KR20140040239A - 샘플 수집을 위한 장치, 용액 및 방법 - Google Patents

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유세프 비아딜라
스티븐 더글라스 앤드루스
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아보젠, 인크.
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Abstract

본 발명은 세포를 함유하는 체액의 샘플을 수집 및 가공하기 위한 장치, 용액 및 방법 (또한, 유독성 및/또는 유해성 물질/유체를 포함하는 다른 유체의 수집, 및 가공 및/또는 분석을 위한 실시양태)에 관한 것이다. 또한, 본 개시내용은 전반적으로 세포 분석을 위한, 타액 및 다른 체액 (예를 들어, 소변)으로부터의 세포의 단리 및 보존 및 기능 유전학 연구에 관한 것이다. 체액 수집을 위한 장치에 관해서, 일부 실시양태는 2개의 정합체, 즉 캡 및 튜브(예를 들어)를 포함하고, 일부 실시양태에서, 캡은 샘플 보존 용액을 보유하기 위한 밀폐 내부 공간을 포함할 수 있고, (밀폐된) 샘플 수집 장치를 구성하도록 튜브와 정합한다. 정합시, 보존 용액은 밀폐된 내부 공간으로 유동하여 체액 중의 세포를 보존한다. 튜브는 기증자의 체액 (예를 들어, 타액, 소변) 샘플을 수용하도록 구성되고, 이어서 이는 복수의 세포를 추출하도록 가공될 수 있다. 복수의 세포는 추가로 가공되어 복수의 세포로부터 하나 및/또는 다른 하나의 세포 종류를 단리할 수 있다. 복수의 세포뿐만 아니라 단리된 세포 종류(들)는 기능 유전학 및 후성 유전학 연구와, 생체 지표 발견을 위해 분석될 수 있다.

Description

샘플 수집을 위한 장치, 용액 및 방법{DEVICES, SOLUTIONS AND METHODS FOR SAMPLE COLLECTION}
관련 출원
본 출원은 35 USC §119(e) 규정하에서 2011년 6월 19일자로 출원된 미국 가 특허 출원 번호 제61/498,584호, 2012년 2월 14일자로 출원된 미국 가 특허 출원 번호 제61/598,601호, 및 2012년 2월 14일자로 출원된 미국 가 특허 출원 번호 제61/598,618호에 대한 우선권을 주장한다. 이들 특허 문헌의 각각의 개시 내용은 전체적으로 본 명세서에서 참조한다.
본 발명은 체액, 또는 유해성 및/또는 유독성 물질을 비롯한 다른 물질의 샘플, 특히 자연적으로 배출되는 체액(예컨대, 타액, 소변)의 샘플을 수집하기 위한 장치, 용액 및 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 일반적으로 기능 유전학뿐만 아니라, (예를 들어) 기능 유전학 및 후성 유전학 연구와, 생체 지표 발견 등과 같은 연구를 위해 상기 체액으로부터 세포를 단리하여 보존하는 기술에 관한 것이다.
맞춤형 의료는 모든 대상에 대한 일률적인 치료 모델에 반대되는 개념의 개인 맞춤형 치료이다. 맞춤형 의료는 환자의 신체적 조건에 기초하여 환자를 분류하는 단계와, 분류한 환자에 대해 독점적으로 최상의 건강 관리 해법을 설계하는 단계를 포함한다. 맞춤형 의료의 발전은 조기 발견 및 스크린을 위한 진단법의 개발 및 치료를 위해 모집단을 계층화하기 위한 생체 지표의 발견, 확인 및 상업화에 달려있다.
후성 유전학 연구는 의료 연구의 선두 주자로서, 암, 비만, 당뇨병, 정신 분열증, 알츠하이머 병을 비롯하여 수많은 육체적 및 정신적 질병의 원인론에 연관되어 있다 (Alika 외, 2010; Grant 외, 2010; McGowen 외, 2009; McGowen 및 Szyf, 2010; Plazas-Mayorca 및 Vrana, 2011; 그리고 Portela 및 Esteller, 2010). 또한, 후성 유전학은 이에 제한되는 것은 아니지만, 암, 당뇨병, 약제 통합, 약제 유효성, 유아기 공격성, 자살 행동, 노화, 염증, 통증, 비만, 정신 분열증 및 다른 정신적 질환을 포함한 많은 과학 분야 및 의학 분야에 특히 잠재성이 있다 (Abdolmaleky 외, 2005; Costa 외, 2003; Iwamoto 및 Kato, 2009; Kuratomi 외, 2007; McGowan 및 Kato, 2007; McGowen 및 Szyf, 2010; Peedicayil, 2007; Petronis 외, 1999; McGowen 및 Szyf, 2010; Plazas-ˇMayorca 및 Vrana, 2011; 그리고 Zawia 외, 2009).
본 분야의 주된 과제는 전체 유전자 분석 연구를 비롯한 대규모 후성 유전학 연구에 적합한, 재택 샘플 수집을 위한 적절한 원 물질을 확인하는 것이다. 후성 유전학 메커니즘이 환경적 경험의 분자 메모리(molecular memory)를 제공할 수 있다는 더 많은 증거들이 제안되고 있기 때문에, 후성 유전학은 유전자-환경 간 상호 작용의 메커니즘을 이해함에 있어 중요하다 (Ho, 2010; Kappeler 및 Meaney, 2010; McGowen 외, 2009, McGowen 및 Szyf, 2010; Portela 및 Esteller, 2010; Richards, 2008; Russo 외, 2010; Tsai 외, 2010; 그리고 Vlaanderen 외, 2010). 일부 인간으로부터의 기초 자료에 따르면, 말초 혈액 세포에서의 독특한 메틸화 패턴은, 유아기 공격성, 자살 행동, 및 노화를 비롯하여 사회적 행동과 관련이 있음을 알 수 있다 (Kappeler 및 Meaney, 2010; McGowen 외, 2009; McGowen 및 Szyf, 2010; Portela 및 Esteller, 2010; Russo 외, 2010, Tierling 외, 2010; Tsai 외, 2010; 그리고 Zhang 외, 2011).
적어도 부분적으로 인간의 질병, 특히 정신 질환의 이질성과, 원인이 되는 병인적 요소의 복잡한 상호 작용으로 인해, 연구는 신뢰할만한 유의한 효과를 제공하기 위해 대량의 샘플을 필요로 한다. 그러나, 후성 유전학 연구를 위한 샘플 수집에 있어 현행 연구 옵션은 이런 "대량의 샘플"의 필요조건에 부합하지 않는다. 인간-환경의 상호 작용의 연구와 관련한 유의한 효과를 달성하기 위해서도 연구를 위한 대량의 샘플이 요구되고 있고, 그 이유는 이들 상호 작용이 또한 많은 기여 요인과 매우 복잡한 특성을 갖기 때문이다. 대규모 "모집단 크기의" (적어도 수백에서 수천에 달하는 대상 샘플) 후성 유전학 연구 수행 능력은 인간-환경의 상호작용에 대한 새로운 이해를 도입하여 현대 의학의 발전에 있어서 매우 중대한 후성 유전학에 기반한 스크리닝 진단법의 개발을 용이하게 하는 종단적 연구의 완성을 가능하게 한다. 이런 후성 유전학 연구는 환경이 후성 유전자에 어떤 영향을 미치는지, 그리고 개인의 건강 상태와 어떤 관계가 있는지에 대한 새로운 이해를 도출할 수 있으며, 또한 고위험 군으로 생각되는 각 개인에 대한 예방적 개입의 개발과, 이에 제한되는 것은 아니지만 진단을 비롯한 이들 건강 불균형에 대한 진단법을 도출할 수 있다.
인간 모집단의 환경적 상호 작용 및 다른 복잡한 상호 작용을 정량화하기 위한 시도를 하는 일부 후성 유전학 연구는 실험을 위한 원 물질로서 혈액을 이용한다. 혈액은 아래와 같은 이유로 대규모 크기의 모집단 연구를 수행하는 연구자의 능력을 제한할 수 있다.
1. 혈액은 일반적으로 의료적인 관리를 필요로 하고,
2. 혈액은 수집을 위해 침습적인 절차를 포함하며,
3. 혈액은 참여를 제한하는 흉터를 수반하고,
4. 혈액은 수집 및 운반에 있어 높은 비용이 요구된다.
자연적으로 배출되는 체액, 예컨대 타액 및 소변은 아래와 같은 이유로 재택 샘플 수집을 위한 추가적인 또는 대안적인 적절한 원 물질일 수 있다.
1. 체액은 침습적인 처치를 필요로 하지 않고,
2. 체액은 혈액과 같은 흉터를 수반하지 않으며,
3. 체액은 전문적인 관리가 필요 없고,
4. 체액은 수집함에 있어 비용이 저렴하다.
또한, 적어도 타액은 백혈구를 포함하는 것으로 알려져 있다 (Dos-Santos 외, 2009). 타액 및 소변과 같은 체액의 이용은 대량의 대규모 "모집단 크기"의 후성 유전학 연구를 가능케 한다. 타액 또는 소변의 재택 샘플 수집은, 참여자의 수가 현저하게 증가할 수 있고 샘플이 전세계 어디에서부터 든 대상체에 의해 보다 용이하게 운반될 수 있기 때문에, 이용 가능한 광범위한 범위의 연구 조사 옵션을 허용할 수 있다. 예를 들면, 전세계 어디에서부터 든 보다 용이한 샘플의 운반 능력은, 연구 기반 시설이 없는 국가로부터 샘플이 운반되는 경우에 특히 유용할 수 있다.
유기체의 게놈은 유기체의 유전적 정보를 포함하는 고정된 서열이고, 유기체의 모든 세포에서 동일하다. 이와 달리, 유기체의 후성 유전자는 세포 종류들 사이에서 각기 다르며 유기체의 수명에 걸쳐 변화한다. 따라서, 후성 유전학 연구는 이들 차이에 대한 제어를 위해 샘플의 원 물질로서 단일 세포 종류를 포함할 수 있다 (Johnson 및 Tricker, 2010; Lister 외, 2009; 그리고 Rangwala 외, 2006). 예를 들면, 인간의 타액은, 상피 세포, 혈액 내에서 통상 발견되는 세포 (즉, T-세포 및 B-세포), 박테리아, 및 조직 파편을 비롯한 수많은 세포 종류를 포함한다 (Dos-Santos 외, 2009, 그리고 Viet 및 Schmidt, 2008). 후성적 방식의 프로파일을 위해 가장 중요한 타액 내 세포는 혈류로부터 기인하는 세포이며, 그 이유는 이들 세포가 전신으로부터 후성 유전자 정보를 운반하기 때문이다 (Kappeler 및 Meaney, 2010; McGowen 및 Szyf, 2010; McGowen 및 Szyf, 2010; Righini 외, 2007; Rosas 외, 2011, Vlaanderen 외, 2010, 그리고 Zhang 외, 2011).
또한, 혈액에서 발견되지는 않지만 타액 내 대부분의 세포를 차지하는 상피 세포(Dos-Santos 외, 2009)와 같은 타액 내 세포가, 소수의 세포의 효과를 약화시킴으로써 T-세포(혈액에서 기인하는 세포)에서 확인되는 후성 유전학적 영향을 "마스크(mask)"하는 능력이 있기 때문에, 전체 타액의 DNA의 사용이 현실적이지 않을 수 있다 (Dos Santos 외, 2009, Lister 외, 2009; 그리고 Tierling 외, 2010). 이런 문제를 극복하기 위해 AboGen은 세포-특이적 마커 및 단리 기술의 장점(예컨대, 자기)을 취함으로써 타액과 같은 체액 내에서 발견되는 상이한 세포 종류를 분리 및 추출하는 방법을 개발하였다. 이 방법은 현실적인 양의 타액과 같은 체액을 이용하여 대규모의 기능적 유전학 연구를 비롯한 하류 영역의 생물학 분야에 이용될 수 있는 농축된 세포를 제공한다 . 예를 들면, 수집된 샘플은 타액 샘플 가공 기술에 의해 단일 세포 종류로 가공되고 이들의 후성 유전자가 프로파일 된다.
또한, 하류 영역의 실험과 관련한 혈액 세포에 대한 원 물질로서의 타액(및 다른 체액)은 아래와 같은 이유로 인해 세포 단리에서 문제점을 야기할 수 있다.
1. 혈액이 운반 유체인 반면에, 타액은 프로테아제, 효소 및 분비 물질이 풍부한 소화 유체이고, 소변은 원치 않는 노폐물을 함유한 배설 유체이다.
