CN101583366B - 放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂 - Google Patents
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Abstract
公开一种新放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂。特别公开能够减轻由过氧化氢引起的患处的刺激的放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂，当注射入人体内时是安全的，并能够推迟或降低过氧化氢的分解，从而有效地发挥放射增敏效果或抗癌化学疗法增敏效果。所述放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂包含(a)过氧化氢和(b)透明质酸或其盐的组合。
Description
技术领域
本发明涉及放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂，特别涉及在放射或抗癌化学疗法(抗癌剂的施用)之前施涂或注射至肿瘤区域内的放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂(用于放射增敏剂或化学疗法增敏剂应用的注射组合物)。其还涉及使用本发明的放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂的抗癌疗法。
背景技术
作为局部治疗恶性肿瘤的方法，放射治疗仅次于外科手术。因为可将其应用于高龄患者且还能够使正常器官和组织得以保留，所以最近通过该方法治疗的患者的数量增长非常迅速。然而，通常用于放射治疗的线性加速器产生的高能量X射线和电子束是具有相对低的生物学效果的低的线能量转移(LET)放射线。因此，基于线性加速器的放射治疗对肿瘤如恶性黑色素瘤、各种类型的肉瘤和多形性恶性胶质瘤等具有很小的效果。此外，因为已经生长至几厘米以上的局部晚期肿瘤具有许多低氧癌细胞或包含大量的抗氧化酶，因此耐放射，基于线性加速器的放射治疗具有很小的效果。
重粒子束疗法是用以改进对这些的放射治疗效果的方法。然而，难以进行重粒子束疗法的广泛使用，这是因为包括投资数百亿日元的设备的巨额花费。
从之前，已开发各种放射增敏剂(如，例如，甲硝唑、米索硝唑、依他硝唑、尼莫唑等)以增强放射治疗效果(例如，参见非专利文件1至3)。然而，除了它们效果的不确定性，它们具有副作用如周围神经病变等，因此在临床实践中还不允许使用。
使用耐放射骨肉瘤细胞系(HS-Os-1)，本发明人预先确认，在放射期间通过添加低浓度的过氧化氢至培养液能够增强对于放射效果的增敏性且易于引起细胞凋亡。通常，即使当受到30Gy的放射时，此耐放射骨肉瘤细胞或软骨细胞也受到很小的DNA氧化损伤。相反，当在低浓度(例如0.1mM)过氧化氢存在下放射时，在受到10Gy量级的放射的细胞中明显地产生反应性氧，引起细胞凋亡。对于骨肉瘤细胞的耐放射性能够列举的一个原因是细胞中抗氧化酶(过氧化物酶、过氧化氢酶)的存在。认为过氧化氢阻碍抗氧化酶的作用。即，当在过氧化氢存在下进行放射时，阻碍抗氧化酶的作用且产生氧，氧化该耐放射低氧细胞，由此将它们转化为对于放射高敏感性(参见，例如，非专利文件4至6)。
非专利文件1：Chapman JD，Whitmore GF(eds)：Chemicalmo difiers of cancer treatment.Int J Radiat Oncol Biol Phys 10：1161-1813，1984.
非专利文件2：Coleman CN.：Hypoxic cell radiosensitizers：Expectations and progress in drug development.Int J RadiatOncol Biol Phys 11：323-329，1985.
非专利文件3：Radiobiology for the Radiologist(SixthEdition)by Eric J.Hall and Amato J.Giaccia，LippincottWilliams & Wilkins，419-431，2006.
非专利文件4：Yasuhiro Ogawa et al.：Mechanism ofapoptotic resistance of human osteosarcoma cell line，HS-Os-1，against irradiation.International Journal of Molecular Medicine12：453-458，2003.
非专利文件5：Yasuhiro Ogawa et al.：Apoptotic-resistanceof human osteosarcoma cell line HS-Os-1 to irradiation isconverted to apoptotic-susceptibility by hydrogen peroxide：Apotent role of hydrogen peroxide as a new radiosensitizer.International Journal of Molecular Me dicine 12：845-850，2003.
非专利文件6：Yasuhiro Ogawa et al.：Immunocytochemicalcharacteristics of human osteosarcoma cell line HS-Os-1：Possible implication in apoptotic resistance against irradiation.International Journal of Molecular Medicine 14：397-403，2004.
