KR0145089B1 - 교차결합된 카르복시 다당류 - Google Patents

교차결합된 카르복시 다당류

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KR0145089B1
KR0145089B1 KR1019900700073A KR900700073A KR0145089B1 KR 0145089 B1 KR0145089 B1 KR 0145089B1 KR 1019900700073 A KR1019900700073 A KR 1019900700073A KR 900700073 A KR900700073 A KR 900700073A KR 0145089 B1 KR0145089 B1 KR 0145089B1
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델라 발레 프란세스코
로메오 아우렐리오
Original Assignee
델라 발레 프란세스코
피디아 에스.피.에이.
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Abstract

요약서 없음

Description

교차결합된 카르복시 다당류
본 발명은 교차결합된 카르복시 다당류에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는, 카르복시 관능기를 가진 산성 다당류의 분자간 및/또는 분자내 에스테르, 즉 카르복시 관능기의 일부분 또는 전체가 동일한 산성 다당류 분자 및/ 또는 다른 다당류 분자의 히드록시기로 에스테로화 됨으로써 인해 락톤결합 또는 분자간 에스테르결합을 형성하게 되는 교차결합된 카르복시 다당류에 관한 것이다.
다른 알콜의 OH기가 사용되지 않은 다당류산의 '내부'에스테르는 자체 교차결합된 다당류로 정의될 수 있는 바, 이러한 단일 분자 또는 다분자의 교차결합은 상기 분자간 에스테르화 반응의 결과로 볼 수 있다. 본 발명에 따른 신규한 화합물은 이러한 정의에 의거하며, 부차적으로교차결합이란 다당류 분자의 카르복실기와 히드록실기 사이의 교차결합을 의미한다. 신규한 내부 에스테르는 전체적으로 또는 부분적으로 이루어질 수도 있는바, 이것은 카르복시 관능기가 상기 방식대로 모두 에스테르화 되느냐 또는 일부가 에스테르화 되느냐에 달려 있다. 분자내 에스테르가 부분적으로 이루어진 경우에는, 카르복시 관능기들은 일가 알콜이나 다가알콜에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 좀 더 에스테르화 될 수 있으므로 외부에스테르기를 형성시킬 수 있는바, 상기 두가지의 부분적으로 에스테르화된 경우에는 에스테르화 되지 않은 카르복시 관능기들이 유리되거나 또는 금속염기나 무기염기에 의해 염화될 수 있다.
서로 다른 다당류 분자간의 에스테르화 반응은 분자량을 증가 시키게 되고, 교차결합에 참여한 분자수에 따라 이중결합 또는 다중결합이 형성될 수 있다. 중합도는 반응온도 및 반응시간 등 반응조건에 따라 다양하게 변화되지만, 이와 마찬가지로 다당류가 교차결합되는 정도에 따라 변화될 수도 있다. 비록 상기 에스테르결합의 두가지 형태의 비율을 확인할 수는 없을지라도, 분자량에 의거하여 대략적으로 나타낼 수 있는바, 분자간 내부 에스테르 결합들을 모아서 다당류 분자수 비례에 따라 얻을 수 있다. 특히, 두 개나 세개의 다당류 분자를 융해시킴으로써 본 발명에 따른 교차결합된 생성물의 다중도가 다양하게 되는데, 이러한 것을은 다음 실시예의 방법에 의해 얻어질 수 있다.
또한, 본 발명은 신규한 내부에스테르의 용도, 예컨대, 위생제 및 외과제를 제조하기 위한 생물학적으로 분해가능한 플라스틱 물질 분야, 화장제 및 약제학적 분야, 식공분야 및 기타 산업분야에 이용되는 것이다.
기본 출발물질로서 본 발명에 따른 신규한 내부 에스테르를 제공하는 카르복시기를 함유한 산성 다당류는 모두 이미 공지의 물질로서 동물이나 식물에서 유래된 천연 다당류 및 이와 동일한 합성 유도체들, 즉, 상기 모든 히알루론산, 알긴산, 카르복시 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸녹말(카르복시메틸아미드로서 기록) 및 카르복시메틸키틴 등이 문헌에 기술되어 있다. 또한, 히알루론산 및 알긴산 등의 산성 다당류의 외부 부분적 에스테르가 출발물질로서 사용될 수 있다. 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸녹말 및 카르복시메틸키틴의 부분적 에스테르가 출발물질로 사용된 것이 이태리특허 제 47963A/88호에 기재되어 있고, 이것들은 유럽특허 제 86305233.8호(공개번호 제 0216453호, 1987.4.1 공개)에 기재된 카르복시 에스테르의 일반적인 제조방법에 의해 제조할 수 있다. 또한 출발물질로서 상기 산성 다당류의 분자프랙션 뿐만아니라 그들의 부분적 에스테르를 이용할 수도 있다.
신규한 에스테르에 대해서 특정 용도를 결정할 수 있는바, 이것은 에스테르화 반응시 사용된 분자의 참여도(중합도)뿐만 아니라, 전체적인 에스테르화도, 즉, 내부 및 바람직하게는 외부 에스테르화도에 의존하게 되는데, 이때 에스테르화도는 카르복시관능기의 수와 염화된 관능기의 수이다.
이들은 실제로 생성물의 용해성 및 점성-탄성에 의존하는 요인들로서, 전체 에스테르는 실질적으로 수용성 액체에 대해서는 불용성이고, 그들의 분자구조로 인해 플라스틱 물질 및 플라스틱 물질에 대한 첨가제를 제조하는데 사용하기에 적당하다. 담체나 저에스테르화도를 가진 에스테르 및 무기 또는 유기염기를 포함한 전체 에스테르의 염은 수용성 조건에서 다소 용해될 수 있으며, 일반적으로 화장제와 약제학적 분야 및 의학-위생제 분야에서 다양한 용도로 이용되는 겔을 제조하는데에 사용되기에 적당하다.
본 발명에 따른 자체 교차결합된 생성물은 내부 에스테르형태에 있어서 모든 카르복시 관능기를 포함하거나, 또는 단지 카르복시 관능기 일부분만을 포함하게 되는데, 부분적 내부 에스테르의 경우에, 교차결합의 비율은 산성 다당류중 카르복시기 수에 대해 1내지 60%이고, 바람직하기로는 5내지 30%이다.
본 발명에 따른 신규한 내부 에스테르는, 활성화 능력이 있는 물질을 첨가시킴으로써 카르복시기가 활성화 된다. 초기 화학적 방법의 발견으로 인해 유용하게 되었다.
활성화 반응으로 인해 생긴 부적당한 중간체 생성물은, 촉매를 첨가시킨 이후 및/또는 반응온도를 상승시킴에 따라 저절로 분리되고, 상기와 동일하거나 다른 다당류 분자의 히드록실기와 내부 에스테르 결합을 형성하게 되는데, 요구되는 내부 에스테르도에 따라서 카르복실 관능기의 전체 또는 일부가 활성화된다.(부분적으로 활성화된 에스테르는 과량의 활성화 물질이나 적당한 조제방법을 사용하여 얻을 수 있다)
내부 에스테르로 변환된 카르복시기는 자유카르복시기를 포함하는 다당류를 활성화시켜 얻을 수도 있고, 또는 바람직하기로는, 금속염, 특히, 알칼리 금속이나 알칼리 토금속염 및 4차 암모늄염을 가진 상기 염 등으로 염화된 카르복시기를 함유한 다당류를 활성화시켜 얻을 수 있다. 그러나 아민 등의 유기염기를 가진 염이 출발물질로서 사용될 수 있다. 자유 카르복시기나 염화된 카르복시기를 활성화시키는 방법은 특히, 펩티드 합성 분야에서는 그 자체가 공지의 기술인 바, 유리된 형태나 염화된 형태의 출발물질을 사용하거나 또는 사용하지 않음으로써 가장 적당한 방법을 쉽게 찾아낼 수 있다. 펩티드 합성 과정에서 공지의 활성화 방법은 본 발명에 따르는 제조방법들을 설명하기에도 유용하다(Bodanszky, M., In search of new methods in peptide syntheisi, Int, J. Peptide Pretein Res.25, 1985, 449-474 및 Gross, E.et al., The Peptieds, Analysis Syntesis, Biology, Academic Press, Inc., 1979, Vol. 1, Chapter 2.) 이러한 방법들에 따라, 카르복실 성분이 활성화,즉, 카르복실 성분이 활성화 형태로 변화되어진다. 이러한 활성화작용은 전형적으로 산과 활성화제 사이의 반응으로서, 다음과 같이 나타낼 수 있다;
O
R - COOH ------- R - C - X
윗 식에서, X는 전자 받게 모이어티이다.
그러므로, 카르복실산의 대부분의 활성화된 유도체는 혼합된 무수물로서, 이것은 활성화제인 히드라조산과 염산의 혼합된 무수물로 간주될 수 있는 산성 아지드와 산성 클로라이드가 포함된다. 부가적으로, 중간체인 활성화된 에스테르가 형성됨으로써 카르복실 성분이 활성화되는 바, 이 활성화된 에스테르에는 여러 가지 형태가 있으나 그중에서도 특히 유용한 활성화된 에스테르는 디시클로헥실카르보디아미드, p-니트로페닐 에스테르, 트리클로로 페닐에스테로, 펜타클로로 페닐에스테르 및 히드록실아민의 O-아실 유도체, 특히, N-히드록시사카린아미드의 에스테르가 있다.
상술한 모든 활성화 방법은 본 발명에 따르는 교차결합된 카르복시 다당류를 제조하는데 유용하고, 본 발명에 따른 화합물의 특징인 내부 에스테르 결합을 용이하게 형성시키기 위해서는 카르복실기와 활성화제를 반응시킴으로써 히드록실기와 쉽게 반응할 수 있는 치환체를 얻을 수 있다. 내부 에스테르기로 변환된 카르복시 관능기의 수는 활성화된 카르복시 관능기의 수에 비례하고, 이러한 관능기의 수는 사용되는 활성화제의 질에 따라 변화된다.
그러므로 전체 내부 에스테르를 얻기 위해서는 과량의 활성화제를 사용해야 하는 반면에 부분적 에스테르의 경우에는 요구되는 에스테르화도에 따라서 이러한 활성화제의 양이 결정될 수 있다.
본 발명에 따르는 교차결합 반응시킨 후에도 자유 또는 염화 되어 있는 카르복실기를 교환시켜 적당한 염을 얻을 수 있고, 이 카르복실기를 일가알콜이나 다가알콜로 에스테르화 반응시켜 혼합된 에스테르 즉, 부분적으로 교차결합되거나 또는 부분적으로 외부 에스테르화된 다당류를 얻을 수 있다. 물론 알콜에 의해 부분적 에스테르화된 것은 카르복시기 부분을 활성화시키기 전에 내부에스테르로 변환시킬 수 있다. 즉, 상기 다당류 에스테르는 출발물질로서 사용될 수 있다. 교차결합된 다당류의 신규한 제조방법은, 자유 카르복시기나 염화된 카르복시기 및 가능하면 일가알콜이나 다가 알콜로 에스테르화된 카르복시기를 가진 다당류를, 중간체를 용이하게 형성시킬수 있는 보조제의 존재하에서 카르복시기의 활성화제와 반응시켜 다당류의 유도체 및/ 또는 3차 유기나 무기 염기를 활성화 시킨후, 이 혼합물을 가열시키거나 복사선(특히 UV광선)에 노출시키고, 필요에 따라 다당류중 자유 카르복시기나 염화된 카르복시기를 일가나 다가 알콜로 에스테르화시키고, 필요에 따라, 자유 카르복시기를 염화시키거나 염화된 카르복시기를 유리시킴으로써 교차결합된 다당류가 제조되게 된다. 카르복시기를 활성시킬 수 있는 물질중 통상적으로 사용될 수 있는 것들이 문헌에 기술되어 있는 바, 예컨데, 이러한 물질들은 카르복실 할로겐화물을 형성시키는데 사용되는 것과 마찬가지로 출발 다당류 물질의 문자구조를 파괴시키거나 변화시키지 않는 한, 펩티드 합성에 있어서 일반적으로 사용된다. 에스테르를 활성화시켜주는 바람직한 물질로는 디시클로헥실카르보디이미드, 벤질-이소프로필-카르보디이미드 및 벤질-에틸-카르보디이미드 등의 카르보디이미드, 에톡시아세틸렌 및 우드워드 시약(N-에틸-5-페닐이소옥사졸륨-3'-술포네이트)등이 있고 ,또는 지방족 탄화수소, 환형지방족 탄화수소 또는 방향족 탄화수소에서 유도된 할로겐이 있으며, 또는 하나 이상의 활성화제에 의해 이동될 수 있는 할로겐을 가진 헤테로환형 화합물로부터 유도된 할로겐이 있는 바, 이때, 할로겐은 클로로아세트니트릴 및 2-클로로-N-메틸-피리딘의 염화물이나 최대 탄소수 6의 저급 알킬기를 가진 알칼 유도체의 염화물인 2-클로로-N-알킬피리딘이다.
클로라이드 유도체 대신에, 브로마이드 유도체와 같은 다른 할로겐 유도체가 사용될 수 있다.
상기 활성화 반응은 유기용매에서 실시될 수 있는바, 유기용매로는 디알킬술폭사이드나 디알킬카르복실아미드와 같은 비양자성 용매이고, 특히, 디메틸술폭사이드와 같은 저급 알킬 디알킬술폭사이드, 테트라메틸렌 술폭사이드 등의 폴레메틸렌 술폭사이드, 테트라메틸렌 술폰 등의 디알킬 또는 폴리메틸렌 술폰, 술폰란 및 최대 탄소수 6의 알킬기를 가진 저급 지방족산의 저급 알킬 디알킬아미드, 즉, 디메틸포름아미드나 디에틸포름아미드나 디메틸아세트아미드나 디에틸아세트아미드 등이 있다. 그러나, 항상 필요한 것은 아니지만 알콜, 에테르, 케톤 및 에스테르등의 기타 다른 용매도 사용될 수 있다. 이들의 구체적인 예로는 저급 지방족 이알킬옥시히드로카르바이드, 디메톡시에탄 및 지방족 알콜이나 헤테로 환형알콜, N-메틸피롤리돈이나 N-에틸-피롤리돈 같은 저급 N-알킬-피롤리돈 등의 저융점 케톤, 헥사플루오로이소프로판올 및 트리플루오로에탄올이 있다. 만일 할로겐 유도체가, 특히 상기 2-클로로-N-메틸피리디늄 클로라이드와 같이 염의 형태로서 카르복실 활성화제로 사용된다면, 요오드화 테트라부틸암모늄과 같이 4차 암모늄염의 촉매량 존재하에서출발 다당류의 금속염이나 유기염기의 염, 특히, 칼륨염중 하나를 사용하는 것이 바람직하다.
카르복시기를 활성화제에 첨가시켜 카르복시기의 활성화를 촉진시키는 물질은 문헌에 기술되어 있고, 이것은 이미 상술한 바와 같이 바람직하기로는 염기가 좋다. 그러므로 카르복시기를 이소티아졸린염과 반응시켜 활성화시킬 때에는 그 반응혼합물에 약간의 트리에틸아민을 투입시키는 것이 바람직하다.
