BRPI0707991A2 - método para melhorar as propriedades farmacêuticas de micropartìculas compreendendo dicetopiperazina e um agente ativo - Google Patents
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Abstract
MéTODO PARA MELHORAR AS PROPRIEDADES FARMACêUTICASDE MICROPARTìCULAS COMPREENDENDODICETOPIPERAZINA E UM AGENTE ATIVO. São propostos métodos para secar uma partícula. Mais especificamente é proposta uma formulação de partícula de dicetopiperazifla-iflsUlifla secada por pulverização tendo um desempenho aerodinâmico melhorado em que o agente ativo é mais estável e eficientemente fornecido em comparação com a formulação de dicetopiperazina-insulina liofilizada. Os pós secos têm utilidade como formulações farmacêuticas para fornecimento pulmonar.
Description
"MÉTODO PARA MELHORAR AS PROPRIEDADESFARMACÊUTICAS DE MICROPARTÍCULAS COMPREENDENDODICETOPIPERAZINA E UM AGENTE ATIVO"
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS CORRELATOS
O presente pedido reivindica os benefícios nostermos de 37 CFR §119 (e) do pedido provisório U.S. No.60/776.605 depositado em 22 de fevereiro de 2006 cujoconteúdo é integralmente incorporado ao presente documento atítulo de referência.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Campo da invenção
A presente invenção se refere ao campo de produtosfarmacêuticos em pó seco. A invenção descreve métodos de seobter partículas com um desempenho aerodinâmico melhorado ouumas em que o agente ativo é mais estável e maiseficientemente fornecido. Mais especificamente, a presenteinvenção se refere a métodos para a secagem, especificamentepara a secagem por pulverização de partículas dedicetopiperazina-insulina (DKP-insulina). Os pós secos dainvenção têm utilidade como formulações farmacêuticas parafornecimento pulmonar
Descrição da Técnica Correlata
Uma série de diferentes metodologias sãoempregadas na técnica de preparação de partículas tais comouma composição em pó seco. Estas metodologias incluem, porexemplo, Iiofilização, evaporação, separação de fases esecagem por pulverização (veja pedido de patente PCT: WO91/16038). Na fabricação de produtos farmacêuticos em póseco, alguns métodos começam com os componentes em solução eformam as partículas de pó por remoção do solvente. Outrosmétodos formam partículas em uma etapa separada, anterior,tal como por precipitação e podem resultar em uma partículaem suspensão, que deve então ser secada. Os métodos como aliofilização e a evaporação são freqüentemente usados,especialmente para secar ou remover um solvente daspartículas em suspensão, ao passo que a secagem porpulverização tem sido usada mais tipicamente para a formaçãode partículas da solução. Veja, por exemplo, as patentesU.S. Nos. 5.976.574; 5.985.248; 6.001.336; 6.051.256;6.077.543; 6.365.190; 6.372.258; 6.423.344; 6.4 7 9.04 9;6. 509.006; 6.569406; 6.572.893; 6. 582.728; 6.838.076; e6.896.906.
A liofilização, ou secagem por congelamento,envolve um processo em que o solvente, tipicamente água, éremovido de um produto depois dele ter sido congelado ecolocado em vácuo, permitindo que o gelo se transformediretamente de sólidos em vapor sem passar por uma faselíquida. O processo consiste em três processos separados,específicos e interdependentes: congelamento, secagemprimária (sublimação) e uma secagem secundária (desorção).Durante a secagem por pulverização, uma solução (geralmenteaquosa) é introduzida por meio de um bocal (um bocal de doisfluidos, por exemplo), disco giratório, ou um dispositivoequivalente em uma corrente de gás quente. A passagematravés do bocal atomiza a solução em gotículas miúdas. Aenergia térmica fornecida pela corrente de gás produz aevaporação da água ou de outras soluções, produzindo assimpartículas miúdas.
0 fornecimento de drogas usando-se microparticuiasde dicetopiperazina substituída já foi descrito nas patentesU.S. Nos.: 5.352.461; 5.503.852; 6.331.318; 6.395.774 e6.663.898. O fornecimento pulmonar de micropartículas dedicetopiperazina em forma de pós secos é descrita naspatentes U.S. Nos.: 5.503.852; 6.428.771; 6.444.226 e6.652.885. Diversos métodos para a formação e carregamentode partículas de dicetopiperazina para o fornecimento dedrogas são descritos na patente U.S. No. 6.444.226, pedidosde patentes U.S. Nos. 11/532.063 e 11/532.065 ambasdepositadas em 14 de setembro de 2006, e pedido de patenteprovisório U.S. No de série: 60/717.524, depositado em 14 desetembro de 2005. Cada um destes documentos é incorporado aopresente documento a título de referência para todo o seuconteúdo referente a dicetopiperazinas, micropartículas dedicetopiperazina e a seu uso no fornecimento de drogas. Ospós secos produzidos de acordo com estas instruçõesfuncionam bem para o fornecimento pulmonar; no entantocontinua a haver espaço para a melhoria de diversaspropriedades farmacêuticas. A presente invenção vem parasatisfazer a necessidade na técnica de se obter partículasmelhoradas tendo propriedades aerodinâmicas superiores epara proporcionar um fornecimento eficiente e uma maiorestabilidade ao agente ativo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção é voltada a métodos de seobter uma partícula melhorada e/ou um pó seco melhorado. Aspartículas e pós contemplados pela presente invenção sãoconstituídos por um derivado de dicetopiperazina combinadocom um agente ativo. Em modalidades específicas da presenteinvenção, a partícula é uma formulação de partícula dedicetopiperazina-insulina tendo uma melhor estabilidade,melhores propriedades aerodinâmicas e propriedadesfarmacodinâmicas quando secadas pelo processo de secagem porpulverização em comparação com a Iiofilização. Em outrasmodalidades, é proposta uma formulação ou pó seco departícula de dicetopiperazina-insulina secada porpulverização.
Em uma modalidade específica da presente invenção,a partícula que compreende uma dicetopiperazina é preparadae fornecida em uma suspensão, tipicamente, uma suspensãoaquosa, à qual se acrescenta uma solução do agente ativo. Osagentes ativos d presente invenção podem incluir um ou maisdos seguintes: insulina, calcitonina, hormônio daparatireóide 1-34, ou outro fragmento bioativo do hormônioda paratireóide, octreotide, leuprolide, e peptídeo RSV,felbamato, antagonistas e/ou agonistas de canabinóides,antagonistas e/ou agonistas muscurínicos, heparina, heparinade baixo peso molecular, cromolina, sildenafil, vardenafil,tadalafil, hormônio do crescimento, zidovudine (AZT),didanosina (DDI), fator estimulador de colônia degranulócitos (G-CSF), lamotrigina, fator liberador degonadotropina coriônica, hormônio de liberação luteinizante,β-galactosidase, GLP-1, exendinas 1-4, grelina, e seusfragmentos, mas não está limitado a eles. Em uma outramodalidade, o agente ativo é um peptideo ou proteína talcomo insulina ou um análogo seu.
Em uma modalidade específica, o agente ativo éinsulina ou um análogo seu.
A presente invenção descreve métodos de se obterpartículas com um desempenho aerodinâmico melhorado e em queo agente ativo é mais estável e eficientemente fornecido.
Mais especificamente, a presente invenção se volta a métodospara a secagem, especialmente a secagem por pulverização, departículas de dicetopiperazina-insulina. Os pós secos têmutilidade como formulações farmacêuticas para o fornecimentopulmonar. em outras modalidades, os pós secos dedicetopiperazina-insulina· podem ser utilizados paraadministração nasal.
Portanto, em modalidades específicas, a presenteinvenção propõe um método de se preparar um medicamento empó seco com uma propriedade farmacêutica melhorada,compreendendo as etapas de: (a) se prover uma solução de umadicetopiperazina; (b) se prover uma solução de um agenteativo; (c) se formar partículas; e (d|) se combinar adicetopiperazina e o agente ativo; e em seguida (e) seremover o solvente pos secagem por pulverização para seobter um pó seco, tendo o pó seco uma propriedadefarmacêutica melhorada em comparação com um pó seco obtidopela remoção do solvente por Iiofilização.
Em uma outra modalidade, a propriedadefarmacêutica melhorada é selecionada do grupo que consisteem estabilidade melhorada do agente ativo, uma densidadeaumentada do pó seco, e um desempenho aerodinâmico melhoradodo pó seco. Em uma outra modalidade, um desempenhoaerodinâmico melhorado do pó seco é medido pela porcentagemde partículas na faixa respirável (fração respirável\)fornecida pelo inalador. A fração respirável, conformevisado na presente invenção, pode ser superior aaproximadamente 40% ou superior a aproximadamente 50%, ousuperior a aproximadamente 60%, mas não é limitada a estesvalores.
