HU210926B - Process to prepare crosslinked hyaluronic acid derivs. and pharmaceutical compns. contg. them and cosmetics contg. them - Google Patents

Process to prepare crosslinked hyaluronic acid derivs. and pharmaceutical compns. contg. them and cosmetics contg. them Download PDF

Info

Publication number
HU210926B
HU210926B HU893636A HU363689A HU210926B HU 210926 B HU210926 B HU 210926B HU 893636 A HU893636 A HU 893636A HU 363689 A HU363689 A HU 363689A HU 210926 B HU210926 B HU 210926B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carboxyl groups
hyaluronic acid
salt
linked
cross
Prior art date
Application number
HU893636A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT53666A (en
HU893636D0 (en
Inventor
Francesco Della-Valle
Aurelio Romaeo
Original Assignee
Fidia Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fidia Spa filed Critical Fidia Spa
Publication of HU893636D0 publication Critical patent/HU893636D0/hu
Publication of HUT53666A publication Critical patent/HUT53666A/hu
Publication of HU210926B publication Critical patent/HU210926B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B15/00—Preparation of other cellulose derivatives or modified cellulose, e.g. complexes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/0208—Tissues; Wipes; Patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/731—Cellulose; Quaternized cellulose derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/733—Alginic acid; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/736—Chitin; Chitosan; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
    • A61L15/28—Polysaccharides or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L15/425—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L17/00—Materials for surgical sutures or for ligaturing blood vessels ; Materials for prostheses or catheters
    • A61L17/06—At least partially resorbable materials
    • A61L17/10—At least partially resorbable materials containing macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/20—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/042—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B11/00—Preparation of cellulose ethers
    • C08B11/20—Post-etherification treatments of chemical or physical type, e.g. mixed etherification in two steps, including purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B15/00—Preparation of other cellulose derivatives or modified cellulose, e.g. complexes
    • C08B15/005—Crosslinking of cellulose derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
    • C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
    • C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0084—Guluromannuronans, e.g. alginic acid, i.e. D-mannuronic acid and D-guluronic acid units linked with alternating alpha- and beta-1,4-glycosidic bonds; Derivatives thereof, e.g. alginates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/57—Compounds covalently linked to a(n inert) carrier molecule, e.g. conjugates, pro-fragrances

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Biological Depolymerization Polymers (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Accommodation For Nursing Or Treatment Tables (AREA)
  • Telephone Function (AREA)
  • Purses, Travelling Bags, Baskets, Or Suitcases (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány eljárás a hialuronsav (pontosabban: a különböző átlagos móltömegű hialuronsav-frakciók) új térhálósított származékainak, mégpedig olyan interés/vagy intramolekuláris észtereinek az előállítására, amelyekben a hialuronsav karboxilcsoportjainak egy része vagy mindegyike a hialuronsav ugyanabban és/vagy egy másik molekulájában jelenlevő hidroxilcsoportokkal észtert képez, és így laktonkötések vagy intermolekuláris észterkötések alakulnak ki. A hialuronsavak ilyen „belső” észterei - amelyekben más alkoholok hidroxilcsoportjaival alkotott észtercsoport nem szerepel - „önmagukban térhálósított hialuronsavaknak” is nevezhetők, mivel a mono- vagy polimolekuláris térhálósító (keresztirányú) kötés a fentebb említett, belső észterképzés (molekulán belüli észterképzés) következménye. A „térhálósított” kifejezés azt jelenti, hogy a hialuronsavmolekulák karboxilcsoportjai és hidroxilcsoportjai között keresztirányú kapcsolatok állnak fenn.
Az új belső észterek teljesen vagy részlegesen észterezettek lehetnek attól függően, hogy valamennyi karboxilcsoport, vagy a karboxilcsoportoknak csupán egy része van jelen a fentebb említett, észterezett alakban. A parciális belső észterekben további karboxilcsoportok egy- vagy többértékű 1-7 szénatomos alkanolokkal vagy szteroid-alkoholokkal teljesen vagy részben észterezettek lehetnek, s így „külső” észtercsoportok alakulnak ki; továbbá mindkét típusú parciális észterekben a nem észterezett karboxilcsoportok szabad formában vagy - fémekkel vagy szerves bázisokkal alkotott - sók alakjában lehetnek.
Több hialuronsavmolekula közötti észterképzés következtében molekulatömegük növekszik: megkétszereződhet vagy többszöröződhet a térhálósításban résztvevő molekulák száma szerint. A „polimerizáció” foka az alábbiakban részletesen leírt előállítási eljárás körülményeinek megfelelőn - így a hőmérséklettől, a reakció időtartamától függően - változó, azonban a térhálósításra kiszemelt poliszacharidtól is függ. Jóllehet az észterkötések két típusának aránya előre nem szabható meg, a molekulatömeg alapján megközelítőleg megállapítható, mivel a molekulatömeg alapján megközelítőleg megállapítható, mivel a molekulatömeg az intermolekuláris belső észterek közötti, fentiekben említett kötések számával arányos. Különösen fontosak azok a jelen találmány szerint előállított, térhálósított termékek, amelyeket két vagy három hialuronsavmolekula fúziójával alakítunk ki, valamint azok a termékek, amelyek - a fenti meghatározás értelmében - polimerizációs fokukban különböznek. Ezek a termékek például az alábbiakban közölt példákban leírt eljárásokkal állíthatók elő.
A találmány kiterjed továbbá az új térhálósított, részben szteroid alkohollal észterezett hialuronsavszármazékokat tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására, valamint a térhálósított hialuronsav-származékok felhasználásával előállított kozmetikai készítményekre is, ahol az adott esetben jelenlevő külső észterképző csoport 1-7 szénatomos alkilcsoport.
Az új észterek konkrét alkalmazása az észterezés fokától - mind a belső és adott esetben külső észterezés mértékétől, azaz az észterezett karboxilcsoportok számától, valamint a sóformává alakított csoportok számától és az észterezésben résztvevő molekulák számáról, azaz a polimerizáció fokától - függ, és ezek a tényezők határozzák meg az alkalmazásukat. Valójában a fenti tényezők szabják meg a termékek oldhatóságát és viszkozitási, valamint rugalmassági sajátságait. A teljes (totális) észterek például vizes folyadékokban gyakorlatilag oldhatatlanok, és molekulaszerkezetük következményeként műanyagok gyártásában, valamint ilyen anyagok adalékaiként alkalmazhatók. A közepes mértékben vagy csekély mértékben észterezett termékek és azok szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett sói vizes közegekben többé vagy kevésbé oldhatók, tehát különböző célokra szánt gélek előállítására, valamint kozmetikumok, gyógyászati készítmények céljára és orvosi-egészségügyi területen általában alkalmazhatók.
A jelen találmány szerint előállított, önmagukban térhálósított termékekben az összes karboxilcsoportok vagy azoknak egy része lehet belső észter alakjában. Ezekben a parciális belső észterekben a keresztirányú kötések százalékos mennyisége előnyösen 1 és 60% között, különösen 5 és 30% között van a hialuronsav karboxilcsoportjainak számához viszonyítva.
A találmány szerinti új belső észterek előállítása azért vált lehetővé, mert felfedeztünk egy eredeti kémiai eljárást, amely azon alapul, hogy a karboxilcsoportokat azok altiválására alkalmas szerekkel aktivált állapotba hozzuk. Az aktiválási reakció során kapott, nem stabilis közbenső termékek spontán módon vagy katalizátorok hozzáadása és/vagy hőmérsékletemelést követően elkülönülnek, és ugyanazon vagy egy másik hialuronsavmolekula hidroxilcsoportjaival belső észterkötéseket képeznek. A belső észterezés kívánt mértékének megfelelően aktiválhatok az összes karboxilcsoportok, vagy azoknak egy alikvot része, alikvot részt úgy kapjuk, hogy az aktiváló szert megfelelő mennyiségben alkalmazzuk, vagy megfelelő adagolási módszert alkalmazunk.
A belső észtercsoportokká átalakítandó karboxilcsoportok aktiválhatók úgy, hogy szabad karboxilcsoportokat tartalmazó hialuronsavakból indulunk ki, vagy előnyösen olyan hialuronsavakat alkalmazunk kiinduló anyagokként, amelyek sóformában lévő karboxilcsoportokat, például fémsóformában, előnyösen alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel alkotott sók formájában, mindenekfelett kvatemer ammóniumsók alakjában lévő karboxilcsoportokat tartalmaznak (ezeket az alábbiakban részletesen leírjuk). Alkalmazhatunk azonban kiinduló anyagokként szerves bázisokkal - például aminokkal - képzett sókat is.
A szabad vagy sóformában lévő karboxilcsoportok aktiválási módszerei önmagukban ismertek, különösen a peptidszintézis területén; a tapasztalt szakember könnyen eldöntheti a legcélszerűbb módszert, elsősorban azt, hogy a kiinduló anyagot szabad vagy sóformában alkalmazza. A peptidszintézis területén ismert akti2
HU 210 926 B válási módszerek - amelyek a jelen találmány szerinti előállítási eljárásban is alkalmazhatók - például megtalálhatók a következő helyen: M. Bodanszky: „Új módszerek kutatása a peptidszintézis területén” (angolul), Int. J. Peptide Protein Rés. 25,449 (1985); valamint: E. Gross és munkatársai:,,A peptidek elemzése, szintézise és biológiája” (angolul), Academic Press, Inc. 1. köt. 2. fejezet (1979). Ezen eljárások során a karboxilcsoportot aktiváljuk, azaz reakcióképes formává alakítjuk. Ez az aktiválási folyamat egy sav és egy aktiváló szer között az alábbi szkéma szerint játszódik le:
O
II
R-CO2H -► R-C-X ahol X elektron vonzó egységet (molekularészt) jelent. A karbonsavak legerősebben aktivált származékai a vegyes anhidridek, amelyek tágabb értelemben véve magukban foglalják a savazidokat és a savkloridokat is, mert ezek a hidrogén-aziddal, illetve sósavval mint aktiváló szerrel képzett vegyes anhidridek. A karboxilcsoport továbbá úgy is aktiválható, hogy közbenső termékként a karboxilcsoportból „aktív észtert” képzünk. Ezek az aktív észterek különböző típusúak, különösen jól használhatók a diciklohexil-karbodiimiddel előállított aktív észterek, valamint a 4-nitro-fenil-, triklór-fenil-, pentaklór-fenil-észterek, valamint a hidroxil-aminok O-acil-származékai, főként az N-hidroxiszukcinimid-észterek.
A fentiekben ismertetett aktiváló eljárások összes típusai felhasználhatók a találmány szerinti térhálósított hialuronsavak előállítására: mivel ezen eljárások jellemzője éppen abban áll, hogy egy karboxilcsoportot aktiváló szerrel reagáltatunk, így olyan szubsztituens csoportot képezünk, amely könnyen reagál hidroxilcsoporttal, s így könnyen kialakítható a találmány szerinti vegyületekre jellemző, belső észterkötés. A belső észterré alakítandó karboxilcsoportok száma arányos az aktivált karboxilcsoportok számával, és ez a szám az alkalmazott aktiváló szer természetétől függ. Totális belső észterezés céljából az aktiváló szert feleslegben kell alkalmaznunk, viszont parciális észterek előállítása során az aktiváló szer mennyiségét az észterezés kívánt mértékének megfelelően kell megszabnunk.
Azon karboxilcsoportok, amelyek a találmány szerinti térhálósító reakció után még szabad vagy sóformában vannak, kicserélődési reakcióba vihetők a megfelelő só előállítása céljából; vagy észterezhetők 1-7 szénatomos alkanolokkal vagy szteroid alkoholokkal, így vegyes észtereket kapunk, amelyek részben térhálósítottak, részben külső észterkötéseket tartalmaznak. Az alkoholokkal végzett parciális észterezést természetesen elvégezhetjük a karboxilcsoportok egy részének aktiválása és ezt követő belső észterekké való átalakítása előtt is: azaz a fentebb említett hialuronsavészterek kiinduló anyagokként alkalmazhatók. A találmány tehát olyan eljárás a hialuronsav térhálósított származékainak előállítására, amely szerint a hialuronsavnak vagy valamely 1-7 szénatomos alkanollal vagy szteroid alkohollal képezett parciális észternek vagy egy sójának a szabad karboxilcsoportjait valamely aktiválószerrel, előnyösen 2-klór-l-metil-piridinium-halogeniddel aktiváljuk, és az így aktivált karboxilcsoportú hialuronsav-származékot 20-50 °C hőmérsékleten reagálni hagyjuk, amikoris a hialuronsav karboxilcsoportjainak legalább egy része belső, intra- vagy intermolekuláris észterkötések kialakulásával térhálósodik. Kívánt esetben az így térhálósított hialuronsavban még szabad állapotban vagy sóalakban levő karboxilcsoportokat C]-C7 alkanolokkal vagy szteroid alkoholokkal vagy ezek reakcióképes származékával észterezhetjük, illetőleg sóvá alakíthatjuk vagy a sóalakban levő karboxilcsoportokat felszabadíthatjuk.
A karboxilcsoport aktiválására felhasználhatjuk az irodalomban leírt, általánosan elterjedt aktiváló szereket, amelyeket például a peptidszintézisben is alkalmaznak, azoknak a kivételével, amelyek a kiinduló anyagként alkalmazott hialuronsav molekulaszerkezetet elváltoztatják, vagy a hialuronsavat elbontják; ilyen anyagok például a savkloridok előállítására alkalmazott reagensek. Az aktivált észterek képzésére előnyösen alkalmazhatók például: karbodiimidek, így a diciklohexil-, benzil-izopropil-, benzil-etil-karbodiimid; az etoxi-acetilén; a Woodward-féle reagens (N-etil-5-fenil-izoazolium-3'-szulfonát); alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogének halogénszármazékai; olyan heterociklusos halogénvegyületek, amelyek halogénatomját egy vagy több aktiváló csoport reakcióképessé teszi; klór-acetonitril; és különösen a 2-klór-N-alkil-piridinium-sók, így a 2-klór-N-metil-piridinium-klorid, valamint rövid szénláncú, például legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoportokkal alkotott származékai. A klórszármazékok helyett természetesen más halogénszármazékok, például bromidok is alkalmazhatók.
Az aktiválási reakciót szerves oldószerekben, különösen aprotikus oldószerekben játszathatjuk le. Hyen oldószerek például: a dialkil-szulfoxidok, dialkil-karbonsavamidok, különösen a rövid szénláncú alkilcsoportot tartalmazó dialkil-szulfoxidok, főként a dimetilszulfoxid; polimetilén-szulfoxidok, így a tetrametilénszulfoxid; dialkil- vagy polimetilén-szulfonok, így a tetrametilén-szulfon, szulfolán; valamint rövid szénláncú alifás savakból származó, rövid szénláncú alkilcsoportokat tartalmazó dialkilamidok, amelyekben az alkilcsoportok legfeljebb 6 szénatomosak, így a dimetil- vagy dietil-formamid és a dimetil- vagy dietilénacetamid. Alkalmazhatunk azonban olyan oldószereket is, amelyek nem feltétlenül aprotikusak: például alkoholok, éterek, ketonok és észterek: így rövid szénláncú alifás di(alkil-oxi)-szénhidrogének, például a dimetoxi-etán; különösen az alacsony forráspontú, alifás vagy heterociklusos alkoholok és ketonok; rövid szénláncú N-alkil-pirrolidonok, így az N-metil-pirrolidon, N-etil-pirrolidon; továbbá a hexafluor-izopropanol és a trifluor-etanol. Ha a karboxilcsoportok aktiválására halogénszármazékokat - például a fentebb említett 2klór-N-metil-piridinium-kloridot - alkalmazunk, különösen sóformában, akkor célszerű a kiinduló anyagként használt poliszaccharid valamilyen fémsójának vagy szerves bázissal alkotott sójának, leginkább kvaterner ammónium sóinak - például tetrabutil-ammóni3
HU 210 926 Β um-sójának - a használata. E sók különös előnye, hogy ilyen jól oldódnak a fentebb felsorolt szerves oldószerekben, amelyekben a térhálósító reakció a legelőnyösebben végrehajtható, s ezáltal a kitűnő hozamot biztosítják. Célszerű továbbá valamilyen savmegkötőszer például szerves bázis, alkáli- vagy alkáliföldfém-karbonát vagy hidrogén-karbonát vagy valamilyen tercier szerves bázis, például piridin vagy valamilyen homológjának - hozzáadása. Alifás aminokat - például trietil-amint vagy N-metil-piperazint - szintén alkalmazhatunk.
. A találmány szerinti eljárásban különös előnnyel jár a kvaterner ammóniumsók alkalmazása, s ez egyszersmind az eljárás egyik fő jellegzetessége. Az ilyen ammóniumsók jól ismertek, és más, ismert sókhoz hasonlóan állíthatók elő. Előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoportokat tartalmaznak; előnyös a tetrabutil-ammóniumsók alkalmazása. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint, aminek során kvatemer ammóniumsókat használunk, úgy járunk el, hogy egy alkálifémsót, például nátrium- vagy káliumsót katalitikus mennyiségű kvaterner ammóniumsó, például tetrabutil-ammónium-jodid jelenlétében reagáltatunk.
