ITMI20101479A1 - Processo di reticolazione di polisaccaridi - Google Patents
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- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
- C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
- C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0084—Guluromannuronans, e.g. alginic acid, i.e. D-mannuronic acid and D-guluronic acid units linked with alternating alpha- and beta-1,4-glycosidic bonds; Derivatives thereof, e.g. alginates
Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“PROCESSO DI RETICOLAZIONE DI POLISACCARIDI”
Campo dell’invenzione
La presente invenzione si riferisce a un processo one-pot di autoreticolazione di polisaccaridi, in particolare di acido ialuronico.
Inoltre, l’invenzione riguarda polisaccaridi reticolati ottenibili mediante tale processo, loro composizioni e loro uso.
Stato della tecnica anteriore
La reticolazione di polimeri polisaccaridici, in particolare di acido ialuronico, riveste una grande importanza.
L’acido ialuronico è un glicosaminoglicano naturale non reticolato costituito da acido glucuronico e N-acetilglucosamina.
L’acido ialuronico è ampiamente distribuito in tutto il corpo umano: ad esempio nel tessuto connettivo, epiteliale, neurale. Esso si trova, ad esempio, nell’umor vitreo, nel liquido sinoviale, nella pelle, nella cartilagine, nei tendini, ecc.
Siccome l'acido ialuronico è un componente naturale per il corpo umano, è generalmente ben tollerato e non presenta effetti tossicologici o immunologici, conseguentemente è risultato essere utile in diversi campi di applicazione, quali ad esempio quello medico, cosmetico.
Tra i possibili impieghi dell’acido ialuronico si possono citare, a titolo esemplificativo: in chirurgia e dermatologia estetica l’uso per eliminare rughe e prevenire rinvecchiamento della pelle, in chirurgia otologica l’uso per rigenerare le membrane timpaniche forate, in chirurgia oftalmica l’uso per la produzione di lacrime artificiali e per interventi sul corpo vitreo, in artrologia l’uso come lubrificante antiflogistico e preservante del liquido sinoviale delle articolazioni.
Tuttavia, in molti casi, l'acido ialuronico è caratterizzato da una stabilità troppo breve e da una resistenza meccanica troppo debole, cosicché l'effetto desiderato non viene raggiunto. Miglioramenti in tal senso sono stati ottenuti mediante reticolazione chimica dell'acido ialuronico.
L’acido ialuronico è un polimero che non presenta nella sua catena principale gruppi funzionali capaci di subire modifiche senza provocare inevitabilmente la degradazione chimica del polimero stesso.
Finora sono state impiegate svariate tecniche per la produzione di polisaccaridi, tra i quali acido ialuronico, reticolati.
Alcune di queste tecniche prevedono l’utilizzo di molecole, cosiddette “molecole ponte” (bridge molecules), in grado di promuovere la reticolazione dell’acido ialuronico.
In questi casi, la reticolazione chimica del polisaccaride è realizzata mediante l’introduzione di cosiddetti “linkers bifunzionali”, quali ad esempio epossidi, alcol benzilico, glutaraldeide, formaldeide, divinilsulfoni in soluzione alcalina, bis carbodiimmidi, dimetilurea, etilene ossido, poliisocianati.
WO 2009/018076 riguarda composizioni di acido ialuronico reticolato biocompatibile in gel, metodi per la loro fabbricazione e loro uso, e gli agenti reticolanti utilizzati per la preparazione. Un agente reticolante polietilene glicole, preferibilmente di tipo multifunzionale come 4-Arm Star PEG, viene descritto per la reticolazione dell'acido ialuronico. Inoltre sono descritti agenti reticolanti comprendenti più di due gruppi funzionali.
Questi agenti reticolanti multifunzionali possono essere usati da soli per reticolare l’acido ialuronico o combinati con agenti reticolanti bi funzionali in rapporti variabili per preparare acido ialuronico di resistenza meccanica e durezza regolabile.
US 5,783,691 è relativo a un derivato dell’acido ialuronico reticolato, in cui la reticolazione è stata ottenuta per mezzo di una reazione con un reagente contenente fosforo, in particolare un derivato di un acido del fosforo (V).
Gli svantaggi correlati alle tecniche sopra-descritte sono rappresentati principalmente dal fatto che le molecole ponte risultano essere tossiche e/o irritanti per l’organismo umano e dal fatto che la reazione di reticolazione risulta essere complicata.
