CZ93196A3 - 4-(substituted phenylamino)quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon - Google Patents
4-(substituted phenylamino)quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- CZ93196A3 CZ93196A3 CZ96931A CZ93196A CZ93196A3 CZ 93196 A3 CZ93196 A3 CZ 93196A3 CZ 96931 A CZ96931 A CZ 96931A CZ 93196 A CZ93196 A CZ 93196A CZ 93196 A3 CZ93196 A3 CZ 93196A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amine
- group
- alkyl
- carbon atoms
- ethynylphenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká určitých 4-(substituovaný fenylamino)chinazolinových derivátů, způsobu jejich výroby a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Výše uvedené sloučeniny se hodí pro léčení hyperproliferativních chorob.
Dosavadní stav techniky
Mnohé ze současných léčebných režimů vyvinutých pro léčení rakoviny zahrnují používání sloučenin inhibujících syntézu DNA, Takové sloučeniny jsou obecně toxické vůči buňkám, ale jejich toxický účinek na rychle se dělící nádorové buňky může být prospěšný. Pro zlepšení selektivity účinku vůči rakovinným buňkám byly zkoušeny alternativní přístupy za použití protirakovinných činidel působících jiným mechanismem než inhibici syntézy DNA.
Je známo, že buňka se může stát rakovinnou v důsledku transformace části své DNA na onkogen (tj. gen, který při aktivaci vede k tvorbě maligních nádorových buněk),
Mnoho onkogenů kóduje proteiny, kterými jsou aberantní tyrosinkinasy schopné vyvolávat transformaci buněk. K proliferativním poruchám může alternativně vést nadexprese normální proto-onkogenní tyrosinkinasy, což má někdy za následek vznik maligního fenotypu.
Receptorové tyrosin kinasy jsou velké enzymy umístěné v buněčné membráně, které obsahují extracelulární vazebnou doménu pro růstové faktory, jako je epidermální růstový faktor, transmembránovou doménu a intracelulární část, která funguje jako kinasa pro fosforylaci specifických tyrosinových zbytků v proteinech, a tedy pro ovlivnění proliferace buněk. Je známo, že takové kinasy se často aberantně exprimují při běžných humánních rakovinách, jako je rakovina prsu, gastrointestinální rakovina, jako je rakovina tlustého střeva, rekta nebo žaludku, leukemie, rakovina vaječníků a bronchiální nebo pankreatická rakovina. Také bylo ukázáno, že receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR), který vykazuje akvititu tyrosin kinasy, je při mnoha humánních rakovinách, jako jsou nádory mozku, plic, šupinatých buněk, močového měchýře, gastrointestínálního systému, prsu, hlavy a krku, jícnu a gynekologické a thyroidní nádory, mutován a/nebo nadexprimován.
V důsledku toho byl učiněn závěr, že inhibitory receptorových tyrosin kinas budou užitečné jako selektivní inhibitory růstu rakovinných buněk savců. Tak například erbstatin, což je inhibitor tyrosin kinasy, selektivně atenuuje růst transplantovaného humánního mammárního karcinomu u athymické lysé myši (kterýžto karcinom exprimuje receptorovou tyrosin kinasu s epidermálního růstového faktoru (EGFR)), ale nemá žádný účinek na růst jiných karcinomů, které neexprimují receptor EGF.
Inhibiční vlastnosti na tyrosin kinasu byly dále zjištěny i u různých jiných sloučenin, jako u derivátu styrenu. Nedávno bylo publikováno v pěti evropských patentových publikacích, totiž EP 0 566 226 Al, EP 0 602 851 Al, EP 0 635 507 Al, EP 0 635 498 Al a EP 0 520 722 Al, že určité deriváty chinazolinu vykazují protirakovinové vlastnosti, které jsou důsledkem jejich inhibičních vlastnosti na tyrosin kinasu. Také v PCT publikaci WO 92/20 642 jsou popsány určité bis-mono- a bicyklické arylové a heteroarylové sloučeniny, jako inhibitory tyrosin kinasy.
Přestože protirakovinové sloučeniny popsané výše představují významný příspěvek k tomuto oboru, stále
V v o ι i ί n c η o K o ί π π μ n /\n + -τ o ό c- λ n i F n *» *
V i -ta X. 04 K-. 04 J 4 1 04 4 104 V jr * L- G kJDOi iU i. Cl J_ i k l OA proti rakovině.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 4-(substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty obecného vzorce 1
kde
ΓΪ JJl/CC 3 Ca V U j C CJ. SIC ]. t z HCCO 3 Í
Ί - .
R pn každém svém vyskytu představuje nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s l až 4 atomy uhlíku v aikoxylové části, nitroskupinu, guanidínoskupinu, ureidoskupinu, karbamoylskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu vzorce (R6)2N-karbonyl nebo fenyl-W-alkyl, kde W představuje přímou vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo iminoskupinu; nebo
R při každém svém výskytu nezávisle představuje kyanoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alky, w , Q Q love časti nebo R\ kde R? představuje skupinu vzorce R5, R50, (R6)2N, R7c(=O), R5ONH, A nebo R5Y; R5 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce R , £
přičemž skupiny R mohou být stejné nebo různé;
Rz představuje skupinu vzorce R·5, R3O nebo (R°)2N;
A představuje piperidino, morfolino, pyrrolidino a 4-Rs-piperazin-l-yl, imidazol-l-yl, 4-pyridon-lyl, karboxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenoxy, fenyl, fenylsulfanyl, alkenyl se 2 až 4 atomy uhlíku a (R6)2“N-karbonylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; a Y představuje atom síry, sulfinylskupinu nebo sulfonylskupinu; alkylové části skupin vzorce (R6)2N jsou popřípadě
Q Q substituovaný atomem halogenu nebo R , kde R ma výše uvedený význam a alkylové části skupin R5 a R^O jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, R6O nebo R9, kde R9 a R6 mají výše uvedený význam, a kde výsledné skupiny jsou popřípadě substituovány halogenem nebo R9, přičemž atom dusíku, kyslíku nebo síry a jiný heteroatom nemohou být vázány ke stejnému atomu uhlíku a přičemž dále R^· nemůže zahrnovat více než tři jednotky R’; nebo
R1 při každém svém výskytu nezávisle představuje
R5-sulfonylamino, ftalimidoalkylsulfonylamino s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, benzamido, benzensulfonylamino, 3-fenylureido, 2-oxopyrrolidin-l-yl, 2,5-dioxopyrrolidin-l-yl a R10-alkanoylamino se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, kde R10 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího halogen, R60, alkanoyloxy se 2 až 4 atomy uhlíku, R7C(-O) a (R6)2N; přičemž benzamido-, benzensulfonylamino-, fenyl-, fenoxy-, anilino- nebo fenylsulfanylsubstituent v R1 může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího halogeny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, methansulfo5 nylskupinu a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
nebo jakékoliv dva zbytky
R1 dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny zahrnuji pěti— až osmičlenný kruh obsahující alespoň jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík; a kde alkylskupiny a alkylové části alkoxyskupin nebo alkylaminoskupin mohou mít přímý řetězec nebo, pokud obsahují alespoň 3 atomy uhlíku, mohou mít o Izó. VAiTrrihimhTrAm·. r vt V» ru rl·- Ί i f Ά·\> A i
j. c v u u L o * Lr j j j\, i w.j' iLbUtLoí
R představuje atom vodíku nebo popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
n představuje číslo 1 nebo 2;
—i
R ·’ při každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou aminoskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nebo popřípadě substituovanou hydroxyskupinu;
R4 představuje azidoskupinu nebo R11-ethinylskupinu, kde R11 představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kde substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího vodík, amino, hydroxy, R50, R°NH a (R5)2N;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva.
Předmětem vynálezu jsou zejména sloučeniny obecného i n vzorce I, kde m, n, R a R mají výše uvedený význam, R
Ί představuje atom vodíku a R** představuje skupinu vzorce
RH-ethinyl, kde R·^ představuje atom vodíku, alkylskupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom vodíku, aminoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce R°0, R^nh a (R5)2N, nebo R4 představuje azidoskupinu.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce I, kde n má výše uvedený význam;
m představuje číslo 1 nebo 2;
R1 při každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, karboxyskupinu, nitroskupinu, karbamoylskupinu nebo ureidoskupinu;
cř skupinu vzorce R popřípadě substituovanou substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, R6O, HOC(=O), (R6)2NC(=O), A a (R6)2N; skupinu vzorce R-^O, kde R představuje skupinu HK, kde K představuje alkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, R6O, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, HOC(=O), A, (R6)2h, R6OKO, R6OKNH, kyanoskupinu a fenylskupinu; skupinu R5NH, která je popřípadě substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkanoyloxyskupimi se 2 až 4 atomy uhlíku, R^O, R7C(=O), (R6)2-N' A, R6OKO, R6OKNH, CgHgY a kyanoskupinu;
skupinu obecného vzorce (R6 '/ 2N(C=O), R5ONH nebo R5S, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ftalimidoalkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 3-fenylureidoskupinu, 2-oxopyrrolidin-l-ylskupinu, 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylskupinu, halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyalkanoylamincsku— pinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkanoylových části, alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karboxyalkanoylaminoskupínu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxykarVm νο τ 7 1 οι Ί V -a x 11 S—. -i v-, r-v r« t X J A L·, A JÍUiiO j AU.I.LA x * J ki
j. 3.Z 4 31OΓΓίy uΠi i Ku v alkoxylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoylalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části , N,N-dialkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 3 až 4 atomy uhlíku v každé z alkvlových části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, dialkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, přičemž fenyl-, fenoxy- nebo anilinosubstituent v R1 muže popřípadě nést jeden nebo dva substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího halogeny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo jakékoliv dva zbytky
R1 dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny zahrnují pěti- až osmičlenný kruh obsahující alespoň jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze
R4 vzorce
R1 souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík; a kde alkylskupiny a alkylové části alkoxyskupin nebo alkylaminoskupin mohou mít přímý řetězec nebo, pokud obsahují alespoň 3 atomy uhlíku, mohou mít také rozvětvetvený nebo cyklický řetězec;
pří každém svém výskytu představuje nezávisle atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, aminoskupinu, atom halogenu nebo hydroxyskupinu;
představuje skupinu R11-ethinyl, kde R11 představuje atom vodíku.
Předmětem vynálezu jsou zvláště sloučeniny obecného , kde m, n, , R2 a R3 mají výše uvedený význam a při každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, nitroskupinu, karbamoylskupir.u, ureidoskupinu, skupinu R3, která je popřípadě substituována atomem halogenu nebo skupinou R6o, HOC(=O) nebo H2NCÍ=0);
skupinu vzorce R50, která je popřípadě substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu R^O, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, skupinu HOC(=0), (R6)2N a A a fenylskupinu;
r5nh, (r5)2n, r5nh2, (r5)2nh, r5nhc(=o), (r5)2nc(=o), R5S, fenylalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alko xylové části, přičemž fenylsubstituent v R1 může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího atom halogenu, R5 nebo R5O; nebo jakékoliv dva zbytky R1 dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny zahrnují pěti- až osmičlenný kruh obsahující alespoň jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík; a kde aikyiskupiny a alkylové části alkoxyskupin nebo alkylaminoskupin mohou mít přímý řetězec nebo. pokud obsahují alespoň 3 atomy uhlíku, mohou mít také rozvětvetvený nebo cyklický řetězec.
Předmětem vynálezu jsou zejména sloučeniny obecného vzorce I zvolené ze souboru zahrnujícího:
(6.7-d imethoxych inazo1in-4-yl)-(3-ethinylfenyl)amin;
(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-[3-(3'-hydroxypropin-l-yl)fenyl]amin;
(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-[3-(2’-(aminomethyl)ethinyl)fenyllamin;
[(3-ethinylfenyl)-(6-nitrochinazolin-4-yl)amin;
(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(4-ethinylfenyl)amin (6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(3-ethinyl-2-methylfenyl)amin; (6-aminochinazolin-4-yl)-(3-ethinylfenyl)amin;
(3-ethinylfenyl)-6-methansulfonylaminochinazolin-4-yllamin;
(3-ethinylfenyl)-(6,7-methylendíoxychinazolin-4-yl)amin;
(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(3-ethinyl-6-methylfenyllamin; (3-ethinylfenyl)-(7-nitrochinazolin-4-yl)amin;
(3-ethinylfenyl)-[6-(4’-toluensulfonylamino)chinazolin-4yllamin;
(3-ethinylfenyl)-(6-[2’-ftalimidoethan-1'-ylsulfonylamino]chinazolin-4-yllamin;
(3-ethinylfenyl)-(6-guanidinochinazolin-4-yl)amin;
(7-aminochinazolin-4-yi)-(3-ethinylfenyllamin;
(3-ethinylfenyl)-(7-methoxychinazolin-4-yl)amin;
(6-methoxykarbonylchinazolin-4-yl)-(3-ethinylfenyllamin;
(7-methoxykarbonylchina2olin-4-yl)-(3-ethinylfenyl)amin;
[6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazoiin-4-yl]-(3-ethinylfenyl)amin;
(3-azidofenyl)-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)amin;
(4-azidofenyl)-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)amin;
(3-azido-5-chlorfenyl)-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)amin (3-ethinylfenyl)-(6-methansulfonylchinazolin-4-yl)amin;
{6-ethansulfanylchinazolin-4-yl)-(3-ethinylfenyl)amin;
(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(3-ethinyl-4-fluorfenyl)amin;
(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-[3-propin-l-ylfenyl]amin;
[6,7-bis{2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(5-ethinyl-2methylfenyl)amin;
[6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethiny1-4fluorfenyl)amin;
[6,7-bis(2-chlorethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethinylfenyl)amin;
6(2-chlorethoxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl](3-ethinylfenyl)amin;
(6,7-bis(2-acetoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethinylfenyl )amin;
2-(4-(3-ethinyifenylamino)-7-(2-hydroxyethoxy)chinazolin6- yloxy]ethanol;
f 6 - (2-acetoxyethoxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl](3-ethinylfenyl)amin;
(7-(2-chlorethoxy)-6-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl](3-ethinylfenyl)amin;
[7-(2-acetoxyethoxy)-6-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl](3-ethinylfenyl)amin;
2-(4-(3-ethinylfenylamino)-6-{2-hydroxyethoxy}chinazolin7- yloxy]ethanol;
2-(4-(3-ethinylfenylamino )-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin6- yloxyjethanol;
2-(4-(3-ethinylfenylamíno )-6-(2-methoxyethoxy)chinazolin7- yloxy]ethanol;
[ 6 - (2-acetoxyethoxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]( 3-ethinylfenyl)amin;
( 3-ethinylfenyl)-(6-(2-methoxyethoxy)-7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxyjchinazolin-4-yl}amin;
(3-ethinylfenyl)-[?-(2-methoxyethoxy)-6-(2-morfolin-4-yl)ethoxy}chinazolin-4-yl]amin;
( 6,7-diethoxychinazolin-l-yl)-{3-ethinylfenyl)amin;
(6,7-dibutoxychinazolin-l-yl)-(3-ethinylfenyl)amin;
(6,7-diisopropoxychinazolin-l-yl)-(3-ethinylfenyl)amin;
( 6,7-diethoxychinazolin-l-yl)-(3-ethinyl-2-methylfeny1)amin;
[ 6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-1-yl]-(3-ethiny1-2methylfenyllamin;
(3-ethinylfenyl)-[6-(2-hydroxyethoxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-l-yllamin;
[6,7-bis(2-hydroxyethoxy)chinazolin-l-yl]-(3-ethiny1-2methylfenyl)amin a
2-[4-(3-ethinylfenylamino )-6-(2-methoxyethoxy)chinazolin7-yloxyJethanol.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob vý
4-(substituovaný fenylamino)chinazolinových derivátů obecného vzorce I
kde m představuje číslo 1, 2 nebo 3;
R1 při každém svém výskytu představuje nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupínu, hydroxyaminoskupinu, karboxyskupinu, alkoxy12 karbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylově části, nitroskupinu, guanidinoskupinu, ureidoskm pinu, karbamoylskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu vzorce (R6)2N-karbonyl nebo fenyl-W-alkyl, kde W představuje přímou vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo iminoskupinu; nebo
R1 při každém svém výskytu nezávisle představuje kyanoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyQ Ů love časti nebo R , kde R představuje skupinu vzorce R5, R5O, (R6)2N, R7C(=O), R5ONH, A nebo R5Y;
R5 představuje alkylskupinu s l až 4 atomy uhlíku; r Λ c
R° představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce R , přičemž skupiny RJ mohou být stejne nebo ruzne;
R7 představuje skupinu vzorce R5, R5O nebo (R6)2N;
A představuje piperidino, morfolino, pyrrolidino a 4-R5-piperazin-l-yl, imidazol-l-yl, 4-pyridon-lyl, karboxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenoxv, fenyl, fenylsulfany1, alkenyl se 2 až 4 atomy uhlíku a (R6)2-N-karbonylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; a Y představuje atom síry, sulfinylskupinu nebo sulfonylskupinu; alkylové části skupin vzorce (R^)2N jsou popřípadě substituovány atomem halogenu nebo R9, kde R9 má výše uvedený význam a alkylové časti skupin R a R^O jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, R60 nebo R9, kde R9 a R6 mají výše uvedený význam, a kde výsledné skupiny jsou popřípadě substituovány halogenem nebo R9, přičemž atom dusíku, kyslíku nebo síry a jiný heteroatom nemohou být vázány ke stejnému atomu uhlíku a přičemž dále R1 nemůže zahrnovat více než tři jednotky R9; nebo
R1 při každém svém výskytu nezávisle představuje
R5-sulfonylamino, ftalimidoalkylsulfonylamino s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, benzamido, benzensulfonylamino, 3-fenylureido, 2-oxopyrrolidin-l-yl, 2,5-dioxopyrrolidin-l-yl a Rlu-alkanoylammo se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, kde rIO představuje skupinu zvolenou ze qnunnrii ? a h rn, i 3 ΐ η ΐ hn halncror, a 1 roirl nvv ca 0 až 4 atomy uhlíku, R7C(=O) a (R^)2 N; přičemž benzamido-, benzensulfonylamino-, fenyl-, fenoxy-, anilino- nebo fenylsulfanylsubstituent v může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího halogeny, alkylskupiny .7 Λ a /tmi,' i Ί 1η Ί Ί Ví i V va nnc-'/i · m τ τη i i mi-ihři q r, c i > ·— i ·>-* >-> «-* *«» jř l(Y 'u.tinbbj s nylskupinu a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo jakékoliv dva zbytky
R1 dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny zahrnují pěti- až osmičlenný kruh obsahující alesccň jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík; a kde alkylskupiny a alkylové části alkoxyskupin nebo alkylaminoskupin mohou mít přímý řetězec nebo, pokud obsahují alespoň 3 atomy uhlíku, mohou mít také rozvětvetvený nebo cyklický řetězec;
R2 představuje atom vodíku nebo popřípadě substituovanou alkylskupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku;
n představuje číslo 1 nebo 2?
□ T
R prí každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou aminoskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nebo popřípadě substituovanou hydroxyskupinu;
představuje azidoskupinu nebo R11-ethinylskupinu, kde R11 představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kde substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího vodík, amino, hydroxy, R^O, R^NH a (R^)2N;
nebo jejich farmaceuticky vhodných solí nebo proléčiv, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) sloučenina obecného vzorce
kde R1 a m mají výše uvedený význam, nechá reagovat s tetrachlormethanem a popřípadě substituovaným triarylfosfinem, popřípadě naneseným na inertním polymeru, kde triarylfosfin má strukturu odpovídající obecnému vzorci Ar^P, kde Ar představuje popřípadě substituovanou arylskupínu se 6 až 10 atomy uhlíku a každý ze substituentů je nezávisle zvolen ze souboru alkylskupin s 1 až 6 atomy uhlíku; a potom se
b) na produkt ze stupně a) působí sloučeninou obecného vzorce
J <R)3 n
? Ί kde R, Ra η mají výše uvedeny význam a J představuje Y
Λ Λ nebo R , kde R1* má výše uvedený význam, přičemž pokud J představuje Y, musí se na produkt ze stupně b) dále působit alkinem.
Γ)Α 1 Ί í m Acno/ťom i/·,,· n á Ί q 7 n Sc-pii
-----------Γ-------- -----— .j.
obecného vzorce I pro použití jako léčiva pro hyperproliferativních chorob savců.
C-l iXl ίΛηκΊ i η Λ r \Λ^^·ί l ± i i J léčení
Dalším aspektem tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek pro léčení hyperproliferativních chorob savců, tom., ze obsahuje sloučeninu obec· ného vzorce I a farmaceuticky vhodný nosič.
Pod označením halogen se v tomto popisu rozumí chlor, brom, jod nebo fluor.
Pod označením alkylskupina se rozumí alkylskupina s přímým řetězcem a pokud taková alkylskupina obsahuje tři nebo více atomů uhlíku, může se jednat i o skupinu cyklickou nebo rozvětvenou a popřípadě nenasycenou.
Pod označením rozpouštědlo, které je inertní vůči reakci se rozumí rozpouštědlo, které nereaguje s výchozími látkami, reakčními činidly, meziprodukty, ani výslednými produkty způsobem, který by mohl nepříznivě ovlivnit výtěžky požadovaných produktů.
Další znaky a výhody vynálezu jsou zřejmé z následujícího podrobného popisu a patentových nároků.
Schéma
- pokračování
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva (všechny tyto látky jsou někdy označovány názvem účinné sloučeniny) je možno připravovat jakýmkoliv způsobem, který je znám nebo používán pro přípravu chemicky příbuzných sloučenin.
Obecně lze účinné sloučeniny podle vynálezu připravovat z příslušně substituovaných chinazolínů za použití vhodně substituovaných aminu.
Jak je to znázorněno ve schématu, 4-substituovaný chinazolin vzorce 2, kde X představuje vhodnou vytěsnitelnou odstupující skupinu, jako je halogen, aryloxyskupina, alkylsulf inylskupina, alkylsulfonylskupina, jako je trifluormethansulfonylcxyskupina, arylsulfinylskupina, arylsulfonylskupina, siloxyskupina, kyanoskupina, pyrazoloskupina, triazoloskupína nebo tetrazoloskupina, přednostně 4-chlorchinazoiirs, nechá reagovat s příslušným aminem nebo aminhydrochloridem vzorce 4 nebo 5, kde R^ má význam uvedený výše a Y představuje brom, jod nebo trifluormethansulfonyloxyskupinu, v rozpouštědle, jako je alkohol s 1 až 6 atomy uhlíku, dimethylformamid (DMF), N-methylpyrrolidin-2-on, chloroform, acetonitril, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxan, pyridin nebo jiné aprotické rozpouštědlo. Tato reakce se může provádět za přítomnosti báze, přednostně uhličitanu nebo hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo terciární aminové báze, jako je pyridin, 2,6-lutidín, kolidín, N-methylmorfolin, triethylamin, 4-dimethylaminopyridin nebo N,N-dimethylanilin. výše uvedené báze jsou dále označovány termínem vhodné báze. Reakční směs se udržuje při teplotě v rozmezí od asi teploty okolí do asi teploty zpětného toku rozpouštědla, přednostně při teplotě od asi 35 aC do asi teploty zpětného toku, tak dlouho, až již nelze detegovat žádný zbývající 4-halogenchinazolin, obvykle po dobu od asi do asi 24 hodin. Přednostně se tato reakce provádí pod inertní atmosférou, jako pod suchým dusíkem.
Reakční složky se obvykle uvádějí do styku ve stechiometrickém poměru. Když se používá aminové báze pro výronu sloučenin za použití soli (obvykle hydrochloridové soli) aminu vzorce 4 nebo 5, přednostně se takové aminové báze používá v nadbytku, který obvykle činí jeden ekvivalent navíc. (Alternativně, pokud se aminové báze nepoužívá, může se použít nadbytku aminu vzorce 4 nebo 5.)
Při výrobě sloučenin podle vynálezu za použití stericky bráněných aminů vzorce 4 (jako je 2-alkyl-3ethinylanilin) nebo za použití velmi reaktivních 4-halogenchinazolinů se jako rozpouštědla přednostně používá terc.butylalkoholu nebo polárního aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidin-2-on.
Alternativně se 4-substituovaný chinazolin vzorce 2, kde X představuje hydroxyskupinu nebo oxoskupinu (a 2dusík je hydrogenován), podrobí reakci s tetrachlormethanem a popřípadě substituovaným triarvlfosfinem, který je popřípadě nanesen na inertním polymeru (například trifenylfosfinem naneseným na polymeru, výrobek firmy Aldrich z katalogovým číslem 36,645-5, což je polystyren zesíbovaný 2 % divinylbenzenu obsahující 3 mmol fosforu na g pryskyřice) v rozpouštědle, jako je tetrachlormethan, chloroform, dichlorethan, tetrahydrofuran, acetonitril nebo jiné aprotické rozpouštědlo nebo jejich směs. Reakční směs se udržuje při teplotě od asi teploty okolí do teploty zpětného toku, přednostně od asi 35’C do teploty zpětného toku, po dobu od 2 do 24 hodin. Tato směs se nechá reagovat s příslušným aminem nebo aminhydrochloridem vzorce 4 nebo 5 bud přímo nebo po odstranění rozpouštědla, například odpařením za sníženého tlaku a po přidání vhodného alternativního rozpouštědla, jako je alkohol s 1 až 6 atomy uhlíku, dimethylformamid, N-methylpyrrolidin-2-on, pyridin nebo 1,4-dioxan. Potom se reakční směs udržuje při teplotě od asi teploty okolí do teploty zpětného toku rozpouštědla, přednostně od asi 35 ’C do asi teploty zpětného toku, tak dlouho, dokud nedojde k v podstatě úplné konverzi na požadovaný produkt obvykle po dobu asi 2 až asi 24 hodin. Reakce se přednostně provádí pod inertní atmosférou, jako pod suchým dusíkem.
Když se jako výchozí látky při reakci s chínazolinem vzorce 2 používá sloučeniny V2orce 4, kde Y představuje brom, jod nebo trifluormethansulfonyloxyskupinu, vznikne sloučenina vzorce 3, kde R1, R2, R3 a Y mají výše uvedený význam. Sloučenina vzorce 3 se převede na sloučeninu vzorce I, kde R4 představuje R11-ethinylskupinu, kde R11 má výše uvedený význam, reakcí s vhodným palladiovým reakčním činidlem, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium nebo chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý, za přítomnosti vhodné Lewisovy kyseliny, jako je chlorid měďný a vhodného alkinu, jako je trimethylsilylacetylen, propargylalkohol nebo 3(N,N-dimethylamino)propin, v rozpouštědle, jako je diethylamin nebo triethylamin. Sloučeniny vzorce 3, kde Y představuje aminoskupinu, je možno převést na sloučeniny vzorce 1, kde R4 představuje azidovou skupinu tak, že se na sloučeninu vzorce 3 působí diazotačním činidlem, například dusitanem v kyselém prostředí (například dusitanem sodným v prostředí kyseliny octové), načež se na výsledný produkt působí azidem, například azidem sodným.
Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje aminoskupinu nebo hydroxylaminoskupinu, se používá redukce odpovídajících sloučenin obecného vzorce 1, kde R3- představuje nitroskupinu.