发明内容
发明要解决的问题
基于如上所述过氧化氢具有对于骨肉瘤细胞系的放射增敏效果的发现，本发明人使用浸入具有约3重量％浓度的过氧化氢溶液中的经消毒切断棉作为用于不宜动手术的局部晚期恶性黑色素瘤(表在癌(superficially exposed carcinoma))的团块(bolus)，然后通过来自线性加速器的电子束对该恶性黑色素瘤进行放射。每周进行放射三次，各放射剂量为4Gy，总放射剂量为48Gy，导致肿瘤消失的良好效果(参考例1)。
然而，过氧化氢溶液(或用蒸馏水稀释的过氧化氢)是强刺激的，从而不应将其直接大量施涂至患处，此外，如在瘘管或挫伤的情况下，当存在过氧化氢溶液能够渗入体腔内的风险时，其使用是禁忌的。此外，过氧化氢不稳定，当将其施用至患处时立即开始释放氧，因此如果将其皮下注射或进入人体组织如肿瘤内，则存在以下危险：其将会通过抗氧化酶如过氧化物酶和过氧化氢酶的作用迅速分解为水和氧，并引起并发症如肺栓塞。由于此原因，存在对以下药物发明的需求：能够减轻过氧化氢的刺激性以使能够将其施用至瘘管或挫伤等，或安全地注射至人体内，且还能够推迟和抑制过氧化氢的分解。
本发明的目的是提供放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂，设计所述放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂，以通过减轻过氧化氢对于患处具有的刺激性，能够充分地发挥放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂的效果，并安全地注射至人体内，且能够推迟和减少过氧化氢的分解。
用于解决问题的方案
通过旨在解决上述问题的深入研究，发现通过组合透明质酸或其盐与过氧化氢，能够降低过氧化氢对于皮肤的刺激性以及对于粘膜和组织的刺激性。此外，发现通过组合透明质酸或其盐与过氧化氢，能够降低因其不稳定性而导致过氧化氢易于释放氧的趋势，即使当将其注射至人体内时，也显著地降低因抗氧化酶的作用导致的过氧化氢的迅速分解，使能够更安全和更有效地发挥放射增敏效果和抗癌化学疗法增敏效果。
基于上述发现完成本发明，其特征在于具有下述组成。
(I)放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂
(I-1)放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂，其包含以下组成：(a)过氧化氢以及(b)透明质酸或其盐。
(I-2)描述于(I-1)中的放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂，其以预先混合调整的(a)组分和(b)组分的组合制剂的形态。
(I-3)描述于(I-1)中的放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂，其以在使用时以混合调整(a)组分和(b)组分的形态来使用。所述形态包括至少具有(a)含过氧化氢的制剂以及(b)含透明质酸或其盐的制剂的试剂盒。
(I-4)描述于(I-1)至(I-3)任一项中的放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂，其具有注射剂形态或可用作注射剂。
(I-5)描述于(I-1)至(I-4)任一项中的放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂，其中最终制剂中的过氧化氢含量为0.01至3.5重量％。
(I-6)描述于(I-1)至(I-5)任一项中的放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂，其中最终制剂中的透明质酸或其盐的含量为0.1至10重量％。
(I-7)描述于(I-1)至(I-6)任一项中的放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂，其通过瘤内注射至耐放射治疗或耐抗癌化学疗法的区域内来使用。
(I-8)描述于(I-1)至(I-7)任一项中的放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂，在耐放射肿瘤的放射治疗或耐抗癌化学疗法肿瘤的抗癌化学疗法的情况下，在放射或抗癌化学疗法之前，将其用于肿瘤区域上。
(I-9)描述于(I-8)中的放射增敏剂，其中使用来自线性加速器的X射线束或电子束来进行放射。
(II)放射治疗增敏方法或抗癌化学增敏疗法
(II-1)具有下述步骤的放射治疗或抗癌化学增敏疗法：在肿瘤的放射治疗或抗癌化学疗法的过程中，在放射或抗癌化学疗法的同时或之前，通过描述于(I-1)至(I-6)任一项中的放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂处理肿瘤区域。
(II-2)描述于(II-1)中的增敏方法，其中该肿瘤是耐放射治疗或耐抗癌化学疗法的肿瘤。