2. 몇몇 유체는 광범위한 pH 범위를 가질 수 있고, 타액의 경우와 같이 보고된 pH 값들 중 일부는 만일 혈액이 해당 pH 값(타액: 6.2 내지 7.4; 소변:4.5 내지 8; 혈액:7.35 내지 7.45)에 도달할 경우 사망에까지 이르게 할 수 있다.
3. 몇몇 유체는 혈액보다 더 많은 박테리아를 함유한다.
4. 몇몇 유체는 개체들 사이에서 변화하며 세포 단리를 간섭하는 비-세포성 물질을 함유한다.
5. 몇몇 유체는, 혈액 내에는 풍부할 수 있지만 타액 또는 소변과 같이 자연적으로 배출되는 다른 체액에서는 희박하고 혈액 내에서와 달리 상피 세포와 같은 다른 세포 종류에 비해 현저하게 수가 적은 T-세포와 같은 혈액 세포를 포함한다.
6. 타액과 같은 일부 체액 내 림프구 아형 세포는 혈액 내 이들 세포 종류의 수와 현격한 차이가 있다. 예를 들면, CD4+CD8-T-세포만이 타액에서 발견되는 것으로 보고되어 있다.
7. 타액과 같은 몇몇 유체는 개인당 하루에 약 0.5 내지 1.5 리터의 양만큼 매일 생성된다.
이에 따라, 타액 및 자연적으로 배출되는 다른 체액으로부터 희귀 세포(즉, T-세포)를 단리하기 위한 신규의 방법에 대한 필요성이 존재한다.
지리적으로 광범위하게 분포되어 있는 다수의 사람으로부터 타액 샘플을 수집하기 위해서는(예컨대; 기능적 유전학 연구), 다양한 요구조건이 최적의 샘플 수집 장치에 대해 부합될 필요가 있을 수 있다. 예를 들면, 밀폐 챔버에 유독성 보존 용액을 안정적으로 수용하는 샘플 수집 장치가 바람직할 수 있다. 또한, 샘플 수집 장치는 유독성 용액이 안정적으로 수용된 상태로 기증자에게 전달될 수 있어야 한다. 또한, 샘플 수집 장치는 기증자가 유독성 용액에 노출될 위험성을 배제하면서 인간의 타액 또는 소변과 같은 기증자의 시료를 쉽고 안전하게 수집할 수 있어야 한다. 또한, 샘플 수집 장치는 기증자가 유독성 용액 및 임의의 다른 위험 요소에 노출될 위험성을 배제하면서 기증자에 의한 (시료의 보존을 위해) 유독성 용액과 시료의 안정적인 혼합을 가능케 해야 한다. 또한, 샘플 수집 장치가 안전하게 밀폐된 후에, 샘플 수집 장치는 기증자에 의해 대체로 "온전한 상태"로 가공되도록 연구실로 보내질 수 있어야 한다. 마지막으로, 샘플 수집 장치는 연구원이 샘플 수집 장치를 받은 다음, 일반적으로 임의의 위험 요소에 노출되지 않으면서 가공을 위해 이를 안정적으로 개봉하는 것을 또한 허용해야 한다.
미국 특허 번호 제7,482,116호에는 기증자의 샘플을 보유하는 공동(cavity)과 용액 사이에 유체 연통을 허용하도록 차단 층의 분리를 이용하는 장치를 포함하는 현재 이용 가능한 몇몇 샘플 수집 장치가 설명되어 있으나, 상기 특허에 포함된 실시양태에서는 예리한 압출체 및 천공 가능한 얇은 막의 이용으로 제한되어 있다. 천공 가능한 얇은 막은 (가령, 손톱에 의한) 임의의 오조작이 막을 천공하여 용액의 누출을 야기할 수 있기 때문에 샘플 기증자에게 안전상 위험을 초래할 수 있다. 미국 특허 공개 공보 제2009/0216213 A1호는 용액을 함유하는 공동과 기증자의 샘플 사이에 유체 연통을 설정하기 위해 천공 가능한 막을 이용하는 장치가 개시되어 있다. 이는 임의의 오조작이 막을 천공하여 용액의 누출을 야기할 수 있기 때문에 샘플 기증자에게 안전상 위험을 초래할 수 있다. 이 장치는 또한 최종 사용자에게 샘플을 전달하기 전, 캡의 교환을 요구한다. 이는 샘플 기증자가 잠재적으로 유독성 용액에 노출될 수 있기 때문에 안전상 위험을 초래할 수 있다. 따라서, 안전하면서도 사용이 용이한 샘플 수집 장치의 필요성이 요구된다.
추가로, 정제 공정은 세포가 세포의 항원 프로파일을 유지하는 것을 필요로 하고, 후성 유전적 프로파일링은 세포의 후성 유전자가 유지되는 것을 필요로 한다. 이를 위해, 세포가 이들 특징들을 전반적으로 유지할 수 있는 방식으로 세포를 처리할 필요가 있다. 현재 이용가능한 처리 방법은 전반적으로 이와 같은 조건에 부합하지 않는다. 예를 들어, 미국 특허 제7,267,980호 및 제7,749,757호에는 혈액으로부터 세포를 안정화하기 위한 라이신, 글리신, 및 포름알데히드를 함유한 용액이 개시되어 있다. 그러나, 이들 용액은 타액과 같은 일부 체액에서 발견되는 프로테아제로부터 세포를 보호하지 않을 것이다. 따라서, 타액과 같은 다른 체액 내 세포의 항원성 및 후성 유전자를 보존하는 신규의 용액 및 방법의 필요성이 요구된다.
본 개시내용의 실시양태들은 (예를 들어) 자연적으로 배출되는 체액에 대한 더욱 안전하고 사용이 용이한 샘플 수집 장치, 및 수집된 샘플의 세포를 보존하기 위한 용액 및 방법, 그리고 추가적으로, 수집 및/또는 보존된 특정 세포를 단리하기 위한 방법을 제공한다. 그 후, 이렇게 단리된 세포(및 심지어 미-단리 수집 세포)는 (예를 들어) 기능 유전학 연구와 후성 유전학 연구, 및 생체 지표 발견 중 임의의 연구를 위해 분석될 수 있다.
본 개시내용에 따른 샘플 수집 장치는 현재 이용 가능한 샘플 수집 장치에 비해 몇몇 이점을 제공한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 샘플 수집 장치는 최소량의 부품을 사용하고, 그 부속 또는 물품의 제거 또는 교체를 필요로 하지 않는다. 일부 실시양태에서, 샘플 수집 장치는 샘플 수집 장치에 샘플을 위치시키고, 샘플 수집 장치를 밀폐하는 것을 제외하고는 샘플 기증자에 의한 임의의 추가적인 조작을 필요로 하지 않는다. 일부 실시양태에서, 샘플 수집 장치의 사용은 예를 들어, 예리한 물품이 포함되지 않고, 유독성 용액(예를 들어, 샘플 보존 용액)에의 노출 위험성이 없도록 제한되기 때문에, 샘플 기증자 및 최종 사용자 둘 모두에게 개선된 안정성을 제공한다.
샘플 수집 장치의 일부 실시양태에서, 샘플 수집 장치는 2개의 주 정합체, 즉 캡 및 튜브를 구비할 수 있다. 밀폐된 샘플 수집 장치를 구성하도록 튜브와 정합할 수 있는 상기 캡은 보존 용액을 보유하는 밀폐된 공동을 포함할 수 있다. 튜브는 기증자 시료를 수용하도록 구성될 수 있다. 캡 및 튜브는 기증자가 시료를 위치시키고 캡으로 튜브를 밀폐한 경우, 보존 용액을 보유하고 있는 공동이 개방되어 보존 용액을 방출하고, 방출된 보존 용액이 기증자 시료와 혼합될 수 있도록 구성된다.
일부 실시양태에서, 자연적으로 배출되는 체액의 수집을 위한 체액 샘플 수집 장치가 제공되고, 이 장치는 맞물림 부재를 구비한 외측 벽 및 유체를 보유하기 위한 내부 챔버를 구비한 캡을 포함한다. 챔버는 내부 공간을 형성하는 내측 벽 및 개구를 포함할 수 있으며, 상기 개구는 제거 가능 차단 부재에 의해 밀폐되도록 구성된다. 상기 차단 부재는 상기 캡이 상기 튜브에 결합된 때, 튜브 내 대응하는 제2 결합 부재와 맞물려 상기 차단 부재의 제거 및 상기 개구의 개방을 야기하기 위한 제1 결합 부재를 포함할 수 있다. 상기 장치는 체액 샘플 수집용 저장소를 형성하는 밀폐 벽, 상기 캡의 맞물림 부재에 상보적인 맞물림 부재, 및 상기 제2 결합 부재를 포함하는 튜브를 더 포함한다.
일부 실시양태에서, 샘플 수집 장치에는 이하의 특징 중 하나 및/또는 다른 하나가 제공될 수 있다.
- 제거 가능 차단 부재는 개구에 나사결합방식으로 맞물리는 디스크-형 부재이다.
- 제1 결합 부재는 차단 부재의 바닥 중심에 배치되는 홈부(indentation)를 포함하고, 제2 결합 부재는 튜브 내 중심에 배치된다.
- 제1 결합 부재는 차단 부재의 바닥에 편심되어 배치되는 리세스(recess)를 포함하고, 제2 결합 부재는 튜브 내에서 편심되어 배치된다.
- 제거 가능 차단 부재는 나사산부가 배열되어 있는 환형 부재를 포함하고, 환형 차단 부재는 개구를 실질적으로 덮으며, 캡의 내측 벽은 상보적인 나사산부를 포함하여, 개구를 개방하기 위해 상기 환형 부재가 상기 내부 공간으로 나사결합방식으로 고정될 수 있다.
- 캡을 튜브에 로킹(lock)하기 위한(또는 임의의 2개의 구성요소를 함께 로킹하기 위한) 로킹 장치는 웨지 및 상보적인 플랜지를 포함할 수 있다.
- 캡의 맞물림 부재와 연관된 밀폐 물질을 포함하고, 튜브에 대한 캡의 결합 시, 상기 밀폐 물질은 적어도 상기 캡의 맞물림 부재 내로 유동하는 밀폐 장치.
- 캡이 개방되었는지 여부를 결정하기 위한 부정개봉-방지 수단(tamper-evident means)으로서, 부정개봉-방지 수단은 상기 캡의 개방 단부와 일체를 이루는 제1 부분을 갖는 링을 포함할 수 있고, 상기 튜브에 대한 상기 캡의 결합 시, 상기 링은 상기 튜브에 인접하여 위치되며, 일부 실시양태에서는, 예를 들어 상기 튜브로부터 상기 캡의 결합해제 시, 상기 제1 부분은 파단되고, 상기 링은 상기 튜브에 실질적으로 인접하여 유지되는 부정개봉-방지 수단; 및/또는
- 캡 챔버 내 유체는 세포를 보존하기 위한 용액을 포함한다.
일부 실시양태에서, 자연적으로 배출되는 체액의 수집을 위한 체액 샘플 수집 장치가 제공되며, 이 장치는 유체를 보유하기 위한 내부 챔버 및 제1 맞물림 부재를 구비한 캡, 및 샘플 수집용 저장소를 형성하는 밀폐 벽 및 상기 제1 맞물림 부재에 맞물리는 제2 맞물림 부재를 포함하는 튜브를 포함한다. 이러한 일부 실시양태에서, 캡은 제1 맞물림 부재를 구비한 외측 벽을 포함하고, 챔버는 유체를 보유하는 내부 공간을 형성하는 내측 벽 및 제거 가능 차단 부재에 의해 밀폐되도록 구성되는 개구를 포함한다. 또한, 일부 실시양태에서, 차단 부재는 상기 튜브의 대응하는 제2 결합 부재와 맞물리는 제1 결합 부재를 포함하고, 상기 튜브에 대한 상기 캡의 결합 시, 상기 차단 부재가 이동되고, 개구가 개방된다.
일부 실시양태에서, 자연적으로 배출되는 체액(또는 유독성 또는 유해성 유체)의 샘플을 수집하기 위한 방법이 제공되며, 이 방법은 개시된 샘플 수집 장치 실시양태들 중 임의의 실시양태에 따른 체액 수집 장치를 제공하는 단계, 챔버 내에 체액을 위치시키는 단계, 및 대응하는 맞물림 부재들이 맞물리도록 캡 및 튜브를 함께 정합시키는 단계로서, 분석을 위해 체액에 함유된 세포가 보존되도록, 차단 부재가 이동하고, 보존 유체가 체액을 함유하는 저장소 내로 유동하는, 상기 정합 단계를 포함한다. 이러한 일부 실시양태에서, 추가적인 단계에는 체액 내 복수 종류의 세포에 대해 하나 이상의 세포 종류를 단리하는 단계 및 수집된 세포를 분석하는 단계 중 적어도 하나가 (체액과 관련하여) 포함될 수 있다.