Tato redukce se muže účelné provádět kterýmkoliv z postupů, které jsou známy pro transformace tohoto typu. Redukci lze například provést hydrogenací nitrosloučeniny v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za přítomnosti vhodného kovového katalyzátoru, jako katalyzátoru na bázi palladia ^latiny nebo niklu. Dalším vhodmhn redukčním činidlem je například aktivovaný kov, jako aktivované železo (které se získá promýváním železného prášku zředěným roztokem kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové). Tak například se tato redukce může provést zahříváním směsi nitrosloučeniny a aktivovaného kovu s koncentrovanou kyšeΊ ΤΊ !1
K1 rl τ V ryr\notáři 1 o. n obo ri ίγ'ιτί/'ϊ r vody alkoholu, například methanolu nebo ethanolu, na teplotu, která například leží v rozmezí od 50 do 150“C, účelně na teplotu nebo teplotu ji blízkou. Další vhodnou třídou redukčních činidel jsou dithioničitaný alkalických kovů, jako je dithioničitan sodný, kterých lze používat v alkanových kyselinách s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanolech s 1 až 6 atomv uhlíku, vodě nebo jejich směsích.
Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, kde R2 nebo R3 zahrnuje primární nebo sekundární aminoskupinu (odlišnou od aminoskupiny, jež má reagovat s chinazolinem) se taková volná aminoskupina přednostně chrání před provedením výše popsané reakce a potom se po provedení výše popsané reakce s 4-substituovaným chinazolinem vzorce 2 provede deprotekce.
Může použít několika dobře známých chránících skupin na dusíku. Takové skupiny zahrnují alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, popřípadě substituovanou benzyloxykarbonylskupinu, aryloxykarbonylskupinu, trifenylmethylskupinu, vinyloxykarbonylskupinu, o-nitrofenylsulfonylskupinu, difenylfosfinylskupinu, p-toluensulfonylskupinu a benzylskupinu. Adice chránící skupiny na dusík se může provádět v chlorovaném uhlovodíkovém roz22 pouštědle, jako v methylenchloridu nebo 1,2-dichlorethanu, nebo v etherovém rozpouštědle, jako je glyme, diglyme nebo tetrahydrof uran, popřípadě za přítomnosti terciární aminové báze, jak je triethylamin, diisopropylethylamin nebo pyridin, přednostně triethylamin, při teplotě od asi 0 do asi 50°C, přednostně při asi teplotě okolí. Alternativně se mohou chránící skupiny připojit za Schotten-Baumamnových podmínek.
Po výše popsané kopulační reakci sloučenin vzorce 2 a 5 se muže chránící skupina odstranit deprotekčními metodami, které jsou známy odborníkům v tomto oboru, jako například působením kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu (v případě produktů chráněných terč.butoxykarbonylskupinou).
Popis chránících skupin a jejich použití lze například nalézt v publikaci T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2.vydání, John Wiley & Sons, New York, USA, 1951.
Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R^- nebo R2 představuje hydroxyskupinu, se přednostně používá postupu, při němž se štěpí odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde R1 nebo R2 představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Toto štěpení se může účelně provádět kterýmkoliv z mnoha postupů, které jsou pro transformace tohoto typu známy. Pro O-dealkylace se například může použít postupu, při němž se na chráněný derivát obecného vzorce I působí roztaveným hydrochloridem pyridinu (20 až 30 ekvivalentů) při 150 až 175°C. Alternativně lze tuto štěpící reakci provést například působením alkylsulfidu alkalického kovu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako například ethan23 thiolátu sodného, nebo působením diarylfosfidu alkalického kovu, jako například lithiumdifenylfosfidu, na chráněný derivát chinazolinu. Alternativně lze pro tuto štěpnou reakci použít také postupu, při němž se na chráněný chinazolinový derivát působí halogenidem boritým nebo hlinitým,
-i « 1 r Ú ,. V 1 4- Ó H jdAU παρί imciu uj, umiuciu uuxx^ji reak
OU. OO :ednc provádějí za přítomnosti rozpouštědla, které je vůči nim inertní a při vhodné teplotě.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 nebo R2 představuje alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo
-, τ . i Λ ,, Ί tf .. Ί i,, ; „ ,,
GlhyiDUllUil^ 1 S A u p 11 m ij- uhl x k Li f o λ V- rZi Sl vy r-\
JI ČU.lO/ připravují oxidaci příslušné sloučeniny obecného vzorce I, kde Rx nebo R představuje alkylsulfanylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Vhodná oxidační činidla pro oxidaci sulfanylskupiny na sulfinylskupinu a/nebo sufonylskupinu jsou známa v tomto oboru a jedná se například o perioxid vodíku, peroxokyselinu (například 3-chlorperoxobenzoovou kyselinu nebo peroxooctovou kyselinu), peroxosulfáty alkalických kovů (jako peroxomonosulfát draselný), oxid chromitý nebo plynný kyslík za přítomnosti platiny. Oxidace se obvykle provádí za co nejmírnějších podmínek a za použití stechiometrického množství oxidačního činidla, aby se snížilo nebezpečí přeoxidace a poškození jiných funkčních skupin. Obvykle se reakce provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid, chloroform, aceton, tetrahydrofuran nebo terc.butylmethylether a při teplotě od asi -25 do asi 50°C, přednostně při teplotě okolí nebo teplotě jí blízké, tj. teplotě v rozmezí od 15 do 35’C. Pokud se má získat sloučenina nesoucí sulfinylovou skupinu, mělo by se používat mírnějších oxidačních činidel, jako je jodistan sodný nebo draselný, účelně v polárním rozpouštědle, jako v kyselině octové nebo v ethanolu. Je zřejmé, že pokud se má získat sloučenina obecného vzorce I obsahující alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, může se oxidaci podrobit odpovídající alkylsulfinylsloučenina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové částí, stejně dobře jako odpovídající alkylsulfanylsloučenina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.
Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje popřípadě substituovanou alkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, ureidoskupinu, 3-fenylureidoskupinu, benzamidoskupinu nebo sulfonamidoskupinu, se hodí acylace nebo sulfonylace sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje aminoskupinu.
Vhodným acylačním činidlem je například jakékoliv činidlo, o němž je v tomto oboru známo, že jím lze provést acylací aminoskupiny na acylaminoskupinu, jako je například acylhalogeníd (například alkanoylchlorid nebo bromid se 2 až 4 atomy uhlíku v organickém zbytku nebo benzoylchlorid nebo -bromid), anhydrid alkanové kyseliny nebo směsný anhydrid (například anhydrid alkanové kyseliny se 2 až 4 atomy uhlíku, jako je acetanhydrid, nebo směsný andhydrid vzniklý reakcí alkanové kyseliny ε alkoxykarbonylhalogenidem, například alkoxykarbonylchloridem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, za přítomnosti vhodné báze). Vhodným acylačním činidlem pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje ureidoskupinu nebo 3-fenylureidoskupinu, je například kyanatan, jako například kyanatan alkalického kovu, jako je kyanatan sodný nebo například isokyanát, jako fenylisokyanát. N-sulfonylace se mohou provádět za použití vhodných sulfonylhalogenidů nebo sulfonylanhydridu za přítomnosti terciární aminové báze. Acylace nebo sulfonylace se obvykle provádí v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci a při teplotě v rozmezí například od -30 do 120”C, účelně při teplotě okolí nebo teplotě jí blízké.
Sloučeniny obecněho vzorce I, kde R1 představuje popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku se přednostně připravují alkylací odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje hydroxyskupinu, přednostně za přítomnosti vhodné báze. Podobné se sloučeniny ooecneno vzorce ±, Kde K'L představuje alkylaminoskupinu nebo substituovanou mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, přednostně připravují alkylací odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R-1- představuje aminoskupinu, přednostně za přítomnosti vhodné báze.
Jako vhodná aikyiační činidla pro výše uvedené aikyiační reakce je například možno uvést popřípadě substituovaný alkyihalogenid, například popřípadě substituovaný alkylchlorid, -bromid nebo -jodid, vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, za přítomnosti vhodné báze a v rozpouštědle inertním vůči této reakci, při teplotě v rozmezí od asi 10 do asi 140°C, účelně při teplotě okolí nebo teplotě jí blízké.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje amino-, oxy- nebo kyanosubstituovaný alkyiový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, se přednostně připravují reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje alkyiový substituent s 1 až 4 atomy uhlíku nesoucí skupinu, kterou lze vytěsnit aminoskupinou, alkoxyskupinou nebo kyanoskupínou s vhodným aminem, alkoholem nebo kyanidem (podle toho, jak je to vhodné pro přípravu výše uvedených sloučenin), přednostně za přítomnosti vhodné báze.
Tato reakce se přednostně provádí v rozpouštědle nebo ředidle, které je inertní pro tuto reakci a při teplotě například v rozmezí od 10 do 100°C, účelně při teplotě okolí nebo teplotě jí blízké.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R-1· představuje karboxyskupinu nebo substituent obsahující karboxyskupinu se účelně připravují hydrolýzou odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R3- představuje alkoxykarbonylovou skupinu nebo substituent obsahující alkoxykarbonylovou skupinu, vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části.
Tato hydrolýza se může účelně provádět například za bázických podmínek, například za přítomnosti hydroxidu alkalického kovu, jak je to ilustrováno v příkladové části tohoto popisu.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 představuje aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, pyrrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, 4-alkylpiperazin-l-ylskupinu nebo alkylsulfanylskupinu, vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z výše uvedených alkylových zbytku, se účelně připravují reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R1· představuje skupinu vytěsnitelnou aminoskupinou nebo thiolovou skupinou, s příslušným aminem nebo thiolem za přítomnosti vhodné báze.
Tato reakce se přednostně provádí v rozpouštědle nebo ředidle, které je inertní vůči této reakci a při teplotě například v rozmezí od 10 do 180, účelně od 100 do 150 =C.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R-*- představuje 2-oxopyrrolidin-l-ylskupinu nebo 2-oxopiperidin-l-ylskupinu, se přednostně připravují cyklizací odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde představuje halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, za přítomnosti vhodné báze.
Tato reakce se přednostně provádí v rozpouštědle nebo ředidle, které je inertní vůči této reakci a při teplotě například v rozmezí od 10 do 100’C, účelně při teplotě okolí nebo teplotě jí blízké.
_ Ί
Sloučeniny obecného vzorce I, kde k- preustavuje popřípadě substituovanou karbamoylskupinu nebo popřípadě substituovanou alkanoyloxyskupinu, se účelně připravují karbamoylací nebo acylací odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje hydroxyskupinu.
Jako vhodná acylační činidla je možno uvést všechna činidla, o nichž je v tomto oboru známo, že jich lze použít pro acylací hydroxyarylových zbytků na alkanoyloxyarylové zbytky. Jako konkrétní příklady acylačních činidel je možno uvést alkanoylhalogenidy, alkanoylanhydridy, vždy se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části a směsné anhydridy popsané výše, jakož i jejich vhodné substituované deriváty. Těchto acylačních činidel se obvykle používá za přítomností vhodné báze. Alternativně lze alkanové kyseliny se 2 až 4 atomy uhlíku nebo jejich vhodně substituované deriváty kopulovat se sloučeninou obecného vzorce I, kde R1 představuje hydroxyskupinu, za použiti kondenzačního činidla, jako je karbodiimid. Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje popřípadě substituovanou karbamoylskupinu, přicházejí jako karbamoylační činidla v úvahu například kyanáty nebo alkyl- nebo arylisokyanáty. Těchto látek se obvykle používá za přítomnosti vhodné báze. Alternativně se může vytvořit nejprve vhodný meziprodukt, jako například chlorformiát nebo karbonylimidazolylový derivát sloučeniny obecného vzorce I, kde RA představuje hydroxyskupinu, například reakcí tohoto derivátu s fosgenem (nebo jeho ekvivalentem) nebo karbonyldiimidazolem. Na vzniklý meziprodukt se potom může působit příslušným aminem nebo substituovaným aminem za vzniku požadovaného karbamoylderivátu.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje popřípadě substituovanou aminokarbonylovou skupinu, se přednostně připravují aminolýzou vhodného meziproduktu, v němá R^ představuje karboxyskupinu.
Aktivace a kopulace sloučeniny obecného vzorce I, kde r! představuje karboxyskupinu, se může provádět různými způsoby, které jsou známé v tomto oboru. Vhodné způsoby zahrnují aktivací karboxylové skupiny vytvořením halogenidu, azidu nebo anhydridu (symetrického nebo směsného) kyseliny nebo reaktivního esteru, kterýžto meziprodukt má vhodnou reaktivitu pro kopulaci s požadovaným aminem. Příklady takových typů meziproduktů a jejich příprava a použití při kopulaci s aminy jsou v rozsáhlé míře publikovány v literatuře; viz například M. Bodansky a A. Bodansky The Practice of Peptide Synthesis, Springer Verlag, New York, USA, 1984.
Výsledné sloučeniny obecného vzorce I je možno izolovat a čistit standardními metodami, jako je odstranění rozpouštědla a překrystalování nebo chromatografie.
Výchozí látky pro výše uvedené reakční schéma (například aminy, chinazoliny a chránící činidla pro chránění aminoskupiny) jsou snadno dostupné nebo snadno syntetizovatelné za požití konvenčních metod organické syntézy. Tak například příprava derivátů 2,3-dihydro1,3-benzoxazinu je popsána v publikaci R. c. Elderfield, W. H. Todd a S. Gerber, kapitola 12, Heterocyclic Compounds sv. 6, R. C. Elderfiedl ed., John Wiley and Sons Inc., New York, USA, 1957. Substituované 2,3-dihydrobenzothiazinylsloučeniny jsou popsány v publikaci R. c. Elderfield a Ε. E.
Harris v kapitole 13, sv. 6 Elderfieldovy knihy Heterocyclic Compounds.
Některé chinazoliny obecného vzorce I mohou existovat v solvatované i nesolvatované formě, například ve formě různých hydrátů. Je samozřejmé, že do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny takové solvatované i nesolvatované formy, které vykazují účinnost proti hyperproliferativním chorobám.
Jako farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I je například možno uvést adiční soli dostatečně bázických sloučenin obecného vzorce I s kyselinami, například adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonové, kyselina benzensulfonová, kyselina trifluoroctová, kyselina citrónová, kyselina mléčná nebo kyselina maleinová. Jako farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I je dále například možno uvést soli dostatečné kyselých sloučenin obecného vzorce I s bázemi, jako s alkalickými kovy, například soli lithné, sodné nebo draselné, s kovy alkalických zemin, například soli vápenaté nebo hořečnaté; amonné soli; nebo soli s organickými bázemi poskytujícími fyziologicky vhodný kation, například soli s methylaminem, dimethylaminem, trimethylaminem, piperidinem, morfolinem nebo tris(2~hydroxyethyl)aminem. Všechny tyto soli spadají do rozsahu vynálezu a je možno je připravovat konvenčními postupy. Tak například je možno je jednoduše získat tak, že se kyselá složka uvede do styku s bázickou složkou (obvykle ve stechiometnckém poměru) ve vodném, nevodném nebo zčásti vodném prostředí, podle toho, jak je to nej vhodnéjší. Vzniklé soli se izolují filtrací, srážením nerozpouštédlem, přednostně etherovým nebo uhlovodíkovým nerozpouštédlem a následující filtrací, dále též odpařením rozpouštědla, nebo v případě vodných roztoků, také lyofilizací.
Některé ze sloučeniny obecného vzorce I obsahují asymetrické atomy uhlíku. Takové diastereomerické směsi je možno dělit na jednotlivé diastereomery na základě jejich fyzikálně chemických rozdílů o sobě známými způsoby, například chromatograficky a/nebo frakční krystalizací. Enantiomery je možno oddělovat tak, že se směs enantiomerů převede na diastereomerickou směs reakcí s příslušnou opticky aktivní sloučeninou (například alkoholem), oddělí se diastereomery a jednotlivé diastereomery se převedou (například hydrolytícky) na odpovídající čisté enantiomery. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny takové isomery, včetně diastereomerů a enantiomerů.
Účinné sloučeniny podle vynálezu jsou silnými inhibitory onkogennich a protoonkogenních proteinových tyrosin kinas z třídy erbB, jako je receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR), erbB2, HER3 nebo HER4 a dobře se proto hodí pro terapeutické použití jako antiproliferativní činidla (například protirakovinová činidla) u savců, zejména člověka. Sloučeniny podle vynálezu se hodí zejména pro léčení a profylaxi různých humánních nádorů (jako jsou nádory ledvin, jater, močového měchýře, prsu, žaludku, vaječníků, kolorekta, prostaty, pankreatu, plic, vulvy, thyroidní a hepatické karcinomy, sarkomy, glioblastomy a různé nádory hlavy a krku) a jiných hyperplastických stavů, jako je beningní hyperplasie kůže (například psoriasis) nebo prostaty (například BPH). Kromě toho se také očekává, že chinazoliny podle tohoto vynálezu budou také účinné proti různým leukémiím a lymfoidním malignitám.
Očekává se, že účinné sloučeniny podle vynálezu budou také užitečné při léčení dalších poruch, při nichž dochází k aberantní expresi interakcí ligand/receptor, aktivačním nebo signálním jevům spojeným s různými proteinovými tyrosinkinasami, jejichž aktivita je inhibována činidly obecného vzorce I.
Takové poruchy mohou zahrnovat poruchy neuronálni, gliální, astrocytální, hypothalamické a jiné glandulární, makrofágové, epithelové, stromální a blastokélické povahy, na nichž se může podílet aberantní funkce, exprese, aktivace nebo signalizace tyrosin kinas erbS. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být kromě toho terapeuticky užitečné při léčení inflamatorních, angiogenních a imunologických poruch, na nichž se podílejí jak již identifikované, tak dosud neidentifikované tyrosinkinasy, které jsou inhibovány sloučeninami obecného vzorce I.
In vitro aktivitu sloučenin podle vynálezu při inhibici receptorově tyrosin kinasy (a tedy následné proliferativní odpovědí, například rakoviny) je možno stanovit postupem, kuerý je podrobně uveden dále. Aktivitu sloučenin obecného vzorce I in vitro je možno stanovit jako rozsah inhibice fosforylace exogenního substrátu (například Lys3-Gastrinu nebo statistického kopolymeru polyGluTyr (4 : 1) (I. Posner et al., J. Biol. Chem. 267 (29), 2063820647 (1992)) na tyrosinu kinasou receptorů epidermálního růstového faktoru za použiti zkoušené sloučeniny vzhledem ke kontrolní zkoušce. Afinitně přečištěný rozpustný humánní receptor EGF (96 ng) se získá způsobem popsaným v G. N. Gill,
W. Weber, Methods in Enzymology 146, 82-88 (1987) z buněk A431 (Sbírka ATCC - American Type Culture Collection,
Rockville, MD, USA) a preinkubují v mikrocentrifugační zkumavce s EGF (2 gg/ml) ve fosforylačním pufru s přísadou vanadátu (PBV: 50mM HEPES; 215mM chlorid sodný; 24mM chlorid hořečnatý; ΙΟμΜ orthovanadát sodný) v celkovém objemu 10 μ.1 po dobu 20 až 30 minut při teplotě místnosti. Zkoušená slou32 cenina rozpuštěná v dimethylsulfoxidu (DMSO) se zředí v PBV* a 10 μΐ zředěné látky se smíchá se směsí receptor EGF/EGF a inkubuje 10 až 30 minut při 30’C. Fosforylační reakce se iniciuje přídavkem 20 μΐ směsi 33P-ATP/substrát (120μΜ Lys3-Gastrin,· sekvence aminokyselin v jednopísmenovém kódu: KKKGPWLEEEEEAYGWLDF, 50mM HEPES, pH 7,4, 40μΜ ATP, 2 μθί gamma-[33P]-ATP) ke směsi EGFR/EGF, načež se provádí inkubace 20 minut při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přídavkem 10 μΐ zastavovacího roztoku (0,5M EDTA, pH 8, 2mM ATP) a 6 μΐ 2N kyseliny chlorovodíkové. Zkumavky se 10 minut odstřelují při 4aC a frekvenci otáčení 14 000 min-1. 35 μΐ supernatantu z každé zkumavky se pipetou přenese na 2,5cm kotouček filtračního papíru Whatman P81. Kotouček se promyje čtyřikrát 5% kyselinou octovou (vždy 1 litr) a potom usuší na vzduchu. Tím dojde k navázání substrátu k papíru, přičemž během praní se uvolní ATP. Zavedený [33P] se změří v kapalinovém scintilačním počítači. Od všech naměřených hodnot se odečte výsledek získaný za nepřítomnosti substrátu (tj. Lys^-Gastrinu), jakožto hodnota pozadí a vypočítá se procentická inhibice, vzhledem ke kontrolnímu pokusu, při němž není přítomna zkoušená sloučenina.
Tato stanovení provedená s řadou dávek zkoušených sloučenin umožňují určit přibližnou hodnotu IC50 pro in vitro inhibici aktivity EGFR kinasy. Přestože inhibiční vlastnosti sloučenin obecného vzorce I kolísají v závislosti na strukturních změnách, obvykle leží aktivita zkoušených činidel zjištěná výše uvedeným způsobem v rozmezí hodnoty IC50 = 0,0001 až 30μΜ.
Aktivitu sloučenin obecného vzorce I in vivo je možno stanovit na základě rozsahu inhibice růstu nádoru v případě aplikace zkoušené sloučeniny vzhledem ke kontrolnímu pokusu. Inhibiční účinky různých sloučenin na růst nádoru se měří způsoby popsanými v Corbett T. H. et al·., Tumor
Induction Relathionships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Notě on Carcinogen Structure, Cancer Res., 35 2434-2439 f 1 Q ? ) Λ Γ* 'i ra + + T U ďi+~ τι Ί ff Λ Wm ir o ύ'ρ, 1 — +- i v W rl m. Ί \ -* · “* / ·-* 'w'-'--*--’— — X . Jit _ %_i. x . f {i L a.
for Experimetnal Therapy, Cancer Chemother. Rep. (část 2),
5, 169 — 186 (1975), s mírnými modifikacemi. Nádory se indukují na levém boku subkutánní injekci 1 x 10S kultivovaných nádorových buněk v logaritmické fázi (humánní buňky nádoru prsu MDA-MB-468 nebo buňky humánního karcinomu hlavy a krku HN5) suspendovaných v 0,10 ml média RPMI 1640. Po uplynutí dostatečné doby, po níž jsou nádory hmatatelné (průměr 2 až 3 mm) se zkoušená zvířata (athymické myši) ošetřují sloučeninou (zpracovanou na prostředek rozpouštěným v DMSO obvykle na koncentraci 50 až 100 mg/ml s následným zředěním v poměru 1 : 9 0,1% povrchově aktivní látkou Pluronic^R^ P105 v 0,9% roztoku chloridu sodného) intraperitoneálné (i.p.) nebo orálně (p.o.) dvakrát denně (tj. každých 12 hodin) po dobu 5 až 20 po sobě následujících dnů. Pro stanovení protinádorového účinku se měří rozměr nádoru ve dvou průměrech (v mm) pomocí Vernierova měřidla a vypočítá se hmotnost nádoru (mg) podle následujícího vzorce:
• ' ?
délka x šířka hmotnost nádoru = 2 (viz Geran, R. I., et al., Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems, 3. vydání, Cancer Chemother. Výsledky se vyjádří jako inhibice v procentech. Tyto hodnoty se vypočítají ze vzorce TuWkontrola ~ TuWzkouska
Inhibice (%) = - x 100
TuW kontrola kde TuW představuje hmotnost nádoru. Výše uvedený způsob s implantací nádoru do boku poskytují reprodukovatelné výsledky dávka/odpověď v případě použití různých chemoterapeutických činidel a použitý způsob měření průměru nádoru představuje spolehlivou metodu pro odhad rychlosti růstu nádoru.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, kterým se zajistí dodávka sloučenin na místo působení (například na rakovinné buňky). Tyto způsoby zahrnují orální podávání, intraduodenální podávání, parenterální injekční podávání (včetně intravenosního, subkutánního, intramuskulárního, intravaskulárního podávání a podávání ve formé infuzi) a topické podávání atd.
Množství účinné sloučeniny podle vynálezu, které se bude podávat pacientovi, bude samozřejmě závislé na léčeném subjektu, závažnosti postižení, způsobu podáváni a úsudku ošetřujícího lékaře. Obvykle vsak bude účinná dávka ležet přibližně v rozmezí od 0,001 do 100 mg/kg, přednostně od l do 35 mg,/kg, přičemž tuto dávku bude možno podávat najednou nebo ve formé několika dílčích dávek. Pro průměrného člověka o hmotnosti 70 kg to bude představovat denní dávku 0,05 až 7 g, přednostně 0,2 až 2,5 g.
Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky vhodné pro různé druhy podávání.
Tak například se může jednat o prostředky vhodné pro orální podávání, jako jsou tablety, kapsle, pilule, prásky, prostředky s prodlouženým uvolňováním, roztoky a suspenze. Dále se může jednat o parenterální injekční prostředky, jako jsou sterilní roztoky, suspenze nebo emulze. V úvahu přicházejí i prostředky pro topické podávání, jako jsou masti nebo krémy, nebo prostředky pro rektální podávání, jako jsou čípky. Farmaceutické prostředky mohou být upraveny na jednotkovou, dávkovači formu, která je vhodná pro podáváni přesných
Ο ·Κ
-J jednorázových dávek. Farmaceutické prostředky budou kromě sloučeniny podle vynálezu, jakožto účinné přísady, obsahovat konvenční farmaceuticky nosiče nebo excipienty. Takové prostředky mohou dále obsahovat také jiná medicinální nebo farmaceutická činidla, nosiče, adjuvanty atd.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat 0,1 až 95, přednostně 1 až 70 % hmotnostních účinné sloučeniny podle vynálezu. V každém případě bude podávaný farmaceutický prostředek obsahovat sloučeninu podle vynálezu v dostatečném množství pro snížení symptomů proliferativní choroby u léčeného pacienta v průběhu léčení.
Jako příklady prostředků vhodných pro parenterální podávání je možno uvést roztoky nebo suspenze sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu ve sterilních vodných roztocích, například vodných roztocích propylenglykolu nebo dextrosy. Takové dávkovači formy mohou být účelně pufrovány.
Jako vhodně farmaceutické nosiče je možno uvést inertní ředidla nebo plniva, vodu a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat také přídavné složky, jako aromatizační látky, pojivá, excipienty apod. Tak například prostředky pro orální podávání, jako jsou tablety, mohou obsahovat různé excipienty, jako je kyselina citrónová, spolu s různými bubřidly, jako je škrob, kyselina alginová a různé komplexní křemičitany a pojivý, jako je sacharosa, želatina a klovatina. Pro usnadnění tablétovacího postupu mohou být kromě toho přítomny lubrikanty, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevných směsi podobného typu se také může používat jako náplní pro kapsle z měkké a tvrdé želatiny. Přednostní látky pro tento účel zahrnují laktosu a vysokomolekulární polyethylenglykoly. Pokud se mají připravit vodné suspenze nebo elixíry pro orální podáváni, obvykle se základní účinná přísada kombinuje s různými sladidly nebo ochucovadly, barvicími látkami nebo barvivý a ke směsi se popřípadě také přidávají emulgátory nebe suspenzní činidla, jakož i ředidla, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol nebo jejich směsi.
Způsoby výroby různých farmaceutických prostředků obsahujících určité množství účinné přísady jsou známé nebo jsou zřejmé odborníkům v tomto oboru, viz například publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, PA, 15. vydání (1975).
