JPH10324701A - 架橋したカルボキシ多糖類 - Google Patents

架橋したカルボキシ多糖類

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JPH10324701A
JPH10324701A JP10152832A JP15283298A JPH10324701A JP H10324701 A JPH10324701 A JP H10324701A JP 10152832 A JP10152832 A JP 10152832A JP 15283298 A JP15283298 A JP 15283298A JP H10324701 A JPH10324701 A JP H10324701A
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polysaccharide
acid
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Valle Francesco Della
フランセスコ・デラ・ヴァッレ
Aurelio Romeo
アウレリオ・ロメオ
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Fidia SpA
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 生分解性プラスチック材料、衛生および外科
用品、化粧品、医薬品として有用な物質を提供する。 【解決手段】 上記課題は、多糖のカルボキシ基の少な
くとも第１部分が同一の多糖分子のヒドロキシ基に、お
よび／または別の多糖分子のヒドロキシ基にエステル結
合またはラクトン結合によって架橋している架橋カルボ
ン酸形の多糖（ヒアルロン酸を除く）によって解決され
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はカルボキシ官能基を含む酸多糖類
の分子間および／または分子内エステル類、さらに詳し
くは、官能基の一部もしくは全部が、同一分子の、およ
び／または異なる分子の酸多糖類のヒドロキシル基とエ
ステル化してラクトン結合または分子間エステル結合を
形成した酸多糖類に関する。他のアルコール類のＯＨ基
が介在しない上記多糖酸の“内部"エステル類は、単一
分子または多分子橋かけの形成が前記内部エステル化の
結果であるという理由で、“自己橋かけ多糖類"と定義
することもできる。本発明の新規化合物を、以下この定
義に従って呼称する。“橋かけした(架橋した)"という
形容詞は、多糖類分子のカルボキシル基およびヒドロキ
シル基の間の交差結合を表わす。
【０００２】この新規内部エステル体は、カルボキシ官
能基の全部または一部だけが上記のようにしてエステル
化されているか否かにより、全エステルまたは部分エス
テル体であることができる。内部部分エステル体におい
て、残カルボキシ官能基の全部または一部を、更に一価
または多価のアルコール類でエステル化して“外部的"
エステル基を形成させることができ、また、これら双方
のエステル基から成る部分エステル体において、その非
エステル化カルボキシ官能基を遊離型に留めるか、また
は金属もしくは有機塩基で塩形成させることができる。
【０００３】異なる多糖類分子の間のエステル化により
その分子量が増加し、橋かけに関与する分子数に従って
分子量はおよそ倍加するか、または増加することができ
る。重合度は、温度、反応時間のような後記製造法で適
用する条件に従って変化するが、前記同様橋かけされる
多糖類に依存することができる。２種のタイプのエステ
ル結合の比を確認することが不可能であっても、分子量
に基づいて概略の比を表わすことができ、これは上記分
子間内部エステル結合を有する多糖類集合体の分子数に
比例する。本発明の橋かけ生成物は、２〜３個の多糖類
分子を結合させて得られる生成物が特に重要であって、
生成物は前記用語中、特に重合度が異なる。これらの生
成物は、たとえば後記実施例で用いた製造法により得る
ことができる。
【０００４】また本発明は、たとえば生物学的に分解さ
れるプラスチック物質を用いる衛生および外科用品製造
の分野、化粧品または医薬品の分野、食品工業分野およ
び他の多くの産業分野における新規内部エステル体の用
途に関する。
【０００５】本発明の新規内部エステル体を製造するた
めの基本的出発物質として有用なカルボキシ官能基を含
む酸多糖類は、動物もしくは植物起源の天然多糖類、お
よびこの物質の合成誘導体、特に、ヒアルロン酸、アル
ギン酸、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチ
ル澱粉(またカルボキシメチルアミドと呼称される)およ
びカルボキシメチルキチンのようなあらゆる公知物質お
よび文献に記載された物質である。また、酸多糖類たと
えばヒアルロン酸およびアルギン酸のような酸多糖類の
外部的部分エステル類も、出発物質として使用すること
ができる。出発物質として使用することができるカルボ
キシメチルセルロース、カルボキシメチル澱粉およびカ
ルボキシメチルキチンの部分エステル体は、イタリア国
特許出願第４７９６３Ａ／８８号(同日出願)に開示され
ており、これらは欧州特許出願第８６３０５２３３.８
(公開第０２１６４５３号、１９８７年４月１日)に開示
されたカルボキシ多糖類エステル体の一般的製造法によ
り得ることができる。また出発物質として前記酸性多糖
類およびその部分エステル類の分子フラクションを使用
することができる。
【０００６】新規エステル類の具体的な用途は、内部お
よび外部の全体のエステル化度すなわちエステル化され
たカルボキシ官能基の数、および更に塩形成された基の
数、ならびにエステル化の過程に包含される分子の集合
度(重合度)に依存して決定することができる。実際これ
らの数値は、生成物の溶解性およびその粘弾性を決定す
る因子である。それ故全エステル体はたとえば水性液体
に実質的に不溶性であって、その分子構造のためプラス
チック物質の製造に、およびかかる物質のための添加物
として使用するのに適当である。エステル化度が中程度
または低いエステル体およびその無機塩基もしくは有機
塩基との塩類は、いずれであっても水性条件下に多少可
溶性であって、化粧品および医薬品分野、ならびに一般
の医療−衛生分野における種々の用途を意図したゲル類
の製造のために適当である。
【０００７】本発明の自己橋かけ生成物は、内部エステ
ル型においてすべてのカルボキシ官能基、またはカルボ
キシ官能基の一部分のみを占有することができる。これ
ら内部部分エステル類において、橋かけ％は、酸性多糖
類のカルボキシ基の数の１〜６０％、特に５〜３０％の
範囲であるのが好ましい。
【０００８】本発明の新規内部エステル類は、活性化を
引き起こすことができる物質を添加してカルボキシ基を