당해 기술의 숙련자가 이해할 수 있는 바와 같이, 일부 실시양태에서, 단리 세포이든 비-단리 세포이든, DNA, RNA 및 단백질 중 적어도 하나가 수집/보존된 세포로부터 추출될 수 있다.
일부 실시양태에서, 자연적으로 배출되는 체액(또는 유독성 및/또는 유해성 유체)의 수집을 위한 키트가 제공되고, 이 키트는 개시된 샘플 수집 장치에 따른 복수의 샘플 수집 장치를 포함한다.
또한, 본 개시내용은 후성 유전학 연구를 비롯한 기능 유전학 연구에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 개시내용은 또한, 이러한 연구를 위해, 타액 및 소변과 같은 체액으로부터의 세포의 단리에 관한 것이다. 따라서, 본 개시내용의 일부 실시양태는 세포의 항원성 및 후성 유전자를 보존하기 위한 방법을 포함하며, 타액 및 소변과 같은 체액으로부터, T-세포를 포함하지만 이에 한정되지 않는 희귀 세포를 단리하는 단계가 본 명세서에 개시된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "체액"의 수집은 (비록, 일부 실시양태들은 정맥내 수집 방법에서의 수집을 위해 사용될 수 있지만 - 예를 들어, 혈액) 일반적으로, 자연적으로 배출되는 체액의 수집을 말한다. 따라서, 개시된 실시양태들과 관련하여, "체액"은 예를 들어 타액 및 소변을 비롯하여 자연적으로 배출되는 체액을 말한다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 타액 및 소변과 같은 체액 내 세포를 보존하기 위한 용액은 세포 종류들을 추가로 분리하고 하위 영역 분석을 행하기 위해 제공되며, 타액 내 세포의 저장 동안 세포의 항원성 및 세포 구조(cellular architecture)를 유지할 수 있도록 한다. 상기 용액은 파라포름알데히드를 포함하지만 이에 한정되지 않는 적어도 하나의 화학적 고정제(fixing agent) 및 적어도 하나의 프로테아제 억제제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 용액은 예를 들어 인간 및/또는 다른 동물 종으로부터의 혈청 단백질, 적어도 하나의 항미생물제 중 하나 이상을 더 함유할 수 있다. 상기 용액은 약 6.4 내지 약 8.4, 일부 실시양태에서는 약 7.2 내지 약 7.6의 pH에서 완충될 수 있다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 체액 내 세포를 보존하기 위한 방법은 수집된 세포를 본 개시내용의 하나의 실시양태 및/또는 다른 하나의 실시양태에 따른 용액과 접촉시키는 단계를 포함하며, 이는 세포가 예를 들어, 항원성 및 후성 유전자를 유지할 수 있도록 한다.
일부 실시양태에서, 체액 예를 들어, 타액 또는 소변으로부터 수집된 화학적으로 고정된 세포로부터 세포를 단리하기 위한 방법은 세포를 원심분리시켜, 예를 들어 세포, 박테리아 및 조직 파편의 펠릿으로부터 DNA 및/또는 다른 가용성 물질을 분리하는 단계, 상기 펠릿의 다른 내용물로부터 백혈구를 농축시키는 단계, 및 세포 특이 마커를 목표로 한 자기 비드에 결합된 항체를 사용하여 특정 세포(예를 들어, 백혈구)를 단리하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 체액(예를 들어, 타액 및/또는 소변)으로부터 특정 종류의 세포, 예를 들어 한 종류의 백혈구(예를 들어, 림프구)를 단리하기 위한 방법은 이하의 단계들 중 하나 이상(그리고, 실시양태에 따라서는, 이하의 단계들 중 몇몇 또는 전부)을 포함한다: 화학적으로 고정된 세포를 포함하는 체액의 샘플을 제공하는 단계, 선택적으로 체액 샘플을 원심분리하여 세포를 포함하는 펠릿을 수득하는 단계, 선택적으로 완충액 중에 상기 펠릿을 재-현탁시키는 단계, 재-현탁된 펠릿을 밀도 구배 분리시켜 (림프구를 비롯한) 여러 종류의 백혈구의 혼합물의 층을 수득하는 단계, 특정 종류의 백혈구 상에서 발견되는 에피토프에 대한 특이적 결합제를 함유하는 용액과 여러 종류의 세포의 혼합물을 접촉시키는 단계; 및 여러 종류의 백혈구의 혼합물로부터 (림프구를 비롯한) 특정 종류의 백혈구를 분리하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 특이적 결합제는 특정 종류의 백혈구에서 발견되는 에피토프에 대한 특이적 항체에 결합된 자기 비드일 수 있으며, 상기 분리 단계는 (비록, 다른 세포 분리 기술도 본 개시내용의 범주 내에 있지만) 예를 들어, 여러 종류의 백혈구의 혼합물로부터 (림프구를 비롯한) 특정 종류의 백혈구를 자기적으로 분리하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 체액 (예를 들어, 타액, 소변)은 화학적 고정액과 혼합될 수 있으며, 이 혼합물은 펠릿으로부터 제거될 수 있다. 그 후, 펠릿은 완충액 중에 재-현탁될 수 있다. 재-현탁된 펠릿은 선택적으로, 원심분리되고 완충액으로 일회 이상 세정될 수 있다. 그 후, 세정된 펠릿을 구배 형성을 위해, 친수성 다당류 혼합물에 적용할 수 있다. 이러한 구배는 혈액에 대해 사용되는 구배와는 상이할 수 있는데, 이는 보존을 위한 화학적 고정 후 다른 체액 (예를 들어, 타액, 소변) 내 세포의 밀도는, 이러한 밀도 구배를 통해 가공될 세포에 대한 구배 시간, 온도, 및/또는 밀도에 있어서의 변경을 요구하는 보존된 세포의 상이한 밀도로 인해 상이할 수 있기 때문이다.
또한, 일부 실시양태에서, 백혈구는 구배 내 층을 형성할 수 있다. 백혈구 층은 구배로부터 추출될 수 있으며, 다른 원심관에 배치하여 완충액으로 세정하고 나머지 구배 혼합물을 제거하기 위해 재-펠릿화될 수 있다. 그 후, 펠릿은 단리될 세포 종류에 특이적인 항원에 대해 특이적이며 자기 비드에 결합된 항체를 함유하는 완충액에서 배양될 수 있다. 일부 실시양태에서, 단리될 세포 종류는 T-세포이고, 항원은 T-세포-특이 항원이다. 일부 실시양태에서, 항원은 CD4이다. 완충액 중에 재-현탁된 세포는 항체에 의해 결합될 수 있으며, 항체-결합 자기 비드에 결합된 세포를 튜브 측으로 자기적으로 끌어당기는 자기장에 종속될 수 있다. 그 후, 나머지 액체는 튜브로부터 제거될 수 있으며, 튜브는 완충액으로 세정된다. 그 후, 단리된 T-세포는 튜브 측으로 당겨져 있는 상태를 유지하고, (예를 들어) 후속하는 하위 영역 실험을 위해 냉동과 같은 추가적인 가공을 위해 준비된다.
일부 실시양태에서, 자연적으로 배출되는 체액 내 세포를 보존하기 위한 방법은 개시된 실시양태들 중 임의의 실시양태에 따른 보존 용액과 체액을 접촉시키는 단계를 포함한다.
샘플 수집, 보존, 단리 및 분석의 장치, 용액 및 방법은 이하의 도면, 상세한 설명 및 특허청구범위를 고려하여 더욱 잘 이해될 것이다. 여러 도면에 있어서 유사한 도면 부호는 유사한 요소를 가리킨다.
본 명세서에 개시된 샘플 수집 장치의 일부 실시양태가 체액의 수집의 경우에 사용되는 것으로 기술되어 있지만, 이들 장치는 유해성 및/또는 유독성 유체를 비롯한 임의의 다른 물질의 수집의 경우에 대한 특정 용도도 갖는다.
도 1은 본 개시내용의 몇몇 실시양태에 따른 캡 및 튜브를 포함하는 샘플 수집 장치를 도시한다.
도 1a는 도 1의 1A-1A 선을 따라 절취한 단면도로서, 본 개시내용의 몇몇 실시양태에 따른 개구 및 내부 공간을 형성하는 내측 벽을 포함하는 캡의 내부 챔버를 도시한다.
도 1b는 도 1a의 1B-1B 선을 따라 절취한 단면도로서, 본 개시내용의 몇몇 실시양태에 따른 튜브 내의 중심에 위치한 결합 부재를 도시한다.
도 2a는 본 개시내용의 몇몇 실시양태에 따른 샘플 수집 장치의 종방향 단면도로서, 캡은 튜브의 편심에 위치한 결합 부재와 정합할 수 있는 편심에 위치한 결합 특징부를 갖는 제거 가능 차단 부재와 함께 내부 챔버를 포함하는 것을 도시한다.
도 2b는 도 2a의 2B-2B 선을 따라 절취한 단면도로서, 본 개시내용의 몇몇 실시양태에 따른 튜브 내의 편심에 위치한 결합 부재를 도시한다.
도 3a는 본 개시내용의 몇몇 실시양태에 따른 샘플 수집 장치의 캡의 일 실시양태로서, 캡은 내측 벽의 개구를 덮을 수 있는 이동 가능 환형 부재와 함께 내부 챔버를 포함하는 것을 도시한다.
도 3b는 본 개시내용의 몇몇 실시양태에 따른 샘플 수집 장치의 일 실시양태로서, 캡은 튜브에 결합되고, 이동 가능 환형 부재는 내측 벽의 개구를 덮지 않는 위치로 이동하는 것을 도시한다.
도 3c는 도 2b에 도시된 튜브의 상면도로서, 본 개시내용의 몇몇 실시양태에 따른 튜브 내에 위치한 결합 부재를 도시한다.
도 4a는 본 개시내용의 몇몇 실시양태에 따른 캡과 튜브의 내부에 배치된 로킹 장치를 포함하는 샘플 수집 장치의 일 실시양태로서, 캡이 튜브에 결합된 후에 적어도 기증자에 의해 캡이 제거되는 것을 방지하는 것을 도시한다.
도 4b는 본 개시내용의 몇몇 실시양태에 따른 잠금 구성 및 비-잠금 구성을 도시한, 도 4a에 도시된 샘플 수집 장치의 로킹 장치를 도시한다.
도 5a는 본 개시내용의 몇몇 실시양태에 따른 캡과 튜브의 외부 표면에 배치된 로킹 장치를 포함하는 샘플 수집 장치로서, 캡이 튜브에 결합된 후에 적어도 기증자에 의해 캡이 제거되는 것을 방지하는 것을 도시한다.
도 5b는 본 개시내용의 몇몇 실시양태에 따른 잠금 구성 및 비-잠금 구성을 도시한, 도 5a에 도시된 샘플 수집 장치의 로킹 장치를 도시한다.
도 6은 본 개시내용의 몇몇 실시양태에 따른 캡이 튜브에 결합될 때 캡과 튜브의 맞물림 특징부로 방출되는 밀폐 용액을 함유하는 밀폐된 공동을 더 포함하는 샘플 수집 장치로서, 캡이 튜브에 결합된 후에 적어도 기증자에 의해 캡이 제거되는 것을 방지하는 것을 도시한다.
도 7a는 본 개시내용의 몇몇 실시양태에 따른 "부정개봉-방지" 캡으로서, 캡이 튜브 상에서 회전하거나 나사결합방식으로 고정된 후에 제거되면 캡의 하부에 있는 환형 부재가 캡에서 분리될 수 있는 것을 도시한다.
도 7b는 본 개시내용의 몇몇 실시양태에 따른 캡으로부터 분리된 환형 부재를 도시한 도 7a에 도시된 "부정개봉-방지 수단"을 도시한다.
도 8은 본 개시내용의 몇몇 실시양태에 따른 샘플 각각의 T-세포로부터 추출된 DNA뿐만 아니라 0, 1, 2 및 7일 후에 실온에서 화학적 고정액에 저장된 샘플의 DNA 수율의 시간 경과를 도시한다.
도 9는 혈액의 T-세포의 수율과 비교한, 출발 물질 (예를 들어, 체액의 샘플)의 ml당 추출된 T-세포의 상대 수율을 도시한 차트이다.
도 10은 본 개시내용의 몇몇 실시양태에 따른 타액의 ml당 단리된 T-세포 DNA의 마이크로그램 단위의 타액 양 곡선을 도시한다.