Em outras modalidades da presente invenção, évisado que o teor de insulina nas microparticuias seencontra dentro de limites de aproximadamente 3% eaproximadamente 50% em peso da formulação de pó seco. emoutros casos, a concentração de insulina se encontra dentrode limites de aproximadamente 7% e aproximadamente 25% empeso. em modalidades preferidas, o teor de insulina é deaproximadamente 19,0, 19,1, 19,2 19,3, 19,4, 19,5, 19,6,19,7, 19,8, ou 19,9% em peso. Em uma outra modalidadepreferida, a concentração de insulina é de aproximadamente11% em peso. Em outras modalidades preferidas ainda, o teorde insulina é de aproximadamente 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17,ou 18% em peso. Em diversas modalidades aproximadamente édefinido como sendo ± 0,1, 0,2, 0,5, 1, ou 2%, desde queesta incerteza não exceda 10% do teor de insulina.
Em uma outra modalidade, é proposta na presenteinvenção uma dicetopiperazina que tem a fórmula 2,5-diceto-3,6-di(4-X-aminobutil)piperazina, em que X é selecionado dogrupo que consiste em succinila, glutarila, maleila efumarila. Em uma modalidade preferida, a dicetopiperazina éfumaril-dicetopiperazina.
Em uma outra modalidade especifica da presenteinvenção é proposto um pó seco preparado de acordo com ométodo de preparação de um medicamento em pó seco com umapropriedade farmacêutica melhorada, compreendendo o métodoas etapas: (a) de se prover uma solução de umadicetopiperazina; (b) de se prover uma solução de um agenteativo; (c) de se formar partículas e (d) de se combinar adicetopiperazina com o agente ativo; e em seguida (e) de seremover o solvente por secagem por pulverização para seobter um pó seco, tendo o pó seco uma propriedadefarmacêutica melhorada em comparação com um pó seco que seobtém pela remoção do solvente por Iiof ilização. em umaoutra modalidade, o pó seco compreende um agente ativo talcomo insulina ou um análogo sem, mas não é limitado a eles.
Em uma outra modalidade específica, a presenteinvenção propõe um método para o fornecimento de insulina aum paciente que tenha necessidade dele, compreendendo ométodo a administração a um paciente de uma quantidadeefetiva do pó seco.
A presente invenção também propõe um pó seco quetem uma propriedade farmacêutica melhorada, sendo apropriedade melhorada o fornecimento melhorado do agenteativo sendo deste modo obtida uma maior eliminação deglicose.
Em uma outra modalidade específica ainda dapresente invenção, é proposto um método de se preparar ummedicamento em pó seco com uma propriedade farmacêuticamelhorada, compreendendo o método: (a) a provisão de umadicetopiperazina em solução; (b) uma etapa para a formaçãode partículas que compreendem a dicetopiperazina; (c) e aremoção do solvente por secagem por pulverização para seobter um pó seco, tendo o pó seco uma propriedadefarmacêutica melhorada em comparação com o pó seco obtidopela remoção do solvente por Iiofilização. Uma outra etapaque compreende o carregamento da partícula com um agenteativo antes da etapa de remoção do solvente é tambémprovida.
Uma outra modalidade específica da presenteinvenção propõe um método de se otimizar o desempenhoaerodinâmico de um pó seco de dicetopiperazina, método esteque compreende as etapas: (a) de se precipitar umadicetopiperazina de solução a uma temperatura controladapara formar partículas; (b) de e selecionar um método desecagem com base na temperatura; ç e (c) secar-se aspartículas. Uma outra etapa compreendendo o carregamento daspartículas com um agente ativo é também prevista.
Em modalidades específicas, a temperatura deentrada durante a secagem por pulverização é de 105°C,110°C, 120°C, 130°C, 140°C, ou uma faixa limitada porquaisquer dois destes valores. Em outras modalidadesespecíficas a pressão de atomização é de 0,4, 0,5, 0,6, 0,7,0,8, 0,9, 1,0, 1,1 bar ou uma faixa limitada por quaisquerdois destes valores. Em outras modalidades específicas, ataxa de pulverização é de 4,4, 7,6, 12,2 g/min, ou uma faixalimitada por quaisquer dois destes valores. Em uma outramodalidade especifica da presente invenção a temperatura nasaida é de é de 70°C.
Em uma outra modalidade, a dicetopiperazina éfumaril-dicetopiperazina, encontrando-se a temperaturacontrolada ente aproximadamente 15°C e aproximadamente 18°Ce sendo o método de secagem selecionado a secagem porpulverização. Em outras modalidades, a temperaturacontrolada é de aproximadamente 17 °C, Em uma outramodalidade ainda, a temperatura controlada é inferior ouigual a aproximadamente 13°C ou superior ou igual aaproximadamente 19°C.
Em outras modalidades especificas, o objetivo é apartícula conter aproximadamente 11,0%, 11,1%, 11,2%, 11,3%,
11,4%, 11,5% 11,6%, 11,7 %, 11,8 %, 11,9%, 12,0%, 12,1%, 11,2% 12,7%
12,4%, 12,3% 12,6%, 12,7%, 12,8 %, 12,9%, 12,0% , 12,0% , 12, 1%13,0%, 13,1%, 13,2%, 13,3% 13,4%, 13,5% 13,6%, 13,5% , 13,6% 13,7%
14,6%, 14,7%, 14,8 %, 14,9%, 15,0%, 15,1% , 15,2% 15,3%
15,4%, 15,5%, 15,6%, 15,7%, 15,8%, 15,9%, 16,0% ou mais deinsulina em peso. em uma modalidade específica da presenteinvenção é proposta uma partícula contendo aproximadamente11,4% de insulina em peso. Em uma outra modalidadeespecífica tem-se como objetivo uma partícula compreendendoaté 50% de insulina em peso.
O agente ativo tal como, sem limitação, insulina,compreendido em uma solução ou suspensão, é misturado comuma suspensão de uma dicetopiperazina, estando a solução oususpensão em um solvente adequado tanto para o agente ativocomo para a dicetopiperazina.
Em algumas modalidades, a presente invenção propõeum método de se obter um pó seco que compreende umadicetopiperazina e um agente ativo tal como insulina, tendopropriedades farmacêuticas melhoradas por precipitação daspartículas de uma solução a uma temperatura controlada entreaproximadamente 15°C e aproximadamente 18°C. Em outrasmodalidades, a temperatura controlada é de aproximadamente17°C. Em outras modalidades ainda, a temperatura controladaé inferior ou igual a aproximadamente 13°C ou superior a ouigual a aproximadamente 19°C.
Em outras modalidades da presente invenção, otermo "peso da carga de cartucho", conforme se usa nopresente documento, se refere à quantidade do produtomedicamentoso contido em um cartucho para um inalador,tipicamente 5-10 mg ou mais. Em outras modalidades, o pesoda carga do cartucho pode variar de aproximadamente 2,5 a 15mg, 10 a 20 mg ou de 5 a 30 mg.
Em outras modalidades, a densidade volumétrica oudensidade compactada do pó secado por secagem porpulverização é aumentada em comparação com o pó similarsecado por Iiofilização. Em uma tal modalidade, a densidadeé maior de um fator de aproximadamente 2 (1,7-2,3). Outrasmodalidades específicas incluem aquelas limitadas a valoresdescritos nos exemplos ou a uma faixa ligada por quaisquerdois desses valores. Em diversas modalidades a densidadevolumétrica do pó secado por pulverização é de 0,150/0,200g/cm3. Modalidades especificas incluem aquelas limitadas avalores descritos nos exemplos ou a uma faixa limitada porquaisquer dois desses valores. Em diversas modalidades, adensidade compactada do pó secado por pulverização é de0,250-0,300 g/cm3. Modalidades especificas incluem aquelaslimitadas a valores descritos no exemplo ou a uma faixalimitada por quaisquer dois desses valores.
Em uma outra modalidade da presente invenção, otremo "Esvaziamento de Cartucho", conforme empregado nopresente documento se refere à porcentagem (%) de pó que édescarregado do inalador depois da ativação (ou descarga).
Este valor é tipicamente obtido pesando-se o cartucho antese depois da descarga. Modalidades especificas incluemaquelas limitadas a valores descritos nos exemplos ou a umafaixa limitada por quaisquer dois desses valores.
Em uma outra modalidade ainda da presenteinvenção, o termo "Fração Respirável '(RF)', conformeempregado no presente se refere à porcentagem (%) departículas na faixa respirável (0,5-5,8 μπι) . A 'FraçãoRespirável (RF) Fornecida' se refere à porcentagem doingrediente ativo capaz de atingir as vias aéreas do pulmãoonde o efeito farmacêutico é exercido. Modalidadesespecíficas incluem aquelas limitadas aos valores descritosnos exemplos ou a uma faixa limitada por quaisquer doisdesses valores.
Em uma outra modalidade da presente invenção otermo 'Fração Respirável com Base na Carga' ('RF com Base naCarga' , λ% de RF com base na Carga' ou λ% de RF/carga' ) ,conforme empregado no presente, se refere à porcentagem (%)de pó na faixa respirável normalizada pela quantidade de póno inalador. Modalidades especificas incluem aquelaslimitadas incluem aquelas limitadas aos valores dados nosexemplos ou a uma faixa limitada por quaisquer dois dessesvalores.