중간체, 특히 에스테르를 활성화시키는 반응은 문헌에 의해 실온에서 진행시키지만, 반응 온도는 필요한 주변 환경에 따라 변화시킬 수 있다. 내부 에스테르 결합의 형성은 넓은 온도범위, 즉, 0 내지 150℃, 바람직하게는 20 내지 75℃로서 실온이나 그보다 약간 높은 온도에서 실시될 수 있다. 반응온도를 상승시키면 내부 에스테르결합이 용이하게 생성되고, UV선과 같은 적당한 파장의 복사선에 노출시켜도 좋다. 교차결합된 다당류를 제조하는데 있어서, 이것의 잔류 자유 카르복시기나 염 형태의 카르복시기는 일가나 다가알콜에 의해서 부분적 또는 전체적으로 에스테르화 될 수 있으므로 부분적 내부결합 및 외부결합을 동시에 가진 에스테르를 얻을 수 있다. 이하 상응되는 에스테르 반응에 사용되는 알콜은 본 발명에 따른 신규한 혼합 에스테르들로부터 유도된 것이다.
공지의 통상적인 방법으로 자유 카르복시기나 염화된 카르복시기를 에스테르화시킬 때, 나트륨염등의 카르복시염을 산 형태의 이온교환자와 같은 촉매하에서 에스테르화제나 알콜과 반응시키는데, 이때에는 공지의 에스테르화제를 사용하게 되는 바, 수소산과 같은 다양한 무기산이나 유기술폰산의 에스테르, 예를 들면, 메틸요오드나 에틸요오드 등의 히드로카르빌 할로겐화물, 중성 황산염, 히드로카르빌산, 아황산염, 탄산염, 규산염, 아인산염 또는 히드로카르빌술포네이트, 즉, 메틸-톨루올술포네이트, 벤조톨루올술포네이트, p-톨루올술포네이트, 메틸클로로술포네이트 또는 에틸클로로술포네이트가 있다. 이 반응은 알콜, 특히, 카르복시기내로 도입되는 알킬기와 상응되는 적당한 유기용매내에서 진행되지만, 케톤, 이옥산 등의 에테르 또는 디메틸술폭사이드 등의 비양자성 용매 등의 비극성 용매도 사용가능하다. 염기로서는, 알칼리 금속 또는 마그네슘 등의 알칼리토금속 수화물, 또는 산화은이나 카르보네트와 같은 상기 금속의 염기성 염, 유기염기, 피리딘이나 콜리딘과 같은 3차 질소염 등이 사용될 수 있고, 상기 염기 대신에 염기성 이온교환자가 사용될 수도 있다. 부분적 다당류의 염을 제조할 때, 암모늄이나 치환된 암모늄과 같은 암모늄염이 사용될 수 있다.
유럽특허 제 86305233.8호에 초기 화학적 젯법에 의한 외부에스테르의 제조방법이 기술되어 있는 바, 외부 에스테르는 비양자성 용매중에서 에스테르화제를 4차 암모늄염과 반응시켜 제조되는데, 이때 비양자성 용매로는 디메틸술폭사이드와 같은 최대 탄소수 6의 저급 알킬 디알킬술폭사이드인 디알킬술폭사이드와 디메틸포름아미드나 디에틸포름아미드또는 디메틸아세트아미드나 디에틸아세트아미드와 같은 저급 지방족 산의 저급 알킬 디알킬아미드인 디알칼카르복실아미드가 있다. 반응온도는 25내지 75℃, 바람직하기로는 약 3℃가 좋고, 디메틸술폭사이드와 같은 상기 용매중에 암모늄염을 용해시킨 것에다 에스테르화제를 투입시킴으로써 에스테르화 반응이 효과적으로 진행되게 된다.
상술한 것중 사용될 수 있는 알킬화제로는 특히, 알킬할로겐이 있다. 출발 암모늄염으로서 알킬기의 탄소수 1내지 6인 저급 암모늄 테트라알킬레이트를 사용하는 것이 바람직한 바, 테트라부틸 암모늄염이 가장 좋다. 이러한 4차 암모늄염은, 상술한 것중 특히 나트륨염이나 갈륨염처럼 부분적 내부 에스테르화된 산성 다당류의 금속염을 수액중에서 4차암모늄 염기를 가진 염화된 술폰수지와 반응시킴으로써 제조되게 된다. 다당류 에스테르의 테트라알킬암모늄염기는 용출액을 냉동-건조 시킴으로써 얻을 수 있다. 이러한 출발물질들은 상기 비양자성 용매에 용해될 수 있으므로 이 방법에 따른 에스테르화 반응은 용이하게 진행될 수 있고, 고수율로 얻어질 수 있다. 그러므로, 이 방법에 의하면 에스테르화 될 수 있는 여러개의 카르복시기가 정확하게 나타난다.
이 방법에 따르면, 칼륨염이나 나트륨염을 디메틸술폭사이드등의 적당한 용매에 현탁시키고, 요오드화 테트라부틸 암모늄과 같은 4차 암모늄 염의 촉매량 존재하에서 적당한 알킬화제와 반응시키는 등 다양하게 변화를 줄 수 있다.
신규한 제조방법으로 내부 에스테르를 얻게 되는 경우, 그대로 남아 있는 카르복시기는 유기나 무기염기로 염화될 수 있다.
이러한 염을 형성시키기 위해서는 생성물의 사용용도에 따라 적당한 염기를 선택해야 하는데, 이러한 무기염으로는 나트륨, 칼륨염, 암모늄염 또는 세슘염과 같은 알칼리 금속염 및 칼슘, 마그네슘 또는 알루미늄 등의 알칼리 토금속염이 있다.
유기염기의 염으로는 지방족, 이르지방족, 환형지방족 또는 헤테로환형 아민 등이 있는 바, 이러한 형태의 암모늄염은 치료학적으로 허용가능한 비활성 아민으로부터 유도되거나, 치료학적으로 활성을 가진 아민으로부터 유도된다. 전자의 경우에는, 최대 탄소수 18인 알킬기를 가진 모노-,디-, 트리알킬아민 또는 지방족 부분의 최대 탄소수 18인 아릴알킬아민과 같은 지방족 아민류가 있는 바, 여기서 아릴이란 1번과 3번 탄소 사이에서 히드록시기로 치환될 수 있는 벤젠기이다. 그 자체가 활성인 것은 아니나, 치료학적으로 허용가능한 아민으로서, 환형아민, 즉, 4번과 6번 탄소사이에서 고리를 가진 알킬렌 아민이 바람직한 바, 이때, 피페리딘, 모르폴린 또는 피페라진 같이 고리중에 산소, 황 및 질소 등의 헤테로 원자가 삽입될 수 있고, 또는 아미노 에탄올, 에틸렌 디아민 또는 아미노 에탄올, 에틸렌 디아민 또는 염소 등과 같이 아미노기와 히드록시 관능기에 의해 치환 될 수도 있다.
본 발명에 따르는 교차결합된 다당류는 약제학적 용도 및 치료학적 용도로 이용될 수 있고, 그 운반작용은 치료학적으로 활성인 아민, 즉, 이러한 아민의 염을 운반하기에 바람직하다. 따라서, 이 염들은 다음과 같은 염기성 질소 약물로부터 유도될 수 있다: 알칼로이드, 펩티드, 페노티아진, 벤조디아제핀, 티오크산텐, 호르몬, 비타민, 진경제, 항정신이상제, 제토제, 진통제, 최면제, 식용감퇴제, 신경안정제, 근육이완제, 관상 혈관확장제, 항종양제, 항생제, 항균제, 항바이러스제, 항말아리아제, 탄산 탈수 효소 엑제제, 비스테로이드성 소염제, 혈관수축제, 콜린성 동근제, 콜린성 길항근제, 아드레날린성 동근제, 아드레날린성 길항근제, 및 나르코 틴성 길항근제 등이 있다.
상기 염들은 공지의 방법 예컨데, 자유 카르복시기를 가진 교차결합된 다당류를 일정량의 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있으나, 염들을 두번 교환반응시켜 얻을 수도 있는바, 예컨데, 교차 결합된 다당류 및/또는 부분적 에스테르화된 교차결합된 다당류의 4차 암모늄염을 알칼리성 염화물 수용액과 반응시켜 나트륨염 등의 알칼리성염을 얻을 수 있고, 아세톤 등의 케톤과 같은 적당한 용매에 침전시켜 알칼리성 염을 분리해낼 수 있다.
본 발명에 따른 교차결합된 다당류가 출발물질로서 사용될 수 있고, 본 발명에 따르는 출발물질에 상응되는 천연 또는 합성 다당류가 사용될 수도 있다. 특히 본 발명에서는 히알루론사, 알긴산, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸아민 및 카르복시메틸키틴등에서 유도된 교차결합된 다당류가 사용될 수 있다.
히알루론산 유도체는 출발물질의 생물학적 출처로 인해 다른 계열의 유도체와 비교하는데 중요하고, 일반적으로 약제학적, 외과적, 의학적 용도로 사용되는 신규한 교차결합된 물질은 제공한다.
히알루론산 체환체는 코크스 코움(cock's comb)과 같은 상기 천연 출발물질로부터 추출된 산일 수 있고, 이 산은 문헌에 의하면 정제된 히알루론산을 이용하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따르면, 90 내지 80%의 넓은 범위의 분자량을 가진 유기물질을 추출시켜 직접 얻어진 전체 산중 분자 프랙션, 예컨대 전체 산 분자량의 0.2%, 바람직하게는 5내지 0.2%로 구성된 히알루론산을 사용하는 것이 바람직하다.
이러한 프랙션을 문헌에 기재된 다양한 방법, 즉, 가수분해제, 산화제, 화학효소제 또는 기계적인 방법이나 복사시키는 방법등의 물리적 방법을 사용할 수도 있고, 상기와 같이 정제시켜 초기의 추출물을 얻게 된다. 이와 같이 하여 얻어진 분자 프랙션의 분리 및 정제과정은 분자 여과 등의 공지의 기술을 이용하여 실시될 수 있다. 본 발명에 따르는 적당한 정제된 HY프랙션은 소염-NIF-HaHA-히알루론산 나트륨으로서, 문헌에 기술되어 있다.(Healon-A guide to its use in Ophthalmic Surgery-D.Miller R. Setgmann, eds. John Wiley Sons N.y. 81983:p.5.).
본 발명에 따르는 에스테르의 출발물질로서 중요한 점은 히알루론산에서 얻어질 수 있는 두개의 정제된 프랙션, 예컨대 히알라스틴과 히알렉틴으로 알려진 코크스 코움으로부터 추출되었다는 것이다. 히알라스틴의 프랙션은 평균분자량이 50,000내지 100,000인 반면에 히알렉틴의 분율은 평균분자량이 약 500,000내지 730,000이다, 이 두개의 프랙션이 결합된 프랙션의 평균분자량은 250,000내지 350,000이고, 이들은 서로 분리시킬 수도 있다. 상기 결합된 프랙션으로는 특정 출발물질로 유용한 전체 히알루론산을 80%의 수율로 얻을 수 있는 반면, 히알렉션 프랙션으로는 30%, 히알라스틴 프랙션으로는 초기 HY의 50%를 얻게 된다. 이러한 프랙션의 제조방법이 유럽특허 제 0138572A3호에 기술되어 있다.
신규한 유도체를 제조하는데 사용되는 알긴산은 여러 가지 천연물, 특히 갈조류(Phaecophyceae)에서 추출해 낼 수 있다. 상기 다당류는 D-만누론산과 L-글루론산의 쇄로 이루어져 있고, 분자량은 자체 분자량에 의존하여 매우 다양한 바, 예컨대 30,000 내지 200,000으로서, 이 분자량은 사용되는 조류의 형태 뿐만아니라, 사용시기(계절), 출처 및 식물의 나이등에 따라 달라진다. 알긴산을 추출해내는데 사용된 갈조류의 주종으로는 마크로시스티스 피리페라(Macrocystis pyrifera), 라미나이라 클로스토니(Laminarea Cloustoni), 라미나리아 하이퍼보레아(Laminaria hyperborea), 라미나리아 플렉시카울리스(Laminaria Flexicaulis), 라미나리아 다기타타(Laminaria digitata), 아스코필룸 노도섬(Ascophllum nodosum) 및 퍼커스 세라투스(Fucus serratus)가 있다.
알긴산은, 알긴으로 알려진 다양한 알칼리성 염의 혼합물 특히, 나트륨염인 형태로 세포벽이 구성된 상기 해조류에서 발견되는데, 상기 염들은 일반적으로 수용성 조건하에서 탄산나트륨으로 추출시키고, 추출된 알긴산을 염산 등의 무기산으로 침전시켜 직접 얻을 수 있거나 또는 불용성 칼슘염을 제조함으로써 간접적으로 얻게 된다.
그러나, 알긴산이나 알긴산 염류는 미생물학적 방법, 예를 들면 농녹균, 푸티다균(Pseudomonas putida), 형광균, 또는 멘도시나 돌연변이체균(Pseudomonas mendocina mutants)을 발효시켜 얻을 수 있다. 알긴산의 여러 가지 제조방법이 문헌에 기재되어 있는 바, 본 발명의 목적에 부합되도록 하기 위해서는 정제된 알긴산을 사용하는 것이 좋다.
셀룰로오스, 녹말, 및 키틴의 카르복시메틸 유도체가 본 발명에서는 유용하게 이용되고, 문헌에 기재되어 있다. 카르복시 다당류 자체와는 별도로, 일가나 다가알콜에 의한 다당류의 부분적에스테르를, 본 발명에 따르는 신규한 교차결합의 생성물을 제조하는데 출발물질로서 사용한다.
일가나 다가 알콜로 에스테르화시킨 카르복시 관능기를 가진 본 발명에 따르는 교차결합된 다당류에서는 관능기들은 상기제조방법에서 사용된 출발물질들에서 찾아볼 수 있는바, 제조시 마지막 단계에서 도입되며, 이때 사용되는 알콜로는 지방족 계열, 아르지방족 계열, 지환족 계열 또는 헤테로 환형 계열의 알콜이 있다.
이하, 상기 유용한 알콜들을 전체적인 관점에서 설명하되, 다양한 관능기와 만일 화합물들은 특정 다당류 및 그 용도에 근거를 두고 선택한다. 따라서, 교차결합된 화합물에 사용되는 알콜은 치료학적 및 외과적 용도에 적당해야 하고, 소화제, 향수산업이나 수지분야 또는 직물분야에 사용되는 교차결합된 화합물에도 적당해야 한다.