In alternativa, sono stati proposti processi di reticolazione mediata da legami inter o intramolecolari esterei.
In EP 0 341 745 sono descritti esteri di polisaccaridi acidi reticolati inter e/o intramolecolarmente, nei quali una parte o tutti i gruppi carbossilici risultano essere esterificati con i gruppi idrossilici della stessa molecola e/o di diverse molecole di polisaccaride acido. Questi esteri reticolati interni degli acidi del polisaccaride risultano utili nel campo dei materiali plastici biodegradabili, per la preparazione di articoli sanitari e chirurgici, nel campo cosmetico e farmaceutico, nelfindustria alimentare e in numerosi diversi campi industriali.
Pertanto sussiste tuttora la necessità di individuare un processo alternativo di sintesi per la preparazione di polisaccaridi, in particolate di acido ialuronico, autoreticolati.
Sommario dell’invenzione
La presente invenzione è relativa a un processo one pot per la preparazione di derivati autoreticolati di un polisaccaride per reazione del polisaccaride in un opportuno solvente in presenza di un agente riducente in concentrazione compresa tra 0,01 e 0,12 Kg/L e di un agente ossidante in concentrazione compresa tra 0,015 e 0,2 Kg/L, in cui il polisaccaride è in concentrazione compresa tra 0,03 e 0,2 Kg/L e ha un peso molecolare compreso tra 200 e 2.200 kDa e in cui la reazione è condotta a pH compreso tra 3 e 10, a temperatura compresa tra 5 e 70°C e a pressione atmosferica.
Inoltre, l’invenzione è relativa a un polisaccaride autoreticolato ottenibile mediante il processo sopra-descritto.
L’invenzione si riferisce anche a composizioni comprendenti almeno un polisaccaride autoreticolato ottenibile mediante il processo sopra-descritto ed almeno un eccipiente o veicolo fisiologicamente accettabile.
L’invenzione inoltre riguarda l’uso del polisaccaride autoreticolato ottenibile mediante il processo sopra-descritto ad esempio come filler.
Infine, l’invenzione riguarda sistemi a rilascio controllato comprendenti almeno un polisaccaride autoreticolato ottenibile mediante il processo sopradescritto come matrice.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
La presente invenzione è relativa a un processo one pot per la preparazione di derivati autoreticolati di un polisaccaride per reazione del polisaccaride in un opportuno solvente in presenza di un agente riducente e di un agente ossidante.
Con il termine “one pot” secondo la presente invenzione si intende una reazione chimica in cui almeno un polisaccaride è sottoposto a reazioni chimiche in un unico reattore.
Il processo “one pot” secondo la presente invenzione è un processo per la reticolazione inter- e/o intra-molecolare di polisaccaridi in generale.
Secondo un primo aspetto dell’invenzione, il polisaccaride può essere scelto dal gruppo comprendente acido ialuronico, acido alginico, chitosano, beta-glucani, loro derivati e loro miscele; il polisaccaride preferibilmente è acido ialuronico.
Inoltre, il polisaccaride è in concentrazione compresa tra 0,03 e 0,2 Kg/L e ha un peso molecolare compreso tra 200 e 2.200 kDa.
Secondo un aspetto preferito, il polisaccaride è ha un peso molecolare compreso tra 400 e 1.800 kDa.
La presente invenzione consente vantaggiosamente di condurre il processo di autoreticolazione in condizioni di reazione blande.
Infatti, la reazione è condotta a pH compreso tra 3 e 10, a temperatura compresa tra 5 e 70°C e a pressione atmosferica.
La temperatura può essere preferibilmente compresa tra 25 e 50°C e il pH è preferibilmente 6.8 o 7.4.
La reazione è quindi condotta in presenza di iniziatori biocompatibili. Per iniziatori biocompatibili, secondo la presente invenzione, si intendono catalizzatori in grado di destabilizzare l’agente ossidante e di promuovere la reazione di reticolazione.
Con il termine “biocompatibile” secondo la presente invenzione si intende un composto, un sistema tollerato da parte di un organismo vivente, ovvero un composto, un sistema non irritante o con un basso livello di irritazione nel tessuto vivente.
Quali iniziatori biocompatibili vengono utilizzati ioni H<+>o OH<'>e la loro concentrazione è fissata in base al pH di reazione prescelto.