DESCRIÇÃO SUCINTA DOS DESENHOS
Os desenhos apensos fazem parte do presente pedidoe são incluídos para demonstrar com mais detalhesdeterminados aspectos da presente invenção. A invençãopoderá ser mais bem compreendida, fazendo-se referência a umou mais destes desenhos em combinação com a descriçãodetalhada das modalidades específicas apresentadas nopresente documento.
Figura 1. Demonstração de que a pressão deatomização aumentada teve um efeito positivo sobre aaerodinâmica das formulações de dicetopiperazina-insulina. Atemperatura de entrada variou de 110°C a 140°C e atemperatura de saída foi mantida constante a 75°C.
As Figuras 2A-2E. Avaliação da estabilidadeacelerada de formulações de dicetopiperazina-insulina. Ascondições de estabilidade acelerada foram 40°C e 75% deumidade relativa durante 10 dias. Uma redução em perda deinsulina nas formulações secadas por pulverização éilustrada na Figura 2A. A Figura 2B ilustra uma reduçãocorrespondente na formação de A-21, o produto de degradaçãoprimária nestas condições. As Figuras 2C-2E demonstram queas partículas primárias apresentam uma tendência reduzidapara se agregar à medida que se aumenta a pressão deatomização de 0,4 bar (40 kPa) (Figura 2C) para 0,6 bar (60kPa) (Figura 2D) para 0,7 bar (70 kPa) (Figura 2E) . Asmedições foram obtidas usando-se difração de laser.
Figura 3. Demonstração do efeito da temperaturasobre a aerodinâmica das formulações de dicetopiperazina-insulina. A temperatura de saída foi mantida a 75°C e apressão de atomização foi mantida a 0,6 bar (60 kPa). A % deRF com base na carga (porcentagem de fração respirável combase na carga do cartucho) permaneceu relativamenteconsistente dentro dos limites da temperatura.
As Figuras 4A-4F. Demonstração de que umatemperatura de entrada aumentada (taxa de secagem) não tinhaimpacto negativo sobre a estabilidade das formulações. Ascondições aceleradas de estabilidade foram 40°C e 75% deumidade relativa durante 10 dias. A Figura 4A ilustra aperda em porcentagem de insulina. A Figura 4B ilustração aformação de A-21, o produto de degradação mais predominante.
As Figuras 4C-4F ilustram uma tendência na direção de umaumento da agregação de partículas primárias (conformemostrado pela distribuição por tamanho de partículas obtidade difração de laser), à medida que a temperatura éaumentada de 105°C (Figura 4C) para 120°C (Figuras 4D e 4E)para 140°C (Figura 4F).
As Figuras 5A-5E. A distribuição de insulina e amorfologia das partículas. A Figura 5A mostra que a insulinaesta distribuída uniformemente em toda a formulaçãoindependentemente do tamanho da partícula. As Figuras 5B-5Emostram que a morfologia das partículas secadas porpulverização (Figuras 5C e 5E) e das partículas liofilizadas(figuras 5B e 5D) é a mesma.
As Figuras 6A-6B. Melhoria em aerodinâmica departículas e na estabilidade de insulina. A Figura 6A mostraque a % de RF com base na carga aumenta com a pressão deatomização a 0,7, 0,9, e 1,1 bar (70, 90 e 110 kPa)respectivamente. A Figura 6B mostra que a % de RF com basena carga não se altera com a temperatura de entrada a 110°C,120°C e 1300C respectivamente.
As Figuras 7A-7K. Demonstração de que aestabilidade de insulina aumenta a temperaturas de entradamais elevadas e a pressões de atomização mais elevadas. AFigura 7A ilustra a medição da estabilidade acelerada emforma de porcentagem de perda de insulina para pós secadospor pulverização a uma pressão de 0,7 bar (70 kPa) etemperaturas de entrada de 120°C, 20°C e 130°C,respectivamente. A Figura 7b ilustra a medição daestabilidade acelerada em forma de porcentagem de perda deinsulina para pós secados por pulverização a uma pressão de1,1 bar (110 kPa) e temperaturas de entrada de 110°C, 120°Ce 130°C, respectivamente. As Figuras 7C-7K ilustramagregação mínima de partículas primárias (conforme mostradopela distribuição de tamanho de partículas obtida dedifração de laser) à medida que se fez variar a pressão deatomização de 0,7 a 1,1 bar e se fez variar a temperatura deentrada de IlO0C para 120°C e para 130°C, respectivamente.Figura 8. Comparação de perfis farmacodinâmicos(redução da glicose sangüínea) depois do insuflamento deFDKP-insulina liofilizada a 11,4% e FDKP-insulina secada porpulverização a 11,4% em ratos, cada animal recebeu 3 mg depó contendo insulina a 11,4% em peso. Cada grupo continha 4animais.
Figura 9. Desempenho aerodinâmico de pós de FDKP-insulina secados por secagem por pulverização ouliofilização. Dois conjuntos de suspensões (representadaspor quadrados e círculos) foram testados. Os símbolosabertos representam pós secados por pulverização, ossímbolos cheios representam os pós liofilizado.
As Figuras IOA-IOb. Dados de estabilidade indicamque a perda de insulina (Figura 10A) e a formação de A-21(Figura 10B) são reduzidas no pó secado por pulverização emcomparação com o pó liofilizado. Os dois pós foram ajustadospara pH 4,5 antes de secar.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES DA INVENÇÃO
O sucesso de qualquer partícula farmacêuticadepende não somente da sua eficácia no tratamento de umadoença ou condição, mas também de ter propriedadesfarmacêuticas superiores em comparação com outros produtosterapêuticos conhecidos. As propriedades farmacêuticasdesejáveis buscadas em uma partícula de pó seco incluem umaaerodinâmica melhorada, melhora farmacodinâmica eestabilidade. NO entanto, a produção de partículas com taispropriedades é um desafio contínuo na técnica, uma abordagempara se atingir este objetivo na técnica consiste nametodologia usada para a fabricação de partículas
Portanto, a presente invenção propõe a descobertainédita e surpreendente de que as propriedades farmacêuticasdo pó seco podem ser melhoradas em geral usando-se secagempor pulverização de preferência à liofilização para seremover o solvente das partículas.
A presente invenção serve para superar osinconvenientes na técnica propondo partículas dedicetopiperazina (DKP) combinadas com agente ativo que sãocarregadas e/ou secadas por um processo para produzir um póseco que tem propriedades farmacêuticas melhoradas. Emmodalidades específicas, a presente invenção propõe umapartícula que compreende uma dicetopiperazina combinada cominsulina, secada por secagem por pulverização. A invençãopropõe ainda um pó secado por pulverização que demonstra umaestabilidade, uma aerodinâmica melhoradas ou uma maiordensidade, mantendo ao mesmo tempo propriedadesfarmacodinâmicas pelo menos similares às do pó liofilizadojá descrito (veja patente U.S. Nó. 6.444.226 intitulada"Purification and Stabilization of Peptide and ProteinPharmaceutical Agents" e nos pedidos de patentes U.S. Nos:60/717.524, depositado em 14 de setembro de 2005 e11/532.063 depositado em 14 de setembro de 2006, ambasintituladas "Method of Drug Formulation Based on Increasingthe Affinity of Active Agents for Crystalline MicroparticleSurfaces"), cada uma das quais é incorporada ao presentedocumento a título de referência para todo o seu conteúdoreferente a composições de micropartícuias dedicetopiperazina.
As partículas de dicetopiperazina para ofornecimento de droga podem ser formadas e carregadas comagente ativo por uma variedade de métodos. As soluções dedicetopiperazina podem ser misturadas com soluções oususpensões de um agente ativo, sendo então precipitadas paraformar partículas que compreendem o agente ativo.
Alternativamente, a DKP pode ser precipitada para formarpartículas e subseqüentemente misturada com uma solução doagente ativo. A associação entre a partícula e o agenteativo pode ocorrer espontaneamente, ser acionada por remoçãode solvente, uma etapa específica pode ser incluída antes dasecagem, ou qualquer combinação destes mecanismos aplicadapara promover a associação. Outras variações deste tipo setornarão evidentes aos versados na técnica.
Em um protocolo específico, as partículas dedicetopiperazina precipitadas são lavadas, a solução deinsulina é acrescentada, a mistura é congelada por adiçãogota a gota de nitrogênio líquido e as gotículas congeladasresultantes (grânulos) liofilizadas (secadas porcongelamento) para se obter pó seco de dicetopiperazina-insulina. Em outras modalidades, a mistura pode ser dispersano nitrogênio líquido por outros meios, por pulverização,por exemplo. Em outros protocolos, as partículas dedicetopiperazina precipitada da invenção são lavadas, umasolução de insulina é acrescentada, o pH da solução éajustado para promover a adsorção de insulina sobre aspartículas, e o solvente é removido ou por secagem porpulverização ou por liofilização para se obter um pó seco dedicetopiperazina. Anteriormente, a liofilização tinha sidousada para a remoção do solvente e era de se esperar que ouso de secagem por pulverização para este fim produziriaresultados similares. Conforme descrito, foi descoberto comsurpresa que o pó seco secado por pulverização possuíacaracterísticas farmacêuticas melhoradas. Maisespecificamente, o pó secado por pulverização tinha umafração respirável melhorada (% de RF) , a insulina contidanas partículas tinha uma maior estabilidade contra adegradação e as partículas tinham uma densidade maior,permitindo que fossem carregadas doses maiores sobrequalquer volume específico. Depois da administraçãopulmonar, foram fornecidas quantidades de insulina pelomenos comparáveis à corrente sangüínea conforme evidenciadopelas reduções pelo menos comparáveis em glicose sangüínea.
