:1）で溶
出させ、蒸発に際し0.108g（収率88％）の無色フォーム
を得た。５′−保護解除されたＳｐＳｐ三量体8B（101m
g、0.05mM）を0.5mlのアセトニトリル中にホスフイタミ
ド２（0.105g、0.1ミリモル）と共に１晩溶解させた。
３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール（0.023g、0.2ミリモ
ル）を添加した。室温にて３時間撹拌した後、ピリジン
（0.084ml）における硫黄（0.042g、1.3ミリモル）を添
加して酸化させた。室温にてさらに24時間撹拌した後、
生成物をジクロルメタン（50ml）で抽出し、有機相を飽
和NaCl溶液（２×20ml）で洗浄し、Na2SO4で脱水し、次
いで蒸発乾固させた。最終的にトルエンと一緒に蒸発さ
せてピリジンを除去した。プレート１枚当り約50mgを最
適分離につき施した調製用シリカゲル板（20×20×0.2c
m）を用いて粗生成物を精製し、その際ジクロルメタン
／酢酸エチル/n−ヘキサン（1:1:0.5 v/v）にて３回展
開させた。完全保護されたＳｐＳｐＳｐ四量体（Rf0.
3）を含有するバンドおよび完全保護されたＲｐＳｐＳ
ｐ四量体（Rf0.4）を含有するバンドを切除し、かつク
ロロホルム／メタノール（4:1）で溶出させた。完全保
護されたたＳｐＳｐＳｐ四量体の収量は43mg（29％）で
あった。完全保護されたＲｐＳｐＳｐ化合物の収量は5.
3mg（35.5％）であった。これら２種の異性体（7.3μモ
ル、0.22mg）を、ピリジン（5.0ml）中で0.5MのDBUと共
に20時間撹拌することにより保護解除し、1M酢酸／ピリ
ジン（0.5ml）で中和し、最後に蒸発させた。その後の
脱シリル化は、1M弗化テトラブチルアンモニウムにより
テトラヒドロフラン（3.6ml）中で室温にて48時間行な
った。この混合物を減圧濃縮し、残留物を濃アンモニア
（15ml）に溶解し、かつ室温にて48時間撹拌した。溶液
を蒸発させた後、残留物を5mlの80％酢酸に溶解し、か
つr.t.にて20時間静置した。残留物を約5mlの水に溶解
し、かつDEAEセファデックスＡ−25カラム（60×1cm）
に施し、生成物をEt3NH+HCO3 -緩衝液（pH7.5）の直線濃
度勾配で溶出させた（濃度勾配0.001〜1M）。生成物フ
ラクションを集め、蒸発させ、さらにｉ−PrOH/濃アン
モニア／水（6:1:3）を用いるペーパークロマトグラフ
ィーにより精製した。これら四量異性体を水で溶出させ
て、ASpASpASpA（収率72％、Rf0.23）およびARpASpASpA
（収率73％、Rf0.29）をアンモニウム塩として得た。
実施例12 a.（Rp）−ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（R
p）−ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（Rp）−
ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−アデノシン b.（Sp）−ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（R
p）−ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（Rp）−
ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−アデノシン 実施例11の手順にしたがったが、出発物質として化合
物8Bの代りに完全保護された三量体7Aを用いて標記化合
物を製造した。
実施例13 a.（Rp）−ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（S
p）−ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（Rp）−
ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−アデノシン b.（Sp）−ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（S
p）−ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（Rp）−
ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−アデノシン 実施例11の手順にしたがったが、出発物質として化合
物8Bの代りに完全保護された三量体7Bを用いて標記化合
物を製造した。
実施例14 a.（Sp）−ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（S
p）−ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（Sp）−
ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−アデノシン b.（Sp）−ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（S
p）−ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（Sp）−
ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−アデノシン 実施例11の手順にしたがったが、出発物質として完全
保護された三量体8Aを8Bの代りに用いて標記化合物を製
造した。
２′,5′−ホスホロチオエートオリゴアデニレート５′
−モノホスフェートの製造 ２′,5′−オリゴアデニレートの５′−モノホスフェ
ートは、対応のコア化合物をPOCl3と反応させることに
より容易に製造される。この種の処理は、本発明による
化合物のホスホロチオエートインターヌクレオチド結合