活性化することを基本とする独創的な化学的方法を発見
したことにより利用可能となった。活性化反応で生成し
た不安定な中間体生成物は、触媒添加および／または温
度を上昇させた後のいずれかの時点で自然に別挙動を取
り、同一のまたは他の多糖類分子のヒドロキシル基と前
記のような内部エステル結合を形成する。所望の内部エ
ステル化度に従って、カルボキシ官能基の全部または一
部を活性化する(ここでいう一部は過剰量の活性化物質
を用いるか、または適当な添加方法により得られる)。
【０００９】遊離カルボキシ基を含む多糖類を出発物質
とするか、好ましくは後記のような塩たとえば金属塩好
ましくはアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、
特に、第四級アンモニウム塩のような塩を形成したカル
ボキシ基を含む多糖類を出発物質とすることにより、そ
の内部エステル基に変換すべきカルボキシ基を活性化す
ることができる。しかしまた出発物質としてアミン類の
ような有機塩基との塩類を使用することができる。
【００１０】遊離カルボキシ基または塩形成させたカル
ボキシ基を活性化する方法は、それ自体特にペプチド合
成の分野において公知であって、この分野の技術者は、
遊離型または塩形成型の出発物質を使用するか否かにか
かわらず最も適当な方法を容易に決定することができ
る。活性化方法は、それ自体ペプチド合成法のために公
知であり、本発明の製造法に有用であって、たとえばボ
ダンスキー(Bodanszky,M.)著:新規ペプチド合成法を求
めて(In search of new methods in peptide synthesi
s)［Ｉnt.Ｊ.Ｐeptide Ｐrotein Ｒes．２５巻１９８５
年４４９〜４７４頁]；およびグロス(Ｇross,Ｅ)ら著：
ペプチド類、分析合成、生物学 (The Peptides, Analys
is Synthesis,Biology)[Ａcademic Ｐress,Ｉnc．１９
７９年]第１巻第２章に記載されている。このような方
法によりカルボキシル部分を活性化する。すなわちカル
ボキシ成分を反応型に変換する。かかる活性化は、典型
的に下式による酸と活性化剤の反応を包含する:
【化１】 [式中、Ｘは電子吸引基を表わす]。それ故最も活性なカ
ルボン酸誘導体は、混合無水物であって、また活性化剤
として広い意味で酸アジド類および酸クロリド類(これ
はアジ化水素酸と塩酸の混合無水物と考えることができ
る)を包含する。加うるにカルボキシル基の活性化は、
活性化エステル類中間体を形成させることにより達成す
ることができる。これらの活性化エステル類は種々のタ
イプのものであることができるが、特に有用な活性化エ
ステル類は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、p−ニ
トロフェニルエステル類、トリクロロフェニルエステル
類、ペンタクロロフェニルエステル類、およびヒドロキ
シルアミン類のＯ−アシル誘導体、特にＮ−ヒドロキシ
スクシンイミドのエステル類を用いて製せられるエステ
ル類である。
【００１１】これら種々のタイプの活性化方法はすべ
て、本発明の橋かけされたカルボキシ多糖類の製造に有
用であるが、これは、これらの方法がすべて、カルボキ
シル基と活性化剤を反応させてヒドロキシル基との反応
を容易にする置換基を形成させ、それによって本発明の
生成物の特徴である内部エステル結合を容易に形成させ
る重要な反応に関与することを特徴としているからであ
る。内部エステルに変換されるカルボキシ基の数は、活
性化されたカルボキシ基の数に比例し、この数は使用す
る活性化剤の量に依存する。それ故全内部エステル類を
得るためには過剰量の活性化剤を使用すべきであって、
一方部分エステル類の場合においては活性化剤の量は所
望のエステル化度に従ってその分量を決めるべきであ
る。
【００１２】本発明による橋かけ反応後にもなお遊離型
であるかまたは塩形成型であるカルボキシ基は、これを
好都合な塩に変換するか、または前記一価もしくは多価
アルコール類でエステル化することにより混合エステル
体、部分橋かけおよび外部部分エステル体を得ることが
できる。もちろんカルボキシ基の一部を活性化する前に
アルコール類で部分エステル化し、引き続き内部エステ
ル体に変換することができる。すなわち出発物質として
多糖エステル類を使用することができる。
【００１３】それ故本発明の橋かけ多糖類の新規製造法
は、遊離型または塩型カルボキシ基、および一価または
多価アルコール類でエステル化されていることもあるカ
ルボキシ基を有する多糖類を、所望により中間体として
の活性化誘導体の形成を促進させる補助剤および／また
は第三級有機塩基もしくは無機塩基の存在下、カルボキ
シ官能基を活性化する試剤で処理し、この混合物を加熱
するかまたは(特に紫外線で)照射し、および必要に応じ
て多糖類生成物中に残存する遊離型または塩型カルボキ
シ基を一価もしくは多価アルコール類でエステル化し、
および必要に応じて遊離カルボキシ基を塩型にするかも
しくは塩型カルボキシ基を遊離型にすることを特徴とす
る製造法である。カルボキシ基を活性化することができ
る物質のうち、たとえばペプチド合成に通常使用する物
質は使用することができるが、しかしカルボキシルハラ
イド形成のために使用する物質のような多糖類出発物質
の分子構造を変化または破壊する作用を有する物質は除
くものとする。活性エステル類を形成させる好ましい物
質は、カルボジイミド類、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、ベンジル−イソプロピルカルボジイミド、ベンジ
ル−エチルカルボジイミド;エトキシアセチレン；ウッ
ドワード試薬(Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾ
リウム−３'−スルホネート)、または脂肪族、脂環式も
しくは芳香族炭化水素のハロゲン誘導体、または活性基
１個ないしそれ以上を存在させて移動性にしたハロゲン
を有する異項環化合物のハロゲン誘導体たとえばクロロ
アセトニトリルおよび特に２−クロロ−Ｎ−メチルピリ
ジンのクロリド体または炭素数６を越えない低級アルキ
ル基を有する他のアルキル誘導体のクロリド体のような
２−クロロ−Ｎ−アルキルピリジンの塩などの物質であ
る。クロリド誘導体の代わりにブロミド誘導体のような
他のハロゲン誘導体ももちろん使用することができる。
【００１４】この活性化反応は、有機溶媒中、特に非プ
ロトン溶媒たとえばジアルキルスルホキシド類、ジアル
キルカルボキシルアミド類、たとえば特に低級アルキル
のジアルキルスルホキシド類(特にジメチルスルホキシ
ド)、ポリメチレンスルホキシド(たとえばテトラメチレ
ンスルホキシド)、ジアルキルスルホン酸またはポリメ
チレンスルホン酸(たとえばテトラメチレンスルホン)、