(II-3)描述于(II-1)或(II-2)中的增敏方法，其中该处理是瘤内注射描述于(I-1)至(I-6)任一项中的放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂。
(II-4)描述于(II-1)至(II-3)任一项中的增敏方法，其中使用来自线性加速器的X射线束或电子束来进行放射。
(II-5)描述于(II-1)至(II-3)任一项中的增敏方法，其中该抗癌化学疗法是对患者施用抗癌剂。
(III)放射增敏治疗或抗癌化学增敏疗法
(III-1)包括下述步骤的放射增敏治疗或抗癌化学增敏疗法：
(1)用(I-1)至(I-6)任一项中的放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂处理肿瘤区域的步骤，以及
(2)对所述经处理的肿瘤区域进行放射或对患者进行抗癌化学疗法的步骤。
(III-2)描述于(III-1)中的放射增敏治疗或抗癌化学增敏疗法，其中该肿瘤是耐放射治疗或耐抗癌化学疗法的肿瘤。
(III-3)描述于(III-1)或(III-2)中的放射增敏治疗或抗癌化学增敏疗法，其中该处理是瘤内注射描述于(I-1)至(I-6)任一项中的放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂。
(III-4)描述于(III-1)至(III-3)任一项中的放射增敏治疗或抗癌化学增敏疗法，其中所述放射是通过由线性加速器产生的X射线束或电子束的放射。
(III-5)描述于(III-1)至(III-3)任一项中的放射增敏治疗或抗癌化学增敏疗法，其中该抗癌化学疗法是对患者施用抗癌剂。
(IV)增敏放射治疗或增敏抗癌化学疗法的用途
(IV-1)描述于(I-1)至(I-6)任一项中的放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂的用途，其用于增敏放射治疗或用于增敏抗癌化学疗法。
(V)减轻放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂的疼痛的方法
(V-1)减轻放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂在肿瘤区域中的疼痛的方法，其特征在于组合(a)过氧化氢以及(b)透明质酸或其盐。
发明的效果
根据本发明的放射增敏剂和使用其的放射增敏治疗，即使对于耐放射肿瘤，也可以使用低LET束来获得优异的放射治疗效果，这是因为它们包含许多低氧细胞。
此外，本发明的抗癌化学疗法增敏剂通过使在肿瘤区域中的抗氧化酶失活而增强抗癌化学疗法(抗癌药物治疗)的效果。因而，根据本发明的抗癌化学增敏疗法，即使对于抗癌化学疗法难以治愈的癌，也可以获得优异的抗癌治疗效果，在所述抗癌化学增敏疗法中将本发明的抗癌化学疗法增敏剂与抗癌化学疗法组合。
附图说明
图1显示了在参考例1中进行的恶性黑色素瘤的放射增敏治疗的效果。在左上处，图1是显示在放射治疗前的恶性黑色素瘤区域的图，在右上处，图1是显示在增敏放射(48Gy)结束时的恶性黑色素瘤区域的图，在左下处，图1是显示在放射增敏治疗结束两周后的恶性黑色素瘤区域的图，在右下处，图1是显示在放射增敏治疗结束三个月后的恶性黑色素瘤区域的图。
图2显示了在实施例2中进行的恶性纤维组织细胞瘤的放射增敏治疗的效果。在左上处，图2是显示在没有注射放射增敏剂的恶性纤维组织细胞瘤放射(总剂量24Gy)后在该肿瘤内的血流信号的图，在右上处，和左下处，图2是显示将组织细胞瘤用放射增敏剂注射且放射(图2右上处：总剂量36Gy；左下处图：总剂量48Gy)后在该肿瘤内的血流信号的图，在右下处，图2是显示在放射治疗结束一周后在该肿瘤内的血流信号的图。
图3显示了实施例3的放射增敏剂的使用的实例。在左边，图3是显示患者胸部的右侧，从胸腔至颈部区域的图，在右上处，图3是由计算机X射线断层摄影术(CT)获得的部分的冠状图，在右下处，图3是该患者的PET-CT前视图。
图4显示了在实施例3中进行的放射增敏治疗的效果。在左上处，图4是在放射治疗前颈部区域的CT图，在左下处，图4是在放射治疗前右腋窝的CT图。在右上处，图4是将颈部不注射放射增敏剂而放射7次(总剂量19.25Gy)后拍摄的CT图，在右下处，图4是右腋窝用放射增敏剂注射并放射7次(总剂量19.25Gy)后拍摄的CT图。
图5显示了在实施例4中进行的抗癌化学疗法增敏的效果。左侧显示了在抗癌化学疗法增敏之前拍摄的CT图，右侧显示了在抗癌化学疗法增敏之后拍摄的CT图。
图6显示了在实施例4中进行的抗癌化学疗法增敏的效果。左侧显示了在抗癌化学疗法增敏之前拍摄的CT图，右侧显示了在抗癌化学疗法增敏之后拍摄的CT图。
具体实施方式
本发明的放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂的特征在于，包含(a)过氧化氢以及(b)透明质酸或其盐的组合。
根据本发明的放射和抗癌化学疗法增敏剂是药物化合物，该药物化合物可在放射治疗(放射)以及抗癌化学疗法之前或与其同时用于肿瘤区域上，从而加强放射治疗和抗癌化学疗法对于肿瘤区域具有的效果。