본 개시내용의 실시양태는 (화학적으로 고정되거나 또는 고정되지 않은) 수집된 세포로부터의 하나 이상의 세포 종류를 단리하는 방법뿐만 아니라, 체액과 같은 샘플의 수집을 위한 장치, 용액 및 방법을 포함한다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 샘플 수집 장치는 현재 이용가능한 샘플 수집 장치보다 나은 몇몇 이점을 제공하고, 또한, 몇몇 실시양태에 따른 샘플 수집 장치는 최소량의 부품을 이용하고, 그 장치는 부속 또는 물품의 제거나 교환을 필요로 하지 않는다. 또한, 몇몇 실시양태에서, 샘플 수집 장치는 일반적으로 샘플을 위치시키고 수집 장치를 밀폐하는 것 외에 샘플 기증자에 의한 추가적인 조작을 필요로 하지 않을 수 있다. 몇몇 실시양태에 따른 샘플 수집 장치는, 적어도 부분적으로는, 날카로운 물건이 제거되고 유독성 용액에 노출될 위험이 제한적이기 때문에, 샘플 기증자와 최종 사용자 모두에 대한 사용 안전성 개선을 포함하는데, 이는 아래에서 더 상세히 설명된다.
몇몇 실시양태에서, 생체 지표 발견뿐만 아니라 기능 유전학 및 후성 유전학 연구를 위한 체액으로부터의 세포의 보존 및 단리를 위한 방법이 제공된다. 또한, 본 개시내용은 체액 (즉, 타액, 소변)으로부터 T-세포와 같은 희귀한 보존 세포를 단리하는 장치, 용액 및 방법을 제공하는데, 이 또한 아래에서 더 상세히 설명된다.
샘플 수집 장치의 몇몇 실시양태는 캡 및 튜브와 같은 2개의 주 정합체를 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 캡은 튜브와 정합하여 밀폐된 샘플 수집 장치를 구성하도록 (유독성일 수 있는) 보존 용액을 보유하는 내부 공간과 같은 밀폐된 공동을 포함할 수 있다. 튜브는 하나 이상의 체액 (예를 들어, 타액, 소변)과 같은 기증자 시료를 수용하도록 구성될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 기증자가 시료를 위치시키고, 튜브를 캡으로 닫을 때, 보존 용액을 보유할 수 있는 캡 내의 공동이 개방되어 보존 용액을 방출하고 이 보존 용액이 기증자 시료와 혼합되도록 캡 및/또는 튜브가 구성될 수 있다.
당업자라면, 본원에 설명된 수집 장치의 몇몇 실시양태와 관련하여, 상기 장치는, 예를 들어 타액 수집을 위한 마우스 어댑터(mouth adapter)나, 소변 수집을 위한 깔때기와 호스 등을 비롯한 수집 장치 내에 시료를 위치시키는 것을 용이하게 하는 부속품과 함께 이용될 수 있다는 것을 알 것이다.
몇몇 실시양태에서, 샘플 수집 장치는 내부 나사산부를 갖춘 외측 벽을 갖는 캡을 포함할 수 있다. 또한, 샘플 수집 장치는 유체를 보유하는 내부 챔버를 포함할 수 있고, 챔버는 내부 공간을 형성하는 벽 및 벽 내의 나사결합방식의 개구를 포함한다. 벽 내의 개구는 나사결합방식의 제거 가능 차단 부재에 의해 밀폐될 수 있고, 차단 부재는 튜브 내의 결합 부재와 맞물리는 맞물림 부재를 포함할 수 있고, 이에 의해, (몇몇 실시양태에서) 캡이 튜브 상에 나사결합방식으로 감길 때 차단 부재가 제거되고 개구가 개방되도록 할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 샘플 수집 장치는 샘플 수집을 위한 내강 또는 저장소를 형성하는 밀폐 벽, 캡의 외측 벽의 내부 나사산부와 상보적인 외부 나사산부, 및 캡의 맞물림 부재와 상보적인 형상을 갖는 결합 부재를 포함하는 튜브를 더 포함할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 나사결합방식의 제거 가능 차단 부재는, 내부 챔버의 개구 내로 밀리거나(pushed), 회전하거나, 나사결합방식으로 고정되거나(screwed), 나사결합방식으로 감기고/감기거나(threaded), 정합하는 것 중 적어도 하나인 디스크-형 부재일 수 있고, 캡이 튜브 상에서 회전하거나 나사결합방식으로 고정될 때 캡의 맞물림 부재와 튜브의 결합 부재 간의 상호작용에 의해 챔버 내로 밀리거나, 회전하거나, 나사결합방식으로 고정되거나, 나사결합방식으로 감기고/감기거나, 정합하는 것 중 적어도 하나일 수 있다. 맞물림 부재는 디스크-형 부재의 중심 또는 편심에 위치할 수 있고, 결합 부재는 튜브의 중심 또는 편심 중 적어도 하나에 각각 위치할 수 있다.
본원에 개시된 용어 "밀기", "회전", "나사결합방식 고정", "정합"뿐만 아니라 "나사결합방식 감기", "결합", 및 "부착"과 그에 따른 임의의 시제 및 그 복수형 (또한 용어 "특징부(들)"을 포함함)은 2개 (또는 그 초과의) 구성요소 (예를 들어, "나사결합방식 고정 수단", "정합 수단", "결합 특징부", "맞물림 특징부")의 (영구적 또는 일시적) 연결을 위한 (당해 기술분야에서 널리 공지된) 구조에 대응한다. 예를 들어, "밀기"와 관련하여, 그러한 수단은 "스냅-피트(snap-fit)" 타입의 구조를 포함할 수 있고, 회전 수단은 일 구성요소가 다른 구성요소에 대해 회전할 때 돌출 부재가 대응하는 리세스에 의해 수용되는 수단을 포함할 수 있다. "나사결합방식 고정"과 "나사결합방식 감기"는 나선형 나사결합방식 맞물림부 등을 포함한다. 이와 같이, 이들 용어(또는 그 시제)의 임의의 이용은 임의의 그러한 수단 또는 그 등가물과의 그러한 연결을 또한 포함할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 나사결합방식으로 이동가능한 환형 부재는 개구에 끼워 맞추기보다는, 내부 챔버의 외부로부터 개구를 덮을 수 있다. 그러한 실시양태에서, 환형 부재는 내부 챔버 또는 내부 공간의 외부에 있는 나사산부와 상보적인 내부 나사산부를 가질 수 있다. 튜브의 결합 부재와 환형 차단 부재의 결합 특징부 간의 상호작용으로 인해, 환형 부재가 개구로부터 멀어지는 방향으로 내부 챔버의 바깥쪽에서 나사결합방식으로 고정될 수 있게 된다.
몇몇 실시양태에서, 샘플 수집 장치는, 예를 들어 기증자에 의해 캡이 튜브 상에 연결되거나 나사결합방식으로 고정되면, 캡이 기증자에 의해 튜브로부터 제거될 수 없도록 로킹 또는 밀폐 수단을 더 포함할 수 있다. 적절한 로킹 부재는 캡 상의 웨지 및 튜브 상의 정합 플랜지를 포함할 수 있다(그 역 또한 가능). 웨지 및 플랜지는 캡과 튜브의 내부에 있거나, 캡과 튜브의 외부에 있을 수 있다. 적절한 밀폐 수단은 접착제와 같은 밀폐 용액을 함유하는 밀폐된 공동을 포함하고, 캡을 튜브 상에서 밀거나, 회전하거나, 나사결합방식으로 고정할 때 밀폐 용액이 방출되고, 그 후, 경화하여 캡과 튜브 사이의 분리를 방지한다. 몇몇 실시양태에서, 밀폐 용액은 에폭시와 같은 2개 성분 접착제일 수 있고, 일 성분은 캡 안으로 밀폐되고, 다른 성분은 튜브 안으로 밀폐되어, 캡이 튜브 상에 나사결합방식으로 고정될 때 2개 성분이 나사산부 내에서 혼합된다. 다른 실시양태에서, 밀폐 용액은 캡 또는 튜브 내의 밀폐된 공동 내에 있을 수 있는 시아노아크릴레이트계 접착제와 같은 단일 성분일 수 있고, 캡이 튜브 상에 나사결합방식으로 고정될 때 밀폐 용액이 나사산부 안으로 방출된다. 몇몇 실시양태에서, 밀폐 용액은 캡과 튜브 간의 맞물림 후에 바로 경화할 수 있어서, 사용자에 의한 튜브와 캡 간의 맞물림 해제가 일반적으로 방지될 수 있다.
다른 방법으로는, 또는 이에 부가하여, 몇몇 실시양태는 캡에 부분적으로 고정되는 캡의 기저부에 환형 부재를 더 포함할 수 있고, 캡을 튜브 상에 나사결합방식으로 고정한 후에 제거하면 캡과 환형 부재 간의 결합이 파단되어, 튜브가 개방된 것을 나타낸다. 이러한 "부정개봉-방지 수단" 실시양태는 캡을 소다 병에 부착하는데 이용되는 것과 유사하다.
몇몇 실시양태에 따른 샘플 수집 장치는 폴리프로필렌, 폴리스티렌 및 폴리카보네이트와 같은 임의의 적절한 플라스틱으로 이루어질 수 있다. 그 장치의 치수는 샘플이 받게 될 특정 가공에 적합하도록 개조될 수 있다. 어떤 실시양태에서, 통상의 치수는 다음을 포함한다. 캡의 내부 챔버의 경우, 부피는 약 3 ml 내지 약 10 ml이고, 통상 약 6 ml이다. 튜브의 내강의 경우, 부피는 약 15 ml 내지 약 50 ml이고, 통상 약 25 ml이다. 그 외 부피도 본 개시내용의 몇몇 실시양태의 범위 내에 있다.
도면들을 참조하면, 도 1은 캡(12) 및 튜브(14)를 포함하는 샘플 수집 장치(10)의 실시양태를 도시한다. 튜브는 하나 이상의 샘플 체액의 수집을 위해 구성될 수 있고, 캡은 하나 이상의 보존 유체를 저장하기 위해 구성될 수 있다. 또한, 캡(12) 및 튜브(14)는 서로 단단히 정합하도록 구성되어 적어도 샘플 체액의 저장 및 운송에 있어서 안전한 밀폐를 제공할 수 있다. 또한, 캡(12)과 튜브(14)를 단단히 정합하기 위해 샘플 수집 장치(10)에 구현될 수 있는 장치는 캡(12)과 튜브(14) 간의 분리를 방지할 수 있다. 캡(12)과 튜브(14) 간의 분리를 방지하는 하나의 이점은 적어도, 예를 들어, 튜브에 포함된 샘플의 오염 및 캡(12)에 포함된 것과 같은 샘플 기증자에 대한 임의의 보존 용액(유독성일 수 있음)의 노출을 방지할 수 있다는 것이다.
도 1a는 몇몇 실시양태에 따른 적어도 하나의 외측 벽(24)과 적어도 하나의 내측 벽(18)에 의해 형성될 수 있는 캡(12)의 예시적인 내부 챔버(16)를 도시한다. 적어도 하나의 내측 벽(18)은 내부 공간(20) 및 개구(22)를 더 형성할 수 있다. 또한, 외측 벽(24)은 튜브(14)와 맞물리는 외측 벽(24)의 적어도 하나의 면을 따라 하나 이상의 캡 맞물림 특징부(34)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 1a에 도시된 바와 같이, 외측 벽(24)의 내부 표면(26)은 튜브(14)와 연관된 나사산부와 같은 하나 이상의 상보적인 튜브 맞물림 특징부(38)와 맞물리고 정합하기 위한 나사산부와 같은 하나 이상의 캡 맞물림 특징부(34)를 포함할 수 있다. 튜브(14)는 타액이나 소변과 같은 샘플 체액을 수집 및 저장하기 위한 저장소(40)를 형성할 수 있는 적어도 하나의 밀폐 벽(32)으로 이루어질 수 있다. 밀폐 벽(32)의 외부 표면(30)은 나사산부와 같은 하나 이상의 튜브 맞물림 특징부(28)를 포함할 수 있다.