에스테르화제로 사용되는 지방족 계열 알콜은 최대 탄소수 34이고, 포화 또는 불포화되었는 바, 바람직하기로는 기타 자유관능기나 기능적으로 변성된 기, 예를 들면, 아미노기, 히드록실기, 알데히도기, 케토기, 메르캅토기, 카르복실기 또는 이들 관능기로부터 유도된 기, 예를들면, 히드로카르빌기나 디히드로카르빌아미노기(CnH2n+1형처럼 카르보히드레이트의 일가 라디칼 뿐만아니라, 알킬렌 CnH2n이나 알킬리덴 CnH2n형처럼 이가나 삼가 라디칼도 포함됨)에 의해 치환되고 에테르나 에스테르기, 아세탈이나 케탈기, 티오에테르나 티오에스테르기 및 에스테르화된 카르복실기나 카르바미드기 및 하나 또는 두개의 히드로카르빌기는 치환된 카르바미드기, 니트릴기나 할로겐으로 포화된 것이 좋다.
히드로키르빌 라디칼을 포함한 상기 그룹들중 최대 탄소수 6의 알킬기와 같은 저급 지방족 라디칼이 바람직하다. 이러한 알콜은 산소, 질소 및 황의 헤테로원자에 의해 탄소원자쇄중에 삽입될 수 있다.
상기 관능기 하나 또는 두개로 치환된 알콜을 선택하는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적에 부합되는 알콜은 최대 탄소수 12, 바람직하기로는 탄소수 6이고, 상기 아미노기, 에테르기, 에스테르기, 티오에테르기, 티오에스테르기, 아세틸기, 케탈기의 히드로카르빌 라디칼은 최대 탄소수 4의 알킬기를 가졌으며, 또한, 에스테르화된 카르복시기나 치환된 카르바미드기 또는 히드로카르빌기도 동일한 탄소수의 알킬기를 타나태며, 여기서 아미노기나 카르바미드기는 최대 탄소수8의 알킬렌 아민기나 알킬렌 카르바미드기이다.
상기 특정 알콜은, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 알콜, n-부틸알콜, 이소부틸 알콜, t-부틸 알콜, 펜틸, 헥실, 옥실, 노닐 및 도데실 알콜 및 n-옥틸알콜과 n-도데실 알콜과 같은 직쇄를 가진 상기 모든 알콜이다. 이러한 그룹의 치환된 알콜은 다음과 같다: 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 부틸렌 글리콜 등의 2가 알콜, 글리세린 등의 3가 알콜, 타르트론 알콜 등의 알데히드알콜, 글리콜산, 말산, 타르타르산, 시트르산과 같은 락트산 등의 카르복시 알콜, 아미노에탄올과 아미노 프로판올 및 n-아미노 프로판올과 n-아미노 부탄올, 아민기에 치환된 그의 디메틸 유도체와 디에틸 유도체 등의 아미노 알콜 및 염소, 피롤리디닐에탄올, 피페리디닐에탄올, 피레라지닐 에탄올 및 n-프로필알콜이나 n-부틸알콜유도체, 메르캅토 관능기중 에틸 유도체와 같은 모노티오에틸렌글리콜 및 그의 알킬 유도체가 있다.
고급 지방족 포화 알콜로는 다음과 같은 것들이 있다: 세틸알콜 및 미리실 알콜이 있으나, 본 발명의 목적에 부합되도록 하기 위해서는 하나 또는 두개의 이중결합을 가진 고급 불포화 알콜이 적당하고, 특히, 테르펜과 친화성이 있는 여러 가지 필수지방을 함유한 것이 바람직한 바, 시트로넬롤, 게라니올, 네롤, 네롤리돌, 리날롤, 파르네솔 및 피톨 등이 있다. 저급 불포화 알콜로는 알릴알콜과 프르파르길 알콜이 있다.
아르지방족 알콜은 오직 한개의 벤젠잔기와 최대 탄소수 4의 지방족쇄를 포함하는 바, 벤젠잔기는 1내지 3개의 매틸기나 히드록시기 또는 염소, 브롬 및 요오드 등의 할로겐으로 치환될 수 있고, 지방족 쇄는 아미노기 또는 모노메틸기나 디메틸기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 관능기로 치환되거나 피롤리딘이나 피페라진기로 치환될 수 있고, 상기 알콜로는 벤질알콜 및 페네틸 알콜이 있다. 환형 지방족 계열 또는 지방족 환형지방족 계열의 알콜은 최대 탄소수 34의 모노 또는 폴리환형 탄화수소로부터 유도될 수 있는 바, 불포화되거나 상기 지방족 알콜의 하나이상의 관능기에 의해 치환될 수 있다. 단일 고리화된 환형 탄화수소에서 유도된 알콜은 최대 탄소수가 12로서, 바람직하게는 5번 탄소와 7번 탄소사이에 고리를 가지고 있으며, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필기로 치환될 수 있다. 이러한 계열의 알콜로는 카르보멘톨, 메탄올,α-테르피네올, γ-테르피네올, 1-테르피네올, 4-테르피네올, 피레리톨 및 이들 알콜의 혼합물인 테르피네올등 p-멘탄으로부터 유도된 알콜 뿐만아니라, 시클로헥산올, 시클로헥산디올, 1,2,3-시클로헥산트리올과 1,3,5-시클로헥산트리올(플로로글루시톨) 및 이노시톨 등이 있다. 투잔, 피난 또는 캄판기 등 축합된 고리를 가진 탄화수소로부터 유도된 알콜로는 투잔올, 사빈올, 피놀 수화물, D와 L-보르네올 및 D와 L-이소보르네올등이 있다.
본 발명에 따르는 에스테르에 사용되는 지방족-환형 지방족 폴리환형 알콜로는 성호르몬으로서 스테롤, 콜산 및 스테로이드와 이들의 합성 유사체가 있는 바, 바람직하기로는 코르티코스테로이드와 그 유도체가 좋고 다음과 같은 예가 있다: 17-α-에티닐-에스트라디올이나 7-α-메틸-17-α-에티닐-에스트라디올 등 17위치에서의 에티닐 유도체 또는 프로피닐 유도체, 프레그네놀론, 프레그나네디올, 17-α-메틸테스토스테론이나 1,2-디히드로테스토스테론 및 17-α-메틸-1,2-디히드로테스토스테론 등의 테스토스테론과 그의 유도체 및 17-α-에티닐테스토스테론, 17-α-프로피닐테스토스테론, 노르게스트렐, 히드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데옥시코르티코스테론, 19-노르테스토스테론, 19-노-17-α-메틸테스토스테론 등 테스토스테론의 17-위치에서의 알키닐 유도체와 1,2-데히드로테스토스테론, 코르티손, 히드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 플루드로코르티손, 데크사메타손, 베타메타손, 파라메타손, 플루메타손, 플루오시놀론, 플루프레드닐리덴, 글로베타솔, 베클로메타손, 알도스테론, 데속시코르티코스테론, 알팍살론, 알파돌론 및 볼라스테론 뿐만아니라 콜레스테롤, 디히드로콜레스테롤, 에피디히드로콜레스테롤, 코프로스탄올, 에피코프로스탄올, 시토스테롤, 스티그마스테롤, 에르고스테롤, 콜산, 데옥시콜산, 리토콜산, 에스트리올, 에스트라디올, 에퀼레닌, 에퀼린 및 그들의 알킬 유도체 등이 있다.
본 발명에 따르는 에스테르에 사용되는 유용한 에스테르화 성분으로는 디기톡시게닌, 기톡시게닌, 디곡시게닌, 스트로판티딘, 티고게닌 및 사포닌 등 심장활성 글리코시드의 게닌(아글리콘)이 있다.
본 발명에 사용되는 기타의 알콜로는 악세로프톨, 비타민 D2와 D3, 아누린, 락토플라빈, 아스코르브산, 리보플라빈, 티아민 및 판토텐산 등 비타민 알콜이 있다.
헤테로환형 알콜로는 상기 환형 지방족 또는 지방족-환형 지방족 알콜이 있는 바, 이것의 직쇄 및 고리쇄에는 -O-, -S-,-N-, 및 -NH로 이루어진 그룹에서 선택된 헤테로 원자가 1번과 3번 사이에 삽입되고, 1번과 3번 사이의 이중 결합으로 인해 불포화되므로 방향족 구조를 가진 헤테로 환형 화합물을 형성하게 되고, 그 예는 다음과 같다: 에페드린, 이소프로테레놀 및 에페네프린 등의 페닐에틸아민, 페르페나진, 피로티아진, 카르페나진, 호모페나진, 아세토페나진, 플루페나진 및 N-히드록시에틸프로메타진 클로라이드 등의 페노티아진 약제, 플루펜티졸과 클로펜틱솔 등의 티오크산텐 약제, 메프로펜디올 등의 제경제, 오피프라믈 등의 항정신이상제, 옥시페ㅌ딜 등의 제토제, 카르베티딘, 페노페리딘 및 메타돌 등의 진통제, 에토드록시진 등의 최면제, 벤즈히드롤과 디페메톡시딘 등의 식용감퇴제, 히드록시진 등의 연성 신경안정제, 신나메드린, 디필린, 메페네신, 메토카르바몰, 클로로페네신, 2,2-디에틸-1,3프로판디올, 구아이펜신 및 아이드로실아미드 등의 근육 이완제, 디피리다몰과 옥시페드린 등의 관상 혈관 확장제, 프로파놀올, 티몰올, 핀돌올, 부프라놀올, 아테놀올, 메토프롤올 및 프락톨올 등의 아드레날린성 저지항체, 6-아자우리딘, 시타라빈 및 플록수리딘 등의 항종양제, 클로람페니콜, 티암페니콜, 에리스로미신, 올레안도미신 및 린코미신 등의 항생제, 디옥수리딘 등의 항바이러스제, 이소니코티닐 알콜 등의 말초혈관 확장제, 슬로카르빌레이트 등의 탄산 탈수 효소 억제제, 티아라미드 등의 항천식제, 2-p-슬퍼닐아닐리노에탄올 등의 술러아미드 등이 있다. 산성 다당류의 내부교차결합은 카르복시가와 상기 알콜과의 외부에스테르화 반응 없이 단독으로 이루어지고, 이때 얻어진 생성물의 성질은 출발물질과 유사하며, 잇점도 상술한 바와 같음으로 인해 모든 분야에 적용이 가능하다고 하는 것이 문헌이 기재되어 있다. 즉, 카르복시기의 외부에스테르화 반응이 동시에 일어나면, 알콜 자체의 특성이 다당류에 편중되어 나타나게 된다. 이 경우, 가교 결합된 생성물은 알콜의 특성을 전달하는 역할을 하게 되는 바, 이 방법은 약제학적 및 의학 분야에서 유용하게 사용될 수 있으므로, 본 발명에 따른 교차결합된 화합물과 상기의 치료학적 활성알콜이 함유된 약물을 제조할 수 있다. 이러한 종류의 약물은 주로 히알루론산 염기이지만, 상기 기타 다당류에 기초한 것들도 사용될 수 있다.
염화시키는데 두가지 목적이 있는 바, 첫째는 염기성 다당류 고유의 성질을 보유하는 화합물을 제조하는 것이고, 다른 하나는 상기 치료학적 유효 염기와 같이 염화된 염기의 고유 성질을 부분적으로 편증시키는 것이다. 그러나, 약물 및/또는 다당류에 대해 치료학적으로 활성 염기를 단순 첨가(물리적 혼합)시킴으로써 신규한 교차결합된 화합물이 함유된 약물을 얻을 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 화합물을 다음 약물을 함유한다:(1)약리학적 유효성분 또는 약리학적 유효성분의 혼합물 및 (2)교차결합된 다당류 또는 그의 염으로 구성된 운반체.
이러한 혼합물에서 나타나는 염을 다음 성분들로부터 선택된다:(1)유기염기
(2)상기 화합물의 염기성 히알루론산이나 그의 에스테르를 함유한 교차결합된 화합물.
상기 약물들을 고형으로서 오직 성분1)과2)만을 함유한 혼합물이거나 각각 분리시킨 냉동-건조된 분말이고, 상기 생약성분들은 국소투여용으로 사용되기에 적당하다. 실제로 고형의 상기 약물을 상피와 접촉시키게 되면 특정 상피의 성질에 의해 다소 농축된 용액을 형성하게 되고, 이것은 비트로에서 미리 제조된 용액과 동일한 특성을 가지며 본 발명의 화합물과는 다른 양상을 보인다.
바람직하기로는 상기 용액을 증류수 또는 멸균 생리용액중에 넣고 다른 약제학적 운반체는 첨가시키지 않는다. 이 용액의 농도는 상당히 다양한 바, 분리된 두 성분 및 그의 혼합물 모두 0.01내지 75%이다. 바람직하기로는 탄성 점성 용액, 예컨데 상기 두성분을 각각 10내지 100%함유한 것이 좋다.
특히, 안구 치료용으로 사용하기 위해 무수물 형태(냉동-건조된 분말)와 용액, 즉, 농축되었거나 물 또는 염수에 희석된 용액의 두가지 형태를 갖는 약물에다 교차결합된 히알루론산으로 이루어진 첨가제나 보조제 즉, 살균제나 완충용액의 무기염 등을 투입시킬 수있다.
이러한 약물에다, 그것들을 적용시킬 범위에 적당한 산성도 즉, 생리학적으로 허용가능한 pH값을 부여시킬 수도 있는 바, 이 pH는 다당류 또는 그의 염 및 산성물질이나 염기성 물질의 양을 적당하게 함으로써 조절될 수 있다.
교차결합도 및 에스테르화도는 그 화합물을 적용시킬 부위의 특성에 따라 우선적으로 영향을 받게 되는 바, 예컨대, 치료에 적용시킬 때에는 지방 친화성과 친수성이 커지거나 감소된다. 일반적으로, 물질의 교차결합도와 에스테르화도가 커지면 지방친화성을 증가시키는 반면, 수용액중의 용해도는 감소되게 된다. 신규한 교차결합된 생성물을 치료용도로 사용하는 경우, 안정성을 유지하고, 염기성 다당류 또는 그의 염에 비해 상당히 개선된 지방친화성을 갖더라도, 수용성을 충분히 부여시키기 위해서는 에스테르화도를 조절해 주는 것이 매우 중요하다.
치료학적으로 활성인 알콜로 에스테르화도고 및/또는 치료학적 활성염기또는 이들을 함유한 상기 약물로 염화된 신규한 교차결합된 생성물은 치료학적으로 매우 유용하고, 출발물질과 비교해볼 때 그 효과가 매우 크고 및/ 또는 오랫동안 지속된다. 특히, 상기 다당류로부터 얻어진 이러한 형태의 약물은 히알루론산과 같이 생물학적 환경과 잘 조화된다.
또한, 히알루론산은 그 자체의 약제학적 작용으로 인해 매우 중요한 바, 상기 다당류에 기초한 교차결합된 생성물은 치료학적 비활성 알콜로 에스테르화되고, 히알루론산 및 그의 에스테르화 비교해 볼 때 안정성이 개선되었다. 상기 화합물을 위해 사용될 수 있는 공지의 교차결합된 생성물은 히알루론산 그 자체를 윤활적용을 가진 관절주사로 투여시킬 수 있다. 유리산 및 에스테르와 비교해 볼 때 히알루론산에 대해서 신규한 교차결합된 화합물의 안정성이 더 크기 때문에 그 효과도 오래 지속되며, 히알루론산의 교차결합된 생성물과 같이 에스테르화시키는 약제학적으로 불활성 알콜로는 최대 탄소수 8의 저급 지방족 알콜, 예컨대, 에탄올, 프로필알콜, 이소프로필 알콜, 및 n-부틸 알콜이나 이소부틸알콜 등의 포화된 일가 알콜이 있다.