在本发明中，“抗癌化学疗法”是指基于抗癌剂(制癌剂)的所有治疗。癌症细胞的基于线性加速器的放射治疗对于反应性氧如羟基自由基的产生具有约70％的依赖性。各种抗癌剂(制癌剂)的机制具有此共通点。因此，增强放射治疗效果增敏性的物质同时增强抗癌化学疗法效果的增敏性。
本发明使用的透明质酸可来自任一来源；其可从动物组织提取或由发酵方法制造。为了安全性和制造稳定性，优选通过发酵方法制造。对于在该发酵方法中使用的菌株不存在特别限制，可使用任一期望的产透明质酸微生物，如，例如，属于如链球菌属(Streptococcus)的JP63-123392A中描述的马链球菌(Streptococcus equi)FM-100(发酵研究所杆菌保藏号9027)或JP2-234689A中描述的马链球菌FM-300(发酵研究所杆菌保藏号2319)的从自然界分离的产透明质酸有机体。
迄今为止，已知具有各种分子量的透明质酸。虽然它没有限制，但是本发明能够使用具有分子量通常约500000至约1千万，优选约500000至约8百万，更优选约500000至约5百万的透明质酸。
透明质酸的重均分子量能够通过SEC-MALLS方法来测定，所述SEC-MALLS方法包括使用与多角度激光光散射检测器(MALLS)连接的尺寸排除色谱(SEC)(参见，例如，C.Yomota，Bull.Natl.Inst.Health Sci.，121，030-033(2003))。
为本发明目的的透明质酸可为交联透明质酸。此处，交联的透明质酸为具有形成在介质中溶胀的凝胶的三维网目结构的大分子。即，交联透明质酸具有在生理上可容许的介质中溶胀的水凝胶形态。
作为交联透明质酸的实例，可提及从具有高于800000的重均一次分子量(primary molecular weight)的透明质酸形成的交联透明质酸。该交联透明质酸的特征在于，当将其在交联点切断时，它形成具有高于800000的重均分子量的直链透明质酸。通过在交联点切断产生的透明质酸的分支度和重均分子量能够通过使用多角度激光光散射检测器(MALLS)和具有凝胶渗透色谱(GPC)的示差折光检测器的GPC-MALLS(多角度光散射)而容易地测定。
本发明使用的交联透明质酸可为其中交联点是可水解的一种透明质酸。此处，可水解的交联点是指，其中在生理条件如37℃和pH7.4下，在生理盐溶液中，交联点易于先于透明质酸主链而降解的交联点。虽然可列举的具有优于透明质酸的主链分解的可水解性的交联结构包括氨基甲酸盐键、腙键(hydrozonebonds)、酰肼键、磷酸盐和酯键，但最典型的结构是酯键。
具有酯键交联结构的交联透明质酸的实例包括透明质酸和多元醇的羧基酯、透明质酸和多元羧酸的羟基酯、透明质酸和多元环氧化物的羧基酯等。涉及的交联透明质酸包括这样的交联透明质酸，其中在透明质酸的羧基和羟基之间存在直接酯键(称为具有自交联酯键的桥酯，或具有自交联酯键的透明质酸)。
具有自交联酯键的透明质酸能够通过为公知常识的方法来制造。例如，如EP 0341745 B1中记载的，具有自交联酯键的透明质酸能够通过以下方法制造：用相同多糖链或其它多糖链的醇官能团来酯化部分或全部羧基；或WO 99/10385记载的方法，其中酸化透明质酸的溶液，将该溶液冷冻和解冻至少一次，由此制备具有自交联酯键的透明质酸；或WO 01/57093记载的方法，其中没有冷冻，将透明质酸和酸性溶液混合在一起以产生5％以上的浓度，且保持共存的状态，由此制备具有自交联酯键的透明质酸。
因为由具有自交联酯键的透明质酸的水解释放的天然透明质酸通过生理学的代谢路径来新陈代谢，所以认为它比通过其它交联反应制造的交联透明质酸更安全。
作为交联透明质酸，能够提及其中将透明质酸的羧基交联至相同透明质酸分子的羟基，和/或至不同透明质酸分子的羟基的透明质酸(参见，例如，JP 2003-252905 A)。
交联透明质酸的交联度，例如，待引入分子的分子间酯键的量，能够根据交联透明质酸的目的或其需要的特性来任意地控制。酯键的量可定义为对透明质酸内羧基总数的比例。在本发明的放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂中，优选将透明质酸用作水溶液或水溶胀凝胶。当以水溶液的形态使用透明质酸时，虽然不存在限制，但是优选使用其中分子间酯键的量低于0.5％的交联透明质酸。此外，当以水溶胀凝胶使用透明质酸时，虽然不存在限制，但是优选使用其中分子间酯键的量为约0.5％至约1％的交联透明质酸。交联透明质酸的分子结构能够通过使用NMR来确定(Carbohydr.Res.Vol 245，p 113-128，1993；Macromolecules Vol 29，p 2894-2902，1996)。
交联透明质酸能够通过例如以下来制备：酸化透明质酸的水溶液并将解离的羧基转化为酸型。因为在高温条件下，产生了与交联反应竞争的N-乙酰基-D-氨基葡糖单元脱乙酰基反应，所以期望降低用于酸化透明质酸水溶液的方法的反应温度(参见JP H1-266102(A))。使用的使交联形成优先的反应温度优选不高于室温，更优选不高于10℃。此外，为促进分子间酯化反应，优选提高透明质酸浓度。例如，反应溶液的透明质酸浓度优选为5重量％以上，更优选10重量％以上。此外，分子间酯化反应能够通过添加催化脱水-缩合反应的物质至反应体系来促进。通常将酸性催化剂用作用于促进脱水-缩合反应的催化剂，为其可以使用芳香化合物等的硫酸、盐酸或磺酸衍生物。