スルホラン、および低級脂肪酸の低級アルキル(ここに
アルキル基は炭素数最高６を有する)のジアルキルアミ
ド類(たとえばジメチルホルムアミドもしくはジエチル
ホルムアミド、またはジメチルアセトアミドもしくはジ
エチルアセトアミド)のような溶媒中で行なうことがで
きる。しかし溶媒は常に非プロトン溶媒である必要はな
く、他の溶媒たとえばアルコール類、エーテル類、ケト
ン類、エステル類、たとえば低級脂肪族ジアルキルオキ
シ炭化水素(たとえばジメトキシエタン)、および特に低
沸点の脂肪族もしくは異項環式アルコール類およびケト
ン類、たとえばＮ−アルキルピロリドン類(たとえばＮ
−メチルピロリドンまたはＮ−エチルピロリドン)、ヘ
キサフルオロイソプロパノールおよびトリフルオロエタ
ノールのような溶媒も使用することができる。カルボキ
シル活性化物質としてハロゲン誘導体を、特にその塩型
(たとえば前記２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウムク
ロリド)で使用するとき、多糖類出発物質の金属塩また
は有機塩基の塩たとえば後記のような第四級アンモニウ
ム塩(たとえばテトラブチルアンモニウム塩)を使用する
のがより良好である。これらの塩類は、橋かけ反応を最
も効果的にする前記のような有機溶媒に非常に可溶性で
あるという特別の利点を有し、それ故にすぐれた収量が
保証される。反応混合物に、酸を除くことができる物質
たとえば有機塩基、炭酸塩類、炭酸水素塩類または酢酸
アルカリ金属塩もしくは酢酸アルカリ土類金属塩、また
は有機塩基および特に第三級塩基たとえばピリジンおよ
びその類似体(たとえばコリジン)または脂肪族アミン塩
基(たとえばトリエチルアミンまたはＮ−メチルピペラ
ジン)のような物質を加えるのが好ましい。
【００１５】第四級アンモニウム塩の使用は、本発明の
特に有益な方法を示すものであって、本発明の主要な目
的の一つを構成する。かかるアンモニウム塩類は良く知
られており、他の公知塩類と同様の方法で製せられる。
これらは好ましくは炭素数１〜６のアルキルから誘導さ
れる。テトラブチルアンモニウム塩を用いるのが好まし
い。第四級アンモニウム塩を使用する本発明の製造法に
おける一変法は、触媒量の第四級アンモニウム塩たとえ
ばヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下、アルカリ
金属塩たとえばナトリウム塩またはカリウム塩を反応さ
せることから成る方法である。
【００１６】活性化剤に加えてカルボキシ基の活性化を
触媒する物質は文献に記載されており、これらは前記の
ような塩基が好ましい。たとえばカルボキシ基をイソチ
アゾリン塩類で活性化するとき、反応混合物に少量のト
リエチルアミンを加えるのが好ましい。
【００１７】活性化中間体たとえば特にエステル類のよ
うな中間体の形成反応は文献で推奨される温度で行なわ
れるが、この温度は状況に応じて変えることができ、こ
の分野の技術者はそれを容易に決定することができる。
内部エステル結合の形成は、かなり広い範囲の温度たと
えば０〜１５０°、好ましくは室温ないし室温より僅か
に高い温度(たとえば２０〜７５°)で行なうことができ
る。温度を上げることは内部エステル結合の形成には好
ましく、適当な波長たとえば紫外線照射するのも同様に
好ましい。
【００１８】多糖類を橋かけ処理した生成物において、
遊離カルボキシ量が残存する生成物または塩形の生成物
は、これを一価もしくは多価アルコール類で部分エステ
ル化または全エステル化し、一部が内部結合および一部
が外部結合を有するエステル体混合物を得ることができ
る。このエステル化に用いるアルコール類は後記のよう
なアルコールに対応し、これから本発明の新規混合エス
テル類を誘導する。
【００１９】遊離型または塩型カルボキシ基のエステル
化のため、公知常套の方法、たとえば酸型イオン交換体
のような触媒物質の存在下、カルボキシ塩たとえばナト
リウム塩とエーテル化剤またはアルコール類自体との反
応のような方法を用いることができる。文献に記載の公
知のエーテル化剤、たとえば特に種々の無機酸または有
機スルホン酸、例えば水素酸のような酸のエステル類、
すなわちハロゲン化ヒドロカルビルたとえばヨウ化メチ
ルもしくはヨウ化エチル、中性硫酸エステルまたはヒド
ロカルビル酸、あるいは亜硫酸、炭酸、珪酸もしくは亜
リン酸のエステル、またはヒドロカルビルスルホン酸エ
ステル(たとえばメチル−、ベンゾ−もしくはp−トルオ
ロスルホン酸エステルまたはクロロスルホン酸メチルま
たはエチル)のようなエステル類を使用することができ
る。この反応は、適当な溶媒、たとえばアルコール好ま
しくはカルボキシ基に導入すべきアルキル基に対応する
アルコール体のような溶媒中で起こるが、ケトン類、エ
ーテル類たとえばジオキサン、または非プロトン性溶媒
たとえばジメチルスルホキシドのような非極性溶媒中で
反応が起こる。塩基として、たとえばアルカリ金属(も
しくはアルカリ土類金属)水和物、または酸化マグネシ
ウム(もしくは銀)、またはこれらの金属の塩基性塩(た
とえば炭酸塩)、有機塩基の塩基性塩、第三窒素原子を
含む塩基(たとえばピリジンもしくはコリジン)を使用す
ることができる。また塩基の代わりに塩基性イオン交換
体を使用することができる。多糖類の部分エステルの塩
を出発物質とするとき、これらはアンモニウム塩たとえ
ばアンモニウム塩または置換アンモニウム塩であっても
よい。
【００２０】前記欧州特許出願第８６３０５２３３.８
号に開示された化学的に独自な一法によれば、第四級ア
ンモニウム塩とエーテル化剤を出発物質とし、非プロト
ン溶媒、たとえばジアルキルスルホキシド類、ジアルキ
ルカルボキシルアミド類、特に低級アルキルが炭素数最
高６である低級アルキルのジアルキルスルホキシド類
(特にジメチルスルホキシド)、および低級脂肪酸の低級
アルキルのジアルキルアミド類(たとえばジメチルホル
ムアミドもしくはジエチルホルムアミド、またはジメチ
ルアセトアミドもしくはジエチルアセトアミド)のよう
な溶媒中、外部エステル類を有利に製造することができ
る。この反応は、好ましくは約２５〜７５°、たとえば
約３０°で進行させるべきである。エステル化は、好ま
しくは前記溶媒のいずれか(たとえばジメチルスルホキ
シド)に前記アンモニウム塩を溶解し、これにエーテル
化剤をゆっくり加えることにより行なわれる。
【００２１】アルキル化剤として、前記アルキル化剤特
にハロゲン化アルキルを使用することができる。アンモ
ニウム塩を出発物質とするとき、アルキル基は炭素数１
〜６であるのが好ましいので低級テトラアルキルアンモ
ニウム塩を用いるのが好ましい。テトラブチルアンモニ
ウム塩を使用するのが最もよい。これらの第四級アンモ
ニウム塩は、内部部分エステル化した酸性多糖類の金属
塩好ましくは前記のような塩(特にナトリウム塩または