Výše popsané léčení hyperproliferativních chorob může být aplikováno jako jediná terapie, nebo mobou být spolu s účinnými sloučeninami podle vynálezu podávány také jiné protinádorová látky (jedna nebo více takových látek). Takové kombinované léčení se může provádět simultánním, postupným, cyklickým nebo odděleným dávkováním jednotlivých složek.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Vynález je možno různými způsoby obměňovat a všechny takové modifikace spadají do rozsahu jeho ochrany, pokud se neodchylují z rozsahu připojených nároků, které je třeba interpretovat na podklade ekvivalentů.
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC), které se používá v následujících příkladecha preparativnich postupech, se provádí následujícím způsobem, pokud není v konkrétních příkladech uvedeno jinak. Používá se patronové kolony Perkin-Elmer Pecosphere(R3X3C (3 mm x 3 cm, C18; Perkin Elmer Corp., Norwalk, CT, 06859) s předkolonou Brownlee^ RP-8, Newguard (7 pm x 3,2 mm x 15 mm; Applied
Biosystems lne. San Jose, CA 95134 USA) předběžně ekvilibrované ve 200mM octanu amonném, jako pufru, o pH 4,50.
Eluce vzorků se provádí za použiti lineárního grandientu od 0 do 100 % acetonitrilu/pH 4,50, v 200mM octanu amonném (10 minut, průtok 3,0 ml/min). Chromatogramy se generují při 240 až 400 nm 2a použití detektoru se soustavou diod.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hydrochlorid (4-azidofenyl)-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)aminu
4-chlor-6,7-dimethoxychinazolin (250 mg, 1,12 mmol) a hydrochlorid 4-azidoanilinu (200 mg, 1,11 mmol) v 10 ml isopropylalkoholu se 0,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a přefiltruje. Získá se titulní sloučenina ve formě pevné látky, která se promyje 10 ml isopropvlalkoholu a vysuší za vakua při 7C'C. Získá se 332 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (93 %) o teplotě tání 200 až 205°C (za rozkladu).
Příklad
Hydrochlorid (6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(3-ethinylfenyl)aminu
4-chlor-6,7-dimetoxychinazolin (250 mg, 1,12 mmol) a 3-ethinylanilin (137 mg, 1,17 mmol) v 10 ml isopropylalkoholu se 0,5 zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a přefiltruje. Získá se titulní sloučenina ve formě pevné látky, která se promyje 10 ml isopropylalkoholu a vysuší za vakua při 70°C. Získá se 333 mg sloučeniny uvedené v nadpisu (99 %) o teplotě tání 269 az 270aC.
Příklad 3 ( 6,7-Dimethcxychinazolin-4-yl) -[3-(3' -hydroxypropin-l-yl) fenyl]amin
Smés hydrochloridu (3'-bromfenyl)-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)aminu (250 mg, 0,591 mmol), tetrakis(trifenylfosf in)palladiua (100 mg), propargylalkoholu (600 μΐ), 7 ml suchého, dusíkem propláchnutého diethylaminu a jodidu módného (10 mg) se 5 hodin vaří pod zpětným chladičem, ochladí a přefiltruje. Oddělená pevná titulní sloučenina se promyje dvakrát 2 ml 50% diethylaminu v methanolu; 136 mg. Výsledná pevná látka se překrystaluje z methanolu a vysuší za vakua při 70°C. Získá se 73 mg čisté titulní sloučeniny (37 %) o teplotě tání 267 až 268’C.
Příklad 4
Hydrochlorid [(3-(2'-Aminomethy1ethinyl)fenyl]-(6,7-dimethoxychinazolín-4-yl)aminu
Titulní sloučenina z příkladu 3 (50 mg, 0,149 mmol), trifenylfosfin (60 mg, 0,225 mmol), ftalimid (165 mg, 1,12 mmol) a diethylazodikarboxylát (36 μΐ, 0,228 mmol) ve 3 ml tetrahydrofuranu se 16 hodin míchají při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje na pevný zbytek, který se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použiti 15% acetonu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se čistý pevný [3-(2'-(ftalimidomethyl}ethinyl)fenyl]-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)amin, který se přídavkem 1 ml 1M bezvodého roztoku chlorovodíku v methanolu a poté 3 ml isopropylalkoholu převede na hydrochloridovou sul. Vzniklá sůl se shromáždí filtrací, vysuší a bezprostředně použije v dalším stupni; 15 mg. 15 mg (0,0323 mmol) získaného hydrochloridu se 0,5 hodiny nechá reagovat s 0,5 ml hydrátu hydrazinu a 1 ml methanolu. Reakční smés se odpaří za sníženého tlaku a mžikovou chromatografii na silikagelu za použití 10% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla se izoluje produkt. Čistá titulní sloučenina se izoluje tak, ze se izolovaný produkt působením i mi iří chlorovodíku v methanolu převede na hydrochloridovou súl, která se vysráží isopropylalkoholem a diethyletherem a vysuší za vakua. Získá se 5,6 mg produktu (47 %) o teplotě tání 275’C (za rozkladu).
Příklad
Hydrochlorid ( 3-ethinylfenyl)-{6-nitrochinazolin-4-yl)aminu
4-Chlor-6-nítrochinazolin (1,06 g, 5,00 mmol) a 3ethinylanilin (1,00 g, 5,30 mmol) v 10 ml isopropylalkoholu se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a ochladí. Po 16 hodinách při teplotě místnosti se odfiltruje pevný titulní produkt, který se promyje 10 ml isopropylalkoholu a vysuší za vakua při 70!C. Získá se 1,27 y (73 %) titulního produktu o teplotě tání 255 až 256°C.
Příklad 6 (6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-(4-ethinylfenyl)amin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí následující třístupňovou reakční sekvencí bez purifikace meziproduktu: 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolin (250 mg, 1,113 mmol) a 4-jodanilin (268 mg, 1,224 mmol) v 10 ml isopropylalkoholu se 3 hodiny zahřívají ke zpětnému toku a ochladí na teplotu místnosti. Filtrací se oddělí pevný hydrochlorid (4-jodfenyl)-(6,7-dimethoxychmazolin-4-yi )amínu, který se promyje 10 ml isopropylalkoholu a vysuší za vakua při 70’C (výtěžek 396 mg, 76 %). Směs hydrochloridu (4'-jodfenyl)-(6,7-dimethoxy40 chinazolin-4-yl)aminu (250 mg, 0,564 mmol), tetrakis(trifenylfosf in)palladia (50 mg), trimethylsilylacetylenu (160 μΐ, 1,13 mmol), 4 ml suchého, dusíkem propláchnutého diethylami nu a jodidu mědného (10 mg) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rozdělí mezi chloroform a IN kyselinu chlorovodíkovou. Na rozhraní dvou kapalných fází se vyloučí pevný [4-(2'-{trimethylsilyl}ethinyl)fenyl]-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)amín, který se odfiltruje a vysuší za vakua (výtěžek: 170 mg, 80 %).
[4-(2'-(Trimethylsilyl}ethiny1)fenyl]-(6,7-dimethoxychinazoiin-4-yl)amin (100 mg, 0,265 mmol) a bezvodý uhličitan draselný (125 mg, 0,906 mmol) se 2,5 hodiny při teplotě místnosti míchá ve 3 ml methanolu a 1 ml vody.
Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi 20 ml chloroformu a 20 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s diethyletherem a vysuší za vakua při 70’C. Získá se 81 mg (90 %) titulního produktu o teplotě tání 239°C (za rozkladu).
Příklad 7 ( 6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl) - ( 3-ethiny1-2-methylfenyl) amin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí následující třístupňovou reakční sekvencí bez purifikace meziproduktů. Směs 3-brom-2-methylanilinu (1,00 g, 5,37 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladia (200 mg), trimethylsilylacetylenu (1,052 g, 10,75 mmol), 10 ml suchého, dusíkem propláchnutého diethylaminu a jodidu mědného (910 mg) se lb hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi chloroform a IN kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se promyje roz41 tokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Jako zbytek se získá 3-[2’-(trimethylsilyl )ethinyl ]-2-methylanilin , který se přečistí mžikovou — -T,
Ulil UJlci čuíJ t a r i i i í tu silikagelu za použití směsi hexanů a methylenchloridu v poměru 1:1, jako elučního činidla (výtěžek 200 mg, 18 %).
4-chlor-6,7-dimethoxychinazolin (104 mg, 0,466 mmol) a 3-[2'-(trimethylsilyl)ethinyl]-2-methylanilin (100 mg, 0,491 mmol) ve 3 ml isopropylalkoholu se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Pevný zbytek, hydrochlorid {3-[21-(trimethylsilyl )ethinyl ]-2'-methylfenyl])-(6,7-dimethoxychinazolin4-yl)aminu, se promyje 10 ml isopropylalkoholu a 16 hodin trituruje s diethyletherem. Chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (eluční činidlo: směs chlorofomu a methanolu 9 : 1) ukáže, že produkt získaný jako zbytek není čistý. Tento zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu n methanolu v poměru 9:1, jako elučního činidla, zkoncentruje a vysuší za vakua. Získá se 64 mg (33 %) čistého produktu. Tento produkt se rozpustí ve 3 ml methanolu a vzniklý roztok 3 hodiny při teplotě místnosti nechá reagovat se 64 mg bezvodého uhličitanu draselného. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a rozdělí mezi IN kyselinu chlorovodíkovou a chloroform. Na rozhraní dvou kapalných fází se vyloučí pevný titulní produkt, který se odfiltruje a za vakua vysuší. Získá se 40 mg (84 %) titulního produktu o teplotě tání 225 °C (za rozkladu)
Příklad 8 (ó-Aminochinazolin-4-yl)-(3-ethinylfenyl)amín
Hydrochlorid (3-ethinylfenyl)-(6-nitrochinazolin4-yl)aminu (500 mg, 1,50 mmol) rozpuštěný v 10 ml kyseliny mravenčí se při teplotě místnosti po částech smísí s dithioničitanem sodným (1,10 g, 6,28 mmol). Po 2 hodinách se směs rozloží 120 ml vody a přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 100 ml směsi methanolu a chloroformu v poměru 1:1. Výsledný roztok se přefiltruje a za sníženého tlaku odpaří na druhý zbytek, který se 30 minut trituruje s 200 ml 5% hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se přefiltruje, promyje vodou a 16 hodin suší za sníženého tlaku. Mžikovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla, se získá 140 mg (34 %) čistého (6-aminochinazolin-4-yl)-(3-ethinylfenyl) aminu o teplotě táni 165’C (za rozkladu).
Příklad 9 ( 3-Ethinylfenyl) - (6-methansulfonylaminochinazolin~4-yl)amin
Titulní produkt z příkladu 8 (100 mg, 0,384 mmol), pyridin (140 μ.1, 1,63 mmol) a methansulfony]chlorid (99 μΐ, 1,26 mmol) v 10 ml 1,2-dichlorethanu se 7 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s 10 ml IN kyseliny chlorovodíkové, výsledná směs se přefiltruje a filtrační koláč se vysuší za vakua. Získá se 102 mg (78 %) (3-ethinylfenyl)-6-methansul fonylaminochinazolin-4-yl)aminu o teplotě táni 248’C (za rozkladu).
Příklad 10
Hydrochlorid (3-ethinylfenyl)-(6,7-methylendioxychinazolin4-yl)aminu
4-Chlor-6,7-methylendioxychinazolin (200 mg, 1,04 mmol) a 3-ethinylanilin (127 mg, 1,09 mmol) v 5 ml isopropylalkoholu se 16 hodin zahřívají ke zpětnému toku a poté ochladí. Filtrací se oddělí titulní produkt ve formě pevné látky, která se promyje 10 ml isopropylalkoholu a vysuší za vakua při 70“C. Získá se 266 mg {79 %) titulního produktu o teplotě tání nad 350'C.
Příklad 11
Hydrochlorid { (6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-3-ethinyl6-methylfenyl)aminu
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí následující třístupňovou reakční sekvencí bez purifikace meziproduktu. Směs 4-brom-2-nitrotoluenu (1,50 g, 6,94 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladia (750 mg), trimethylsilylacetylenu (3,00 ml, 21,21 mmol), 20 mg jodidu mědného ve 20 ml suchého, dusíkem propláchnutého diethylaminu se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi 100 ml ethylacetátu a .100 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se promyje dvakrát 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 10 ml ethylacetátu a roztok se zředí 200 ml petroletheru. Pevná látka se odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný olej ztuhne. Získaný 4-[2'-(trimethylsilylJethinyl]-2nítrotoluen se redukuje na aminový produkt tak, že se během 2 hodin pří 80’C nechá reagovat se železným prachem (1,76 g, 98,5 mmol) ve 30 ml methanolu a 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Ochlazená reakční směs se přefiltruje před Celíte^ a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 5% vodný hyarogenuhličitan sodný. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku na olej, 5-(2’-(trimethylsilyl)ethinyl)-2-methylanilin (1,37 g), který během stání ztuhne.
Produkt z předchozího odstavce (185 mg, 0,909 mmol) a 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolin (200 mg, 0,890 mmol) v terč.butylalkonolu se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku.
Reakční smés se ochladí, přefiltruje, promyje etherem a vysuší za vakua, čímž se získá čistý hydrochlorid [2-methyl5-(2'-{trimethylsilylJethinyl)fenyl]-(6,7-dimethoxychinazolin-4-ylaminu (326 mg, 85 %). Z této sloučeniny se odstraní trimethylsilylová skupina tak, že se výše uvedená sloučenina rozpustí v 5 ml methanolu a 1 ml vody a výsledný roztok se nechá reagovat s uhličitanem draselným (320 mg). Vzniklá smés se míchá i hodinu, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se rozdělí mezí 100 ml methylenchloridu a 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se extrahuje dalšími 100 ml methylenchloridu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a odpaří. Zbytek se rozpustí v IN bezvodém chlorovodíku v methanolu, methanolický roztok se zkoncentruje a vysráží etherem. Vyloučený pevný produkt se shromáždí filtrací, promyje diethyletherem a vysuší za vakua při 70’C. Získá so 236 mg (88 %) požadovaného produktu o teplotě tání 266 a z 267’C.
Příklad 12
Hydrochlorid (3-ethinylfenyl)-(7-nitrochinazolin-4-yl)aminu
4-Chlor-7-nitrochinazolin (7,97 g, 38,0 mmol) a 3ethinylanilin (4,54 g, 38,8 mmol) v 125 ml terč.butylalkoholu se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Výsledná smés se ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje 10 ml isopropylalkoholu a vysuší za vakua při 70“C. Získá se 9,95 g (80 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 209 až 210°C (za rozkladu).
Příklad 13
Hydrochlorid (3-ethinylfenyl)-(6-(4'-toluensulfonylamino)chinazolín-4-yllaminu
Titulní sloučenina z přikladu 8 (0,201 mg, 0,774 mmol) a 4-toluensulfonylchlorid (0,441 mg, 2,31 mmol) v 3 ml 1,2-dichlorethanu a 0,5 ml pyridinu se 5 minut zahřívá ke zpětnému toku, Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zředí 75 ml ethylacetátu. Zředěná směs se promyje dvakrát 75 ml vody, jednou 75 ml 3¾ hydrogenuhličitanu sodného a jednou 75 ml roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořecnatým a přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií za použití Chromatotronu(R) a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 85,7 mg (27 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 220 až 222°C.
Příklad 14
Hydrochlorid (3-ethinylfenyl)-(6-[2'-ftalimidoethan-1'-ylsulfonylamíno]chinazolin-4-yl}aminu
Titulní sloučenina z příkladu 8 (0,20 mg, 0,768 mmol) a 2-ftalimido-l-ethansulfonylchlorid (0,615 mg, 2,25 mmol) ve 2 ml 1,2-dichlorethanu a 0,5 ml pyridinu se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zředí 100 ml chloroformu. Zředěná směs se promyje 50 ml 3% hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořecnatým, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v minimálním množství methylenchloridu a výsledný roztok se vysráží petroletherem (188 mg). Sraženina
- - - (R') se přečisti chromatografií za použiti Chromatotron' ' a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 53,4 mg (14
%) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 197 až 200°C.
Příklad 15
Hydrochlorid (3-ethinylfenyl)-(6-guanidinochinazolin-4-yl)aminu
Titulní sloučenina z příkladu 8 (0,302 mg, 1,16 mmol) a 3,5-dimethylpyrazol-l-karboxamidin (0,328 mg, 2,36 mmol) v 10 ml 1,2-dichlorethanu a 0,97 ml kyseliny octové se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Získá se surový acetát sloučeniny uvedené v nadpisu, který se rozpustí ve 35 ml methanolu. Na methanolický roztok se 15 minut působí 15 ml bezvodého IN chlorovodíku v methanolu a vzniklá směs se vysráží 75 ml diethyletheru. Vysrážená pevná látka se shromáždí filtrací a vysuší za vakua při 70’C. Získá se 91,2 mg (23 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání nad 400’C.
Příklad 16 (7-AminochinazolÍn-4-yl)-(3-ethinylfenyl)amin
Titulní produkt z příkladu 12 (1,039 g, 3,18 mmol) se při 50C rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu, 10 ml methanolu a 5 ml chloroformu. K roztoku se přidá dihydrogenfosforitan sodný (NaH2PO2, 3,822 g, 36 mmol), 10% palladium na uhlíku (0,19 g) a poté po kapkách 10 ml vody. Po přídavku 3 ml vody je patrné, že došlo ke zvýšení homogenity směsi. Po 1 hodině se směs přefiltruje přes Celite^R\ Celit se důkladně promyje methanolem a chloroformem. Spojené organické roztoky se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s vodou a 3% vodným hydrogenuhlíčitanem sodným a vzniklá směs se přefiltruje. Sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky se oddělí, promyje vodou a poté diethyletherem a vysuší za vakua (výtěžek 1,054 g, 127 %, vlhké látky). Vzorek tohoto produktu se překrystaluje z minimálního množství horkého ethanolu a vody. Po odstranění první frakce, kterou tvoří malé množství nečisté látky, se získá sloučenina uvedená v nadpisu (43 %) o teplotě tání 180°C (za rozkladu).
Příklad 17
Hydrochlorid (3-ethinylfenyl)- (7-methoxychinazolin-4-yl)aminu
4-Chlor-7-methoxychinazolin (274 mg, 3,72 mmol) a 3-ethinylanilin (436 mg, 3,72 mmol) v 15 ml terc.butylalkoholu se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje 10 ml isopropylalkoholu a vysuší za vakua při 70’C. Získá se 977 mg (84 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 229 až 231°C.
Příklad 13
Hydrochlorid (6-methoxykarbonylchinazolin-4-yl)-(3-ethinylfenvlaminu
4-Chlor-6-methoxykarbonylchinazolin (100 mg, 0,450 mmol) a hydrochlorid 3-ethinylanilinu (53,4 mg, 0,456 mmol) ve 2 ml terč.butylalkoholu se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a zředí 2 ml ísopropylalkoholu. Zředěná smés se přefiltruje a oddělená pevná látka se promyje 10 ml diethyletheru a vysuší za vakua při 70’C. Získá se 122 mg (80 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 232 až 233’C (za rozkladu).
Příklad 19
Hydrochlorid (7-methoxykarbony ichinS70 1in-4-yl)-(3-ethinylfenylaroinu
4-chlor-7-methoxykarbonylchínazolin (202 mg, 0,907 mmol) a 3-ethinylanilin (110 mg, 0,939 mmol) ve 4 ml terc.butylalkoholu se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční smés se ochladí a zředí 4 ml isopropylalkoholu. Zředěná směs se přefiltruje a oddělená pevná látka se promyje 10 ml diethyletheru a vysuší za vakua při 70°C. Získá se 248 mg (80 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 219,5 až 221 C (za rozkladu).
Příklad 20
Hydrochlorid Γ6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl](3-ethinylfenyl)aminu
3-Ethinylanilin (37 mg, 0,32 mmol) a 4-chlor-6,7bis(2-methoxyethoxy)chinazolin (90 mg, 0,29 mmol) se přidají k isopropylalkoholu (1,5 ml), který obsahuje pyridin (25 μΐ, 0,32 mmol). Výsledná směs se pod atmosférou suchého dusíku 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Za sníženého tlaku se ze směsi odstraní rozpouštědlo a zbytek se rozdělí mezí 10% methanol v chloroformu a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití 30% acetonu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 81 mg volné báze sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky, která se rozpustí v minimálním objemu chloroformu. Výsledný roztok se zředí několikanásobným objemem etheru a trituruje s ÍM chlorovodíkem v etheru, čímž se vysráží hydrochloridová sůl uvedená v nadpisu {90 mq, 71 %) o teplotě táni 228 až 230'C.
Příklad 21 (3-Azičofenyl)-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)amin
4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (5,01 g, 22,3 mmol) se během 1,5 hodiny pod atmosférou suchého dusíku po částech přidá k m-fenylendiaminu (2,66 g, 24,6 mmol) v refluxujícím isopropylalkoholu (100 ml). Po dokončení přídavku se směs 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí na 20’C. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje chladným isopropylalkoholem a vysuší za vakua. Získá se 6,97 g (93 %) hydrochloridu (3-aminofenyl)-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)aminu (LC-MS: 297 (MH+). K roztoku výše uvedeného hydrochloridu (50 mg, 0,169 mmol) v 80% vodné kyselině octové (2 ml) se při 0’C přidá roztok dusitanu sodného (18,4 mg, 0,186 mmol) ve vodě (100 μΐ). Vzniklá směs se 10 minut michá při 0’C, načež se k ní přidá azid sodný (12 mg, 0,185 mmol) ve vodě (100 μΙ). Výsledná směs se nechá ohřát na 20 °C a míchá se 1,5 hodiny. Reakční směs se lyofilizuje a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný hydrogenuhlióitan sodný. Organická fáze se dále promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Překrystalováním ze směsi chloroformu a hexanů se získá 36 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 110 až 113C
Příklad 22 (3-Azido-5-chlorfenyl)-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)amin
4-Chlor-6, 7-dimethoxychinazolin (200 mg, 0,89 mmol) a 5-amino-3-chlorani1in (253 mg, 1,78 mmol) se spojí v iso50 propylalkoholu (3 ml). Výsledná směs se pod atmosférou suchého dusíku 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na 20’C a zředí methanolem (5 ml). Vyloučená sraženina se odfiltruje a za vakua vysuší. Získá se 252 mg (77 %) hydrochloridu (3-amino-5-chlorfenyl)-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl') aminu o teplotě Láni 298 až 301’C a LC-MS:
331 (MH+). Část tohoto produktu (175 mg, 0,476 mmol) se rozpustí v 80% vodné kyselině octové (12 ml), vzniklý roztok se ochladí na 0C a přidá se k němu roztok dusitanu sodného (36 mg, 0,516 mmol) ve vodě (300 μ.1). Výsledný roztok se míchá 10 minut při 0’C a přidá se k němu azid sodný (33 mg, 0,50 mmol) ve vodě (300 μΐ). Reakční směs se nechá ohřát na 20’C a míchá 16 hodin. Vyloučená sraženina se odfiltruje a rozpustí v 10% methanolu v chloroformu. Vzniklý roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 59 mg (35 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 205 až 206’C.
Příklad 23
Hydrochlorid (3-ethinylfenyl)-(6-methansulfonylchinazolin-4yl)aminu
6-Methansulfonylchinazolin-4-on (200 mg, 0,89 mmol), trifenylfosfin (566 mg, 2,15 mmol) a tetrachlormethan (815 μΐ, 8,92 mmol) ve 3 ml chloroformu se 3,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 5 ml isopropylalkoholu a 3-ethinylanilinu (156 mg, 1,33 mmol). Reakční směs se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí, přefiltruje, promyje minimálním množstvím isopropylalkoholu a 16 hodin suší za vakua při 70’C. Získá se čistá sloučenina uvedená v nadpisu, 63 mg (20 %) o teplotě tání 281 až 232’C.
Příklad 24
Hydrochlorid (6-ethansulfanylchinazolin-4-yl)-(3-ethinyl)aminu
6-Ethansulfanylchinazolin-4-on (100 mg, 0,48 mmol), trifenylfosfin (305 mg, 1,16 mmol a 3 ml tetrachlormethanu se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 5 ml isopropylalkoholu a 3-ethinylanilinu (68 mg, 0,58 mmol).
Reakční smés se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí, přefiltruje, promyje minimálním množstvím chladného isopropylalkoholu a 16 hodin suší za vakua při 70 ’C. Získá se 70 mg (42 %) čisté sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 239 až 240JC.
Příklad 25
Hydrochlorid (6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(3-ethinyl 4fluorfenyl)aminu
4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (500 mg, 2,23 mmol) a 3-(2’-trimethylsilylethinyl)-4-fluoranilinu (507 mg, 2,44 mmol) v 5 ml terč.butylalkoholu se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a přefiltruje. Oddělený pevný hydrochlorid (6,7-dimethoxychínazolin-4-yl)-( 3'-ethinylfenyl)aminu se promyje 10 ml isopropylalkoholu a vysuší za vakua při 70’C (výtěžek 832 mg, 83 %). Tato látka se 3 hodiny nechá reagovat s 10 ml methanolu obsahujícího 1 kapku vody a 250 mg uhličitanu sodného. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se 1 hodinu trituruje s IN kyselinou chlorovodíkovou, vzniklá směs se přefiltruje a oddělený produkt se promyje minimálním množstvím vody a poté methanolem a vysuší za vakua. Získá se 506 mg (63 %) požadované sloučeniny o teplotě tání 229’C (za rozkladu).
3— (2’-Trimethylsilylethinyl·)-4-fluoranilin použitý při postupu podle předchozího odstavce se vyrobí tak, že se 3-brom-4-fluoranilin (7,0 g, 36,8 mmol, tetrakis(trifenylfosf in ) palladium (1,4 g), trimethylsilylacetylen (7,2 g, 74 mmol) a jodid měďný (40 mg) ve 140 ml suchého díethylamínu propláchnutého dusíkem 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí, přefiltruje přes celit a celit se promyje etherem. Spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použiti 35% hexanů v methylenchloridu, jako elučního činidla. Frakce, které obsahuji čistý 3-(2'-trimethylsilylethinyl)-4-fluoranilin, se odpaří za sníženého tlaku a zbytku se použije bez dalšího přečištění.
Příklad 26
Hydrochlorid (6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(3-propin-1yl)fenyl)aminu
4- Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (535 mg, 2,60 mmol) a 3-(propin-l-yl)anilin (361 mg, 2,74 mmol) v 5 ml terc.butylaikoholu se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem.
Reakční směs se ochladí a přefiltruje. Oddělená pevná látka, hydrochlorid (6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-[(3-propin-lyl)fenyljaminu, se promyje 5 ml isopropylalkohoholu a poté 25 ml etheru a vysuší za vakua při 70’C. Získá se 869 mg (94 %) požadovaného produktu o teplotě táni 260 až 261’C.
3-(Propin-1-yl)ani 1in, kterého se používá při ρο ξ t:li ρ íi podle přcdclzoz iho odstavce, se vyrobí z 3-bromnitrobenzenu čtyřstupňovým postupem. 3-Bromnitrobenzen (5,0 g, 24,7 mmol), tetrakis(trifenylfosfinjpalladium (1,0 g), trimethylsilylacetylen (3,6 g, 37 mmol) a jodid mědný (20 mg) ve 20 ml suchého diethylaminu propláchnutého dusíkem se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční smés se ochladí, odpaří za snížeho tlaku, zředí 50 ml methylenchloridu a 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a přefiltruje. Organická vrstva se shromáždí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek, 3-trimethylsilylethinylnitrobenzen se přečistí mžikovou chromatografi i na silikagelu za použití směsi hexanu a methylenchloridu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Frakce obsahující čistou látku se odpaří za vakua, čímž se získá čistý 3-trimethylsilylethinylnitrobenzen (4,6 g). 4,0 g této látky se rozpustí ve 30 ml methanolu a 1 kapce vody s obsahem 1,16 g uhličitanu draselného.