캡(12)은 나사산부와 같은 하나 이상의 개구 맞물림 특징부(42)를 갖는 개구(22)를 더 포함할 수 있다. 또한, 캡(12)은 개구 맞물림 특징부(42)와 맞물리는 나사산부와 같은 하나 이상의 차단 부재 맞물림 특징부(44)를 가질 수 있는 차단 부재(46)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 차단 부재(46)는 개구(22)에 제거 가능하게 결합되어, 차단 부재가 개구에 고정될 때, 하나 이상의 유체나 물질이 캡의 내부 공간(20) 내에 함유될 수 있게 한다. 그러나, 차단 부재(46)를 개구(22)에서 결합해제하면, 하나 이상의 유체나 물질은 캡(12) 내의 내부 공간(20)으로부터 방출될 수 있다. 예를 들어, 캡(12)이 튜브(14)에 적어도 부분적으로 고정되면, 차단 부재(46)는 개구(22)로부터 결합해제된 다음에, 내부 공간(20) 내의 유체나 물질이 튜브(14)의 저장소(40) 안으로 방출될 수 있게 한다. 캡(12) 내의 내부 공간(20)에 수용된 하나 이상의 유체나 물질은 적어도 저장 및 운반 동안에 튜브(14)의 저장소(40)에 함유된 샘플 체액을 보존하는 것을 도울 수 있다. 본원에 설명된 임의의 맞물림 특징부는 샘플 수집 장치(10)의 2개의 부품 또는 특징부 간의 임시 또는 영구 맞물림을 허용하는 임의 개수의 맞물림 특징부일 수 있지만, 본 개시내용에서 논의된 실시예에 한정되는 것은 아니다.
또한, 차단 부재(46)는 하나 이상의 결합 특징부(48)를 포함할 수 있고, 상기 하나 이상의 결합 특징부(48)에는 튜브(14)의 일부인 하나 이상의 결합 부재(50)가 맞물려 결합될 수 있다. 결합 특징부(48)와 결합 부재(50) 사이의 결합은 차단 부재(46)가 개구(22)로부터 결합해제되는 것을 도울 수 있다. 예를 들면, 캡(12)이 튜브(14)에 고정될 때, 결합 부재(50)는 나사 드라이버의 헤드가 나사의 헤드와 상호 작용하는 바와 마찬가지로 차단 부재(46)의 결합 특징부(48)에 맞물려 상호 작용할 수 있다. 차단 부재(46)는 나사결합방식의 개구 결합 특징부에 나사결합방식으로 맞물릴 수 있고, 차단 부재(46)와 개구(22) 사이의 나사결합방식에 의한 맞물림은 결합 특징부(48)와 결합 부재(50) 사이의 결합 및 상호 작용에 의해 결합해제될 수 있다. 차단 부재(46)와 개구(22) 사이의 나사결합방식에 의한 맞물림은, 예컨대 개구(22)에 대해 차단 부재(46)가 회전함으로써 결합해제될 수 있다. 캡이 튜브(14)에 고정될 때 차단 부재(46)와 개구(22) 사이의 맞물림이 결합해제될 수 있도록, 다수의 결합해제 가능한 맞물림 부분이 차단 부재(46)와 개구(22)가 맞물릴 수 있도록 이용될 수 있다. 이와 유사하게, 캡이 튜브(14)에 적어도 부분적으로 고정될 때까지 용액이 방출되지 않도록, 캡(12) 또는 튜브(14)의 일부에서 용액을 밀폐시킬 수 있는 다수의 특징부가 샘플 수집 장치(10)에 통합될 수 있다.
도 1a에 도시된 튜브(14)는, 예를 들어 차단 부재(46)의 결합 특징부(48)를 포함하는 정사각형 홈부에 대해 상보적인 정사각형 페그 형태의 결합 부재(50)를 갖는 것으로 도시되어 있다. 또한, 결합 부재(50)는 튜브(14) 내 중앙에 위치될 수 있고, 결합 특징부는 차단 부재(46)의 바닥의 중앙에 위치될 수 있다. 따라서, 캡(12)과 튜브(14) 사이의 나사결합방식에 의한 맞물림 시에, 정사각형 페그 형태의 결합 부재(50)는 차단 부재(46)의 정사각형 홈부 결합 특징부(48)로 연장되어 이에 맞물릴 수 있고, 이에 의해 결합 부재(50)에 대한 차단 부재(46)의 회전이 방지될 수 있다. 그러나, 차단 부재(46)가 결합 부재(50)에 대해 회전이 방지될 수 있더라도, 차단 부재(46)는 개구(22)에 대해 회전 가능하며, 예컨대 차단 부재(46)와 개구(22) 사이의 나사결합방식에 따른 맞물림이 해제됨에 따라, 개구(22)로부터 맞물림이 해제될 수 있다. 도 1b에는 하나 초과의 가교 부재(54)에 의해 튜브(14)의 밀폐 벽의 내측 표면(52)에 고정된 결합 부재(50)의 일례가 도시되어 있다. 하나 이상의 가교 부재(54)는 저장소(40)로의 유체 또는 물질의 통과를 위한 공간을 허용하면서도 결합 부재(50)의 위치 고정을 도울 수 있다.
샘플 수집 장치(10)의 사용에 대한 예시의 방법은, 캡(12)의 내부 공간(20)에 샘플 보존 유체가 공급되고, 내부 공간(20)에 샘플 보존 유체를 함유하도록 개구(22)에 나사결합방식으로 맞물린 차단 부재(46)를 구비한, 샘플 수집 장치(10)를 포함하는 방법일 수 있다. 타액 또는 소변과 같은 샘플 유체가 기증자에 의해 튜브(14)의 저장소(40)에 위치될 수 있다. 다음, 캡(12)이 튜브(14)에 나사결합될 수 있다. 튜브(14) 상의 캡(12)의 나사결합에 의해, 튜브(14)의 결합 부재(50)는 차단 부재(46)의 결합 특징부(48)에 맞물리며 차단 부재(48)는 개구(22)로부터 나사결합해제되어 캡(12)의 내부 공간(20)으로 들어간다. 차단 부재(48)가 개구(22)로부터 결합해제됨에 따라, 샘플 보존 유체가 튜브(14)의 저장소(40)로 유동할 수 있게 된다. 샘플 보존 유체가 튜브(14)의 저장소(40)로 방출되면, 샘플 보존 유체는 기증자의 샘플 유체와 혼합되어 기증자의 샘플 유체를 보존할 수 있게 된다.
도면에는 튜브(14)의 결합 부재(50)가 정사각형 페그로서 도시되어 있지만, 이는 차단 부재(46)가 개구(22)로부터 결합해제될 수 있도록 차단 부재(46)의 결합 특징부(48)의 형상에 대해 상보적인 임의의 형상일 수 있다. 결합 특징부(48)는 차단 부재(46) 또는 튜브(14) 중 어느 한 곳에 위치될 수 있고 상보적인 결합 부재(50) 또한 차단 부재(46) 또는 튜브(14) 중 다른 한 곳에 위치될 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니지만, 일자 드라이버 및 일자 나사와 같은 슬롯 및 탭, 또는 필립스 드라이버 및 필립스 나사와 같은 열십자 모양의 쌍을 비롯한 다른 형상이 본 기술분야의 당업자에게 자명할 것이다.
샘플 수집 장치(100)의 다른 실시양태가 도 2a 및 도 2b에 예시로서 도시되어 있다. 샘플 수집 장치(100)는 캡(12) 또는 튜브(14)로부터 편심되어 배치될 수 있는 하나 이상의 결합 부재(50) 및 상보적인 결합 특징부(48)를 포함할 수 있다. 도 2b에 도시된 바와 같이, 이 실시양태는, 결합 부재(50)가 단지 하나의 가교 부재(54)에 의해 적절히 위치 설정되어 유지되는 바와 같이, 적절한 작동을 위해 보다 적은 재료 및 부품만을 필요로 할 수 있다. 결합 부재(50)가 튜브(14)의 밀폐 벽(32)으로부터 연장된 단지 하나의 가교 부재(54)에 의해 제 위치에 보유되는 것으로 도시되어 있으나, 다수의 가교 부재(54) 및 다양한 구조가 본 개시내용의 범주로부터 벗어남 없이 결합 부재(50)를 위치 설정하도록 이용될 수 있다.
샘플 수집 장치(200)의 다른 실시양태가 도 3a 내지 도 3c에 예시로서 도시되어 있다. 보다 구체적으로, 도 3a에는 튜브(14)에 결합되기 전, 캡(12)의 단면이 도시되어 있다. 캡(12)은 외측 벽(24)과, 상기 외측 벽(24)의 내부 표면(26)을 따르는 캡 맞물림 부재(34)를 포함할 수 있다. 내부 공간(20)은 캡(12)의 외측 벽(24) 또는 내측 벽(18) 중 적어도 하나의 벽에 의해 적어도 부분적으로 한정될 수 있다. 또한, 내측 벽(18)은 내측 벽(18)의 표면을 따라 나사산부와 같은 맞물림 특징부(60)를 포함할 수 있다. 또한, 내측 벽(18)은 개구(22)에 대한 환형 차단 부재(62)의 위치에 따라 개방 또는 밀폐될 수 있는 개구(22)를 형성할 수 있다. 개구(22)가 밀폐되어 환형 차단 부재(62)가 개구(22)를 덮고 있으면, 내부 공간(20)에 함유될 수 있는 샘플 보존 유체 또는 물질(70)과 같은 유체 또는 물질은 도 3a에 도시된 바와 같이 내부 공간(20)으로부터 외부로 유동이 허용되지 않을 수 있다. 그러나, 개구(22)가 개방되어 환형 차단 부재(62)가 개구(22)를 덮고 있지 않으면, 내부 공간(20)에 함유될 수 있는 유체 또는 물질(70)은 도 3b에 도시된 바와 같이 내부 공간(20)으로부터 외부로, 예컨대 튜브(14)의 저장소(40)로 유동이 허용될 수 있다. 내부 공간에 함유된 유체 또는 물질(70)은 전술된 바와 마찬가지로 튜브(14)의 저장소(40)에 위치한 체액 (예를 들어, 타액, 소변 등)과 같은 샘플(72)을 보존함에 있어 유리할 수 있다. 또한, 캡(12)이 튜브(14)에 적어도 부분적으로 고정될 때까지 다수의 장치가 내부 공간(20)으로부터 샘플 보존 유체 또는 물질(72)이 방출되는 것을 방지할 수 있다.
도 3a 내지 도 3c에 예시로서 도시된 실시양태에서, 환형 차단 부재(62)는, 캡(12)이 튜브(14)에 견고하게 결합될 때 튜브(14) 또는 환경 차단 부재(62) 중 어느 하나의 하나 이상의 특징부가 환형 차단 부재(62)에 의해 개구(22)가 덮이는 위치로부터 환형 차단 부재(62)에 의해 개구(22)가 덮이지 않는 위치로 환형 차단 부재(62)를 이동시켜 샘플 보존 유체 또는 물질(72)이 내부 공간(20)으로부터 방출되어 샘플(72)과 상호 작용하도록, 튜브(14)의 결합 부재(50)와 같은 하나 이상의 특징부와 상호 작용하도록 구성될 수 있다.
도 3c에는 샘플 수집용 저장소(40)를 한정하는 밀폐 벽(32)을 갖는 튜브(14)의 단면이 도시되어 있다. 튜브(14)는 환형 차단 부재(62)의 결합 특징부(48)와 맞물리는 결합 부재(50)를 포함할 수 있다.
샘플 수집 장치(200)의 사용에 대한 예시의 방법은, 캡(12)의 내부 공간(20)에 샘플 보존 유체(70)가 공급되고, 개구(22)를 통한 샘플 보존 유체(70)의 통과를 방지하도록 개구(22)를 덮는 환형 차단 부재(62)를 구비한, 샘플 수집 장치(200)를 포함하는 방법일 수 있다. 이 실시양태에서, 타액 또는 소변과 같은 샘플 유체(72)는 튜브(14)의 저장소(40)에 위치될 수 있다. 다음, 캡(12)은, 예컨대 나사결합방식에 따른 맞물림으로 튜브(14) 상에 견고하게 결합될 수 있고, 이에 의해 환형 차단 부재(62)의 결합 특징부(48)가 튜브(14)의 결합 부재(50)에 맞물릴 수 있다. 다음, 환형 차단 부재(62)는 내측 벽의 측면을 따라 나사산부와 같은 맞물림 특징부에 나사결합방식으로 맞물릴 수 있다. 이는 환형 차단 부재(62)를 개구(22)로부터 멀어지는 방향으로 이동시켜 개구(22)가 더 이상 덮이지 않도록 한다. 또한, 이는 샘플 보존 유체(70)의 적어도 일부를 튜브(14)의 저장소(40)로 방출시킴으로써 샘플 보존 유체가 샘플 유체(72)와 혼합되어 샘플 유체를 보존할 수 있게 한다.