カリウム塩)を、第四級アンモニウム塩基で塩形成した
スルホン樹脂と水溶液中で反応させることにより製造す
ることができる。溶出液を凍結乾燥することにより、多
糖類エステルのテトラアルキルアンモニウム塩基を得る
ことができる。これらの塩類出発物質は前記非プロトン
溶媒に可溶であり、それ故この方法によるエステル化は
特に容易であって良好な収量が得られる。それ故この方
法に従うことによってのみエステル化すべきカルボキシ
基の数を正確に分量することができる。
【００２２】この方法の一変法は、カリウム塩またはナ
トリウム塩を、適当な溶媒(たとえばジメチルスルホキ
シド)に懸濁し、これと適当なアルキル化剤を、触媒量
の第四級アンモニウム塩(たとえばテトラブチルアンモ
ニウムヨージド)の存在下に反応させることから成る。
【００２３】この新規方法により得られた内部エステル
類において、元のまま残留するカルボキシ基は、これを
有機塩基または無機塩基で塩形成させることができる。
かかる塩形成のための塩基の選択は、所望の生成物の用
途に基づく。無機塩はナトリウム塩、カリウム塩のよう
なアルカル金属塩、またはアンモニウム塩、セシウム
塩、アルカリ土類金属塩(たとえばカルシウム塩、マグ
ネシウム塩)またはアンモニウム塩のような無機塩が好
ましい。
【００２４】有機塩基の塩は、特に脂肪族、アリール脂
肪族、脂環式または異項環式アミン類の塩基の塩類であ
る。この種類のアンモニウム塩は、治療上受入れられる
がそれ自体不活性なアミン類、または治療活性を有する
アミン類から誘導することができる。前者のうち、アル
キル基が炭素数最高１８である脂肪族アミン類たとえば
モノ、ジおよびトリアルキルアミン類、またはアリール
アルキルアミン類(この脂肪族部分の炭素数は上記同
様、アリールはヒドロキシ基１〜３個で置換されている
こともあるベンゼン基を意味する)に対して特別の考慮
を払うべきである。治療的に許容されるがそれ自体不活
性なアミン類として、シクロアミン類たとえば炭素４〜
６の環、あるいは環中に酸素、硫黄および窒素のような
異項原子を有する異項環(たとえばピペリジン、モルホ
リンもしくはピペラジン)、または置換基としてたとえ
ばアミノもしくはヒドロキシ基(アミノエタノール、エ
チレンジアミンもしくはコリンのような場合)を有する
こともある上記同様の環構造を有するアルキレンアミン
類のようなシクロアミン類が非常に好適である。
【００２５】本発明の橋かけ多糖類を薬理学的または治
療的用に向けようとするときには、その担体機能を治療
活性アミン類のために用いることができ(後記)、そのよ
うなアミン類の塩を形成させる。それ故これらの塩類
は、次に示すようなすべての塩基性窒素含有薬剤から誘
導することができる：アルカロイド類、ペプチド類、フ
ェノチアジン類、ベンゾジアゼピン類、チオキサンテン
類、ホルモン類、ビタミン類、抗けいれん薬(anticonvu
lsivants)、精神病治療薬、鎮吐剤、麻酔薬、催眠薬、
食欲減退剤(anorexigenics)、トランキライザー、筋肉
弛緩剤、冠状血管拡張剤、抗腫瘍薬、抗生物質、抗細菌
薬、抗ウイルス薬、抗マラリア薬、炭素アンヒドラーゼ
抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、血管収縮剤、コリン
作働薬、コリン拮抗薬、アドレナリン作働薬、アドレナ
リン拮抗薬、ナルコチン拮抗薬。
【００２６】塩類は、この技術分野で自体公知の方法、
たとえばいくらかの遊離カルボキシ官能基が残存する橋
かけ多糖類を、計算量の塩基で処理することにより、製
造することができる。しかし塩類はまた、二重交換反応
により製造することができる。たとえば橋かけ多糖類お
よび／またはその部分エステル体の第四級アンモニウム
塩の溶液を、塩化アルカリ金属の水溶液で処理し、たと
えばケトン(たとえばアセトン)のような適当な溶媒で沈
澱させて存在するアルカリ金属塩を単離することによ
り、そのアルカリ金属塩(たとえばナトリウム塩)を得る
ことができる。
【００２７】本発明の橋かけ多糖類は、出発物質とし
て、本発明の製造法のための前記出発物質に対応する天
然多糖類、またはカルボキシ基で置換された合成多糖類
を使用することができる。本発明は、特にヒアルロン
酸、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルアミドおよびカルボキシメチルキチンから誘
導される橋かけ酸性多糖類に関する。
【００２８】ヒアルロン酸誘導体は、生物起源の出発基
質であってその新規橋かけ生成物が医薬用、外科手術お
よび一般的薬剤として許容されるので、他の誘導体に比
し、非常に重要である。
【００２９】ヒアルロン酸基質は、自然産の物質たとえ
ばニワトリのとさかから抽出した酸のような天然産のも
のであることができる。これらの酸類の製造法は文献に
記載されており、好ましくは精製したヒアルロン酸を使
用すべきである。本発明によれば、有機物質を直接抽出
することにより得られた広範囲の分子量を有する分子フ
ラクションの酸集合体から成るヒアルロン酸(たとえば
酸集合体分子量の９０〜８０％ないし０.２％、好まし
くは５〜０.２％)を使用するのが好ましい。これらのフ
ラクションは、文献記載の種々の方法、すなわち加水分
解、酸化、酵素的化学物質を用いる方法または物理的方
法(たとえば機械的方法もしくは照射法)により得ること
ができ、しばしば同様の精製処理の間に原初の抽出物と
して得ることができる。得られた分子フラクションを、
分子濾過のような公知方法により分離および精製する。
本発明により使用するのに適当な精製ＨＹフラクション
は、たとえば非炎症性−ＮＩＦ−ＮaＨＡヒアルロン酸
ナトリウム(noninbla−mmatory−ＮＩＦ−ＮaＨＡ sodi
um hyaluronate)として知られたもの[パンフレット(ヒ
ーロン−眼外科における使用案内−ミラーおよびステグ
マン編、ジョン・ウイレイ・アンド・サンズ)(“Ｈealo
n"−Ａguide to its use in Ｏphthalmic Ｓurgery−
Ｄ.Ｍiller ＆ Ｒ.Ｓtegmann, eds.Ｊohn Ｗiley ＆ Ｓ
ons Ｎ.Ｙ８１９８３)５頁中、バラズ(Ｂalazs)により
記載されている]である。
【００３０】また本発明のエステル類のための出発物質
として、ヒアルロン酸たとえばニワトリのとさかから抽
出したヒアルロン酸から得ることができる２種の精製フ
ラクション(ヒアラスチン(Ｈyalastine)およびヒアレク
チン(Ｈyalectin)の名称で知られている)は、特に重要
である。フラクションヒアラスチンは平均分子量約５
０,０００〜１００,０００、フラクションヒアレクチン
は平均分子量約５００,０００〜７３０,０００を有す
る。またこれら２種のフラクションの混合フラクション
が単離され、これは平均分子量約２５０,０００〜３５