히알루론산에 근거를 둔 교차결합된 생성물은 화장제로 적합하고, 이러한 교차결합된 화합물의 에스테르는 약제학적으로 비활성인 알콜로부터 유도된 것이다. 즉, 이러한 알콜로는 포화 또는 불포화 지방족 알콜이 있는 바, 불포화 알콜은 상술한 바와 마찬가지로 탄소수 1내지 8의 직쇄 또는 분쇄를 포함하고, 특히, 불포화 알콜은 비닐이나 알릴알콜 및 그의 축합된 유도체 또는 다가 알콜(글리세린)등과 같이 하나이상의 이중결합을 갖게 된다.
또한 지방족 알콜은 시클로펜탄 또는 시클로헥산으로부터 유도되었는 바, 이 유도체들은 탄소수 1내지 4의 저급 알킬기, 특히, 메틸기로 치환되게 되고, 시클로지방족 알콜과 지방족-시클로지방족 알콜은 상기 테르펜 및 시료학적으로 활성 알콜로부터 유도되었는 바, 미용제로 유용하다.
특히, 히알루론산에 기초한 교차결합된 생성물은 위생제와 외과제에 사용될 수 있고, 교차결합된 생성물의 에스테르는 미용제에 사용될 수 있다.
극소투여용 약물의 운반체로서 히알루론산과 교차결합된 화합물은 눈에 투여시키기에 유용하고, 이때 약물과 각막 상피간에 상호 조화가 잘 이뤄지므로 투약효과가 뛰어날 뿐만 아니라, 약물에 대한 민감성이 나타나지 않는다. 더욱이, 약물이 탄성 점성 특성을 가진 농축된 용액이나 형태나 고형체의 형태로서 각막 상피에 투입될 때, 완전히 투명하고 밀착 될 수 있는 균질하고 안정한 피막을 형성시키고, 약물의 생물학적 유용성이 지속되므로 투약효과가 뛰어나고 오래 지속되게 된다. 특히, 이러한 안구용 약물은, 가족의 안구용 화학적 치료 성분에 대한 특이성이 없기 때문에 가축에게 투여시키는데 매우 유용하다. 그 결과, 일반적으로 인간에게 투여시키기 위해 제조된 약물이 가축에게도 사용되게 되는데, 이물질들은 항상 특정 범위의 활성을 갖는 것은 아니며, 특정 조건에 의해 영향을 받지 않는다. 즉, 주로 소, 양 및 염소에게 전염되는 전염성 각결막염, 급성 카타르성 결막염 또는 IBK의 경우에 매우 효과가 크다. 신규한 교차결합된 히알루론산 화합물 및 성분 2)로 기술되었던 형태의 약물을 다른 분야에도 적용시킬수 있는 바, 예컨대, 입의 점막 및 피부질환치료에 효과적이다. 더욱이, 흡인력으로 인해 좌약으로 투여시켜 전신효과를 얻을 수 있고, 인간 및 가축에게 투여시키는 약물로서 이용될 수 있는 바, 특히, 본 발명에 따른 화합물은 인간에게 상기 모든 치료학적인 용도에 적용시킬 수 있다.
본 발명의 목적은 상기 교차결합된 산성 다당류 또는 상기 성분2)를 함유한 교차결합된 약물이 하나이상 함유된 약제학적 조셩물을 제공하는데 있다. 치료학적 활성성분과는 별도로, 이러한 약제학적 조성물을 통상적인 부형제를 함유하고 있고, 경구투여, 직장투여, 비경구투여, 피하투여, 국소투여, 또는 피부내 투여시킬 수 있다. 따라서, 이것들은 고형 또는 반고형 상태, 즉, 환제, 정제, 젤라틴 캡슐, 캡슐, 지지체 및 연성 젤라틴 캡슐로 형성된다. 비경구투여, 피하투여, 근육내 투여 또는 피하투여시키기 위해 정액주사용으로 적당하게 형성시킬 수 있으므로, 활성화합물의 용액또는 약제학적으로 허용가능한 부형제나 희석제가 하나이상 함유된 활성 화합물의 냉동-건조 분말로서 제조될 수 있는 바, 이것은 생리용액과 삼투적으로 어울리기에 적당하다.
국소 투여용으로 사용할 때에는 분사형태로 제조될 수 있는 바, 예컨대, 국소투여시키기 위해 코의 분사물, 크림 및 연고 형태로, 피부내 투여시키기 위해 특별히 고정된 플라스터로 제조될 수 있다. 저융점의 유기용매중 교차결합된 화합물의 융성으로 인해 약물을 분사체로 제조하는 것이 특히 적당하다.
본 발명의 조성물은 인간이나 동물에게 투여시킬 수 있는 바, 용액, 분사제, 연고, 크림 등에 대해 유효성분이 O.01 내지 10% 함유될 수 있고, 고형 조성물에 대해서는 유효성분이 1내지 100% 바람직하게는 15내지 50%함유될 수 있다. 투여량은 개인차, 요구되는 효과 및 투여경로에 따라 다르고, 또한, 인간이나 말의 관절염을 치료하기 위한 염기성 염(히알루론산중)과, 에스테르에서의 알콜성분 또는 상기 성분 1)등 이미 사용되었던 두가지 모두에 비해 상기 조성물의 하루당 투여량은 감소될 수 있으므로 그 성분은 효과가 매우 뛰어나다. 그러므로 코르티손에 의해 부분적으로 에스테르화된 히알루론산의 교차결합된 화합물은 스테로이드의 정도에 따라 투여될 수 있고, 그 양은 일반적으로 공지의 상기 약제학적 조성물과 동일하다.
본 발명에 따르는 염은 공지의 방법에 의해 제조될 수 있는바, 용액은 수용액 또는 상기 성분 1)과 2)의 유기용매와 반응시킨 후, 알칼리 금속이나 알칼리 토금속 즉, 미리 계산된 양의 마그네슘이나 알루미늄을 투입시켜 염기나 염기성염을 형성시킨 다음 공지의 기술에 의해 다공성 무수물 형태의 염을 분리시킨다. 예컨대, 상기 두개의 성분 1)과 2)의 수용성 용액을 준비한 후, 적당한 이온교환자를 가진 상기 성분들의 염의 수용액으로부터 상기 성분들을 방출시킨 다음, 저온 예컨대, 0내지 120℃의 온도에서 두개의 용액을 혼합시키고 나서, 만일 생성물이 물에 쉽게 용해된다면 생성물을 냉동건조시키는 반면, 불용성 염이라면 그 염을 원심분리시켜 분리해내거나 여과 또는 살짝 따르고 나서 건조시킨다.
이러한 혼합된 약물에 대해서도 복용량은 단일 사용시의 활성성분에 따라 달라지므로 숙련된 기술로 공지화합물의 복용량을 고려하여 쉽게 결정할 수 있다.
본 발명에 따르는 위생제의 경우에는, 교차결합된 다당류와 그의 염을 일반적인 기술 즉, 상기 약제학적 조성물에서와 같이 부형제와 혼합시켜 크림, 연고, 로션 등의 형태로 제조하여 국소투여 시킬 때에는 상기 교차결합된 다당류나 그의 염은 활성 미용성분으로 함유될 수 있고, 여기에다 기타 활성 유효성분들 즉, 스테로이드, 프레그네놀론 또는 공지의 활성 유효성분들 첨가시킬 수 있다. 이러한 다당류에서 교차결합된 카르복시기는, 자유 또는 염화된 것이거나 약제학적 활성성분, 예컨대 하나이상의 상기 지방족 알콜로 염화된 것이다. 그러나. 알콜로 에스테르화된 기를 포함한 미용제는 그 자체가 미용성분이거나 또는 보조제로서, 예를들면, 살균제, 광선차단제, 방수제 또는 재생제 또는 항절단제 또는 방향제 , 특히, 향료등이 있다. 그러나 이러한 물질들은 교차결합된 화합물이 단순 혼합된 것이므로, 미용생리학적 성분으로 치환된 약제학적으로 허용가능한 성분1)인 상기 약물과 유사한 미용성분으로 이루어져 있다. 향료산업에서 본 발명의 미용적 조성물의 용도는 기술적 진보가 상당히 커짐에 따라 방향성분의 방출을 천천히 조절하여 오래 지속되게 하였다.
본 발명의 중요한 목적은 위생제 및 외과제와 그의 제조방법 및 용도를 제공하는 것이다. 상기 위생제 및 외과제는 공지의 것과 유사하고, 상업적 용융성이 이미 기술되어 있는 바, 예컨대, 히알루론산 염기를 포함한 것과 삽입물 또는 안구렌즈가 있다.
외과제 및 미용제는, 보조제로서 또는 화상등으로 조직에 심각한 손상을 입었을 때 인조피부용 주재료로서 또는 외과 수술시 봉합실로서 사용되는 피막, 시이트 및 실로 제조될 수 있는 바, 유기 용매에 용해된 교차결합된 화합물의 용액으로부터 얻을 수 있다.
본 발명은 이러한 용도에 쓰여지며, 이 화합물은 교차결합된 산성 다당류를 유기 용매에 용해시키고, 상기 교차결합된 다당류를 시이트나 실 형태로 제조한 다음, 이것을 상기 첫번째 유기용매에 용해 될 수 있는 제2의 유기용매나 수용성 용매로 처리하여 상기 첫번째 용매를 제거시킴으로써 제조된다.
교차결합된 다당류 또는 그의 염은 적당한 유기용매, 예컨대, 에스테르나 카르복시산의 아미드인 비양자성 용매, 특히 탄소수 1내지 5의 지방족산과 탄소수 1내지 6의 알킬기에서 유도된 아미드 및 유기 술폭사이드로부터 유도된 상기 모든 용매에 용해시키게 된다. 이것은 디메틸술폭사이드나 디에틸술폭사이드 등 최대 탄소수 6의 알킬기를 가진 디알킬술폭사이드이고, 또한 헥사플루오로-이소프로판을 등 저융점의 플루오루레이트 용매이다. 첫번째 유기용매와는 혼합될 수 있고 다당류 에스테르가 용해되지 않는 제2의 유기용매나 수용성 용매로 상기 첫번째 유기용매를 처리하여 제거하는바, 이 유기용매로는 에틸알콜(습식 스피닝)등의 저급 지방족 알콜 및 다당류 유도체 용액 제조시 사용되는 저융점의 용매가 있고, 이때 첫번째 유기용매는 적당히 가열된 질소기체를 유출시키면서 처리하여 제거시키는데, 건조-습윤 스피닝으로도 생성물의 수율을 우수하게 얻을 수 있다. 히알루론산을 가진 교차결합된 생성물로부터 얻어진 실은린트제조용 및 외과치료 약제로 사용될 수 있고, 상기 린트는 천연 효소에 의해 조직내에서 히알루론산에 대해 생체 융화성이 있어서 바람직 하다. 만일 에스테르기를 가진 교차결합된 화합물이 사용될 경우, 이것은 치료학적으로 허용가능한 알콜로부터 유도된 그룹에서 선택될 수 있으므로, 효소를 제거시킨 후에 히알루론산과는 별도로, 에틸 알콜과 같은 해독성 알콜이 생성될 수 있다.
상기 위생제와 외과제의 제조시에, 실의 경우에서처럼 기계적 특성을 개선시키고, 엉키는 것을 방지하기 위해 가소제를 첨가시킬 수 있는바, 이러한 가소제로는 지방산의 알칼리성 염, 예컨대, 스테아린산 나트륨 및 탄소수가 많은 유기산의 에스테르 등이 있다. 약물의 피하주사나 미세캡슐의 주입, 예컨대, 피하주사나 근육내 주사용 캡슐로 제조하여, 에스테라이제에 의해서 일할루론산 교차결합된 화합물이 조직내에서 생물학적 융화성이 유지되도록 한다. 지금까지는 유효성분을 천천히 방출시켜 약효가 오래 지속시키기 위해 약물을 피하에 적용시켜 왔고 실리콘으로 된 캡슐을 사용해 왔으나, 재생이 불가능한 조직내에 캡슐이 이동한다고 하는 단점이 있다. 이에, 본 발명에 따른 신규한 히알루론산 유도체는 이러한 종래의 단점을 제거했다.
교차결합된 히알루론 화합물에 기초한 미세캡슐 조성물은, 상기 문제점들을 제거시키고, 요구되는 투입경로에 따라 효과가 달라지는 것에 대해서도 광범위하게 적용시킬 수 있다.
교차결합된 히알루론산 화합물을 약제 및 외과제로 사용하기 위해 금속이나 합성 플라스틱 금속 대신 판, 디스크, 시이트 등의 다양한 삽입물을 제조하였고, 이러한 삽입물은 일정시간이 지나면 제거시키게 된다. 천연 단백질인 동물성 콜라겐 염기를 가진 조성물은 염증 및 배설 등 바람직하지 못한 부효과를 나타내지만, 교차결합된 히알루론산 화합물의 경우, 이것이 비록 동물로부터 얻어진 것이고 인간의 히알루론산은 아니라 할지라도 여러 동물에게 투여시 다당류간에 상호 조화를 이룬다.
이들 화합물은 그 사용용도를 확대시켜 적용시킬 수 있고, 연조직의 홈집을 고칠 수 있다: 손상된 연조직을 대치할 수 있는 안전하고 효과적인 생체물질이 오랫동안 요구되어 왔다. 손실된 연질조직을 대치시키기 위해, 파라핀, 테플론 페이스트, 실리콘 및 소의 콜라겐 등 여러 가지 물질이 사용되어 왔으나, 이러한 물질들은 피부와의 상용성이 바람직하지 못하고, 영구히 변질되며 몸에 이식되는 조직이 이동하여 음성반응을 일으키게 된다. 이러한 이유들로 인해 약제에 있어서 다용도의 생체물질이 계속하여 요구되어 왔다.
본 발명에 따른 히알루론산의 교차결합된 생성물은 여드름 반흔, 포스트서지칼 아트로픽 이레귤라리트스(postsurgical atropic irregularities), 모흐 화학적 외과수술, 입술의 파열 반흔 및 주름살 등 연질 조직의 결함을 치료하는데 안전하게 이용될 수 있다.
본 발명에 따르는 신규한 히알루론산 유도체가 약제 및 외과제로 이용될 때, 상처나 여러 가지 장해치료용 약제로서 사용되기 위해 특히, 스폰지 형태까지도 물질을 확장시켜 제조할 수 있다.
히알루론산 염기를 가진 교차결합된 화합물은 인간이나 동물조직에다 여러 가지 방법으로 투여시키거나 상술한 바와 같이 적용시키기 위해 위생제 또는 외과제용 이상용액(ideal solution)으로 제조될 수 있다. 그러나, 상기 위생제나 외과제를 제조하기 위해 본 발명에 따른 기타 다른 교차결합된 화합물, 특히 알긴산 염기를 가진 다당류가 사용될 수 있는 바, 이때에도 상기와 동일한 방법으로 제조되고, 일반적으로 상기 교차결합된 화합물은 위험이나 거부 반응없이 조직내로 잘 받아들여지는 염기성 다당류로서 조직내에서 분해될 수 있어야 한다.