일부 실시양태에서, 도 4a 및 도 4b에 예시로서 도시된 바와 같은 샘플 수집 장치(300)에서, 캡(12)은 적어도 하나의 결합 특징부 또는 웨지(90)를 포함하며, 상기 결합 특징부 또는 웨지는 튜브(14)의 상보적인 결합 특징부 또는 플랜지(92)와 상호 작용하도록 형상화되어 구성된다. 이 실시양태에서, 웨지(90) 및 플랜지(92)는 캡(12) 및 튜브(14)의 내측 표면을 따라 연장된다. 예를 들면, 캡(12)이 튜브(14)에 결합될 때, 웨지(90)는 플랜지(92)와 맞물려서 캡(12)과 튜브(14) 사이에 견고한 맞물림을 형성할 수 있다. 또한, 도 4b에 예시로서 도시된 잠금 구조(96)와 같이 웨지(90) 및 플랜지(92)가 서로에 대해 완전히 맞물리면, 적어도 샘플 기증자는 웨지(90)와 플랜지(92) 사이의 맞물림을 해제할 수 없다. 이에 따라, 웨지(90) 및 플랜지(92)가 서로에 대해 견고하게 맞물림에 따라 캡(12)이 튜브(14)에 맞물리게 되면, 적어도 샘플 기증자는 더 이상 캡(12)을 튜브(14)로부터 맞물림 해제할 수 없다. 이는 튜브(14)에 내장된 샘플 체액이 적어도 샘플 기증자에 의해 오염되는 것을 방지할 수 있고, 또한 샘플 기증자와 샘플 보존 용액과의 접촉을 방지할 수 있다. 도 4b에는 웨지(90)와 플랜지(92) 사이의 비-잠금 구조(94) 및 잠금 구조(96)의 예시적인 실시양태가 도시되어 있다.
도 5a 및 도 5b에 예시로서 도시된 바와 같은 샘플 수집 장치(400)의 실시양태에서, 웨지(90) 및 플랜지(92)는 캡(12) 및 튜브(14)의 외측 표면을 따라 각각 연장한다. 도 5b에는 웨지(90)와 플랜지(92) 사이의 비-잠금 구조(94) 및 잠금 구조(96)의 예시적인 실시양태가 도시되어 있다.
도 6에 예시로서 도시된 바와 같은 샘플 수집 장치(500)의 실시양태에서, 캡(12)은 접착제와 같은 밀봉 물질(112)을 함유하는 하나 이상의 밀봉 공동(110)을 포함한다. 하나의 임의 밀봉 공동(110)은, 캡(12)이 튜브(14)에 결합될 때 튜브(12)의 하나 이상의 특징부 또는 단부(150)에 의해 하나 이상의 밀봉 공동(110)이 파단될 수 있도록, 캡(12)상의 나사산부와 같은 인접한 맞물림 특징부(34)에 위치되거나 또는 이에 작동식으로 포함될 수 있다. 밀봉 공동(110)이 파단되면, 접착제와 같은 밀봉 물질(112)이 밀봉 공동(110)으로부터 방출될 수 있고, 캡(12)은 튜브(14)에 영구적으로 고정될 수 있다.
캡(12) 또는 튜브(14)에는, 예컨대 오염을 방지하기 위해, 캡(12)과 튜브(14)의 원치 않는 결합해제의 방지를 도울 수 있는 다수의 특징부가 포함될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 캡(12) 또는 튜브(14)는 캡(12)이 튜브(14)로부터 원치 않는 결합해제가 발생한 경우 사용자 또는 샘플 수집자에게 이를 알릴 수 있는 "부정개봉-방지(tamper evident)"용 특징부(160)를 포함할 수 있다. 도 7a 및 도 7b에 예시로서 도시된 바와 같이, 캡(12)은 개봉 확인용 특징부(160)를 포함할 수 있으며, 상기 개봉 확인용 특징부(160)는 캡(12)이 튜브(14)로부터 원치 않는 결합해제가 발생한 경우, 도 7b에 도시된 바와 같이 캡(12)으로부터 영구적으로 분리될 수 있도록 캡(12)의 개방 단부(162)에 분리 가능하게 부착되는 링을 포함할 수 있다. 개봉 확인용 특징부(160)가 캡(12)으로부터 영구적으로 분리되면, 캡(12)을 확인한 자는 캡(12)이 튜브(12)로부터 원치 않는 결합해제가 발생하였음을 판단할 수 있고, 이에 의해 예컨대 샘플 오염에 대한 경고를 제공할 수 있다.
본 기술분야의 기술자는 본 명세서에 개시된 샘플 수집 장치에 의해 제공되는 장점들이 수많은 균등의 실시양태에 의해 달성될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들면, 본 명세서에서는 캡(12)에 존재하는 특정 요소와 튜브(14)에 존재하는 다른 특정 요소를 언급하고 있으나, 캡(12)에 존재하는 특정 요소가 튜브(14)에 구성될 수 있고, 이의 반대의 경우도 가능하며, 이들 모두가 균등한 발명임을 본 기술분야의 기술자는 이해할 것이다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 체액 (예컨대, 타액 및 소변) 내 세포를 보존하기 위한 용액이 개시된다. 세포를 보존하기 위한 용액은 세포의 항원성 및 세포 구조을 유지하도록 체액 내 세포의 저장을 가능하게 하여, 세포 종류들로의 추가 분리 및 하위 영역 분자 분석에 유리할 수 있다. 용액은 1종 이상의 화학적 고정제 (예컨대 파라포름알데히드를 들 수 있지만 이에 제한되지 않음) 및 1종 이상의 프로테아제 억제제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용액은 1종 이상의 항미생물제, 및 인간 및/또는 다른 동물 종으로부터의 혈청 단백질 중 하나 이상을 추가로 함유할 수 있다. 용액은 약 6.4 내지 약 8.4, 바람직하게는 약 7.2 내지 약 7.6의 pH에서 완충될 수 있다.
개시를 목적으로, "세포를 보존하는 것"이란, 세포의 항원에 기반하여 정제되거나 또는 농축될 수 있도록, 세포의 항원이 분해되는 것을 방지하고, 세포 후성 유전자의 변이를 방지하는 것을 의미한다. "후성 유전자"란, DNA 또는 DNA에 결합되어 있는 단백질의 공유결합 변형에 의한 게놈 DNA의 변이 상태 또는 패턴을 의미한다. 이러한 변이의 예는 CpG 디뉴클레오티드 내 사이토신의 5위치에서의 메틸화, 히드톤의 리신 잔기의 아세틸화, 및 기본 DNA 서열의 변화에 기인하지 않는 다른 유전적 또는 비-유전적 변화를 포함한다.
일부 실시양태에서, 하기 기재에서 제제의 농도는 샘플 보존 용액 자체의 농도일 수 있다. 체액에 따라서, 및 타액의 경우, 거의 동일 체적의 용액 및 체액이 함께 혼합될 수 있다. 이는 바람직하게는 체액으로부터의 세포가 실온에서 적어도 1주 동안 이들의 항원성 및 DNA 완전성(integrity)을 유지하도록 한다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 장치 내에 보유되고 전개되는 보존 용액의 체적은 약 100 내지 약 500 ml일 수 있으며, 이것은 예를 들어, 소변 내 세포의 보존에 유의하다. 이와 같이, 소변용 보존 용액은 소변에 대하여 약 10배 (10x) 농도의 용액 내지 1.5배 (1.5x) 용액일 수 있다.
일부 실시양태에 따른 "화학적 고정제"는 세포가 분해에 저항하도록 세포 성분의 변화에 사용되는 화학적 가교 화합물이다. 화학적 고정제는 또한 히스톤 및 다른 DNA-결합 단백질이 DNA에 가교하도록 기능할 수 있다. 이러한 제제는 당업계에 공지되어 있으며, 비제한적으로 파라포름알데히드, 포름알데히드, 포르말린, 알데히드, 알코올, 산화제, 수은, 피크레이트, 헤페스-글루탐산 완충-매개 유기 용매 보호 효과 (HOPE), 잼보니스(Zambonis) 고정액 등의 고정제 조합, 알데히드의 조합, 및 합성 가교 제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학적 고정제는 파라포름알데히드이다. 일부 실시양태에서, 화학적 고정제는 약 1% (v/v)의 농도로 존재한다.
체액 내 존재하는 프로테아제에 의한 분해로부터 세포를 보호하기 위해서, 일부 실시양태에서, 용액은 1종 이상의 프로테아제 억제제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 프로테아제 억제제는 아스파라긴 프로테아제 억제제, 시스테인 프로테아제 억제제, 메탈로프로테아제 억제제, 세린 프로테아제 억제제 (예를 들어, 세르핀), 트레오닌 프로테아제 억제제, 트립신 억제제, 및 쿠니츠(Kunitz) STI 프로테아제 억제제로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 비제한적인 구체적 예에는 아지드화 나트륨, PMSF, 아프로티닌, 류펩틴, 펩스타틴, 천연 또는 합성 프로테이나아제 억제제, 및 프로테아제 억제제의 칵테일 혼합물이 포함된다. 이들 억제제의 적합한 농도는 비제한적으로 PMSF (페닐메틸술포닐 플루오라이드) 세린 프로테아제인 경우 약 0.1 내지 1 mM, 벤즈아미딘 세린 프로테아제인 경우 약 1 mM, 펩스타틴 A 산 프로테아제인 경우 약 1 ㎍/ml, 류펩틴 티올 프로테아제인 경우 약 1 ㎍/ml, 아프로티닌 세린 프로테아제인 경우 약 5 ㎍/ml, 및 항진통 티올 프로테아제인 경우 약 1 ㎍/ml를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 프로테아제 억제제는 약 0.01% (w/v)의 농도의 아지드화 나트륨이다.
미생물 오염으로부터 세포에 대한 손상을 방지하기 위해서, 용액의 일부 실시양태는 1종 이상의 항미생물제를 함유한다. 적합한 항미생물제는 비제한적으로 항균성 항생물질 및 항진균성 항생물질을 포함한다.
세포 구조의 보존은 일부 실시양태에서 용액에 임의로 첨가될 수 있는 혈청 단백질의 존재에 의해 강화된다. 추가적으로 혈청 단백질은 세포와 용액 사이의 삼투압 차이를 상쇄하는 데 사용될 수 있다. 이들은 인간 또는 다른 동물 종으로부터 유래될 수 있다. 일부 경우에, 전 혈청이 사용될 수 있다. 예를 들어, 소태아혈청이 일부 실시양태에서 약 1% (v/v)로 첨가될 수 있다.
본 개시내용에 따른 용액은 상기 실시양태의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 체액 내 세포를 보존하는 방법이 개시된다. 세포를 보존하는 방법은 체액을 본 개시내용에 따른 용액과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 체액은 다양한 세포 종류를 함유할 수 있으며, 체액 내 세포는 본 개시내용에 따른 용액에 의해 보존될 수 있다. 본 개시내용에 중요한 것은 아니지만, 약 1 대 1의 용액 대 체액의 비율이 통상 사용된다.
이하의 실시예는 체액 내 세포 보존 용액 및 방법의 일부 실시양태를 더욱 설명하기 위한 것이며, 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
예를 들어, PBS pH 7.4, 1% 파라포름알데히드, 1% FBS, 및 0.01% NaN3의 용액이 1:1의 비율로 타액에 첨가될 수 있고, 그 후 T-세포가 정제되고 DNA가 추출될 수 있다. 이러한 가공의 결과를 도 8에 나타낸다. 이들 결과는 T-세포의 항원성 및 DNA의 완전성이 적어도 1주 동안 유지되었음을 증명할 수 있다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 화학적으로 고정된 세포를 포함하고, 임의로는 체액 샘플을 원심분리시켜 박테리아 및 조직 파편을 포함하는 세포의 펠릿으로부터 DNA 및 다른 가용성 물질을 분리하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 체액 (예컨대, 타액 또는 소변)의 샘플을 제공하는 방법이 개시된다. 방법은 펠릿의 다른 내용물로부터 림프구 세포를 포함한 백혈구 세포를 농축하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 추가적으로, 특정 세포가 세포 특이적 마커에 표적되는 자기 비드에 결합된 항체를 사용하여 단리될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 예를 들어 하나 이상 (및 일부 실시양태에서, 단계들 중 몇몇 또는 전부)의 화학적으로 고정된 세포를 포함하는 체액 샘플을 제공하는 단계, 임의로 체액 샘플을 원심분리시켜 세포를 포함하는 펠릿을 수득하는 단계, 임의로 펠릿을 완충액 중에 재-현탁시키는 단계, 재-현탁된 펠릿을 밀도 구배 분리시켜 백혈구 종류들 (림프구를 포함)의 혼합물의 층을 수득하는 단계, 세포 종류들의 혼합물을 특정 종류의 백혈구 상에서 발견되는 에피토프에 대한 특이적 결합제를 함유하는 용액과 접촉시키는 단계, 및 백혈구 종류들의 혼합물로부터 특정 종류의 백혈구 (림프구를 포함)를 분리하는 단계를 포함하는, 체액 (즉, 타액, 소변, 등)으로부터 구체적으로 림프구를 포함하지만 이에 제한되지 않는 특정 종류의 백혈구를 단리하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 특이적 결합제는 특정 종류의 백혈구 상에서 발견되는 에피토프에 특이적인 항체에 결합된 자기 비드를 포함할 수 있으며, 분리 단계는 백혈구 종류들의 혼합물로부터 특정 종류의 백혈구 (림프구를 포함)를 자기적으로 분리하는 것을 포함할 수 있지만, 세포 종류들을 서로 분리하기 위한 임의의 방법 (및 대응하는 시스템/장치)는 본 개시내용의 범주 내에 있다. 자기 분리는 이를 행하기 위한 하나의 방법이다.