０,０００であった。この混合フラクションは、特定の
出発物質から全ヒアルロン酸を８０％の収率で得ること
ができ、一方フラクションヒアレクチンは出発ＨＹの３
０％、フラクションヒアラスチンは出発ＨＹの５０％の
収率で得ることができる。これらのフラクションの製造
は前記欧州特許出願第０１３８５７２Ａ３号に開示され
ている。
【００３１】新規誘導体を製造するために使用するアル
ギン酸は、種々の天然物質特に褐藻類(褐藻綱(Ｐhae-co
phyceae))から抽出することにより得ることができる。
この多糖はＤ−マンヌロン酸とＬ−グルロン酸の鎖によ
り構成される。この分子量はその入手源によって非常に
変化し、たとえば３０,０００〜２００,０００である。
それは使用する藻類のタイプばかりでなく、収穫した季
節、植物の系統および年令に依存する。アルギン酸を得
るために使用する褐藻類の主要な生物種は、たとえばマ
クロシステス・ピリフエラ(Ｍacrocystis pyrifera)、
ラミナリア・クロウストニ(Ｌaminaria Ｃloustoni)、
ラミナリア・ヒペルボレア(Ｌaminaria hyperborea)、
ラミナリア・フレキシカウリス(Ｌaminaria Ｆlexicaul
is)、ラミナリア・ジギタータ(Ｌaminaria digitata)、
アスコフイルム・ノドスム(Ａscophyllum nodosum)およ
びフクス・セラツス(Ｆucus serratus)である。アルギ
ン酸は、これらの藻類中、細胞膜の拡散成分として、種
々のアルカリ金属塩(このうち特にナトリウム塩)の混合
物(これはまたアルギンとして知られている)の形で見い
だされる。これらの塩類を標準的に水性条件下、炭酸ナ
トリウム溶液で抽出し、この抽出物を酸たとえば塩酸の
ような鉱酸で沈澱させて直接的に、または初め不溶性カ
ルシウム塩を形成させて間接的にアルギン酸を得ること
ができる。
【００３２】しかしアルギン酸またはアルギン酸アルカ
リ金属塩は、微生物的方法、たとえばプソイドモナス・
アエルギノーサ(Ｐseudomonas aeruginosa)、プソイド
モナス・プチダ(Ｐseudomonas putida)、プソイドモナ
ス・フルオレツセンス(Ｐseudomonas fluorescens)また
はプソイドモナス・メンドシナ(Ｐseudomonas mendocin
a)突然変異体の発酵により得ることができる。各種のア
ルギン酸の製造は文献に記載されている。本発明の目的
には、精製アルギン酸を使用すべきである。
【００３３】またセルロース、澱粉およびキチンのカル
ボキシメチル誘導体は本発明に有用であって、文献に詳
細に記載されている。カルボキシ多糖類それ自体とは別
に、これらの一価もしくは多価アルコール類との部分エ
ステル類を、本発明の新規橋かけ生成物の製造のための
出発物質として使用することができる。
【００３４】また一価もしくは多価アルコール類でエス
テル化されたカルボキシ官能基を有する本発明の橋かけ
多糖類において、前記工程の出発物質中にこれらのカル
ボキシ官能基が存在するか、またはこの工程の終時点で
それらが誘導されたかを問わず、アルコール類は脂肪
族、アリール脂肪族、脂環式または異項環系アルコール
のいずれに属していてもよい。
【００３５】以下の記載はこの有用なアルコール類を概
観するものであり、これは以下説明のように、特定の多
糖類基質および最終用途に基づいて各種の基とそれぞれ
の化合物を選択すべきであるという理解に基づくもので
ある。このようにたとえばこの分野の技術者は、治療的
および衛生的用途に向ける橋かけ生成のためにはどのよ
うなアルコールを選択すべきか、および栄養食品分野、
香料産業または樹脂および織物の分野の用途のための橋
かけ生成物には他のどのようなアルコールがより適当で
あるかを知っている。
【００３６】エステル化成分として使用するため脂肪族
アルコール類は、たとえば炭素数最高３４を有し、飽和
または不飽和であることができ、および他の遊離官能
基、もしくは官能基で修飾された基で置換されたことも
あるアルコール類である。この修飾基は、たとえばアミ
ノ、ヒドロキシ、アルデヒド、ケト、メルカプト、カル
ボキシ、またはこれらから誘導される基たとえばヒドロ
カルビルまたはジヒドロカルビルアミノ基(ここにヒド
ロカルビルは以下、たとえばＣnＨ2n+1で示される一価
の炭化水素基ばかりでなく、−ＣnＨ2n−で示されるア
ルキレン基または＝ＣnＨ2nで示されるアルキリデン基
を意味する)、エーテルまたはエステル基、アセタール
またはケタール基、チオエーテルまたはチオエステル
基、およびエステル化されたカルボキシ基またはカルバ
ミドおよび置換カルバミド基(置換基はヒドロカルビル
基１〜２個、ニトリル基またはハロゲンである)のよう
な修飾基を包含する。ヒドロカルビル基を含む上記基の
うち、これらは好ましくは低級脂肪族基たとえば炭素数
最高６のアルキルとすべきである。かかるアルコール類
はその炭素鎖中に酸素、窒素および硫黄のような異項原
子を介在させてもよい。
【００３７】前記官能基１〜２個で置換されたアルコー
ル類を選ぶのが好ましい。本発明の目的のために好まし
い前記基を有するアルコール類は、炭素数最高１２、特
に６を有し、前記アミノ、エーテル、エステル、チオエ
ーテル、チオエステル、アセタール、ケタール基におい
てヒドロカルビルが炭素数最高４のアルキル基を表わ
し、エステル化カルボキシ基または置換カルバミド基ま
たはヒドロカルビル基において炭素数前記同様のアルキ
ル基であり、およびアミノまたはカルバミド基が炭素数
最高８のアルキレンアミン基またはアルキレンカルバミ
ド基であることができるアルコール類である。これらの
アルコール類のうち、メチル、エチル、プロピルまたは
イソプロピルアルコール類、n−ブチルアルコール、イ
ソブチルアルコール、tert−ブチルアルコール、アミル
アルコール類、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル
およびドデシルアルコール類、就中n−オクチルおよびn
−ドデシルアルコール類のような直鎖アルコール類のよ
うな飽和および非置換アルコール類が特に例示されるべ
きである。この種の置換アルコール類のうち次のものが
例示されるべきである:二価アルコール類たとえばエチ
レングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリ
コール、三価アルコール類たとえばグリセリン、アルデ
ヒドアルコール類たとえばタルトロンアルコール、カル
ボキシアルコール類たとえば乳酸、たとえばグリコール
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノアルコール類
たとえばアミノエタノール、アミノプロパノール、n−
アミノプロパノール、n−アミノブタノール、およびこ