当交联透明质酸形成时，可将其与具有与透明质酸相同的良好生物相容性的材料如硫酸软骨素、羧甲基纤维素等混合或配混。还可添加药学或生理学活性物质以形成包含此物质的交联透明质酸。
如此获得的交联透明质酸能够接着进行通过去除酸组分调节酸性的操作。此酸组分的去除通常在水溶剂中通过例如洗涤或透析进行。对于可使用的水溶剂不存在特别限制，只要它不损害交联透明质酸的功能即可。可用的水溶剂的实例包括水、生理盐水、磷酸缓冲液等，但是优选使用生理盐水或磷酸缓冲液等。当洗涤交联透明质酸后酸型羧基残留时，它们能够形成钠盐等(成盐作用)。对于使用的成盐方法不存在特别限制，可应用的方法包括，例如，使用氢氧化钠水溶液以调节交联透明质酸溶液至pH约为7，或将交联透明质酸浸入在生理盐水或磷酸缓冲生理盐水溶液中。
取决于目的，作为本发明的放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂的材料(下文中简称为“增敏剂”)，可将由此制备的交联透明质酸，以溶液状态、以溶剂浸没状态或以包括溶剂的潮湿状态使用。
交联透明质酸在生理上可容许的介质中溶胀成凝胶。因此，当将本发明的增敏剂用作注射剂时，为了将其通过针注射入待进行放射或抗癌化学疗法的肿瘤的区域内，需要将交联透明质酸(凝胶)作为分散于生理上可容许的介质中的悬浮液。该悬浮液可通过以下来制备：使用破碎机如混炼机或均化器，在其制造或精制过程阶段将交联透明质酸破碎。水凝胶颗粒的直径可任意地调节。然而，在将交联透明质酸已在于生理上可容许的介质中分散并均化后，分散颗粒直径能够容易地调节为通常从约0.05至约2μm。
交联透明质酸凝胶的平衡溶胀率能够根据交联透明质酸的交联度来任意地调节。例如，在100倍的平衡溶胀率的情况下，在生理上可容许的介质中透明质酸的浓度将为1％。在10倍的平衡溶胀率的情况下，在生理上可容许的介质中透明质酸的浓度将为10％。
在本发明的增敏剂中，如前所述，可使用普通透明质酸(非交联)、交联透明质酸或其任意组合。还可使用单一形态的透明质酸或单一分子量的透明质酸。此外，可组合使用各种交联透明质酸或各种分子量的透明质酸。
在本发明的增敏剂中，可以盐的形态使用透明质酸(作为通常的概念，其包括交联透明质酸)。透明质酸盐的适合实例为，但不限制为，碱金属如钠、钾、锂等的盐。优选透明质酸的钠盐。
不限制在本发明增敏剂中包含的透明质酸或其盐的比例，可选自0.1至10重量％的范围。优选0.1至5重量％，更优选0.1至3重量％。
根据本发明的增敏剂，可使用选自由脂质体、聚合物凝胶和明胶组成的组至少一个组分，来代替上述透明质酸或其盐，或其组合。
此处，脂质体是指由磷脂形成的多层胶囊结构。优选地，脂质体为中空。使用脂质体使放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂能够作为脂质体制剂来制备，在该脂质体制剂中将过氧化氢溶液封入磷脂微粒的膜或磷脂微粒内部。此脂质体制剂能够通过以下容易地制备：添加过氧化氢溶液至中空脂质体内(在例如，约16至约40℃的温度下)，然后通过用手旋转所得产物3至5次来温和地搅拌。脂质体商购可得，实例为EVTRASOME(商标)系列(NOF Corporation)以及Cortosome EL系列(FunakoshiCorporation)。
不限制在本发明的增敏剂(最终制剂)中包含的脂质体的比例，可适当地选自0.01至10重量％的范围。
对于聚合物凝胶，可使用Haaga等人的公布中披露的聚合物凝胶(Combined tumor therapy by using radiofrequencyablation and 5-FU-laden polymer implants：evaluation in rats andrabbits.Radiology 237：911-918，2005)。
不限制在本发明的增敏剂(最终制剂)中包含的聚合物凝胶的比例，可适当地选自0.01至10重量％的范围。
关于明胶，不存在特别限制，只要它为能够应用至人体如用于医药或化妆用途或用于食用用途的明胶即可。优选为由药典限定的用于医药应用的明胶。此明胶广泛地商购可得，例如，作为血管内塞栓促进用假体材料出售的多孔明胶(商品名：“Gelpart”，Astellas Pharma Inc.)。
不限制在本发明的增敏剂(最终制剂)中包含的明胶的比例，可适当地选自0.01至5重量％的范围。
本发明的增敏剂的特征在于包含前述组分的至少一种(本发明中也被称为“(b)组分”)和过氧化氢(本发明中也被称为“(a)组分”)的组合。优选地，该组合是透明质酸或其盐((b)组分)与过氧化氢((a)组分)的组合。
此处，使用“组合”以包含地表示在以下情况下使用的本发明的增敏剂
(i)在其中最初包括(a)组分和(b)组分的状态(组合制备)下
(ii)作为包括含(a)组分分开包装的制剂和含(b)组分分开包装的制剂的组合(试剂盒)销售；或