O desempenho de pós secados por pulverização foi superior aodos pós liofilizados quer a preparação das amostrasliofilizadas incluísse ou não um ajuste do pH para promovera associação da droga com a partícula.
Em um outro refinamento da metodologia, atemperatura da solução a partir da qual a DKP foiprecipitada foi controlada. Surpreendentemente, aspartículas de FDKP se precipitaram de soluções atemperaturas inferiores a aproximadamente 13°C ou superioresa aproximadamente 19°C, foram obtidos pós secos com uma % deRF maior usando-se a liofilização para a remoção dosolvente. Para as partículas de FDKP precipitadas dassoluções a temperaturas de aproximadamente 17°C, foramobtidos pós secos com % de RF maiores, usando-se secagem porpulverização para a remoção do solvente. Nas porçõesrestantes da faixa testada, o desempenho aerodinâmico erasimilar ao de qualquer dos dois métodos de secagem.
Portanto, o desempenho aerodinâmico de partículas de DKPpode ser otimizado selecionando-se um procedimento deremoção de solvente com base na temperatura da solução daqual as partículas foram precipitadas. Os pós secos obtidoseram caracterizados por propriedades aerodinâmica (% de RF,esvaziamento de cartucho, % de RF/carga, diâmetroaerodinâmico médio de massa [MMAD], desvio padrão geométrico[GSD]) e propriedades físico-químicos (teor de insulina [%de carga], rendimento, densidade), conforme descrito nosexemplos dados no presente documento.
Com surpresa foi observado que a densidade daspartículas secadas por pulverização era aproximadamente duasvezes a das partículas secadas por Iiof ilização. Isto podeser uma vantagem para se fornecer doses mais altas. Osinaladores de pó seco geralmente impõem um limite ao volumedo pó, e, por este motivo, à dosagem do agente ativo quepode ser fornecida em uma única operação. Um pó de umadensidade mais elevada, mas com uma fração respirável pelomenos similar, permite que se administrem doses maiores emuma única operação, em vez de exigir um número maior deoperações por dose, formulações com uma carga em % maiselevada do agente ativo, ou projetos alternativos deinalador ou de cartucho de inalador para acomodar diversosvolumes de pó. Qualquer uma destas alternativas acarretacustos de desenvolvimento e/ou de produção maiores e tambémintroduz problemas de complexidade de produto. Acomplexidade de produto e as exigências de múltiplasoperações por dose criam, além disso, problemas com aaceitação de produto e com a aquiescência do paciente. Destemodo, este aumento inesperado na densidade de pó oferece umamultiplicidade de vantagens para ao uso de pós secados porpulverização em forma de produtos farmacêuticos.
1. Preparação de Partículas Pré-formadas porSecagem por Pulverização.
A secagem por pulverização, conforme empregado nopresente, é um método de processamento térmico usado para secarregar e/ou partículas secas em uma suspensão em um meiolíquido (solvente) . Conforme descrito nos exemplos dopresente, misturam-se uma suspensão de partículas dedicetopiperazina e uma solução de insulina. Algumas ou todasas moléculas de insulina então se ligam às partículas dedicetopiperazina. Em diversas modalidades, as partículas dedicetopiperazina-insulina são então carregadas e/ou secadaspor secagem por pulverização e um pó seco é obtido. Em umamodalidade alternativa, o agente ativo é acrescentado a umasolução de dicetopiperazina antes da precipitação daspartículas.
Durante a secagem por pulverização, a misturaaquosa de partículas de dicetopiperazina ou partículas dedicetopiperazina-insulina, é introduzida por meio de umbocal ( um bocal de dois fluidos, por exemplo, ou um bocal dealta pressão), disco rotativo, ou um dispositivo equivalenteem uma corrente de gás aquecido. Antes de se fazer passar asolução ou suspensão através de uma corrente de gásaquecido, esta é atomizada em goticulas miúdas. A energiatérmica fornecida pela corrente de gás produz a evaporaçãoda água e de outros solventes em que as partículas estãosuspensas, produzindo assim composições em pó seco.
Ao se obter um pó seco que compreende umadicetopiperazina combinada com insulina, como nasmodalidades da presente invenção, os inventores descobriramque o método de secagem por pulverização geralmente produziapartículas com propriedades farmacêuticas superiores emcomparação com partículas similares obtidas porIiofilização. Ao se obter as partículas, os inventoreslevaram em consideração uma série de parâmetros. Estesparâmetros incluíam temperatura, pressão de atomização, teorde sólidos das suspensões, porcentagem de perda de insulina,formação de A-21, agregação de partículas, e desempenhoaerodinâmico e biológico.
A temperatura de entrada é a temperatura dacorrente de gás que deixa a sua fonte. A temperatura desaída é uma medida da temperatura final da formulação de póe uma indicação da utilização da energia no ar de entradapara a secagem e é uma função da temperatura de entrada e dacarga térmica necessária para secar o produto, juntamentecom outros fatores. A temperatura de saída é selecionada combase na instabilidade da macromolécula que estiver sendotratada.A mistura de dicetopiperazina/agente ativo podeser uma suspensão. 0 solvente, geralmente água, evaporarapidamente das goticulas produzindo um pó seco fino.
A secagem por pulverização é conduzida emcondições que resultam em um pó de constituição homogêneaque tem um tamanho de partícula que é respirável, com baixoteor de umidade e outras características que permitem aaerossolização. É preferível que o tamanho de partícula dopó resultante seja tal, que mais de aproximadamente 98% daspartículas (em massa) tenha um diâmetro de aproximadamente10 μm ou menos com aproximadamente 90% das partículas (emmassa) tendo um diâmetro inferior a 5 μm. Alternativamente,aproximadamente 95% das partículas (em massa) têm umdiâmetro inferior a 10 μm, sendo aproximadamente 80 % daspartículas (em massa) com um diâmetro inferior a 5 μm. Emdeterminadas modalidades, o pó seco tem um tamanho médio departícula de 1 a 5 μm em diâmetro. As modalidadesprecedentes referem especialmente ao uso do pó emfornecimento pulmonar. O tamanho médio de partícula pode terefeito sobre o local onde no trato respiratório aspartículas são depositadas e pode, portanto, produzir aspropriedades de manuseio do seu volume. A deposição nasal,por exemplo, é favorecida para partículas com diâmetrosmédios acima de 20 μπι. Em outras modalidades, o pó pode serusado para formar comprimidos, acondicionado em cápsulas ouressuspenso para administração oral ou injeção. Assim, emdiversas modalidades, o pó seco pode compreender partículasque tem um tamanho médio de partícula acima deaproximadamente 10 μπι, 20 μπι, 30 μπι, 40 μπι, 50 μπι, 60 μπι, 70μπι, 80 μπι, 90 μm/ 100 μπι. Em uma outra modalidade, ο pó secopode compreender partículas que têm um tamanho médio departícula de aproximadamente 100 μπι a aproximadamente 500μπι. Em outras modalidades, o pó seco pode compreenderpartículas que têm um tamanho inferior a aproximadamente 1 mm.
As suspensões da presente invenção que compreendemum agente ativo e uma dicetopiperazina podem ser secadas porpulverização em um equipamento secador de pulverizaçãoconvencional tal como o secador PHARMASD™ PSD-I Spray Dryerou o SD-Micro™ Spray Dryer, conforme são conhecidos natécnica e que podem ser obtidos de um fornecedor comercial(Niro INc., Columbia, MD), resultando em um pó secoconstituído por tais partículas. Deve se observar que podemser usados outros equipamentos de secagem por pulverizaçãoconvencionais.
Ao se conduzir a experimentação de secagem porpulverização, podem ser usados métodos tais como atomizaçãorotativa, atomização de pressão e atomização de dois fluidos(bocal com dois fluidos concomitantes, por exemplo, e/oubocal de fontes de dois fluidos). Os dispositivos usados nametodologia de secagem por pulverização são conhecidos dosversados na técnica.
Embora não haja restrições especiais ao bocal doatomizador usado no processo de pulverização, para um bocalque pode produzir uma composição secada por pulverização comum diâmetro de partícula adequado para a administraçãonasal, faringea ou pulmonar, recomenda-se na técnica se usarbocais tais como os nos exemplos abaixo. Os tipos de bocais"IA". "1", "2A", "2", "3" e semelhantes (fabricados porYamato Chemical Co.) ou os bocais da série SB SeriesSprayDry® Nozzles (fabricados por Spraying Systems Co.)podem ser usados como discos rotativos do atomizador desecador por pulverização.