Po 1 hodině se směs odpaří za sníženého tlaku a zředí 100 ml methylenchloridu. Organická vrstva se promyje 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku na zbytek (2,96 g).
790 mg této látky se rozpustí v 10 ml benzenu a výsledný roztok se 16 hodin při teplotě zpětného toku nechá reagovat s jemným práškovým 87% hydroxidem draselným (377 mg, 5,91 mmol), methyljodidem (2 ml) a 10 mg 18-crown-6 (Aldrich). Ke směsi se přidá další 0,5 ml methyljodidu a v ref luxování se pokračuje další 2 hodiny. Reakční směs se ochladí a odpaří za sníženého tlaku a zbytek se zředí 100 ml methylenchloridu. Hethylenchloridová směs se promyje 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové, vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku na olejovitý zbytek, který se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanů a methylenchloridu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Frakce obsahující čistý 3-(propin-l-yl)nitrobenzen se odpaří za sníženého tlaku a získaného oleje (530 mg, 61 %) se použije bez dalšího přečištění. 3-(Propin1-yl)nitrobenzen (530 mg, 3,3 mmol), železný prach (400 mg,
7,27 mmol), 3 ni koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 10 ml methanolu se 1 hodinu zahřívají ke zpětnému toku. Reakční směs se přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku a pevný zbytek se rozdělí mezi 100 ml methylencnloridu a 100 ml IN hydroxidu sodného. Dvoufázová smés se přefiltruje a poté se oddělí organická fáze, která se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku na olej (321 mg, 78 %), kterého se použije přímo pro přípravu sloučeniny uvedené v nadpisu.
Příklad 27
Hydrochlorid [6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-ylίί 3-ethinyl-4-fluorfenyl}aminu
4-Chlor-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin (140 mg, 0,445 mmol) a 3-ethinyl-4-fluoranilin (66 mg, 0,452 mmol) v isopropylalkoholu (3 ml) se 16 hodin pod atmosférou suchého dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Ze směsi se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek s rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhlíčitanu sodného. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití 40% acetonu v dichlormethanu, jako elučního činidla, čímž se získá 116 mg čisté volné báze sloučeniny uvedené v nadpisu. Tento olej se rozpustí v minimálním objemu chloroformu, zředí několikanásobným objemem etheru a výsledná smés se titruje 1M roztokem chlorovodíku v etheru, čímž se vysráží 99 mg (50 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 170 až 190’C (za rozkladu).
LC-MS: 412 (MH*) , Anal. RP18-HPLC RT; 4,33 mm.
Příklad 28
Hydrochlorid [6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl](5-ethinyl-2-methylfenyl)aminu
4-Chlor-6,7-bis(2-methoxyethoxyJchinazolin (153 mg, 0,49 mmol), pyridin (40 pi) a 3-ethinyi-6-methylani±in (71 mg, 0,54 mmol) v dimethylformamidu (3 ml) se nechají reagovat 35 hodin při 110’C pod atmosférou dusíku. Za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo a zbytek se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití 40% acetonu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 40 mg (19 %) čistého produktu, volné báze sloučeniny uvedené v nadpisu. Tento olejovitý produkt se rozpustí v minimálním objemu chloroformu, zředí několikanásobným objemem etheru a výsledná směs se titruje 1M roztokem chlorovodíku v etheru, čímž se vysráží sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 170 až 185’C (za rozkladu).
LC-MS: 408 (MH*), anal. RP18-HPLC RT: 3,93 min.
Příklad 29
Hydrochlorid [6,7-bis{2-chlorethoxy)chinazolin-4-yl](3-ethinylfenyl)aminu
4-Chlor-6,7-bis(2-chlorethoxyJchinazolin (600 mg, 1,87 mmol) a 3-ethinylanilin (219 mg, 1,87 mmol) se nechají 2,5 hodiny reagovat v refluxujícim isopropylalkoholu (15 ml) pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na 203C, vysrážený produkt se odfiltruje, promyje isoprcpylalkoholem a etherem a za vakua vysuší. Získá se 707 mg (35 %) požadované sloučeniny o teplotě tání 230 až 240°C (za rozkladu). LC-MS: 402 (Mít ) , anal. RP18-HPLC RT: 5,35 mm.
Příklad 30
Hydrochlorid [6-(2-chlorethoxy) lín-4-yl]-(3-ethinylfenyl/aminu
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 4-chlor6-( 2-chlorethoxy)-7-( 2-methoxyethoxy Jchmazolinu (399 mg, 1,26 mmol) a 3-ethinylanilinu (147 mg, 1,26 mmol) postupem popsaným v přikladu 29. Získá se 515 mg (94 %) požadované sloučeniny o teplotě tání 215 až 225°C (za rozkladu). LC-MS: 398 (MH+), anal. RP18-HPLC RT: 4,85 mm.
Příklad 31
6,7-Bís ( 2-acetoxyethoxy)-4-(3-ethinylfenylamino)chinazolin
Titulní sloučenina z příkladu 29 (200 mg, 0,456 mmol) se 16 hodin pod atmosférou dusíku při 120°C nechá reagovat s octanem česným (1,75 g, 9,12 mmol) v dimethylformamidu (3 ml). Reakční směs se rozdělí mezi roztok chloridu sodného a chloroform. Organický extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný olej (277 mg) se překrystaluje ze směsi hexanu a dichlormethanu za vzniku 184 mg (90 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 137 až 133°C.
LC-MS: 450 (HH'), anal. RP18-HPLC RT: 4,64 mm.
Příklad 32
Hydrochlorid 2-(4-(3-ethínylfenylamino)-7-(2-hydroxyethoxy)chinazolin-6-yloxy/ethanolu
6,7-Bis-(2-acetoxyethoxy)-4-(3-ethinylfenylamino)chinazolin (199 mg, 0,443 mmol) v methanolu (3 ml) se nechá reagovat se 7M vodným hydroxidem draselným (0,25 ml).
Reakční směs se míchá 2 hodiny při 20 = C, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Pevný zbytek se promyje vodou, čímž se odstraní soli, a azeotropicky vysuší tak, že se rozpustí v acetonitrilu a zkoncentruje za sníženého tlaku a tento postup zopakuje. Získá se 115 mg volné báze sloučeniny uvedené v nadpisu. Tato volná báze se postupem, jaký je popsán v příkladu 28, převede na hydrochloridovou sůl (115 mg, 65 %) o teplotě táni 215 až 218aC (za rozkladu).
LC-MS: 366 (MH+), anal. RP18-HPLC RT: 3,08 min.
Příklad 33
6-(2-Acetoxyethoxy)-4-(3-ethinylfenylamino)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin
Titulní sloučenina z příkladu 30 (160 mg, 0,368 mmol) se pod atmosférou dusíku při 120’C nechá 16 hodin reagovat s octanem česným (707 mg, 3,68 mmol) v dimethylformamidu (3 ml). Reakční směs se rozdělí mezi roztok chloridu sodného a chloroform. Organický extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek (285 mg) se překrystaluje ze smési ethylacetátu a hexanu. Získá se 134 mg požadovaného produktu o teplotě tání 84 až 87 C. LC-MS: 422 (MH+), anal. RP18-HPLC RT: 4,33 min.
Příklad 34
Hydrochlorid [7-(2-chlorethoxy)-6-(2-methoxyethoxy)chínazolin-4-yl]-(3-ethinylfenyl)aminu
Způsobem popsaným v přikladu 29 se z 4-chlor-7(2-chlorethoxy)-6-(2-methoxyethoxy)chinazolinu (600 mg, 1,89 mmol) a 3-ethinylanilinu (147 mg, 1,26 mmol) vyrobí 737 mg (90 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání (225 až 235^0 (za rozkladu).
LC-MS: 398 (ΜΗ+), anal. RP18-HPLC RT: 4,39 min
Příklad 35
7-( 2-Acetoxyethoxy)-4-(3-ethinylfenylamino)-6-(2-methoxyethoxy ) china zolin
Titulní sloučenina z příkladu 34 (160 mg, 0,368 mmol) se pod atmosférou dusíku při 120aC nechá 16 hodin reagovat s octanem česným (707 mg, 3,68 mmol) v dimethylformamidu (3 ml). Reakční směs se rozdělí mezi roztok chloridu sodného a chloroform. Organický extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek (288 mg) se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanů.
Získá se 134 mg
134 až 135’C. LC-MS: 42 2 (MH4- sloučeniny uvedené v nadpisu o t<
, anal. RP18-HPLC RT: 4,43 min.
ru í
Příklad 36
Hydrochlorid 2-(4-(3-ethinylfenylamino)-G-(2-methoxyethoxy) china2olin-7-yloxy]ethanolu
Titulní sloučenina z příkladu 35 (149 mg, 0,354 mmol) v methanolu (3 ml) se smísí s 5M vodným roztokem hydroxidu draselného (0,25 ml). Výsledná směs se míchá 30 minut při 20’C a potom se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Pevný zbytek se promyje vodou, aby se z něj odstranily soli a vysuší azeotropickým odpařením tak, že se rozpustí v acetonitrilu a výsledný roztok se za sníženého tlaku zkoncentruje a tento postup se jednou opakuje. Získá se 100 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formé volné báze, která se způsobem popsaným v příkladu 23 převede na svou hydrochloridovou sůl (87 mg, 59 %) o teplotě tání 230 až
235 “C (za rozkladu).
LC-MS. 380 (MH+), anal. RP18-HPLC RT: 3,42 mm.
Příklad 37
Dihydrochlorid (3-ethinylfenyl)-(6-(2-methoxyethoxy)-7[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy]chinazolin-4-yl}aminu
Titulní sloučenina z příkladu 34 (110 mg, 0,253 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) se při 110“C nechá 16 hodin reagovat s N-methylpiperazinem (281 μ.1, 2,53 mmol). Reakční směs se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatograf uje na silikagelu za použití 15% methanem v dichlormethanu, jako elučního činidla. Jako čistý produkt se získá volná báze sloučeniny uvedené v nadpisu (56 mg). Tato bílá sloučenina se rozpustí v minimálním objemu chloroformu a výsledný roztok se titruje 2 ekvivalenty 1M chlorovodíku v etheru, čímž se vysráží sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (65 mg, 48 %) o teplotě tání 130 až 142aC (za rozkladu).
LC-MS: 462 (MH+), RP18-HPLC RT: 3,69 min.
Příklad 38
Dihydrochlorid (3-ethinylfenyl)-(7-(2-imidazol-l-ylethoxy)6-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yljaminu
Titulní sloučenina z příkladu 34 (110 mg, 0,253 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) se 48 hodin při 110’C nechá reagovat s imidazolem (172 mg, 2,53 mmol·). Reakční směs se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhli čitanu sodného. Organické extrakty se promyj i roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt (119 mg) se chromatografuje na silikagelu za použití 10% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Jako čistý produkt se získá 85 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formé volné báze. Tato bílá pevná látka se rozpustí v minimálním objemu chlorformu a výsledný roztok se titruje 2 ekvivalenty 1M chlorovodíku v etheru, čímž se vysráží sloučenina uvedená v nadpisu (95 mg, 75 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 220 až 227°C (za rozkladu).
LC-MS: 430 (MH+), anal. RP18-HPLC RT: 3,75 mm.
Příklad 39
Dihydrochlorid (3-ethinylfenyl)-(6-(2-imidazol-l-ylethoxv)7-(2-methoxyethoxy)chi na zoi in-4-y1]ammu
Titulní sloučenina z příkladu 30 (110 mg, 0,253 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) se 48 hodin při 110°C nechá reagovat s imidazolem (172 mg, 2,53 mmol). Reakční směs se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhli čitanu sodného. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruji a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt (125 mg) se chromatografuje na silikagelu za použití 10% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Jako čistý produkt se získá 86 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě volné báze. Tato bílá pevná látka se rozpustí v mim- málním objemu chlorformu a výsledný roztok se titruje 2 ekvivalenty 1M chlorovodíku v etheru, čímž se vysráží dihvdrcchloridová sůl uvedená v nadpisu (95 mg, 78 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 85 až 100’C (za rozkladu).
LC-MS: 430 (MH+), anal. RP18-HPLC RT: 4,13 min.
Příklad 40
Dihydrochlorid (3-ethinylfenyl)-[7-(2-methoxyethoxy)-6(2-morfolin-4-ylethoxy)chinazolin-4-yl]aminu
Titulní sloučenina z příkladu 30 (107 mg, 0,245 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) se 24 hodin při 80 ’C nechá reagovat s morfolinem (214 μ.1, 2,45 mmol). Reakční smés se rozdělí mezi chloroform a nsycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty se prornyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt (168 mg) se chromatografuje na silikagelu za použití 7,5% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Jako čistý produkt se získá 65 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě volné báze. Tato bílá pevná látka se rozpustí v minimálním objemu chlorformu a výsledný roztok se titruje 2 ekvivalenty ÍM chlorovodíku v etheru, čímž se vysráží sloučenina uvedená v nadpisu (88 mg, 59 %) ve formě bílé
pevné | látky | o teplotě tání 115 až | 130 | “C | (za rozkladu |
LC-MS: | 449 | (MH+), anal. RP18-HPLC | RT: | 4 | ,00 min. |
Příklad | 4 | 1 |
Hydrochlorid 2-(4-(3-ethinylfenylamino )-7-(2-methoxyethoxy) chinazoiin-6-yloxy]ethanolu
Titulní sloučenina z příkladu 33 (149 mg, 0,354 mmol) v methanolu (3 ml) se nechá reagovat s 5M vodným hydroxidem draselným (0,25 ml). Reakční směs se míchá 30 minut při 20‘C, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Pevný zbytek se promyje vodou, čímž se odstraní soli, a azeotropicky vysuší tak, že se rozpustí v acetonitrilu a zkoncentruje za sníženého tlaku a tento postup se zopakuje. Získá se 95 mg volné báze sloučeniny uvedené v nadpisu. Tato volná báze se postupem, jaký je popsán v příkladu 28, převede na hydrochloridovou sul (89 mg, 61 %) o teplotě tání 190 až 215°C (za rozkladu).
LC-MS: 380 (MH+), anal. RP18-HPLC RT: 3,66 mm.
Příklad 42
Hydrochlorid (6,7-Diethoxychinazolin-4-yl)-(3-ethinylfenyl)aminu
6,7-Diethoxychinazolin-4-on (120 mg, 0,512 mmol), trifenylfosfin (295 mg, 1,126 mmol) a 3 ml tetrachlormethanu se 16 hodin zahřívají ke zpětnému toku. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zředí 3 ml isopropylalkoholu a přidá se k němu 3-ethinylanilin (66 mg, 0,563 mmol). Výsledná směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přefiltruje. Oddělena pevná látka se promyje 10 ml isopropylalkoholu a vysuší za vakua při 70’C. Získá se 140 mg (75 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 269 až 270’C.
Příklad 43
Hydrochlorid (6,7-diethoxychinazolin-4-yl)-(3-ethinyl2-methylfenyl)aminu
4-Cnlor-6,7-diethoxychinazolin (200 mg, 0,792 mmol) a 3-(2'-trimethylsilylethinyl-2-methylanilin (168 mg, 0,871 mmol) ve 4 ml terč.butylalkoholu se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Ochlazená reakčni směs se zředí 5 ml ethyletheru a poté se odfiltruje pevný hydrochlorid (6,7-diethoxychinazolin-4-yl)-(3-(21-trimethylsilylethinyl)-263 methylfenyl)aminu, Tato látka se promyje 10 ml ethyletheru, vysuší za vakua při 70”C a přímo podrobí desilylační reakci tak, že se na ni 0,5 hodiny působí 2 ml methanolu obsahujícími 1 kapku vody a 100 mg uhličitanu draselného. Heterogenní reakční směs se přefiltruje přes celit a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v přebytku IN chlorovodíku v methanolu a výsledný roztok se vysráží ethyletherem. Vyloučená pevná látka se odfiltruje a vysuší za vakua při 70°c. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (160 mg, 75 %) o teplotě tání 258 až 259,5’C.
Příklad 44
Hydrochlorid (3-ethinylfenyl)-(6-methylchinazolin-4-yl)aminu
6-Methylchinazolín-4-on (350 mg, 2,18 mmol) se přidá k suspenzi trifenylfosfinu na polymerním nosiči (dostupný od Fluka, 3,63 g asi 3 mmol P/g pryskyřice, 10,9 mmol) ve směsi tetrachlormethanu (3,35 g, 21,80 mmol) a 1,2dichlorethanu (10 ml). Výsledná smés se 2 hodiny zahřívá na 60 3C, načež se polymer odstraní filtrací a promyje dichlorethanem. Filtrát se chromáždí v baňce obsahující 3-ethinyianilin (0,644 g, 2,18 mmol). Vzniklá směs se zkoncentruje odpařením na objem 5 ml, 4 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na 20’C, načež se z ní odfiltruje sloučenina uvedená v nadpisu (551 mg, 86 %) o teplotě tání 256 až 257’C.
LC-MS: 260 (MH+), anal. RP-HPLC RT: 4,41 min.
Příklad 45
Amonná sůl 2-{2-[4-(3-ethinylfenylamino)-6-(2-methoxyethoxy )chinazolin-7-yloxy]ethylsulfanyl)propionové kysel!ny
Titulní sloučenina z příkladu 34 (150 mg, 0,34 mmol) se přidá k roztoku thiomléčné kyseliny (100 μί, 1,14 mmol) a hydroxidu draselného (150 mg, 2,7 mmol) ve směsi odplyněného dimethylformamidu (5 ml) a vody (0,5 ml).
Reakční směs se míchá 72 hodin pod atmosférou dusíku při 50C a poté ochladí na teplotu místnosti. Hodnota pH směsi se kyselinou octovou nastaví asi na 4,0 a okyselená směs se rozdělí mezi chloroform a roztok chloridu sodného. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií za použití RP18 a gradientu 15% až 100% acetonitrilu/pH 4,5, 50mM octan amonný. Vhodné čisté frakce se lyofilizují, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu (28 mg, 18 %) o teplotě tání 95 až 1Q3JC (za rozkladu).
LC-MS: 468 (MH+), anai. RP-HPLC RT: 3,57 min.
P ř i k 1 a r; 4 6
Amonná sůl i 2-(4-(3-ethinylfenylamino)-6-(2-methoxyethoxy)chinazolin-7-yloxy]ethylsulfanvl)octovové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 45 se z titulní sloučeniny z příkladu 34 a merkaptooctové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (3 %).
LC-MS: 454 (MH+), anal. RP-HPLC RT: 3,37 min.
Příklad 47
4-( 3-Ethinylfenylamino)-6-(2-methoxyethoxy)chinazolin-7-ol
Sloučenina uvedená v nadpisu se izoluje jako lipofilnější produkt (při preparativní RP18 HPLC) z reakční směsi použité při výrobě titulní sloučeniny z příkladu 46 ve výtěžku 5 %.
LC-MS: 336 (MH+), anal. RP-HPLC RT: 3,60 min.
Příklad 48 [ 3-Ethinylfenyl)-[7-(2-methoxyethoxy)-6-vinyloxychinazolin4-yl]amin a hydrochlorid [6-(2-ethoxyethoxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethinylfenyl)aminu
Titulní sloučenina z příkladu 30 (107 mg, 0,245 mmol) se 24 hodin nechá reagovat s ethoxidem sodným (0,582 mmol) v refluxujícím ethanolu (3 ml). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 10% acetonu v dichlormethanu se izoluje 30 mg [3-ethinylfenyl)-[7-(2-methoxyethoxy)-6vinyloxychinazolin-4-yl]amin (33 %) o teplotě tání 113 až 114“C, LC-MS: 362 (MH+), anal. RP-HPLC RT: 4,84 min.
[ 6-( 2-Ethoxyethoxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)chinazolin-4-yl](3-ethinylfenyl)amin se eluuje jako polárnější produkt (45 mg), který se postupem popsaným v příkladu 23 převede na hydrochloridovou sůl (výtěžek 43 %) o teplotě tání 220 až 225’C (za rozkladu).
LC-MS: 408 (MH+), anal. RP-HPLC RT: 4,35 min.
Příklad 49
Hydrochlorid 4 - ( 3-ethinylf eny lamino )-7-( 2-methoxyethoxy) -chinazolín-6-olu (3-Ethinylfenyl)-57-(2-methoxyethoxy)-6-vinyloxychinazolin-4-yl ] amin (20 mg, z příkladu 48) se hydrolyzuje tak, že se nechá 5 dní při 50’C reagovat se 6M chlorovodíkem v methanolu v poměru 30 : 70 (3 ml). Reakční roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi chloroform a roztok chloridu sodného o pH asi 7. Organické
- 6b extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se volná báze sloučeniny uvedené v nadpisu (15 mg), která se postupem popsaným v příkladu 28 převede na hydrochloridovou sůl o teplotě tání 135 až 150’C (za rozkladu).
LC-MS: 336 (ΜίΓ), anal. RP-HPLC RT: 3,77 min.
Příklad 50
Hydrochlorid 1-(2-(4-(3-ethinylfenylamíno )-6-(2-methoxyethoxy )chinazolιη-7-yloxy]ethyl)-IH-pyridin-4-onu
Natriumhydrid (3 mg 60% v minerálním oleji, 0,77 mmol) se přidá k bezvodému dimethylformamidu (2,0 ml). K této směsi se přidá pyrid-4-on (79 mg, 0,83 mmol). Výsledná směs se míchá 40 minut při 22”C, dokud se pevná látka zcela nerozpustí a neustane vývoj vodíku a přidá se k ní titulní sloučenina z přikladu 34 (3.20 mg, 0,23 mmo) ) a tetrabutvlamoniumjodid (15 mg). Reakční směs se míchá 7 dní při 22’C pod atmosférou dusíku. Další pyrid-4-on (79 mg) a natriumhydríd (30 mg 60%) se rozpustí v dimethylformamidu (2 ml) a vzniklý roztok se přidá k reakční směsi. Po dalších 4 dnech míchání se směs rozdělí mezi chloroform a roztok chloridu sodného. Organické extrakty se vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 10% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Izolovaná volná báze sloučeniny uvedené v nadpisu (65 mg) se postupem popsaným v příkladu 28 převede na monohydrochloridovou sůl (66 mg) o teplotě tání 240 až 248 ’C (za rozkladu).
LC-MS: 457 (MH’), anal. RP-HPLC RT: 3,23 min.
Příklad 51
Hydrochlorid l-{2-[4-(3-ethinylfenylamino)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-6-yloxy]ethyl)-lH-pyridin-4-onu
Z titulní sloučeniny z příkladu 30 a sodné soli pyrid-4-onu se způsobem popsaným v příkladu 50 vyrobí volná báze sloučeniny uvedené v nadpisu, která se izoluje mžikovou chromatografií za použití 15% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Izolovaná volná báze se postupem popsaným v příkladu 28 převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu (32 %) o teplotě tání 155 až 168°C (za rozkladu).
LC-MS: 457 (MH4-), anal. RP-HPLC RT: 3,45 min.
Příklad 52
Hydrochlorid (3-ethinylfenyl)-(6-methoxychinazolin-4-yl) aminu
25mM rzztok 6-methoxy-3H-chinazolin-4-onu v 1,2dichlorethanu se přidá k trifenylfosfinu na polymerním nosiče (dostupný od Fluka, asi 3 mmol P/g pryskyřice, 2,5 molárního ekvivalentu) a tetrachlormethanu (100 molárních ekvivalentů). Reakční směs se 21 hodin za třepání zahřívá na 60°C, ochladí na 22’C a přidá se k ní 30mM roztok 3-ethinylanilinu (1,5 molárního ekvivalentu) v terč.butanolu. Výsledná směs se 18 hodin za třepání zahřívá na 60°C a poté ochladí na 22’C. Polymer se odfiltruje a promyje dvakrát methanolem. Methanolové prcmývací louhy se přidají k filtrátu a tento roztek se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (73 %;, LC-MS: 276 (MH'1-), anal. RP-HPLC RT: 5,82 min. V tomto případě analy- tický systém pro RP18-HPLC tvoří automatický vzorkovač Waters 717^R\ detektor Waters 996 Photodiode Array Detector^ a dávkovači systém pro přivádění kvaterních rozpouštědel Waters 600. Systém, je řízen software Millennium^ . Alikvotní vzorky se chromatografují za použití lineárního gradientu 0 až 100% aceton i tri 1υ/0.2M octan amonnv, bako nufr ( oH 4,5) oo dobu ' f J. < -/ 4. ' X · t.
Ί Λ w ί *\ιι+· ν,νινΡηΙζο/Γηπ wr 7 r, c 4- ί Ί ml /mim ra/M
J_ Cř 11* ± 1 ( W V X. i ·. V Xrt —* ±14 J_ / ul J. > I 4-1-^4. £S v 4
C18 Perkin-Elmer PecosphereR) (3 mm x 3 cm), tí kolony
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 52 se z vhodných derivátů 3H-chinazolin-4-onu a 3-ethinylanilinu vyrobí sloučeniny 53 až 94 ve formě hydrochloridových solí.
Př. Produkt
č.