세포는 본 개시내용에 따른 방법에 적용하기 이전에 화학적으로 고정될 수 있다. 세포는 예를 들어, 타액 샘플을 화학적 고정액과 접촉시킴으로써, 화학적으로 고정시킬 수 있다. 이것은 주위 온도에서 시간 경과에 따라 세포를 보존하기 위해 행해진다. 이것은 또한 후성 유전자의 완전한 연구를 가능하게 하여, 침적된 체액 샘플로부터 히스톤 변형 및 다른 단백질-DNA 상호작용을 연구할 수 있다. 히스톤은 연구를 위해 DNA에 화학적으로 고정되어야 한다. 고정 없이는, 히스톤은 통상 DNA에 결합한 상태로 유지될 수 없으며 단백질은 시간 경과에 따라서 분해될 수 있다.
일부 실시양태에서, 완충액은 아지드화 나트륨을 포함할 수 있고, 완충액은 인산염 완충 식염수 및 아지드화 나트륨을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 완충액은 소태아혈청을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 완충액의 pH는 약 7.2 내지 약 7.6이다.
일부 실시양태에서, 세포는 완충액에서 1회 세척된다. 이것은 실제적으로 가용성 물질을 제거하며, 타액의 경우, 그것은 "구강(buccal)" 층으로서 분류되었던 것을 제거한다 (Dos-Santos 외, 2009).
일부 실시양태에서, 백혈구의 혼합물은 분리 이전에 완충액으로 1회 이상 세척된다. 이는 바람직하게는 세포 종류의 혼합물로부터 임의의 잔류 밀도 구배 용액을 제거하기 위해 행해진다.
공정 중에, 항체는 특정 종류의 백혈구에 결합하고, 따라서 특정 종류의 백혈구가 자기 비드에 결합할 수 있다. 이후 특정 종류의 백혈구는, 자기장 중에 자기 비드를 배치하고 임의의 남아있는 액체를 제거함으로써 임의의 다른 세포 종류들로부터 분리되어, 특정 종류의 백혈구의 단리된 세포를 얻을 수 있다.
일부 실시양태에서, 특정 종류의 백혈구는 림프구일 수 있으며, 여기서 림프구는 T-세포일 수 있다. 이러한 실시양태에서, 사용된 항체는 T-세포에 특이적인 항원 (예를 들어, 항원은 CD4임)에 특이적일 수 있다. 일부 실시양태에서, 단리된 혈구 세포는 이후 추가 가공 이전에, 예컨대 후성 유전학 분석 이전에 동결될 수 있다.
이하의 실시예는 본 개시내용의 예시 방법의 실시양태를 추가로 설명하기 위한 것이며, 본 개시내용의 범주를 제한하는 것을 의도하지는 않는다.
실시예: 체액 (예를 들어, 타액)으로부터 T-세포의 단리
타액이 수집되고, 타액은 보존 용액과 혼합된다. 이후 세포는 원심분리에 의해 펠릿화되고 가공 용액이 제거된다. 이후 세포는 약 6 ml 완충액 (PBS, pH 7.4), 1% FBS, .01 % NaN3) 중에서 재-현탁되고, 이후 완충액으로 1회 세척되고 재펠릿화된다. 펠릿은 약 6 mL PBS-15 FBS-.01%NaN3 중에서 재-현탁되고, 1.082 내지 1.072 g/ml의 피콜(Ficoll)®(지이 헬쓰케어)을 사용하여 밀도 구배 원심분리된다. 백혈구는 다당류와 완충액의 계면에서 얽히는 한편 박테리아, 조직 파편 및 임의의 다른 입자상 물질이 튜브의 하부에서 펠릿화된다. 세포를 튜브로부터 추출하고, 새로운 튜브에 놓는다. 이후 세포는 행크 밸런스드 염 용액으로 1회 세척된 후에, PBS-NaN3-FBS 완충액으로 1회 세척하여, 함유되어 있을 수 있는 남아있는 밀도 구배 용액을 제거하고 동시에 계면으로부터 백혈구 세포를 추출한다.
샘플은 이제 최소한의 박테리아 및 최소한의 조직 파편을 갖는 고도로 농축된 백혈구를 포함한다. 상기 단계는 또한 다른 세포 종류들, 예컨대 상피 세포를 현저히 감소시킬 수 있다. 이후 세포는 자기 비드 (다이나비즈(Dynabeads)® 인비트로겐(Invitrogen)®)에 결합된 CD4를 표적으로 하는 표적되는 항체를 갖는 완충액 (PBS-NaN3-FBS) 중에서 배양될 수 있다. 샘플은 이후 자기장에 배치될 수 있으며, 비드가 튜브 측으로 이동하여 액체가 제거된다. 액체는 항체를 통해 비드에 결합되어 있지 않은 모든 것을 함유할 수 있다. T-세포는 항체에 결합되어 자기장으로 인해 제거될 수 없다. 비드 및 부착된 세포는 완충액에서 세척되어 체액 (예컨대, 타액 또는 소변) 중에서 발견되는 다른 세포, 박테리아, 또는 다른 조직 파편의 임의의 비-특이적 또는 약한 결합을 제거할 수 있다. 이후 세포는 추후 하위 영역 가공 및 분석을 위해 동결될 수 있다. T-세포의 단리는 광학 현미경으로 확인될 수 있다 (T-세포는 상피 세포 및 박테리아와 비교하여 매우 뚜렷함) (도 9 참조). 추가적으로, 유동 세포 분석법 및 CD3, CD4, 및 CD8에 대한 항체를 사용하는 F.A.C.S. 분석으로 단리된 세포의 육안 측정을 확인할 수 있다. 이후 하위 영역 실험을 위해 적절한 수의 세포를 위한 체액 (예컨대, 타액 또는 소변)의 양을 결정하기 위해서, T-세포를 체액으로부터 적정하여 단위 체액 (ml)당 T-세포의 수가 결정될 수 있다 (도 9 및 10 참조). 단리된 세포는 분해되지 않은 DNA를 가지며 하위 영역 사용에 적합함을 볼 수 있다 (도 8 참조).
본원에서 제시되는 특허, 특허 출원, 간행물, 웹페이지, 서적 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 출판물 또는 다른 문헌에 대한 임의의 및 모든 참고문헌은 본원에 그 전체가 참조로서 포함되는 것이다.
몇몇 변형에 대해서 상기에서 상세히 기재되었지만, 다른 변형도 가능하다. 예를 들어, 첨부된 도면에 도시되고 본원에 기재되는 임의의 로직 흐름도는 바람직한 결과를 달성하기 위해 특정 순서로 표시되거나 또는 순차적 순서를 필요로 하는 것은 아니다. 다른 구현이 이하의 예시된 청구범위의 적어도 일부의 범주 내에서 이루어질 수 있다.
장치, 시스템 및 방법의 예시적 실시양태가 본원에 기재되었다. 언급된 바와 같이, 이들 실시양태는 단지 예시를 목적으로 기재된 것이며 제한하는 것이 아니다. 다른 실시양태가 가능하고 개시내용에 의해 포함되며, 이는 본원에 포함되는 교시로부터 명백할 것이다. 따라서, 본 개시내용의 범위 및 범주는 상기 기재된 실시양태 중 어느 것에도 제한되어서는 안 되지만 단지 본 개시내용 및 이들의 등가물에 의해 뒷받침되는 청구범위에 따라 국한되어야 한다. 또한, 본 개시내용의 실시양태는 체액 (예를 들어, 타액, 소변)으로부터의 세포의 수집, 보존, 분리 및 단리, 뿐만 아니라 유독성 및/또는 유해성 물질/유체를 비롯한 다른 물질의 수집 (뿐만 아니라 이들의 성분의 보존, 분리 및 단리)에 상응하는 임의의 및 모든 구성요소를 비롯한, 임의의 다른 개시된 방법, 시스템, 및 장치로부터의 임의의 및 모든 구성요소를 추가로 포함할 수 있는, 방법, 시스템 및 장치를 포함할 수 있다. 다시 말해서, 하나 또는 다른 개시된 실시양태로부터의 구성요소는 다른 개시된 실시양태의 구성요소로 치환될 수 있다.
참고문헌(본원에 참조로 포함됨)
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003

Claims (55)

  1. 자연적으로 배출되는 체액의 수집을 위한 체액 샘플 수집 장치이며,
    캡 및 튜브를 포함하고,
    상기 캡은,
    맞물림 부재를 구비하는 외측 벽과,
    유체를 보유하기 위한 내부 챔버로서, 내부 공간을 형성하는 내측 벽 및 개구를 포함하고, 상기 개구는 제거 가능 차단 부재에 의해 밀폐되도록 구성되고, 상기 차단 부재는 상기 캡이 상기 튜브에 결합된 때, 상기 튜브 내 대응하는 제2 결합 부재와 맞물려 상기 차단 부재의 제거 및 상기 개구의 개방을 야기하기 위한 제1 결합 부재를 포함하는, 상기 내부 챔버를 포함하며,
    상기 튜브는,
    체액 샘플 수집용 저장소를 형성하는 밀폐 벽, 상기 캡의 맞물림 부재에 상보적인 맞물림 부재, 및 상기 제2 결합 부재를 포함하는
    체액 샘플 수집 장치.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제거 가능 차단 부재는 상기 개구에 나사결합방식으로 맞물리는 디스크-형 부재인, 체액 샘플 수집 장치.
  3. 제2항에 있어서, 상기 제1 결합 부재는 상기 차단 부재의 바닥 중심에 배치되는 홈부(indentation)를 포함하고, 상기 제2 결합 부재는 상기 튜브 내 중심에 배치되는, 체액 샘플 수집 장치.
  4. 제2항에 있어서, 상기 제1 결합 부재는 상기 차단 부재의 바닥에 편심되어 배치되는 리세스를 포함하고, 상기 제2 결합 부재는 상기 튜브 내에서 편심되어 배치되는, 체액 샘플 수집 장치.
  5. 제1항에 있어서, 상기 제거 가능 차단 부재는 나사산부가 배열되어 있는 환형 부재를 포함하고, 상기 환형 차단 부재는 상기 개구를 실질적으로 덮으며, 상기 캡의 내측 벽은 상보적인 나사산부를 포함하여, 상기 개구를 개방하기 위해 상기 환형 부재가 상기 내부 공간으로 나사결합방식으로 고정될 수 있는, 체액 샘플 수집 장치.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치는 로킹 장치(locking mechanism)를 더 포함하는, 체액 샘플 수집 장치.
  7. 제6항에 있어서, 상기 로킹 장치는 웨지 및 상보적인 플랜지를 포함하는, 체액 샘플 수집 장치.
  8. 제1항에 있어서, 상기 장치는 밀폐 장치를 더 포함하는, 체액 샘플 수집 장치.
  9. 제8항에 있어서, 상기 밀폐 장치는 상기 캡의 맞물림 부재와 연관된 밀폐 물질을 포함하고, 상기 튜브에 대한 상기 캡의 결합 시, 상기 밀폐 물질은 적어도 상기 캡의 맞물림 부재 내로 유동하는, 체액 샘플 수집 장치.
  10. 제1항에 있어서, 상기 캡이 개방되었는지 여부를 결정하기 위한 부정개봉-방지 수단(tamper-evident means)을 더 포함하는 체액 샘플 수집 장치.
  11. 제10항에 있어서, 상기 부정개봉-방지 수단은 상기 캡의 개방 단부와 일체를 이루는 제1 부분을 갖는 링을 포함하며, 상기 튜브에 대한 상기 캡의 결합 시, 상기 링은 상기 튜브에 인접하여 위치되는, 체액 샘플 수집 장치.
  12. 제12항에 있어서, 상기 튜브로부터 상기 캡의 결합해제 시, 상기 제1 부분은 파단되고, 상기 링은 상기 튜브에 실질적으로 인접하여 유지되는, 체액 샘플 수집 장치.
  13. 제1항에 있어서, 상기 유체는 세포를 보존하기 위한 용액을 포함하는, 체액 샘플 수집 장치.