Em outras modalidades, a temperatura de gás deentrada usada para secar o material pulverizado é tal queele não produz a desativação por calor do agente ativo. Oslimites de temperaturas de entrada podem variar entreaproximadamente 50°C e aproximadamente 200°C, de preferênciaentre aproximadamente IlO0C e 160°C. Com agentes bemestabilizados a temperatura de entrada pode exceder 200°C. Atemperatura do gás de saida usado para secar o materialpulverizado pode variar entre aproximadamente 35°C eaproximadamente 100°C, de preferência entre 55°C e 85°C. Emoutras modalidades, as temperatura de saida pode estar, depreferência, a 75°C. Em uma outra modalidade da presenteinvenção, as temperaturas de entrada e saida podem sermantidas a 120°C e 75°C, respectivamente.
Conforme descrito acima e em outro ponto dopresente documento, a terminologia útil e aplicável aosmétodos e composições da presente invenção à a seguinte:
0 termo "pó" significa uma composição que consisteem partículas sólidas miúdas que são capazes de seremdispersas em um dispositivo de inalação e serem inaladas porum paciente. Em modalidades preferidas, as partículasatingem os pulmões ou os alvéolos. Diz-se que tal pó é"respirável". É preferível que o tamanho médio de partículaseja inferior a aproximadamente 10 micra (μπι) de diâmetrocom uma distribuição de formato esferóide relativamenteuniforme. É mais preferível que o diâmetro seja inferior aaproximadamente 7,5 μπι sendo o mais preferível que sejainferior a aproximadamente 5,0 μπι. Geralmente, adistribuição de tamanhos de partículas está entreaproximadamente 0,1 μπι e aproximadamente 8 μπι de diâmetro,especialmente de aproximadamente 0,3 μπι e aproximadamente 5 μπι.
O termo "seco" significa que a composição em pónão está nem suspensa nem dissolvida em um propelente,veículo ou outro líquido. Não se destina a implicar umaausência completa de água. A composição pode ter um teor deumidade tal, que as partículas sejam facilmente dispersáveisem um dispositivo de inalação para formar um aerossol. Esteteor de umidade se encontra geralmente abaixo de 10% em peso(% em peso) de água, geralmente abaixo de aproximadamente 5%em peso e de preferência, abaixo de aproximadamente 3% empeso.
0 termo "quantidade efetiva" é a quantidade que énecessária para proporcionar uma resposta desejada nopaciente a ser tratado. A dosagem precisa variará de acordocom uma variedade de fatores incluindo, sem limitação, aidade e tamanho do paciente, a doença e o tratamento sendoaplicado. A "quantidade efetiva" será também determinada combase na resposta farmacodinâmica prevista ou nabiodisponibilidade.
2. Dicetopiperazinas
As dicetopiperazinas podem ser formadas empartículas que incorporam um agente ativo ou partículassobre as quais um agente ativo pode ser adsorvido. Asdicetopiperazinas da presente invenção incluem, semlimitação, 3, 6-di(fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazinatambém conhecida como (E)-3,6-bis[4-(N-carboxil-2-propenil)amidobutil]-2,5-dicetopiperazina (a que se podetambém referir como fumaril dicetopiperazina ou FDKP).
Outras dicetopiperazinas que se tem em mente napresente invenção incluem 3,6-di(4-aminobutil)-2 , 5-dicetopiperazina; 3,6-di (succinil-4-aminobutil)-2, 5-dicetopiperazina (succinil dicetopiperazina ou SDKP); 3,6-di(maleil-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina; 3,6-di(citraconil-4-aminobutil)-2-5-dicetopiperazina; 3,6-di(glutaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina; 3,6-di(malonil-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina; 3,6-di(oxalil-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina e seusderivados.
Resumindo, as dicetopiperazinas podem ser formadaspor ciclodimerização de derivados estéricos de aminoácidosconforme descrito por Katchalski, et al, (J. Amer. Chem.Soe. 68:879-80; 1946), por ciclização de derivados estéricosde dipeptídeos, ou por desidratação de derivados deaminoácidos em solventes de alto ponto de ebulição, conformedescrito por Kopple, et al. , (J. Org. Chem. 33(2) : 8 62- 64;1968), cujas instruções são incorporadas ao presentedocumento.
Métodos para a síntese e preparação dedicetopiperazinas são conhecidas dos versados na técnica esão descritas nas patentes U.S. Nos.5.352.461; 5.503.852; 6.071.497; 6.331.318; and 6.428.771;e no pedido de patente U.S. No. 11/208.087, cada um dosquais é incorporado ao presente documento a título dereferência por todas as instruções referentes adicetopiperazinas. A patente U.S. No. 6.444.226, incorporadaao presente documento a título de referência para todas asinstruções referentes a micropartícuias dedicetopiperazinas, descreve a preparação e o fornecimento demicropartícuia de dicetopiperazinas em suspensão aquosa àqual é acrescentada uma solução do agente ativo. Estapatente descreve ainda um método de remoção de um meiolíquido por liofilização paras produzir micropartícuias quecompreendem um agente ativo. Veja também patente U.S. No.6.440.463 e pedido de patente U.S. Nos de Série: 11/532.063e 11/532.025 ambos depositados em 14 de setembro de 2006, epedido de patente provisório U.S. No de Série: 60/717.524,depositado em 14 de setembro de 2005; cada um dos quais éincorporado ao presente documento a título de referênciapara todas as instruções concernentes a micropartículas dedicetopiperazina.
Pretende-se ainda que as formulações de partículasde dicetopiperazina-insulina da presente invenção possam seradministradas por diversas vias de administração. Em formade pós secos estas partículas podem ser fornecidas porinalação a áreas especificas do sistema respiratório,dependendo do tamanho da partícula. Além disso, aspartículas podem ser produzidas com dimensõessuficientemente pequenas para serem incorporadas a uma formade dosagem de suspensão intravenosa. 0 fornecimento oral étambém possível com as partículas incorporadas a umasuspensão, comprimidos ou cápsulas.
3. Agentes ativos
As modalidades da presente invenção empregampartículas que combinam um agente ativo com umadicetopiperazina. O termo "agente ativo" a que se refere nopresente como o agente terapêutico, ou molécula (tal comouma molécula de proteína ou de peptídeo ou biológica), paraser encapsulada, associada, ligada, complexada ouaprisionada no interior da dicetopiperazina da presenteinvenção ou sobre ela. Em termos gerais, qualquer forma deum agente ativo pode ser combinada com uma dicetopiperazinada presente invenção. Os agentes ativos, conforme sepretende na presente invenção, podem ter carga ou não.
Os agentes ativos que se pretende usar nascomposições e métodos descritos no presente documento podemincluir qualquer polímero ou moléculas orgânicas de grandesdimensões, sendo os mais preferíveis peptídeos e proteínas.
Exemplos incluem compostos orgânicos sintéticos, proteínas epeptídeos, polissacarídeos e outros açúcares, lipídios eseqüências de ácidos nucléicos, tendo atividadesterapêuticas, profiláticas ou diagnosticas. Os agentesativos podem também incluir pequenas moléculas e vitaminas.um agente ativo da presente invenção pode também ser umagente vasoativo, um agente neuroativo, um hormônio, umagente regulador do metabolismo, peso ou níveis de glicosesangüínea, um anticoagulante, um agente imunomodulador, umagente citotóxico, um antibiótico, um agente antiviral, umamolécula anti-sentido ou um anticorpo.
Exemplos de agentes ativos exemplares específicosforam relacionados acima. Em modalidades específicas dainvenção, o ingrediente ativo é insulina ou um análogo seu.
Os análogos com perfis de ação mais rápida, mais lenta, maiscurta ou mais prolongada são conhecidos na técnica. Taisanálogos incluem aqueles com seqüências de aminoácidosalteradas e aqueles que foram modificados por covalência comoutras frações tais como polietileno glicol, ou comaminoácidos adicionais, tais como em uma proteína de fusão.
Em última análise, qualquer molécula com uma porçãosubstancial da molécula de insulina do tipo selvagem e umaatividade de insulina fisiologicamente relevante é abrangidapor este termo.
As proteína, conforme visadas pela presenteinvenção, são definidas como consistindo em 100 resíduos deaminoácidos ou mais; além disso, os peptídeos visados pelainvenção têm menos de 100 resíduos de aminoácidos.
4. Agentes Estabilizantes Visados na Presente
Invenção
Em outras modalidades, a presente invençãopretende que se use agentes estabilizantes que podem estarcontidos em uma suspensão ou solução compreendendo umadicetopiperazina e um agente ativo e que podem serincorporados à formulação de partículas.
Os agentes estabilizantes podem ser incluídos paraa estabilidade conformacional durante o processo de secagem.