れらのアルコール類のアミン官能基中のジメチルおよび
ジエチル置換誘導体、コリン、ピロリジニルエタノー
ル、ピペリジニルエタノール、ピペラジニルエタノール
および対応するn−プロピルまたはn−ブチルアルコール
誘導体、モノチオエチレングリコール、およびそのアル
キル誘導体たとえばそのメルカプト基のエチル誘導体。
【００３８】高級脂肪族飽和アルコール類のうち、次の
ものを例示すべきである：セチルアルコールおよびミリ
シルアルコール。しかし本発明の目的に特に重要なアル
コールとして、二重結合１〜２個を有する高級不飽和ア
ルコール類たとえば特に多くの精油中に含まれテルペン
類と親和性を有するアルコール類、たとえばシトロネロ
ール、ゲラニオール、ネロール、ネロリドール、リナロ
オール、フアルネソール、フイトールのようなアルコー
ル類。低級不飽和アルコール類のうち、考慮されるべき
ものはアリルアルコールおよびプロパルギルアルコール
である。
【００３９】アリール脂肪族アルコール類のうち、特に
次のものを例示すべきである：ベンゼン部分１個のみを
有し、脂肪族鎖が炭素数最高４を有し、ベンゼン部分が
メチルまたはヒドロキシ基１〜３もしくはハロゲン原子
(特に塩素、臭素、ヨウ素)で置換されていてもよく、脂
肪族鎖が遊離アミノ基またはモノもしくはジメチル基か
ら選ばれる１ないしそれ以上の官能基、あるいはピロリ
ジン基またはピペリジン基で置換されたこともあるアル
コール類。これらのアルコール類のうち、特に記載すべ
きものはベンジルアルコールおよびフエネチルアルコー
ルである。
【００４０】脂環式または脂肪族脂環式アルコール類
は、単環もしくは多環式炭水化物から誘導されるもの、
好ましくは炭素数最高３４を有するもの、置換されてい
ないもの、脂肪族アルコール類のための前記のような置
換基１個ないしそれ以上を含むアルコール類であること
ができる。単環−炭水化物から誘導されるアルコール類
のうち、特に記載すべきものは、炭素数最高１２のアル
コール類、環が好ましは炭素原子５〜７を有しこの環が
たとえばメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル
基のような低級アルキル基１〜３個で置換されたことも
あるアルコール類である。この種に特定なアルコール類
として、シクロヘキサノール、シクロヘキサンジオー
ル、１,２,３−シクロヘキサントリオールおよび１,３,
５−シクロヘキサントリオール(フロログルシトール)、
イノシトール、ならびにp−メンタンから誘導されるア
ルコール類たとえばカルボメントール、メントール、α
−およびγ−テルピネオール、１−テルピネノール、４
−テルピネノールおよびピペリトール、またはこれらの
アルコール類の混合物たとえばテルピネオール、１,４
−および１,８−テルピンが記載されるべきである。縮
合環を有する炭化水素から誘導されるアルコール類のう
ち、またたとえばツジヤン、ピナンまたはカンフアン類
から誘導されるものとしてツジヤノール、サビノール、
ピノール水和物、Ｄ−およびＬ−ボルネオール、ならび
にＤ−およびＬ−イソボルネオールが有用である。
【００４１】本発明のエステル類のために使用される脂
肪属−脂環多環式アルコール類は、ステロール類、コー
ル酸類およびステロイド類たとえば性ホルモン類および
その合成類似体特にコルチコステロイド類およびこれら
の誘導体である。このようにたとえば次のステロイド類
を使用することができる：コレステロール、ジヒドロコ
レステロール、エピジヒドロコレステロール、コプロマ
タノール、エピコプロマタノール、シトステロール、マ
チグマステロール、エルゴステロール、コール酸、デオ
キシコール酸、リトコール酸、エストリオール、エスト
ラジオール、エキレニン、エキリンおよびこれらのアル
キル誘導体、および１７位におけるエチニルまたはプロ
ピニル誘導体たとえば１７−α−エチニル−エストラジ
オールまたは７−α−メチル−１７−α−エチニル−エ
ストラジオール、プレグネノロン、プレグナンジオー
ル、テストステロンおよびその誘導体たとえば１７−α
−メチルテストステロン、１,２−デヒドロテストステ
ロンおよび１７−α−メチル−１,２−デヒドロテスト
ステロン、ならびにテストステロンおよび１,２−デヒ
ドロテストステロンの１７位におけるアルキニル誘導体
たとえば１７α−エチニルテストステロン、１７α−プ
ロピニルテストステロン、ノルゲストレル(norgestre
l)、ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デ
オキシコルチコステロン、１９−ノルテストステロン、
１９−ノル−１７α−メチルテストステロンおよび１９
−ノル−１７α−エチニルテストステロン、コルチゾ
ン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロ
ン、フルドロコルチゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾ
ン、パラメタゾン、フルメタゾン、フルオシノロン、フ
ルプレドニリデン、クロベタゾール、ベクロメタゾン、
アルドステロン、デゾキシコルチコステロン、アルフア
キサロン、アルフアドロン、ボラステロン。
【００４２】本発明のエステル類のために有用なエステ
ル化成分は、ゲニン類、心臓刺激性グリコシド類の(ア
グリコン類)たとえばジギトキシゲニン、ギトキシゲニ
ン、ジゴキシゲニン、ストロフアンチジン、チゴゲニ
ン、サポニン類である。
【００４３】本発明で使用する他のアルコール類は、ビ
タミンアルコール類たとえばアキセロフトール、ビタミ
ンＤ2およびＤ3、アノイリン、ラクトフラビン、アスコ
ルビン酸、リボフラビン、チアミン、パントテン酸であ
る。
【００４４】直鎖もしくは環状鎖中に−Ｏ−、−Ｓ−、
−Ｎ−および−ＮＨからなる群から選ばれる異項原子１
個ないしそれ以上たとえば１〜３個を有するもの、これ
らの中、不飽和結合１個ないしそれ以上たとえば二重結
合特に１〜３個を有することもあり、それ故また芳香族
構造を有する異項環化合物を包含するならば、異項環ア
ルコール類は、前記の脂環式または脂肪族−脂環式アル
コール類の誘導体と考えることができる。その特に有用
な化合物を以下に述べる：フルフリルアルコール、アル
カロイド類および誘導体たとえばアトロピン、スコポラ
ミン、シンコニン、シンコニジン(cincho-nidina)、キ
ニン、モルフイン、コデイン、ナロルフイン(nalorphin
e)、Ｎ−ブチルスコポラアンモニウムブロミド、アジュ
マリン；フェニルエチルアミン類たとえばエフエドリ
ン、イソプロテレノール、エピネフリン；フエノチアジ
ン薬物たとえばペルフエナジン、ピポチアジン(pipothi
azine)、カルフエナジン(Carphenazine)、ホモフエナジ
ン(homofenazine)、アセトフエナジン、フルフエナジン