(iii)分开包装的含(a)组分的制剂和含(b)组分的制剂，并处于分开的市场流通渠道中，且在使用时组合。
即，在本发明中，“放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂包含组合”是指最终使用的放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂(本发明中称为“最终制剂”)可包括(a)组分和(b)组分两者，在销售和流通阶段的形态是非实质的。
不限制在本发明的放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂的最终制剂中用作(a)组分的过氧化氢的比例，可适当地选自0.01至3.5重量％的范围。优选为0.05至3重量％，更优选为0.1至2重量％。
不限制透明质酸或其盐与过氧化氢的组成比例。透明质酸或其盐的总量可适当地选自每100重量份过氧化氢为1至10000重量份的范围，优选10至1000重量份，更优选50至150重量份。
对脂质体、聚合物凝胶或明胶与过氧化物的组成比例也不存在限制，其可根据透明质酸或其盐的上述实例来调节。例如，脂质体的量可适当地选自每100重量份过氧化氢为1至10000重量份的范围，优选10至1000重量份，更优选50至150重量份。明胶的量可适当地选自每100重量份过氧化氢为1至10000重量份的范围，优选10至1000重量份，更优选50至500重量份。
除了上述(a)组分和(b)组分之外，本发明的增敏剂可包括医学上可容许的生理盐水、磷酸缓冲液(例如，氯化钠、磷酸氢钠和磷酸二氢钠等)。虽然对于本发明增敏剂的体液性质不存在限制，只要其与人体相容即可，但是优选调节pH至6至8.5的范围，更优选至6.8至7.8的范围。
本发明的增敏剂是液体(包括溶液、乳液或悬浮液)或凝胶，除此之外对于如何使用它(用法)不存在特别限制。例如，当增敏剂液体或凝胶是在放射期间使用的外用制剂时，在放射前，增敏剂液体或凝胶能够通过如以下的方法来应用：将其直接喷雾或涂布在肿瘤区域上或粘附至其上，或在放射期间用增敏剂浸渍消毒棉或纱布，以应用于待放射的肿瘤区域。
当本发明的增敏剂液体或凝胶是注射剂形态时，在放射时能够将注射剂使用注射器等直接地瘤内地注射，或通过血管造影导管间接地注射至肿瘤区域内。在此情况下，在施用抗癌剂的之前、之后或同时，可将本发明的增敏剂液体或凝胶使用注射器或血管造影导管注射至目标肿瘤区域内。具体地，优选使用具有约21个规格的针的注射器进行通过超声检测导向的瘤内注射，同时观察增敏剂渗透至组织内的状态。在超声导向下能够将增敏剂广泛地输送至组织，从而修正注射针的深度和方向。给药至肿瘤区域的增敏剂的剂量将取决于肿瘤的尺寸和给药方法而不同。例如，当将其瘤内注射时，剂量(注射量)通常为约1至约5ml，优选为约3ml。
优选地，本发明的放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂为注射剂的形态(放射增敏剂注射剂或抗癌化学疗法增敏剂注射剂)。该注射剂能够通过以下步骤来获得：使用注射用水(注射用蒸馏水、注射用灭菌水等)、等渗剂、pH调节剂和缓冲液等制备水溶液。将(a)组分和(b)组分以上述范围的比例添加至所得水溶液。将所得混合物放置在容器中，然后密封该容器，接着使用高压蒸汽灭菌、高压灭菌器(autoclave sterilization)等来灭菌。还可通过以下制备本发明的增敏剂：在使用时适当地混合含(a)组分的制剂和含(b)组分的制剂(就在使用前制备的制备类型)，如果需要，使用注射用水(注射用蒸馏水、注射用灭菌水等)。
可用的等渗剂的实例包括氯化钠、甘油、葡萄糖、聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、果糖、木糖醇、磷酸二氢钠和磷酸钠。优选地，使用氯化钠。作为pH调节剂，可使用盐酸或氢氧化钠等。如上所述将pH调节至6至8.5，优选至6.8至7.8。能够用于保持pH的缓冲液的实例包括磷酸缓冲液、三羟甲基氨基甲烷(tris)缓冲液和乙酸缓冲液。优选地，使用磷酸缓冲液。
如上所述，在放射治疗中，在放射前将本发明的放射增敏剂用于肿瘤区域上。可优选将其用于为耐放射性的肿瘤的放射治疗中。
为耐放射性的肿瘤的实例包括具有许多低氧肿瘤细胞的肿瘤以及具有大量抗氧化酶的肿瘤。目前主要用线性加速器进行的癌放射治疗的最大问题是存在耐放射性的癌细胞。耐放射性的肿瘤组织多数在低氧区域中且显示耐放射治疗。在低氧状态下，由放射引发的这些细胞的DNA损伤的耐放射性不通过氧固定。另外，通过放射在癌细胞中产生的反应性氧通过抗氧化酶来清除，认为这使其难以引发细胞凋亡。耐放射性的肿瘤的具体实例包括恶性黑色素瘤、恶性胶质瘤和各种肉瘤如骨肉瘤，以及已生长至几厘米以上的几乎所有类型的局部晚期肿瘤。