からの硫黄の除去をもたらし、かつ２−5Aの形成を生ぜ
しめる。したがって、ホスホロチオエートオリゴアデニ
レートの５′−モノホスフェートは、５′末端ヌクレオ
チドにおけるモノメトキシトリチル保護基が除去されて
いる対応の完全保護されたコア化合物から製造せねばな
らない。ホスホリル化の条件は、インターヌクレオチド
燐原子におけるｐ−ニトロフェニルエチル保護基が無傷
で残存するようにせねばならない。
本発明による各分割された三量体コアの５′−モノホ
スフェートを、対応の完全保護された三量体7A、7B、8A
もしくは8Bの５′−ヒドロキシ同族体から作成した。実
施例15にしたがい、中間５′−ホスホトリエステル（11
A、11B、12Aもしくは12B）を作成し、次いで実施例16に
したがい全ての保護基を除去して５′−モノホスフェー
トを得た。実施例15および16の手順を用いて、４種の三
量体コア立体異性体の５′−モノホスフェートを生成さ
せることができる。
実施例15 ５′−Ｏ−（2,5−ジクロルフェニル−ｐ−ニトロフエ
ニルエチル）−ホスホリル−６−Ｎ−ベンゾイル−３′
−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−ｐ−チオアデニリル
−２′−［Op−（ｐ−ニトロフェニルエチル）−５′］
−６−Ｎ−ベンゾイル−３′−Ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリル−ｐ−チオアデニリル−２′−［Op−（ｐ−ニト
ロフェニルエチル）−５′］−６−Ｎ−ベンゾイル−
２′,3′−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアデノシ
ン（11A、11B、12Aもしくは12B）： 乾燥ピリジン（0.5ml）における1,2,4−トリアゾール
（0.011g、0.16ミリモル）および2,5−ジクロルフェニ
ルホスホロジクロリデート（0.022g、0.078ミリモル）
の溶液へ化合物7A、7B、8Aもしくは8Bのいずかの５′−
脱保護同族体（0.1g、0.049ミリモル）（実施例11で中
間体として作成）を添加し、かつ30分間撹拌した後にｐ
−ニトロフェニルエタノール（0.02g、0.119ミリモル）
を添加し、かつ撹拌を20時間続けた。次いで、溶液をク
ロロホルム（50ml）で抽出し、有機相を水（２×20ml）
で洗浄し、蒸発乾固させ、最後にトルエンと共に蒸発さ
せた。残留物を調製用プレート（20×20×0.2cm）での
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、その際に
溶剤系ジクロルメタン/n−ヘキサン／酢酸エチル（1:1:
1 v/v）を用いた。生成物バンドをクロロホルム／メタ
ノール（4:1）で溶出させ、かつ減圧蒸発させてそれぞ
れ70〜80％収率にて11A、11B、12Aもしくは12Bを得た。
実施例16 a.5′−Ｏ−ホスホリル−（Rp）−チオアデニリル−
（２′−５′）−（Rp）−チオアデニリル−（２′−
５′）−アデノシン（13A） b.5′−Ｏ−ホスホリル−（Sp）−チオアデニリル−
（２′−５′）−（Rp）−チオアデニリル−（２′−
５′）−アデノシン（13B） c.5′−Ｏ−ホスホリル−（Rp）−チオアデニリル−
（２′−５′）−（Sp）−チオアデニリル−（２′−
５′）−アデノシン（14A） d.5′−Ｏ−ホスホリル−（Sp）−チオアデニリル−
（２′−５′）−（Sp）−チオアデニリル−（２′−
５′）−アデノシン（14B） ｐ−ニトロベンズアルドキシム（0.036g、0.216ミリ
モル）をジオキサン／トリエチルアミン／水（それぞれ
0.5ml）中で30分間撹拌し、適する５′−ホスホトリエ
ステル11A、11B、12Aもしくは12B（0.05g、0.02ミリモ
ル）を添加し、かつ混合物を室温にて４時間保った。こ
の溶液を蒸発乾固させ、次いでトルエン（２×5ml）と
共に蒸発させ、さらに残留物をプレート（20×20×0.2c
m）でのクロロホルム／メタノール（95:5）における調
製用TLCで精製した。生成物バンドをクロロホルム／メ
タノール／トリエチルアミン（5:1:1）で溶出させ、か
つ蒸発乾固させた。この物質（0.022g、10μモル）を0.
5MのDBUと共にピリジン（8ml）中で室温にて24時間撹拌
し、溶液を1M酢酸（4ml）で中和し、かつ蒸発乾固させ
た。残留物を1MのBu4NFにてTHF（6ml）中で48時間にわ
たり処理し、かつ蒸発後に濃アンモニア（25ml）での室
温における48時間の処理により脱ベンゾイル化を行なっ
た。溶液を蒸発させた。保護解除された粗製三量体５′
−モノホスフェートを水（25ml）に溶解し、かつクロロ
ホルム（２×10ml）で洗浄した。水相をDEAEセファデッ
クスＡ−25カラム（60×1cm）に施すと共に、0.001〜1M
のEt3NH+HCO3 -緩衝液の直線濃度勾配で溶出させた。生
成物フラクションを集め、蒸発乾固させ、かつ水と共に
数回蒸発させた後に、さらにｉ−PrOH/濃アンモニア／
水−溶剤系（55:10:35）を用いるペーパークロマトグラ
フィーにより精製した。生成物バンドを水で溶出させて
凍結乾燥した後に三量体ｐ−チオアデニレート５′−モ
ノホスフェート13A、13B、14Aもしくは14Bを68〜74％収
率でアンモニア塩として得た。
５′−モノホスフェートのH1−NMRは次の通りであっ
た： ５′−ホスホトリエステル11A、11B、12Aもしくは12B
を生成させるための５′−保護解除された保護三量体の
モノホスホリル化は高収率70〜80％で進行し、次いでさ
らに高収率（68〜74％）の完全保護解除の工程を行なっ
て三量体５′−モノホスフェート13A、13B、14Aもしく
は14Bを得た。
本発明によるそれぞれ分割された四量体コア化合物の
５−モノホスフェートを同様に作成し、その際実施例15
および16におけると同じモル量を用いたが、ただし合成
用の出発物質は完全保護された三量体の５′−ヒドロキ