(fluphenazine)、Ｎ−ヒドロキシエチルプロメタジンク
ロリド；チオキサンテン薬物たとえばフルペンチゾール
(flupenthizol)およびクロペンチキソール(clopenthixo
l)；抗痙攣薬たとえばメプロフエンジオール(meprophen
diol)；精神病治療薬たとえばオピプラモール(opipramo
l)；鎮吐剤たとえばオキシペンジル(oxypendil)；鎮痛
剤たとえばカルベチジン(carbetidine)、フエノペリジ
ン(phenoperidine)およびメタドール(methadol)；催眠
剤たとえばエトドロキシジン(etodroxizine)；食欲減退
剤たとえばベンズヒドロールおよびジフエメトキシジン
(diphemethoxidine)；緩徐トランキライザーたとえばヒ
ドロキシジン(hydroxyzine)；筋肉弛緩薬たとえばシン
ナメドリン(cinnamedrine)、ジフイリン(diphylline)、
メフエネシン(mephenesin)、メトガルバモール(methoca
rbamol)、クロールフエネシン(chlorphenesin)、２,２
−ジエチル−１,３−プロパンジオール、グアイフエネ
シン(guaifenesin)、イドロシルアミド(idrocilamid
e)；冠状血管拡張剤たとえばジピリダモール(dipyridam
ole)およびオキシフエドリン(oxyfedrine)；アドレナリ
ン阻害剤たとえばプロパノロール(propanolol)、チモロ
ール(timolol)、ピンドロール(pindolol)、ブプラノロ
ール(bupranolol)、アテノロール(atenolol)、メトプロ
ロール(metoprolol)、プラクトロール(practolol)；抗
腫瘍剤たとえば６−アザウリジン、シタラビン(cytarab
ine)、フロクスリジン(floxuridine)；抗生物質たとえ
ばクロラムフエニコール、チアムフエニコール(thiamph
enicol)、エリスロマイシン、オレアンドマイシン、リ
ンコマイシン；抗ウィルス剤たとえばイドクスリジン(i
doxuridine)；末梢血管拡張剤たとえばイソニコチニル
アルコール；炭素アンヒドラーゼ抑制剤たとえばスロカ
ルビレート(sulocarbilate)；抗ぜんそく薬および抗炎
症剤たとえばチアラミド(tiaramide)；スルフアミド剤
たとえば２−p−スルフアミルアニリノエタノール。酸
多糖類のカルボキシ基を前記各種のアルコール類でエス
テル化して外部エステル化のない内部のみの橋かけによ
り、出発物質と同様の性質を有するが前記利点をも保持
する生成物が得られるので、それ故に生成物のすべての
用途分野に使用することができる。カルボキシ基のエス
テル化で同時に起こる外部エステル化により、アルコー
ル類自体に特有の性質を多糖類に分与することにおいて
有用であることがわかるであろう。この場合において橋
かけ生成物は、アルコール類の特性の担体として機能
し、このようにして生成物を薬理学的および医療の分野
の良好な用途に向けることができる。それ故本発明によ
る橋かけ生成物と治療活性を有する前記のようなアルコ
ール類を含む薬剤を製造することができる。この種の薬
剤は主としてヒアルロン酸基質を有するが、また前記の
ような他の多糖類に基づく薬剤を使用することができ
る。
【００４５】また塩形成は、塩基性多糖類の固有の性質
を利用しうること、および塩形成による塩基たとえば前
記のような治療的活性を有する塩基の性質を生成物に分
与しうることの双方の特性を有する生成物を製造するこ
とにおいて二重の目的を有する。
【００４６】しかしまた新規橋かけ生成物を含む薬剤の
賦形は、薬剤および／または治療的活性塩基を多糖類に
単に加える(物理的に混合する)ことにより達成される。
またそれ故本発明は次のものを含む薬剤を包含する。 １．薬理学的活性物質または薬理学的活性物質群の組合
わせ物、および ２．本発明による酸性多糖類の橋かけ生成物から成る担
体。 この種の混合物中に塩類を存在させることができ、成分
として次のものを選ぶことができる。 (１)有機塩基。特に重要なことはこのタイプは成分の組
合わせであって、(２)その成分は塩基としてヒアルロン
酸またはそのいずれか一つのエステルを有する橋かけ生
成物。
【００４７】この薬剤は、固体形たとえば成分(１)およ
び(２)の２成分のみを含む凍結乾燥粉末を混合物とし
て、または別々に包装したような固体形であることがで
き、このガレヌス型(galenic form)は局所用として特に
適当である。実際、かかる薬剤であって処置すべき上皮
に固体形で接触する薬剤は、これを特定の上皮の特性に
従ってあらかじめ試験管内で製せられた溶液と同一の特
性を有するより高い濃度またはより低い濃度の溶液とし
て製造し、これは本発明の他の側面を表わす。かかる溶
液は好ましくは蒸留水中または生理的滅菌溶液を使用
し、好ましくは他の薬学的担体を含有しない。かかる溶
液の濃度は、別々の２成分としておよびその混合物とし
てたとえば０.０１〜７５％と広範囲に変えることがで
きる。著しい粘弾性の溶液に対しては薬剤全量または２
成分それぞれの１０〜１００％の薬剤濃度になるよう選
択すべきである。
【００４８】このようなタイプの薬剤は、無水型(凍結
乾燥粉末)または水もしくは食塩水で濃厚液とするかあ
るいは希釈し、橋かけしたヒアルロン酸に基づき特に緩
衝剤または他の眼科用途として作用する殺菌剤もしくは
ミネラル塩のような付加物あるいは補助剤を加えた溶液
型において特に重要である。
【００４９】このように、前記タイプの薬剤のうち、こ
の場合がそうできるように適用すべき用途分野に適当な
酸度、すなわち生理学的に許容できるpＨを有する薬剤
を選択すべきである。pＨは、存在させることができる
多糖類、その塩類およびそのいずれかの塩基性もしくは
酸性物質の量を規制することによって調節することがで
きる。
【００５０】橋かけ度およびエステル化度は、第一に適
用される種々の用途分野で得ようとする特性、たとえば
治療に適用する場合における親油性または親水性の度合
の大小に依存する。通常、高い橋かけ度およびエステル
化度は物質の親油性を増加させ、それ故水溶性は減少す
る。新規橋かけ生成物を治療に用いるため、基質多糖類
またはその塩類に比較して親油性は良好で改良されてい
ても充分な水溶性の度合を確保するためエステル化度を
規制するのが重要である。本来、エステル化成分の分子
の大きさは、通常水溶性に逆比例的に影響を与えるもの
と考えるべきである。
【００５１】治療活性を有するアルコール類でエステル
化しおよび／または治療活性を有する塩基もしくはこれ
を含む前記薬剤で塩形成させた新規橋かけ生成物は、よ
り治療的に有効であり、出発薬剤に比較してより大なる
薬効および／またはより持続性のある効果(遅延効果)を
有する。特に重要なことは、この薬物がヒアルロン酸の