La reazione è condotta in un opportuno solvente, dove per opportuno solvente, secondo l’invenzione, si intende un solvente che può essere ad esempio acqua, acetone, alcol etilico, alcol metilico, DMF, DMSO, propilencarbonato, liquidi ionici, N-Metil-2-pirrolidinone e loro miscele. Il solvente preferibilmente è acqua.
L’agente riducente è presente in concentrazione variabile tra 0,01 e 0,12 Kg/L.
L’agente riducente può essere scelto dal gruppo comprendente acido ascorbico; metalli di transizione suscettibili di ossidazione aventi formula M<n+>dove n è 1-6, quali ad esempio sali di Fe(II), sali di Cu(I); bisolfiti; solfiti; Sodio Formaldeide Solfossilato; BHA (Butilidrossianisolo); BHT (Butilidrossitoluene); TBHQ (Tetrabutileidrossichinone).
Secondo un aspetto preferito dell’invenzione, l’agente riducente è acido ascorbico.
L’agente ossidante è presente in concentrazione variabile tra 0,015 e 0,2 Kg/L.
L’agente ossidante può essere scelto dal gruppo comprendente perossido di idrogeno, benzoilperossido, persolfato, terz-butil idroperossido, terz-butil idroperbenzoato e loro analoghi.
Preferibilmente l’agente ossidante è perossido di idrogeno.
Secondo una forma di realizzazione preferita la reazione è condotta in presenza di un agente riducente, preferibilmente acido ascorbico, e di un agente ossidante, preferibilmente perossido di idrogeno, ovvero un sistema biocompatibile e solubile in acqua.
Secondo un’ulteriore forma di realizzazione preferita, il polisaccaride è acido ialuronico e questo viene fatto reagire in acqua in presenza di acido ascorbico, di perossido di idrogeno e di ioni H<+>o OH<'>.
La presente invenzione riguarda la reazione di autoreticolazione di polisaccaridi mediata da processi redox/radicalici.
Nell’acido ialuronico, ad esempio, la reazione radicalica di tipo redox promuove la condensazione intramolecolare tra l’azoto del gruppo ammidico e ΓΗ in a al gruppo carbossilico (o altri radicali stabili).
Inoltre, dal radicale idrossile, che si forma per reazione redox ad esempio da perossido di idrogeno e acido ascorbico, si genera una specie radicalica sull’eteroatomo dell’acido ialuronico (probabilmente in alfa all’azoto) che si lega con un’altra catena polisaccaridica (altra catena di acido ialuronico) presente nell’ambiente di reazione.
La presente invenzione è inoltre relativa a polisaccaridi autoreticolati (come esemplificato nello Schema) che possono essere ottenuti mediante il processo in dettaglio sopra descritto.
Reticolaiione
Schema - Acido ialuronico autoreticolato
I polisaccaridi autoreticolati così ottenibili mediante il processo secondo la presente invenzione presentano caratteristiche chimico-fisiche e reologiche modulabili attraverso il differente grado di reticolazione.
Infatti, il processo consente di ottenere polisaccaridi autoreticolati con diversi gradi di reticolazione.
Tali polisaccaridi autoreticolati risultano altamente stabili con cinetiche di degradazione più lente e conseguentemente di più lunga durata rispetto ai polisaccaridi reticolati noti, e in aggiunta sono biodegradabili e non tossici.
Secondo un ulteriore aspetto dell’ invenzione, i polisaccaridi autoreticolati ottenibili a seguito del processo descritto sono sotto forma di idrogel e sono in grado di assorbire considerevoli quantità di acqua o di solvente.
L’invenzione si riferisce inoltre a composizioni comprendenti almeno un polisaccaride autoreticolato ottenibile mediante il processo secondo l’invenzione ed almeno un eccipiente o veicolo fisiologicamente accettabile.
I polisaccaridi autoreticolati secondo la presente invenzione possono essere utilizzati ad esempio nel campo della medicina, della cosmetica, degli alimenti e degli integratori alimentari.
Tali polisaccaridi autoreticolati possono essere somministrati, ad esempio, per via topica, intradermica, intrarticolare, orale.
Secondo un ulteriore aspetto, i polisaccaridi autoreticolati ottenibili mediante il processo sopra-descritto possono essere utilizzati ad esempio come fillers.