シ同族体でなく完全保護された四量体の５′−ヒドロキ
シ同族体とした。次の完全分割された四量体５′−モノ
ホスフェートがかくして製造される： ５′−Ｏ−ホスホリル−（Rp）−チオアデニリル−
（２′−５′）−（Rp）−チオアデニリル−（２′−
５′）−（Rp）−チオアデニリル−（２′−５′）−ア
デノシン、 ５′−Ｏ−ホスホリル−（Rp）−チオアデニリル−
（２′−５′）−（Rp）−チオアデニリル−（２′−
５′）−（Sp）−チオアデニリル−（２′−５′）−ア
デノシン、 ５′−Ｏ−ホスホリル−（Rp）−チオアデニリル−
（２′−５′）−（Sp）−チオアデニリル−（２′−
５′）−（Sp）−チオアデニリル−（２′−５′）−ア
デノシン、 ５′−Ｏ−ホスホリル−（Sp）−チオアデニリル−
（２′−５′）−（Sp）−チオアデニリル−（２′−
５′）−（Sp）−チオアデニリル−（２′−５′）−ア
デノシン、 ５′−Ｏ−ホスホリル−（Sp）−チオアデニリル−
（２′−５′）−（Rp）−チオアデニリル−（２′−
５′）−（Sp）−チオアデニリル−（２′−５′）−ア
デノシン、 ５′−Ｏ−ホスホリル−（Sp）−チオアデニリル−
（２′−５′）−（Rp）−チオアデニリル−（２′−
５′）−（Rp）−チオアデニリル−（２′−５′）−ア
デノシン、 ５′−Ｏ−ホスホリル−（Sp）−チオアデニリル−
（２′−５′）−（Sp）−チオアデニリル−（２′−
５′）−（Rp）−チオアデニリル−（２′−５′）−ア
デノシン、 ５′−Ｏ−ホスホリル−（Rp）−チオアデニリル−
（２′−５′）−（Sp）−チオアデニリル−（２′−
５′）−（Rp）−チオアデニリル−（２′−５′）−ア
デノシン、 ２′,5′−ホスホロチオエートオリゴアデニレート ５′−ジホスフェートおよび５′−トリホスフェートの
製造 ２′,5′−ホスホロチオエートオリゴアデニレートの
５′−ジホスフェートおよび５′−トリホスフェート
は、実施例17の手順にしたがって５′−モノホスフェー
トから製造することができる。
実施例17 反応は全て、オーブン乾燥されたガラス容器にて125
℃で18〜24時間にわたり行なった。２′,5′−ホスホロ
チオエートオリゴアデニレート立体異性体（三量体もし
くは四量体、260nmにて400OD単位）を500μｌの乾燥ジ
メチルホルムアミド（「DMF」）に溶解し、かつ10mlの
三角フラスコ内で35℃にて減圧乾燥させた。この過程を
３回反復した。乾燥残留物に50μモルのトリフェニルホ
スフィンと100μモルのイミダゾールと50μモルのジピ
リジニルジスルフィドを添加した。この混合物を500μ
ｌの乾燥DMF＋50μｌの乾燥ジメチルスルホキシドに溶
解させた。溶液を撹拌棒により室温にて２時間撹拌し
た。２時間後、溶液は均質となった（30分間後、溶液は
黄色に変化し始めた）。この溶液を10mlの１％NaI/乾燥
アセトン（w/v）溶液に移した。生成した透明な白色沈
澱物は、５′−ホスホロイミダゾリデートのナトリウム
塩である。この沈澱物を室温で遠心分離し、上澄液をデ
カントし、かつ沈澱物を10mlの乾燥アセトンで３回洗浄
した。この遠心分離を反復した。沈澱物をP2O5上で２時
間にわたり減圧乾燥させた。沈澱物を200μｌの新たに
作成された乾燥DMFにおける0.5Mのピロ燐酸トリブチル
アンモニウムに溶解させた。溶液を室温にて18時間保持
し、次いでDMFを減圧除去した。残留物を0.25Mの重炭酸
トリエチルアンモニウム緩衝液（「TEAB」）（pH7.5）
に溶解させた。５′−ジおよび５′−トリ−ホスフェー
ト生成物をDEAE−セファデックスＡ−25カラム（HCO3 -
型:1×20cm）により分離し、その際0.25M〜0.75MTEABの
直線濃度勾配を用いた。フラクション（10ml）を集め
た。生成物を254nmにおける紫外分光光度法により観察
した。５′−ジおよび５′−トリ−ホスフェートを含有
するフラクションを別々に集め、かつ減圧乾燥させた。
水の反復添加に続く凍結乾燥により、TEABを除去した。
５′−ジホスフェートの収率は約５％であり、５′−ト
リホスフェートの収率は約60％であった。
２−5AによるRNアーゼＬの活性化が、抗ウィルス防御
メカニズムに関し重要であると一般に思われる。インタ
フェロンは酵素２−5Aシンセターゼの転写を誘発して、
二本鎖RNAの活性化に際し２′,5′結合オリゴアデニレ
ートを生成する。２−5Aの唯一の知られた生化学作用は
RNアーゼＬの活性化である。この酵素はmRNAおよびrRNA
を加水分解することにより、蛋白合成の阻止をもたら
す。RNアーゼＬの活性化は、２−5Aが連続的に合成され
なければ２−5Aが急速に分解するので一時的となる。か
くして、RNアーゼＬの活性化は複製を阻止する際に重要
な役割を演じ、したがってウィルスによる感染に対し防
御を与える。
本発明によれば、４種の全ての２′,5′−ホスホロチ
オエートアデニレート三量体コアおよびその５′−モノ
ホスフェートは、ナイト等の方法［メソッズ・エンチモ
ロジー、第79巻、第216〜227頁（1981）］にしたがう放
射線結合分析により決定して、RNアーゼＬに結合する。
２′,5′−ホスホロチオエートアデニレート三量体コア
および標準A3は、Ｌ−929細胞抽出物におけるRNアーゼ
Ｌからp3A4［p32］pCpプローブを濃度に依存して排除す
ることができた（第1A図）。IC50は２×10-6〜５×10-6
Mの範囲で変化した。しかしながら、５′−モノホスホ
リル化された三量体は、その各コアよりも1000倍高いRN
アーゼＬに対する結合親和性を有し、すなわちIC50は２
×10-9〜５×10-9Mの範囲であった（第1A図）。特定の
理論に拘束されるものでないが、この増加は、５′−モ
ノホスフェートがその増大した極性により一層効果的に
分子をRNアーゼＬに固定する能力に基因すると思われ
る。
１つの例外を除き、２′,5′−ホスホロチオエートコ
アは、RNアーゼＬを活性化する正確な立体配置を有す
る。２′,5′−ホスホロチオエートによる部分精製され