교차결합된 산성 화합물은 공업적 용도 및 가정 용품에 이용될 수 있고, 이들의 보조제로도 사용될 수 있는바, 아이스크림, 푸딩 및 이와 같은 연질 식품을 제조하기 위해 식품산업 분야에 사용되는 겔을 제조하는데 특히, 교차결합된 부분적 염의 형태, 바람직하기로는, 저급 지방족 알콜과 같이 불활성 알콜로 에스테르화되는 것이 좋다.
상기 교차결합된 생성물은 많은 냉동식품 보존에 이용될 수 있고 수분을 유지시키는데 이용될 수 있으며, 유화제를 안정화시키기 위해 에멀젼화시킬 수도 있다. 이러한 점에서 볼 때, 일긴산 교차결합된 생성물은 식품산업 분야에서 매우 중요하고, 조미료 조성물을 제공하며, 맥주나 과일쥬스, 소스 및 시럽 등 많은 음료수를 안정화시키는데에도 사용될 수 있다. 에멀젼화제로서 알긴산 교차결합된 생성물은, 세라믹과 청정제 산업에 있어서의 안정제로서 광택제나 이형제를 제조하는데 사용될 수 있으며, 또한, 종이산업 분야에 있어서도 직물 염색 및 염료 제조시 첨가제로서 사용될 수도 있다.
물리적, 약리학적 및 치료학적 관점에서 볼 때, 본 발명에 따르는 교차결합된 산성 다당류 사이의 중요한 등가물은 상기 알콜로 에스테르화될 수 있고, 금속염등 다당류의 염은 비염화된 생성물이라도 실제로는 염의 형태로 간주되어야 한다고 이미 보고되어 있다.
또한, 본 발명은 신규한 교차결합된 화합물과 그의 염의 제조 방법을 제공하는 바, 중간체 화합물로부터 시작하여 나머지 과정을 실시하여 얻어질 수 있고, 출발물질은 사용하여 얻어질 수도 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
'[교차결합된 히알루론산(HY)의 제조]'
생성물: 내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시키 1%, 나트륨으로 염화된 카르복시기 99%.
단량체 유니트 10mEq 에 상응되는 분자량 170,000의 HY테트라부틸암모늄염 6.21g을 25℃이하의 온도에서 DMSO 248ml에 용해시킨 후, 여기에 트리에틸아민 0.01g(0.1mEq)를 첨가시키고서 30분 동안 교반시켰다.
이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 0.026g(0.1mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨 후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액에 물 100ml 및 염화나트륨 2.5g을 첨가시킨후, 상기 전체 혼합물을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음, 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤/물(5:1)혼합물 100ml로 3회, 아세톤 100ml로 3회 각각 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 3.97g을 비누화반응(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 에스테르기의 양을 측정했다.
[실시예 2]
'[교차결합된 히알루론산(HY)의 제조]'
생성물:내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시기 5%. 나트륨으로 염화된 카르복시기 95%.
단량체 유니트 10mEq에 상응되는 분자량 85,000의 HY태트라부틸암모늄염 6.21g을 25℃이하의 온도에서 DMSO 248ml에 용해시킨 후, 여기에 트리에틸아민 0.051g(0.1mEq)를 첨가시키고서 30분 동안 교반시켰다.
이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 0.128g(0.5mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨 후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액에 물 100ml 및 염화나트륨 2.5g을 첨가시킨후, 상기 전체 혼합물을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음, 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤/물(5:1)혼합물 100ml로 3회, 아세톤 100ml로 3회 각각 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 3.97g을 비누화반응(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 에스테르기의 양을 측정했다.
[실시예 3]
'[교차결합된 히알루론산(HY)의 제조]'
생성물:내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시기 10%. 나트륨으로 염화된 카르복시기 90%.
단량체 유니트 10mEq에 상응되는 분자량 620,000의 HY태트라부틸암모늄염 6.21g을 25℃이하의 온도에서 DMSO 248ml에 용해시킨 후, 여기에 트리에틸아민 0.101g(0.1mEq)를 첨가시키고서 30분 동안 교반시켰다.
이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 0.255g(1.0mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨 후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액에 물 100ml 및 염화나트륨 2.5g을 첨가시킨후, 상기 전체 혼합물을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음, 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤/물(5:1)혼합물 100ml로 3회, 아세톤 100ml로 3회 각각 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 3.93g을 비누화반응(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 에스테르기의 양을 측정했다.
[실시예 4]
'[교차결합된 히알루론산(HY)의 제조]'
생성물:내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시기 25%. 나트륨으로 염화된 카르복시기 75%.
단량체 유니트 10mEq에 상응되는 분자량 `170,000의 HY태트라부틸암모늄염 6.21g을 25℃이하의 온도에서 DMSO 248ml에 용해시킨 후, 여기에 트리에틸아민 0.253g(2.5mEq)를 첨가시키고서 30분 동안 교반시켰다.
이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 0.639g(2.5mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨 후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액에 물 100ml 및 염화나트륨 2.5g을 첨가시킨후, 상기 전체 혼합물을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음, 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤/물(5:1)혼합물 100ml로 3회, 아세톤 100ml로 3회 각각 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 3.85g을 비누화반응(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 에스테르기의 양을 측정했다.
[실시예 5]
'[교차결합된 히알루론산(HY)의 제조]'
생성물:내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시기 50%. 나트륨으로 염화된 카르복시기 50%.
단량체 유니트 10mEq에 상응되는 분자량 85,000의 HY태트라부틸암모늄염 6.21g을 25℃이하의 온도에서 DMSO 248ml에 용해시킨 후, 여기에 트리에틸아민 0.506g(5.0mEq)를 첨가시키고서 30분 동안 교반시켰다.
이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 1.28g(5mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨 후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액에 물 100ml 및 염화나트륨 2.5g을 첨가시킨후, 상기 전체 혼합물을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음, 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤/물(5:1)혼합물 100ml로 3회, 아세톤 100ml로 3회 각각 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 3.65g을 비누화반응(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 에스테르기의 양을 측정했다.
[실시예 6]
'[교차결합된 히알루론산(HY)의 제조']
생성물:내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시기 75%. 나트륨으로 염화된 카르복시기 25%.
단량체 유니트 10mEq에 상응되는 분자량 170,000의 HY태트라부틸암모늄염 6.21g을 25℃이하의 온도에서 DMSO 248ml에 용해시킨 후, 여기에 트리에틸아민 0.759g(7.5mEq)를 첨가시키고서 30분 동안 교반시켰다.
이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 1.92g(7.5mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨 후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액에 물 100ml 및 염화나트륨 2.5g을 첨가시킨후, 상기 전체 혼합물을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음, 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤/물(5:1)혼합물 100ml로 3회, 아세톤 100ml로 3회 각각 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 3.54g을 비누화반응(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 에스테르기의 양을 측정했다.
[실시예 7]
'[교차결합된 히알루론산(HY)의 제조]'
생성물:내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시기 100%. 나트륨으로 염화된 카르복시기 90%.
단량체 유니트 10mEq에 상응되는 분자량 70,000의 HY태트라부틸암모늄염 6.21g을 25℃이하의 온도에서 DMSO 248ml에 용해시킨 후, 여기에 트리에틸아민 1.012g(10mEq)를 첨가시키고서 30분 동안 교반시켰다.
이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 2.55g(10mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨 후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액에 물 100ml 및 염화나트륨 2.5g을 첨가시킨후, 상기 전체 혼합물을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음, 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤/물(5:1)혼합물 100ml로 3회, 아세톤 100ml로 3회 각각 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 3.52g을 비누화반응(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 에스테르기의 양을 측정했다.
[실시예8]
'[교차결합된 히알루론산(HY)의 부분적 에틸에스테르의 제조]'
생성물: 에탄올로 에스테르화된 카르복시기 25%. 내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시기 25%, 나트륨으로 염화된 카르복시기 50%.
단량체 유니트 10mEq에 상응되는 분자량 170,000의 HY테트라부틸암모늄염 6.21g을 25℃이하의 온도에서 DMSO 248ml에 용해시킨 후, 여기에 에틸아이오다이드 0.390g(2.5mEq)를 첨가시키고서 12시간 동안 방치시켰다. 그리고 여기에 트리에틸아민 0.253g(2.5mEq)을 첨가한 후 30분 동안 교반시켰다.
이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 0.639g(2.5mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨 후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액에 물 100ml 및 염화나트륨 2.5g을 첨가시킨후, 상기 전체 혼합물을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음, 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤/물(5:1)혼합물 100ml로 3회, 아세톤 100ml로 3회 각각 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 3.84gr은 R.H. Cundiff와 P.C.Markunsa 방법(Anal, Chem.33.1028-1930,1961)에 따라 에톡시기의 양을 측정했다. 전체 에스테르기의 양은 비누화반응(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 얻었다.
[실시예9]
'[교차결합된 히알루론산(HY)의 부분적 에틸에스테르의 제조]'
생성물: 에탄올로 에스테르화된 카르복시기 50%. 내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시기 25%, 나트륨으로 염화된 카르복시기 25%.
단량체 유니트 10mEq에 상응되는 분자량 85,000의 HY테트라부틸암모늄염 6.21g을 25℃이하의 온도에서 DMSO 248ml에 용해시킨 후, 여기에 에틸아이오다이드 0.780g(5.0mEq)를 첨가하여 30℃에서 12시간 동안 방치한후, 여기에 트리에틸아민 0.253g(2.5mEq)을 첨가한 후 30분 동안 교반시켰다.
이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 0.639g(2.5mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨 후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액에 물 100ml 및 염화나트륨 2.5g을 첨가시킨후, 상기 전체 혼합물을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음, 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤/물(5:1)혼합물 100ml로 3회, 아세톤 100ml로 3회 각각 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 3.84gr은 R.H. Cundiff와 P.C.Markunsa 방법(Anal, Chem.33.1028-1930,1961)에 따라 에톡시기의 양을 측정했다. 전체 에스테르기의 양은 비누화반응(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 측정했다.
[실시예10]
'[교차결합된 히알루론산(HY)의 부분적 에틸에스테르의 제조]'
생성물: 에탄올로 에스테르화된 카르복시기 75%. 내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시기 25%.
단량체 유니트 10mEq에 상응되는 분자량 170,000의 HY테트라부틸암모늄염 6.21g을 25℃이하의 온도에서 DMSO 248ml에 용해시킨 후, 여기에 에틸아이오다이드 1.17g(7.5mEq)를 첨가하여 30℃에서 12시간 동안 방치후 여기에 트리에틸아민 0.253g(2.5mEq)을 첨가한 후 30분 동안 교반시켰다.
이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 0.639g(2.5mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨 후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액에 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음, 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤 100ml로 5회, 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 3.91gr은 R.H. Cundiff와 P.C.Markunsa 방법(Anal, Chem.33.1028-1930,1961)에 따라 에톡시기의 양을 측정했다. 전체 에스테르기의 양은 비누화반응(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 측정했다.
[실시예11]
'[교차결합된 알긴산의 제조]'
생성물: 내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시기 1%, 나트륨으로 염화된 카르복시기 99%.
단량체 유니트 10mEq에 상응되는 알긴산 테트라부틸암모늄염(라미나리아 하이퍼보레아로부터 얻어진 알긴산으로부터 제조) 4.17g을 25℃의 온도에서 DMSO 248ml에 용해시킨 후, 여기에 트리에틸아민 1.012g(10mEq)을 첨가시키고서 30분 동안 교반시켰다.
이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 0.026g(0.1mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨 후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액에 물 100ml 및 염화나트륨 2.5g을 첨가시킨후, 상기 전체 혼합물을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음, 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤/물(5:1)혼합물 100ml로 3회, 아세톤 100ml로 3회 각각 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 1.90g을 비누화반응(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 에스테르기의 양을 측정했다.
[실시예12]
'[교차결합된 알긴산의 제조]'
생성물: 내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시기 5%, 나트륨으로 염화된 카르복시기 95%.
단량체 유니트 10mEq에 상응되는 알긴산 테트라부틸암모늄염(라미나리아 하이퍼보레아로부터 얻어진 알긴산으로부터 제조) 4.17g을 25℃의 온도에서 DMSO 248ml에 용해시킨 후, 여기에 트리에틸아민 0.051g(0.5mEq)을 첨가시키고서 30분 동안교반시켰다.
이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 0.128g(0.5mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨 후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액에 물 100ml 및 염화나트륨 2.5g을 첨가시킨후, 상기 전체 혼합물을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음, 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤/물(5:1)혼합물 100ml로 3회, 아세톤 100ml로 3회 각각 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 1.91g을 비누화반응(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 에스테르기의 양을 측정했다.
[실시예13]
'[교차결합된 알긴산의 제조]'
생성물: 내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시기 10%, 나트륨으로 염화된 카르복시기 90%.
단량체 유니트 10mEq에 상응되는 알긴산 테트라부틸암모늄염(라미나리아 하이퍼보레아로부터 얻어진 알긴산으로부터 제조) 4.17g을 25℃의 온도에서 DMSO 248ml에 용해시킨 후, 여기에 트리에틸아민 0.101g(0.5mEq)을 첨가시키고서 30분 동안 교반시켰다.
이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 0.255g(10mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨 후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액에 물 100ml 및 염화나트륨 2.5g을 첨가시킨후, 상기 전체 혼합물을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음, 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤/물(5:1)혼합물 100ml로 3회, 아세톤 100ml로 3회 각각 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 1.90g을 비누화반응(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 에스테르기의 양을 측정했다.
[실시예14]
'[교차결합된 알긴산의 제조]'
생성물: 내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시기 25%, 나트륨으로 염화된 카르복시기 75%.
단량체 유니트 10mEq에 상응되는 알긴산 테트라부틸암모늄염(라미나리아 하이퍼보레아로부터 얻어진 알긴산으로부터 제조) 4.17g을 25℃의 온도에서 DMSO 248ml에 용해시킨 후, 여기에 트리에틸아민 0.253g(2.5mEq)을 첨가시키고서 30분 동안 교반시켰다.
이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 0.639g(2.5mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨 후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액에 물 100ml 및 염화나트륨 2.5g을 첨가시킨후, 상기 전체 혼합물을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음, 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤/물(5:1)혼합물 100ml로 3회, 아세톤 100ml로 3회 각각 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 1.80g을 비누화반응(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 에스테르기의 양을 측정했다.
[실시예15]
'[교차결합된 알긴산의 제조]'
생성물: 내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시기 50%, 나트륨으로 염화된 카르복시기 50%.
단량체 유니트 10mEq에 상응되는 알긴산 테트라부틸암모늄염(마크로시스티스로부터 얻어진 알긴산으로부터 제조) 4.17g을 25℃의 온도에서 DMSO 248ml에 용해시킨 후, 여기에 트리에틸아민 0.506g(5.0mEq)을 첨가시키고서 30분 동안 교반시켰다.