A karboxilcsoportok aktiválását katalizáló anyagok - amelyek az aktiváló szerekhez adhatók - az irodalomból ismertek: ezek is előnyösen bázisos anyagok, például a fentebb említettek. Ha például karboxilcsoportokat izotiazolinsókkal aktiválunk, akkor előnyös a reakcióelegyhez némi trietil-amin hozzáadása.
Az aktivált közbenső termékek kialakítási reakcióját - különösen az észterek képzését - az irodalomban közölt hőmérséklettartományban játszatjuk le, ez a hőmérséklet azonban változó az adott körülményektől függően, és a területen jártas szakember könnyen meghatározhatja. A belső észterkötések kialakítását közepesen széles hőmérséklettartományban - például 0 ’C és 150 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten vagy kissé magasabb hőmérsékleten, például 20 ’C és 75 ’C között végezhetjük. A hőmérséklet növelése elősegíti a belső észterkötések kialakulását; ugyanilyen hatással van a megfelelő hullámhosszon, például ibolyántúli sugarakkal végzett besugárzás is.
Az előbbiek szerint előállított térhálósított termékekben megmaradó, szabad vagy sóformában lévő karboxilcsoportok egy- vagy többértékű alkoholokkal részben vagy teljesen (parciálisán vagy totálisan) észterezhetők, s így olyan észterekhez jutunk, amelyek részben belső, részben külső észterkötéseket tartalmaznak. Ehhez az észterezéshez 1-7 szénatomos alkanolokat vagy szteroid alkoholokat használhatunk.
A szabad vagy sóformában lévő karboxilcsoportok észterezésére a szokásos ismert módszereket alkalmazhatjuk: például a karboxilcsoport valamilyen sóját, így a nátriumsóját reagáltathatjuk észterezőszerrel; vagy reakcióba vihetjük magát az alkoholt valamilyen katalizátor, például savas típusú ioncserélő gyanta jelenlétében. A fenti célra az irodalomban leírt észterezőszereket használhatjuk, ilyenek különösen: különböző szervetlen savak vagy szerves szulfonsavak észterei, például halogénezett szénhidrogének, így a metil- vagy etiljodid; neutrális szulfátok, szulfitok, karbonátok, szilikátok, foszfitok, szénhidrogén-szulfonsavak, így a ptoluolszulfonsav metil- vagy etil-észtere, vagy a klórszulfonsav metil- vagy etil-észtere. E reakciót megfelelő oldószerben, például egy olyan alkoholban végezhetjük, amely előnyösen ugyanazt az alkilcsoportot tartalmazza, mint amellyel a karboxilcsoportot észterezni kívánjuk. Használhatunk azonban ugyanerre a célra poláris oldószereket is, például ketonokat, étereket, így dioxánt; valamint aprotikus poláris oldószereket, például dimetil-szulfoxidot. Bázisként alkalmazhatunk például valamilyen alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidot, vagy magnézium- vagy ezüst-oxidot; vagy a fémek valamilyen bázisos sóját, például karbonátját; szerves bázisok közül célszerű a tercier nitrogénbázisok, például piridin vagy kollidin használata. Bázis helyett bázisos jellegű ioncserélőt is alkalmazhatunk. Amennyiben parciális hialuronsav-észterek sóiból indulunk ki, akkor ezek ammóniumsók, például szubsztituált ammóniumsók is lehetnek.
Egy kémiai szempontból eredeti, a 216 453 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben közölt eljárás szerint a külső észterek előnyösen állíthatók elő úgy, hogy egy megfelelő kvatemer ammóniumsót aprotikus oldószerben észterezőszerrel kezelünk. Megfelelő aprotikus oldószerek e célra például: dialkilszulfoxidok és Ν,Ν-dialkil-karbonsavamidok, például különösen a rövid szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó dialkil-szulfoxidok, különösen a dimetil-szulfoxid; továbbá rövid szénláncú alifás savak rövidszénláncú alkilcsoportokat tartalmazó dialkil-amidjai, így a dimetil- vagy dietil-formamid és a dimetil- vagy dietil-acetamid. E reakciót előnyösen 25 ’C és 75 ’C közötti hőmérséklettartományban, például körülbelül 30 ’C hőmérsékleten játszatjuk le. Az észterezést előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy az észterezőszert fokozatosan adagoljuk egy fentebb említett oldószerben, például dimetil-szulfoxidban oldott ammóniumsóhoz.
Alkilezőszerekként a fentebb említett vegyületeket, különösen alkil-halogenideket alkalmazhatunk. Ammóniumsókként előnyösen rövid szénláncú tetraalkilammóniumsókat, így 1-6 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó ammóniumsókat használunk, legelőnyösebben használható a tetrabutil-ammóniumsó. Ezek a kvaterner ammóniumsók úgy állíthatók elő, hogy a hialuronsavak valamely fémsóját - amely részben belső észter alakjában van, előnyösen valamelyik fentebb említett parciális észter valamilyen fémsóját - különösen nátrium- vagy káliumsóját vizes oldatban valamilyen kvaterner ammóniumbázissal sóvá alakított szulfonsavgyantával reagáltatjuk. A hialuronsav-észter tetraalkil-ammónium-sóját az eluátum liofilizálásával kapjuk. Ezek a kiinduló anyagként alkalmazott sók oldhatók a fenti aprotikus oldószerekben, ezért az észterezés ennek az eljárásnak a segítségével különösen könnyű, és jó hozamokat biztosít. Ennek következtében csak ezen eljárás alkalmazásával szabható meg pontosan az észterezentő karboxilcsoportok száma.
HU 210 926 Β
A fenti eljárás egyik változata szerint megfelelő oldószerben - például dimetil-szulfoxidban - szuszpendált kálium- vagy nátriumsót a megfelelő alkilezőszerrel reagáltatunk katalitikus mennyiségű kvaterner ammóniumsó, például tetrabutil-ammónium-jodid jelenlétében.
Az új eljárás szerint kapott belső észterekben jelenlévő szabad karboxilcsoportok szervetlen vagy szerves bázisokkal sóvá alakíthatók, a sóképzés céljára a bázist a kívánt termék alkalmazási céljának megfelelően választjuk meg. Szervetlen sókként előnyös az alkálifémsók - például a nátrium- vagy káliumsók - valamint ammóniumsók, céziumsók, alkáliföldfémsók- így kalcium-, magnéziumsók, valamint az alumíniumsók előállítása.
Szerves bázisok sóiként különösen az alifás, arilalifás cikloalifás és heterociklusos aminok sói vehetők számításba. Az ilyen típusú ammóniumsók származhatnak például gyógyászati szempontból elfogadható, gyógyászatilag azonban hatástalan aminokból; vagy terápiásán hatásos aminokból. Az előbbi csoportban különös figyelmet érdemelnek az alifás aminok, például a legfeljebb 18 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó mono-, di- és trialkil-aminok; vagy az alifás részben azonos számú szénatomot tartalmazó aril-alkil-aminok, amelyek aromás része adott esetben 1-3 hidroxilcsoporttal szubsztituált. Igen célszerűen alkalmazhatók gyógyászati szempontból elfogadható, azonban biológiailag hatástalan aminokként gyűrűs aminok, például 4-6 szénatomos gyűrűt tartalmazó alkilén-aminok, amelyek gyűrűje adott esetben heteroatomokat, például oxigén-, kén- és nitrogénatomot is tartalmazhat, ilyen aminok például a piperidin, morfolin és a piperazin; vagy az amino- és hidroxilcsoporttal szubsztituált aminok, például az amino-etanol, etilén-diamin vagy a kolin.
Ha a találmány szerinti térhálósított hialuronsavakat farmakológiai és terápiás célra állítjuk elő, akkor e hialuronsavak hordozó (vivő) jellege nagyon kedvezően kiaknázható (ezt a későbbiekben részletesen megmagyarázzuk). így a találmány szerinti térhálósított hialuronsavakat felhasználhatjuk terápiásán hatásos aminokkal alkotott sóik előállítására. Ezek a sók bármely, bázisos nitrogént tartalmazó hatóanyagból (gyógyszerhatóanyagból) előállíthatók. Ilyen hatóanyagok például a következő csoportokba tartoznak: az alkaloidok, peptidek, fentiazinok, benzodiazepinek, tioxantének, hormonok, vitaminok, görcsgátlók (antikonvulzív hatóanyagok), antipszichotikus anyagok, hányásgátlók, érzéstelenítők, altatók, anorexigén (étvágycsökkentő) hatóanyagok, trankvillánsok, izomrelaxánsok, koszorúértágítók, daganatgátlók, antibiotikumok, antibakteriális, maláriaellenes hatóanyagok, karboanhidráz-gátlók, nemszteroid gyulladáscsökkentő szerek, érszűkítők, kolinerg-agonisták, kolinerg-antagonisták, adrenerg-agonisták, adrenerg-antagonisták és narkotikum-antagonisták.
A sók ismert módon állíthatók elő, például úgy, hogy a térhálósított hilauronsavat, amely bizonyos számú karboxilcsoportot tartalmaz, a számított mennyiségű bázissal kezeljük. Előállíthatjuk azonban a sókat kettős cserebomlás útján is: az alkálifémsókat, így a nátriumsót úgy is megkaphatjuk, hogy a térhálósított és/vagy parciálisán észterezett hialuronsav kvaterner ammóniumsójának az oldatát alkálifém-klorid vizes oldatával kezeljük, és az így kapott alkálifémsót például valamilyen alkalmas oldószer, így valamilyen keton, például aceton hozzáadásával kicsapjuk.
A hialuronsav biológiai eredete folytán a találmány szerinti eljárás lehetővé teszi az előnyös biológiai tulajdonságokkal rendelkező új térhálósított termékek alkalmazását, általában a gyógyászatban, különösen a szemészetben és a bőrgyógyászatban, valamint a sebészeti és más gyógyászati készítmények és eszközök gyártásában, valamint a kozmetikában is.
A hialuronsav mint kiinduló anyag bármilyen eredetű lehet: például természetes kiinduló anyagokból (például a Celosia argentea növényből) extrahált sav. E savak előállítását az irodalomban közölték, előnyösen tisztított hialuronsavakat alkalmazunk. A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan hialuronsavakat használunk fel, amelyek változatos molekulasúlyú szerves anyagok extrakciójával közvetlenül kapott, összes savmennyiségek bizonyos molekulatömegű frakciói, például amelyek molekulatömege a teljes savtömeg molekulatömegének 90-80 t%-a és a 0,2 t%-a között, előnyösen 5 t%-a és 0,2 t%-a között van. E frakciók az irodalomban közölt különböző eljárásokkal, például hidrolízissel, oxidációval, vagy enzimes úton, vagy fizikai módszerrel, például mechanikusan vagy besugárzással állíthatók elő; gyakran elsőrendű kivonatokat kaphatunk önmagában az extrakciós eljárással. A kapott frakciók elkülönítését és tisztítását ismert módon, például molekulaszűréssel végezhetjük. A találmány szerinti eljárásban tisztított hialuronsav-frakcióként például célszerűen alkalmazható az úgynevezett „gyulladást nem okozó, NIF-NaHA rövidítésű nátrium-hialuronát”, amelyet Balázs közölt a következő közleményben: „Healon - útmutatás a szemsebészetben való alkalmazásához” (angolul); kiadó D. Miller és R. Stegmann, John Wiley and Sons N. Y. 1983.5. old.
A találmány szerinti észterek előállításának céljára különösen fontos kiinduló anyag a hialuronsavból nyerhető két tisztított frakció, így a Celosia argentea növényből izolálható „Hyalastine” és „Hyalectin” (hialasztin és hialektin). A hialasztin-frakció átlagos molekulatömege körülbelül 50 000-100 000; a hialektinfrakció átlagos molekulatömege körülbelül 500 000730 000. E két frakció keveréket is izolálták, és jellemezték: e keverék átlagos molekulatömege körülbelül 250 000 és körülbelül 350 000 között van. Ez a keverék-frakció 80% hozammal kapható az adott kiinduló anyagban lévő összes hialuronsavra vonatkoztatva, míg a hialektin-frakció 30% hozammal, és a hialasztinfrakció 50% hozammal nyerhető a kiinduló hialuronsavra vonatkoztatva. E frakciók előállítását közli a fentebb idézett 216 453 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés.
A fentiek alapján a találmány tárgya elsősorban eljárás olyan térhálósított hialuronsav-származékok
HU 210 926 B előállítására, amelyekben a hialuronsav karboxilcsoportjainak legalább egy része belső észter, további része adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoportú alkilészter, szteroid-alkohol-észter vagy só alakjában van. Az ilyen térhálósított hialuronsav-származékok a találmány értelmében oly módon állítható elő, hogy
1. a hialuronsav vagy valamely parciális észtere szabad karboxilcsoportjait valamely aktiválószerrel, előnyösen 2-klór-l-metil-piridinium-halogeniddel való kezelés útján aktiváljuk;
2. az aktivált karboxilcsoportú hialuronsav-származékot - célszerűen 1-48 óra hosszat - 20-50 ’C hőmérsékleten reagálni hagyjuk;
és kívánt esetben a kapott, a hialuronsav szabad karboxilcsoportjainak, illetve hidroxilcsoportjainak legalább egy része között létrejött észterkötésekkel térhálósított termék szabad karboxilcsoportjait sóvá alakítjuk és/vagy valamely 1-7 szénatomos alkanollal vagy szteroid-alkohollal, illetőleg ezek reakcióképes származékával észterezzük.
A találmány szerint előállított térhálósított hialuronsav-származékban a hialuronsav szabad karboxilcsoportjainak észterezésére alkalmazott alkoholokat a térhálósított termék szándékolt felhasználási területének megfelelően választjuk meg. így például a gyógyszer-vivőanyagként alkalmazásra szánt, önmagukban farmakológiai aktivitással nem rendelkező térhálósított észter-származékokban észterező alkilcsoportként az 1-7 szénatomos, különösen az 1-4 szénatomos alkilcsoportok jönnek szóba. Ugyanilyen észter-származékokat állítunk elő kozmetikai készítményekben felhasználásra kerülő termékekben. Előállíthatunk azonban gyógyszerekként önmagukban felhasználható térhálósított hialuronsav-észter származékokat is, ha észterező alkoholként önmagukban gyógyászati aktivitású alkoholokat, így szteroid-alkoholokat alkalmazunk.
A szabad karboxilcsoportokon legalább részben észterezett térhálósított termékek előállítására a találmány értelmében alkalmazhatunk a térhálósítási művelethez olyan kiindulási hialuronsav-származékokat is, amelyekben a karboxilcsoportok egy része már a kívánt alkohollal észterezett alakban van, előnyösen azonban a térhálósított termék szabadon maradt karboxilcsoportjait észterezzük a kívánt alkohollal vagy annak reakcióképes származékával.
Hialuronsav-származékok „belső” térhálósítása karboxilcsoportok fenti alkoholokkal végzett „külső” észterezése nélkül - olyan termékeket eredményez, amelyek a kiinduló anyagokhoz hasonló sajátságokkal rendelkeznek az előbb említett előnyökkel együtt, és ennek következtében azonos területeken alkalmazhatók; ezzel szemben a karboxilcsoportok „külső” észterezése a kapott hialuronsav-észtereknek olyan sajátságokat kölcsönöz, amelyek a „külső” észterezés során alkalmazott alkoholkomponensekre jellemzők. Ez utóbbi esetben a térhálósított termékek az alkoholok tulajdonságainak a vivőanyagai, tehát igen jól felhasználhatók gyógyászati és orvosi területeken. Ezen az alapon például olyan hatóanyagokat állíthatunk elő, amelyek a fentiekben említett, terápiásán hatásos szteroid alkoholokat tartalmazó, találmány szerinti térhálósított termékekből állnak.
A sóképzésnek kettős célja van: egyrészt olyan termékek előállítása, amelyek alapvető sajátságai a kiinduló hialuronsavak tulajdonságaival egyeznek; másrészt olyan sók előállítása, amelyek sajátságai a sóképzés során felhasznált, például terápiásán hatásos bázisok tulajdonságait megtartják.
Valamilyen gyógyszerhatóanyagnak a találmány szerinti, új térhálósított termékekkel történő „hordozását” azonban elérhetjük úgy is, hogy egy gyógyszerhatóanyag és/vagy valamilyen terápiásán hatásos bázis fizikai keverékét egyszerűen hozzáadjuk a hialuronsavhoz. A jelen találmány tehát olyan gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik, amelyek
1. egy farmakológiailag hatásos anyagot vagy farmakológiailag hatásos anyagok kombinációját és
2. a hialuronsavból találmány szerint előállított térhálósított termékből álló vivőanyagot tartalmaznak.
A sók szintén lehetnek ilyen típusú keverékek; ebben az esetben komponensként választunk
1. valamilyen szerves bázist;
2. egy hialuronsavból vagy a hialuronsav valamely észteréből származó, térhálósított terméket.