  14. 유체 샘플 수집 장치이며,
    유체를 보유하기 위한 내부 챔버 및 제1 맞물림 부재를 구비한 캡; 및
    샘플 수집용 저장소를 형성하는 밀폐 벽 및 상기 제1 맞물림 부재에 맞물리는 제2 맞물림 부재를 포함하는 튜브를 포함하는
    유체 샘플 수집 장치.
  15. 제14항에 있어서, 상기 캡은 상기 제1 맞물림 부재를 구비한 외측 벽을 포함하고,
    상기 챔버는 유체를 보유하는 내부 공간을 형성하는 내측 벽 및 제거 가능 차단 부재에 의해 밀폐되도록 구성되는 개구를 포함하는, 유체 샘플 수집 장치.
  16. 제15항에 있어서, 상기 차단 부재는 상기 튜브의 대응하는 제2 결합 부재와 맞물리는 제1 결합 부재를 포함하고, 상기 튜브에 대한 상기 캡의 결합 시, 상기 차단 부재가 이동되고, 개구가 개방되는, 유체 샘플 수집 장치.
  17. 자연적으로 배출되는 체액의 샘플을 수집하기 위한 방법이며,
    체액 수집 장치를 제공하는 단계로서,
    상기 장치는, 캡 및 튜브를 포함하고,
    상기 캡은,
    제1 맞물림 부재를 구비한 외측 벽,
    보존 유체를 보유하기 위한 내부 챔버로서, 내부 공간을 형성하는 내측 벽 및 개구를 포함하고, 상기 개구는 제거 가능 차단 부재에 의해 밀폐되도록 구성되고, 상기 차단 부재는 상기 캡이 상기 튜브에 결합된 때, 상기 튜브 내 대응하는 제2 결합 부재와 맞물려 상기 차단 부재의 이동 및 상기 개구의 개방을 야기하기 위한 제1 결합 부재를 포함하는, 상기 내부 챔버를 포함하며,
    상기 튜브는,
    체액 샘플 수집용 저장소를 형성하는 밀폐 벽, 상기 캡의 제1 맞물림 부재에 상보적인 제2 맞물림 부재 및 제2 결합 부재를 포함하는, 상기 체액 수집 장치 제공 단계;
    상기 챔버 내에 체액을 위치시키는 단계; 및
    대응하는 상기 맞물림 부재들이 맞물리도록 상기 캡 및 튜브를 함께 정합시키는 단계로서, 분석을 위해 체액에 함유된 세포가 보존되도록, 상기 차단 부재가 이동하고 상기 보존 유체가 체액을 함유하는 저장소 내로 유동하는 상기 정합 단계를 포함하는, 방법.
  18. 유체 샘플을 수집하기 위한 방법이며,
    유체 수집 장치를 제공하는 단계로서, 상기 장치는, 포착된 유체를 보유하기 위한 내부 챔버 및 제1 맞물림 부재를 구비한 캡, 및 샘플 수집용 저장소를 형성하는 밀폐 벽 및 상기 제1 맞물림 부재에 맞물리는 제2 맞물림 부재를 포함하는 튜브를 포함하는, 상기 유체 수집 장치 제공 단계;
    상기 챔버 내로 유체를 위치시키는 단계; 및
    분석을 위해, 상기 유체, 및 상기 유체 내 하나의 성분 및/또는 다른 하나의 성분 중 적어도 하나를 보존하기 위해, 상기 캡 및 튜브를 서로 정합시키는 단계로서, 대응하는 맞물림 부재들이 맞물리고 상기 유체가 상기 저장소 내로 방출되는 상기 정합 단계를 포함하는, 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 수집된 체액 내 복수 종류의 세포로부터 하나 이상의 종류의 세포를 단리시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 수집된 세포를 분석하는 단계를 더 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 분석 단계는 RNA, DNA, 및 하나의 세포 및/또는 다른 하나의 세포로부터의 하나 이상의 단백질 중 적어도 하나를 추출하는 단계를 포함하는, 방법.
  22. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 복수의 샘플 수집 장치를 포함하는, 자연적으로 배출되는 체액의 수집을 위한 키트.
  23. 세포 종류들을 추가로 분리하고 하위 영역 후성 유전학 분석을 행하기 위해 체액 내 세포를 보존하기 위한 용액으로서, 상기 용액은 체액 내 세포의 저장 동안 세포의 항원성 및 세포 구조를 유지할 수 있도록 하며, 상기 용액은 약 6.4 내지 약 8.4의 pH에서 완충되는 적어도 하나의 프로테아제 억제제 및 적어도 하나의 화학적 고정제(chemical fixing agent)를 포함하는
    세포 보존 용액.
  24. 제23항에 있어서, 인간 및/또는 다른 동물 종으로부터의 혈청 단백질, 및 적어도 하나의 항미생물제 중 하나 이상을 더 포함하는 세포 보존 용액.
  25. 제23항에 있어서, 상기 화학적 고정제는 알데히드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 세포 보존 용액.
  26. 제25항에 있어서, 상기 화학적 고정제는 파라포름알데히드인 세포 보존 용액.
  27. 제23항에 있어서, 상기 화학적 고정제는 약 1% (v/v)의 농도로 존재하는, 세포 보존 용액.
  28. 제23항에 있어서, 항미생물제는 항균성 항생물질 및 항진균성 항생물질로 이루어진 군으로부터 선택되는, 세포 보존 용액.
  29. 제23항에 있어서, 프로테아제 억제제는 아스파라긴 프로테아제 억제제, 시스테인 프로테아제 억제제, 메탈로 프로테아제 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 트레오닌 프로테아제 억제제, 트립신 억제제, 쿠니츠 STI 프로테아제 억제제 및 이들 중 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 세포 보존 용액.
  30. 제23항에 있어서, 상기 프로테아제 억제제는 아지드화 나트륨, PMSF, 아프로티닌, 류펩틴, 펩스타틴, 천연 또는 합성 프로테이나제 억제제, 천연 및 합성 둘 모두의 프로테아제 억제제들의 혼합물, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 세포 보존 용액.
  31. 제23항에 있어서, 상기 프로테아제 억제제는 아지드화 나트륨인 세포 보존 용액.
  32. 제23항에 있어서, 상기 용액은 약 7.2 내지 약 7.6의 pH에서 완충되는, 세포 보존 용액.
  33. 제23항 또는 제32항에 있어서, 완충액은 바르비탈 완충액, 트리스포스페이트 완충액, 구연산염 완충액, 카코딜산염 완충액, 다른 비-인산염 완충액 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 세포 보존 용액.
  34. 제23항 또는 제32항에 있어서, 완충액는 인산염 완충액인 세포 보존 용액.
  35. 제23항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 보존 용액과 체액을 접촉시키는 단계를 포함하는, 자연적으로 배출되는 체액 내 세포를 보존하는 방법.
  36. 자연적으로 배출되는 체액으로부터 한 종류의 백혈구를 단리하는 방법이며,
    화학적으로 고정된 세포를 포함하는 체액 샘플을 제공하는 단계;
    체액 샘플을 원심분리하여 세포를 포함하는 펠릿을 수득하는 단계;
    상기 펠릿을 완충액 중에 재-현탁시키는 단계;
    재-현탁된 펠릿을 밀도 구배 분리시켜 복수 종류의 백혈구의 층을 수득하는 단계; 및
    상기 복수 종류의 백혈구로부터 제1 종류의 백혈구를 분리하는 단계를 포함하는, 백혈구 단리 방법.
  37. 제36항에 있어서, 제1 종류의 백혈구를 분리하는 단계는,
    제1 종류의 백혈구 상에서 발견되는 에피토프에 대한 특이적 항체에 결합된 자기 비드를 포함하는 용액과 세포 종류들의 혼합물을 접촉시키는 단계, 및
    복수 종류의 백혈구로부터 상기 제1 종류의 백혈구를 자기적으로 분리하는 단계를 포함하는, 백혈구 단리 방법.
  38. 제36항에 있어서, 체액은 타액, 소변, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 백혈구 단리 방법.
  39. 제36항에 있어서, 완충액은 아지드화 나트륨을 포함하는, 백혈구 단리 방법.
  40. 제36항에 있어서, 완충액은 인산염 완충 식염수 및 아지드화 나트륨을 포함하는, 백혈구 단리 방법.
  41. 제36항에 있어서, 완충액은 소태아혈청을 더 포함하는, 백혈구 단리 방법.
  42. 제36항에 있어서, 완충액은 약 7.2 내지 약 7.6의 pH로 존재하는, 백혈구 단리 방법.
  43. 제36항에 있어서, 여러 종류의 백혈구의 혼합물이 분리에 앞서 완충액으로 일회 이상 세정되는, 백혈구 단리 방법.
  44. 제36항에 있어서, 상기 제1 종류의 백혈구는 림프구인 백혈구 단리 방법.
  45. 제36항에 있어서, 상기 제1 종류의 림프구 세포는 T-세포인 백혈구 단리 방법.
  46. 제37항에 있어서, 상기 항체는 T-세포 특이 항원에 대해 특이적인, 백혈구 단리 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 항원은 CD4 또는 CD3 중 적어도 하나인, 백혈구 단리 방법.
  48. 체액으로부터 백혈구를 단리하기 위한 방법이며,
    화학적으로 고정된 세포를 포함하는 체액의 샘플을 제공하는 단계;
    상기 샘플을 밀도 구배 분리시켜 복수 종류의 백혈구의 층을 수득하는 단계; 및
    상기 복수 종류의 백혈구로부터 제1 종류의 백혈구를 분리하는 단계를 포함하는
    백혈구 단리 방법.
  49. 제48항에 있어서, 제1 종류의 백혈구를 분리하는 단계는,
    제1 종류의 백혈구 상에서 발견되는 에피토프에 대한 특이적 항체에 결합된 자기 비드를 포함하는 용액과 복수 종류의 세포들을 접촉시키는 단계, 및
    복수 종류의 백혈구로부터 제1 종류의 백혈구를 자기적으로 분리하는 단계를 포함하는, 백혈구 단리 방법.
  50. 제48항에 있어서, 체액 샘플을 원심분리하여 세포를 포함하는 펠릿을 수득하는 단계 및 상기 샘플을 밀도 구배 분리시키기 전에 상기 펠릿을 완충액 중에 재-현탁시키는 단계를 더 포함하는 백혈구 단리 방법.
  51. 체액으로부터, 림프구를 포함하지만 이에 한정되지 않는 특정 종류의 백혈구를 단리시키는 방법이며,
    화학적으로 고정된 세포를 포함하는 타액의 샘플을 제공하는 단계;
    상기 샘플을 밀도 구배 분리시켜 림프구를 포함한 여러 종류의 백혈구의 혼합물의 층을 수득하는 단계; 및
    복수 종류의 백혈구로부터 제1 종류의 백혈구를 분리하는 단계를 포함하는
    특정 종류의 백혈구 단리 방법.
  52. 제51항에 있어서, 제1 종류의 백혈구를 분리하는 단계는,
    특정 종류의 백혈구 상에서 발견되는 에피토프에 대한 특이적 결합제를 함유하는 용액과 여러 종류의 세포의 혼합물을 접촉시키는 단계; 및
    여러 종류의 백혈구의 혼합물로부터 특정 종류의 백혈구를 분리하는 단계를 포함하는, 특정 종류의 백혈구 단리 방법.
  53. 제51항에 있어서, 체액 샘플을 원심분리하여 세포를 포함하는 펠릿을 수득하는 단계 및 상기 샘플을 밀도 구배 분리시키기 전에 상기 펠릿을 완충액 중에 재-현탁시키는 단계를 더 포함하는 특정 종류의 백혈구 단리 방법.
  54. 체액 샘플로부터 한 종류의 백혈구를 단리시키기 위한 시스템이며,
    체액 샘플을 원심분리하여 세포를 포함하는 펠릿을 수득하기 위한 원심분리기;
    상기 펠릿을 완충액 중에 재-현탁시키기 위한 재-현탁 수단;
    재-현탁된 펠릿을 밀도 구배 분리시켜 복수 종류의 백혈구의 층을 수득하기 위한 수단; 및
    복수 종류의 백혈구로부터 제1 종류의 백혈구를 분리시키기 위한 분리 수단을 포함하는, 시스템.
  55. 제54항에 있어서, 제1 종류의 백혈구를 분리시키기 위한 상기 분리 수단은,
    제1 종류의 백혈구 상에서 발견되는 에피토프에 대한 특이적 항체에 결합된 자기 비드를 포함하는 용액과 여러 종류의 세포의 혼합물을 접촉시키기 위한 수단, 및
    복수 종류의 백혈구로부터 제1 종류의 백혈구를 자기적으로 분리시키기 위한 자기적 분리 수단을 포함하는, 시스템.
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