이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 1.280g(5mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨 후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액에 물 100ml 및 염화나트륨 2.5g을 첨가시킨후, 전체 혼합물을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음, 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤/물(5:1)혼합물 100ml로 3회, 아세톤 100ml로 3회 각각 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 1.72g을 비누화반응(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 에스테르기의 양을 측정했다.
[실시예16]
'[교차결합된 알긴산의 제조]'
생성물: 내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시기 75%, 나트륨으로 염화된 카르복시기 25%.
단량체 유니트 10mEq에 상응되는 알긴산 테트라부틸암모늄염(아레오피륨 도노섬으로부터 얻어진 알긴산으로부터 제조) 4.17g을 25℃의 온도에서 DMSO 248ml에 용해시킨 후, 여기에 트리에틸아민 0.759g(7.5mEq)을 첨가시키고서 30분 동안 교반시켰다.
이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 1.932g(7.5mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨 후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액에 물 100ml 및 염화나트륨 2.5g을 첨가시킨후, 전체 혼합물을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음, 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤/물(5:1)혼합물 100ml로 3회, 아세톤 100ml로 3회 각각 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 1.59g을 비누화반응(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 에스테르기의 양을 측정했다.
[실시예17]
'[교차결합된 알긴산의 제조]'
생성물: 내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시기 100%,
단량체 유니트 10mEq에 상응되는 알지닉 테트라부틸암모늄염(라미나리아 하이퍼보레아로부터 얻어진 알긴산으로부터 제조) 4.17g을 25℃의 온도에서 DMSO 248ml에 용해시킨 후, 여기에 트리에틸아민 1.012g(10mEq)을 첨가시키고서 30분 동안 교반시켰다.
이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 2.55g(10mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨 후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액에 물 100ml 및 염화나트륨 2.5g을 첨가시킨후, 전체 혼합물을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음, 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤 100ml로 3회, 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 1.52g을 비누화반응(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 에스테르기의 양을 측정했다.
[실시예 18]
'[교차결합된 알긴산의 부분적 에틸에스테르의 제조']
생성물: 에탄올로 에스테르화된 카르복시기 25%. 내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시기 25%, 나트륨으로 염화된 카르복시기 50%.
단량체 유니트 10mEq에 상응되는 알긴산 테트라부틸암모늄염 (아레오필륨노도섬으로부터 얻어진 알지닉산으로부터) 4.17g을 25℃의 온도에서 DMSO 248ml에 용해시킨 후, 다음 여기에 에틸아이오다이드 0.390g(2.5mEq)를 첨가하여 30℃에서 12시간 동안 방치한후, 여기에 트리에틸아민 0.253g(2.5mEq)을 첨가한 후 30분 동안 교반시켰다.
이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 0.639g(2.5mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨 후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액에 물 100ml 및 염화나트륨 2.5g을 첨가시킨후, 전체 혼합물을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음, 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤/물(5:1)혼합물 100ml로 3회, 아세톤 100ml로 3회 각각 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 1.8gr은 R.H. Cundiff와 P.C.Markunsa 방법(Anal, Chem.33.1028-1930,1961)에 따라 에톡시기의 양을 측정했다.
전체 에스테르기의 양은 비누화반응(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 측정했다.
[실시예 19]
'[교차결합된 알긴산의 부분적 에틸에스테르의 제조]'
생성물: 에탄올로 에스테르화된 카르복시기 50%. 내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시기 25%, 나트륨으로 염화된 카르복시기 25%.
단량체 유니트 10mEq에 상응되는 알긴산 테트라부틸암모늄염 (라미나리아 하이퍼보레아로부터 얻어진 알지닉산으로부터) 4.17g을 25℃의 온도에서 DMSO 248ml에 용해시킨 후, 요오드화 에틸 0.78g(5.0mEq)를 첨가하여 30℃에서 12시간 동안 방치한후, 여기에 트리에틸아민 0.253g(2.5mEq)을 첨가한 후 30분 동안 교반시켰다.
이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 0.639g(2.5mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨 후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액에 물 100ml 및 염화나트륨 2.5g을 첨가시킨후, 상기 전체 혼합물을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음, 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤/물(5:1)혼합물 100ml로 3회, 아세톤 100ml로 3회 각각 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 1.78gr은 R.H. Cundiff와 P.C.Markunas (Anal, Chem.33.1028-1930,1961)방법에 따라 에톡시기의 양을 측정했다.
전체 에스테르기의 양은 비누화반응(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 측정했다.
[실시예 20]
'[교차결합된 알긴산의 부분적 에틸에스테르의 제조]'
생성물: 에탄올로 에스테르화된 카르복시기 75%. 내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시기 25%,
단량체 유니트 10mEq에 상응되는 알긴산 테트라부틸암모늄염 (마크로시스티스 피리페라로부터 얻어진 알지닉산으로부터) 4.17g을 25℃의 온도에서 DMSO 248ml에 용해시킨 후, 요오드화 에틸 0.78g(7.5mEq)을 첨가시키고 30℃에서 12시간 동안 방치한후, 여기에 트리에틸아민 0.253g(2.5mEq)을 첨가시키고서 30분 동안 교반시켰다.
이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 0.639g(2.5mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨 후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음, 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤 100ml로 5회 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 1.86gr은 R.H. Cundiff와 P.C.Markunas (Anal, Chem.33.1028-1930,1961)에 따라 에톡시기의 양을 측정했다.
전체 에스테르기의 양은 비누화반응(pp 169-172 of Auantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 측정했다.
[실시예21]
'[교차결합된 카르복시메틸키틴의 제조]'
생성물: 내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시기1%, 나트륨으로 염화된 카르복시기 99%
건조 화합물 2.85g에 상응되는 트루질로(Carbohydrate Res. 7, 483,1968.)에 따라, 치환비율 0.99로 제조된 카르복시메틸키틴을 증류수 300ml에 용해시켰다. 이어서, 이 용액의 온도를 4℃를 유지시키고 테트라부틸암모늄 형태로 설폰수지(도웩스 50×8)15ml을 포함하는 항온컬럼에 통과시켰다. 카르복시기 10mEq에 상응하는 0.99치환비율을 갖는 카르복시메틸키틴의 테트라부틸암모늄염 5.05g을 25℃에서 DMSO 248ml에 용해시킨 다음, 트리메틸아민 0.01g(0.1mEq)을 첨가시키고서 30분동안 교반시켰다.
이 반응용액에 물 100ml 및 염화나트륨 2.5g을 첨가시킨후, 상기 전체 혼합물을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음, 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤/물(5:1)혼합물 100ml로 3회, 아세톤 100ml로 3회 각각 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 2.78g을(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)비누화학반응시켜 에스테르기의 양을 측정했다.
[실시예22]
'[교차결합된 카르복시메틸키틴의 제조]'
생성물: 내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시기 5%, 나트륨으로 염화된 카르복시기 95%
카르복시기 10mEq에 상응되는, 치환비 0.99를 갖는 카르복시메틸키틴의 테트라부틸암모늄 5.05g을 25℃에서 DMSO 248ml에 용해시킨후 여기에, 트리메틸아민 0.051g(0.5mEq)을 첨가시키고서 30분동안 교반시켰다.
이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 1.128g(0.5mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액에 물 100ml 및 염화나트륨 2.5g을 첨가시킨후, 전체 혼합물을 교반시키면서 아이스-진(ace-ghjne)750ml에 천천히 투입한 후 , 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤/물(5:1)혼합물 100ml로 3회, 아세톤 100ml로 3회 각각 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 2.74g을(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 에스테르기의 양을 측정했다.
[실시예23]
'[교차결합된 카르복시메틸키틴의 제조]'
생성물: 내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시기 10%, 나트륨으로 염화된 카르복시기 90%
카르복시기 10mEq에 상응되는, 치환비 0.99를 갖는 카르복시메틸키틴의 테트라부틸암모늄 5.05g을 25℃에서 DMSO 248ml에 용해시킨 다음, 트리메틸아민 0.101g(1.0mEq)을 첨가시키고서 30분동안 교반시켰다.
이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 0.255g(1.0mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액에 물 100ml 및 염화나트륨 2.5g을 첨가시킨후, 전체 혼합물을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음, 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤/물(5:1)혼합물 100ml로 3회, 아세톤 100ml로 3회 각각 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 2.73g을 비누화반응(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 에스테르기의 양을 측정했다.
[실시예24]
'[교차결합된 카르복시메틸키틴의 제조]'
생성물: 내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시기 25%, 나트륨으로 염화된 카르복시기 75%
카르복시그룹 10mEq에 상응되는, 치환비 0.99를 갖는 카르복시메틸키틴의 테트라부틸암모늄 5.05g을 25℃에서 DMSO 248ml에 용해시킨후 여기에, 트리메틸아민 0.253g(2.5mEq)을 첨가시키고서 30분동안 교반시켰다.
이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 0.639g(2.5mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액에 물 100ml 및 염화나트륨 2.5g을 첨가시킨후, 전체 혼합물을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음, 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤/물(5:1)혼합물 100ml로 3회, 아세톤 100ml로 3회 각각 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 2.68g을 비누화반응(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 에스테르기의 양을 측정했다.
[실시예25]
'[교차결합된 카르복시메틸키틴의 제조]'
생성물: 내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시기 50%, 나트륨으로 염화된 카르복시기 50%
카르복시기 10mEq에 상응되는, 치환비 0.99를 갖는 카르복시메틸키틴의 테트라부틸암모늄 5.05g을 25℃에서 DMSO 248ml에 용해시킨후 여기에, 트리메틸아민 0.506g(5.0mEq)을 첨가시키고서 30분동안 교반시켰다.
이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 1.28g(5.0mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액에 물 100ml 및 염화나트륨 2.5g을 첨가시킨후, 전체 혼합물을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음 , 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤/물(5:1)혼합물 100ml로 3회, 아세톤 100ml로 3회 각각 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 2.61g을비누화반응(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 에스테르기의 양을 측정했다.
[실시예26]
'[교차결합된 카르복시메틸키틴의 제조]'
생성물: 내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시기 70%, 나트륨으로 염화된 카르복시기 25%
카르복시기 10mEq에 상응되는, 치환비 0.99를 갖는 카르복시메틸키틴의 테트라부틸암모늄 5.05g을 25℃에서 DMSO 248ml에 용해시킨후 여기에, 트리메틸아민 0.759g(7.5mEq)을 첨가시키고서 30분동안 교반시켰다.
이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 1.932g(7.5mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액에 물 100ml 및 염화나트륨 2.5g을 첨가시킨후, 전체 혼합물을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음 , 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤/물(5:1)혼합물 100ml로 3회, 아세톤 100ml로 3회 각각 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 2.52g을 비누화반응(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 에스테르기의 양을 측정했다.
[실시예27]
'[교차결합된 카르복시메틸키틴의 제조]'
생성물: 내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시기 100%, 카르복시기 10mEq에 상응되는, 치환비 0.99를 갖는 카르복시메틸키틴의 테트라부틸암모늄 5.05g을 25℃에서 DMSO 248ml에 용해시킨 다음, 여기에 트리메틸아민 1.01g(10mEq)을 첨가시키고서 30분동안 교반시켰다.
이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 2.55g(10mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액에 물 100ml 및 염화나트륨 2.5g을 첨가시킨후, 전체 혼합물을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음 , 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤 100ml로 5회 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 2.42g을 비누화반응(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 에스테르기의 양을 측정했다.
[실시예28]
'[교차결합된 카르복시메틸키틴의 에틸에스테르의 제조]'
생성물: 에탄올로 에스테르화된 카르복시기 25% 내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시기 25%, 나트륨으로 염화된 카르복시기 25%
카르복시기 10mEq에 상응되는, 치환비 0.99를 갖는 카르복시메틸키틴의 테트라부틸암모늄 5.05g을 25℃에서 DMSO 248ml에 용해시킨 후, 에틸아이오다이드 0.39g(2.50mEq)을 첨가하고 30℃에서 12시간동안 방치한 다음, 여기에 트리메틸아민 0.253g(2.5mEq)을 첨가시키고서 30분동안 교반시켰다.
이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 0.639g(2.5mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액에 물 100ml 및 염화나트륨 2.5g을 첨가시킨후, 전체 혼합물을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음 , 그 반응용액을 계속적으로 교반하면서 750ml의 아세톤에 천천히 투입한다. 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤 100ml로 5회 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 2.69g을 R.H. Cundiff와 P.C.Markunsa (Anal, Chem.33.1028-1930,1961)방법에 따라 에톡시기의 양을 측정했다.
전체 에스테르기의 양은 비누화반응(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 측정했다.
[실시예29]
'[교차결합된 카르복시메틸키틴의 에틸에스테르의 제조]'
생성물: 에탄올로 에스테르화된 카르복시기 50% 내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시기 25%, 나트륨으로 염화된 카르복시기 25%
카르복시기 10mEq에 상응되는, 치환비 0.99를 갖는 카르복시메틸키틴의 테트라부틸암모늄 5.05g을 25℃의 온도에서 DMSO 248ml에 용해시킨 후, 요오드화 에틸 0.78g(5.0mEq)을 첨가시키고서그 용액을 30℃에서 12시간동안 방치한 다음, 여기에 트리메틸아민 0.253g(2.5mEq)을 첨가시키고서 30분동안 교반시켰다.
이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 0.639g(2.5mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액에 물 100ml 및 염화나트륨 2.5g을 첨가시킨후, 전체 혼합물을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음 , 그 반응용액을 계속적으로 교반하면서 750ml의 아세톤에 천천히 투입한다. 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤 100ml로 5회 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 2.71g을 R.H. Cundiff와 P.C.Markunsa (Anal, Chem.33.1028-1930,1961)방법에 따라 에톡시기의 양을 측정하였고, 전체 에스테르기의 양은 비누화반응(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 측정했다.
[실시예30]
'[교차결합된 카르복시메틸키틴의 에틸에스테르의 제조]'
생성물: 에탄올로 에스테르화된 카르복시기 75% 내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시기 25%,
카르복시기 10mEq에 상응되는, 치환비 0.99를 갖는 카르복시메틸키틴의 테트라부틸암모늄 5.05g을 25℃에서 DMSO 248ml에 용해시킨 후, 요오드화 에틸1.71g(7.5mEq)을 첨가하고 30℃에서 12시간동안 방치한 다음, 여기에 트리메틸아민 0.253g(2.5mEq)을 첨가시키고서 30분동안 교반시켰다.
이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 0.639g(2.5mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액에 물 100ml 및 염화나트륨 2.5g을 첨가시킨후, 전체 혼합물을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음 , 그 반응용액을 계속적으로 교반하면서 750ml의 아세톤에 천천히 투입한다. 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤 100ml로 5회 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 2.74g을 R.H. Cundiff와 P.C.Markunsa (Anal, Chem.33.1028-1930,1961)방법에 따라 에톡시기의 양을 측정했다.
전체 에스테르기의 양은 비누화반응(pp 169-172 of Auantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 측정했다.