A fentebb említett gyógyszerek lehetnek szilárdak, például liofilizált porok, amelyek csupán az 1. és 2. komponenst tartalmazzák keverékként, vagy elkülönítetten; ez a galenusi forma különösen helyi használatra alkalmas. Ezek a szilárd gyógyszerek a kezelendő hámréteggel érintkezve az adott hámréteg jellegétől függően többé-kevésbé koncentrált oldatokká alakulnak, amelyek jellemzői azonosak az előzetesen in vitro elkészített oldatok sajátságaival, és ez a jelen találmány egy további jellemző vonását képviseli. Ezek az oldatok előnyösen desztillált vízzel vagy steril fiziológiás oldatokkal állíthatók elő, és előnyösen nem tartalmaznak más, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot. Ezeknek az oldatoknak a koncentrációja széles határok - például 0,01 és 75% között változhat a két különálló komponens mindegyikére, vagy keverékükre vonatkoztatva. Különösen előnyösek a kifejezetten elasztikus, viszkózus jellegű oldatok, amelyek például a gyógyszert vagy annak mindkét komponensét 10 és 90% közötti mennyiségben tartalmazzák.
Különösen fontosak az ilyen típusú, térhálósított hialuronsavra alapozott, szemgyógyászatban alkalmazható gyógyszerek, mind vízmentes alakban (liofilizált porok alakjában), mind koncentrált oldatok, vagy vízzel vagy konyhasóoldattal hígított oldatok alakjában, adott esetben adalék- vagy segédanyagokkal, például különösen fertőtlenítő hatású anyagokkal vagy pufferként ható ásványi sókkal vagy más segédanyagokkal készített keverékben.
Az itt leírt típusú gyógyszerek közül előnyösen azt kell kiválasztanunk, amelynek aciditása megfelel annak a környezetnek, amelyben alkalmazásra kerül, azaz pH-értéke fiziológiai szempontból elviselhető. A pH-érték beállítását úgy végezhetjük, hogy a hialuronsav illetőleg hialuronsavsók és bármely más jelenlévő
HU 210 926 Β bázisos vagy savas anyag mennyiségét megfelelően szabályozzuk.
A térhálósítás és az észterezés mértékét elsősorban a különféle célú alkalmazások által igényelt sajátságoktól függően kell megszabnunk: például terápiás alkalmazás esetében a lipofil és hidrofil sajátságok kívánt mértéke szerint. A térhálósítás és az észterezés fokozása általában erősíti a kapott termék lipofil jellegét, és ennek következtében vízben való oldhatóságát csökkenti. Ha a találmány szerint előállított új térhálósított termékeket gyógyászati célra kívánjuk felhasználni, akkor lényeges, hogy az észterezés mértékét szabályozzuk, hogy - a kiinduló hialuronsavak vagy azok sói lipofil sajátságainak erősödése ellenére - megfelelő mértékű vízoldhatóságot biztosítsunk. Természetesen figyelembe kell venni az észterező komponensek molekulaméretét, mert e molekulaméret növekvésével fordított arányban változik a kapott termék vízben való oldhatósága.
Az új, térhálósított, terápiásán hatásos alkoholokkal észterezett és/vagy terápiásán hatásos bázisokkal sóvá alakított termékek, vagy ezeket a termékeket tartalmazó, fentebb említett gyógyszerek gyógyászati szempontból hatásosabbak, mint a kiinduló anyagként alkalmazott gyógyszerhatóanyagok, és hatásaik erősebbek és/vagy tartósabbak (azaz retard hatással rendelkeznek).
A hialuronsav önmagában is igen fontos szubsztrátumot jelent saját gyógyszertechnológiai hatása folytán. A hialuronsavra alapozott térhálósított termékek amelyek adott esetben terápiás szempontból hatástalan alkoholokkal észterezett alakban vannak - jobb stabilitással rendelkeznek, mint a hialuronsav vagy annak észterei. Ezek a térhálósított termékek az alapvegyületek valamennyi indikációs területén - például a hialuronsav indikációs területein - alkalmazhatók. Az új, térhálósított termékek hialuronidáz enzimmel szemben tanúsított nagyobb stabilitása következményeként (összehasonlítva a hialuronsavval és észtereivel) hatásuk sokkal tartósabb. Ezekben a térhálósított hialuronsav-termékekben észterezés céljára előnyösen legfeljebb 7 szénatomos alifás alkoholokat, például etanolt, propánok, izopropanolt, n-butanolt vagy izobutanolt alkalmazunk.
A hialuronsavra alapozott, térhálósított termékek kozmetikai célokra is kiválóan alkalmazhatók. Az e célra alkalmas, térhálósított észterekben terápiásán hatástalan alkoholkomponenseket, így 1-7 szénatomos, egyenes vagy elágazó alifás alkoholokat, például a legutóbb említett alifás alkoholokat alkalmazzuk.
A hialuronsavra alapozott térhálósított termékek alkalmazhatók az egészségügyi és sebészi eszközök (termékek, készítmények) előállítására. Erre a célra főként azok a térhálósított észterek alkalmazhatók, amelyeket fentebb a kozmetikumokkal kapcsolatban említettünk.
A hialuronsavra alapozott, térhálósított termékek helyi alkalmazásra szánt gyógyszerhatóanyagok vivőanyagaiként való alkalmazása különösen előnyös a szemgyógyászatban, ahol az új termékek és a szaruhártya hámrétege különösen kedvezően összeegyeztethető, s így a termékek kitűnően elviselhetők, és érzékenységi reakciókat nem váltanak ki. Ezen túlmenően, ha e gyógyszereket elasztikus-viszkózus sajátságú koncentrált oldatok alakjában vagy szilárd alakban adagoljuk, akkor a szaruhártya hámrétegén homogén, stabil filmréteget képezhetünk, amelyek teljesen átlátszók, jól tapadnak, biztosítják a gyógyszerhatóanyag tartós biológiai hasznosulását, tehát kitűnő retard (tartós) hatású készítmények előállítását teszik lehetővé. E szemgyógyászati gyógyszerek különösen értékesek az állatgyógyászatban, tekintettel arra, hogy ezen a területen például az állatgyógyászatban közelebbről szemben való alkalmazásra - kemoterápiás hatóanyagokat tartalmazó készítmények (gyógyszerkülönlegességek) jelenleg nem állnak rendelkezésre. Az állatok kezelésében az embereken történő alkalmazásra szánt, általánosan alkalmazott készítmények sem biztosítják mindig a specifikus hatást, és azok a különleges körülmények sem elégíthetők ki minden esetben, amelyek között a kezelést el kell végezni. Ez az eset áll fenn például a fertőző szaruhártya-kötőhártyagyulladás és fertőző kötőhártyagyulladás vonatkozásában, amelyek főként a szarvasmarhákat, birkákat és kecskéket érintik.
Az új, hialuronsavra alapozott térhálósított termékek és adott esetben azok a gyógyszerek, amelyek ezeket a térhálósított termékeket 2. komponensként tartalmazzák, egyéb területeken, különösen a bőrgyógyászatban és nyálkahártyák kezelésére, például a száj nyálkahártyáinak esetében alkalmazhatók. Mivel bőrön keresztül felszívódnak, szisztémás hatás elérésére, valamint végbélkúpokban is alkalmazhatók. Ezek az alkalmazási formák mind az ember, mind az állatgyógyászatban értékesíthetők. Az újonnan előállított gyógyszerek az embergyógyászatban különösen gyermekgyógyászati területen alkalmazhatók. A jelen találmány szerint előállított gyógyászati készítmények többféle terápiás célra használhatók.
A jelen találmány azoknak a gyógyászati készítményeknek az előállítására is vonatkozik, amelyek térhálósított hialuronsavat vagy ezzel kombinált gyógyszerhatóanyagokat tartalmaznak a fentebb említett 2. komponensként. a gyógyászati szempontból hatásos anyagon vagy anyagokon kívül ezek a gyógyászati készítmények a szokásos vivőanyagokat tartalmazzák, és orális, rektális, parenterális, szubkután, helyi (lokális) vagy intradermális (bőrön át történő) alkalmazás céljára állíthatók elő. E készítmények tehát szilárdak vagy félszilárdak, például pilulák, tabletták, zselatinkapszulák, kapszulák, végbélkúpok vagy lágy zselatinkapszulák. Parenterális és szubkután alkalmazás céljára intramuszkuláris, illetve intradermális adagolásra alkalmas formát állítunk elő; intravénás befecskendezés és infúziós adagolás céljára vagy a hatóanyagok oldatait alkalmazzuk, vagy a hatóanyagok egy vagy több, gyógyászati szempontból elfogadható vivő- vagy hígítószerrel kevert liofilizált porát állítjuk elő, amelyek a fenti célra alkalmasak, és ozmózisnyomás szempontjából a testfolyadékokkal összeegyeztethetők. Lokális (helyi) alkalmazás céljára permeteket (például orrnyálkahártyán alkalmazható permetet), krémeket és kenő7
HU 210 926 Β csőket alkalmazhatunk; intradermális alkalmazás céljára főként tapaszok alkalmasak. A találmány szerinti térhálósított termékek alacsony forráspontú szerves oldószerekben jól oldódnak, s így permetkészítmények előállítására különösen alkalmasak.
A találmány szerint előállított készítmények (a következőkben: találmány szerinti készítmények) embereknek vagy állatoknak adagolhatók. E készítmények oldatok, permetek, kenőcsök és krémek esetében 0,0110% hatóanyagot, míg szilárd készítmények esetében 1-100%, előnyösen 15-50% hatóanyagot tartalmaznak. Az adag természetesen függ az adott kóros állapottól, az elérni kívánt hatástól és az adagolás módjától. A találmány szerinti készítmények napi adagja meghatározható egyrészt a kiinduló hialuronsav dózisából (például az ember vagy ló ízületi gyulladása kezelésére alkalmazott dózisokból); másrészt észterek esetében az alkoholos komponens dózisából vagy a fentebb említett gyógyszerek 1. komponensének dózisából, ha ez a komponens képviseli a hatóanyagot. így például egy kortizonnal parciálisán észterezett, térhálósított hialuronsavtermék dózisát szteroidtartalma és a szteroid ismert gyógyászati célokra alkalmazott dózisai szerint állapítjuk meg.
A találmány szerinti sók ismert úton állíthatók elő úgy, hogy az 1. és 2. komponenst és adott esetben a fentebb említett alkálifémek vagy alkáliföldfémek vagy magnézium vagy alumínium megfelelő bázisait vagy bázisos sóit számított mennyiségben, vizes vagy szerves oldószeres oldatban vagy szuszpenzióban egyesítjük, majd a kapott sókat ismert módon amorf, vízmentes formában elkülönítjük. Eljárhatunk például úgy, hogy előbb elkészítjük az 1. és 2. komponens vizes oldatát, a sók vizes oldatából alkalmas ioncserélőkkel a komponenseket felszabadítjuk, majd a két oldatot alacsony hőmérsékleten, például 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten egyesítjük, és ha az így kapott só vízben jól oldódik, akkor liofilizáljuk; ha viszont az így kapott só vízben rosszul oldódik, akkor centrifugálással, szűréssel vagy dekantálással különítjük el, és adott esetben szárítjuk.
Ha gyógyszereket kombináltan alkalmazunk, akkor a dózist úgy állapítjuk meg, mintha a hatóanyagokat önmagukban alkalmaznánk; ezeket a dózisokat a megfelelő, ismert hatóanyagokra javasolt adagok alapján a szakember könnyen meghatározhatja.
A találmány szerinti eljárással előállított kozmetikumokban (kozmetikai készítményekben) a térhálósított hialuronsavakat és sóikat az általánosan alkalmazott vivőanyagokkal keverjük: e célra a fentebb felsorolt, gyógyászati készítmények előállításában alkalmazható vivőanyagok vehetők számításba. Elsősorban krémeket, kenőcsöket és helyi használatra alkalmazható öblítő oldatokat állítunk elő, amelyekben a kozmetikai szempontból hatásos komponens a találmány szerinti, térhálósított hialuronsav vagy valamilyen sója, adott esetben más, kozmetikai szempontból hatásos anyaggal, például szteroiddal, így pregnenolonnal kombináltan. A térhálósított hialuronsavban a térhálósításban részt nem vevő karboxilcsoportok előnyösen szabadok, vagy farmakológiai szempontból hatástalan alkoholokkal észterezettek, vagy sóformában vannak jelen. E célra farmakológiailag hatástalan alkoholokként például a fentebb említett, rövid szénláncú alifás alkoholok vehetők számításba. A találmány szerinti kozmetikai készítményekben azonban észterező komponensekként olyan alkoholokat is alkalmazhatunk, amelyek önmagukban is rendelkeznek kozmetikai hatással, vagy hatásuk elősegíti a kozmetikai hatást, például: fertőtlenítő, napfényvédő, vízhatlanító, regeneráló, ráncosodás elleni és illatosító anyagok, különösen illatanyagok esetében. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy ezeket az anyagokat a térhálósított hialuronsavval egyszerűen összekeverjük, s így olyan kozmetikai készítményeket állítunk elő, amelyek hasonlók a fentebb leírt olyan gyógyszerekhez azzal az eltéréssel, hogy a gyógyászati szempontból hatásos 1. komponenst kozmetikai szempontból hatásos komponens helyettesíti. A jelen találmány szerinti kozmetikai készítmények illatszeripari alkalmazása lényeges haladást jelent, mert lehetővé teszi az illatszer-hatóanyag lassú, állandó és tartós felszabadulását.
A jelen találmány lényeges alkalmazási területét jelentik egészségügyi és sebészi eszközök (termékek, készítmények), valamint ezek előállítása és felhasználása. Ez kiterjed a jelenleg is forgalomban lévő vagy irodalomban leírt eszközökhöz hasonló termékekre, például a hialuronsavra alapozott eszközökre (készítményekre) így hialuronsav-alapú inszertumokra és szemlencsékre.
A találmány szerinti termékekkel fontos sebészeti és egészségügyi eszközök (termékek, készítmények) állíthatók elő olyan térhálósított termékek megfelelő szerves oldószeres oldataiból, amelyekből a sebészetben alkalmazható, vagy a bőr súlyos károsodásának esetében bőr pótlására alkalmazható filmek, lemezek és fonalak készíthetők, például égési sebek esetében, vagy sebészi varrófonalak előállítására.
Ezeket az eszközöket (termékeket, készítményeket) úgy állítjuk elő, hogy (a) egy térhálósított hialuronsavból vagy annak valamilyen sójából szerves oldószenei oldatot készítünk; majd (b) ezt az oldatot lap- vagy fonalformára alakítjuk; és (c) a szerves oldószert eltávolítjuk.
A térhálósított hialuronsavból vagy sójából megfelelő szerves oldószerrel, például ketonnal vagy észterrel állíthatunk elő oldatot; használhatunk e célra továbbá valamilyen karbonsavamidot, különösen 1-5 szénatomos karbonsavból származó dialkilamidot, amely különösen 1-6 szénatomos alkilcsoportokat tartalmaz; még előnyösebben szerves szulfoxidot, például dialkilszulfoxidot, amely legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoportokat tartalmaz, így például dimetil-szulfoxidot vagy dietil-szulfoxidot; különösen alkalmas e célra valamilyen fluorozott, alacsony forráspontú oldószer, például a hexafluor-izopropanol.
A szerves oldószert úgy távolítjuk el, hogy az oldatot egy másik szerves vagy vizes oldószerrel hozzuk érintkezésbe, amely az első oldószerrel elegyedik, azonban a hialuronsav-észtert nem oldja. E célra külö8
HU 210 926 Β nősen rövid szénláncú alifás alkoholt, például etanolt használunk (a nedves szálképzés során); vagy oldhatjuk a hialuronsavat valamilyen mérsékelten magas forráspontú oldószerben, amelyet a száraz fonás (száraz szálképzés) során gázárammal, előnyösen megfelelő hőmérsékletre hevített nitrogéngázárammal távolítunk el. Igen jó hatásfokkal alkalmazható a száraz-nedves fonás módszere is.
Különösen figyelemre méltók azok a fonalak, amelyek hialuronsav-alapú térhálósított termékekből állíthatók elő, és sebek ellátására, valamint sebészetben használt sebkötözőszerek előállítására alkalmazhatók. E sebkötözőszerek különös előnye abban áll, hogy az élő szervezetben a természetes körülmények között jelenlévő enzimek hatására hialuronsavra bomlanak le. Ha e célra észtercsoportokat tartalmazó térhálósított termékeket alkalmazunk, akkor az észterképzés céljára gyógyászati szempontból elfogadható alkoholokat kell választanunk, hogy az enzimes hasítás során a hialuronsavon kívül ártalmatlan alkoholok (például etanol) képződjenek.
A fentiekben említett egészségügyi és sebészi eszközök (készítmények, termékek) előállítása során lágyítószereket is alkalmazhatunk a termék mechanikai sajátságainak javítása céljából, például fonalak előállítása során azok csomósodással szembeni ellenállásának a fokozására. Lágyítószerként például zsírsavak alkálifémsói, így nátrium-sztearát, hosszú szénláncú szerves savak észterei alkalmazhatók.