Výtěžek LC-MS HPLC (%) (MHř) RT (min)
53 (6-Chlorchinazo!in-4-yl)-(3-ethinyl fenyljamin | 60 280,292 | 6,44 | |
54 [7-ChIor-6-(2,5-dichlorfenylsulfanyl)chinazolin-4-yl]-(3-ethinylfenyl)amin | 51 | 456,458 | 8,74 |
55 7-Ch!or-4-(3-ethinylfenylamino)chinazotin-6-karbonítril | 12 | 305,307 | 6,51 |
56 [6-Brom-7-(4-chlorfenoxy)ch;nazolin4-yI]-(3-etbiny!fenyl)amin | 28 | 450,452 | 8,05 |
57 [6-(4-Brom-benzylsulfanyl)chinazolin-4ylj-(3-ethinylfenyl)amin | 50 | 446,443 | 7.S9 |
58 (7-Brom-6-methylsulfanylchinazolin-4-yl)(3-ethinylfenyl)amin | 46 | 370,372 | 6,53 |
59 {7-Chlor-6-[4-(4-chlorfenylsu!íanyl)fenoxy]chínazo!in-4-y, }-(3-e‘h>ny! fe; lybamm | 82 | 514,516 | 3,45 |
60 (3-Ethiny lfenyl)-(7-f eny lsulf anyl· chinazolin-4-yl)amin | 88 | 354 | 7,40 |
61 (3-Ethinylfenyl)-(6-jodchinazolin-4-yt)amin | 64 | 372 | 6,81 |
62 (3-Ethinylfenyl)-(6-trifluormethylchinazolin-4-y1)amin | 53 | 314 | 6,73 |
63 (7-Cnlor-6-(4-chlorfenoxy)chinazoíín4-yl)-(3-ethinylfenyl)amin | 76 | 406,406 | 8,06 |
64 [7-Chlor-6-(4-chlorTenylsu]íanyl)chinazolin-4-yl]-(3-etr!!nylfe-'y!)amin | 68 | 422,424 | 8,45 |
65 [7-Chlor-6-(4-rnethoxyfenoxy)chinazolin-4-ylj-(3-ethinyifeny[)amin | 63 | 402,404 | 7,55 |
66 [7-Chlor-6-(4-fluoríanoxy)chinazolin- | 80 | 390 | 7,61 |
4-yl)-(3-ethinylfenyl)amin
67 [6-(4-Chtorfenoxy)-chinazolin-4-ylH3ctnÍuy!fériyÍ)3iTiJN | 79 | 372,374 | 7,66 |
68 7-Brom-4-(3-ethínylfenylamino)chinazolin-6-sulfonová kyselina | 61 | 431,433 | 6,44 |
65 (6-Bram-7-cntor-chíriazoiin-4-yÍ)-(3ethinylfenyl)amin | í*\ i“ /-i f> | ||
60 | ύοα,όου | 7,17 | |
70 4-(3-Ethinylfenyiamino)chinazoiin-6karbonitril | 72 | 271 | 5,84 |
71 [6-(4-Brom-feny Is ulfany !)-7-ch[orchinazolin-4-yl]-(3-ethinylfenyl)am:n | 70 | 466,468 | 8,56 |
72 ίβ-Π-Μ-ΒΓηΓηΓκηΩχν'ίύΗνΙίΗΐίΑην'ιchinazolin-4-yl}-(3-eth!nylfer,y!)amin | 79 | 476.473 | 8.11 |
73 4-[7-Chlor-4-(3-ethiny!íeny!aT!no)chínazo!in-6-ylsulfany!methyl]benzonitrit | 85 | 427,429 | 7 56 |
74 [7-Chlor-6-(3-chlorfénoxy)chinazo!!n4-yl]-(3-ethinylfenyl)amin | 80 | 406,408 | 8,10 |
75 (6-(3-Bromfenoxy)-7-ch!orchin3Zo!ín- | 82 | 450,452 | 8,22 |
4-y!;-(3-ethinylfenyl)amin etriinylfenyl)amin
77 [7-Chlor-6-(4-methylsalfanylfenoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethinyÍfenyl)amin | 85 | 418,420 | 8.02 |
78 (7-Chlor-6-(4-methansulfony!fenoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethinylfenyl)amin | 73 | 450,452 | 6,73 |
79 (7-Chlor-6-p-toly!oxychinazo’iri-4-y!)-(3ethinyifeny!)amin | 85 | 386,388 | 7,95 |
80 (3-Eíhinylfeny[)-[6-(4-fenoxyfenoxy)chinazolin-4-y!]-amin | 81 | 430 | 8,29 |
81 (7-Chlor-6-feny!sulfanyIchinazolin-4-yl)(3-eíhinylfeny!)am!n | SO | 383,390 | 7,96 |
82 [6-(3-Chlorfenoxy)chinazolin-4-yl]-(3etninyifenyi)amin | 77 | 372,374 | 7,71 |
83 [6-(3,5-Dichlorfenoxy)chinazolin-4-yl)- | 61 | 406,408 | 8,30 |
(3-ethinylfeny1)amin [5-(2-Ch!orfenoxy)chínazcr!n-4-y!]-(3ethinylfenyOamin (7-Chlor-6-methansulfony!chinazolin-4yi)-(3-ethinyífenyl)3nnín [S-(3,4-Dichlorfenoxy)-chin3zolin-4-yl](3-ethinylfeny!)amin [6-(4-Bromfenoxy)cí'.ínazolin-4-y!]-(3ethinylfenyl)amin [6-(4-Chlor-2-methy:fenoxy)-chinazolin4-yl]-(3-ethinylfeny I) amin
S3 (7-Chtor-4-(3-ethiny:''enylamino)chinazoíín-6-y!sulfany Ijacetor.i trii **
SO (6-AI!ylsulfany!chinaz3lin-4-y!j-(3-ethinyl feny!)amin {7-Chlor-6-propyisoífanylchinazolin-4-yl) (3-ethinylfenyl)am;n (7-Chior-6-methylsc'·'anylch'^3zolin-4y[)-(3-e’hiny!fenyl;a· >
[7’Chior-6-(2-methy!5'j!fany:ethylsulfany!)chinazc';n-4-y!í-(3-eth!nyl fenyl)amin (6-Ch!or-7-methoxychinazo;in-4-yi)-(3ethinylfenyl)amin
70 | 372,374 | 7 33 |
74 | 358,360 | 5,74 |
62 | 406,403 | 8,14 |
68 | 416,418 | 7,81 |
73 | 385,388 | 8,02 |
70 | 351 | 6.44 |
72 | 313 | 6,93 |
69 | 354,356 | 7,79 |
72 | 326,328 | 6,94 |
71 | 386,388 | 7,55 |
310,312 6,65
Za těchto podmínek se [ 7-chlor-4-( 3-ethinylfenylamino) chinazolin-S-yisulfar.yl]acetonitril získá z 2-(7-chlor-4oxo-3,4-dihydrochinazciin-6-ylsulf anyl) acctamidu.
Příklad 95
Hydrochlorid (6,7-dibutoxychinazolin-4-yl)-(3-ethinylfenyl)aminu
6.7- L)ibutoxychinazolín-4-on (105 mg, 0,362 mmol), trifenylfosfin (208 mg, 0,796 mmol) a 5 ml tetrachlormethanu se 16 hodin zahřívají ke zpětnému toku. Reakčni směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se zředí 3 ml isopropylalkoholu a přidá se k němu 3-ethinylanilin (47 mg, 0,358 mmol). Výsledná směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, ochiadi a přefiltruje, Oudě reřia pevná latxa sc promyje 10 ml isopropylalkoholu a vysuší za vakua při 70°C. Získá se 92 mg hydrochloridu (6,7-dibutoxychinazolin-4-yi)(3-ethinylfenyl)aminu (60 %) o teplotě tání 247 až 243 °C.
Příklad 96
Hvdrcchí orid í c,i-diisopropoxychinazolir.-4-yi) -f 3-ethinylfenyllaminu
6.7- Diisopropoxychinazolin-4-on (55 mg, 0,210 mmol), trifenylfosfin (121 mg, 0,462 mmol) a 3 ml tetrachlormethanu se 16 hodin zahřívají ke zpětnému toku. Reakčni směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se zředí 3 ml isopropylalkoholu a přidá se k němu 3-ethinylanilin (30 mg, 0,257 mmol). Výsledná směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, ochladí a přefiltruje. Pevný surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 5% acetonu v methylenchloridu, který obsahuje 0,25 % triethylaminu, jako elučního činidla. Frakce obsahující čistý produkt se zkoncentrují za sníženého tlaku. Pevný zbytek se rozpustí ve 2 ml IN chlorovodíku v methanolu a vzniklý roztok se vysráží ethyletherem a přefiltruje. Oddělená pevná látka se vysuší za vakua při 70’C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (140 mg, 75 %) o teplotě tání 241 až 242’C.
Příklad 97
Hydrochlorid (6-chlor-7-(2-methoxyethylsulfanyl)chinazolin-4-yl-(3-ethinylfenyl)aminu
6-Chlor-7-(2-methoxyethylsulfanyl)chinazolin-4-on (200 mg, 0,739 mmol), trifenylfosfin (427 mg, 1,63 mmol) a 0,7 ml tetrachlormethanu ve 4 ml 1,2-dichlorethanu se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Reakční smés se zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se zředí 4 ml isopropylalkoholu a přidá se k němu 3-ethinylanilin (129 mg, 1,104 mmol).
Výsledná směs se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Horká reakční směs se přefiltruje a izolovaný surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 5% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Frakce obsahující čistý produkt se zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (23 mg, 8,4 i) ve formě pevné látky o teplotě tání 230 až 232’C.
Příklad 98 [6,7-Bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-y1]—(3-ethinyl-2methy1fenyl)amin
6,7-Bis(2-methoxyethoxy)-4-chlorchinazolin (90 mg, 0,233 mmol) a 3-(2'-trimethylsilylethinyl-2-methylanilin (62 mg, 0,317 mmol) ve 4 ml terč.butylalkoholu se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční smés se ochladí a zředí 1 ml isopropylalkoholu. Výsledná směs se přefiltruje, čímž se získá hydrochlorid [6,7-bis(methoxyethoxy)chinazolin-4-yl·)[3-(2'-trimethylsilylethín-l-yl)-2-methylfenyl)aminu ve formě pevné látky, která se promyje 10 ml ethyletheru a / Η vysuší za vakua při 70°C (výtěžek 70 mg). 51 mg této látky se desilyluje tak, že se 0,5 hodiny při teplotě místnosti podrobí působení 3 ml methanolu obsahujícího 1 kapku vody a 50 mg uhličitanu draselného. Heterogenní reakční směs se přefiltruje přes celit a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vysuší za vakua pn 70JC. Získá se sloučenina uvedena v nadpisu ve formě suché pěny (38 mg, 75 %} o teplotě tání 232’C.
Příklad 99
Hydrochlorid [6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yi](3-ethiny1-5'-11uorfenyi)aminu
6,7-Brs(2-methoxyethoxy)-4-chlorchinazolin (90 mg, 0,283 mmol) a 3-(2'-trimethylsilylethinyl-5-fluoranilin) (69 mg, 0,317 mmol) ve 3 ml terč.butylalkoholu se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a zředí 2 ml isopropylalkoholu. Zředěná směs se přefiltruje, čímž se získá hydrochlorid (6,7-bismothoxyetr.oxyohinazol in-4-yl)( 3-(2'-trimethylsilylethmyl)-5 '-fluorfenyl)aminu ve formě pevné látky, který se promyje 10 ml ethyletheru a vysuší za vakua při 7Q°C (výtěžek 131 mg). Celá dávka této sloučeniny se desilyluje tak, že se 0,5 hodiny při teplotě místnosti podrobí působení 3 ml methanolu, který obsahuje 1 kapku vody a 35 mg uhličitanu draselného. Hodnota pH reakční směsí se IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 2,5 a výsledná směs se přefiltruje. Oddělená pevná látka se vysuší za vakua při 70SC. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (92 mg, 78 %) o teplotě tání 249 až 250°C.
Příklad 100
Hydrochlorid (7-propylsulfanylchinazolin-4-yl)-(3-ethinylfenyl)aminu
7-Propylsulfanylchinazolin-4-on (300 mg, 1,36 mmol), trifenylfosfin (785 mg, 2,99 mmol), 1,31 ml tetrachlormethanu a 5 ml chloroformu se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zředí 5 ml isopropylalkoholu a k výsledné smési se přidá 3-ethinylanílin (175 mg, 1,49 mmol). Reakční směs se se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 10% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Frakce obsahující čistý produkt ve formě volného aminu se zkoncentruje za sníženého tlaku. K získané pevné látce se přidají 3 ml IN chlorovodíku v methanolu a vzniklý roztok se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje se 4 ml horkého isopropylalkoholu, ochladí a přefiltruje. Oddělená pevná látka se vysuší za vakua při 70’C. Získá se 239 mg (55 %) Čisté sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 229 až 230 ’C.
Příklad 101
Hydrochlorid ( 7 - (2-methoxyethyIsulfanyl)chinazolin-4-yl](3-ethinylfenyl)aminu
Způsobem popsaným v příkladu 42 se z 7-(2-methoxyethylsulfanyl)chinazolin-4-onu ( 200 mg, 0,847 mmol), tr.ifenylfosfinu (533 mg, 2,03 mmol) a 3 ml tetrachlormetnanu vyrobí 233 mg hydrochloridu (7-(2-methoxyethylsulfanyl)chinazolin-4-yl]-í3-ethinylfenyl)aminu (74 %) o teplotě tání 208 až 2O9’C.
Příklad 102
Hydrochlorid ( 7-chlor-6-nitrochinazolin-4-yl)-( 3-ethinylfenyl )aminu
7-chlor-6-nitrochinazolin-4-on (1,002 g, 4,44 mmol), oxychlorid fosforečný (11,5 g, 7,51 mmol) a chlorid fosforečný (1,62 g, 7,74 mmol) se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s toluenem, poté s chloroformem a vysuší za vakua. Získaný surový 4,7-dichlor-6-nÍtrochinazolin se rozpustí ve 35 ml isopropylalkoholu a ke vzniklému roztoku se přidá 3-ethinylanilin (639 mg, 5,45 mmol). Reakční směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, ochladí a přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje 10 ml isopropylalkoholu a vysuší za vakua při 70’C. Získá se 1,055 g (66 %) sloučeniny uvedené v nadpisu n teplotě tání 230,8 až 232,6°C.
Příklad 103
Hydrochlorid (6-amino-7~chlorchinazolin-4-yl)-(3-ethinylfenyl)aminu
Hydrochlorid (7-chlor-6-nitrochinazoiin-4-yl)-(3ethinylfenyl)aminu (166 mg, 0,295 mmol) a dithoničitan sodný (207 mg, 1,19 mmol) v 1,5 ml kyseliny mravenčí se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se 16 hodin nechá stát při teplotě místnosti a přidá se k ní 45 ml methanolu. Vyloučená sraženina se odfiltruje, 0,5 hodiny trituruje s 3% hydrogenuhličitanem sodným a výsledná směs se znovu přefiltruje. Oddělená pevná látka se rozpustí ve 20 ml IN chlorovodíku v methanolu a vzniklý roztok se vysráží 200 ml ethyletheru. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vakua při 70’C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (72 mg, 83 %) o teplotě tání 260 až 265’C.
Příklad 104 (3-Ethinylfenyl)-(7-methoxy-6-nitrochinazolin-4-yl)amin
Hydrochlorid (7-chlor-6-nitrochinazolin-4-yl )-(3ethinylfenyl)aminu (100 mg, 0,306 mmol) a suchý methoxid sodný (120 mg, 2,22 mmol) ve 2 ml suchého 2-methylpyrrolidin-l-onu se míchá 8 hodin pří 30°C. Reakční směs se ochlad a přidá se k ni 0,93 ml 3N a 1 ml vody. Výsledná směs se zředí 60 ml vody a vodná smés se extrahuje dvakrát 60 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se prornyjí třikrát.
ml vody a 50 ml chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (80 mg, 82 %) ve formě pevné látky o teplotě tání 213 až 218°C (za rozkladu).
Příklad 105
Amonná sůl (2-[4-(3-ethinylfenylamino)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-6-yloxy]ethylsulfanyl)octové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 45 se. z titulní sloučeniny z přikladu 30 a merkaptooctové kyseliny při 22'C během 10 dnů vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (16 %) o teplotě tání 93 až 113’C (za rozkladu).
LC-MS: 454 (MH+), anal. RP-HPLC RT: 3,24 min.
Preparativní postup 1
6,7-Bis(2-methoxyethoxy)chinazolon
K ethyl-3,4-dihydroxybenzoátu (36,4 g, 0,200 mol), uhlčitar.u draselnému (60,8 g, 0,44 mol) a tetrabutylamonrumjodidu (750 mg) v odplyněném acetonu (400 ml) se přidá 2-bromethylmethylether (69,5 g, 47 ml). Vzniklá směs se pod atmosférou dusíku 64 hodin vaří pod zpětným chladičem, načež se k ní přidá ether (600 ml). Výsledná smés se míchá 30 minut při 20°C, načež se z ní odfiltruje vylouče78 ná sraženina. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se 30 minut trituruje s hexanem (500 ml). Bílá pevná látka se odfiltruje a vysuší za vakua, čímž se získá ethyl3,4-bis(2-methoxyethoxy)benzoát (55,5 g, 93 %) o teplotě tání 50 až 51’C. část tohoto produktu (45,7 g, 0,158 mol) v kyše1 i np nrťnvp f 1 -sΓΊ τη 1 Ί nn IzpnVÁrrri J P -rosrínvat
---------- _ χ ~ 4 . S_4 _ s koncentrovanou kyselinou dusičnou (40 ml). Vzniky roztok se míchá 24 hodin a podé nalije do chladné vody (1,6 litru). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (1,1 litru). Organická fáze se promyje třikrát 200 ml vody a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se + V- \ Ά —1 /1 l r* Ί Τ /Λ + 1 ·*> 1 >· t I 7 ·' z. h -. . λ λ 4- U . f 1 4 C V. 4 .-· Z 'Ί i u j <_ c u o 11 x c O-11 c j ic c xu f\.u . o r ChU o c d ui i v r -» _j u ro i,a methoxyethoxy)-2-nitrobenzoát (54,3 g) ve formě hnědého oleje. Tato nitrosloučenina (52,0 g, 0,15 mol) se rozpustí v ethanolu (1000 ml), který obsahuje 1 ekvivalent chlorovodíku (vyvinutý v ethanolu přídavkem 11 ml acetylchloridu) .
K roztoku se přidá oxid platičitý (PtO2.H2O, 1,0 g) a vzniklá směs se 6 hodin hydrogenuje za tlaku vodíku 309 kPa. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Hustá suspenze se zředí etherem (400 ml) a ze zředěné směsi se filtrací oddělí hydrochloridová súl ethyl-2-amino-4,5-bis(2-methoxyethoxy) benzoátu (44,7 g, 88 %) ve formě bílé pevné látky. Část této látky (42 g, 0,12 mol) a mravenčan amonný (7,6 g, 0,12 mol) se rozpustí ve formamidu (63 ml). Vznilá směs se 3 hodiny za míchání pod atmosférou dusíku zahřívá na 160 až 165’C, načež se k ní přidá voda (200 ml). Vodná směs se ochladí a vysrážený surový produkt se oddělí filtraci, promyje chladnou vodou a vysuší za vakua. Filtrát se extrahuje pětkrát chloroformem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek a vysrážený surový chir.azolon se spojí a 30 minut tnturují s horkým acetonitrilem ( 250 ml). Výsledná směs se ochladí na 20 “C a smísí s etherem (250 ml). Etherová směs se ochladí na
4’C, načež se z ní odfiltruje bílá pevná látka, která se vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (30,4 g, 86 %).
GC-MS m/z 294 (M+).
Preparativní postup 2
4-Chlor-o,7-bis(2-methoxethoxy)chinazolin
K 6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolonu (500 mg, 1,7 mmol, z preparativního postupu 1) v chloroformu (10 ml) obsahujícímu jednu kapku dimethylformamidu se v několika dávkách béhem 5 minut přidá oxalylchlorid (490 μΐ, 5,6 mmol). Když ustane pěnění, roztok se 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v l,2-dichlorethanu (20 ml). Výsledný roztok se promyje dvakrát 80 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (520 mg, 92 %) ve formě pevné látky o teploté táni 108 až 109’C.
Preparativní postup 3
4-Chlor-6,7-bis(2-chlorethoxy)chinazolin, 4-chlor-6- ( 2chlorethoxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin, 4-chlor-6,7bis(2-methoxyethoxy)chinazolin a 4-chlor-7-(2-chlorethoxy ) 6-(2-methoxyethoxy)chinazolin
6,7-bis{2-methoxyethoxy)chinazolon (5,4 g, 13,3 mmol, z preparativního postupu 1) a pyridin (3,0 ml, 37 mmol) se 2,5 hcdiny pod atmosférou suchého dusíku zahřívají v refluxujícím oxychloridu fosforečném (22 ml). Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku při 60’C a zbytek se rozpustí v chloroformu (150 ml). Chloroformový roztok se po částech za míchání opatrně přidá k chladnému nasycenému vodnému roztoku hydrogenuhličitanu sodného {100 ml). Po dokončení přídavku se reakční směs 10 minut míchá. Oddělená organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromátogiaili na siiiKageiu za použití gradientu 2Q% až 60% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 3,41 g 4-chlor-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolinu, 234 mg 4-chlor-6-(2-chlorethoxy}-7-(2-methoxyethoxy )chinazolínu, 532 mg 4-chlor-7-(2-chlorethoxy)-č-(2methoxyethoxy)chinazolínu a 330 mg 4-chlor-6,7-bis( 2chlorethoxy)chind zo i inu.
Claims (24)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolinové m představuje číslo 1, 2 nebo 3;R1 při každém svém výskytu představuje nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, nitroskupinu, yuanidinoskupinu, ureidoskupinu, karbamoylskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu vzorce (Rb ) 2M-karbonyl nebo fenvl-W-alkyl, kde W představuje přímou vazbu atom kyslíku, atom síry nebo iminoskupinu; neboR1 při každém svém výskytu nezávisle představuje kyanoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části robo R t kde R představuje skupinu vzorce R5, R50, (R6)2N, R7C(=O), R5ONH, A nebo R3Y R5 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; Pt představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce R , c , · · přičemž skupiny R mohou být stejne nebo ruzne;R7 představuje skupinu vzorce R5, R50 nebo (R6)2N; A představuje piperidino, morfolíno, pyrrolidino a 4-R6-piperazin-l-yl, imidazol-l-yl, 4-pyridon-lyl, karboxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyíové <Ί ·“ιΟ ζ části, fenoxy, fenyl·, fenylsulfanyl, alkenyl se 2 až 4 atomy uhlíku a (R®)2-N-karbonylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; a Y představuje atom síry, sulfinylskupinu nebo sulfonylskupinu; alkylové části skupin vzorce (R6)2N jsou popřípadě ' « i- * - 1 1 « Q > 1 Q · uj Lito j c. j_ UrUXkj v ci 1ci cuiutiiii i id x uý Θ i 1 Li JitíDQ K” f KQ<2 K ITlá výše uvedený význam a alkylové části skupin R^ cr a RO jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, R60 nebo R9, kde R9 a R6 mají výše uvedený význam, a kde výsledné skupiny jsou popřípadě substituovány halogenem nebo R9, přičemž atom dusíku, kyslíku nebo síry a jiný heleroatom nemohou býc vázány ke stejnému atomu uhlíku a přičemž dále R1 nemůže zahrnovat více než tři jednotky R neboR1 při každém svém výskytu nezávisle představuje R5-sulfonylamino, ftalimidoalkylsulfonylamino s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, benzamido, benzensulfonylamino, 3-fenylureido, 2—oxopyrrolidin-l-yl, 2,5-dioxopyrrolidin-l-yl a P? u-alkanoylamino se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové časti, kde R představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího halogen, R60, alkanoyloxy se 2 až 4 atomy uhlíku, R7C(=O) a (R6)2N; přičemž benzamído-, benzensulfonylamino-, fenyl-, fenoxy-, anilino- nebo fenylsulfanylsubstituent v R1 může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího halogeny, alkylskupinv s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, methansulfonylskupinu a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo jakékoliv dva zbytkyR1 dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny zahrnuji pěti- až osmičlenný kruh obsahující alespoň jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík; a kde alkylskupiny a alkylové části alkoxyskupín nebo alkylaminoskupin mohou mít přímý řetězec nebo, pokud obsahují alespoň 3 atomy uhlíku, mohou mít také rozvétvetvený nebo cyklický řetězec;R2 představuje atom vodíku nebo popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 aá 6 atomy uhlíku;n představuje číslo 1 nebo 2;R3 při každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou aminoskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nebo popřípadě substituovanou hydroxyskupinu;*11R4 představuje azidoskupmu nebo R -ethinylSKupmu, kde R ~ představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kde substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího vodík, amino, hydroxy, R50, R^NH a (R^^N;a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva.
- 2. 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde m, n, R1 a R3 mají význam uvedený v nároku 1, R2 představuje atom vodíku a R4 představuje skupinu vzorce R3^-ethinyl, kde R11 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom vodíku, aminoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce R50, RDNH a (R5)2 N; a jejich farmaceuticky vhodně soli a proléčiva.
- 3. 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, kde n má význam uvedený v nároku 1;představuje číslo 1 nebo 2;Rpři každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, karboxyskupinu, nitroskupinu, karbamoylskupinu nebo ureidoskupinu, skupinu vzorce R5 popřípadě substituovanou substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, R60,HOC(=O), (R6)2NC(=O), A a (R6)2N;skupinu vzorce P. O popřípadě substituovanou substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, R60, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, HOC(-O), íp/’Λ a fenvlskuninu;skupinu vzorce R5NH, (R5)2N, R3NH2, (R5)2NH, R^NHG(-O), (R3)2NC(=0), R5S, fenylalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinu vzorce R^20, kde R^2 představuje skupinu HK, kde K představuje alkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována substi- tuentem zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, R60, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, HOC(=0), A, (R6)2N, R6OKO, R6OKNH, kyanoskupinu a fenylskupinu; skupinu R^NH, která je popřípadě substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkanoyloxyskupinu se >6 až 4 atomy uhlíku, R60, rc(~O R6OKO, R6OKNH, C6H5Y a kyanoskupinu;(r°)2n, a, skupinu obecného vzorce (R6)2NC(=0) , R^ONH nebo R5S, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ftalimidoalkylsulfonylamínoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové částí, 3-fenylureidoskupinu, 2-oxopyrrolídin-l-ylskupinu, 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylskupinu, halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkanoylových části, alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v aikoxylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karboxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v aikoxylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoylalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, N,N-dialkylkarbamoylalkanoyl“ aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, dialkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z aikyiových a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, přičemž fenyl-, fenoxy- nebo anilinosubstituent v R1 muže popřípadě nést jeden nebo dva substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího halogeny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo jakékoliv dva zfaytkyR1 dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny zahrnují pěti- až osmičlenný kruh obsahující alespoň jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík: a kde alkylskupiny a alkylové části alkoxyskupin nebo alkylaminoskupin mohou mít přímý řetězec nebo, pokud obsahují alespoň 3 atomy uhlíku, mohou mít také rozvětvetvený nebo cyklický řetězec;R3 při každém svém výskytu představuje nezávisle atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, aminoskupinu, atom halogenu nebo hydroxyskupinu;R4 představuje skupinu R^-ethinyl, kde R11 představuje atom vodiw;a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva..
- 4. 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolínové deriváty podle nároku 3 obecného vzorce I, kde m, n, R2 “3 , >a R mají význam uvedený v nároku 3 aR při každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, nitroskupinu, karbamoylskupinu, ureidoskuc pmu, skupinu R, která je popřípadě substituována atomem halogenu nebo skupinou R60, HOC{=0) nebo H2NC(=O);skupinu vzorce R50, která je popřípadě substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu R6O, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, skupinu H0C(=O), (R6)2N a A a fenylskupinu;r5nh, (r5)2n, r5nh2, (R5)2NH, R5IJHC(=O), (R5)2NC(=O), r5s, fenylalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alko xylové části, přičemž fenylsubstituent v R·1· může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího atom halogenu, R^ nebo R5O; nebo jakékoliv dva zbytky R1 dohromady ε atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny zahrnuji pěti- až osmičlenný kruh obsahující alespoň jeden nebo dva heteroatomy zvoleně ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík; a kde alkylskupiny a alkylové části alkoxyskupin nebo alkylaminoskupin mohou mít přímý řetězec nebo, pokud obsahují alespoň 3 atomy uhlíku, mohou mít také rozvětvetvený nebo cyklický řetězec a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva.
- 5. 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolinové oderiváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R představuje atom vodíku, R představuje azídcskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku; a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva.