Secondo un aspetto preferito dell’invenzione, l’acido ialuronico autoreticolato ottenuto a seguito del processo sopra-descritto può essere impiegato ad esempio in chirurgia, in chirurgia ricostruttiva, in chirurgia estetica, in dermatologia estetica, in artrologia, in chirurgia otologica.
L’acido ialuronico autoreticolato ottenibile secondo la presente invenzione è più stabile rispetto ai suoi analoghi noti, pertanto può essere utilizzato come filler garantendo un trattamento riempitivo di più lunga durata.
Tale acido ialuronico può infatti essere utilizzato come filler, ad esempio come filler chirurgico, estetico, intradermico, intrarticolare, ricostruttivo.
Secondo un ulteriore aspetto, l’invenzione riguarda un processo nel quale molecole o macromolecole bioattive, ovvero biologicamente o farmacologicamente attive, sono incorporate all’ interno del polisaccaride direttamente durante la reazione di autoreticolazione del polisaccaride stesso.
Mediante tale metodica è possibile l’inserzione covalente di molecole che generalmente sono solo miscelate al polisaccaride (sostanze stimolanti l’attività dermica e dei fibroblasti, antiossidanti, antimicrobiche, antiinfiammatorie, ecc.), così da immobilizzare tali molecole bioattive solo nell’ambiente fisiologico d’interesse. Tali molecole se solo miscelate e non immobilizzate vengono svantaggiosamente assorbite ad esempio per via transdermica con possibili effetti indesiderati a livello sistemico.
Tale metodica consente inoltre l’inserzione covalente di molecole come stabilizzanti, conservanti, ecc..
Secondo una forma di realizzazione preferita è possibile ottenere la coniugazione di molecole bioattive sul polisaccaride utilizzando solventi e reagenti assolutamente biocompatibili che rendono l’acido ialuronico ottenuto privo di qualunque composto secondario citotossico.
I polisaccaridi autoreticolati possono essere utilizzati come matrici in sistemi a rilascio controllato di molecole o macromolecole bioattive, ovvero biologicamente o farmacologicamente attive, ad esempio farmaci, nutraceutici, ecc.
Un processo di reticolazione realizzato secondo l’invenzione presenta svariati vantaggi, tra i quali ad esempio:
- non induce processi di degradazione,
- è ottenuto in condizioni blande di reazione,
- è rapido,
- ha facile scalabilità,
- impiega iniziatori di polimerizzazione biocompatibili,
- permette l’inserzione di molecole bioattive sui polisaccaridi, in particolare sull’acido ialuronico,
- consente l’ottenimento di polisaccaridi caratterizzati da diversi gradi di reticolazione.
Gli esempi di seguito riportati illustrano ulteriormente, in modo non limitativo, l’invenzione.
Esempi
Esempio 1
In un pallone da 250 mi sono aggiunti 5 g di acido ialuronico (1.500 kDa) e 2,5 g di acido ascorbico.
Sotto continua agitazione meccanica sono aggiunti 100 mi di una soluzione di acqua ossigenata al 6%.
La soluzione si lascia sotto agitazione fino a completezza di reazione. L’idrogel formatosi è rimosso dal pallone e sottoposto alle successive analisi.
Esempio 2
In un pallone da 250 mi sono aggiunti 6 g acido ialuronico (1.200 kDa), 3,0 g di acido ascorbico e 1,1 g di carbonato di calcio.
Sotto continua agitazione meccanica sono aggiunti 110 mi di una soluzione di acqua ossigenata all’8% e 0,1 g di acido gallico.
La soluzione si lascia sotto agitazione fino a completezza di reazione. L’idrogel formatosi è rimosso dal pallone e sottoposto alle successive analisi.
Esempio 3
In un pallone da 250 mi sono aggiunti 6 g acido ialuronico (1.000 kDa) e 2,5 g di acido ascorbico e 1,8 g di carbonato di calcio.
Sotto continua agitazione meccanica sono aggiunti 90 mi di una soluzione di acqua ossigenata al 7%.
La soluzione si lascia sotto agitazione fino a completezza di reazione. L’idrogel formatosi è rimosso dal pallone e sottoposto alle successive analisi.
Esempio 4
In un pallone da 250 mi sono aggiunti 5 g acido ialuronico (700 kDa), 2,5 g di acido ascorbico e 1,8 g di carbonato di calcio. Sotto continua agitazione meccanica sono aggiunti 50 mi di una soluzione di acqua ossigenata all’ 8%.