[실시예31]
'[교차결합된 히알루론산(HY)의 부분적 코르티손 에스테르(C21)의 제조]'
생성물: 코르티손으로 에스테르화된 카르복시기 20% 내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시기 25%, 나트륨으로 염화된 카르복시기 55%
단량체 유니트 10mEq에 상응되는 분자량 70,000의 HY테트라부틸암모늄염 6.21g을 25℃이하의 온도에서 DMSO 248ml에 용해시켰다.0.85g(2mEq)21브로모 4-프리그넨-17-α-올-3,11,20-트리온을 첨가시키고 그 반응용액을 30℃에서 24시간 동안 방치시킨 후, 여기에 트리에틸아민 0.253g(2.5mEq)을 첨가시키고서 30분 동안 교반시켰다.
이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 0.639g(2.5mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨 후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액에 물 100ml 및 염화나트륨 2.5g을 첨가시킨후, 상기 전체 혼합물을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음, 그 반응용액을 계속적으로 교반하면서 750ml의 아세톤에 천천히 투입한다. 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤 100ml로 5회 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 4.5g은 Na2CO3의 히드로알콜용액으로 약알카리성 가수분해시키고 클로로포름으로 추출하여 B.P에 따라 코르티손의 양을 측정했다.전체 에스테르기의 양은 비누화반응(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 측정했다.
[실시예32]
'[교차결합된 히알루론산(HY)의 부분적 코르티손 에스테르(C21)의 제조]'
생성물: 코르티손으로 에스테르화된 카르복시기 (C21)20% 에탄올로 에스테르화된 카르복시기 25%, 내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시기 25%, 나트륨으로 염화된 카르복시기 30%
단량체 유니트 10mEq에 상응되는 분자량 85,000의 HY테트라부틸암모늄염 6.21g을 25℃이하의 온도에서 DMSO 248ml에 용해시켰다. 요오드화 에틸 0.39g(2.5mEq)을 첨가하고 12시간동안 30℃에서 방치하였다. 0.85g(2mEq)의 21 브로모 4-프리그넨-17-α-올-3,11,20-트리온을 첨가시키고 그 반응용액을 30℃에서 24시간 동안 방치시킨 후, 여기에 트리에틸아민 0.253g(2.5mEq)을 첨가시키고서 30분 동안 교반시켰다.
이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 0.639g(2.5mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨 후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액에 물 100ml 및 염화나트륨 2.5g을 첨가시킨후, 상기 전체 혼합물을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음, 그 반응용액을 계속적으로 교반하면서 750ml의 아세톤에 천천히 투입한다. 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤 100ml로 5회 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 4.41g은 Na2CO3의 히드로알콜용액으로 약알카리성 가수분해시키고 클로로포름으로 추출하여 B.P에 따라 코르티손의 양을 측정했다. 에톡시기의 양은 R.H.Cundiff와 P.C Markunas 방법(Anal,Chem. 33, 1028-1030,1961)에 따라 측정하고, 전체 에스테르기의 양은 비누화반응(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 측정했다.
[실시예33]
'[교차결합된 히알루론산(HY)의 에탄올 에스테르와 코리티손 에스테르의 혼합물]'
생성물: 코르티손으로 에스테르화된 카르복시기 (C21)20% 에탄올로 에스테르화된 카르복시기 70%, 내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시기 10%.
단량체 유니트 10mEq에 상응되는 분자량 85,000의 HY테트라부틸암모늄염 6.21g을 25℃이하의 온도에서 DMSO 248ml에 용해시켰다. 요오드화 에틸 1.09g(7mEq)을 첨가하고 30분 동안 방치하였다. 0.85g(2mEq)의 21 브로모 4-프리그넨-17-α-올-3,11,20-트리온을 첨가시키고 그 반응용액을 30℃에서 24시간 동안 방치시킨 후, 여기에 트리에틸아민 0.101g(1.0mEq)을 첨가시키고서 30분 동안 교반시켰다.
이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 0.255g(1.0mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨 후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액에 물 100ml 및 염화나트륨 2.5g을 첨가시킨후, 전체 혼합물을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음, 그 반응용액을 계속적으로 교반하면서 750ml의 아세톤에 천천히 투입한다. 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤 100ml로 5회 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 4.58g은 Na2CO3의 히드로알콜용액으로 약알카리성 가수분해시키고 클로로포름으로 추출하여 B.P에 따라 코르티손의 양을 측정했다. 에톡시기의 양은 R.H.Cundiff와 P.C Markunas 방법(Anal,Chem. 33, 1028-1030,1961)에 따라 측정하고, 전체 에스테르기의 양은 비누화반응(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 측정했다.
[실시예34]
'[히알루론산(HY)의 부분적 테트라부틸암모늄염의 제조]'
생성물: 테트라부틸암모늄으로 염화된 카르복시기 25% 산형태의 카르복시기 75%,
단량체 유니트 10mEq에 상응되는 분자량 170,000의 HY나트륨염 4.0g을 증류수 400ml에 용ㅇ시킨 다음 H+형태의 설폰수지(도웩스 50×8)15ml를 포함하는 5℃항온 칼럼을 통과시켰다.5℃의 온도를 유지시키면서 나트륨-자유 용리제를 테트라부틸암모늄 히드록사이드 0.1M용액 25ml에 첨가시킨 후 교반시켜 얻어진 용액은 냉동시켰다.
[실시예35]
'[카르텔올로 교차결합된 히알루론산 염의 제조]'
생성물: 내부 에스테르 반응에 사용된 카르복시기 25% 카르텔올을 가진 카르복시기 75%,
단량체 유니트 10mEq에 상응되는 히알루론산의 부분적 테트라부틸암모늄염(25%) 4.39g을 25℃에서 DMSO 248ml에 용해시킨 후 트리에틸아민 0.253g(2.5mEq)을 첨가시킨 다음 30분 동안 교반시켰다.
이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 0.639g(2.5mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨 후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액에 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음, 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 디-아세톤 100ml로 5회 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다. 침전물을 증류수 400ml에 넣고 5℃에서 냉각시킨 후 카테오롤 2.19gr(7.5mEq)을 첨가시키고 전체를 30분 동안 교반시켰다. 그런 다음 냉각시켜 건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 5.8은 비누화반응(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 측정했다.
카르텔올의 분석은 S.Y.Chn의 방법(J.Pharmac. Sci. 67.1623(1978))에 따라 실시하였다.
[실시예 36]
'[카나미신을 이용한 교차결합된 히알루론산염의 제조]'
생성물: 내부 에스테르 반응에 이용된 카르복시기 25%. 카나미신을 갖는 카르복시기 75%.
단량체 유니트 10mEq에 상응되는 히알루론산의 부분적 테트라부틸암모늄염(25%) 4.39g을 25℃에서 DMSO 248ml에 용해시키고 트리에틸아민 0.253g(2.5mEq)을 첨가한 후에 그반응 용액을 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 0.639g(2.5mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨 후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액에 물 100ml 및 염화나트륨 2.5g을 첨가시킨후, 상기 전체 혼합물을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음, 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 디-아세톤 100ml로 5회 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
잔사는 증류수 400ml에 첨가시키고 5℃에서 냉각시킨 다음 증류수 25ml에 카나마이신 설페이트(7.5mEq) 1.1g을 용해시키고 OH형의 쿼터리 암모늄 수지(도웩스 1×8) 15ml을 포함하는 컬럼으로 용리시켜 얻은 용액을 첨가시켰다. 이 용액을 30분 동안 교반시킨 후 냉각건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 4.6g은 비누화반응(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 에스테르기의 양을 측정했다.
카나미신의 미생물학적 정량 측정은 표준 카나마이신과 유사한 B.Subtilis 6633상에서 행하였다.
[실시예 37]
'[아미카신을 이용한 교차결합된 히알루론산(HY)의 제조]'
생성물: 내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시기 25%, 아미카신을 갖는 카르복시기 75%.
단량체 유니트 10mEq에 상응되는 히알루론산의 부분적 테트라부틸암모늄염(25%) 4.39g을(25%) 25℃에서 DMSO 248ml에 용해시키고 트리에틸아민 0.253g(2.5mEq)을 첨가시킨 다음 30분 동안 교반시켰다.
이어서, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 0.639g(2.5mEq)을 DMSO 60ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨 후, 30℃의 온도에서 15시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음, 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤 100ml로 5회 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다. 잔사는 침전물을 증류수 400ml에 넣은 다음 5℃에서 냉각시켰다. 아미카신 1.1g(7.5mEq)을 첨가하고 30분 동안 교반시킨 다음 냉각시켜 건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 4.8g은 비누화반응(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 에스테르기의 양을 측정했다.
아미카신의 정량 측정은 표준 아미카신과 유사한 에스, 아레우스(S.arreus)29737상에서 미생물학적으로 실시하였다.
[실시예 38]
'[교차결합된 히알루론산(HY)의 부분적 에틸에스테르의 제조]'
생성물: 에탄올로 에스테르화된 카르복시기 90%. 내부 에스테르화 반응에 이용된 카르복시기 10%,
나트륨으로 염화된 카르복시기 40%.
단량체 유니트 10mEq에 상응되는 분자량 85,000의 HY테트라부틸암모늄염 6.21g을 25℃이하의 온도에서 DMSO 248ml에 용해시킨 후, 0.780g(5.0mEq)의 에틸 아이오다이드를 첨가시킨 다음 30℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 이어서 20ml에 DMSO에 N-벤질-N-에틸카보디이미드 0.16g(1mEq)을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨 후, 30℃에서 45시간 동안 방치시켰다.
100ml 물과 2.5g 염화나트륨을 이 반응용액에 첨가시킨후, 전체 혼합물을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음, 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 디-아세톤 100ml로 5회 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 3.85gr은 R.H. Cundiff와 P.C.Markunsa 방법(Anal, Chem.33.1028-1930,1961)에 따라 에톡시기의 양을 측정하고, 전체 에스테르기의 양은 비누화반응(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)을 시켜 측정했다.
[실시예 39]
'[교차 결합된 히알루론산(HY)의 제조]'
내부 에스테르 반응에 이용된 카르복시기 10% 나트륨으로 염화된 카르복시기 90%.
단량체 유니트 10mEq에 상응되는 분자량 170,000의 HY테트라부틸암모늄염 6.21g을 25℃이하의 온도에서 DMSO 248ml에 용해시킨 후, 여기에 피리딘0.118g(1mEq)를 첨가시키고서 30분 동안 교반시켰다.
이어서, N-벤질-N-에틸카보디이드 0.16g(1mEq)을 DMSO 20ml에 투입시킨 용액을 상기 혼합물에다 1시간에 걸쳐 적가시킨 후, 30℃의 온도에서 45시간 동안 방치시켰다. 이 반응용액에 물 100ml 및 염화나트륨 2.5g을 첨가시킨후, 상기 전체 혼합물을 아세톤 750ml에 천천히 투입시킨 후 교반시킨 다음, 침전이 형성되면 여과하여 잔사는 아세톤/물(5:1)혼합물 100ml로 3회, 아세톤 100ml로 3회 각각 세척하고 30℃의 온도에서 24시간 동안 진공건조시켰다.
그 결과, 얻어진 상기 목적화합물 3.9g을 비누화반응(pp 169-172 of Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups 4th Edition John Wiley and Sons Publication)시켜 에스테르기의 양을 측정했다.
상기 실시예들은 본 발명과 관련된 다양한 교차결합된 다당류의 예에 불과하며, 다른 목적생성물들로 상기 과정에 의해 준비될 수도 있으나 적당한 출발물질 및/또는 반응물로 치환시킴으로써 얻어질 수도 있다. 그러므로, 카르복시메틸 셀룰로오스나 카르복시메틸 녹말들의 교차결합된 유도체들은 상기 실시예 21내지 30에서 설정된 단계에 의해 제조될 수도 있고, 상기 실시예에서 카르복시메틸키틴 대신에 카르복시메틸셀룰로오스나 카르복시메틸 녹말의 유도체를 출발물질로 사용함으로써 제조할 수도 있다.
상기에서 설명된 것처럼 본 발명의 신규한 다당류 에스테르들은 치료약제 및 의약제로 사용되기에 유용한 바, 그 예들은 다음과 같다.
'[조성]' 1 다음으로 이루어진 코르티손 100ml를가 함유된 콜리륨.
코르티손 및 에탄올에 의해 부분적으로 에스테르화된
히알루론산의 에스테르의 혼합물 (실시예32)0.300g
에틸 p.히드록시벤조에이트0.010g
메틸 p.히도록시벤조에이트0.050g
염화나트륨0.900g
물100g
'[조성2]' 다음 성분으로 이루어진 에탄올과 히알루론산의 부분적 에스테르 결합이 포함된 에스테르 100g이 함유된 크림
에탄올과 히알루론산에 의한 부분적 에스테르(실시예 9)0.2g
폴리에틸렌 글라이콜 모노스테아르산10.000g
세티올 V5.000g
라네트 SX2.000g
메틸의 파라옥시 벤조에이트0.075g
프로필의 파락시벤조에이트0.050g
소듐 디하이드로아세테이트0.100g
글라이세린 F.U1.500g
소비톨 701.500g
시험 크림0.050g
물100.00g
'[조성3]' 에틸알콜과 카르복시메틸키틴의 부분적 에스테르 100g이
함유된 크림
에틸알콜과 카르복시메틸키틴의 부분적 에스테르(실시예 29)0.2g
폴리에틸렌글리콜 모노스테아르산 40010.000g
세티올 V5.000g
라네트 SX2.000g
메틸의 파라옥시벤조에이트0.075g
프로필의 파락시벤조에이트0.050g
소듐 디하이드로아세테이트0.100g
글라이세린 F.U1.500g
소비톨 701.500g
시험 크림0.050g
물100.00g
다음은 알긴산 에스테르가 포함된 본 발명에 따른 의약제 제조의 실시예이다.
[실시예 40]
'[카르복시메틸셀룰로오스의 교차결합된 에스테르가 사용된 필름의 제조]'
카르복시메틸셀룰로오스의 교차결합된 n-프로필 에스테르의 디메틸설폭사이드 용액의 층을 분리시킨 후, 얇은 층을 필림의 최종 두께의 10배 정도의 두께로 유리시이트위에 도포시켰다. 이어서, 유리시이트를 디메틸설폭사이드는 흡수되나 교체를 형성하는 카르복시메틸셀룰로오스는 용해되지 않는 에탄올에 담근 다음, 필름은 유리시이트로부터 분리시키고 에탄올로 여러차례 세척시킨 후, 물로 세척하는 과정을 2회 반복 실시한 후, 다시 에탄올로 세척하였다.
이때 형성된 시이트는 30℃의 온도에서 48시간 동안 압출기에서 건조시켰다.
[실시예 41]
'[카르복시메틸셀룰로오스의 교차결합된 에스테르가 사용된 실의 제조]'
카르복시메틸셀룰로오스의 교차결합된 벤질에스테르의 디메틸설폭사이드 용액, 0.5mm 구멍이 있는 스레더(threader)를 통해 펌프시켜 압축시키고, 스레더를 에탄올/디메틸설폭사이드(80:20)혼합물에 담겼다(이 농도는 에탄올을 계속 첨가함으로써 유지시킴).