A hialuronsav-alapú térhálósított termékek egy másik alkalmazási területe - ahol szintén a szervezetben jelenlévő észterázok hatására végbemenő biológiai lebomlást aknázzuk ki - kapszulák előállítása gyógyszerek szubkután beültetésére (implantációjára), vagy mikrokapszulák előállítása befecskendezés céljára például szubkután vagy intramuszkuláris úton. A technika jelenlegi állása szerint lassú felszabadulást, tehát retard hatást biztosító szubkután gyógyszerek adagolására szilikon-anyagokból készült kapszulákat használnak, s ennek az a hátránya, hogy az ilyen kapszulák hajlamosak a szervezetben való „vándorlásra”, és nem távolíthatók el. Nyilvánvaló, hogy hialuronsav-származékok esetében ez a veszély nem áll fenn.
Igen nagyjelentőségű a térhálósított, hialuronsav-alapú termékekből mikrokapszulák előállítása, mivel így az alkalmazásukkal kapcsolatos problémák - amelyek ezek használatát mindeddig korlátozták - kiküszöbölhetők, és széles alkalmazási területet biztosítanak minden olyan esetben, ahol befecskendezés útján adagolt készítménynyel retard hatást kívánunk elérni.
Az orvosi és sebészi eszközök (termékek) területén a térhálósított, hialuronsav-alapú anyagok egy másik alkalmazását jelenti különböző szilárd inszertumok például lapok, lemezek, korongok - előállítása, amelyek a jelenleg alkalmazott, fémből vagy szintetikus műanyagból készült inszertumokat helyettesíthetik olyan esetekben, amikor az átmenetileg alkalmazott inszertumokat egy bizonyos idő után el kell távolítani. Azok a készítmények, amelyek állati eredetű kollagént tartalmaznak - amely fehéije jellegű - gyakran idéznek elő kellemetlen mellékhatásokat, például gyulladást vagy az inszertum kilökődését. Térhálósított, hialuronsav-alapú termékek esetében ez a veszély még akkor sem áll fenn, ha ezek a termékek nem emberi, hanem állati eredetű hialuronsavból készülnek, mivel a különböző állatfajokból eredő poliszacharidok kompatibilisek.
A találmány szerinti térhálósított hialuronsavak további alkalmazását jelenti a lágy szövetek hiányainak a pótlása. Hosszú ideig hiány állt fenn biztonságosan és hatásosan alkalmazható biológiai anyagokban, amelyekkel a hiányzó vagy károsodott, kágy szövetek pótolhatók. E célra számos anyagot - például paraffint, teflonpasztát, szilikont és szarvasmarha-kollagént használtak a lágy szövetek veszteségének pótlására. Ezeknek az anyagoknak az alkalmazása azonban nem kívánt, maradandó változásokat okozott a bőrben, egyrészt mert a beültetett részek a helyüket megváltoztatták, másrészt negatív reakciók léptek fel. Ennek következtében állandó igény áll fenn az orvostudományban egy szélesebb körben alkalmazható biológiai eredetű anyag iránt. A térhálósított hialuronsav-termékek biztonságosan alkalmazhatók a lágy szövetek ilyen hiányainak a pótlására, például akne-okozta hegek, sebészi beavatkozás utáni sorvadásos hegesedés, Mohs-féle vegyi-sebészi beavatkozás után hegesedés, szakított ajaksebek és időskori ráncosodás helyrehozására.
A találmány szerinti, új hialuronsav-alapú származékok sebészi és orvosi területen való alkalmazásának egy további területét jelentik a tágulásra képes termékek előállítása, különösen olyan szivacsok alakjában, amelyek sebek és más sérülések orvosi ellátására alkalmazhatók.
A hialuronsav-alapú térhálósított termékek fenti alkalmazásai ideális megoldást jelentenek olyan egészségügyi és sebészi eszközök (termékek) esetében, amelyeket valamilyen úton az emberi vagy állati szervezetbe kívánunk bevezetni, vagy külsőleg azokon alkalmazni. Az ilyen térhálósított termékek a szervezetben hialuronsavvá épülnek le, amely a szervezet számára jól tűrhető és nem jár a kilökődés veszélyével.
Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti, térhálósított hialuronsavak, adott esetben a fentebb megnevezett alkoholokkal észterezett alakjaik és sóik - például fémsóik - fizikai, farmakológiai és gyógyászati sajátságai alapvetően azonosak, nyilvánvaló, hogy azok a tulajdonságok és tények, amelyeket a sóvá nem alakított termékekre vonatkozóan közöltünk, ugyanúgy érvényesek a sókra vonatkozóan is.
Az alábbi példákban a „milliekvivalens” rövidítése „mekv.”. A polimerek (pl. mekv.-ben) megadott mennyiségei a monomer egységre vonatkoznak.
1. példa
Térhálósított hialuronsav előállítása (a hialuronsavat az alábbiakban esetenként „HY”-val rövidítjük)
A termék leírása:
A karboxilcsoportok 1%-a belső észter formában van; a karboxilcsoportok 99%-a nátriumsó alakjában van.
HU 210 926 Β
6,21 g HY-(tetrabutil-ammónium)-sót (amelynek molekulatömege 170 000; 10 mekv.) 248 ml dimetilszulfoxidban (rövidítve: DMSO) 25 ’C hőmérsékleten oldunk, 0,01 g (0,1 mekv.) trietil-amint adunk hozzá, és az így kapott oldatot 30 percig keverjük.
A keletkezett oldathoz 60 ml DMSO-ban oldott 0,026 g (0,1 mekv.) 2-klór-l-metil-piridinium-jodidot csepegtetünk 1 óra alatt, és utána a keveréket 15 órán át 30 ’C-on tartjuk.
A keverékhez 100 ml vízben oldott 2,5 g nátriumkloridot adunk, majd lassan és folyamatos keverés közben 750 ml acetonba öntjük. Ekkor csapadék képződik, amelyet szűrünk, és előbb háromszor mossuk 100 ml 5:1 arányú aceton/víz eleggyel, utána háromszor mossuk 100 ml acetonnal, majd 24 órán át 30 ’C-on vákuumban szárítjuk.
így 3,97 g cím szerinti vegyületet kapunk. E termékben az észtercsoportokat szappanosítási módszerrel mennyiségileg meghatároztuk [lásd „Kvantitatív szerves elemzés a funkciós csoportok meghatározása útján” (angolul), 4. kiadás, John Wiley and Sons, 169— 172. old.].
2. példa
Térhálósított HY előállítása
A termék leírása:
A karboxilcsoportok 5%-a belső észter formában van; a karboxilcsoportok 95%-a nátriumsó alakjában van.
6,21 g HY-(tetrabutil-ammónium)-sót (amelynek molekulatömege 85 000; 10 mekv.) 248 ml DMSO-ban 25 ’C-on oldunk, 0,051 g (0,5 mekv.) trietil-amint adunk hozzá, és az így kapott oldatot 30 percig keverjük.
Ekkor az oldathoz 0,128 g (0,5 mekv.) 2-klór-l-metil-piridinium-jodid 60 ml DMSO-ban készült oldatát csepegtetjük 1 óra alatt, és utána a keveréket 15 órán át 30 ’C-on tartjuk.
A reakciótermékhez 100 ml vízben oldott, 2,5 g nátrium-kloridot adunk, és az így kapott keveréket állandó keverés közben, lassan 750 ml acetonba folyatjuk. A kivált csapadékot szűrjük, és előbb háromszor mossuk 100 ml 5:1 arányú aceton/víz eleggyel, majd háromszor 100 ml acetonnal, végül 24 órán át 30 ’C-on vákuumban szárítjuk.
így 3,95 g cím szerinti terméket kapunk, amelyben az észtercsoportokat szappanosítási módszenei határoztuk meg (az 1. példában megadott irodalmi idézet szerint).
Infravörös színkép: 1. ábra
3. példa
Térhálósított HY előállítása
A termék leírása:
A karboxilcsoportok 10%-a belső észter alakjában van; a karboxilcsoportok 90%-a nátriumsó alakjában van.
6,21 g NY-(tetrabutil-ammónium)-sót (amelynek molekulatömege 620 000; 10 mekv.) 25 ’C-on 248 ml DMSO-ban oldunk, 0,101 g (1,0 mekv.) trietil-amint adunk hozzá, és a kapott oldatot 30 percig keverjük.
Ekkor az oldathoz 0,255 g (1,0 mekv.) 2-klór-metilpiridinium-jodid 60 ml DMSO-val készült oldatát csepegtetjük 1 óra alatt, majd a keveréket 15 órán át 30 ’C-on tartjuk.
A reakciótermékhez 100 ml vízben oldott 2,5 g nátrium-kloridot adunk, és a kapott keveréket lassan, állandó keverés közben 750 ml acetonba folyatjuk. A kivált csapadékot szűrjük, és előbb háromszor mossuk 100 ml 5:1 arányú aceton/víz eleggyel, majd háromszor mossuk 100 ml acetonnal, végül 24 órán át 30 ’Con vákuumban szárítjuk.
így 3,93 g cím szerinti terméket kapunk, amelyben az észtercsoportokat szappanosítási módszerrel határoztuk meg (az 1. példában megadott irodalmi idézet szerint).
Infravörös színkép: 2. ábra
4. példa
Térhálósított HY előállítása
A termék leírása:
A karboxilcsoportok 25%-a belső észter alakjában van; a karboxilcsoportok 75%-a nátriumsó alakjában van.
6,21 g HY-(tetrabutil-ammónium)-sót (amelynek molekulatömege 170 000; 10 mekv.) 25 ’C-on 248 DMSO-ban oldunk, 0,253 g (2,5 mekv.) trietil-amint adunk hozzá, és a kapott oldatot 30 percig keveijük.
Ekkor az oldathoz 0,639 g (2,5 mekv.) 2-klór-l-metil-piridinium-jodid 60 ml DMSO-ban készült oldatát csepegtetjük 1 óra alatt, és utána a keveréket 15 órán át 35 ’C-on tartjuk.
A reakciótermékhez 100 ml vízben oldott 2,5 g nátrium-kloridot adunk, és az így kapott keveréket állandó keverés közben 750 ml acetonba folyatjuk. A kivált csapadékot szűrjük, és előbb háromszor mossuk 100 ml 5:1 arányú aceton/víz eleggyel, majd háromszor 100 ml acetonnal, végül 24 órán át 30 ’C-on vákuumban szárítjuk.
így 3,85 g cím szerinti terméket kapunk, amelyben az észtercsoportokat szappanosítási módszenei határozzuk meg (az 1. példában megadott irodalmi módszer szerint).
Infravörös színkép: 3. ábra
5. példa
Térhálósított HY előállítása
A termék leírása:
A karboxilcsoportok 50%-a belső észter alakjában van; a karboxilcsoportok 50%-a nátriumsó alakjában van.
6,21 g HY-(tetrabutil-ammónium)-sót (amelynek molekulatömege 85 000; 10 mekv.) 25 ’C-on 248 ml DMSO-ban oldunk, 0,506 g (5,0 mekv.) trietil-amint adunk hozzá, és az oldatot 30 percig keverjük.
Ekkor az oldathoz 1,28 g (mekv.) 2-klór-l-metil-piridinium-jodid 60 ml DMSO-val készült oldatát csepegtetjük 1 óra alatt, és a keveréket 15 órán át 30 ’C-on tartjuk.
A reakcióelegyhez 100 ml vízben oldott 2,5 g nátrium-kloridot adunk, és a kapott keveréket lassan, állandó keverés közben 750 ml acetonba öntjük. A kivált
HU 210 926 B csapadékot szüljük, és előbb háromszor mossuk 100 ml 5:1 arányú aceton/víz eleggyel, majd háromszor 100 ml acetonnal, végül 24 órán át 30 °C-on vákuumban szárítjuk.
így 3,65 g cím szerinti terméket kapunk, amelyben az észtercsoportokat szappanosítási módszerrel határoztuk meg (az 1. példában megadott irodalmi idézet szerint).
6. példa
Térhálósított HY előállítása
A termék leírása:
A karboxilcsoportok 75%-a belső észter alakjában van; a karboxilcsoportok 25%-a nátrium-só alakjában van.
6,21 g HY-(tetrabutil-ammónium)-sót (amelynek molekulatömege 170 000; 10 mekv.) 25 °C-on 248 ml DMSO-ban oldunk, 0,759 g (7,5 mekv.) trietil-amint adunk hozzá, és az oldatot 30 percig keverjük.
Ekkor az oldathoz 1,92 g (7,5 mekv.) 2-klór-l-metil-piridinium-jodid 60 ml DMSO-val készült oldatát csepegtetjük 1 óra alatt, majd a keveréket 15 órán át 30 'C-on tartjuk.
A reakcióelegyhez 2,5 g nátrium-klorid 100 ml vízzel készült oldatát adjuk, és az így kapott keveréket állandó keverés közben lassan 750 ml acetonba öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, és előbb háromszor mossuk 100 ml 5:1 arányú aceton/víz eleggyel, majd háromszor 100 ml acetonnal, végül 24 órán át 30 °C-on vákuumban szárítjuk.
így 3,54 g cím szerinti terméket kapunk, amelyben az észtercsoportokat szappanosítási módszerrel határoztuk meg (az 1. példában megadott irodalmi idézet szerint).
7. példa
Térhálósított HY előállítása
A termék leírása:
A karboxilcsoportok 100%-ban belső észter alakjában vannak.
6,21 g HY-(tetrabutil-ammónium)-sót (amelynek molekulatömege 70 000; 10 mekv.) 25 °C-on 248 ml DMSO-ban oldunk, 1,012 g (10 mekv.) trietil-amint adunk hozzá, és az oldatot 30 percig keverjük.
Ekkor az oldathoz 2,55 g (10 mekv.) 2-klór-l-metil-piridinium-jodid 60 ml DMSO-val készült oldatát csepegtetjük 1 óra alatt, majd a keveréket 15 órán át 30 °C-on tartjuk.
A reakcióelegyet lassú ütemben, állandó keverés közben 750 ml acetonba öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, és hatszor mossuk 100 ml acetonnal, végül 24 órán át 30 °C-on vákuumban szárítjuk.
így 3,52 g cím szerinti termékhez jutunk, amelyben az észtercsoportokat szappanosítási módszerrel határoztuk meg (az 1. példában megadott irodalmi idézet szerint).
8. példa
Térhálósított HY parciális etil-észterének az előállítása
A termék leírása:
A karboxilcsoportok 25%-a etanollal észterezett alakban, 25%-a belső észter alakjában van;
a karboxilcsoportok 50%-a nátriumsó alakjában van.
6,21 g HY-(tetrabutil-ammónium)-sót (amelynek molekulatömege 170 000; 10 mekv.) 25 °C-on 248 ml DMSO-ban oldunk, 0,390 g (2,5 mekv.) etil-jodidot adunk hozzá, és az így kapott oldatot 12 órán át 30 ’Con tartjuk, majd 0,253 g (2,5 mekv.) trietil-amint adunk hozzá, és utána az oldatot 30 percig keveijük.
Ekkor az oldathoz 0,639 g (2,5 mekv.) 2-klór-metilpiridinium-jodid 60 ml DMSO-val készült oldatát csepegtetjük 1 óra alatt, majd a reakcióelegyet 15 órán át 30 ’C-on tartjuk.
Ezután a reakcióelegyhez 2,5 g nátrium-kloridot tartalmazó 100 ml vizes oldatot adunk, és az így kapott keveréket lassan, folytonos keverés közben 750 ml acetonba öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, háromszor mossuk 100 ml 5:1 arányú aceton/víz eleggyel, majd háromszor mossuk 100 ml acetonnal, végül 24 órán át 30 ’C-on vákuumban szárítjuk.
így 3,84 g cím szerinti terméket kapunk, amelyben az etoxicsoportokat R. H. Cundiff és P. C. Markunas módszerével [Anal. Chem. 33, 1028 (1961)] határoztuk meg. Az összes észtercsoportok kvantitatív meghatározását szappanosítási módszenei végeztük (az 1. példában megadott irodalmi idézet szerint).
9. példa
Térhálósított HY parciális etil-észterének az előállítása
A termék leírása:
A karboxilcsoportok 50%-a etanollal észterezett alakban, 25%-a belső észter alakjában van;
a karboxilcsoportok 25%-a nátriumsó alakjában van.
6,21 g HY-(tetrabutil-ammónium)-sót (amelynek molekulatömege 850 000; 10 mekv.) 25 ’C-on 248 ml DMSO-ban oldunk, 0,780 g (5,0 mekv.) etil-jodidot adunk hozzá, és az így kapott oldatot 12 órán át 30 ’Con tartjuk, majd 0,253 g (2,5 mekv.) trietil-amint teszünk hozzá, s utána 30 percig keverjük.
Ekkor 0,639 g (2,5 mekv.) 2-klór-l-metil-piridinium-jodid 60 ml DMSO-val készült oldatát csepegtetjük hozzá 1 óra alatt, majd a reakcióelegyet 15 órán át 30 °C-on tartjuk.
Ezután a reakcióelegyhez 2,5 g nátrium-klorid 100 ml vízzel készült oldatát adjuk, és az így kapott keveréket folyamatos keverés közben, lassan 750 ml acetonba öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, előbb háromszor mossuk 100 ml 5:1 arányú aceton/víz eleggyel, majd háromszor mossuk 100 ml acetonnal, végül 24 órán át 30 ’C-on vákuumban szárítjuk.