La soluzione si lascia sotto agitazione fino a completezza di reazione. L’idrogel formatosi è rimosso dal pallone e sottoposto alle successive analisi.
Claims (18)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo one pot per la preparazione di derivati autoreticolati di un polisaccaride per reazione di detto polisaccaride in un solvente in presenza di un agente riducente in concentrazione compresa tra 0,01 e 0,12 Kg/L e di un agente ossidante in concentrazione compresa tra 0,015 e 0,2 Kg/L, in cui il polisaccaride è in concentrazione compresa tra 0,03 e 0,2 Kg/L e ha un peso molecolare compreso tra 200 e 2.200 kDa e in cui la reazione è condotta a pH compreso tra 3 e 10, a temperatura compresa tra 5 e 70°C e a pressione atmosferica.
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui il polisaccaride è scelto dal gruppo consistente in acido ialuronico, acido alginico, chitosano, betaglucani, loro derivati e loro miscele.
- 3. Processo secondo la rivendicazione 2, in cui il polisaccaride è acido ialuronico.
- 4. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui il solvente è scelto dal gruppo consistente in acqua, acetone, alcol etilico, alcol metilico, DMF, DMSO, propilencarbonato, liquidi ionici, N-Metil-2-pirrolidinone e loro miscele.
- 5. Processo secondo la rivendicazione 4, in cui il solvente è acqua.
- 6. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui l’agente riducente è scelto dal gruppo consistente in acido ascorbico, metalli di transizione di formula M<n+>in cui n è 1-6, Sodio Formaldeide Solfossilato, bisolfiti, BHA, BHT, TBHQ, solfiti.
- 7. Processo secondo la rivendicazione 6, in cui l’agente riducente è acido ascorbico.
- 8. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui l’agente ossidante è scelto dal gruppo consistente in perossido di idrogeno, benzoilperossido, persolfato, terz-butil idroperossido, terz-butil idroperbenzoato e loro analoghi.
- 9. Processo secondo la rivendicazione 8, in cui l’agente ossidante è perossido di idrogeno.
- 10. Processo secondo le rivendicazioni 1-3, in cui il polisaccaride ha un peso molecolare compreso tra 400 e 1.800 kDa.
- 11. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui la temperatura è compresa tra 25° e 50°C.
- 12. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui il pH è 6.8 o 7.4.
- 13. Processo secondo le rivendicazioni 1-10, in cui il solvente è acqua, l’agente riducente è acido ascorbico, l’agente ossidante è perossido di idrogeno e il polisaccaride è acido ialuronico.
- 14. Polisaccaride autoreticolato ottenibile mediante il processo secondo le rivendicazioni da 1 a 13.
- 15. Polisaccaride secondo la rivendicazione 14, in cui detto polisaccaride è in forma di idrogel.
- 16. Composizione comprendente almeno un polisaccaride autoreticolato secondo la rivendicazione 14 o 15 ed almeno un eccipiente o veicolo fisiologicamente accettabile.
- 17. Polisaccaride autoreticolato secondo la rivendicazione 14 o 15, per l’uso come filler.
- 18. Sistema a rilascio controllato comprendente almeno un polisaccaride secondo la rivendicazione 14 o 15 come matrice. Milano, 3 agosto 2010
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Citations (3)
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EP0341745A1 (en) * | 1988-05-13 | 1989-11-15 | FIDIA S.p.A. | Crosslinked carboxy polysaccharides |
WO2003097700A1 (de) * | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Se Tylose Gmbh & Co. Kg | Verfahren zum herstellen von temporär vernetzten celluloseethern durch selektive oxidation von oh-gruppen und anschliessende vernetzung |
WO2009082354A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Encecor Ab | Cross-linked hydrogel containing an active substance |
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2010
- 2010-08-03 IT IT001479A patent/ITMI20101479A1/it unknown
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Title |
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LIU L ET AL: "Microbial production of low molecular weight hyaluronic acid by adding hydrogen peroxide and ascorbate in batch culture of Streptococcus zooepidemicus", BIORESOURCE TECHNOLOGY, ELSEVIER BV, GB, vol. 100, no. 1, 1 January 2009 (2009-01-01), pages 362 - 367, XP025407613, ISSN: 0960-8524, [retrieved on 20080710], DOI: DOI:10.1016/J.BIORTECH.2008.05.040 * |
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