디메틸설폭사이드상의 용액을 상기 방법으로 침지시켰을 때, 대부분의 디메틸설폭사이드와 고형화된 실들이 상실되는 경향이 있었다.
잔류 디메틸설폭사이드가 함유된 실을 신장시킨 후, 물과 에탄올로 세척시킨 다음, 그 다음에 질소기류하에 건조시켰다.
[실시예 42]
'[카르복시메틸키틴의 교차결합된 에스테르로 이루어진 스폰지의 제조]'
모든 카르복실기가 에스테르화된 카르복시메틸키틴의 교차결합된 벤질에스테르를 디메틸술폭사이드에 용해시켰다.
별도로 과립도 300의 염화나트륨 31.5g, 중탄산나트륨 1.28g 및 시트르산 1g을 혼합기내에서 균질화시킨 것을 상기 용액에다 투입시킨 후, 이 페이스티 혼합물을 여러 가지 방법, 예컨대, 두개 사이의 간격을 조절할 수 있는 반대방향의 각각 다른 로울러로 구성된 메인즈를 이용하여 층별로 분리시켰다. 이 간격을 조절하기 위해, 상기 페이스트를 지지대 역할을 하는 실리콘 스트립을 가진 로울러 사이로 통과시켜 피막을 얻었다. 이것을 원하는 크기 및 나비로 절단 시켜서 실리콘으로부터 제거하여 물 등의 적당한 용매로부터 여과해내었다. 이렇게 하여 얻어진 스폰지는 물 등의 적당한 용매로 세척시키고 감마선을 방사시켜 안정화시켰다.
[실시예 43]
'[카르복실메틸키틴의 교차결합된 에스테르로 이루어진 스폰지의 제조]'
상기 실시예 42의 방법에 따라 실시하되, 다른 카르복시메틸키틴에스테르를 사용하여 스폰지를 제조했고, 디메틸술폭사이드대신 필요데 따라 선택된, 에스테르를 용해시킬 수 있는 다른 용매가 사용될 수 있고. 염화나트륨 대신에 카르복시메틸키틴에스테르를 용해시킬 수 있는 용매에 불용성인 다른 고체화합물이 사용될 수도 있으나, 상기 기계적 처리를 실시한 후에, 카르복시메틸키틴 에스테르를 용해시킬 수 있는 용매에 녹는 것이 좋다. 최종적으로 과립성을 갖게 하여 스폰지물질에서 원하는 다공형태를 얻었다.
중탄산나트륨과 시트르산 대신 그와 유사한 다른 것. 즉, 이산화탄소와 같은 기체형태로서 상기 방식으로 카르복시메틸키틴을 용해시킬 수 있는 용매의 현탁액 또는 용액에서 각 성분이 반응될 수 있는 화합물은 사용했다.
이 방법에 의해 조밀성이 떨어진 스폰지 물질을 얻는데 효과적이다. 이때, 중탄산나트륨 대신에 탄산염 또는 탄산 알칼리탄산염이나 알카리 토금속 탄산염을 사용했고, 시트르산 대신 타트타르산과 같이 고형의 다른 산을 사용하여 실시했다.

Claims (43)

  1. 히알루론산의 한부분의 카르복실기가 동일한 히알루론산의 분자의 히드록실기 및 /또는 다른 히알루론산 분자의 히드록실기와 에스테르결합이나 락톤결합으로 교차결합되어 있는 것을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 히알루론산의 모든 카르복실 관능기는 히드록실기와 에스테르 결합된 것을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물.
  3. 제1항 또는 2항중 어느하나의 항에 있어서, 상기 히알루론산의 모든 카르복실기에 교차결합으로 포함되게 되는 카르복실기 부분의 비율은 1내지 60%인 것을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물.
  4. 제3항에 있어서, 교차결합 비율은 15 내지 30%인 것을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 히알루론산의 카르복실기 부분은 히드록실기와 간지 교차결합된 것이고, 카르복실기의 다른 부분은 일가알콜 또는 다가알칼로 에스테르화된 것을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 알콜은 지방족 알콜, 아르지방족 알콜, 환형 지방족 알콜 및 헤테로 환형 알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 지방족 계열의 알콜은 최대 탄소수가 34이고, 아미노, 히드록시, 메르캅토, 알데히도, 케탈, 카르복시. 히드로카르빌과 디히드로카르빌아미노, 에테르, 에스테르, 티오에스테르, 아세탈, 케탈, 카르바미드기 또는 하나 이상의 알킬기로 치환된 카르바미드기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 관능기에 의해 치환될 수 있고, 상기 관능기들의 히드로카르빌라디칼은 기능적으로 변성된 탄소의 최대수가 6이며, 이러한 지방족계열의 알콜은 산소, 황 및 질소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자들로 인해 탄소원자쇄중에 삽입될 수 있는 것을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 알콜은 최대 탄소수 32이고, 관능기로 치환된 알콜의 경우에는 아민기, 에테르, 에스테르, 티오에테르, 티오에스테르, 아세탈 및 케탈의 히드로카르빌 라디칼이 최대 탄소수가 4의 알킬기이며, 에스테르화된 카르복시기와 치환된 카르바미드기의 경우에는 히드로카르빌기가 상기와 동일한 탄소수의 알킬기이되, 상기 치환된 아미노기 또는 카르바미드기는 최대 탄소수 8의 알킬렌아미노기 또는 알킬렌카르바미드기인 것을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 알콜은 에틸 알콜, 프로필 알콜, 이소프로필 알콜, N-부틸 알콜, 이소부틸 알콜, t-부틸알콜, 아밀 알콜, 펜틸 알콜, 헥실 알콜 또는 옥틸 알콜인 것을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 알콜 성분은 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜 또는 글리세린으로부터 유도된 것을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물.
  11. 제8항에 있어서, 상기 알콜은 타르트론 알콜, 락트산, 글리콜산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산인 것을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물.
  12. 제6항에 있어서, 아르지방족 계열의 알콜은 오직 한개의 벤젠 잔기 및 최대 탄소수 4m이 지방족 쇄를 포함하되, 벤젠잔기는 1번과 3번 위치 사이에서 메틸기나 히드록실기 및 할로겐 원자에 의해 치환되고, 지방족 쇄는 자유 아미노기 또는 모노에틸기나 디에틸기로부터 선택된 하나 또는 두개의 관능기 또는 피롤리딘이 피페라진기로 치환된 것을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물.
  13. 제6항에 있어서, 상기 환형 지방족 또는 지방족-환형지방족 계열의 알콜은 최대 탄소수 34의 모노 환형 탄화수소 또는 폴리환형 탄화수소 인 것을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물.
  14. 제6항에 있어서, 상기 헤테로환형 알콜은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자에 의해 탄소원자쇄나 탄소고리중에 삽입된 모노 또는 폴리환형-환형 지방족 알콜이거나 또는 지방족-환형 지방족 알콜인 것을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물.
  15. 제6항에 있어서, 상기 헤테로환형 알콜은 알칼로이드, 페닐에틸아민, 페노티아진 약제, 티오크산텐 약제, 진경제, 항정신이상제, 제토제, 진통제, 최면제, 식욕감퇴제, 신경 안정제, 근육이완제, 관상 혈관확장제, 아드레날린성지지항체, 마취성 저지항체, 항종양제, 항생제, 항바이러스제, 말초 혈관확장제, 탄산 탈수효소 억제제,항천식제, 소염제, 술퍼아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물.
  16. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 마그네슘, 알루미늄 또는 아민으로된 제1항에 따른 교차결합된 카르복시 히알루론산 생성물의 염.
  17. 제16항에 있어서, 상기 히알루론산 생성물의 염은 나트륨 또는 암모늄으로 된 것을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물의 염.
  18. 제16항에 있어서, 상기 아민은 지방족 아민, 아르지방족 아민, 환형지방족 아민 또는 헤테로환형 아민인 것을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물의 염.
  19. 제18항에 있어서, 상기 아민은 치료학적으로 허용가능한 염기인 것을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물의 염.
  20. 제18항에 있어서, 상기 아민은 치료학적으로 허용가능한 염기인것을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물의 염.
  21. 제20항에 있어서, 알칼로이드, 펩티드, 페노티아진, 벤조디아제핀, 티오크산텐, 호르몬, 비타민, 진경제, 항정신이상제, 제토제, 진통제, 최면제, 식욕감퇴제, 신경안정제, 근육이완제, 관상 혈관 확장제, 항종양제, 항생제, 항균제, 항바이러스제, 항말라리아제, 탄산 탈수효소 억제제, 비스테로이드성소염제, 혈관 수축제, 콜린성 동근제, 콜린성 저지항체, 아드레날린성 동근제, 아드레날린성 저지항체, 마취성 저지항체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물의 염.
  22. 제16항에 있어서, 상기 아민은 약리학적으로 비활성이고, 최대 탄소수 18의 모노알킬아민, 디알킬아민 및 트리알킬아민과 지방족 부분의 최대 탄소수가 18이고, 방향족 부분은 벤젠인 아릴알킬아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되어지되, 상기 관능기들은 필요에 따라 1번 탄소와 3번 탄소사이에 메틸기, 할로겐 원자, 히드록실기 및 O와 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자들에 의해 4번 탄소와 6번 탄소 사이에 임의적으로 삽입된 고리를 가진 알킬렌 아민에 의해 치환될 수 있으며, 상기 모든 아민류는 아미노 관능기 또는 히드록시 관능기에 의해 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물의 염.
  23. 제1항에 있어서, 상기 히알루론산 생성물은 전체적으로 교차결합된 히알루론산이거나 또는 저급 지방족 알콜로 에스테르화된 카르복실기 일부분을 포함하고, 필요에 따라, 알칼리 금속으로 염화된 카르복실기 일부분을 포함하는 부분적으로 교차결합된 히알루론산인 것을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 히알루론산 생성물은 카르복시기 1%는 교차결합되고 99%는 나트륨으로 염화된 히알루론산, 카르복시기 5%는 교차결합되고 95%는 나트륨으로 염화된 히알루론산, 카르복시기 10%는 교차결합되고 90%는 나트륨으로 염화된 히알루론산, 카르복시기 25%는 교차결합되고 75%는 나트륨으로 염화된 히알루론산, 카르복시기 50%는 교차결합되고 50%는 나트륨으로 염화된 히알루론산, 카르복시기 75%는 교차결합되고 25%는 나트륨으로 염화된 히알루론산, 카르복시기 100%가 교차결합된 히알루론산, 카르복시기 25%는 교차결합되고 25%는 에탄올에 의해 에스테르화 되었으며 50%는 나트륨으로 염화된 히알루론산 및 카르복시기 25%는 교차결합되고 75%는 에탄올에 의해 에스테르화된 히알루론산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물.
  25. 제1항에 있어서, 상기 히알루론산 생성물은 카르복시기의 25%가 교차결합되고 20%는 코르티손으로 에스테르화 되었으며 55%는 나트륨으로 염화된 히알루론산, 카르복시기의 25%는 교차결합되고 20%는 코르티손으로 25%는 에탄올로 에스테르화 되었으며 30%는 나트륨으로 염화된 히알루론산, 카르복시기의 10%는 교차결합되고 20%는 코르티손으로, 70%는 에탄올로 에스테르화된 히알루론산, 카르복시기의 25%는 교차결합되고 75%는 카르테올로로를 이용해 염화된 히알루론산, 카르복시기의 25%는 교차결합되고 75%는 카나미신으로 염화된 히알루론산 및 카르복시기의 25%는 교차결합되고 75%는 아미카신으로 염화된 히알루론산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물.
  26. 제1항, 제2항 내지 제22항, 제23항 내지 25항중 어느하나의 항에 따른 히알루론산을 외과수술시 봉합실로 사용하는 방법.
  27. (a)교차결합된 히알루론산을 유기 용매에 용해시키고,
    (b)상기 교차결합된 히알루론산 용액을 시이트나 실 형태로 형성시킨 다음,
    (c)이것을 상기 유기용매에 용해될 수 있는 제2의 유기용매나 수용성 용매로 처리하여 상기 첫번째 용매를 제거시켜서 되는 것임을 특징으로 하는 실 또는 필름 형태로 교차결합된 히알루론산 생성물의 제조방법.
  28. 제27항에 있어서, 첫번째 유기용매는 디메틸술폭사이드임을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물의 제조방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 첫번째 유기용매는 헥사플루오로이소프로판올이되, 이것은 가열된 불활성 기체를 유출시키면서 처리함으로써 제거됨을 특징으로 하는교차결합된 히알루론산 생성물의 제조방법.
  30. (a)상기 히알루론산중의 카르복시기를 활성화시킬 수 있는 활성제와 히알루론산을 반응시켜서 활성화된 히알루론산 유도체인 중간체를 제조한 후, (b)상기 중간체를 가열시키거나 복사시킴으로써 제조됨을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물의 제조방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 히알루론산중 카르복시기의 일부분 이상을 염화시키는 것임을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물의 제조방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 카르복시기의 일부분 이상을 알칼리금속이나 알칼리 토금속 또는 4차 암모늄으로 염화시키는 것을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물의 제조방법.
  33. 제30항에 잇어서 활성제는 촉매존재하에서 처리시키는 것임을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물의 제조방법.
  34. 제30항에 있어서, 상기 히알루론산중 카르복시기의 일부분이 일가 또는 다가 알콜에 의해 에스테르화 되는 것임을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물의 제조방법.
  35. 제30항 내지 제34항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성제는 카르보디이미드, 에톡시아세틸렌, 우드워드 시약 또는 클로로아세토니트릴 임을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물의 제조방법.
  36. 제30항 내지 34항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성제는 2-할로겐-N-알킬피리디늄염이되, 할로겐은 염소 또는 브롬으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 알킬기는 최대 탄소수 6임을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물의 제조방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 활성제는 2-클로로-N-메틸-피리딘의 염화물이되, 3차 아민 염기 존재하에서 다당류의 테트라부틸 암모늄염과 반응시켜서 됨을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물의 제조방법.
  38. 제30항 내지 제34항 및 제37항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 반응은 유기 비양자성 용매중에서 실시됨을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물의 제조방법.
  39. 제38항에 있어서, 비양자성 용매를 포함한 상기 유기용매는 알킬기의 최대 탄소수가 6인 저급 지방족 알콜인 티알킬술폭사이드 또는 디알킬아미드 임을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물의 제조방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 유기용매는 디메틸술폭사이드임을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물의 제조방법.
  41. 제39항 내지 제34항, 제37항 및 제39항 내지 제40항 중 어느 하나의 항에 있어서, 반응온도는 0내지 150℃임을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물의 제조방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 반응은 실온에서 실시됨을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물의 제조방법.
  43. 제30항 내지 제34항, 제37항, 제39항내지 제40항 및 제42항중 어느 하나의 항에 있어서, 교차결합반응을 실시한 후에 교차결합된 히알루론산중 반응하지 않은 잔류자유 카르복시기의 일정부분 이상을 염화시키거나 또는 일가알콜이나 다가알콜로에스테르화시킴을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산 생성물의 제조방법.
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