így 3,87 g cím szerinti termékhez jutunk, amelyben az etoxicsoportokat a 8. példában megadott irodalmi idézet szerint, az összes észtercsoportokat pedig szappanosítási módszerrel, az 1. példában megadott irodalmi idézet szerint határoztuk meg.
10. példa
Térhálósított HY etil-észterének az előállítása
A termék leírása:
A karboxilcsoportok 75%-a etanollal észterezett alakban, 25%-a belső észter alakjában van.
HU 210 926 Β
6,21 g HY-(tetrabutil-ammónium)-sót (amelynek molekulatömege 170 000; 10 mekv.) 240 ml DMSOban 25 °C-on oldunk, 1,17 g (7,5 mekv.) etil-jodidot adunk hozzá, majd az így kapott oldatot 12 órán át 30 °C-on tartjuk, utána 0,253 g (2,5 mekv.) trietilamint teszünk hozzá, és további 30 percig keverjük.
Ekkor 0,639 g (2,5 mekv.) 2-klór-l-metil-piridinium-jodid 60 ml DMSO-val készült oldatát csepegtetjük hozzá 1 óra alatt, majd a reakcióelegyet 1 órán át 30 ’C-on tartjuk.
Az így kapott keveréket lassan, folytonos keverés közben 750 ml acetonba öntjük, a kivált csapadékot szűrjük, ötször mossuk 100 ml acetonnal, majd 24 órán át 30 °C-on vákuumban szárítjuk.
fgy 3,91 g cím szerinti terméket kapunk, amelyben az etoxicsoportokat a 8. példában megadott irodalmi idézet szerint, az összes észtercsoportokat szappanosítási módszenei, az 1. példában megadott irodalmi idézet szerint határoztuk meg.
11. példa
Térhálósított hialuronsav kortizonnal alkotott parciális észterének (C2l) az előállítása A termék leírása:
A karboxilcsoportok 20%-a kortizonnal észterezett alakban, 25%-a belső észter, 55%-a nátriumsó alakjában van.
6,21 g HY-(tetrabutil-ammónium)-sót (molekulatömege 70 000; megfelel 10 mekv. monomer egységnek) 25 ’C-on 248 ml DMSO-ban oldunk, 0,85 g (2 mekv.) 21-bróm-4-pregnén-17a-ol-3,ll,20-triont adunk hozzá, és az így kapott oldatot 24 órán át 30 °C-on tartjuk, majd 0,253 g (2,5 mekv.) trietil-amint teszünk hozzá, és az oldatot további 30 percig keverjük.
Ezután az oldathoz 0,639 g (2,5 mekv.) 2-klór-lmetil-piridinium-jodid 60 ml DMSO-val készült oldatát csepegtetjük 1 óra alatt, és utána a reakcióelegyet 15 órán át 30 ’C-on tartjuk.
Ezután a reakcióelegyhez 2,5 g nátrium-klorid 100 ml vízzel készült oldatát adjuk, és az így kapott keveréket folytonos keverés közben, lassan 750 ml acetonba öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, előbb háromszor mossuk 100 ml 5:1 arányú aceton/víz eleggyel, majd háromszor mossuk 100 ml acetonnal, végül 24 órán át 30 ’C-on vákuumban szárítjuk.
így 4,5 g cím szerinti termékhez jutunk, amelyben a kortizont vizes-alkoholos szódaoldattal végzett, enyhe alkálikus hidrolízis és kloroformos extrakció után az Angol Gyógyszerkönyv szerint, kvantitatív módon határoztuk meg.
A kapott termék összes észtercsoport-tartalmának kvantitatív meghatározását szappanosítási módszerrel, az
1. példában megadott irodalmi idézet szerint végeztük.
12. példa
Térhálósított hialuronsav etanollal és kortizonnal (C2]) alkotott vegyes, parciális észterének az előállítása
A termék leírása:
A karboxilcsoportok 20%-a kortizonnal (C2J),
25%-a etanollal észterezett alakban, 25%-a belső észter, 30%-a nátriumsó alakjában van.
6,21 g HY-(tetrabutil-ammónium)-sót (molekulatömege 35 000; 10 mekv.) 25 °C-on 248 ml DMSO-ban oldunk, 0,39 g (2,5 mekv.) etil-jodidot adunk hozzá, az így kapott oldatot 12 órán át 30 °C-on tartjuk, majd 0,85 g (2 mekv.) 21-bróm-4-pregnén-17a-ol-3,ll,20triont adunk hozzá, és az oldatot 24 órán át 30 ’C-on tartjuk, majd 0,253 g (2,5 mekv.) trietil-amin hozzáadása után 30 percig tovább keverjük.
Ezután az oldathoz 0,639 g (2,5 mekv.) 2-klór-lmetil-piridinium-jodid 60 ml DMSO-val készült oldatát csepegtetjük 1 óra alatt, és utána a reakcióelegyet 15 órán át 30 ’C-on tartjuk.
Ezután a reakcióelegyhez 2,5 g nátrium-klorid 100 ml vízzel készült oldatát adjuk, és az így kapott keveréket folytonos keverés közben, lassan 750 ml acetonba öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, előbb háromszor mossuk 100 ml 5:1 arányú aceton/víz eleggyel, majd háromszor mossuk 100 ml acetonnal, végül 24 órán át 30 “C-on vákuumban szárítjuk.
így 4,41 g cím szerinti terméket kapunk, amelyben a kortizont vizes-alkoholos szódaoldattal végzett, enyhe alkálikus hidrolízis és kloroformos extrakció után az Angol Gyógyszerkönyv szerint mennyiségileg határoztuk meg.
A kapott termékben az etoxicsoportok kvantitatív meghatározását a 8. példában megadott irodalmi idézet szerint, az összes észtercsoportok kvantitatív meghatározását szappanosítási módszenei, az 1. példában megadott irodalmi idézet szerint végeztük.
13. példa
Térhálósított hialuronsav etanollal és kortizonnal (C21) alkotott vegyes, parciális észterének az előállítása
A termék leírása:
A karboxilcsoportok 20%-a kortizonnal (C2i), 70%-a etanollal észterezett formában, 10%-a belső észter alakjában van.
6,21 g HY-(tetrabutil-ammónium)-sót (molekulatömege 170 000; 10 mekv.) 25 °C-on 248 ml DMSO-ban oldunk, 1,09 g (7 mekv.) etil-jodidot adunk hozzá, a kapott oldatot 12 órán át 30 ’C-on tartjuk, majd 0,85 g (2 mekv.) 21-bróm-4-pregnén-17a-ol-3,ll,20-triont adunk hozzá, és az oldatot 24 órán át 30 ’C-on tartjuk, utána 0,101 g (1,0 mekv.) trietil-amint adunk hozzá, és az oldatot további 30 percig keverjük.
Ezután az oldathoz 0,255 g (1,0 mekv.) 2-klór-lmetil-piridinium-jodid 60 ml DMSO-val készült oldatát csepegtetjük 1 óra alatt, és utána a reakcióelegyet 15 órán át 30 ’C-on tartjuk.
Az így kapott keveréket lassan, állandó keverés közben 750 ml acetonba öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, ötször mossuk 100 ml acetonnal, majd 24 órán át 30 ’C-on vákuumban szárítjuk.
így 4,58 g cím szerinti termékhez jutunk, amelyben a kortizont vizes-alkoholos szódaoldattal végzett, enyhe alkálikus hidrolízis és kloroformos extrakció után az Angol Gyógyszerkönyv szerint mennyiségileg határoztuk meg.
HU 210 926 B
A kapott termékben az etoxicsoportok kvantitatív meghatározását a 8. példában megadott irodalmi idézet szerint, az összes észtercsoportok kvantitatív meghatározását szappanosítási módszerrel, az 1. példában megadott irodalmi idézet szerint végeztük.
14. példa
Hialuronsav parciális tetrabutil-ammónium-sójának az előállítása A termék leírása:
A karboxilcsoportok 25%-a tetrabutil-ammóniumsó alakjában, 75%-a szabad sav alakjában van.
4,0 g HY-nátriumsót (molekulatömege 170 000; 10 mekv.) 400 ml desztillált vízben oldunk, és az oldatot 5 °C állandó hőmérsékleten termosztált oszlopon vezetjük át, amely 15 ml Dowex 50x8 szulfonsavgyantát H+ fázisban tartalmaz. A nátriummentes eluátumot 5 °C hőmérsékleten tartva, állandó keverés közben 25 ml 0,1 mólos tetrabutil-ammónium-hidroxid-oldathoz adjuk, s az így kapott oldatot liofílizáljuk.
15. példa
Térhálósított hialuronsav-karteolol-só előállítása
A termék leírása.
A karboxilcsoportok 25%-a belső észter formájában, 75%-a karteolollal képezett só alakjában van.
4,39 g parciális (25%) HY-(tetrabutil-ammónium)sót (10 mekv.) 25 °C-on 248 ml DMSO-ban oldunk, 0,253 g (2,5 mekv.) trietil-amint adunk hozzá, és az így kapott oldatot 30 percig keverjük, majd 0,639 g (2,5 mekv.) 2-klór-l-metil-piridinium-jodid 60 ml DMSO-val készült oldatát csepegtetjük hozzá 1 óra alatt, és utána a reakcióelegyet 15 órán át 30 °C-on tartjuk.
Az így kapott keveréket lassan, állandó keverés közben 750 ml acetonba öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, ötször mossuk 100 ml acetonnal, majd 24 órán át 30 °C-on vákuumban szárítjuk.
Az így kapott terméket 400 ml desztillált vízben oldva 5 °C-ra hűtjük, 2,19 g (7,5 mekv.) karteolol-bázist adunk hozzá, és további 30 percig keverjük, majd a kapott keveréket liofílizáljuk.
így 5,8 g cím szerinti sót kapunk, amelyben az észtercsoportok kvantitatív meghatározását szappanosítási módszenei, az 1. példában megadott irodalmi idézet szerint végeztük.
A kapott termékben a karteolol analitikai meghatározását S. Y. Chu módszerével [J. Pharmac. Sci. 67, 1623 (1978)] végeztük.
16. példa
Térhálósított hialuronsav-kanamicin-só előállítása
A termék leírása:
A karboxilcsoportok 25%-a belső észter formájában, 75%-a kanamicinnel képzett só alakjában van.
4,39 g parciális (25%) HY-(tetrabutil-ammónium)sót (10 mekv.) 248 ml DMSO-ban 25 °C-on oldunk, 0,253 g (2,5 mekv.) trietil-amint adunk hozzá, és az így kapott oldatot 30 percig keverjük, majd 0,639 g (2,5 mekv.) 2-klór-l-metil-piridinium-jodid 60 ml
DMSO-val készült oldatát csepegtetjük hozzá 1 óra alatt, és az elegyet 15 órán át 30 °C-on tartjuk.
Az így kapott keveréket állandó keverés közben, lassan 750 ml acetonba öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, ötször mossuk 100 ml acetonnal, majd 24 órán át 30 °C-on vákuumban szárítjuk.
A kapott terméket 400 ml desztillált vízben oldjuk, 5 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk egy olyan oldatot, amelyet úgy kapunk, hogy 1,1 g (7,5 mekv.) kanamicin-szulfát 25 ml desztillált vízzel készült oldatát 15 ml OH-fázisú Dowex 1x8 kvaterner ammónium-gyantán vezetjük át; az oldatok egyesítése után kapott elegyet 30 percig keverjük, majd liofílizáljuk.
így 4,6 g cím szerinti terméket kapunk, amelyben az észtercsoportok kvantitatív meghatározását szappanosítási módszerrel, az 1. példában megadott irodalmi idézet szerint végeztük. A kanamicin kvantitatív meghatározását mikrobiológiai úton, B. subtilis 6633 törzzsel végeztük, standard kanamicinnel való összehasonlítás alapján.
17. példa
Térhálósított hialuronsav-amikacin-só előállítása
A termék leírása:
A karboxilcsoportok 25%-a belső észter formájában, 75%-a amikacinnal képzett só alakjában van.
4,39 g parciális (25%) HY-(tetrabutil-ammónium)sót (10 mekv.) 25 °C-on 248 ml DMSO-ban oldunk, 0,253 g (2,5 mekv.) trietil-amint adunk hozzá, és az így kapott oldatot 30 percig keverjük, majd 0,639 g (2,5 mekv.) 2-klór-l-metil-piridinium-jodid 60 ml DMSO-val készült oldatát csepegtetjük hozzá 1 óra alatt, és az elegyet 15 órán át 30 °C-on tartjuk.
Az így kapott keveréket állandó keverés közben, lassan 750 ml acetonba öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, ötször mossuk 100 ml acetonnal, majd 24 órán át 30 °C-on vákuumban szárítjuk.
Az így kapott terméket 400 ml desztillált vízben szuszpendáljuk, 5 °C-ra hűtjük, állandó keverés közben 1,1 g (7,5 mekv.) amikacin-bázist adunk hozzá, és utána 30 percig tovább keverjük, majd liofílizáljuk.
így 4,8 g cím szerinti termékhez jutunk, amelyben az észtercsoportok kvantitatív meghatározását szappanosítási módszerrel, az 1. példában megadott irodalmi idézet szerint végeztük. Az amikacin kvantitatív meghatározását mikrobiológiai úton, S. aureus 29 737 törzzsel végeztük, standard amikacinnal való összehasonlítás alapján.
18. példa
Térhálósított hialuronsav parciális etil-észterének az előállítása A termék leírása:
A karboxilcsoportok 50%-a etanollal észterezett alakban, 10%-a belső észter, 40%-a nátriumsó alakjában van.
6,21 g HY-(tetrabutil-ammónium)-sót (molekulatömege 85 000; 10 mekv.) 248 ml DMSO-ban 25 °C-on oldunk, 0,780 g (5,0 mekv.) etil-jodidot adunk hozzá, az oldatot 12 órán át 30 °C-on tartjuk, majd 0,118 g
HU 210 926 Β (1 mekv.) piridinium-kloridot adunk hozzá, és az így kapott oldatot 30 percen át tovább keverjük.
Ezután az elegyhez 0,16 g (1 mekv.) N-benzil-N'etil-karbodiimid 20 ml DMSO-val készült oldatát csepegtetjük 1 óra alatt, és utána a reakcióelegyet 45 órán át 30 “C-on tartjuk.
Ezután a reakcióelegyhez 2,5 g nátrium-klorid 100 ml vízzel készült oldatát adjuk, és az így kapott keveréket folytonos keverés közben, lassan 750 ml acetonba öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, előbb háromszor mossuk 100 ml 5:1 arányú aceton/víz eleggyel, majd háromszor mossuk 100 ml acetonnal, végül 24 órán át 30 °C-on vákuumban szárítjuk.
így 3,85 g cím szerinti termékhez jutunk, amelyben az etoxicsoportok kvantitatív meghatározását a 8. példában megadott irodalmi idézet szerint, az összes észtercsoportok kvantitatív meghatározását szappanosítási módszerrel, az 1. példában megadott irodalmi idézet szerint végeztük.
19. példa
Térhálósított hialuronsav előállítása
A tennék leírása:
A karboxilcsoportok 10%-a belső észter alakjában, 90%-a nátriumsó alakjában van.
6,21 g HY-(tetrabutil-ammónium)-sót (molekulatömege 170 000; 10 mekv.) 25 °C-on 248 ml DMSO-ban oldunk, 0,118 g (1 mekv.) piridinium-kloridot adunk hozzá, és az így kapott oldatot 30 percig keveijük, majd 0,16 g (1 mekv.) N-benzil-N'-etil-karbodiimid 20 ml DMSO-val készült oldatát csepegtetjük hozzá 1 óra alatt, és utána a reakcióelegyet 45 órán át 33 °C-on tartjuk.
Ezután a reakcióelegyhez 2,5 g nátrium-klorid 100 ml vízzel készült oldatát adjuk, és az így kapott keveréket folytonos keverés közben, lassan 750 ml acetonba öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, előbb háromszor mossuk 100 ml 5:1 arányú aceton/víz eleggyel, majd háromszor mossuk 100 ml acetonnal, végül 24 órán át 30 °C-on vákuumban szárítjuk.
így 3,9 g cím szerinti terméket kapunk, amelyben az összes észtercsoportok kvantitatív meghatározását szappanosítási módszerrel, az 1. példában megadott irodalmi idézet szerint végeztük.
Amint fentebb említettük, a találmány szerinti új poliszacharid-észterekből gyógyászati készítmények orvosi eszközök (termékek) állíthatók elő. Az alábbiakban konkrét példákat adunk meg gyógyászati készítmények jelen találmány szerinti előállítására.
1. készítmény
Kortizont tartalmazó szemcseppkészítményt állítunk elő, amelynek 100 ml térfogata az alábbi komponenseket tartalmazza:
Térhálósított hialuronsav etanollal és kortizonnal alkotott vegyes, parciális észtere (lásd a 32. példát) 0,300 g
4-Hidroxi-benzoesav-etil-észter 0,010 g
4-Hidroxi-benzoesav-metil-észter 0,050 g
Nátrium-klorid 0,900 g
Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges 100 ml-hez.