- 6. 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty podle nároku 5 obecného vzorce I, kde m představuje číslo 1 nebo 2;R1 při každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, hydrcxyaminoskupinu, karboxyskupinu, nitroskupinu, karbano/lskupinu nebo ureidoskupinu; skupinu vzorce R~ popřípadě substituovanou substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, R60,HOC(=O), (R6)2NC(=O), A a (RS)2N;skupinu vzorce R^20, kde Ri2 představuje skupinu HK, kde K představuje alkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, R^O, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy ,fi____ ......i k 12«, « umo, κ'υΛ.Μη, Kyanoskupinu a fenylskupinu; skupinu R5NH, která je popřípadě substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, R50, R7C(=O}, (R6)2N, A, R6OKO, R6OKNH, CóH5Y a kyanoskupinu;skupinu obecného vzorce (R6)-,NC(=O) , R°ONH neboRR-'S, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ftalimidoalkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 3-fenylureidoskupinu, 2-oxopyrrolidin-l-ylskupinu, 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylskupinu, halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyaikan.oylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyioxyalkancylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z alkanoylových části, alkoxyalkanoylamincskupinu s l až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karboxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxvkarbonvlalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoylalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, N,N-dialkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkanoyl89 aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, dialkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, přičemž fenyl·-, fenoxy- nebo anilinosubstituent v R1 může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího halogeny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo jakékoliv dva zbytkyR1 dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny zahrnují pěti- až osmičlenný kruh obsahující alespoň jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík; a kde alkylskupiny a alkylové části alkoxyskupin nebo alkylaminoskupin mohou mít přímý řetězec nebo, pokud obsahuji alespoň 3 atomy uhlíku, mohou mít také rozvětvetvený nebo cyklický řetézec;R2 při každém svém výskytu představuje nezávisle atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, aminoskupinu, atom halogenu nebo hydroxyskupinu;a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva.
- 7. 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty podle nároku 6 obecného vzorce I, kdeR1 při každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyamincskupinu, nitroskupinu, karbamoylskupinu, ureidoskupinu, skupinu R5, která je popřípadě substituována atomem halogenu nebo skupinou R60, HOC(=O) nebo H2NC(=O);9U £skupinu vzorce R 0, která je popřípadě substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu R60, alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, skupinu H0C(=0), (R6)2N a A a fenylskupinu;RbNH, (Rb)2N, RbNH2, (Rb)2NH, R5NHC<=0), (R5)2NC(=O), cR Ξ, fenylalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alko xylové části, přičemž fenylsubstituent v R1 může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího atom halogenu, R5 nebo R~O; nebo jakékoliv dva zbytky Rx dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny zahrnují pěti- až osmičlenný kruh obsahující alespoň jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík; a kde alkylskupiny a alkylové části alkoxyskupín nebo alkylaminoskupin mohou mít přímý řetězec nebo, pokud obsahují alespoň 3 atomy utť také >zvétvetvenv nebo cvkl a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva.
- 8. 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty podle nároku 7 obecného vzorce I, kde R3 představuje atom halogenu a R1 představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce R5; a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva.3. 4-íSubstituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty podle nároku 8 obecného vzorce I, kde R5 představuje methylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva.
- 10. 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty podle nároku podle nároku 1, zvolené ze souboru zahrnuj íciho (6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-( 3-ethinylfenyl)amin;(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(3-(3'-hydroxypropin-l-yl) fenyl]amin;[ 3- (2 ' - (aminomethyl (ethinyl) fenyl ]- (6,7-dimethoxychinazolin4-yl)-amin;[(3-ethinylfenyl)-(6-nitrochinazolin-4-yl)amin;(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(4-ethinylfenyl )amin (6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-(3-ethinyl-2-methylfenyl )amin; (6-aminochinazolin-4-yl)-(3-ethinylfenyl)amin;( 3-ethinylfer.yl) -6-methansulfonylaminochinazolin-4-y1) amin;(3-ethinylfenyl)-(6,7-methylendioxychinazolin-4-yl) amin;(6,7-dimethoxychinazolín-4-yl)-(3-ethiny1-6-methylfenyl (amin; (3-etninylfenyl·)-(7-nitrochinazolin-4-yl)amin;( 3-ethinylfenyl' 6-(4 ' - toluensulf ony lam i no )chinazolin-4-yl ] amin;(3-ethinylfenyl )-(6-(21 -fta limidoethan-1' -ylsul fonyl amino) chinazolin-4-ylamin;(3-ethinylfenyl)-(6-guanidinochinazolin-4-yl(amin;(7-aminochinazolin-4-yl)-( 3-ethinylfenyl)amin;(3-ethinylfenyl)-(7-methoxychinazolin-4-yl)amin;(6-methoxykarbonylchinazolin-4-yl)-(3-ethinylfenyl)amin;(7-methoxykarbcnylchinazolin-4-yl)-(3-ethinylfenyl (amin;[6,7-bis(2-methoxyethoxy(chinazolin-4-y1]-(3-ethinylfenyl )amin ;(3-azidofenyl)-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl(amin;(3-azido-5-chlorfenyl)-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)amin;(4-az idofeny1)-(6,-dimethoxychinazolin-4-yl(amin;(3-ethinylfenyl)-(S-methansulfonylchinazolin-4-yl(amin;(6-ethansulfarylchinazolin-4-yl)-(3-ethinylfenyl·(amin ;(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-( 3-ethiny1-4-fluorfenyl) amin ;(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-[ 3-propin-l'-ylfenyl]amin;[6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(5-ethinyl-2methy1fenyl)amin;[6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl] -(3-ethinyl-4fluorfenyl)amin;[6,7-bis(2-chlorethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethinylfenyl) amin;[ 6-( 2-chlorethoxy )-7-( 2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl ](3-ethinylfenyl)amin;[6,7-bis(2-acetoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethinylfenyl )amin;2-(4-(3-ethinylfenylamino )-7-(2-hydroxyethoxy)chinazolin6- yloxy]ethanol·;[ 6- (2-acetoxyethoxy)-7-(2-methoxyethoxy)china zolin-4-yl]{3-ethinylfenyl)amin;[7-(2-chlorethoxy)-6-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-ylj(3-ethinylfenyl)ami n;[7-(2-acetoxyethoxy)-6-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl](3-ethinylfenyl)amin;2-(4-( 3 - eth i ryl fenyl aa i r,o )-6-( 2- hydroxy o thoxy ) china zol in7- yloxy]ethanol ;2-(4-(3-ethinylfenylamino )-7-(2-methoxyethoxy Jchinazolin6- yloxy]ethanol;2-(4-(3-ethinylfenylamino )-6-(2-methoxyethoxy)chinaz olin7- yloxy]ethanol;[6-(2-acetoxyethoxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl](3-ethinylfenyl)amin;(3-ethinylfenyl)-(6-(2-methoxyethoxy)-7-(2-(4-methylčipera z in-l-yl )ethoxy]chinazolin-4-yl}amin;(3-ethinylfenyl)-(7-(2-methoxyethoxy)-6-(2-morfolin-4-yl) ethoxy )c’ni na zol i n-4-yl lamin;(6, 7-diethoxychinazolin-l-yl)-(3-ethinylfenyl)amin;( 6,7-dibutoxychinazolin-l-yl)-(3-ethinylfenyl)amin;(6,7-di isopropoxychinazolin-l-yl)-(3-ethinylfenyl)amin;(6,7-diethoxychinazolin-l-yl)-(3-ethinyl-2-methylfenyl)amin;[ 6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-l-y1]-(3-ethinyl-2methy1fenyl)amin;(3-ethinylfenyl)-[6-(2-hydroxyethoxy)-7-(2-methoxyethoxy) chinazolin-1-y1Jamin;[ 6,7-bis(2-hydroxyethoxy)chinazolin-1-y1]-(3-ethinylfenyl)amin a2-[4-( 3-ethinylfenylamino)-6-(2-methoxyethoxy)chinazolin7-yloxy]ethanol.
- 11. 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolincvé deriváty podle nároku podle nároku 1, zvolené ze souboru zahrnuj ícího (6,7-dipropoxychinazolin-4-yl)-(3-ethinylfenyl)amin;(6,7-(diethoxychinazolin-4-yl)-(3-ethinyl-5-fluorfenyl)amin;(6,7- (diethoxychinazolin-4-yl)-(3-ethinyl-4-fluorfenyl)amin ;(6,7 -(diethoxychinazolin-4~yl)-(5-ethinyl-2-methyl feny1)amin ;(6,7-(diethoxychinazolin-4-yl)-(3-ethinyl-4-methylfenyl)amin ;( 6-aminomethyl-7~methoxychinazolin-4-yl)-( 3-ethinylfenyl) amin;( 6-aminomethy 1-7-methoxychinazolín-4-yl) - ( 3-ethinylfenyl) amin;(6-aminokarbonylmethyl-7-methoxychinazolin-4-yl)- ( 3-ethinylfenyl )aaiin;( 6-aminokarbonylethy1-7-methoxychinazolin-4-yl)-(3-ethinylf enyl )amin;( 6-aminokarbonylmethyl-7-ethoxychinazolin-4-yl)-( 3-ettn nylfenyl)amin;(6-aminokarbcnylethyl-7-ethoxychinazolin-4-yl)-(3-ethinylf enyl )amin;(6-aminokarbonylmethyl-7-isopropoxychinazolin-4-yl) - ( 3-ethinylfenyl)amin;( 6-aminokarbonylmethyl-7-propoxychinazolin-4-yi) - (3-ethinylfenyl)amin;t S ~ „ -1 „,-L. „ - . ,1 i. k . m _ Λ i. U 4 — - „ * Ί Z — 4 ..1 \ f — A_ 1_ 4 \ l:· “ α i.i ± j l u/vci i_ kjcj ι. v ± i.Lt; '<-i i v ± — / — iii«niuAy<,uxiia4SU±m-H-y i } ~ \ j — e υι i ± — nylfenyl)amin;( 6-aminokarbonylethy 1-7-isopropoxychinazolin-4-yl )-(3-ethinylfenyl)amin; a ( 6-aminokarbonylethyl-7-propoxychinazolin-4-yl)-( 3-ethinylf enyl )amin.
- 12. 4-(Substituovaný fenyianinoJchinazoiinové deriváty podle nároku podle nároku 1, zvolené ze souboru zahrnuj ícího ( 6,7-diethoxychinazol in-l-yl) - ( 3-ethinylf enyl) amin;(3-ethinylf eny 1)-(6-( 2-hydroxyethoxy )-7-( 2-methoxyethoxy) Chinazolin-l-yllamin;[ 6 , 7 — b i s ( 2 — h V d r·. x ve t h o x y ) c h i n a z o li r. -1 - v 1 i - ( ; - c o z i n vl f o n v i ) amin;(6,7-bis( 2-methoxyethoxy ) oni na zo i in-l-yl ]-( 3-ethinylfenyl)amin;(6,7-dimethoxychinazol in-l-yl)-(3-ethinylf enyl) amin;( 3-ethinylf enyl)-( 6-methansulfonvlaminoch i na zol in-l-yl )amin; a (6-aminochinazolin-l-yl) - ( 3-ethinylfenyl)amin.
- 13. Způsob výroby 4-(substituovaný fenylamino)chinazolinových derivátů obecného vzorce I (R1) nR4 (I) kde m představuje číslo 1, 2 nebo 3;R1 při každém svém výskytu představuje nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupínu s l až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, nitroskupinu, guanidinoskupinu, ureidoskupinu, karbamoylskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu vzorce (R6)2N-karbonyl nebo fenyl-W-alkyi, kde W představuje přímou vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo iminoskupinu; neboR1· při každém svém výskytu nezávisle představuje kyanoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo R7, kde R7 představuje skupinu vzorce R5, R50, (R6)2N, R7C(-0;, R5ONH, A nebo R5í; r5 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; R6 představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce R ', přičemž skupiny mohou být stejné nebo různé;R7 představuje skupinu vzorce RJ, R7O nebo (R&)2N;A představuje piperidino, morfolíno, pyrrolidino a 4-R’:'-piperazin-l-yl, imidazol-l-yl, 4-pyridon-lyl, karboxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyíové části, fenoxy, fenyl, fenylsulfanyl, alkenyl se 2 až 4 atomy uhlíku a (R6)2-N-karbonylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyíové částí; a Y představuje atom síry, sulfínylskupinu nebo sulfonylskupinu; alkylové části skupin vzorce (R®)2N jsou popřípadě substituovány atomem halogenu nebo R7, kde R7 ma vyse uvedený význam a alkyíové časti skupin R a R^O jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, R60 nebo R7, kde R7 a R6 mají výše uvedený význam, a kde výsledné skupiny jsou popřípadě substituovány halogenem nebo Ry, přičemž atom dusíku, kyslíku nebo sirv a iinv heteroatom nemohou bvt vázánv ke-i > Λ J. J c S ry cttOiťLVl Vlhl i Jí VI či p^iGSPiZ CÍll.0 h zahrnovat více než tři jednotky R^; neboR1 při každém svém výskytu nezávisle představuje R^-sulfonylamino, ftalimidoalkylsulfonylamino s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, benzamido, benzensulfonylamino, 3-fenylureido, 2-oxopyrrolidin-l-yl, 2,5-dioxopyrrolidin-l-yl a R10-alkanoylamino se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, kde R10 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího halogen, R6O, alkanoyloxy se 2 až 4 atomy uhlíku, R^C(=O) a (R^)2N; přičemž benzamido-, benzensulfonylamino-, fenyl-, fenoxy-, anilino- nebo fenylsulfanylsubstituent v R1 muže popřípadě nést jeden nebo dva substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího halogeny, alkylskupiny s i až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, methansuíťonylskupmu a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo jakékoliv dva zbytkyR1 dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny zahrnuji pěti- až osmičlenný kruh obsahující alespoň jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík; a kde alkylskupiny a alkylové části alkoxyskupin nebo alkylaminoskupin mohou mít přímý řetězec nebo, pokud obsahují alespoň 3 atomy uhlíku, mohou mít také rozvětvetvený nebo cyklický řetězec;R představuje atom vodíku nebo popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;n představuje číslo 1 nebo 2;R3 při každém svém výskytu nezávisle představuje ato vodíku, popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou amino skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nebo popřípadě substituovanou hydroxyskupinu;R4 představuje azidoskupinu nebo R1]--ethinylskupinu, kde R11 představuje atom vodíku, popřípadě substi tuovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kde substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího vodík, amino, hydroxy, R5O, R5NH a {R5)2N;vyznačující se t i m , ž e s e kde R1 a m mají výše uvedený význam, nechá reagovat s tetrachlormethanem a popřípadě substituovaným triarylfosfinem, popřípadě naneseným na inertním polymeru, kde triarylfosfin má strukturu odpovídající obecnému vzorci Ar^P, kde Ar představuje popřípadě substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku a každý ze substituentů je nezávisle zvolen ze souboru alkylskupin s 1 až 6 atomy uhlíku; a potom, seb) na produkt ze stupně a) působí sloučeninou obecného vzorce <R>3 ηΩ kde R~ , R a n nají výše uvedený význam a J představuje Y nebo R4 , kde r* má výše uvedený význam, přičemž pokud J představuje Y, musí se na produkt ze stupně b) dále působ i. t a 1 k i non .
- 14, Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že každá z arylskupin je zvolena ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, naťt-1-ylskupinu a naft2-ylskupinu.
- 15. Způsob podle nároku 14, v y z n a č u j ící ϊ — 1 ·“ 4 · ‘ m v Ί < ' ]/ im iJ. O, f ....substituována až do maximálního počtu substituentů nezávisle zvolených ze souboru zahrnujícího alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.
- 16. Způsob podle nároku 14, vyznačující se t í m , že Ar představuje fenylskupinu.s e meru
- 17. Způsob podle nároku 13, vyznačující tím, že triarylfosfin je nanesen na inertním poly
- 18. Způsob podle nároku 17, vyznačujíc í m , že polymerem je styrenový polymer zesítovaný divinylbenzenem.
- 19. 4-(Substituovaný fenylaminoJchinazolinové deriváty podle nároku 1 a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva pro použití jako léčiva pro léčení hyperproliferativních chorob.
- 20. 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty podle nároku 1 a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva pro použití jako léčiva pro léčení rakoviny.
- 21. 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty podle nároku 1 a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva pro použití jako léčiva pro léčení rakoviny mozku, plic, šupinatých buněk, močového měchýře, žaludku, pankreatu, prsu, hlavy nebo krku nebo oesofageální, gynekologické nebo thyroidní rakoviny.
- 22. 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty podle nároku 1 a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva pro použití jako léčiva pro léčení nekancerosnich hyperproliterativních chorob.
- 23. 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty podle nároku 1 a jejich farmaceuticky vhodné solí a proléčiva pro použití jako léčiva pro léčení benigní hyperplasie kůže nebo prostaty.
- 24. Farmaceutický prostředek pro léčení hyperprolíferativních chorob u savců, vyznačuj ící se t í m , že obsahuje terapeuticky účinné množství4-(substituovaný fenylamino)chinazolinového derivátu podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo pro·1 ·· ' ’ ··> a farmaceuticky vhodný nosič.100
- 25. Sloučeniny obecného vzorce kde »X představuje atom halogenu nebo hydroxyskupinu;r m představuje číslo 1, 2 nebo 3;R při každém svém výskytu představuje nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, hydroxyaminoskupinu, karboxyskupinu, nitroskupinu, guanidinoskupínu, ureidoskupinu, kyanoskupinu, trifluormethyIskupinu nebo skupinu vzorce alkylen-W-fenyl, kde aikylen obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a W představuje přímou vazbu, atom. kyslíku, atom. síry nebo. iminos?;upinu; neboR1 při každém svém výskytu nezávisle představuje R9 nebo alkylskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku substituovanou kyanoskupinou, přičemž R9 představuje skupinuΓ Τ' zvolenou ze souboru zahrnujícího RJ, -OR°, -NR Ru, -C(O)R~, -NH0R5, -OC(O)R6, kyanoskupinu, A a -YR5;R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; R6 nezávisle představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce R5; R2 představuje skupinu vzorce R5, -OR6 nebo -NR6R6; A představuje piperidino, morfolino, pyrroiidino a 4-R6-pipcrazin-l-yl, imidazol-l-yl, 4-pyridon-l-yl·, -alkylen-CO2H s 1 až 4 atomy uhlíku v dikyienové části, fenoxy, fenyl, fenylsulfanyl, alkenyl se 2 až 4 atomy uhlíku a -alkylen-C(O)NR6R6 s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenová101 části; a Y představuje atom síry, sulfinylskupinu nebo sulfonylskupinu; alkylové části skupin vzorce R5, -OR6 a -NR5R6 jsou popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a R9 a alkylové části skupin výše uvedených případných substituentů jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, nebo R9, přičemž dva heteroatomy nejsou připojeny ke stejnému atomu uhlíku a přičemž dále jedna skupina R1 neobsahujeQ více než ne více než tři skupiny R ; neboR1 při každém svém výskytu nezávisle představuje skupinu vzorce -NHSO2R6, ftalimidoalkylsulfonylamino s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, benzamido, benzensulfonylamino, 3-fenylureido, 2-oxopyrrolidin-l-yl, 2,5-dioxopyrrolidin-l-yl a R10-alkanoylamino se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části , kde P.10 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího halogen, -OR6, alkanoyloxy se 2 až 4 atomy uhlíku, -C(0)R7 a -MR6R6; přičemž výše uvedené skupiny R1 jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího halogeny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, methansulfonylskupinu a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo dva zbytkyR^· dohromady, spolu s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, tvoří pěti- až osmičlenný kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík;a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US41330095A | 1995-03-30 | 1995-03-30 | |
PCT/IB1995/000436 WO1996030347A1 (en) | 1995-03-30 | 1995-06-06 | Quinazoline derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ93196A3 true CZ93196A3 (en) | 1997-02-12 |
CZ294967B6 CZ294967B6 (cs) | 2005-04-13 |
Family
ID=23636708
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19972067A CZ295145B6 (cs) | 1995-03-30 | 1996-03-29 | Derivát chinazolinu |
CZ1996931A CZ294967B6 (cs) | 1995-03-30 | 1996-03-29 | 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19972067A CZ295145B6 (cs) | 1995-03-30 | 1996-03-29 | Derivát chinazolinu |
Country Status (44)
Families Citing this family (515)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6811779B2 (en) | 1994-02-10 | 2004-11-02 | Imclone Systems Incorporated | Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy |
TW321649B (cs) * | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
GB9424233D0 (en) * | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
EP0824525B1 (en) * | 1995-04-27 | 2001-06-13 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
GB9508535D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivative |
GB9508538D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9508565D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
GB9508537D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9624482D0 (en) * | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
IL125686A (en) | 1996-02-13 | 2002-11-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in the manufacture of a drug with an anti-angiogenic effect and / or an effect of reducing vascular permeability |
GB9603097D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline compounds |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
DE69709319T2 (de) | 1996-03-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | 4-anilinochinazolin derivate |
DE69710712T3 (de) | 1996-04-12 | 2010-12-23 | Warner-Lambert Co. Llc | Umkehrbare inhibitoren von tyrosin kinasen |
GB9607729D0 (en) * | 1996-04-13 | 1996-06-19 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
CA2258548C (en) * | 1996-06-24 | 2005-07-26 | Pfizer Inc. | Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
EP0837063A1 (en) * | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
US6225318B1 (en) | 1996-10-17 | 2001-05-01 | Pfizer Inc | 4-aminoquinazolone derivatives |
US6002008A (en) * | 1997-04-03 | 1999-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
DE19743435A1 (de) | 1997-10-01 | 1999-04-08 | Merck Patent Gmbh | Benzamidinderivate |
TR200003166T2 (tr) * | 1998-04-29 | 2001-02-21 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-etinilfenilamino)-6, 7-bis(2-metoksietoksi)-4-kuinozolamin mesilat anhidrat ve monohidrat. |
US6706721B1 (en) | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
US6384223B1 (en) | 1998-07-30 | 2002-05-07 | American Home Products Corporation | Substituted quinazoline derivatives |
NZ509271A (en) | 1998-08-18 | 2003-10-31 | Univ California | Epidermal growth factor receptor antagonists for treating hypersecretion of mucus in the lungs |
JP3270834B2 (ja) | 1999-01-27 | 2002-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 |
UA71945C2 (en) | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
RS49836B (sr) * | 1999-03-31 | 2008-08-07 | Pfizer Products Inc., | Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja |
EE04748B1 (et) | 1999-06-21 | 2006-12-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bitsüklilised heterotsüklilised ühendid, neid ühendeid sisaldavad ravimid, nende kasutamine ja meetodid nende valmistamiseks |
US6933299B1 (en) | 1999-07-09 | 2005-08-23 | Smithkline Beecham Corporation | Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors |
DE60037020T2 (de) | 1999-07-09 | 2008-08-21 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Anilinochinazoline als protein-tyrosin-kinasehemmer |
EE200200149A (et) | 1999-09-21 | 2003-04-15 | Astrazeneca Ab | Kinasoliinühendid ja neid sisaldavad ravimkoostised |
GB9922173D0 (en) * | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9925958D0 (en) * | 1999-11-02 | 1999-12-29 | Bundred Nigel J | Therapeutic use |
US7173038B1 (en) | 1999-11-05 | 2007-02-06 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors |
US7087613B2 (en) | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
UA74803C2 (uk) * | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
AU779695B2 (en) | 2000-04-07 | 2005-02-10 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds |
UA73993C2 (uk) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
EP1170011A1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-01-09 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel use of inhibitors of the epidermal growth factor receptor |
KR20080027400A (ko) | 2000-08-21 | 2008-03-26 | 아스트라제네카 아베 | 퀴나졸린 유도체 |
EP1415987B1 (en) | 2000-10-20 | 2007-02-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents |
US7776315B2 (en) | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
WO2002036587A2 (en) | 2000-11-01 | 2002-05-10 | Cor Therapeutics, Inc. | Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides |
US7019012B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
PL414997A1 (pl) | 2001-02-19 | 2016-02-29 | Novartis Ag | Zastosowanie 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny do leczenia guzów litych nerki |
JP2002293773A (ja) * | 2001-03-30 | 2002-10-09 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | キナゾリン誘導体の製造方法 |
WO2003000188A2 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel quinazolines and uses thereof |
US6995171B2 (en) | 2001-06-21 | 2006-02-07 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents |
JP2005527511A (ja) | 2002-03-01 | 2005-09-15 | ファイザー インコーポレイテッド | 抗血管形成剤として有用なチエノピリジンのインドリル−尿素誘導体およびその使用法 |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US7078409B2 (en) | 2002-03-28 | 2006-07-18 | Beta Pharma, Inc. | Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors |
US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
US20050276812A1 (en) | 2004-06-01 | 2005-12-15 | Genentech, Inc. | Antibody-drug conjugates and methods |
DE10221018A1 (de) | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
KR20120125398A (ko) | 2002-05-16 | 2012-11-14 | 노파르티스 아게 | 암에서 edg 수용체 결합제의 용도 |
UA77303C2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
MXPA05000403A (es) | 2002-07-15 | 2005-07-22 | Genentech Inc | Metodos para identificar tumores que responden al tratamiento con anticuerpos contra erbb2. |
DK2345671T3 (en) | 2002-09-27 | 2016-02-15 | Xencor Inc | Optimized Fc variants and methods for their formation |
EP1567506A4 (en) * | 2002-11-20 | 2007-06-20 | Array Biopharma Inc | CYANOGUANIDINES AND CYANOAMIDINES AS INHIBITORS OF ERBB2 AND EGFR |
US7488823B2 (en) | 2003-11-10 | 2009-02-10 | Array Biopharma, Inc. | Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors |
JPWO2004060400A1 (ja) * | 2003-01-06 | 2006-05-11 | 那波 宏之 | 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬 |
GB0302882D0 (en) * | 2003-02-07 | 2003-03-12 | Univ Cardiff | Improvements in or relating to agents for the treatment of cardiovascular dysfunction and weight loss |
US7148231B2 (en) | 2003-02-17 | 2006-12-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | [6,7-Bis(2-methoxy-ethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynyl-phenyl)amine hydrochloride polymorph |
US7223749B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
US20090010920A1 (en) | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
PA8595001A1 (es) | 2003-03-04 | 2004-09-28 | Pfizer Prod Inc | Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf) |
JPWO2004080462A1 (ja) | 2003-03-10 | 2006-06-08 | エーザイ株式会社 | c−Kitキナーゼ阻害剤 |
GB0309850D0 (en) | 2003-04-30 | 2003-06-04 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
CA2524048C (en) | 2003-05-19 | 2013-06-25 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
EP2348110B1 (en) | 2003-05-30 | 2013-03-27 | OncoTherapy Science, Inc. | Process for screening a drug response in cancer patients |
CN101966338A (zh) | 2003-06-09 | 2011-02-09 | 塞缪尔·瓦克萨尔 | 用胞外拮抗物和胞内拮抗物抑制受体酪氨酸激酶的方法 |
MXPA05013145A (es) | 2003-06-10 | 2006-03-17 | Hoffmann La Roche | Derivados de 1,3,4-triaza-fenaleno y 1,3,4,6-tetraazafenaleno. |
US8309562B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
WO2006074147A2 (en) | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics, Inc. | Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof |
GB0317665D0 (en) | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
BRPI0413876A (pt) | 2003-08-29 | 2006-10-24 | Pfizer | tienopiridin-fenilacetamidas e seus derivados úteis como agentes antiangiogênicos |
WO2005026150A1 (en) | 2003-09-16 | 2005-03-24 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
GB0322409D0 (en) | 2003-09-25 | 2003-10-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US9714282B2 (en) | 2003-09-26 | 2017-07-25 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
DE10349113A1 (de) | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen |
BR122018071968B8 (pt) | 2003-11-06 | 2021-07-27 | Seattle Genetics Inc | conjugado de anticorpo-droga, composição farmacêutica, artigo de manufatura e uso de um conjugado de anticorpo-droga |
CN101337930B (zh) | 2003-11-11 | 2010-09-08 | 卫材R&D管理有限公司 | 脲衍生物的制备方法 |
GB0326459D0 (en) | 2003-11-13 | 2003-12-17 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
BRPI0418102A (pt) | 2003-12-23 | 2007-04-27 | Pfizer | derivados de quinolina |
JP5032851B2 (ja) | 2004-02-03 | 2012-09-26 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン誘導体 |
MXPA06009475A (es) * | 2004-02-19 | 2007-05-15 | Rexahn Corp | Derivados de quinazolina y usos terapeuticos de los mismos. |
JP4734319B2 (ja) | 2004-03-19 | 2011-07-27 | イムクローン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | ヒト抗上皮成長因子受容体抗体 |
CN104480200B (zh) | 2004-03-31 | 2017-12-29 | 综合医院公司 | 测定癌症对表皮生长因子受体靶向性治疗反应性的方法 |
JP4691549B2 (ja) | 2004-04-07 | 2011-06-01 | ノバルティス アーゲー | Iapの阻害剤 |
US8080577B2 (en) | 2004-05-06 | 2011-12-20 | Bioresponse, L.L.C. | Diindolylmethane formulations for the treatment of leiomyomas |
JP2008504292A (ja) | 2004-06-24 | 2008-02-14 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス, インコーポレイテッド | 免疫増強用の化合物 |
EP2471813B1 (en) | 2004-07-15 | 2014-12-31 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
EP1797881B1 (en) | 2004-09-17 | 2009-04-15 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Medicinal composition with improved stability and reduced gelation properties |
NZ580115A (en) | 2004-09-23 | 2010-10-29 | Genentech Inc | Cysteine engineered antibody light chains and conjugates |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
US8367805B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-02-05 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
DK1817340T3 (da) | 2004-11-12 | 2012-08-13 | Xencor Inc | Fc-varianter med ændret binding til fcrn |
ATE501148T1 (de) | 2004-12-14 | 2011-03-15 | Astrazeneca Ab | Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel |
PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
EP1838303B1 (en) | 2004-12-30 | 2011-02-09 | Bioresponse LLC | Use of diindolylmethane-related indoles for the treatment and prevention of respiratory syncytial virus associates conditions |
US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
US7625911B2 (en) | 2005-01-12 | 2009-12-01 | Mai De Ltd. | Amorphous form of erlotinib hydrochloride and its solid amorphous dispersion |
US7449184B2 (en) | 2005-01-21 | 2008-11-11 | Genentech, Inc. | Fixed dosing of HER antibodies |
KR101345002B1 (ko) | 2005-01-21 | 2013-12-31 | 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 | 제약 화합물 |
GB0501999D0 (en) * | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
PT1850874E (pt) | 2005-02-23 | 2013-12-02 | Genentech Inc | Extensão de tempo até a progressão da doença ou sobrevivência em pacientes com cancro de ovário usando pertuzumab |
EP1854789B1 (en) * | 2005-02-23 | 2013-10-09 | Shionogi & Co., Ltd. | Quinazoline derivative having tyrosine kinase inhibitory activity |
TW200640904A (en) | 2005-02-26 | 2006-12-01 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
CN101163468A (zh) | 2005-02-28 | 2008-04-16 | 卫材R&D管理有限公司 | 磺酰胺化合物的新联合用途 |
MX2007012778A (es) * | 2005-04-12 | 2008-01-11 | Elan Pharma Int Ltd | Formulaciones de derivados de quinazolina nanoparticuladas. |
CN1854130B (zh) * | 2005-04-15 | 2011-04-20 | 中国医学科学院药物研究所 | 喹唑啉衍生物、及其制法和药物组合物与用途 |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
US8128929B2 (en) | 2005-06-17 | 2012-03-06 | Imclone Llc | Antibodies against PDGFRa |
EP2281901B1 (en) | 2005-08-02 | 2013-11-27 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Anti-tumour pharmaceutical composition with angiogenesis inhibitors |
US8129114B2 (en) | 2005-08-24 | 2012-03-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators |
ATE488513T1 (de) | 2005-09-20 | 2010-12-15 | Astrazeneca Ab | 4-(1h-indazol-5-ylamino)chinazolinverbindungen als inhibitoren der erbb-rezeptortyrosinkinase zur behandlung von krebs |
EP1931709B1 (en) | 2005-10-03 | 2016-12-07 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized fc receptor binding properties |
US20090053236A1 (en) | 2005-11-07 | 2009-02-26 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | USE OF COMBINATION OF ANTI-ANGIOGENIC SUBSTANCE AND c-kit KINASE INHIBITOR |
WO2007054550A1 (en) | 2005-11-11 | 2007-05-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases |
ES2481671T3 (es) | 2005-11-21 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Inhibidores de mTOR en el tratamiento de tumores endocrinos |
WO2007060691A2 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Natco Pharma Limited | A novel process for the preparation of erlotinib |
JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
CN101003514A (zh) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途 |
AP2008004569A0 (en) | 2006-02-03 | 2008-08-31 | Imclone Systems Inc | IGR-IR antagonists as adjuvants for treatment of prostrate cancer |
GB0605120D0 (en) | 2006-03-14 | 2006-04-26 | Novartis Ag | Organic Compounds |
EP2314297A1 (en) | 2006-04-05 | 2011-04-27 | Novartis AG | Combinations comprising bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk inhibitors for treating cancer |
RU2447891C2 (ru) | 2006-04-05 | 2012-04-20 | Новартис Аг | Комбинации терапевтических средств, предназначенные для лечения рака |
AR060358A1 (es) | 2006-04-06 | 2008-06-11 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1 |
CA2648809A1 (en) | 2006-04-19 | 2007-11-01 | Novartis Ag | Indazole compounds and methods for inhibition of cdc7 |
CA2649792A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Novartis Ag | Combination comprising an iron chelator and an anti-neoplastic agent and use thereof |
EP2036557B1 (en) | 2006-05-18 | 2015-10-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent for thyroid cancer |
WO2007138613A2 (en) * | 2006-05-25 | 2007-12-06 | Vittal Mallya Scientific Research Foundation | A process for synthesis of [6,7-bis-(2-methoxyethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynylphenyl)amine hydrochloride |
WO2007138612A2 (en) * | 2006-05-25 | 2007-12-06 | Vittal Mallya Scientific Research Foundation | A process for synthesis of [6,7-bis-(2-methoxyethoxy)-quinazolin-4- yl]-(3-ethynylphenyl)amine hydrochloride |
CN101547910A (zh) | 2006-07-28 | 2009-09-30 | 合成纤维有限公司 | 结晶埃罗替尼 |
SI2059536T1 (sl) | 2006-08-14 | 2014-06-30 | Xencor, Inc. | Optimirana protitelesa, ki ciljajo CD19 |
KR101472600B1 (ko) | 2006-08-28 | 2014-12-15 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 미분화형 위암에 대한 항종양제 |
CA2662236A1 (en) | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer |
DK2068880T3 (da) | 2006-09-18 | 2012-07-23 | Boehringer Ingelheim Int | Fremgangsmåde til behandling af cancer, der huser EGFR-mutationer |
ATE502943T1 (de) | 2006-09-29 | 2011-04-15 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer |
AU2007303846B2 (en) | 2006-10-04 | 2011-03-10 | Pfizer Products Inc. | Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3H)-one derivatives as calcium receptor antagonists |
US8883790B2 (en) | 2006-10-12 | 2014-11-11 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
EP2073803B1 (en) | 2006-10-12 | 2018-09-19 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
BRPI0717753B1 (pt) | 2006-10-27 | 2022-04-12 | Bioresponse, Llc | Uso de uma composição compreendendo 50-250 mg de um ou mais indóis relacionados com dim e um ou mais agentes anti-protozoários, e, composição |
US8372856B2 (en) * | 2006-10-27 | 2013-02-12 | Synthon Bv | Hydrates of erlotinib hydrochloride |
EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
WO2008076949A2 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-26 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Quinazoline derivatives and methods of treatment |
EP2116246A1 (en) | 2007-01-19 | 2009-11-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Composition for treatment of pancreatic cancer |
JP5319306B2 (ja) | 2007-01-29 | 2013-10-16 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 未分化型胃癌治療用組成物 |
WO2008095847A1 (de) | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
CN101245050A (zh) | 2007-02-14 | 2008-08-20 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐 |
AU2008216327A1 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Novartis Ag | Combination of LBH589 with other therapeutic agents for treating cancer |
PT2170844T (pt) | 2007-02-21 | 2016-08-05 | Natco Pharma Ltd | Novos polimorfos de cloridrato de erlotinib e método de preparação |
PE20090681A1 (es) | 2007-03-02 | 2009-06-10 | Genentech Inc | Prediccion de respuesta a un inhibidor her |
KR101441930B1 (ko) * | 2007-04-04 | 2014-09-19 | 시플라 리미티드 | 에르로티닙 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법 |
AU2008260498B2 (en) | 2007-05-30 | 2012-11-29 | Xencor, Inc. | Methods and compositions for inhibiting CD32b expressing cells |
CA2690334C (en) | 2007-06-08 | 2017-02-14 | Genentech, Inc. | Gene expression markers of tumor resistance to her2 inhibitor treatment |
EP2170830B1 (en) | 2007-07-17 | 2014-10-15 | Plexxikon, Inc. | 2-FLUORO-BENZENESULFONAMIDE COMPOUNDS AS Raf KINASE MODULATORS |
WO2009030224A2 (de) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Schebo Biotech Ag | Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen |
UA101168C2 (ru) | 2007-10-29 | 2013-03-11 | Натко Фарма Лимитед | 4-(тетразол-5-ил)хиназолиновые производные как противораковые средства |
US8952035B2 (en) | 2007-11-09 | 2015-02-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex |
UY31478A1 (es) | 2007-11-21 | 2009-07-17 | Inhibicion del receptor para la proteina estimulante del macrofago (ron) y métodos para el tratamiento de lo mismo | |
JP2011506560A (ja) | 2007-12-20 | 2011-03-03 | ノバルティス アーゲー | Pi3キナーゼ阻害剤として用いられるチアゾール誘導体 |
ES2532461T3 (es) | 2007-12-26 | 2015-03-27 | Xencor, Inc. | Variantes de FC con enlazamiento alterado a FCRN |
AU2008347940A1 (en) | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Natco Pharma Limited | 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives useful for treatment of cancer related disorders |
TWI472339B (zh) | 2008-01-30 | 2015-02-11 | Genentech Inc | 包含結合至her2結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物 |
WO2009098061A1 (de) | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
ES2524259T3 (es) | 2008-03-24 | 2014-12-04 | Novartis Ag | Inhibidores de metaloproteinasa de matriz a base de arilsulfonamida |
CN101544609A (zh) | 2008-03-25 | 2009-09-30 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 4-苯胺喹唑啉衍生物的结晶形式 |
WO2009118305A1 (en) | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Novartis Ag | Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases b |
CN102083801A (zh) * | 2008-03-28 | 2011-06-01 | 康瑟特制药公司 | 喹唑啉衍生物和治疗方法 |
AU2009247782C1 (en) | 2008-05-13 | 2013-09-19 | Astrazeneca Ab | Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (N-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy } quinazoline |
WO2009140409A1 (en) | 2008-05-14 | 2009-11-19 | Genomic Health Inc. | Predictors of patient response to treatment with egf receptor inhibitors |
CN101584696A (zh) | 2008-05-21 | 2009-11-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途 |
DE102008031039A1 (de) | 2008-06-30 | 2009-12-31 | Dömling, Alexander, Priv.-Doz. Dr. | Tarceva zur Anwendung in der Organtransplantation. |
JP5539351B2 (ja) | 2008-08-08 | 2014-07-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法 |
EP2344161B1 (en) | 2008-10-16 | 2018-12-19 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab |
MX2011004824A (es) | 2008-11-07 | 2012-01-12 | Triact Therapeutics Inc | Uso de derivados de butano catecólico en terapia contra el cáncer. |
MX2011005002A (es) | 2008-11-11 | 2011-05-25 | Lilly Co Eli | Inhibidor de p70 s6 quinasa y terapia de combinacion de inhibidor del receptor de egfr. |
MX2011006610A (es) | 2008-12-18 | 2011-06-30 | Novartis Ag | Nueva forma polimorfica de acido 1-(4-{l-[(e)-4-ciclohexil-3 -trifluorometil-benciloxi-imino]-etil)-2-etil-bencil)-azetidin-3 carboxilico. |
WO2010080455A1 (en) | 2008-12-18 | 2010-07-15 | Novartis Ag | New salts |
KR20170062554A (ko) | 2008-12-18 | 2017-06-07 | 노파르티스 아게 | 1-[4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질]-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염 |
WO2010083617A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oncalis Ag | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
US20110281917A1 (en) | 2009-01-29 | 2011-11-17 | Darrin Stuart | Substituted Benzimidazoles for the Treatment of Astrocytomas |
EP2213281A1 (en) | 2009-02-02 | 2010-08-04 | Ratiopharm GmbH | Pharmaceutical composition comprising N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
JP2012518657A (ja) | 2009-02-25 | 2012-08-16 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 併用抗癌治療 |
US20110171124A1 (en) | 2009-02-26 | 2011-07-14 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo |
US8465912B2 (en) | 2009-02-27 | 2013-06-18 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
WO2010099363A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
EP2408479A1 (en) | 2009-03-18 | 2012-01-25 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination cancer therapy comprising administration of an egfr inhibitor and an igf-1r inhibitor |
US8440823B2 (en) * | 2009-03-26 | 2013-05-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of erlotinib or its pharmaceutically acceptable salts thereof |
MY155570A (en) | 2009-06-26 | 2015-10-30 | Novartis Ag | 1, 3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of cyp 17 |
US8293753B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-23 | Novartis Ag | Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas |
SI2451445T1 (sl) | 2009-07-06 | 2019-07-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Postopek za sušenje BIBW2992, njegovih soli in trdnih farmacevtskih formulacij, ki obsegajo to aktivno sestavino |
US9050341B2 (en) * | 2009-07-14 | 2015-06-09 | Natco Pharma Limited | Methods of treating drug resistant and other tumors by administering 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives |
US9345661B2 (en) | 2009-07-31 | 2016-05-24 | Genentech, Inc. | Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof |
US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
EA201200260A1 (ru) | 2009-08-12 | 2012-09-28 | Новартис Аг | Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления |
MX2012002066A (es) | 2009-08-17 | 2012-03-29 | Intellikine Inc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos. |
EA201200318A1 (ru) | 2009-08-20 | 2012-09-28 | Новартис Аг | Гетероциклические оксимы |
US20120149661A1 (en) | 2009-08-26 | 2012-06-14 | Novartis Ag | Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators |
US9493578B2 (en) | 2009-09-02 | 2016-11-15 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
US20120220594A1 (en) | 2009-10-30 | 2012-08-30 | Bristol-Meyers Squibb Company | Methods for treating cancer in patients having igf-1r inhibitor resistance |
CN102596951B (zh) | 2009-11-04 | 2015-04-15 | 诺华股份有限公司 | 用作mek抑制剂的杂环磺酰胺衍生物 |
JP2013510564A (ja) | 2009-11-13 | 2013-03-28 | パンガエア ビオテック、ソシエダッド、リミターダ | 肺癌におけるチロシンキナーゼ阻害剤に対する応答を予測するための分子バイオマーカー |
CA2781682A1 (en) | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies, antibody analogs, compositions, and methods |
GEP20135998B (en) | 2009-12-08 | 2013-12-25 | Novartis Ag | Heterocyclic sulfonamide derivatives |
US8440693B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-05-14 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
CU24130B1 (es) | 2009-12-22 | 2015-09-29 | Novartis Ag | Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas |
EP2348020A1 (en) | 2009-12-23 | 2011-07-27 | Esteve Química, S.A. | Preparation process of erlotinib |
MX2012008049A (es) | 2010-01-12 | 2012-08-01 | Hoffmann La Roche | Compuestos heterociclicos triciclicos, composiciones y metodos de uso de los mismos,. |
WO2011107664A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Hospital District Of Southwest Finland | Method for selecting patients for treatment with an egfr inhibitor |
CA2793024A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use |
MX341925B (es) | 2010-03-29 | 2016-09-07 | Zymeworks Inc | Anticuerpos con funcion efectora suprimida o mejorada. |
MX2012011887A (es) | 2010-04-16 | 2012-11-30 | Genentech Inc | Foxo 3a como biomarcador predictivo para la eficacia del inhibidor de la via de quinasa pi3k/akt. |
DE202010006543U1 (de) | 2010-05-07 | 2010-09-09 | Ratiopharm Gmbh | Erlotinibresinat |
WO2011146568A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her inhibitor |
CA2799989A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry | Polycyclic quinazolines, preparation thereof, and use thereof |
WO2011147102A1 (zh) * | 2010-05-28 | 2011-12-01 | 翔真生物科技股份有限公司 | 6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法 |
CN102958523B (zh) | 2010-06-25 | 2014-11-19 | 卫材R&D管理有限公司 | 使用具有激酶抑制作用的组合的抗肿瘤剂 |
UA112517C2 (uk) | 2010-07-06 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Тетрагідропіридопіримідинові похідні |
US8952022B2 (en) * | 2010-07-23 | 2015-02-10 | Generics [Uk] Limited | Pure erlotinib |
AR082418A1 (es) | 2010-08-02 | 2012-12-05 | Novartis Ag | Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico |
CN103209695A (zh) | 2010-09-15 | 2013-07-17 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 氮杂苯并噻唑化合物、组合物及应用方法 |
WO2012035078A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Novartis Ag | 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS |
IT1402029B1 (it) | 2010-10-14 | 2013-08-28 | Italiana Sint Spa | Procedimento per la preparazione di erlotinib |
WO2012065161A2 (en) | 2010-11-12 | 2012-05-18 | Scott & White Healthcare | Antibodies to tumor endothelial marker 8 |
EP2640722B1 (en) | 2010-11-19 | 2015-11-04 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazolopyridines and their use as tyk2 inhibitors |
EA024026B1 (ru) * | 2010-11-25 | 2016-08-31 | Рациофарм Гмбх | Новые соли и полиморфные формы афатиниба |
DE102010053124A1 (de) | 2010-12-01 | 2012-06-06 | Volkswagen Ag | Kupplung, insbesondere für ein Getriebe eines Kraftfahrzeuges, vorzugsweise Doppelkupplung für ein automatisches oder automatisiertes Doppelkupplungsgetriebe |
CN103270026A (zh) | 2010-12-21 | 2013-08-28 | 诺瓦提斯公司 | 作为vps34抑制剂的联-杂芳基化合物 |
EP2468883A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-27 | Pangaea Biotech S.L. | Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer |
WO2012085176A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors |
US9134297B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-09-15 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Method and compositions for treating cancer and related methods |
US8987257B2 (en) | 2011-01-31 | 2015-03-24 | Novartis Ag | Heterocyclic derivatives |
WO2012107500A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Novartis Ag | [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
EP2492688A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-29 | Pangaea Biotech, S.A. | Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer |
US9127000B2 (en) | 2011-02-23 | 2015-09-08 | Intellikine, LLC. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
KR102061743B1 (ko) | 2011-03-04 | 2020-01-03 | 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 | 알킨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 그것의 사용 방법 |
AU2012225246B2 (en) | 2011-03-10 | 2016-01-21 | Omeros Corporation | Generation of anti-FN14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution |
WO2012129145A1 (en) | 2011-03-18 | 2012-09-27 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Nscle combination therapy |
WO2012144463A1 (ja) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 腫瘍治療剤 |
WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
GB201106870D0 (en) | 2011-04-26 | 2011-06-01 | Univ Belfast | Marker |
EP2702052B1 (en) | 2011-04-28 | 2017-10-18 | Novartis AG | 17alpha-hydroxylase/c17,20-lyase inhibitors |
CN102918029B (zh) | 2011-05-17 | 2015-06-17 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
US9945862B2 (en) | 2011-06-03 | 2018-04-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
CA2838029A1 (en) | 2011-06-09 | 2012-12-13 | Novartis Ag | Heterocyclic sulfonamide derivatives |
WO2012175487A1 (en) | 2011-06-20 | 2012-12-27 | Novartis Ag | Cyclohexyl isoquinolinone compounds |
WO2012175520A1 (en) | 2011-06-20 | 2012-12-27 | Novartis Ag | Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives |
CN102267952B (zh) * | 2011-06-21 | 2013-12-11 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 喹唑啉类化合物、其制备方法和用途 |
EA201490164A1 (ru) | 2011-06-27 | 2014-04-30 | Новартис Аг | Твердые формы и соли производных тетрагидропиридопиримидина |
US8575339B2 (en) * | 2011-07-05 | 2013-11-05 | Xueheng Cheng | Derivatives of erlotinib |
WO2013007768A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors |
WO2013007765A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases |
EP3783028A1 (en) | 2011-08-12 | 2021-02-24 | Omeros Corporation | Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use |
WO2013024011A1 (en) | 2011-08-12 | 2013-02-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Indazole compounds, compositions and methods of use |
CA2845179A1 (en) | 2011-08-31 | 2013-03-07 | Genentech, Inc. | Diagnostic markers |
MX339302B (es) | 2011-09-15 | 2016-05-19 | Novartis Ag | 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como cinasas de tirosina. |
WO2013041539A1 (en) | 2011-09-20 | 2013-03-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use |
AU2012321248A1 (en) | 2011-09-30 | 2014-04-24 | Genentech, Inc. | Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to EGFR kinase inhibitor in tumours or tumour cells |
HU230483B1 (hu) | 2011-10-10 | 2016-07-28 | Egis Gyógyszergyár Nyrt. | Erlotinib sók |
EP2766497A1 (en) | 2011-10-13 | 2014-08-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors |
EP2771342B1 (en) | 2011-10-28 | 2016-05-18 | Novartis AG | Purine derivatives and their use in the treatment of disease |
US8969341B2 (en) | 2011-11-29 | 2015-03-03 | Novartis Ag | Pyrazolopyrrolidine compounds |
US9408885B2 (en) | 2011-12-01 | 2016-08-09 | Vib Vzw | Combinations of therapeutic agents for treating melanoma |
LT2794600T (lt) | 2011-12-22 | 2018-02-26 | Novartis Ag | 2,3-dihidro-benzo[1,4]oksazino dariniai ir giminingi junginiai kaip fosfoinozitido-3 kinazės (pi3k) inhibitoriai, skirti gydymui, pavyzdžiui, reumatoidinio artrito |
EP2794594A1 (en) | 2011-12-22 | 2014-10-29 | Novartis AG | Quinoline derivatives |
EP2794592A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-10-29 | Novartis AG | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
EP2794591A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-10-29 | Novartis AG | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
AU2012355613A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-07-17 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners |
JP2015503516A (ja) | 2011-12-23 | 2015-02-02 | ノバルティス アーゲー | Bcl2と結合相手の相互作用を阻害するための化合物 |
JP2015503517A (ja) | 2011-12-23 | 2015-02-02 | ノバルティス アーゲー | Bcl2と結合相手の相互作用を阻害するための化合物 |
UY34591A (es) | 2012-01-26 | 2013-09-02 | Novartis Ag | Compuestos de imidazopirrolidinona |
EA201400993A1 (ru) | 2012-03-08 | 2015-05-29 | Галозим, Инк. | Антитела против рецептора эпидермального фактора роста, активные в определенных условиях, и способы их применения |
EP2831115A1 (en) | 2012-03-27 | 2015-02-04 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors |
WO2013149581A1 (en) | 2012-04-03 | 2013-10-10 | Novartis Ag | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
US10213432B2 (en) | 2012-05-16 | 2019-02-26 | Novartis Ag | Dosage regimen for a PI-3 kinase inhibitor |
US9365576B2 (en) | 2012-05-24 | 2016-06-14 | Novartis Ag | Pyrrolopyrrolidinone compounds |
BR112014031421A2 (pt) | 2012-06-15 | 2017-06-27 | Brigham & Womens Hospital Inc | composições para tratamento de câncer e métodos para produção das mesmas |
WO2013190089A1 (en) | 2012-06-21 | 2013-12-27 | Pangaea Biotech, S.L. | Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer |
WO2014037961A1 (en) | 2012-09-04 | 2014-03-13 | Shilpa Medicare Limited | Crystalline erlotinib hydrochloride process |
TW201422625A (zh) | 2012-11-26 | 2014-06-16 | Novartis Ag | 二氫-吡啶并-□衍生物之固體形式 |
BR112015009004A8 (pt) | 2012-12-21 | 2021-07-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | forma amorfa de derivado de quinolina e método de produção da mesma |
WO2014115077A1 (en) | 2013-01-22 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Substituted purinone compounds |
US9556180B2 (en) | 2013-01-22 | 2017-01-31 | Novartis Ag | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the P53/MDM2 interaction |
WO2014118112A1 (en) | 2013-01-29 | 2014-08-07 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising erlotinib hydrochloride |
WO2014128612A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Quinazolin-4-one derivatives |
US9834575B2 (en) | 2013-02-26 | 2017-12-05 | Triact Therapeutics, Inc. | Cancer therapy |
WO2014139326A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Genentech, Inc. | Pyrazolo compounds and uses thereof |
WO2014151147A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Intellikine, Llc | Combination of kinase inhibitors and uses thereof |
WO2014147246A1 (en) | 2013-03-21 | 2014-09-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression |
WO2014155268A2 (en) | 2013-03-25 | 2014-10-02 | Novartis Ag | Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity |
MX368099B (es) | 2013-05-14 | 2019-09-19 | Eisai R&D Man Co Ltd | Biomarcadores para predecir y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cancer de endometrio a compuestos de tipo lenvatinib. |
US20150018376A1 (en) | 2013-05-17 | 2015-01-15 | Novartis Ag | Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof |
UY35675A (es) | 2013-07-24 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona |
US9227969B2 (en) | 2013-08-14 | 2016-01-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of MEK |
WO2015022663A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
WO2015022664A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
WO2015035062A1 (en) | 2013-09-05 | 2015-03-12 | Genentech, Inc. | Antiproliferative compounds |
CA2923667A1 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Triact Therapeutics, Inc. | Cancer therapy |
SG11201601770YA (en) | 2013-09-12 | 2016-04-28 | Halozyme Inc | Modified anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof |
MY184292A (en) | 2013-09-22 | 2021-03-30 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
WO2015049325A1 (en) | 2013-10-03 | 2015-04-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Therapeutic inhibitors of cdk8 and uses thereof |
WO2015084804A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Novartis Ag | Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use |
PL3076969T3 (pl) | 2013-12-06 | 2022-01-17 | Novartis Ag | Schemat dawkowania selektywnego inhibitora 3-kinazy fosfatydynozytolu alfa-izoformy |
AU2014364606A1 (en) | 2013-12-17 | 2016-07-07 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising OX40 binding agonists and PD-1 axis binding antagonists |
KR20240017102A (ko) | 2013-12-17 | 2024-02-06 | 제넨테크, 인크. | Pd-1 축 결합 길항제 및 탁산을 이용한 암 치료 방법 |
US9242965B2 (en) | 2013-12-31 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors |
WO2015145388A2 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Novartis Ag | Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations |
CA2943979A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
CN106132439A (zh) | 2014-03-31 | 2016-11-16 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 包含抗血管发生剂和ox40结合激动剂的组合疗法 |
SG11201607969XA (en) | 2014-03-31 | 2016-10-28 | Genentech Inc | Anti-ox40 antibodies and methods of use |
US10426753B2 (en) | 2014-04-03 | 2019-10-01 | Invictus Oncology Pvt. Ltd. | Supramolecular combinatorial therapeutics |
US20170027940A1 (en) | 2014-04-10 | 2017-02-02 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Method for treating cancer |
WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
RU2695230C2 (ru) | 2014-07-31 | 2019-07-22 | Новартис Аг | Сочетанная терапия |