使用本发明的放射增敏剂的放射治疗能够通过以下来实施：首先应用放射增敏剂至待放射的肿瘤区域，然后优选使用线性加速器以用X射线或电子束放射患处。虽然X射线条件将取决于肿瘤已发展至何种程度及其尺寸等而不同，但是通常的剂量将为1.5至3Gy，优选约2Gy，一周2至5次，优选一周4或5次，在1至5周的期间，总剂量为20至70Gy，优选40至70Gy，更优选50至60Gy。虽然电子束条件也将取决于肿瘤已发展至何种程度及其尺寸等而不同，但是通常的剂量将为2至5Gy，优选约4Gy，一周1至5次，优选一周2或3次，在1至5周的期间，总剂量为30至70Gy，优选40至60Gy。
在抗癌化学疗法(抗癌剂的给药)前，在待治疗的肿瘤区域上可使用本发明的抗癌化学疗法增敏剂(优选通过注射)。优选地，能够将其用于难以用抗癌化学疗法治疗或为相对大的肿瘤上。许多固体肿瘤显示耐抗癌化学疗法，如胃癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌和直肠癌、肝癌、胰腺癌、子宫癌和食道癌。几乎所有局部晚期的固体肿瘤都耐抗癌化学疗法。
通过施用本发明的抗癌化学疗法增敏剂至目标肿瘤区域，使用本发明的抗癌化学疗法增敏剂的抗癌化学疗法能够与抗癌剂的给药平行实施(在抗癌剂的给药之前、之后或同时)。如上所述，优选将增敏剂使用通过超声检测导向的针或导管来瘤内注射。虽然化学疗法增敏剂的注射条件可取决于肿瘤已发展至何种程度及其尺寸等而不同，但是可使用如下方法：其中各注射剂通常为从1ml至5ml，优选3ml，一个月给药1至5次，优选每隔一周1或2次。
实施例
现将参考实施例和配方例详细描述本发明。然而，本发明不限制于这些实施例。下文中，此外，除非另外说明，组分的量以重量百分比表示。在下述实施例中描述的所有治疗具有ethics committee of Kochi Medical School(高知大学医学部における倫理委員会)的同意且基于患者的意愿来进行。
配方例1
向具有1％浓度透明质酸钠的透明质酸制剂[(商品名：“ARTZ Dispo”，由Seikagaku Corporation生产)1个注射器(2.5ml)的制剂包含：25mg透明质酸钠、2.5mg的L-甲硫氨酸、氯化钠、磷酸氢二钠、结晶磷酸二氢钠和等渗剂。该制剂为无色、透明粘性水溶液，其具有pH为6.8至7.8、比渗透压为1.0至1.2(相对于生理盐水)以及重均分子量为60万至120万]的1个注射器中，将0.5ml过氧化氢的3％溶液在使用前立即加入，并良好混合，以制备本发明的放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂。这些增敏剂具有0.83％的透明质酸钠浓度，约0.5％的过氧化氢浓度。在下述实施例中使用此制剂。
配方例2至7
在本发明的放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂的最终制剂(配方例2至7)中透明质酸钠和过氧化氢的浓度示于下述表1中。
放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂能够使用配方例1中使用的透明质酸制剂(商品名：“ARTZ Dispo”，由SeikagakuCorporation生产)和过氧化氢来制备。
表1
| 配方例2 | 配方例3 | 配方例4 | 配方例5 | 配方例6 | 配方例7 | |
| 透明质酸钠 | 0.96 | 0.89 | 0.71 | 0.55 | 0.50 | 0.33 |
| 过氧化氢 | 0.12 | 0.36 | 0.86 | 1.33 | 1.50 | 2.00 |
参者例1
对于不可手术的局部晚期恶性黑色素瘤的情况，使用浸入具有浓度为约3重量％的过氧化氢溶液中的消毒切断棉作为团块，然后进行通过来自线性加速器的电子束的放射(放射增敏治疗)。
具体地，将浸入具有浓度为约3％的过氧化氢溶液中的消毒切断棉作为团块应用至局部晚期恶性黑色素瘤的患处，进行放射每周三次共四周，各放射剂量为4Gy(12次，总放射剂量为48Gy)。图1显示了使用过氧化氢溶液的放射增敏治疗的效果。如从该图可见，在放射治疗前(放射治疗前(RT))约为8cm长的恶性黑色素瘤，在放射治疗终止后两周(RT后两周)已缩小至约5cm的长度，以及在放射治疗终止后三个月(RT后三个月)该肿瘤几乎已经消失。
实施例1
(1)将鼠扁平上皮癌细胞(SCCVII肿瘤细胞)移植入同类C3H/He鼠(八周大的雄性)的右腿内，当肿瘤已生长至直径约10mm时进行下述实验。
当将27号细针用于瘤内注射含0.5％过氧化氢的1ml生理盐水(pH6.8)至五只鼠的肿瘤内时，观察到所有的鼠感受到强烈的疼痛，剧烈地反抗该注射。另一方面，当将27号细针用于瘤内注射含0.5％过氧化氢和0.83％透明质酸钠的1ml配方例1的增敏剂(pH6.8)至其它五只鼠的肿瘤内时，观察到注射的疼痛缓解，没有鼠被过分地扰乱。
(2)基于上述结果，对于五个正常志愿者进行了下述实验。
当将27号细针用于皮下注射含0.5％过氧化氢的1ml生理盐水(pH6.8)至五个正常志愿者的左臂内侧时，所有限于注射点的剧烈疼痛的抱怨持续约1小时。另一方面，当将27号细针用于皮下注射含0.5％过氧化氢和0.83％透明质酸钠的1ml配方例1的增敏剂(pH6.8)至五个正常志愿者的左臂内侧时，所有志愿者几乎感觉不到在注射点的疼痛。