たRNアーゼＬの活性化をシルバーマン、アナリチカル・
バイオケミストリー、第144巻、第450〜460頁（1985）
のコア−セルロース分析にしたがって測定し、これは基
質ポリ（Ｕ）−３−［p32］pCpの加水分解に基づく。驚
くことに、４種の２′,5′−ホスホロチオエートアデニ
レートコアのうち３種がRNアーゼＬを活性化させて、コ
ア−セルロース分析でポリ（Ｕ）−３′−［p32］pCpを
開裂することができた（第1B図）。三量体コアおよび対
応の５′−モノホスフェートの活性化順序は次の通りで
ある：ＲｐＲｐ＞ＳｐＲｐ＞ＲｐＳｐ（第1B図）。pARp
ARpAはRNアーゼＬの最も効率的な活性化剤であったが、
この化合物は代謝的に不安定であり、かつホスホロジエ
ステラーゼにより容易に攻撃を受ける（第３表参照）。
ＳｐＳｐ三量体コアは、10-3Mの濃度でさえRNアーゼＬ
を活性化しなかった。結合分析で観察されたように（第
1A図）、２′,5′−ホスホロチオエート三量体の５′−
モノホスフェートによるRNアーゼＬの活性化は、その各
コアと比較して1000倍増大した。
２′,5′−ホスホロチオエートアデニレート三量体コ
アおよびその５′−モノホスフェートによるRNアーゼＬ
の活性化についても、Ｌ−929細胞抽出物を用いるrRNA
開裂分析にて測定した。ARpARpAおよびASpARpAはRNアー
ゼＬを活性化して、28Sおよび18S rRNAを10-5Mにて特定
の開裂生成物まで開裂させた。しかしながら、ARpASpA
およびASpASpAは、10-4M程度の高濃度にてRNアーゼＬを
活性化しなかった。rRNA開裂分析は、ARpASpAによるRN
アーゼＬの活性化を検出するのに充分な感度でなかつた
と思われる。用いた実験条件下で、標準A3コアも不活性
であり、これは従来の報告［ホウ等、ヨーロピアン・ジ
ャーナル・バイオケミストリー、第132巻、第77〜84頁
（1983）］と一致する。
対応の５′−モノホスフェートpARpARpA、pASpARpA
（10-8M）およびpARpARpA（10-7M）はRNアーゼＬを活性
化して、28Sおよび18S rRNAを開裂した。標準pA3は10-6
Mにて活性であった。10-5M程度の高さの濃度でさえpASp
ASpAとの培養は、検出しうるrRNA分解を与えなかった。
５′−ホスホリル化三量体コアARpARpAの増大した結
合強度は、比較的代謝安定性であり、かつ高効率のRNア
ーゼＬ用の活性剤をもたらす。
ASpASpAおよび対応の５′−モノホスフェートは、コ
ア−セルロースおよびrRNA開裂分析の両者においてRNア
ーゼＬ活性化を阻止することが観察された。それもに拘
らず、これら化合物はインタフェロン誘発の生物学的連
鎖におけるRNアーゼＬの役割を評価する際にプローブと
して極めて有用である。最も重要なことに、pASpASpAは
生理学的濃度にてRNアーゼＬの活性化を選択的に阻止
し、かつ特異性および非特異性ホスホジエステラーゼに
対し代謝上安定である。この分子は、RNアーゼＬ活性化
を選択的に防止する手段を与える。
慢性骨髄白血病（「CML」）を有する患者は、新規なr
RNA CML−特異性開裂生成物により証明されるように、
極めて高いRNアーゼＬ活性を示す。したがって、RNアー
ゼＬの代謝上安定な阻止剤であるpASpASpAは、骨髄性白
血病の処置に有用な用途を有する。
pASpASpAは、現在まで報告されている最も効果的なRN
アーゼＬの阻止剤である。さらに、そのRNアーゼＬ阻止
作用にも拘らず、pASpASpAはHIV逆転写酵素活性および
タバコモザイク病ウィルスの複製を阻止することが観察
された。
医薬用途のため、本発明による化合物は医薬上許容し
うるキャリヤにて、たとえば溶液、懸濁物、錠剤、カプ
セル、軟膏、エリキシルおよび注射組成物などとして作
成することができる。これらはウィルス感染を受けた患
者に投与される。投与量は感染の性質および程度、病気
の段階、並びに系統的に投与する場合には感染した患者
の体型および体重に依存する。
一般に、これら化合物は水溶性塩の形態で投与され
る。医薬上許容しうる水溶性塩は、たとえば活性化合物
のナトリウム、カリウムもしくはアンモニウム塩を包含
する。これらは水もしくは塩水溶液に容易に溶解する。
したがって、医薬用途の好適組成物は、塩型における所
望化合物の塩水溶液を含む。この組成物は、さらにたと
えば糖もしくは蛋白のような浸透圧バランスを維持する
薬剤を含有することもできる。酸型の化合物は比較的高
い酸度（約pH3）を有するので、塩型の化合物が好適で
ある。
本発明の化合物は、たとえば単純胞疹、リノウィル
ス、エプスタイン・バール・ウィルス、麻疹ウィルス、
多発性硬化症（これはウィルス物質により生じうる）、
および各種のヒト免疫不全症ウィルス（「HIV」）、た
とえばHIV−１（これは皮膚Ｔ細胞リンパ腫を生ぜしめ
る）、HIV−２（これはセザリーリンパ腫を生ぜしめ
る）、およびHIV−３（これは後天的免疫不全症候群
（「AIDS」）の原因となる）のようなウィルス感染から
ヒトおよび動物を処置し或いは保護するために使用する
ことができる。本発明の化合物は、HIVの逆転写酵素活
性を阻止する。
これら化合物を局部的に施して照射線、発癌物質もし
くはウィルス物質により生じた皮膚癌を処置することが
できる。この種の皮膚癌は皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、セザ
ニ−リンパ腫、色素性乾皮症、毛細管拡張失調症、およ
びブルームス症候群を包含する。本発明による化合物を
含有した充分量の製剤を、病巣または感染領域を覆うよ
う施す。活性薬剤の有効濃度は約10-3〜10-5Mであり、1
0-4Mが好適である。
HIV逆転写酵素活性に対する２′,5′−ホスホロチオエ
ートオリゴアデニレートの作用 HIV逆転写酵素（RNA依存性DNAヌクレオチジル−トラ
ンスフェラーゼ）活性についてはポイエズ等、［B.J.ポ
イエズ、F.W.ラセッチ、A.F.ガズダー、P.S.ブン、J.D.