Além disso, estes agentes estabilizantes podem aindamelhorar a aerodinâmica ou a biodisponibilidade dasformulações de partículas de dicetopiperazina-insulina em póseco da presente invenção, tais agentes estabilizantes podemcompreender, sem limitação, açúcares, agentes modificadoresda superfície, tensoativos, aminoácidos hidrofóbicos taiscomo triptofano, tirosina, leucina, fenilalanina, veículosou excipientes farmacêuticos e semelhantes.
Os agentes estabilizantes que se pretende usar napresente invenção são aqueles que são, de preferência,adequados para a administração respiratória e pulmonar. Emdeterminadas modalidades, é preferível que o agenteestabilizante seja incorporado simultaneamente à partículade dicetopiperazina-insulina para produzir um pó homogêneo.
Alternativamente, o agente estabilizante pode serseparadamente preparadas em uma forma de pó seco e sercombinado com a partícula de dicetopiperazina-insulinasecada por pulverização por mistura.
Em outros casos, podem ser empregados veículos empó, tais como, sem limitação, carboidratos, monossacarídeos,por exemplo, tais como frutose, galactose, glicose, D-manose, sorbose e semelhantes; dissacarídeos, tais comolactose, trehalose, celobiose e semelhantes; ciclodextrinas,2-hidróxi-propil-p-ciclodextrina; e polissacarídeos, taiscomo rafinose, maltodextrinas, dextranos e semelhantes;aminoácidos tais como glicina, arginina, ácido aspártico,ácido glutâmico, cisteina, lisina e semelhantes; saisorgânicos preparados a partir de ácidos e bases orgânicos,tais como citrato de sódio, ascorbato de sódio, gliconato demagnésio, gliconato de sódio, cloridrato de trometamina esemelhantes; peptideos e proteinas, tais como aspartame,albumina sérica humana, gelatina e semelhantes; alditóis,tais como xilitol e semelhantes, um grupo preferido deveículos pode incluir trehalose, rafinose, maltodextrinas,glicina, citrato de sódio, cloridrato de trometamina,albumina sérica humana e manitol. Tais veículos em pó serãohabitualmente cristalinos (para evitar a absorção de água) ,mas poderiam em alguns casos ser amorfos ou misturas deformas cristalina e amorfa. O tamanho das partículas deagente estabilizante podem ser selecionadas de modo amelhorar o caráter fluido do produto em pó secado porpulverização.
Os açúcares conforme visados pela presenteinvenção incluem, sem limitação, dextrose, lactose emanitol.
Os tensoativos, conforme visados pela presenteinvenção incluem, sem limitação, polissorbato 80 (PS80)lecitina, fosfatidil colina, DPPC, dodecil sulfato de sódioe detergentes iônicos.
EXEMPLOS
Os exemplos abaixo são incluídos para demonstrarmodalidades preferidas da presente invenção. Os versados natécnica observarão que as técnicas descritas nos exemplosque seguem representam técnicas descobertas pelo inventorpara funcionar bem na colocação em prática da invenção, epodem, portanto, ser considerados como constituindo modospreferidos para a sua colocação em prática. No entanto, osversados na técnica deveriam, à luz da presente descrição,observar que muitas alterações podem ser introduzidas nasmodalidades especificas que são descritas, obtendo mesmoassim um resultado igual ou similar, sem que haja desvio doespirito e âmbito da invenção.
Exemplo 1
Efeito da Pressão de Atomização sobre aAerodinâmica, Estabilidade e Agregação
O derivado de dicetopiperazina, 3,6-bis[N-fumaril-N-(n-butil)amino]-2,5-dicetopiperazina (a que se refere como3, 6-di(fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina, fumarildicetopiperazina ou FDKP; também denominado (E)-3,6-bis[N-carbóxi-2-propenil)aminobutil]2,5-dicetopiperazina) foramprecipitados e lavados. Carregou-se insulina sobre aspartículas de FDKP por ajuste a um pH de aproximadamente4,45 e as partículas de FDKP-insulina foram secadas porpulverização para se obter um pó seco de FDKP-insulina. Foiconstatado que um pH de aproximadamente 4,45 aumentava aligação de insulina a partículas de FDKP conforme descritono pedido de patente U.S. Nos de Série 11/532.063 e11/532.025 ambos depositados em 14 de setembro de 2006, e opedido de patente provisório U.S. No. de Série: 60/17.524,depositado em 14 de setembro de 2005.Os pós secos foram caracterizados para diversaspropriedades aerodinâmicas (% de RF, esvaziamento decartucho, % de RF/carga, diâmetro médio de massaaerodinâmica [MMAD] e desvio padrão geométrico [GSD])
A Tabela Iea Figura 1 demonstram o efeito dapressão de atomização (no bocal) sobre o desempenhoaerodinâmico das partículas. As pressões no bocal variavamde 0,4 bar (40 kPa) a 1,1 bar (110 kPa) (Tabela 1). A fraçãorespirável com base na carga (% de RF com base na carga)melhorava à medida que se aumentava a pressão de atomizaçãode 0,4 bar (40. kPa) a 1,1 bar (110 kPa).
Tabela 1. Efeito da pressão de atomização sobre aspropriedades aerodinâmicas. A temperatura de saída era de 75 'C
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A estabilidade da insulina foi avaliada como aporcentagem da perda de insulina (Figura 2A) e a porcentagemde conversão no produto de degradação de insulina A21-desamido insulina (% de A21) em condições de estresse (10dias a 40°C, 75% de RH [umidade relativa]) (veja Figura 2B).Para fins de comparação, a barra inferior de cada figurarepresenta os dados obtidos com as partículas liofilizadas.
Os dados demonstram que à medida que se aumenta a pressão deatomização, houve uma tendência geral na direção de umaestabilidade aumentada da insulina nas partículas dedicetopiperazina-insulina. Uma menor formação do produto dedegradação de insulina A21 foi observada em todas aspartículas secadas por pulverização em comparação com aspartículas secadas por liofilização (Figura 2B).
Para se avaliar a agregação das partículasprimárias, a distribuição de tamanho de partículas foideterminada com a difração de laser de uma suspensão departículas secadas por pulverização usando-se um MalvernMastersizer 2000. Nas condições de teste acima, foiobservada uma tendência no sentido de uma agregação reduzidade partículas primárias de dicetopiperazina-insulina com umaumento da pressão de atomização (Figuras 2C-2E). Foiobservado que o tamanho do pico à direita, que representapartículas agregadas, cais à medida que a pressão deatomização aumenta de 0,4 bar (40 kPa) (Figura 2C) para 0,6bar (60 kPa) (Figura 2D) para 0,7 bar (70 kPa) (Figura 2E).
Exemplo 2
Efeito das_Temperaturas de Entrada emAerodinâmica, Estabilidade e Agregação de Partículas
Usando-se partículas preparadas conforme acima,foram avaliadas a temperatura de entrada do secador porpulverização e a escalabilidade de processo conformemostrado na Tabela 2 abaixo. Nestes experimentos, atemperatura de entrada variou de 105°C as 140°C e atemperatura de saída foi mantida constante a 75°C. A pressãono bocal foi mantida constante a 0,6 bar (60 kPa).
Foi observado que a temperatura de entradaaumentada necessitava de um aumento na taxa de pulverizaçãopara manter uma temperatura de saída consistente (Tabela 2).
O aumento das taxas de pulverização produziu partículassecas a uma taxa de produção maior. A aerodinâmica daspartículas secadas por pulverização foram avaliadas (Tabela20 2) . A % de RF com base na carga permaneceu consistentedentro dos limites de temperatura estudados (Figura 3).
Tabela 2. Efeito da temperatura de entrada sobre aaerodinâmica das partículas. A pressão no bocal foi mantidaa 0,6 bar (60 kPa) e a temperatura de saída foi de 75°C
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Além disso, os dados demonstraram que o aumento datemperatura de entrada (taxa de secagem) não teve um impactonegativo sobre a estabilidade da insulina sobre aspartículas. Houve uma tendência no sentido de um aumento daestabilidade da insulina com o aumento de temperatura deentrada. A estabilidade foi medida à medida que se perdiainsulina e se formava A21 (Figuras 4A e 4B) depois de 10dias a 40°C/75% de RH (umidade relativa) . No entanto nascondições de teste acima, foi observada uma tendência nosentido de um aumento da agregação das partículas primáriasde dicetopiperazina-insulina com um aumento na temperaturade entrada (Figuras 4C-4F).
Exemplo 3
Recuperação e Distribuição de Insulina
Nestes experimentos, uma massa conhecida departículas de dicetopiperazina foi suspensa em água. Umaquantidade suficiente de solução de insulina de concentraçãoconhecida foi acrescentada à suspensão para se obter umacomposição teórica de 11,4% de insulina. A pasta de fumarildicetopiperazina-insulina foi titulada a um pH deaproximadamente 4,45 antes da secagem por pulverização.