HRP20221047T1 (hr) | 2014-08-28 | 2022-11-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Derivat kinolina visoke čistoće i postupak za njegovu proizvodnju |
CN107074823B (zh) | 2014-09-05 | 2021-05-04 | 基因泰克公司 | 治疗性化合物及其用途 |
JP2017529358A (ja) | 2014-09-19 | 2017-10-05 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんの処置のためのcbp/ep300阻害剤およびbet阻害剤の使用 |
WO2016057924A1 (en) | 2014-10-10 | 2016-04-14 | Genentech, Inc. | Pyrrolidine amide compounds as histone demethylase inhibitors |
JP2017536347A (ja) | 2014-10-17 | 2017-12-07 | ノバルティス アーゲー | セリチニブとegfr阻害剤の組合せ |
CA2908441A1 (en) | 2014-10-28 | 2016-04-28 | Cerbios-Pharma Sa | Process for the preparation of erlotinib |
JP6702991B2 (ja) | 2014-11-03 | 2020-06-03 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | T細胞免疫サブセットを検出するためのアッセイ及びその使用の方法 |
US20160160290A1 (en) | 2014-11-03 | 2016-06-09 | Genentech, Inc. | Methods and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment |
RU2017119428A (ru) | 2014-11-06 | 2018-12-06 | Дженентек, Инк. | Комбинированная терапия, включающая применение агонистов, связывающихся с ох40, и ингибиторов tigit |
MA40940A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
MA40943A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
JP6639497B2 (ja) | 2014-11-10 | 2020-02-05 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ブロモドメインインヒビターおよびその使用 |
SG10201807625PA (en) | 2014-11-17 | 2018-10-30 | Genentech Inc | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
WO2016086200A1 (en) | 2014-11-27 | 2016-06-02 | Genentech, Inc. | 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors |
WO2016082879A1 (en) * | 2014-11-27 | 2016-06-02 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising erlotinib hydrochloride |
CN107109491A (zh) | 2014-12-23 | 2017-08-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗和诊断化学疗法抗性癌症的组合物和方法 |
RU2739942C2 (ru) | 2014-12-24 | 2020-12-30 | Дженентек, Инк. | Терапевтические, диагностические и прогностические способы для рака мочевого пузыря |
WO2016109546A2 (en) | 2014-12-30 | 2016-07-07 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers |
EP3242874B1 (en) | 2015-01-09 | 2018-10-31 | Genentech, Inc. | Pyridazinone derivatives and their use in the treatment of cancer |
EP3242872B1 (en) | 2015-01-09 | 2019-07-03 | Genentech, Inc. | (piperidin-3-yl)(naphthalen-2-yl)methanone derivatives and related compounds as inhibitors of the histone demethylase kdm2b for the treatment of cancer |
JP6889661B2 (ja) | 2015-01-09 | 2021-06-18 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 4,5−ジヒドロイミダゾール誘導体およびヒストンジメチラーゼ(kdm2b)インヒビターとしてのその使用 |
WO2016123391A1 (en) | 2015-01-29 | 2016-08-04 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
EP3250552B1 (en) | 2015-01-30 | 2019-03-27 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
CN107427505A (zh) | 2015-02-25 | 2017-12-01 | 卫材R&D管理有限公司 | 用于抑制喹啉衍生物的苦味的方法 |
MA41598A (fr) | 2015-02-25 | 2018-01-02 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations |
CN104725327B (zh) * | 2015-03-03 | 2017-08-25 | 山东大学 | 一种盐酸厄洛替尼的环保制备方法 |
WO2016140717A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
CN107709364A (zh) | 2015-04-07 | 2018-02-16 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 具有激动剂活性的抗原结合复合体及使用方法 |
WO2016183326A1 (en) | 2015-05-12 | 2016-11-17 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
CN107532217A (zh) | 2015-05-29 | 2018-01-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的治疗和诊断方法 |
US20170000885A1 (en) | 2015-06-08 | 2017-01-05 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists |
CN107810011A (zh) | 2015-06-08 | 2018-03-16 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用抗ox40抗体治疗癌症的方法 |
US11369623B2 (en) | 2015-06-16 | 2022-06-28 | Prism Pharma Co., Ltd. | Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor |
KR20180018538A (ko) | 2015-06-17 | 2018-02-21 | 제넨테크, 인크. | Pd-1 축 결합 길항제 및 탁산을 사용하여 국소적 진행성 또는 전이성 유방암을 치료하는 방법 |
CN105017162B (zh) * | 2015-06-26 | 2017-10-27 | 陕西师范大学 | 4‑对丙烯基苯氨基喹唑啉衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
DK3341376T3 (da) | 2015-08-26 | 2021-03-29 | Fundacion Del Sector Publico Estatal Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii F S P Cnio | Kondenserede tricykliske forbindelser som proteinkinase-inhibitorer |
WO2017037576A1 (en) | 2015-08-28 | 2017-03-09 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations comprising (a) the cyclin dependent kinase 4/6 (cdk4/6) inhibitor lee011 (=ribociclib), and (b) the epidermal growth factor receptor (egfr) inhibitor erlotinib, for the treatment or prevention of cancer |
JP2018532990A (ja) | 2015-09-04 | 2018-11-08 | オービーアイ ファーマ,インコーポレイテッド | グリカンアレイおよび使用の方法 |
EP3347097B1 (en) | 2015-09-11 | 2021-02-24 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora |
KR20200087283A (ko) | 2015-09-25 | 2020-07-20 | 제넨테크, 인크. | 항-tigit 항체 및 이의 이용 방법 |
CA3002954A1 (en) | 2015-11-02 | 2017-05-11 | Novartis Ag | Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor |
ES2907574T3 (es) | 2015-12-16 | 2022-04-25 | Genentech Inc | Proceso para la preparación de compuestos inhibidores de pi3k triciclicos y métodos para su utilización para el tratamiento del cáncer. |
CA3006529A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-07-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treating cea-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-cea/anti-cd3 bispecific antibodies |
AU2017225854B2 (en) | 2016-02-29 | 2020-11-19 | Foundation Medicine, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
US10980894B2 (en) | 2016-03-29 | 2021-04-20 | Obi Pharma, Inc. | Antibodies, pharmaceutical compositions and methods |
TWI780045B (zh) | 2016-03-29 | 2022-10-11 | 台灣浩鼎生技股份有限公司 | 抗體、醫藥組合物及方法 |
EP3443114A1 (en) | 2016-04-15 | 2019-02-20 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
PL3443350T3 (pl) | 2016-04-15 | 2021-05-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sposoby monitorowania i leczenia nowotworu |
MX2018012493A (es) | 2016-04-15 | 2019-06-06 | Genentech Inc | Métodos para controlar y tratar el cáncer. |
CN109379889A (zh) | 2016-04-22 | 2019-02-22 | 台湾浩鼎生技股份有限公司 | 通过经由globo系列抗原的免疫激活或免疫调节的癌症免疫疗法 |
EP3454863A1 (en) | 2016-05-10 | 2019-03-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Combinations therapies for the treatment of cancer |
JP7160688B2 (ja) | 2016-05-24 | 2022-10-25 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Cbp/ep300の複素環式インヒビターおよびがんの処置におけるそれらの使用 |
MA45146A (fr) | 2016-05-24 | 2021-03-24 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Dérivés de pyrazolopyridine pour le traitement du cancer |
US20200129519A1 (en) | 2016-06-08 | 2020-04-30 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
EP3468997B1 (en) | 2016-06-08 | 2023-09-13 | Xencor, Inc. | Treatment of igg4-related diseases with anti-cd19 antibodies crossbinding to cd32b |
BR112019001656A2 (pt) | 2016-07-27 | 2019-05-28 | Obi Pharma Inc | composição, composição farmacêutica, vacina, método para induzir anticorpos em um indivíduo, método para tratar câncer em um paciente necessitando do mesmo e método para induzir ou melhorar a reação imune em um indivíduo necessitando do mesmo |
CN110062767B (zh) | 2016-07-29 | 2023-07-11 | 台湾浩鼎生技股份有限公司 | 人抗体、药物组合物和方法 |
CN109963871A (zh) | 2016-08-05 | 2019-07-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 具有激动活性的多价及多表位抗体以及使用方法 |
EP3497129A1 (en) | 2016-08-08 | 2019-06-19 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
WO2018060833A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Novartis Ag | Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib |
TWI775781B (zh) | 2016-10-06 | 2022-09-01 | 美商建南德克公司 | 癌症之治療性及診斷性方法 |
WO2018078143A1 (en) | 2016-10-28 | 2018-05-03 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Means and methods for determining efficacy of anti-egfr inhibitors in colorectal cancer (crc) therapy |
CN110267678A (zh) | 2016-10-29 | 2019-09-20 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗mic抗体和使用方法 |
CN110290800A (zh) | 2016-11-21 | 2019-09-27 | 台湾浩鼎生技股份有限公司 | 缀合生物分子、医药组合物及方法 |
CR20190338A (es) | 2016-12-22 | 2019-09-09 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso |
ES2953595T3 (es) | 2017-03-01 | 2023-11-14 | Hoffmann La Roche | Procedimientos diagnósticos y terapéuticos para el cáncer |
CN106928069B (zh) * | 2017-03-21 | 2019-03-19 | 上海玉函化工有限公司 | 一种4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯的制备方法 |
EP3609537A1 (en) | 2017-04-13 | 2020-02-19 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | An interleukin-2 immunoconjugate, a cd40 agonist, and optionally a pd-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
CN107200715B (zh) * | 2017-06-22 | 2020-05-29 | 陕西师范大学 | 喹唑啉衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
WO2019018757A1 (en) | 2017-07-21 | 2019-01-24 | Genentech, Inc. | THERAPEUTIC AND DIAGNOSTIC METHODS FOR CANCER |
AU2018316343A1 (en) | 2017-08-11 | 2020-02-13 | Genentech, Inc. | Anti-CD8 antibodies and uses thereof |
EP3679159A1 (en) | 2017-09-08 | 2020-07-15 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
ES2928576T3 (es) | 2017-09-08 | 2022-11-21 | Amgen Inc | Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos |
KR20200078495A (ko) * | 2017-09-26 | 2020-07-01 | 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 암 치료를 위한 조성물 및 방법 |
JP2021502066A (ja) | 2017-11-06 | 2021-01-28 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんの診断及び療法 |
EP3710006A4 (en) | 2017-11-19 | 2021-09-01 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | SUBSTITUTED HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE |
US10751339B2 (en) | 2018-01-20 | 2020-08-25 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
CR20230287A (es) | 2018-01-26 | 2023-07-26 | Exelixis Inc | COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEPENDIENTES DE CINASAS (Divisional 2020-358) |
CR20200355A (es) | 2018-01-26 | 2021-02-22 | Exelixis Inc | Compuestos para el tratamiento de trastornos dependientes de cinasas |
US11673897B2 (en) | 2018-01-26 | 2023-06-13 | Exelixis, Inc. | Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders |
TWI660728B (zh) * | 2018-02-09 | 2019-06-01 | 國立交通大學 | 胺基喹唑啉衍生物及其醫藥組合物與用途 |
US20200399376A1 (en) | 2018-02-26 | 2020-12-24 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
AU2019262589B2 (en) | 2018-05-04 | 2022-07-07 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
US11045484B2 (en) | 2018-05-04 | 2021-06-29 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
EP3790886A1 (en) | 2018-05-10 | 2021-03-17 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
WO2019226514A2 (en) | 2018-05-21 | 2019-11-28 | Nanostring Technologies, Inc. | Molecular gene signatures and methods of using same |
MA52765A (fr) | 2018-06-01 | 2021-04-14 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
WO2019241157A1 (en) | 2018-06-11 | 2019-12-19 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for treating cancer |
MX2020012261A (es) | 2018-06-12 | 2021-03-31 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer. |
EP3810653A1 (en) | 2018-06-23 | 2021-04-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor |
CN110642796B (zh) * | 2018-06-27 | 2023-03-17 | 烟台药物研究所 | 一种喹唑啉类衍生物及其应用 |
WO2020006176A1 (en) | 2018-06-27 | 2020-01-02 | Obi Pharma, Inc. | Glycosynthase variants for glycoprotein engineering and methods of use |
AU2019305637A1 (en) | 2018-07-18 | 2021-03-11 | Genentech, Inc. | Methods of treating lung cancer with a PD-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent |
EP3847154A1 (en) | 2018-09-03 | 2021-07-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Carboxamide and sulfonamide derivatives useful as tead modulators |
JP2022501332A (ja) | 2018-09-19 | 2022-01-06 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 膀胱がんの治療方法および診断方法 |
CA3111809A1 (en) | 2018-09-21 | 2020-03-26 | Genentech, Inc. | Diagnostic methods for triple-negative breast cancer |
AU2019346550A1 (en) | 2018-09-25 | 2021-04-22 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use |
BR112021006407A8 (pt) | 2018-10-04 | 2022-12-06 | Inst Nat Sante Rech Med | uso de inibidores do egfr para ceratodermas |
JP2022512744A (ja) | 2018-10-18 | 2022-02-07 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 肉腫様腎臓がんのための診断および治療方法 |
JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
AU2019384118A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-05-27 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
US20220056015A1 (en) | 2018-12-20 | 2022-02-24 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
JP2022514268A (ja) | 2018-12-20 | 2022-02-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤 |
CR20210387A (es) | 2018-12-20 | 2021-08-19 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a |
CA3123044A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
CN113195000A (zh) | 2018-12-21 | 2021-07-30 | 第一三共株式会社 | 抗体-药物缀合物和激酶抑制剂的组合 |
JP2022519649A (ja) | 2019-02-08 | 2022-03-24 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんの診断および治療方法 |
BR112021016923A2 (pt) | 2019-02-27 | 2021-11-03 | Genentech Inc | Métodos para tratar um paciente com câncer hematológico, métodos para tratar um paciente com mm recidivante ou refratário, métodos para tratar um paciente tendo um lnh recidivante ou refratário e kits |
WO2020172712A1 (en) | 2019-02-27 | 2020-09-03 | Epiaxis Therapeutics Pty Ltd | Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy |
SG11202109036WA (en) | 2019-03-01 | 2021-09-29 | Revolution Medicines Inc | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
MX2021010323A (es) | 2019-03-01 | 2021-12-10 | Revolution Medicines Inc | Compuestos bicíclicos de heterociclilo y usos de este. |
WO2020223233A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer |
CA3133821A1 (en) | 2019-05-03 | 2020-11-12 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer with an anti-pd-l1 antibody |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
SG11202112855WA (en) | 2019-05-21 | 2021-12-30 | Amgen Inc | Solid state forms |
CN112300279A (zh) | 2019-07-26 | 2021-02-02 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物 |
CA3147451A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
US20220372018A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-11-24 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
WO2021026098A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
CN114401953A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-26 | 美国安进公司 | Kif18a抑制剂 |
KR20220057563A (ko) | 2019-09-04 | 2022-05-09 | 제넨테크, 인크. | Cd8 결합제 및 이의 용도 |
WO2021062245A1 (en) | 2019-09-26 | 2021-04-01 | Exelixis, Inc. | Pyridone compounds and methods of use in the modulation of a protein kinase |
CA3151406A1 (en) | 2019-09-27 | 2021-04-01 | Raymond D. Meng | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
MX2022004656A (es) | 2019-10-24 | 2022-05-25 | Amgen Inc | Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer. |
CN114728936A (zh) | 2019-10-29 | 2022-07-08 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗癌症的双功能化合物 |
CN115873020A (zh) | 2019-11-04 | 2023-03-31 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂 |
CA3160142A1 (en) | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
WO2021091982A1 (en) | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
KR20220092580A (ko) | 2019-11-06 | 2022-07-01 | 제넨테크, 인크. | 혈액암의 치료를 위한 진단과 치료 방법 |
MX2022005525A (es) | 2019-11-08 | 2022-06-08 | Revolution Medicines Inc | Compuestos de heteroarilo bicíclicos y usos de estos. |
US20210161897A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-06-03 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
TW202130618A (zh) | 2019-11-13 | 2021-08-16 | 美商建南德克公司 | 治療性化合物及使用方法 |
AU2020381492A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-05-26 | Amgen Inc. | Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound |
AU2020383535A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-05-05 | Amgen Inc. | Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound |
WO2021108683A1 (en) | 2019-11-27 | 2021-06-03 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
CA3163950A1 (en) | 2019-12-13 | 2021-06-17 | Genentech, Inc. | Anti-ly6g6d antibodies and methods of use |
AU2020408562A1 (en) | 2019-12-20 | 2022-06-23 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
EP4087611A1 (en) | 2020-01-07 | 2022-11-16 | Revolution Medicines, Inc. | Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer |
MX2022008874A (es) | 2020-01-20 | 2022-08-11 | Astrazeneca Ab | Inhibidores de la tirosina cinasa del receptor del factor de creciminto epidermico para el tratamiento del cancer. |
WO2022050954A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
WO2021194481A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
IL294800A (en) | 2020-01-27 | 2022-09-01 | Genentech Inc | Methods of treating cancer with an antibody to an anti-ti antagonist |
WO2021177980A1 (en) | 2020-03-06 | 2021-09-10 | Genentech, Inc. | Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist |
EP4127724A1 (en) | 2020-04-03 | 2023-02-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
WO2021222167A1 (en) | 2020-04-28 | 2021-11-04 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy |
WO2021257503A1 (en) | 2020-06-16 | 2021-12-23 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer |
WO2021257124A1 (en) | 2020-06-18 | 2021-12-23 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists |
CN115916194A (zh) | 2020-06-18 | 2023-04-04 | 锐新医药公司 | 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法 |
JP2023531305A (ja) | 2020-06-30 | 2023-07-21 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 術前補助療法後の固形癌患者の再発及び/又は死亡のリスクを予測するための方法。 |
CN115843335A (zh) | 2020-06-30 | 2023-03-24 | 国家医疗保健研究所 | 用于预测患有实体癌的患者在术前辅助治疗和根治性手术后复发和/或死亡风险的方法 |
US11787775B2 (en) | 2020-07-24 | 2023-10-17 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
WO2022031749A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma |
EP4196612A1 (en) | 2020-08-12 | 2023-06-21 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
EP4204094A1 (en) | 2020-08-27 | 2023-07-05 | Enosi Therapeutics Corporation | Methods and compositions to treat autoimmune diseases and cancer |
EP4208261A1 (en) | 2020-09-03 | 2023-07-12 | Revolution Medicines, Inc. | Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations |
PE20231207A1 (es) | 2020-09-15 | 2023-08-17 | Revolution Medicines Inc | Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer |
MX2023003338A (es) | 2020-09-23 | 2023-06-14 | Erasca Inc | Piridonas y pirimidonas tricíclicas. |
IL301547A (en) | 2020-10-05 | 2023-05-01 | Genentech Inc | Dosage for treatment with bispecific anti-FCRH5/anti-CD3 antibodies |
US20230107642A1 (en) | 2020-12-18 | 2023-04-06 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
CA3203111A1 (en) | 2020-12-22 | 2022-06-30 | Kailiang Wang | Sos1 inhibitors and uses thereof |
WO2022171745A1 (en) | 2021-02-12 | 2022-08-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydroazepine derivatives for the treatment of cancer |
JP2024507794A (ja) | 2021-02-19 | 2024-02-21 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | ピリドン化合物および使用方法 |
JP2024516450A (ja) | 2021-05-05 | 2024-04-15 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 共有結合性ras阻害剤及びその使用 |
KR20240004960A (ko) | 2021-05-05 | 2024-01-11 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | Ras 억제제 |
IL308195A (en) | 2021-05-05 | 2024-01-01 | Revolution Medicines Inc | RAS inhibitors for cancer treatment |
AU2022280025A1 (en) | 2021-05-25 | 2023-12-07 | Erasca, Inc. | Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors |
WO2022266206A1 (en) | 2021-06-16 | 2022-12-22 | Erasca, Inc. | Kras inhibitor conjugates |
CA3226019A1 (en) | 2021-07-20 | 2023-01-26 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their preparation, and uses |
TW202321261A (zh) | 2021-08-10 | 2023-06-01 | 美商伊瑞斯卡公司 | 選擇性kras抑制劑 |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
WO2023097195A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Genentech, Inc. | Therapeutic indazole compounds and methods of use in the treatment of cancer |
WO2023097194A2 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
TW202340214A (zh) | 2021-12-17 | 2023-10-16 | 美商健臻公司 | 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物 |
WO2023144127A1 (en) | 2022-01-31 | 2023-08-03 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023187037A1 (en) | 2022-03-31 | 2023-10-05 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer |
WO2023191816A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
WO2024002938A1 (en) | 2022-06-27 | 2024-01-04 | Astrazeneca Ab | Combinations involving epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
WO2024015897A1 (en) | 2022-07-13 | 2024-01-18 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024020432A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024033389A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024033457A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024033458A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydroazepine derivatives |
WO2024033388A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
WO2024085242A2 (en) | 2022-10-21 | 2024-04-25 | Kawasaki Institute Of Industrial Promotion | Non-fouling or super stealth vesicle |
WO2024088808A1 (en) | 2022-10-24 | 2024-05-02 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon intranasal administration, and uses thereof |
WO2024091991A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU400048A1 (cs) * | 1970-12-14 | 1973-10-03 | ||
SU466233A1 (ru) * | 1973-06-08 | 1975-04-05 | Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С.Орджоникидзе | Способ получени производных 2-метил-4-диалкиламиноалкиламинохиназолина |
US5710158A (en) * | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
DK0584222T3 (da) | 1991-05-10 | 1998-02-23 | Rhone Poulenc Rorer Int | Bis-mono- og bicycliske aryl- og heteroarylforbindelser, som inhiberer EGF- og/eller PDGF-receptor-tyrosinkinase |
NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
GB9300059D0 (en) | 1992-01-20 | 1993-03-03 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5258518A (en) * | 1992-04-01 | 1993-11-02 | G. D. Searle & Co. | 2-substituted tertiary carbinol derivatives of deoxynojirimycin |
GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9314884D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Tricyclic derivatives |
GB9314893D0 (en) * | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
-
1995
- 1995-06-06 EP EP95918713A patent/EP0817775B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 EP EP01104696A patent/EP1110953B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 ES ES95918713T patent/ES2161290T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 CA CA002216796A patent/CA2216796C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 MX MX9707453A patent/MX9707453A/es active IP Right Grant
- 1995-06-06 WO PCT/IB1995/000436 patent/WO1996030347A1/en active IP Right Grant
- 1995-06-06 DK DK95918713T patent/DK0817775T3/da active
- 1995-06-06 EP EP10186213A patent/EP2295415A1/en not_active Ceased
- 1995-06-06 ES ES01104696T patent/ES2332984T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 EP EP09174228.8A patent/EP2163546B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 DE DE69522717T patent/DE69522717T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 EP EP16171536.2A patent/EP3103799B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 DE DE69536015T patent/DE69536015D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 DE DE200512000053 patent/DE122005000053I2/de active Active
- 1995-06-06 AT AT95918713T patent/ATE205483T1/de active
- 1995-06-06 PT PT95918713T patent/PT817775E/pt unknown
- 1995-06-06 JP JP08529113A patent/JP3088018B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 AT AT01104696T patent/ATE446955T1/de not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-05 TW TW085102699A patent/TW454000B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 AP APAP/P/1996/000788A patent/AP735A/en active
- 1996-03-21 IL IL129994A patent/IL129994A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-21 IL IL11759896A patent/IL117598A/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-03-21 IL IL189037A patent/IL189037A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-21 IL IL12999596A patent/IL129995A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 PE PE1996000207A patent/PE43897A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 AR ARP960101903A patent/AR002723A1/es active IP Right Grant
- 1996-03-25 MA MA24190A patent/MA23831A1/fr unknown
- 1996-03-25 SK SK56-2003A patent/SK283763B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 SK SK387-96A patent/SK283762B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-27 NZ NZ286263A patent/NZ286263A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 UA UA96031214A patent/UA44254C2/uk unknown
- 1996-03-28 CN CN96102992A patent/CN1066142C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 EG EG26996A patent/EG24229A/xx active
- 1996-03-29 ZA ZA9602522A patent/ZA962522B/xx unknown
- 1996-03-29 SI SI9600102A patent/SI9600102A/sl active Search and Examination
- 1996-03-29 RU RU0096106055A patent/RU2694252C3/ru active IP Right Grant
- 1996-03-29 OA OA60807A patent/OA10277A/en unknown
- 1996-03-29 CZ CZ19972067A patent/CZ295145B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 BR BRPI9601200-5A patent/BR9601200B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 AU AU50406/96A patent/AU703638B2/en not_active Expired
- 1996-03-29 HU HU9600834A patent/HU229120B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-03-29 HR HR960147A patent/HRP960147B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 CO CO96015833A patent/CO4410333A1/es unknown
- 1996-03-29 CZ CZ1996931A patent/CZ294967B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 NO NO961299A patent/NO308740B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 RU RU0096106055K patent/RU2694252C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-03-29 TR TR96/00265A patent/TR199600265A1/xx unknown
- 1996-03-29 SG SG1996006639A patent/SG43262A1/en unknown
- 1996-03-29 MY MYPI96001194A patent/MY117896A/en unknown
- 1996-03-30 SA SA96160707A patent/SA96160707B1/ar unknown
- 1996-03-30 KR KR1019960009659A patent/KR100232335B1/ko active IP Right Grant
-
1997
- 1997-09-29 PL PL96313541A patent/PL186843B1/pl unknown
- 1997-09-29 FI FI973832A patent/FI120646B/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-17 IL IL12999699A patent/IL129996A0/xx unknown
- 1999-05-17 IL IL12999499A patent/IL129994A0/xx active IP Right Grant
- 1999-05-17 IL IL12999599A patent/IL129995A0/xx unknown
- 1999-06-23 AU AU35854/99A patent/AU3585499A/en not_active Abandoned
-
2001
- 2001-10-30 GR GR20010401942T patent/GR3037070T3/el unknown
- 2001-12-24 HK HK01109050.7A patent/HK1038740A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-12-14 LU LU91209C patent/LU91209I2/fr unknown
-
2006
- 2006-01-02 NL NL300214C patent/NL300214I2/nl unknown
- 2006-03-06 NO NO2006004C patent/NO2006004I2/no unknown
- 2006-03-15 FR FR06C0010C patent/FR06C0010I2/fr active Active
-
2014
- 2014-01-21 HU HUS1400001C patent/HUS1400001I1/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ93196A3 (en) | 4-(substituted phenylamino)quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon | |
USRE41065E1 (en) | Alkynl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines | |
JP3457164B2 (ja) | アミノキナゾリン誘導体 | |
US6395733B1 (en) | Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives | |
EP0831829B1 (en) | Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives | |
US6225318B1 (en) | 4-aminoquinazolone derivatives | |
JP3160111B2 (ja) | キナゾリン誘導体、その製造法および該化合物を含有する、温血動物中に抗腫瘍作用を生じさせるための医薬調剤 | |
CZ182792A3 (en) | Quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
CZ339697A3 (cs) | Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
CZ282038B6 (cs) | Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující | |
AU778961B2 (en) | Intermediates for the preparation of 4-(substituted phenylamino)quinazoline derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160329 |
|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20200321 |