ミナおよびR.C.ガロ、プロシーディング・ナショナル・
アカデミー・サイエンス・USA、第77巻、第7415〜7419
頁（1980）］の方法の改変により分析した。
培養したＨ−９細胞を106細胞/mlにてRPMI−1640培地
および20％熱失活した胎児牛血清にて増殖させた。細胞
懸濁物を遠心分離し（1000×ｇ、10min）、かつ上澄液
を除去した。この細胞フリーの上澄液からウィルス粒子
を沈澱させ、この上澄液に0.3mlの4M NaClと3.6mlの30
％（重量／容量）ポリエチレングリコールを添加した。
懸濁物を、15,000×ｇにて０℃で30分間遠心分離した後
に２時間にわたり氷上に置いた。沈澱物を200μｌの50
％グリセリン（容量／容量）/25mMトリス−HCl（pH7.
5）/5mMジチオスレイトール/50mMKCl/0.025％トリトン
Ｘ−100に再懸濁させた。ウィルス粒子を、100μｌの0.
9％のトリトンＸ−100/1.5M KClの添加により溶菌させ
た。逆転写酵素分析は、次のものを含有する100μｌの
最終反応容積にて溶菌ウィルス溶液10μｌを用い37℃に
て１時間行なった:40mMトリス−HCl（pH7.8）、4mMジチ
オスレイトール、45mM KCl、および2.5μｇの雛型プラ
イマー［ポリ（Ａ）−dT15、0.5μg/μｌ］（10mMの最
終Mg++濃度）。この時点で、10μｌの２′,5′−ホスホ
ロチオエートオリゴアデニレートを200μモルの最終濃
度まで添加した。反応混合物は、さらに４μモルの
［H3］dTTPをも含有する。反応を冷５％トリクロル酢酸
の添加により停止させ、かつニトロセルロース円盤を通
して濾過した。これら円盤を乾燥させ、かつ円盤に結合
した放射能を測定した。逆転写酵素活性は、比較に対す
る％として現す。
そのデータを第５表に示す。これら化合物を、それぞ
れ別の群の比較を有する２群として上記の方法で分析し
た。反応１〜４の化合物は、187×103cpmとした比較No.
1に対し分析した。反応５〜13に用いた化合物は、273×
103cpmとした比較No.2に対し分析した。
p3A3、pA3およびA3は哺乳動物細胞に存在するが、モ
ノホスフェートのみがHIV逆転写酵素を阻止する。他
方、本発明のコア化合物は、HIV逆転写酵素を阻止する
ことが観察される。本発明の化合物（反応No.5、６、
７、９、10、11、12および13）は全て転写酵素を或る程
度阻止するが、四量体が特に効果的である。
本発明の化合物は約10μモル〜約200μモルの量で投
与されて、HIV逆転写酵素を阻止すると共にHIVを処置す
ることができる。
さらに、これら化合物は植物感染ウィルス、特にタバ
コモザイク病ウィルスに対し抗ウィルス活性を有する。
同様な結果がカブ、キウリ、ランなどの植物における壊
死を生ぜしめる他のウィルスに対しても得られる。この
種のウィルスは、限定はしないが、タバコ脈斑病ウィル
ス、小水胞性腔内炎ウィルス、ワクシニアウィルス、カ
ブ壊死ウィルスおよびシンビジュウム・ランウィルスを
包含する。
これら化合物は葉表面の擦傷、エアロゾル噴霧、土壌
処理、噴霧もしくは散布による局部施用により植物に対
し効果的に投与することができる。
効果的な抗ウィルス組成物は、１種もしくはそれ以上
の本発明による化合物を適当なキャリヤ材料と組合せて
形成することができる。医薬用途には個々の立体異性体
が好適であるが、１種もしくはそれ以上の立体異性体の
混合物も農業用途に使用することができる。さらに、活
性化合物はウィルスを植物に運ぶ、たとえばアブラ虫、
アザミウマおよびシロバエのような活性ベクターに噴霧
して投与することもできる。投与量は感染の程度に依存
する。
本発明の化合物は発芽前の植物種子に施して、胚芽プ
ラズマに含有されるウィルスを抑制することができる。
種子を、１種もしくはそれ以上の化合物を含有するポリ
エチレングリコール（「PEG」）の溶液に浸漬すること
ができる。
PEGは種子を生理学的活性にして拘束する。PEGに対す
る活性化合物の相対的濃度は、処理する種子の種類に既
存する。
植物は、約10-1〜約10-2M程度の活性成分を含有する
水性組成物で効果的に処理される。本発明の化合物は、
極めて低い濃度で施すことができる。植物表面に対する
活性成分の有効量は約10-8〜約10-12モル／植物表面積
１cm2であり、約10-10〜約10-12モル／cm2が好適であ
る。1,000cm2の典型的なタバコ植物につき、10-5Mの化
合物が有効である。この割合にて、１ポンドの活性成分
は２×108のタバコ植物を処理するのに充分である。
農業用途には、これら化合物は水溶性塩、たとえばア
ンモニウムもしくはカリウム塩として有利に投与され
る。一般に、食用植物を処理するにはナトリウム塩は回
避される。
本発明の化合物は、水中に特に低濃度で容易に溶解す
る。農業用の水性組成物は必要に応じ付着剤および／ま
たはUV−安定剤を含有することができる。この種の薬剤
は当業者に周知されている。脂肪酸（１％）が展延付着
剤として有用である。効果的なUV−安定剤は、たとえば
ｐ−アミノ安息香酸を包含する。
無傷タバコ植物におけるタバコモザイク病ウィルス（TM
V）の複製に対する２′,5′−ホスホロチオエートオリ
ゴアデニレートの作用 植物ウィルスに対する２′,5′−ホスホロチオエート
オリゴアデニレートの効果を、無傷ニコチアナ・グルチ
ノーサ（Nicotiana glutinosa）植物につき感染性試験
によって次のように示した。
カーボランダム（400メッシュ）を葉上に軽く振りか
けた。1ml当り0.2μｇのTMVと２×10-5Mの２′,5′−ホ
スホロチオエートオリゴアデニレートを燐酸塩緩衝液中
に含有する溶液を、N.グルチノーサの半分の葉に手袋を
はめた指またはピペットで施した。残り半分の葉を比較
（TMVを含有するが活性化合物を含有しない緩衝溶液を
接種）とした。感染を約1500ルックスの連続照射の下で
48時間にわたり進行させ、この時点で局部的なウィルス
病巣が出現した。TMV複製の阻止を、比較の半分の葉に
対比した２′,5′−ホスホロチオエートオリゴアデニレ
ート処理された半分の葉で生ずる局部的病巣の％として
計算した。そのデータを第６表に示す。
非感染植物を２×10-6Mおよび２×10-5Mの２′,5′−
ホスホロチオエートコアおよび５′−モノホスフェート