上述实验的结果表明由过氧化氢引起的刺激能够通过过氧化氢和透明质酸的共同给药来缓解。
实施例2
将通过配方例1的方法制备的放射增敏剂应用至复发不可手术的恶性纤维组织细胞瘤(在右大腿区域大的、3cm皮下肿瘤)的情况，接着通过线性加速器的电子束放射(放射增敏治疗)。平行地，使用超声多普勒能量(power doppler ultrasound)检测肿瘤内的血流信号并评价放射治疗效果。结果示于图2中。
将恶性纤维组织细胞瘤每周三次共两周来放射，六个剂量的每一个为4Gy，总剂量为24Gy，在该点观察到瘤内的丰富血流，表明放射治疗具有很小的效果(图：Recurrent MFH 24Gy)。然后，将3ml放射增敏剂瘤内注射，然后放射。当继续放射，然后瘤内注射放射增敏剂时，在总剂量达到36Gy时观察到肿瘤血流信号显著地降低(图：36Gy)。当瘤内注射另一3ml的放射增敏剂然后放射时，在48Gy的放射治疗结束时瘤内血流存在进一步降低(图：48Gy)。在48Gy的放射治疗结束后一周，几乎观察不到血流信号(图：48Gy后一周)，从中可以认为，由于根据本发明的放射增敏治疗导致肿瘤已经坏死。
实施例3
在乳腺癌情况下，将通过配方例1的方法制备的放射增敏剂应用至右腋窝转移性淋巴结及右上和下锁骨转移性淋巴结，进行通过线性加速器的X射线放射(放射增敏治疗)，所述乳腺癌除不可手术之外，还不受抗癌化学疗法的影响。平行地，获得计算机X线断层摄影(CT)图像以评价放射治疗效果。
在左侧，图3显示患者胸部右侧，从胸腔至颈部区域的图像。在右上处，图3是通过计算机X线断层摄影术(CT)获得的部分的冠状图。在右下，图3是该患者PET-CT前视图。在右下处，图3的PET-CT图中，右下侧处以及在右侧颈部的基部的变红部分为病灶(脑是PET药物通常积聚的地方)。
在左上处，图4显示在放射治疗前颈部区域的CT图，在左下处，图4显示在放射治疗前在右腋窝下的部分的CT图。使用放射治疗计划装置(Pinnacle 3)以计划颈部区域和右腋窝下的线性加速器X射线放射治疗，在非均匀分布的剂量为2.75Gy，总放射为48.5Gy下，进行正切非对向四边形入口放射(tangentialnon-opposed quadrilateral portal radiation)。图4的右侧的图是在7次放射(总剂量19.25Gy)后拍摄的CT图。然而，仅对于右腋窝，不对右颈部进行使用放射增敏剂的放射增敏治疗。具体地，在瘤内注射3ml的放射增敏剂至右腋窝的肿瘤内后进行放射(以一周两次的比例进行3次增敏的放射治疗)。没有注射放射增敏剂而进行右颈部部的放射。
在右上处，图4是在19.25Gy的放射后拍摄的右颈部的CT图，在右下处，图4是在19.25Gy的放射后右腋窝的CT图。如从图4右上处可见，没有注射放射增敏剂而放射的右颈淋巴结(cervical lymphadenopathy)的尺寸没有发现改变。另一方面，关于右腋窝的巨大转移性淋巴结，当放射量达到19.25Gy时，约为65的放射前CT值下降至约24。此外，从该图可见已引发坏死(右下处的图4)。这些结果表明声称的放射增敏效果通过将本发明的放射增敏剂与放射治疗组合使用而获得。
实施例4
关于对两个遭受抗癌化学疗法难治疗的局部晚期乳腺癌的患者施用广泛使用的抗癌EC化学疗法(每三周将四次滴注100mg/m2的表柔比星(Epirubicin)与600mg/m2的环磷酰胺组合给药(四个疗程))，就在抗癌化学疗法(抗癌剂的施用)前(2或3小时)，在超声导向下瘤内注射3ml通过配方例1的方法制备的抗癌化学疗法增敏剂。进行抗癌化学疗法增敏的四个疗程，在抗癌化学疗法增敏的四个疗程后两周，通过PET-CT确认肿瘤的存在和尺寸。
抗癌化学疗法增敏前与后拍摄的PET-CT图分别示于图5和图6中，各图中左侧处的图为在抗癌化学疗法增敏之前的PET-CT图像，右侧处的图为在抗癌化学疗法增敏之后的PET-CT图。如从这些可见，乳腺癌和腋窝淋巴结转移(由箭头表示)通过本发明的抗癌化学疗法增敏而消失。
这些结果表明声称的治疗增敏剂效果通过将本发明的抗癌化学疗法增敏剂与抗癌化学疗法组合使用而获得。
Claims (6)
1.一种包含(a)过氧化氢和(b)透明质酸或其盐的组合的组合制剂用于制造放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中在肿瘤的放射治疗或抗癌化学疗法的过程中，在放射或抗癌化学疗法的同时或之前，所述放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂处理肿瘤区域。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述肿瘤为耐放射肿瘤或耐抗癌化学疗法肿瘤。
4.根据权利要求2所述的用途，其中所述处理为放射增敏剂或抗癌化学疗法增敏剂的瘤内注射。
5.根据权利要求2所述的用途，其中所述放射使用来自线性加速器的X射线束或电子束来进行。
6.根据权利要求2所述的用途，其中所述抗癌化学疗法为给患者施用抗癌剂。
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