A distribuição de insulina pelas partículas foiavaliada conforme mostrado na Figura 5A. Estes experimentosforam conduzidos usando-se um Andersen Cascade Impactor. 0pó foi carregado em cartuchos e descarregado através de uminalador MedTone® no impactador em cascata Andersen. (0inalador MedTone® é descrito no pedido de patente U.S. No10/655.153 intitulada "Cartucho de Dose Unitária e Inaladorde Pó Seco" que é incorporada ao presente documento a titulode referência para todo o seu conteúdo que se refere aodispositivo inalador). 0 impactador classifica as partículaspor tamanho aerodinâmico. Depois da descarga, o pó foirecuperado de cada estágio e testado para o teor de insulina(carga). A insulina é mostrada como sendo uniformementedistribuída por toda a formulação. Aumentar-se a escala(gramas do pó), conforme mostrado na Tabela 2 acima, de umfator de 4 foi também constatado como aceitável.
A morfologia das partículas das partículas secadaspor pulverização e liofilizadas foi comparada pormicroscopia eletrônica de varredura (SEM). As Figuras 5B-5Emostram as morfologias de partículas para a formulaçãoliofilizada (Figuras 5B e 5D) são comparáveis àquelas para aformulação secada por pulverização (Figuras 5C e 5E).
Sumário dos Exemplos 1-3
Os dados acima mostram que: 1) aumentando-se apressão de atomização reduzia-se a agregação das partículasprimárias; 2) aumentando-se a temperatura de entradaproduzia-se pouco impacto sobre as partículas aerodinâmicas;3) não se observou que o aumento da temperatura de entradativesse um impacto negativo sobre a estabilidade dainsulina; 4) o aumento da temperatura de entrada resultou emuma maior agregação das partículas primárias; 5) partículassecadas por pulverização tinham uma maior estabilidade deinsulina quando comparadas com partículas liofilizadas decomposição idêntica; e 6) partículas secadas porpulverização tinham uma morfologia análoga à das partículasliofilizadas.
Exemplo 4
Determinação de Parâmetros de Secagem porPulverização para a Maximização do Desempenho Aerodinâmico
A temperatura de entrada e a pressão de atomizaçãoforam ainda mais avaliadas usando-se temperaturas de entradade 110, 120 e 130°C e pressões de atomização de 0,7, 0,9 e1,1 bar (70, 90 e 110 kPa) (Tabela 3)
Tabela 3. Efeito de parâmetros de secagem porpulverização sobre a aerodinâmica das partículas
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A Figura 6A resume os resultados da Tabela 3 como% de RF com base na carga pela pressão de atomização; AFigura 6B resume os resultados como % de RF com base nacarga pela temperatura de entrada. Portanto, os dadosmostram que um aumento da pressão de atomização leva a ummelhor desempenho aerodinâmico e a temperatura de entradanão afeta este parâmetro.
Exemplo 5
Efeito da Temperatura de Entrada e da Pressão deAtomização sobre a Estabilidade e a Agregação
As amostras relacionadas na tabela 3 foramanalisadas para a estabilidade de insulina e agregação departículas. Conforme mostrado nas Figuras 7A e 7B, osresultados eram consistentes com os dois exemplos 1-3 umavez que as amostras secadas por pulverização mostraram umamenor perda de insulina do que os pós liofilizadoscomparáveis (a barra inferior nas Figuras 7A e 7B; ocarregamento das partículas usadas nas amostras liofilizadasincluía o ajuste a pH 4,5, o que aumenta a ligação daspartículas às partículas de FDKP, conforme foi discutido noExemplo 1 acima).
A agregação das partículas primárias dedicetopiperazina-insulina foi avaliada nas condições de umaumento da temperatura de entrada e de um aumento da pressãode atomização (Figuras 7C-7K). As distribuições de tamanhosde partículas por difração de laser eram geralmenteinsensíveis à pressão de atomização e a temperatura entre oslimites dados neste exemplo. Um pequeno grau de agregaçãofoi observado a 0,7 bar (70 kPa) e a temperaturas de entradade 110°C e 120°C, mas uma distribuição unimodal foi obtidaem todas as outras condições.
Os resultados para as amostras secadas porpulverização em comparação com as amostras liofilizadasmostram que: 1) a pressão de atomização pode ser aumentadapara se aumentar as propriedades aerodinâmicas; 2) atemperatura de entrada tem um efeito desprezível sobre a %de RF com base na carga; 3) a estabilidade de insulinaaumenta com o aumento da temperatura de entrada; e 4) oaumento da temperatura de entrada e da pressão de atomizaçãoreduzia a agregação das partículas primárias de insulina.
Exemplo 6
Farmacodinâmica de Insulina com Partículas Secadaspor Pulverização
Os dados de um estudo com insuflamento em ratoindicaram que o pó de FDKP-insulina secado por pulverizaçãoproporciona uma eliminação de glicose pelo menos comparávelà proporcionada por material liofilizado. A Figura 8 mostrauma comparação de perfis farmacodinâmicos (redução daglicose no sangue) depois de insuflamento de partículas deFDKP-insulina liofilizadas e secadas por pulverização emratos. Foi constatado que a capacidade de redução de glicosedo pó de FDKP-insulina secado por pulverização eraequivalente à do pó de FDKP-insulina liofilizado.
Exemplo 7
Aerodinâmica e Estabilidade de Pó de FDKP-insulinasecado por pulverização
As partículas de fumaril dicetopiperazina (FDKP)-insulina foram preparadas de um modo similar ao descritoacima. Isto é, as partículas foram misturadas com umasolução de insulina para produzir partículas contendo 11,4%de insulina em peso, e em seguida se ajustou o pH parapromover a adsorção de insulina sobre as partículas. Assuspensões de partículas resultantes foram secadas ou porsecagem por pulverização ou por Iiofilização. A Tabela 4mostra a comparação de dois lotes de 200 g preparadosusando-se um secador por pulverização de escala comercialcom amostras liofilizadas similares. Os pós a granel foramtestados para o desempenho aerodinâmico. Amostras adicionaisde pós a granel foram armazenados a 40°C/75% RH (umidaderelativa) durante 15 dias antes da avaliação da perda deinsulina e a formação de A21-desamido insulina. 0 pó secadopor pulverização apresentou uma fração respirável média combase na carga (% de RF/carga) de 62%; em comparação com umvalor médio de 54% para o pó liofilizado. 0 pó secado porpulverização também demonstrou uma estabilidade superior. Aperda de insulina e a formação de A-21 do pó secado porpulverização eram aproximadamente a metade das do póliofilizado.
Tabela 4 . Aerodinâmica e estabilidade de pó deFDKP-insulina secado por pulverização
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* Lotes foram preparados de um modo similar.Exemplo 8
Caracterização de Pós de FDKP-insulina Secados por
Pulverização contra Liofilizados
Em um outro refinamento do processo, a temperaturade introdução da solução de FDKP foi controlada. Soluções deestoque de fumaril dicetopiperazina (FDKP) foram preparadase resfriadas até 11°C, 13°C, 15°C, 17°C ou 19°C e fez-seprecipitar as partículas de FDKP. Duas estratégiasdiferentes foram empregadas para se carregar e secarpartículas. Em uma estratégia, as partículas dedicetopiperazina precipitadas foram lavadas, acrescentou-seuma solução de insulina e ajustou-se o pH para promover aadsorção de insulina sobre a partícula, sendo então amistura congelada por adição gota a gota a nitrogêniolíquido e sendo os grânulos resultantes liofilizados(secados por congelamento) para se obter um pó seco dedicetopiperazina-insulina. Em um outro protocolo paralelo,lavaram-se as partículas de dicetopiperazina, acrescentou-seuma solução de insulina, ajustou-se o pH e secou-se porpulverização a suspensão de partícula de dicetopiperazina-insulina para se obter um pó seco de dicetopiperazina-insulina.
Dois jogos de replicados foram preparados e os póssecos foram caracterizados para o desempenho aerodinâmico (%de RF/carga, esvaziamento de cartucho, diâmetro médioaerodinâmico de massa [MMAD] e desvio padrão geométrico[GSD] ). Estes dados são resumidos na tabela 5. A % deRF/carga para estas amostras é mostrada na figura 9. Aestabilidade dos pós é comparada nas figuras 10A e 10B.Conforme foi observado acima, os pós secados porpulverização mostraram uma menor perda de insulina e umamenor formação de A21-desamido insulina do que as amostrasliofilizadas.