同族体で処理した。２週間の試験期間中に、毒性（葉緑
素分解もしくは壊死）は観察されなかった。
試験した10種のホスホロチオエート三量体および四量
体コア並びに５′−モノホスフェートのうち、ＳｐＳｐ
ホスホロチオエート三量体コアはTMV複製を最大程度（8
0％）で阻止した。同様に、対応の四量体コアＳｐＳｐ
Ｓｐは70％にてTMV複製を阻止した。ＲｐＳｐＳｐ四量
体コアは80％でTMV複製を阻止した。ASpASpA、ASpASpA
SpAおよびARpASpASpAによる顕著な阻止、並びにARpASpA
による70％阻止は、標準A3による僅か16％の阻止と対比
される。キラル特性、並びに増大した代謝安定性の性質
を導入することにより、２−5Aよりも本発明の化合物に
よるTMV複製の阻止増加が顕著となる。
慣用のキャリヤにより投与する他、本発明の化合物は
各種の特殊オリゴヌクレオチドもしくは核酸供給技術に
よって投与することができる。２−5Aおよびその同族体
は、単層リポソームに有利にカプセル化してモノクロー
ナル抗体により細胞に供給される［ベイヤード等、ヨー
ロピアン・ジャーナル・バイオケミストリー、第151
巻、第319〜325頁（1985）］。再偏成されたセンダイ・
ウィルス・エンベロプが、RNAおよびDNAを細胞に供給す
るべく有利に使用されている［アラッド等、バイオヒミ
ーク・バイオフィジーク・アクタ、第859巻、第88〜94
頁（1986）］。これらの技術を用いて、本発明による
２′,5′−ホスホロチオエートオリゴアデニレートを細
胞中に導入することができる。
さらに、本発明の化合物は親油性基がたとえばコア化
合物の５′−末端ヒドロキシル基に結合したプロドラグ
の形態で投与することもできると考えられる。
２′,5′−ホスホロチオエート四量体アデニレートの結
合 ポリ（Ｌ−リジン）は、２−5Aおよびその他の巨大分
子に対する有用な膜キャリヤとして記載されている［ベ
イヤード等、バイオケミストリー、第25巻、第3730〜37
26頁（1986）］。本発明の四量体コアおよびホスホリル
化四量体は、ポリ（Ｌ−リジン）結合体として便利に投
与することができる。結合体は、２個のアルデヒド基を
四量体の２′末端にリボース残基のα−グリコール基の
過沃素酸酸化で導入して形成される。次いで、得られた
アルデヒド基をポリ（Ｌ−リジン）におけるリジン残基
のε−アミノ基にシッフ塩基形成によりランダム結合さ
せ、次いでシアノ硼水素化ナトリウムによりpH8.0で還
元する。この手順は２′,3′−末端リボース環をモルホ
リン構造に変換する。ポリ（Ｌ−リジン）ペプチドは、
好ましくは約60〜約70個のリジン残基を含有する。約５
〜約10個のリジン残基が、このようにして四量体成分に
結合される。得られる２′,5′−ホスホロチオエート／
ポリ（Ｌ−リジン）結合体を、次いでセファデックスＧ
−50カラムでのゲル濾過クロマトグラフィーにより単離
することができる。
ポリ（Ｌ−リジン）/2′,5′−ホスホロチオエートオ
リゴアデニレート結合体は式： ［式中、ｑは約60〜約70の整数であり、かつＲはラン
ダムにＲ′または式： の基である］ を有する。Ｒ基の約５〜約10個がＲ′からなっている。
Ｒ′基は次式： ［式中、ｍは０、１、２もしくは３である］ を有する。
これら結合体は、ベイヤード等、バイオケミストリ
ー、第25巻、第3730〜3736頁（1986）の方法により有利
に製造することができる。
実施例18 ポリ（Ｌ−リジン）/2′,5′−ホスホロチオエートオリ
ゴアデニレート結合体の製造 ４μｌのメタ過沃素酸ナトリウム（0.1M酢酸ナトリウ
ム緩衝液、pH4.75における0.6μモル）を、蒸溜水400μ
ｌにおける２′,5′−ホスホロチオエート四量体アデニ
レートの氷冷溶液に添加した。この反応混合物を氷上で
30分間撹拌し、400μｌのポリ（Ｌ−リジン）（0.2M燐
酸塩緩衝液、pH8.0における0.14μモル）と200μｌのシ
アノ硼水素化ナトリウム（0.2M燐酸塩緩衝液、pH8.0に
おける20μモル）とを添加した。混合物を室温にて２時
間培養し、次いで0.1M酢酸ナトリウム緩衝液（pH4.75）
で平衡化されたセファデックテＧ−50カラムに加えた。
各フラクションをそのホスホロチオエートオリゴアデニ
レート／ポリ（Ｌ−リジン）含有量につき、ラウリー
等、ジャーナル・バイオロジカル・ケミストリー、第19
3巻、第265〜275頁（1951）に記載された方法、および2
60nmにおける吸光度によって分析した。
ポリ（Ｌ−リジン）に対する２′,5′−ホスホロチオ
エート四量体の結合は、最適なRNアーゼＬ結合および活
性化につき３個の２′,5′−結合ホスホロチオエートア
デニル残基を無傷のまま残した。
２′,5′−ホスホロチオエートオリゴアデニレートのリ
ポソームカプセル化 本発明による化合物のカプセル化は、細胞中へ導入す
るための他の魅力的な非破壊技術である。リポソームカ
プセル化は、コンドロシ等、FEBSレタース、第120巻、
第37〜40頁（1980）に記載された技術にしたがって有利
に行なうことができる。
実施例19 ２′,5′−ホスホロチオエートオリゴアデニレートを充
填した大きい単層小胞（リポソーム）の作成 要するに、牛の脳からの燐脂質混合物（シグマ・ケミ
カル・カンパニー社、80〜85％のホスファチジルセリン
と残部の他の脳リピド15％で構成されたホルヒ・フラク
ションIII、35mg）を5mlの緩衝液Ａ（0.1MのNaCl、2mM
のヒスチジン、2mMのＮ−トリス（ヒドロキシメチル）
メチル−２−アミノエタンスルホン酸（「TES」）、0.4
mMのEDTA（pH7.4））に回動により懸濁させた。この懸
濁物を窒素下で０℃にて10分間にわたり音波処理した。
さらに懸濁物を800mMのCaClの125μｌを添加してCa++の
最終濃度を20mMに調整した後に37℃にて１時間培養し
た。この得られた沈澱物を遠心分離し（2500×ｇ、10mi
n）、回動および100μｌの１×10-4Mの２′,5′−ホス
ホロチオエートオリゴアデユレートとの混合により沈降
させ、これを燐酸塩緩衝塩水に溶解させた。次いで、ED
TAの最終濃度を、400μｌの緩衝液Ｂ（150mMのEDTA（pH
7.4）、0.1MのNaCl、2mMのヒスチジン、2mMのTES）の添
加により120mMに調整した。この混合物を37℃にて30分
間培養した後、リポソームが形成した。過剰のEDTAおよ