2. készítmény
Térhálósított hialuronsav parciális etil-észterét tartalmazó krémet állítunk elő, amelynek 100 g tömege az alábbi komponenseket tartalmazza:
Térhálósított hialuronsav parciális etil-
észtere (9. példa) 0,2 g
Polietilénglikol-monosztearát 400 10,000 g
CetiolV 5,000 g
Lanette SX 2,000 g
4-Hidroxi-benzoesav-metil-észter 0,075 g
4-Hidroxi-benzoesav-propil-észter 0,050 g
Nátrium-dehidroacetát 0,100 g
Glicerin F.U. 1,500 g
Szorbit 70 1,500 g
Vizsgálati krémalapanyag 0,050 g
Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges 100,00 g-hoz.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (23)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás térhálósított hialuronsav-származékok előállítására, amelyekben a hialuronsav karboxilcsoportjainak legalább egy része belső észter, további része adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoportú alkilészter, szteroid-alkoholészter vagy só alakjában vagy szabad karboxilcsoportként van, azzal jellemezve, hogy
    1. a hialuronsav vagy valamely, 1-7 szénatomos alkanollal vagy szteroid-alkohollal képzett parciális észtere vagy sója szabad karboxilcsoportjait valamely aktiválószerrel, előnyösen 2-klór-l-metil-piridiniumhalogeniddel való kezelés útján aktiváljuk;
  2. 2. az aktivált karboxilcsoportú hialuronsav-származékot - célszerűen 1-48 óra hosszat, 20-50 °C hőmérsékleten - reagálni hagyjuk;
    és kívánt esetben a kapott, a hialuronsav szabad karboxilcsoportjainak, illetve hidroxilcsoportjainak legalább egy része között létrejött észterkötésekkel térhálósított termék szabad karboxilcsoportjait sóvá alakítjuk és/vagy valamely 1-7 szénatomos alkanollal vagy szteroid-alkohollal, illetőleg ezek reakcióképes származékával észterezzük.
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan hialuronsav-származékot alkalmazunk kiindulási anyagként, ahol a karboxilcsoportoknak legalább egy része só formában van.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a karboxilcsoportoknak legalább egy része alkálifém-, alkáliföldfém- vagy kvatemer ammóniumsó alakjában van.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kiindulási hialuronsavat tetrabutil-ammóniumsó alakjában alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kiindulási hialuronsav-származékot a karboxilcsoportok egy részén 1-7 szénatomos alkanollal észterezett alakban alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktiválószerként 2-klór-N-metil-piridiniumkloridot alkalmazunk, amelyet a hialuronsav tetrabutil14
    HU 210 926 B ammóniumsójával tercier aminbázis jelenlétében reagáltatunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves, aprotikus oldószer jelenlétében dolgozunk.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként dimetil-szulfoxidot alkalmazunk.
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott térhálósított hialuronsav-származék szabad formában megmaradt karboxilcsoportjainak legalább egy részét sóvá alakítjuk.
  10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan hialuronsav-származékok előállítására, amelyben a hialuronsav szabad karboxilcsoportjainak 1% és 75% közötti része képez térhálós kötést, azzal jellemezve, hogy a karboxilcsoportok aktiválására alkalmazott aktivátort megfelelő mennyiségi arányban alkalmazzuk.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan hialuronsav-származékok előállítására, amelyben a karboxilcsoportok 15% és 30% közötti része képez térhálós kötést, azzal jellemezve, hogy az aktivátort megfelelő mennyiségi arányban alkalmazzuk.
  12. 12. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan, részben térhálósított hialuronsav-származékok előállítására, amelyekben a térhálósításban részt nem vevő karboxilcsoportok legalább egy része alkálifémsó alakjában és adott esetben másik része 1-4 szénatomos alkanollal észterezett alakban van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat a kívánt terméknek megfelelő tömegarányokban alkalmazzuk.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás
    - a karboxilcsoportok 1%-ának útján térhálósított, a karboxilcsoportok 99%-át nátriumsó alakjában tartalmazó hialuronsavak,
    - a karboxilcsoportok 5%-ának útján térhálósított, a karboxilcsoportok 95%-át nátriumsó alakjában tartalmazó hialuronsavak,
    - a karboxilcsoportok 10%-ának útján térhálósított, a karboxilcsoportok 90%-át nátriumsó alakjában tartalmazó hialuronsavak,
    - a karboxilcsoportok 25%-ának útján térhálósított, a karboxilcsoportok 75%-át nátriumsó alakjában tartalmazó hialuronsavak,
    - a karboxilcsoportok 50%-ának útján térhálósított, a karboxilcsoportok 50%-át nátriumsó alakjában tartalmazó hialuronsavak,
    - a karboxilcsoportok 75%-ának útján térhálósított, a karboxilcsoportok 25%-át nátriumsó alakjában tartalmazó hialuronsavak,
    - a karboxilcsoportok 100%-ának útján térhálósított hialuronsavak,
    - a karboxilcsoportok 25%-ának útján térhálósított, a karboxilcsoportok 25%-át etanollal észterezett alakban, 50%-át nátriumsó alakjában tartalmazó hialuronsavak,
    - a karboxilcsoportok 25%-ának útján térhálósított, a karboxilcsoportok 50%-át etanollal észterezett alakban, 25%-át nátriumsó alakjában tartalmazó hialuronsavak, valamint
    - a karboxilcsoportok 25%-ának útján térhálósított, a karboxilcsoportok 75%-át etanollal észterezett alakban tartalmazó hialuronsavak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat a kívánt terméknek megfelelő tömegarányban alkalmazzuk.
  14. 14. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás a szabad karboxilcsoportok egy részén farmakológiailag aktív szteroid-alkohollal észterezett térhálósított hialuronsav-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy észterező komponensként valamely szteroid-alkoholt alkalmazunk.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy észterező komponensként 21-halogén-4-pregnén-17a-ol-3,l 1,20-triont alkalmazunk.
  16. 16. Az 1^4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás a térhálósított hialuronsav-származékok sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy a kapott hialuronsavszármazék térhálósítással le nem kötött karboxilcsoportjainak legalább egy részét valamely bázissal vagy sóval való reagáltatás útján sóvá alakítjuk.
  17. 17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szabad karboxilcsoportok legalább egy részét alkálifém-, előnyösen nátriumsóvá alakítjuk.
  18. 18. Az 1-4, vagy 16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy sóképző komponensként valamely farmakológiailag aktív bázist alkalmazunk.
  19. 19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy sóképző komponensként amikacint alkalmazunk.
  20. 20. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy sóképző komponensként kanamicint alkalmazunk.
  21. 21. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely önmagában ismert gyógyászatilag aktív hatóanyag mellett hordozóként olyan, az 1-13. igénypontok bármelyike szerint előállított térhálósított hialuronsavat alkalmazunk, amelyben a belső észter képzésében adott esetben részt nem vevő karboxilcsoportok szabad állapotban vagy gyógyászatilag inaktív bázissal képzett só, vagy pedig 1-7 szénatomos alkilcsoporttal képzett észter alakjában vannak jelen, adott esetben szokásos segédanyag kíséretében.
  22. 22. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 1416. vagy 19-21. igénypontok bármelyike szerint előállított, legalább a szabad karboxilcsoportok egy részén szteroid-alkohollal észterezett vagy farmakológiailag aktív bázissal sóvá alakított térhálósított hialuronsavszármazékot gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
  23. 23. Kozmetikai készítmény, azzal jellemezve, hogy az - 0,11%—101% mennyiségben - valamely, az 1-13. igénypontok bármelyike szerint, gyógyászati hatással nem rendelkező térhálósított hialuronsav-származékot tartalmaz, kozmetikai hatóanyag és/vagy szokásos vivő- és segédanyagok mellett.
HU893636A 1988-05-13 1989-05-12 Process to prepare crosslinked hyaluronic acid derivs. and pharmaceutical compns. contg. them and cosmetics contg. them HU210926B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT47964/88A IT1219587B (it) 1988-05-13 1988-05-13 Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU893636D0 HU893636D0 (en) 1990-09-28
HUT53666A HUT53666A (en) 1990-11-28
HU210926B true HU210926B (en) 1995-09-28

Family

ID=11263644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU893636A HU210926B (en) 1988-05-13 1989-05-12 Process to prepare crosslinked hyaluronic acid derivs. and pharmaceutical compns. contg. them and cosmetics contg. them

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5676964A (hu)
EP (2) EP0341745B1 (hu)
JP (2) JP2941324B2 (hu)
KR (1) KR0145089B1 (hu)
AT (2) ATE115590T1 (hu)
AU (1) AU631125B2 (hu)
CA (1) CA1339122C (hu)
DE (2) DE68919900T2 (hu)
DK (1) DK175386B1 (hu)
ES (2) ES2151910T3 (hu)
FI (1) FI107050B (hu)
GR (2) GR3015035T3 (hu)
HU (1) HU210926B (hu)
IL (1) IL90274A (hu)
IT (1) IT1219587B (hu)
NZ (1) NZ229100A (hu)
WO (1) WO1989010941A1 (hu)

Families Citing this family (244)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6235726B1 (en) * 1987-09-18 2001-05-22 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides
US6174999B1 (en) * 1987-09-18 2001-01-16 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides
US6030958A (en) * 1987-09-18 2000-02-29 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of hyaluronic acid
CA1340994C (en) * 1989-09-21 2000-05-16 Rudolf Edgar Dr. Falk Treatment of conditions and disease
ES2146200T3 (es) * 1990-02-13 2000-08-01 Ethicon Inc Medicamentos inducidos peritonealmente.
FR2659554B1 (fr) * 1990-03-16 1994-09-30 Oreal Composition pour le traitement cosmetique et/ou pharmaceutique des couches superieures de l'epiderme par application topique sur la peau et procede de preparation correspondant.
IL98087A (en) * 1990-05-04 1996-11-14 Perio Prod Ltd Preparation for dispensing drugs in the colon
US5833665A (en) * 1990-06-14 1998-11-10 Integra Lifesciences I, Ltd. Polyurethane-biopolymer composite
EP0533809B1 (en) * 1990-06-14 1997-07-30 Vitaphore Corporation Polyurethane-biopolymer composite
US5910489A (en) * 1990-09-18 1999-06-08 Hyal Pharmaceutical Corporation Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
CA2061703C (en) * 1992-02-20 2002-07-02 Rudolf E. Falk Formulations containing hyaluronic acid
US5990096A (en) * 1990-09-18 1999-11-23 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
US5824658A (en) * 1990-09-18 1998-10-20 Hyal Pharmaceutical Corporation Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
US5639738A (en) * 1992-02-20 1997-06-17 Hyal Pharmaceutical Corporation Treatment of basal cell carcinoma and actinic keratosis employing hyaluronic acid and NSAIDs
GR920100122A (el) * 1991-04-05 1993-03-16 Ethicon Inc Πολυσακχαρίτες οι οποίοι περιέχουν καρβοξύλιο με σταυροειδείς δεσμούς δια την πρόληψιν της προσφύσεως.
IT1247472B (it) 1991-05-31 1994-12-17 Fidia Spa Processo per la preparazione di microsfere contenenti componenti biologicamente attivi.
US5977088A (en) * 1991-07-03 1999-11-02 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
US5792753A (en) * 1991-07-03 1998-08-11 Hyal Pharmaceutical Corporation Compositions comprising hyaluronic acid and prostaglandin-synthesis-inhibiting drugs
US6103704A (en) * 1991-07-03 2000-08-15 Hyal Pharmaceutical Corporation Therapeutic methods using hyaluronic acid
US5486582A (en) * 1991-07-03 1996-01-23 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Polymer scale preventive process using a coating of chitosan salt and phenothiazine
US5990095A (en) * 1991-07-03 1999-11-23 Hyal Pharmaceutical Corporation Use of hyaluronic acid and forms to prevent arterial restenosis
US5817644A (en) * 1991-07-03 1998-10-06 Hyal Pharmaceutical Corporation Targeting of dosages of medicine and therapeutic agents
IT1254170B (it) * 1991-12-18 1995-09-11 Mini Ricerca Scient Tecnolog Membrane composite per la rigenerazione guidata di tessuti
US5824335A (en) * 1991-12-18 1998-10-20 Dorigatti; Franco Non-woven fabric material comprising auto-crosslinked hyaluronic acid derivatives
IT1254704B (it) * 1991-12-18 1995-10-09 Mini Ricerca Scient Tecnolog Tessuto non tessuto essenzialmente costituito da derivati dell'acido ialuronico
US5942498A (en) * 1992-02-20 1999-08-24 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
US6218373B1 (en) 1992-02-20 2001-04-17 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
CA2061567C (en) * 1992-02-20 1998-02-03 Rudolf E. Falk Use of hyaluronic acid to repair ischemia reperfusion damage
US5767106A (en) * 1992-02-21 1998-06-16 Hyal Pharmaceutical Corporation Treatment of disease and conditions associated with macrophage infiltration
US6114314A (en) * 1992-02-21 2000-09-05 Hyal Pharmaceutical Corp. Formulations containing hyaluronic acid
US5550189A (en) * 1992-04-17 1996-08-27 Kimberly-Clark Corporation Modified polysaccharides having improved absorbent properties and process for the preparation thereof
CA2076732C (en) * 1992-04-17 2006-05-09 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Modified polysaccharides having improved absorbent properties and process for the preparation thereof
IT1259090B (it) 1992-04-17 1996-03-11 Fidia Spa Biomaterialli per protesi d'osso
IT1264322B (it) * 1992-07-30 1996-09-23 Lanfranco Callegaro Esteri di gellano autoreticolato, procedimento di preparazione e loro applicazioni farmaceutiche e biomedico-sanitarie
IT1263144B (it) * 1993-02-04 1996-08-01 Lanfranco Callegaro Composizioni farmaceutiche comprendenti materiale spugnoso costituito da derivati esterei dell'acido ialuronico in associazione con altre sostanze farmacologicamente attive
IT1263316B (it) * 1993-02-12 1996-08-05 Fidia Advanced Biopolymers Srl Tessuto non tessuto multistrato in cui uno degli strati e' costituito essenzialmente da esteri dell'acido ialuronico
IT1263394B (it) 1993-07-30 1996-08-05 Fidia Advanced Biopolymers Srl Composizioni farmaceutiche per uso topico a base di acido ialuronico e suoi derivati
US5531716A (en) * 1993-09-29 1996-07-02 Hercules Incorporated Medical devices subject to triggered disintegration
IT1268955B1 (it) * 1994-03-11 1997-03-18 Fidia Advanced Biopolymers Srl Esteri attivi di polisaccaridi carbossilici
US5399362A (en) * 1994-04-25 1995-03-21 Edward Mendell Co., Inc. Once-a-day metoprolol oral dosage form
ES2164764T3 (es) * 1994-04-25 2002-03-01 Mendell Co Inc Edward Excipiente de liberacion sostenida.
US5690961A (en) * 1994-12-22 1997-11-25 Hercules Incorporated Acidic polysaccharides crosslinked with polycarboxylic acids and their uses
DE69621911T2 (de) * 1995-02-07 2003-01-30 Fidia Advanced Biopolymers Srl Verfahren zur beschichtung von gegenständen mit hyaluronsäure, dessen derivaten und halbsynthetischen polymeren
US6096324A (en) * 1995-06-13 2000-08-01 Laboratory Skin Care Methods of delivering materials into the skin, and compositions used therein
US5612321A (en) * 1995-06-22 1997-03-18 Hercules Incorporated Antioxidant grafted polysaccharides
ES2244975T3 (es) 1995-08-29 2005-12-16 Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. Biomateriales para la prevencion de adherencias postquirurgicas, formados por derivados de acido hialuronico.