A densidade volumétrica e a densidade compactadado pó de FDKP-insulina secado por pulverização contra oliofilizado foram avaliadas. Os dois jogos de replicadosforam caracterizados para a densidade volumétrica e adensidade compactada. A Tabela 5 mostra que o pó secado porpulverização é mais denso (de um fator de 2 aproximadamente)do que o pó liofilizado. A densidade volumétrica e acompactada para os materiais secados por pulverização tinhamem média 0,2 g/cm3 e 0,29 g/cm3, respectivamente. Asdensidades volumétrica e a compactada para FDKP-insulinaliofilizada tinham em média 0,9 g/cm3 e 0,13 g/cm3,respectivamente. Estes resultados eram inesperados esurpreendentes. Este aumento em densidade permite que secoloque mais pó em um único cartucho, proporcionando assimdosagem mais altas.Tabela 5. Efeito da temperatura de solução sobrepartículas secadas por pulverização e de partículasliofilizadas de FDKP-insulina
<table>table see original document page 45</column></row><table>
A não ser que seja indicado em contrário todos osnúmeros que expressam quantidades de ingredientes,propriedades tais como peso molecular, condições de reação,e assim por diante usado na especificação e reivindicaçõesdevem ser compreendidas como sendo modificadas em todos oscasos pelo termo "aproximadamente!". Conseqüentemente, a nãoser que seja indicado em contrário, os parâmetros numéricosapresentados na especificação que segue e nas reivindicaçõesapensas são aproximações que podem variar, dependendo daspropriedades desejadas que se busca obter pela presenteinvenção. No mínimo, e não como uma tentativa de se limitara aplicação da doutrina de equivalentes ao âmbito dasreivindicações, cada parâmetro numérico deve pelo menos serconsiderado à luz do número de algarismos significativosrelatados e aplicando-se técnicas habituais de aproximação.
Não obstante o fato de que os limites numéricos e parâmetrosque apresentam o âmbito amplo da invenção seremaproximações, os valores numéricos apresentados nos exemplosespecíficos são relatados com a maior precisão possível.Qualquer valor numérico, no entanto, contém inerentementedeterminados erros que necessariamente resultam do desviopadrão encontrado nas suas medições de teste respectivas.
Será prontamente evidente aos versados na técnicaque diversas modalidades e modificações podem serintroduzidas na invenção descrita no presente documento, semque haja desvio do âmbito e espírito da invenção.
De acordo com lei estabelecida de patente, econforme usado no presente documento, o uso da palavra "um","uma" quando usado em conjunto com o tempo "compreender" nasreivindicações e/ou no relatório pode significar "um", "uma"numerai, mas é também consistente com o significado de "um(uma) ou mais" " pelo menos um (uma)" e "um (uma) ou mais deum (uma)", a não ser que seja especificamente observado emcontrário.
A relação de limites de valores no presentedocumento se destina simplesmente a servir como um métodoabreviado de se referir individualmente a cada valorseparado que incide dentro destes limites. A não ser queseja indicado em contrário no presente documento, cada valorindividual é incorporado na especificação, como se eletivesse sido individualmente citado no presente documento.
Pretende-se que qualquer método ou composiçãodescrito no presente documento possa ser implementado notocante a qualquer outro método ou composição descritos nopresente documento.
O uso do termo "ou" nas reivindicações é usadopara significar "e/ou", a não ser que seja indicadoexplicitamente indicado em contrário, para se referir aalternativas somente, ou então as alternativas sãomutuamente excludentes, embora a descrição sustente umadefinição que se refere a alternativas únicas e "e/ou".
Em todo este pedido, o termo "aproximadamente" éusado para indicar que um valor inclui o desvio padrão deerro para o dispositivo ou método que estiver sendoempregado para a determinação do valor.
Outros objetivos, características e vantagens dapresente invenção se tornarão evidentes da descriçãodetalhada fornecida no presente documento. Deve ficarsubentendido, no entanto que a descrição detalhada e osexemplos específicos, embora indiquem modalidadesespecíficas da invenção, são dados a título de ilustraçãosomente, uma vez que diversas alterações e modificaçõesdentro do espírito e âmbito da invenção ocorrerão aosversados na técnica com a leitura da descrição detalhada.
Claims (31)
1. Método de preparação de um medicamento em póseco com uma propriedade farmacêutica melhorada,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas:de se prover uma solução de uma dicetopiperazina;de se prover uma solução de um agente ativo;de se formar partículas de dicetopiperazina; ede se combinar a dicetopiperazina e o agenteativo; ede se remover em seguida o solvente por secagempor pulverização para se obter um pó seco, tendo o pó secouma propriedade farmacêutica melhorada em comparação com umpó seco obtido pela remoção do solvente por liofilização.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que a propriedade farmacêuticamelhorada é selecionada do grupo que consiste em umaestabilidade melhorada do agente ativo, uma maior densidadedo pó e um melhor desempenho aerodinâmico do pó seco.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o agente ativo é selecionadodo grupo que consiste em insulina, calcitonina, hormônio daparatireóide 1-34, fragmento bioativo do hormônio daparatireóide, octreotide, leuprolide, e peptídeo RSV,felbamato, antagonistas e/ou agonistas de canabinóides,antagonistas e/ou agonistas muscurínicos, heparina, heparinade baixo peso molecular, cromolina, sildenafil, vardenafil,tadalafil, hormônio do crescimento, AZT, DDI, GCSF,lamotrigina, fator liberador de gonadotropina coriônica,hormônio de liberação luteinizante, β-galactosidase, GLP-1,extendinas 1-4, grelina, e seus fragmentos.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o agente ativo é um peptideoou proteína.
5. Método, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de que o agente ativo é insulina ouum análogo seu.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5,CARACTERIZADO pelo fato de que a insulina se encontra dentrode limites de aproximadamente 3% a aproximadamente 50% empeso da formulação do pó seco.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6,CARACTERIZADO pelo fato de que a insulina se encontra dentroe limites de aproximadamente 7% a aproximadamente 19% empeso da formulação do pó seco.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO pelo fato de que a insulina consiste emaproximadamente 11% em peso da formulação do pó seco.
9. Método, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO pelo fato de que a insulina consiste emaproximadamente 15% em peso da formulação do pó seco.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que a dicetopiperazina é umadicetopiperazina que tem a fórmula 2,5-diceto-3,6-di(4-X-aminobutil)piperazina, em que X é selecionado do grupo queconsiste em succinila, glutarila, maleíla, e fumarila.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que a dicetopiperazina é fumarildicetopiperazina.
12. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que a propriedade farmacêuticamelhorada é uma estabilidade melhorada do agente ativo dapartícula.
13. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que a propriedade farmacêuticamelhorada é um desempenho aerodinâmico melhorado dapartícula.
14. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que a propriedade farmacêuticamelhorada é uma densidade aumentada do pó.
15. Método, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO pelo fato de que o desempenho aerodinâmico émedido pela porcentagem de fração respirável em uma carga decartucho.
16. Método, de acordo com a reivindicação 15,CARACTERIZADO pelo fato de que a porcentagem de fraçãorespirável é superior a aproximadamente 40%.
17. Método, de acordo com a reivindicação 15,CARACTERIZADO pelo fato de que a porcentagem da fraçãorespirável é superior a aproximadamente 50%.
18. Método, de acordo com a reivindicação 15,CARACTERIZADO pelo fato de que a porcentagem da fraçãorespirável é superior a aproximadamente 60%.
19. Pó seco, CARACTERIZADO pelo fato de que épreparado de acordo com o método de acordo com areivindicação 1.
20. Pó seco, de acordo com a reivindicação 19,CARACTERIZADO pelo fato de que o agente ativo é insulina ouum análogo seu.
21. Método para o fornecimento de insulina a umpaciente que tenha necessidade dele, CARACTERIZADO pelo fatode que compreende a administração ao paciente de umaquantidade efetiva do pó seco de acordo com a reivindicação-19.
22. Método de preparação de um medicamento em póseco, com uma propriedade farmacêutica melhorada,CARACTERIZADO pelo fato de que compreendea provisão de uma dicetopiperazina em solução;uma etapa para a formação de partículascompreendendo a dicetopiperazina; ea remoção do solvente por secagem por pulverizaçãopara se obter um pó seco, tendo o pó seco uma propriedadefarmacêutica melhorada em comparação com um pó seco obtidopela remoção do solvente por liofilização.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda a etapa dese carregar a partícula com um agente ativo antes da etapade remoção do solvente.
24. Método para se otimizar o desempenhoaerodinâmico de um pó seco de uma dicetopiperazina,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de:fazer-se a dicetopiperazina. se precipitar de umasolução a uma temperatura controlada para formar partículas;selecionar-se um método de secagem com base natemperatura;e secar-se as partículas.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda a etapa dese carregar as partículas com um agente ativo.
26. Método, de acordo com a reivindicação 24,CARACTERIZADO pelo fato de que a dicetopiperazina é fumarildicetopiperazina, encontrando a temperatura controlada entreaproximadamente 15°C e aproximadamente 18°C, e sendo ométodo de secagem selecionado a secagem por pulverização.
27. Método, de acordo com a reivindicação 26,CARACTERIZADO pelo fato de que a temperatura controlada é deaproximadamente 17°C.
28. Método, de acordo com a reivindicação 24,CARACTERIZADO pelo fato de que a dicetopiperazina é fumarildicetopiperazina, sendo a temperatura controlada inferior ouigual a 13°C ou superior ou igual a 19°C e sendo o método desecagem selecionado a liofilização.
29. Pó seco, CARACTERIZADO pelo fato de que épreparado pelo método de acordo com a reivindicação 24.
30. Pó seco, de acordo com a reivindicação 29,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda um agenteativo.
31. Pó seco, de acordo com a reivindicação 30,CARACTERIZADO pelo fato de que o agente ativo é insulina ouum análogo seu.
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