び非カプセル化成分を除去し、その際リポソームを燐酸
塩緩衝塩水で平衡化されたセファデックスＧ−25カラム
に通過させた。２′,5′−ホスホロチオエートオリゴア
デニレートの約10％が、この手順によりリポソーム中に
カプセル化された。このリポソーム懸濁物は、４℃にて
作成後の１週間にわたり安定であった。
２′,5′−ホスホロチオエートオリゴアデニレートを含
有する再編成されたセンダイ・ウィルス・エンベロプの
作成 再編成されたセンダイ・ウィルス・エンベロプを、細
胞中にポリヌクレオチドを導入するための効果的ベヒク
ルとして使用することができる。アラッド等、バイオヒ
ミカ・エ・バイオフィジカ・アクタ、第859巻、第88〜9
4頁（1986）は、再編成されたセンダイ・ウィルス・エ
ンベロプを用いた培養細胞中へのポリ（Ｉ）・ポリ
（Ｃ）の導入を開示している。このように加えられた再
編成センダイ・ウィルス・エンベロプの融合は、受容体
細胞シトプラスム中への包封巨大分子の導入をもたら
す。
再編成されたセンダイ・ウィルス・エンベロプは無傷
センダイ・ウィルス粒子の洗剤可溶化によって得ること
ができる。再編成エンベロプは、ウィルス・エンベロプ
燐脂質とそのグリコ蛋白とよりなるフソゲニック小胞で
あって、ウィルスゲノムRNAを欠如する。
融合媒介の微量注射のための再編成センダイ・ウィル
ス・エンベロプ中への本発明による化合物の混入は、ア
ラッド等の方法にしたがって行なうことができる。要す
るに、センダイ・ウィルス粒子（蛋白1.5mg）のペレッ
トを、10％トリトンＸ−100と100mMのNaClと50mMのトリ
ス−HCl（pH7.4）と0.1mMの弗化アェニルメチルスルホ
ニルとを含有する溶液（トリトンＸ−100:蛋白の比2:
1、w/w）30μｌに溶解させた。遠心分離の後に得られた
透明上澄液に対し、溶液Ａ（160mMのNaCl、20mMのトリ
ス−HCl（pH7.4））に溶解された２′,5′−ホスホロチ
オエートオリゴアデニレートを、５〜20mg/mlの活性成
分の最終濃度および150μｌの最終容積を与えるよう添
加した。トリトンＸ−100を、40mgのSM−２ビオ−ビー
ズの直接添加により上澄液から除去した。得られた濁り
懸濁物（再編成されたセンダイ・ウィルス・エンベロプ
を含有する）を100,000×ｇにて１時間遠心分離した。
約10％の初期ウィルス蛋白を含有するペレットを、次い
で25μg/mlの最終蛋白濃度を与えるよう溶液Ａに懸濁さ
せた。
本発明はその本質的思想および範囲を逸脱することな
く他の形態で実施することもでき、したがって本発明の
範囲は上記説明のみでなく後記請求の範囲を参照すべき
である。

Claims (35)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、ｍは０、１、２もしくは３であり、ｎは１もし
    くは２であり、かつインターヌクレオチドホスホロチオ
    エート基： の少なくとも１個はＳｐ配置である］ を有する光学異性体である化合物、およびその水溶性
    塩。
  2. 【請求項２】ｍが１である請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】２′/3′端末アデニレート基に隣接するイ
    ンターヌクレオチドホスホロチオエート基がＳｐ配置で
    ある請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】請求の範囲第１項記載の化合物である（Ｒ
    ｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（Ｓｐ）
    −Ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−アデノシン。
  5. 【請求項５】請求の範囲第１項記載の化合物である（Ｓ
    ｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（Ｒｐ）
    −Ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−アデノシン。
  6. 【請求項６】請求の範囲第１項記載の化合物である（Ｓ
    ｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（Ｓｐ）
    −Ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−アデノシン。
  7. 【請求項７】請求の範囲第１項記載の化合物である５′
    −Ｏ−ホスホリル−（Ｒｐ）−Ｐ−チオアデニリル−
    （２′−５′）−（Ｓｐ）−Ｐ−チオアデニリル−
    （２′−５′）−アデノシン。
  8. 【請求項８】請求の範囲第１項記載の化合物である５′
    −Ｏ−ホスホリル−（Ｓｐ）−Ｐ−チオアデニリル−
    （２′−５′）−（Ｒｐ）−Ｐ−チオアデニリル−
    （２′−５′）−アデノシン。
  9. 【請求項９】請求の範囲第１項記載の化合物である５′
    −Ｏ−ホスホリル−（Ｓｐ）−Ｐ−チオアデニリル−
    （２′−５′）−（Ｓｐ）−Ｐ−チオアデニリル−
    （２′−５′）−アデノシン。
  10. 【請求項１０】請求の範囲第１項記載の化合物である
    （Ｒｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（Ｓ
    ｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（Ｒｐ）
    −Ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−アデノシン、
    並びにその５′−モノ−、ジ−およびトリ−ホスフェー
    ト。
  11. 【請求項１１】請求の範囲第10項記載の５′−モノホス
    フェート。
  12. 【請求項１２】請求の範囲第10項記載の化合物である
    （Ｒｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（Ｒ
    ｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（Ｓｐ）