IT1282219B1 (it) * 1995-12-20 1998-03-16 Fidia Advanced Biopolymers Srl Processo chimico fisico combinato per la preparazione di frazioni di acido ialuronico a basso peso molecolare caratterizzate da bassa
US5840332A (en) * 1996-01-18 1998-11-24 Perio Products Ltd. Gastrointestinal drug delivery system
AU2068797A (en) * 1996-01-29 1997-08-20 Edward Mendell Co. Inc. Sustained release excipient
DE19619680A1 (de) * 1996-05-15 1997-11-20 Buna Sow Leuna Olefinverb Gmbh Verfahren zur Herstellung von superabsorbierenden Polymeren auf Stärkebasis
IT1288290B1 (it) * 1996-06-21 1998-09-11 Fidia Spa In Amministrazione S Acido ialuronico autoreticolato e relative composizioni farmaceutiche per il trattamento delle artropatie
US6368356B1 (en) 1996-07-11 2002-04-09 Scimed Life Systems, Inc. Medical devices comprising hydrogel polymers having improved mechanical properties
US6060534A (en) 1996-07-11 2000-05-09 Scimed Life Systems, Inc. Medical devices comprising ionically and non-ionically crosslinked polymer hydrogels having improved mechanical properties
US6632802B2 (en) * 1996-08-29 2003-10-14 Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. Hyaluronic acid esters, threads and biomaterials containing them, and their use in surgery
US6642363B1 (en) 1996-09-19 2003-11-04 The Regents Of The University Of Michigan Polymers containing polysaccharides such as alginates or modified alginates
DE69809892T2 (de) * 1997-04-04 2003-08-28 Fidia Advanced Biopolymers Srl N-sulfatierte hyaluronsäureverbindungen, ihre derivate und verfahren zu ihrer herstellung
IT1291452B1 (it) 1997-04-14 1999-01-11 Fidia Advanced Biopolymers Srl Rivestimento a base di acido ialuronico e suoi derivati per la protezione di parti elettroniche da agenti esterni
IT1294797B1 (it) * 1997-07-28 1999-04-15 Fidia Advanced Biopolymers Srl Uso dei derivati dell'acido ialuronico nella preparazione di biomateriali aventi attivita' emostatica fisica e tamponante
US8039026B1 (en) 1997-07-28 2011-10-18 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc Methods for treating skin pigmentation
CA2301018C (en) 1997-08-22 2006-06-20 Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Hyaluronic acid gel, method of its production and medical material containing it
IT1296689B1 (it) * 1997-11-06 1999-07-14 Fidia Advanced Biopolymers Srl Derivati esterei dell'acido ialuronico aventi proprieta viscoelastiche e loro uso in campo biomedico-sanitario
US6872819B1 (en) 1998-05-27 2005-03-29 Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. Biomaterials containing hyaluronic acid derivatives in the form of three-dimensional structures free from cellular components or products thereof for the in vivo regeneration of tissue cells
ITPD980149A1 (it) 1998-06-17 1999-12-17 Fidia Advanced Biopolymers Srl Protesi tridimensionali comprendenti derivati dell'acido ialuronico per riparare o ricostruire i tessuti danneggiati e processo per la
US8106094B2 (en) 1998-07-06 2012-01-31 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Compositions and methods for treating skin conditions
US8093293B2 (en) 1998-07-06 2012-01-10 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Methods for treating skin conditions
JP3459575B2 (ja) * 1998-09-06 2003-10-20 科学技術振興事業団 人工骨用高分子材料
CA2284962C (en) * 1998-11-04 2008-08-26 Kibun Food Chemifa Co., Ltd. Oil absorption retarder
IT1303738B1 (it) * 1998-11-11 2001-02-23 Aquisitio S P A Processo di reticolazione di polisaccaridi carbossilati.
IT1302534B1 (it) 1998-12-21 2000-09-05 Fidia Advanced Biopolymers Srl Composizioni iniettabili, biocompatibili e biodegradabili comprendentialmeno un derivato dell'acido ialuronico, cellule condrogeniche, per
ATE376824T1 (de) 1999-01-13 2007-11-15 Alchemia Oncology Pty Ltd Verwendung von hyaluronan zur herstellung eines medikaments zur erhöhung der wirksamkeit von zytotoxischen arzneimitteln
GB9902412D0 (en) 1999-02-03 1999-03-24 Fermentech Med Ltd Process
US20040048021A1 (en) * 1999-03-19 2004-03-11 Wan Barbara Y. F. Surface modification of substrates
IT1306644B1 (it) 1999-04-08 2001-10-02 Fidia Advanced Biopolymers Srl Strutture tridimensionali comprendenti derivati dell'acido ialuronicoottenibili mediante la tecnica antisolvente supercritico.
IT1306643B1 (it) 1999-04-08 2001-10-02 Fidia Advanced Biopolymers Srl Processo per la preparazione dei composti autoreticolati dell'acidoialuronico e dei suoi derivati ottenibili mediante la tecnica
US7128929B1 (en) * 1999-04-29 2006-10-31 Scherr George H Alginate foam compositions
US20010048940A1 (en) * 1999-06-18 2001-12-06 Jennifer D. Tousignant Cationic amphiphile micellar complexes
JP4819984B2 (ja) * 1999-06-23 2011-11-24 独立行政法人日本原子力研究開発機構 自己架橋型アルキルセルロース誘導体、及びそれらの製造方法
IT1306679B1 (it) * 1999-06-29 2001-10-02 Fidia Advanced Biopolymers Srl Uso dei derivati dell'acido ialuronico per la preparazione dicomposizoni farmaceutiche e biomateriali per la prevenzione della
US7985404B1 (en) 1999-07-27 2011-07-26 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Reducing hair growth, hair follicle and hair shaft size and hair pigmentation
JP2001037472A (ja) 1999-07-28 2001-02-13 Bio Quest:Kk 三次元細胞培養基材及びそれを用いた細胞培養方法
CN100379462C (zh) 1999-11-09 2008-04-09 电气化学工业株式会社 一种包含难溶于水的可溶性纤维素衍生物的组织包被性医疗材料及其制造方法
DE10023540A1 (de) * 2000-05-13 2001-11-15 Clariant Gmbh Modifizierte Celluloseether, erhältlich durch Umsetzung von Celluloseethern mit freien Hydroxygruppen mit Di- und/oder Polycarbonsäuren unter Zusatz von Katalysatoren sowie Verfahren zu deren Herstellung
JP2002078733A (ja) * 2000-06-28 2002-03-19 Uni Charm Corp 吸収性物品
US9066919B2 (en) 2000-07-14 2015-06-30 Alchemia Oncology Pty Limited Hyaluronan as a chemo-sensitizer in the treatment of cancer
AUPQ879500A0 (en) 2000-07-14 2000-08-10 Meditech Research Limited Hyaluronan as cytotoxic agent, drug presensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease
US8431550B2 (en) 2000-10-27 2013-04-30 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Topical anti-cancer compositions and methods of use thereof
US6875862B2 (en) 2001-01-29 2005-04-05 Daicel Chemical Industries, Ltd. Self-cross-linked alkyl cellulose and processes for producing the same
US7192615B2 (en) 2001-02-28 2007-03-20 J&J Consumer Companies, Inc. Compositions containing legume products
US6913765B2 (en) 2001-03-21 2005-07-05 Scimed Life Systems, Inc. Controlling resorption of bioresorbable medical implant material
DE10125599A1 (de) 2001-05-25 2002-11-28 Stockhausen Chem Fab Gmbh Superabsorber, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
ITTS20010016A1 (it) * 2001-06-20 2002-12-20 Ct Ricerche Poly Tec H A R L S Polisaccaridi regioselettivamente reticolati.
FR2828810B1 (fr) 2001-08-27 2005-10-07 Lvmh Rech Composition cosmetique a effet tenseur contenant un polymere d'origine naturelle et un agent hydratant polyhydroxyle
WO2003018062A1 (en) * 2001-08-27 2003-03-06 Meditech Research Limited Improved therapeutic protocols
US7923431B2 (en) 2001-12-21 2011-04-12 Ferrosan Medical Devices A/S Haemostatic kit, a method of preparing a haemostatic agent and a method of promoting haemostatis
ITPD20020003A1 (it) * 2002-01-11 2003-07-11 Fidia Advanced Biopolymers Srl Biomateriali a base di acido ialuronico come terapia anti-angiogenicanella cura dei tumori.
ITPD20020064A1 (it) 2002-03-12 2003-09-12 Fidia Advanced Biopolymers Srl Derivati esterei dell'acido ialuronico per la preparazione di idrogelda utilizzare in campo biomedico, sanitario e chirurgico e come sistem
US20030199951A1 (en) 2002-04-22 2003-10-23 Pardo Xavier E. Implantable lead with improved conductor lumens
CN100393322C (zh) 2002-08-16 2008-06-11 电气化学工业株式会社 分离型医疗材料
KR100507545B1 (ko) * 2002-09-03 2005-08-09 주식회사 엘지생명과학 히알루론산 유도체 및 그의 제조방법
ITPD20020271A1 (it) 2002-10-18 2004-04-19 Fidia Farmaceutici Composti chimico-farmaceutici costituiti da derivati dei taxani legati covalentemente all'acido ialuronico o ai suoi derivati.
WO2004046200A1 (ja) 2002-11-21 2004-06-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 薬物徐放担体
WO2004050981A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-17 Unilever Plc Fabric treatment
CA2509914A1 (en) 2002-12-11 2004-06-24 Ferrosan A/S Gelatine-based materials as swabs
US20040185022A1 (en) * 2003-02-19 2004-09-23 Steven Rubin Regimen for acne treatment
JP4638817B2 (ja) * 2003-02-21 2011-02-23 テルモ株式会社 架橋性多糖誘導体、その製造方法、架橋性多糖組成物および医療用処置材
FR2861734B1 (fr) 2003-04-10 2006-04-14 Corneal Ind Reticulation de polysaccharides de faible et forte masse moleculaire; preparation d'hydrogels monophasiques injectables; polysaccharides et hydrogels obtenus
AU2003901834A0 (en) 2003-04-17 2003-05-01 Clearcoll Pty Ltd Cross-linked polysaccharide compositions
DE10325200A1 (de) * 2003-06-04 2004-12-30 Clariant Gmbh Herstellung von Saccharidestern
EP1639898A4 (en) * 2003-06-20 2008-05-07 Maekawa Seisakusho Kk METHOD FOR DISCONNECTING OUTSIDE MEAT FROM THE HANDLE AND DEVICE THEREFOR
US20070020314A1 (en) * 2003-06-30 2007-01-25 Hirotaka Haro Adhesion inhibiting material for vertebral/spinal operation
WO2005012364A2 (fr) * 2003-07-30 2005-02-10 Anteis S.A. Matrice complexe a usage biomedical
GB2404920A (en) * 2003-08-12 2005-02-16 Johnson & Johnson Medical Ltd Antimicrobial polymer
BRPI0415764A (pt) 2003-11-28 2006-12-26 Eastman Chem Co interpolìmero, produto de reação, métodos para converter uma hidroxila, para preparar uma forma estável de um interpolìmero, para converter um álcool primário, e para tratar um mamìfero necessitado do mesmo, composições para revestimento e farmacêutica oral, dispersão de pigmento, e, artigo
US8124120B2 (en) 2003-12-22 2012-02-28 Anika Therapeutics, Inc. Crosslinked hyaluronic acid compositions for tissue augmentation
JP4596774B2 (ja) * 2003-12-26 2010-12-15 独立行政法人 日本原子力研究開発機構 化粧料
JP2007519450A (ja) 2004-01-30 2007-07-19 フェロサン アー／エス 止血用のスプレーおよび組成物
ITPD20040053A1 (it) * 2004-02-27 2004-05-27 Fidia Advanced Biopolymers Srl Biomateriali costituiti da derivati dell'acido ialuronico come nuova terapia di cura per la protezione e la la riparazione della cartilagine articolare danneggiata per osteoartrosi
JP4566189B2 (ja) 2004-03-15 2010-10-20 テルモ株式会社 癒着防止材
US20050281880A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-22 Wei Wang Methods for making injectable polymer hydrogels
WO2005113608A1 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Mentor Corporation Method of covalently linking hyaluronan and chitosan
US20050281855A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-22 National Defense Medical Center Process for preparing a cross-linked carboxyl polysaccharide and the cross-linked carboxyl polysaccharide
CN101001649B (zh) 2004-07-09 2011-08-31 弗罗桑医疗设备公司 包括透明质酸的止血组合物及其制备方法
US8017394B2 (en) * 2004-10-01 2011-09-13 Isto Technologies, Inc. Method for chondrocyte expansion with phenotype retention
US7273756B2 (en) * 2004-10-01 2007-09-25 Isto Technologies, Inc. Method for chondrocyte expansion with phenotype retention
GB0513552D0 (en) 2005-07-01 2005-08-10 Bristol Myers Squibb Co Bandage
RU2429018C2 (ru) 2005-07-06 2011-09-20 Сейкагаку Корпорейшн Гель, полученный из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством
ITPD20050206A1 (it) 2005-07-07 2007-01-08 Fidia Advanced Biopolymers Srl Biomateriali in forma di fibra da impiegarsi come dispositivi medici nel trattamento delle ferite e loro processi di produzione
CA2616607C (en) 2005-07-27 2015-06-02 Alchemia Oncology Pty Limited Therapeutic protocols using hyaluronan
ITPD20050242A1 (it) 2005-08-03 2007-02-04 Fidia Farmaceutici Bioconiugati antitumorali dell'acido ialuronico o dei suoi derivati, ottenibili per coniugazione chimica diretta o indiretta, e loro impiego in campo farmaceutico
JP5627181B2 (ja) 2005-09-07 2014-11-19 アルケミア オンコロジー ピーティーワイ リミテッド ヒアルロナンおよび治療用抗体を含む治療用組成物ならびに治療方法
US7993675B2 (en) 2006-05-10 2011-08-09 Medtronic Xomed, Inc. Solvating system and sealant for medical use in the sinuses and nasal passages
US7976873B2 (en) * 2006-05-10 2011-07-12 Medtronic Xomed, Inc. Extracellular polysaccharide solvating system for treatment of bacterial ear conditions
US20070264296A1 (en) * 2006-05-10 2007-11-15 Myntti Matthew F Biofilm extracellular polysachharide solvating system
US7959943B2 (en) 2006-05-10 2011-06-14 Medtronics Xomed, Inc. Solvating system and sealant for medical use in the middle or inner ear
EP2543340A1 (en) * 2006-05-19 2013-01-09 Trustees Of Boston University Novel hydrophilic polymers as medical lubricants and gels
ITMI20061726A1 (it) * 2006-09-11 2008-03-12 Fidia Farmaceutici Derivati crosslinkati a base di acido ialuronico reticolato via click chemistry
JP5740087B2 (ja) 2006-09-13 2015-06-24 エンハンス スキン プロダクツ，インク． スキンケア用化粧品組成物およびその製造方法
CN101583366B (zh) 2006-09-22 2013-02-06 国立大学法人高知大学 放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂
US7935647B2 (en) * 2006-12-15 2011-05-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Laminates of acid polysaccharide films
EP1942117A1 (en) * 2006-12-29 2008-07-09 Sigea S.R.L. Derivatives of acid polysaccharides
EP1939219A1 (en) * 2006-12-29 2008-07-02 Sigea S.R.L. Polysaccharides derivatised with citric acid
US8088095B2 (en) 2007-02-08 2012-01-03 Medtronic Xomed, Inc. Polymeric sealant for medical use
BRPI0811784A2 (pt) 2007-05-23 2011-05-10 Allergan Inc colÁgeno reticulado e uso do mesmo
ITMI20071267A1 (it) 2007-06-22 2008-12-23 Fidia Farmaceutici Uso di coniugati dell'acido ialuronico nel trattamento locale di malattie cutanee iperproliferative
US20110077737A1 (en) * 2007-07-30 2011-03-31 Allergan, Inc. Tunably Crosslinked Polysaccharide Compositions
MX2010001629A (es) * 2007-08-10 2010-08-09 Alessandro Sannino Hidrogeles de polimero y metodos de preparacion de los mismos.
ITMI20071724A1 (it) 2007-09-05 2009-03-06 Fidia Farmaceutici Formulazioni topiche antivirali in forma di gel bioadesivo
US8697044B2 (en) 2007-10-09 2014-04-15 Allergan, Inc. Crossed-linked hyaluronic acid and collagen and uses thereof
ES2709120T3 (es) 2007-11-16 2019-04-15 Aclaris Therapeutics Inc Composiciones y métodos para tratar la púrpura
US9345809B2 (en) * 2007-11-28 2016-05-24 Fziomed, Inc. Carboxymethylcellulose polyethylene glycol compositions for medical uses
US8394784B2 (en) 2007-11-30 2013-03-12 Allergan, Inc. Polysaccharide gel formulation having multi-stage bioactive agent delivery
US8394782B2 (en) 2007-11-30 2013-03-12 Allergan, Inc. Polysaccharide gel formulation having increased longevity
CN102014973A (zh) 2008-02-29 2011-04-13 弗罗桑医疗设备公司 用于促进止血和/或伤口愈合的装置
EP2108676B1 (en) 2008-04-03 2017-12-27 OrganoClick AB Crosslinked paper based material
JP2011518837A (ja) * 2008-04-24 2011-06-30 メドトロニック，インコーポレイテッド 再水和可能なチオール化多糖粒子およびスポンジ
CN102159220A (zh) * 2008-04-24 2011-08-17 麦德托尼克公司 硫醇化的壳聚糖凝胶
EP2310002B1 (en) 2008-04-24 2016-11-02 Medtronic, Inc Protective gel based on chitosan and oxidized polysaccharide
WO2009132225A2 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Medtronic, Inc. Rehydratable polysaccharide particles and sponge
EP2269665B1 (en) * 2008-05-01 2017-05-17 Terumo Kabushiki Kaisha Visible medical treatment material
WO2009152374A2 (en) 2008-06-12 2009-12-17 Medtronic Xomed, Inc. Method for treating chronic wounds
US8450475B2 (en) 2008-08-04 2013-05-28 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
CA2735173C (en) 2008-09-02 2017-01-10 Tautona Group Lp Threads of hyaluronic acid and/or derivatives thereof, methods of making thereof and uses thereof
AU2015201245B2 (en) * 2008-09-02 2016-07-07 Allergan, Inc. Threads of hyaluronic acid and/or derivatives thereof, methods of making thereof and uses thereof
EP2346324A4 (en) * 2008-10-06 2012-10-10 Microbial Defense Systems Llc ANTIMICROBIAL COMPOSITION AND METHODS OF MAKING AND USING
US20100255068A1 (en) * 2009-04-02 2010-10-07 Allergan, Inc. Hair-like shaped hydrogels for soft tissue augmentation
IT1399351B1 (it) 2009-06-16 2013-04-16 Fidia Farmaceutici Procedimento per la sintesi di coniugati di glicosamminoglicani (gag) con molecole biologicamente attive, coniugati polimerici e usi relativi
IT1395392B1 (it) * 2009-08-27 2012-09-14 Fidia Farmaceutici Geli viscoelastici come nuovi filler
US8273725B2 (en) 2009-09-10 2012-09-25 Genzyme Corporation Stable hyaluronan/steroid formulation
CZ302504B6 (cs) 2009-12-11 2011-06-22 Contipro C A.S. Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace
CZ302503B6 (cs) 2009-12-11 2011-06-22 Contipro C A.S. Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové oxidovaného v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd a zpusob jeho modifikace
US9114188B2 (en) 2010-01-13 2015-08-25 Allergan, Industrie, S.A.S. Stable hydrogel compositions including additives
US20110172180A1 (en) 2010-01-13 2011-07-14 Allergan Industrie. Sas Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use
EP2544652A2 (en) 2010-03-12 2013-01-16 Allergan Industrie SAS A fluid composition comprising a hyaluronan polymer and mannitol for improving skin condition.