    −Ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−アデノシン、
    並びにその５′−モノ−、ジ−およびトリ−ホスフェー
    ト。
  13. 【請求項１３】請求の範囲第12項記載の５′−モノホス
    フェート。
  14. 【請求項１４】請求の範囲第１項記載の化合物である
    （Ｒｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（Ｓ
    ｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（Ｓｐ）
    −Ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−アデノシン、
    並びにその５′−モノ−、ジ−およびトリ−ホスフェー
    ト。
  15. 【請求項１５】請求の範囲第14項記載の５′−モノホス
    フェート。
  16. 【請求項１６】請求の範囲第１項記載の化合物である
    （Ｓｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（Ｓ
    ｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（Ｒｐ）
    −Ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−アデノシン、
    並びにその５′−モノ−、ジ−およびトリ−ホスフェー
    ト。
  17. 【請求項１７】請求の範囲第16項記載の５′−モノホス
    フェート。
  18. 【請求項１８】請求の範囲第１項記載の化合物である
    （Ｓｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（Ｒ
    ｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（Ｓｐ）
    −Ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−アデノシン、
    並びにその５′−モノ−、ジ−およびトリ−ホスフェー
    ト。
  19. 【請求項１９】請求の範囲第18項記載の５′−モノホス
    フェート。
  20. 【請求項２０】請求の範囲第１項記載の化合物である
    （Ｓｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（Ｓ
    ｐ）−Ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−（Ｓｐ）
    −Ｐ−チオアデニリル−（２′−５′）−アデノシン、
    並びにその５′−モノ−、ジ−およびトリ−ホスフェー
    ト。
  21. 【請求項２１】請求の範囲第20項記載の５′−モノホス
    フェート。
  22. 【請求項２２】再偏成されたセンダイ・ウィルス・エン
    ベロプに含有された請求の範囲第１項記載の化合物から
    なる抗ウィルス組成物。
  23. 【請求項２３】リポソーム中にカプセル化された請求の
    範囲第１項記載の化合物からなる抗ウィルス組成物。
  24. 【請求項２４】請求の範囲第１項記載の化合物の抗ウィ
    ルス上有効量を投与することからなる、人間を除く哺乳
    動物におけるウィルス感染の抑制方法。
  25. 【請求項２５】請求の範囲第２項記載の化合物の抗ウィ
    ルス上有効量を投与することからなる、人間を除く哺乳
    動物におけるウィルス感染の抑制方法。
  26. 【請求項２６】請求の範囲第１項記載の化合物の抗ウィ
    ルス上有効量を投与することからなる、植物におけるウ
    ィルス感染の抑制方法。
  27. 【請求項２７】請求の範囲第２項記載の化合物の抗ウィ
    ルス上有効量を投与することからなる、植物におけるウ
    ィルス感染の抑制方法。
  28. 【請求項２８】次式： ［式中、ｍは０、１、２もしくは３でありかつｎは１も
    しくは２である］ の化合物またはその水溶性塩の抗ウィルス上有効量を投
    与することからなる、植物におけるウィルス感染の抑制
    方法。
  29. 【請求項２９】化合物が（Ｓｐ）−Ｐ−チオアデニリル
    −（２′−５′）−（Ｓｐ）−Ｐ−チオアデニリル−
    （２′−５′）−アデノシンもしくはその５′−モノホ
    スフェートである請求の範囲第28項記載の方法。
  30. 【請求項３０】化合物が（Ｒｐ）−Ｐ−チオアデニリル
    −（２′−５′）−（Ｓｐ）−Ｐ−チオアデニリル−
    （２′−５′）−アデノシンである請求の範囲第28項記
    載の方法。
  31. 【請求項３１】化合物が（Ｒｐ）−Ｐ−チオアデニリル
    −（２′−５′）−（Ｒｐ）−Ｐ−チオアデニリル−
    （２′−５′）−アデノシンもしくはその５′−モノホ
    スフェートである請求の範囲第28項記載の方法。
  32. 【請求項３２】化合物が（Ｒｐ）−Ｐ−チオアデニリル
    −（２′−５′）−（Ｓｐ）−Ｐ−チオアデニリル−
    （２′−５′）−（Ｓｐ）−Ｐ−チオアデニリル−
    （２′−５′）−アデノシンである請求の範囲第29項記
    載の方法。
  33. 【請求項３３】化合物が（Ｓｐ）−Ｐ−チオアデニリル
    −（２′−５′）−（Ｓｐ）−Ｐ−チオアデニリル−
    （２′−５′）−（Ｓｐ）−Ｐ−チオアデニリル−
    （２′−５′）−アデノシンである請求の範囲第28項記
    載の方法。
  34. 【請求項３４】式： ［式中、ｑは60〜70の整数であり、かつＲはランダムに
    Ｒ′であるか、または式： であり、かつＲ基の５〜10個はＲ′であり、ここでＲ′
    は次式： （ここでｍは０、１、２もしくは３である）を有する］
    を有するポリ（Ｌ−リジン）と（２′−５′）−ホスホ
    ロチオエートオリゴアデニレートとの結合体。
  35. 【請求項３５】式： ［式中、ｍは０、１、２もしくは３であり、かつｎは２
    である］ の化合物、およびその水溶性塩。
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