AU2011229730B2 (en) 2010-03-22 2016-01-07 Allergan, Inc. Polysaccharide and protein-polysaccharide cross-linked hydrogels for soft tissue augmentation
ITMI20101479A1 (it) * 2010-08-03 2012-02-04 Principium Europ Srl Processo di reticolazione di polisaccaridi
US8883139B2 (en) 2010-08-19 2014-11-11 Allergan Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US8697057B2 (en) 2010-08-19 2014-04-15 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US8889123B2 (en) 2010-08-19 2014-11-18 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US9005605B2 (en) 2010-08-19 2015-04-14 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
ES2385239B1 (es) 2010-09-30 2013-06-19 Proteos Biotech S.L.U. Uso de colagenasa g recombinante, colagenasa h recombinante y pz-peptidasa recombinante para el tratamiento de enfermedades que cursan con alteraciones del colágeno.
CZ20101001A3 (cs) 2010-12-31 2012-02-08 Cpn S.R.O. Hyaluronová vlákna, zpusob jejich prípravy a použití
EP2706845B1 (en) 2011-05-10 2021-06-23 Next Science IP Holdings Pty Ltd Antimicrobial solid and methods of making and using same
ITTO20110428A1 (it) 2011-05-13 2012-11-14 Rottapharm Spa Esteri dell'acido ialuronico, loro preparazione ed uso in dermatologia
US20130096081A1 (en) 2011-06-03 2013-04-18 Allergan, Inc. Dermal filler compositions
KR102015676B1 (ko) 2011-06-03 2019-10-21 알러간, 인코포레이티드 항산화제를 포함하는 피부 충전제 조성물
US9408797B2 (en) 2011-06-03 2016-08-09 Allergan, Inc. Dermal filler compositions for fine line treatment
US9393263B2 (en) 2011-06-03 2016-07-19 Allergan, Inc. Dermal filler compositions including antioxidants
CA2838006C (en) 2011-06-07 2020-06-02 Gelesis Ip, Lp Method for producing hydrogels
US9662422B2 (en) 2011-09-06 2017-05-30 Allergan, Inc. Crosslinked hyaluronic acid-collagen gels for improving tissue graft viability and soft tissue augmentation
US20130244943A1 (en) 2011-09-06 2013-09-19 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications
FR2983483B1 (fr) 2011-12-02 2014-11-14 Vivacy Lab Procede de substitution et reticulation simultanees d'un polysaccharide via ses fonctions hydroxyles
CZ2012136A3 (cs) 2012-02-28 2013-06-05 Contipro Biotech S.R.O. Deriváty na bázi kyseliny hyaluronové schopné tvorit hydrogely, zpusob jejich prípravy, hydrogely na bázi techto derivátu, zpusob jejich prípravy a pouzití
CA2865349C (en) 2012-03-06 2021-07-06 Ferrosan Medical Devices A/S Pressurized container containing haemostatic paste
ITPD20120098A1 (it) 2012-03-30 2013-10-01 Fidia Farmaceutici "nuove formulazioni faramaceutiche contenenti condroitin solfato e derivati dell'acido ialuronico"
ITMI20120664A1 (it) 2012-04-20 2013-10-21 Anika Therapeutics Srl Biomateriali a base di gellano per l'uso come filler in chirurgia
ITPD20120173A1 (it) 2012-05-31 2013-12-01 Fidia Farmaceutici "nuovo sistema di rilascio di proteine idrofobiche"
EP2825216B1 (en) 2012-06-12 2015-08-19 Ferrosan Medical Devices A/S Dry haemostatic composition
CZ304512B6 (cs) 2012-08-08 2014-06-11 Contipro Biotech S.R.O. Derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, způsob jeho modifikace a použití
WO2014056841A1 (en) 2012-10-09 2014-04-17 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Modified hyaluronic acid derivatives and use thereof
CZ304654B6 (cs) 2012-11-27 2014-08-20 Contipro Biotech S.R.O. Nanomicelární kompozice na bázi C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy nanomicelární kompozice a stabilizované nanomicelární kompozice a použití
ITPD20120360A1 (it) * 2012-11-30 2014-05-31 Fidia Farmaceutici "nuovi geli viscoelastici in chirurgia oftalmica"
DE102013211316A1 (de) 2013-06-17 2014-12-18 Aesculap Ag Hämostyptikum
CN105358071B (zh) 2013-06-21 2018-07-31 弗罗桑医疗设备公司 真空膨胀的干组合物和用于保留该干组合物的注射器
US10117892B2 (en) * 2013-08-29 2018-11-06 Allergan, Inc. Devices and methods for reducing the appearance of cellulite
JPWO2015053282A1 (ja) * 2013-10-08 2017-03-09 キユーピー株式会社 カルボキシメチル基含有修飾ヒアルロン酸および／またはその塩の架橋物およびその製造方法
JP5734536B1 (ja) * 2013-10-08 2015-06-17 キユーピー株式会社 カルボキシメチル基含有修飾ヒアルロン酸および／またはその塩の架橋物およびその製造方法
CN105828844B (zh) 2013-12-11 2019-09-27 弗罗桑医疗设备公司 包含挤出增强剂的干组合物
US10294195B2 (en) 2014-01-31 2019-05-21 Seikagaku Corporation Diamine crosslinking agents, crosslinked acidic polysaccharides and medical materials
CZ2014150A3 (cs) 2014-03-11 2015-05-20 Contipro Biotech S.R.O. Konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové nebo její soli, způsob jejich přípravy a použití
CN107073031B (zh) 2014-06-15 2021-08-24 耶达研究及发展有限公司 利用水溶性聚合物和脂质/脂质体的表面处理
CZ2014451A3 (cs) 2014-06-30 2016-01-13 Contipro Pharma A.S. Protinádorová kompozice na bázi kyseliny hyaluronové a anorganických nanočástic, způsob její přípravy a použití
PL229108B1 (pl) * 2014-08-22 2018-06-29 Celther Polska Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Sposób wydzielania i oczyszczania estrów chityny (mono-, di‑podstawionych) oraz kopoliestrów chityny z mieszanin poreakcyjnych
EP3200838B1 (en) 2014-09-30 2019-09-18 Allergan Industrie, SAS Stable hydrogel compositions including additives
CN106999621B (zh) 2014-10-13 2020-07-03 弗罗桑医疗设备公司 用于止血和伤口愈合的干组合物
AU2015371184B2 (en) 2014-12-24 2020-06-25 Ferrosan Medical Devices A/S Syringe for retaining and mixing first and second substances
MX2017009805A (es) 2015-01-29 2018-05-07 Gelesis Llc Método para la producción de hidrogeles que juntan alto módulo elástico y absorbancia.
WO2016128783A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Allergan Industrie Sas Compositions and methods for improving skin appearance
CZ309295B6 (cs) 2015-03-09 2022-08-10 Contipro A.S. Samonosný, biodegradabilní film na bázi hydrofobizované kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy a použití
CZ2015398A3 (cs) 2015-06-15 2017-02-08 Contipro A.S. Způsob síťování polysacharidů s využitím fotolabilních chránicích skupin
CZ306662B6 (cs) 2015-06-26 2017-04-26 Contipro A.S. Deriváty sulfatovaných polysacharidů, způsob jejich přípravy, způsob jejich modifikace a použití
BR112017027695A2 (pt) 2015-07-03 2018-09-04 Ferrosan Medical Devices As seringa para retenção e mistura de primeira e segunda substâncias
MX2018012964A (es) 2016-04-27 2019-06-10 Anika Therapeutics Inc Métodos y composiciones de uso para el tratamiento de la degeneración de tendón.
CZ308106B6 (cs) 2016-06-27 2020-01-08 Contipro A.S. Nenasycené deriváty polysacharidů, způsob jejich přípravy a jejich použití
AU2018240375C1 (en) 2017-03-22 2024-02-01 Ascendis Pharma A/S Hydrogel cross-linked hyaluronic acid prodrug compositions and methods
JP2019019201A (ja) * 2017-07-14 2019-02-07 キユーピー株式会社 架橋ヒアルロン酸、及びその製造方法
IT201700122135A1 (it) * 2017-10-26 2019-04-26 Jointherapeutics S R L Acido ialuronico funzionalizzato o suo derivato nel trattamento di stati infiammatori
US11413023B2 (en) 2018-01-10 2022-08-16 The Provost, Fellows, Scholars And Other Members Of Board Of Trinity College Dublin System and methods for sealing a channel in tissue
WO2020144372A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 The Provost, Fellows, Scholars And Other Members Of Board Of Trinity College Dublin Composite viscoelastic hydrogel, and uses thereof for sealing a channel in tissue
IT201800001890A1 (it) 2018-01-25 2019-07-25 Fidia Farm Spa Composizioni farmaceutiche per il trattamento del dolore postoperatorio
IT201900006250A1 (it) 2019-04-23 2020-10-23 Fidia Farm Spa Medicazione per il trattamento della cute lesa
ES2968412T3 (es) 2018-05-09 2024-05-09 Ferrosan Medical Devices As Método para preparar una composición hemostática
WO2019240219A1 (ja) 2018-06-14 2019-12-19 持田製薬株式会社 新規な架橋アルギン酸
WO2020240034A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 University College Dublin Hyaluronic acid-based hybrid hydrogel
IT201900021693A1 (it) 2019-11-20 2021-05-20 Bmg Pharma S P A Derivati butirrati o butirrati e formiati dell’acido ialuronico reticolati e loro procedimento di reticolazione
WO2021125255A1 (ja) 2019-12-18 2021-06-24 持田製薬株式会社 新規な架橋アルギン酸
IT202000005692A1 (it) 2020-03-17 2021-09-17 Fidia Farm Spa Bio-inchiostro per stampa 3D, relativo coniugato e processo di preparazione di un intermedio costituito da un linker fotoreattivo
BR112022025512A2 (pt) 2020-06-15 2023-01-17 Kortuc Inc Sensibilizador para tratamento de câncer
IT202100012737A1 (it) 2021-05-18 2022-11-18 Jointherapeutics S R L Miscele di polisaccaridi e poliamminosaccaridi con proprietà reologiche migliorate
IT202100013787A1 (it) 2021-05-27 2022-11-27 Farmigea Spa Composizione per l’uso nel trattamento di affezioni oculari, quali sindrome dell’occhio secco, specialmente post-chirurgico oftalmico / a composition for use in the treatment of ocular affections, such as dry eye disease, especially after eye surgery
IT202100032111A1 (it) 2021-12-22 2023-06-22 Fidia Farm Spa Nuovi sostituti biocompatibili dell’umor vitreo
WO2023135135A1 (en) 2022-01-11 2023-07-20 Gpq S.R.L. New hyaluronic acid derivatives as innovative fillers
CN114478831B (zh) * 2022-01-21 2023-06-27 湖南益安生物科技有限公司 一种高分子材料及其制备方法与应用
IT202200004613A1 (it) 2022-03-10 2023-09-10 Cmed Aesthetics S R L “procedimento di preparazione di prodotti sterili”
EP4335876A1 (en) 2022-09-06 2024-03-13 Scivision Biotech Inc. Method of manufacturing auto-crosslinked hyaluronic acid gel and products thereof

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2481804A (en) * 1944-07-04 1949-09-13 Biotic Res Inst Inc Penicillin-pectin composition and method of manufacture
DE1239284B (de) * 1963-01-23 1967-04-27 Vaessen Schoemaker Holding Bv Verfahren zur Herstellung von in Wasser leicht gelierbaren Carboxymethylderivaten der Amylose oder der Staerke
GB1086323A (en) * 1963-07-18 1967-10-11 Courtaulds Ltd Derivative of carboxy methyl cellulose
US3792164A (en) * 1970-03-31 1974-02-12 Chemway Corp Ophthalmic composition comprising water-soluble alkaloid salts of polyuronic acids
US4141973A (en) * 1975-10-17 1979-02-27 Biotrics, Inc. Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof
IT1229075B (it) * 1985-04-05 1991-07-17 Fidia Farmaceutici Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico
DE3245784A1 (de) * 1982-12-10 1984-06-14 Wella Ag, 6100 Darmstadt Kosmetisches mittel auf der basis von quaternaeren chitosanderivaten, neue quaternaere chitosanderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
US4521594A (en) * 1983-05-20 1985-06-04 Daicel Chemical Industries, Ltd. Process for producing sodium carboxymethylcellulose
SE442820B (sv) * 1984-06-08 1986-02-03 Pharmacia Ab Gel av tverbunden hyaluronsyra for anvendning som glaskroppssubstitut
JPS6117A (ja) * 1984-06-11 1986-01-06 Seikagaku Kogyo Co Ltd ムコ多糖系癌転移抑制剤
US4605691A (en) * 1984-12-06 1986-08-12 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
US4582865A (en) * 1984-12-06 1986-04-15 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
US4636524A (en) * 1984-12-06 1987-01-13 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
SE8501022L (sv) * 1985-03-01 1986-09-02 Pharmacia Ab Format alster och forfarande for dess framstellning
US4713448A (en) * 1985-03-12 1987-12-15 Biomatrix, Inc. Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues
SE8501723L (sv) * 1985-04-09 1986-10-10 Pharmacia Ab Preparation att anvendas vid behandling av ledinflammation
US4851521A (en) * 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
SE452469B (sv) * 1986-06-18 1987-11-30 Pharmacia Ab Material bestaende av en tverbunden karboxylgrupphaltig polysackarid och forfarande vid framstellning av detsamma
IT1198449B (it) * 1986-10-13 1988-12-21 F I D I Farmaceutici Italiani Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico
US4937270A (en) * 1987-09-18 1990-06-26 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of hyaluronic acid
US5017229A (en) * 1990-06-25 1991-05-21 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of hyaluronic acid

Also Published As

Publication number Publication date
EP0341745A1 (en) 1989-11-15
IL90274A0 (en) 1989-12-15
JP2941324B2 (ja) 1999-08-25
DE68919900D1 (de) 1995-01-26
FI107050B (fi) 2001-05-31
AU631125B2 (en) 1992-11-19
HUT53666A (en) 1990-11-28
KR900701849A (ko) 1990-12-04
IT8847964A0 (it) 1988-05-13
DE68919900T2 (de) 1995-05-11
ES2151910T3 (es) 2001-01-16
ATE195534T1 (de) 2000-09-15
DK10990D0 (da) 1990-01-12
DK175386B1 (da) 2004-09-20
DE68929241D1 (de) 2000-09-21
IT1219587B (it) 1990-05-18
FI900188A0 (fi) 1990-01-12
KR0145089B1 (ko) 1998-07-01
EP0614914A3 (en) 1994-12-28
DK10990A (da) 1990-03-12
EP0614914A2 (en) 1994-09-14
DE68929241T2 (de) 2001-04-05
AU3574789A (en) 1989-11-29
CA1339122C (en) 1997-07-29
NZ229100A (en) 1995-08-28
GR3034651T3 (en) 2001-01-31
EP0614914B1 (en) 2000-08-16
HU893636D0 (en) 1990-09-28
GR3015035T3 (en) 1995-05-31
US5676964A (en) 1997-10-14
JPH02504163A (ja) 1990-11-29
ATE115590T1 (de) 1994-12-15
ES2064378T3 (es) 1995-02-01
JPH10324701A (ja) 1998-12-08
EP0341745B1 (en) 1994-12-14
IL90274A (en) 1996-09-12
WO1989010941A1 (en) 1989-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU210926B (en) Process to prepare crosslinked hyaluronic acid derivs. and pharmaceutical compns. contg. them and cosmetics contg. them
JP2648308B2 (ja) ヒアルロン酸の架橋エステル
KR870001901B1 (ko) 히알루론산 에스테르와 그 염의 제조방법
US8877243B2 (en) Cross-linked polysaccharide composition
KR910006810B1 (ko) 신규한 히알루론산염의 제조방법
AU602901B2 (en) New esters of alginic acid
WO1996037519A1 (en) A polysaccharide hydrogel material, a process for its preparation and its use in medicine, surgery, cosmetics and for the preparation of health care products
KR920000487B1 (ko) 신규한 알긴산 에스테르와 그의 염
AU2004229592B2 (en) Cross-linked polysaccharide composition