場合のように生物的環境と高度に両立しうる多糖類に基
づくタイプの薬物であることである。
【００５２】しかしまたヒアルロン酸は、それ自体の薬
理作用に基づき、非常に重要な基質でもあり得る。この
多糖類に基づく架橋生成物、および治療的に不活性なア
ルコール類でエステル化されたものは、元のヒアルロン
酸自体またはそのエステル自体に比し改良された安定性
を有する。かかる橋かけ生成物は、前記化合物たとえば
ヒアルロン酸自体で知られたすべての処方、たとえば潤
滑作用を有する関節内注射剤として使用することができ
る。新規橋かけ生成物は元の遊離酸およびエステル体と
比較してヒアルロニダーゼに対してより大なる安定性を
有する結果として、酵素作用を長く引き延ばす。かかる
ヒアルロン酸の橋かけ生成物をエステル化するための薬
理学的に不活性なアルコール類は、好ましくは炭素数最
高８を有する低級脂肪族アルコール類、特にエタノー
ル、プロピルアルコール、イソプロピルアルコールおよ
びn−ブチルアルコールまたはイソブチルアルコールの
ような飽和一価アルコール類である。
【００５３】ヒアルロン酸に基づく橋かけ生成物は化粧
品用途に非常に適する。これらの橋かけ生成物のエステ
ル類のうち、重要なものは治療的不活性のアルコール類
たとえば飽和もしくは不飽和脂肪族アルコール類たとえ
ば炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖の前記のような種類
の非置換アルコール類から誘導されるエステル類であ
る。また特に興味のあるアルコール類は、不飽和アルコ
ール類たとえば二重結合１個ないしそれ以上を有するビ
ニルアルコールまたはアリルアルコールおよびこれらの
縮合誘導物、あるいはグリセリンのような多価アルコー
ル類である。また脂肪族アルコール類たとえばシクロペ
ンタンまたはシクロヘキサン、およびこれらの低級アル
キル基たとえば炭素数１〜４のアルキル基特にメチル基
で置換された誘導体は有用である。特に興味あるエステ
ル類は、前記のようなテルペン類および治療活性を有す
るアルコール類から誘導される脂環式および脂肪属−脂
環式アルコール類とのエステル類であって、またこれら
は化粧品用として有用である。
【００５４】極めて重要なことは、ヒアルロン酸に基づ
く橋かけ生成物の衛生材料および外科材料の製造のため
の用途である。これらの橋かけ生成物のエステル類は、
好ましくは化粧品として使用する前記のようなエステル
類である。
【００５５】ヒアルロン酸系橋かけ生成物の局所使用用
薬剤の担体としての用途は、眼科学分野で特に有用であ
って、この場合新規物質と角膜上皮の間の特殊な両立
性、それ故感作効果のないすぐれた耐性が注目される。
更にこの治療剤を、粘弾性的特性を有する濃厚溶液型ま
たは固体型で使用するとき、完全に透明で粘性を有し、
薬剤の持続的生物有効性を確保しそれ故に遅延効果を有
するすぐれた生成物を構成する均質で安定なフィルム
を、角膜上皮上に形成させることができる。かかる眼科
的医療剤は、獣医分野に化学療法的専門家たとえば化学
療法成分を含む眼球に使用する獣医専門家が存在しない
ことを考慮すれば獣医分野で特に有用である。結果的に
ヒトに使用する製剤を正常に使用し、これらが常に特定
の範囲の効果が保証されるとは限らず、また処置を効果
的にしなければならない特定の症状に許容されるとは限
らない。これはたとえば感染性角結膜炎、伝染性結膜炎
またはＩＢＫ、主としてウシ、ヒツジおよびヤギに感染
する感染症の場合である。
【００５６】ヒアルロン酸系の新規橋かけ生成物および
この生成物を成分(２)として含有する前記のようなタイ
プの可能な医療剤は、また他の分野および明らかに皮ふ
科および粘膜たとえば口腔粘膜の疾患に使用することが
できる。更に生成物は処置による再吸収に寄与する全身
的効果たとえば座薬を得るために使用することができ
る。これらの適用はすべてヒトおよび獣医用の双方の薬
剤に使用可能である。ヒトの医療において、新規医療剤
は特に小児科的使用に適当である。本発明は特に治療的
応用面を包含する。
【００５７】また本発明の目的は、前記のような橋かけ
酸性多糖類生成物１種ないしそれ以上を含む薬理学的製
剤および生成物を前記のように成分(２)として含有する
結合薬剤である。治療活性物質(群)とは別に、かかる薬
理学的製剤は通常の賦形剤を含有し、経口的、直腸的、
非経口的、皮下的、局所的または皮ふ内投与の用途のた
めに使用することができる。それ故薬剤は固形または半
固形たとえば丸薬、錠剤、ゼラチンカプセル剤、カプセ
ル剤、座薬、軟質ゼラチンカプセル剤である。非経口的
および皮下的用途のため、筋肉内用途に向ける薬剤形、
または点滴もしくは静脈内注射に適当な薬剤形を使用す
ることができ、それ故薬理学的に許容される賦形剤また
は希釈剤１種ないしそれ以上と混合して活性化合物の溶
液もしくは活性化合物の凍結乾燥粉末として存在させる
ことができ、浸透性が生理的流体と両立する前記のよう
な用途に適する。局所的用途のため、スプレー型製剤、
たとえば局所用鼻腔スプレー剤、クリーム剤および軟こ
う、または皮ふ内投与のための特製はり付けこう薬を考
えるべきである。橋かけ生成物の低沸点有機溶媒中の溶
解性は、特にスプレー剤製造のためにそれを適当にす
る。
【００５８】本発明の製剤はヒトおよび動物に投与する
ことができる。これらは溶液、スプレー剤、軟こうおよ
びクリーム剤のために活性成分好ましくは０.０１〜１
０％、固体形製剤のために活性成分１〜１００％、好ま
しくは１５〜５０％を含有させる。投与量は、個々の診
断結果、所望の効果および選択した投与方法に依存す
る。これらの製剤の１日当り投与量は、その成分が発現
すべき効果を有する活性主成分を表すならば、塩基性多
糖類(ヒアルロン酸の場合として)の対応する回復療法た
とえばヒトまたはウマの関節炎回復療法の投与量、およ
びこの製剤中のエステルまたは成分(１)の場合における
アルコール成分の投与量の双方のすでに投与した量から
減ずることができる。このようにたとえばコルチゾンで
部分エステル化したものであってもエステル化したヒア
ルロン酸の橋かけ生成物は、このステロイドの含量に従
って、公知薬理学的製剤の通常の投与量と同一の投与量
により投与することができる。
【００５９】本発明の塩類の製造は、成分(１)および
(２)の二成分の水性懸濁液または有機溶媒溶液、および
可能ならば塩基、またはアルカリ金属、アルカリ土類金
属、マグネシウムもしくはアルミニウムの塩基性塩の計
算量を接触させ、通常の操作により無定形無水型の塩を
単離する自体公知操作により、行なうことができる。た
とえば最初に成分(１)と(２)の２成分の水性溶液を製
し、適当なイオン交換体を用いてその塩の水溶液からこ
の２成分を分離し、この２溶液を低い温度たとえば０〜
２０°で混合し、生成した塩が水に易溶性であったらこ
れを凍結乾燥することができ、一方貧溶性塩はこれを遠
心分離、濾過または傾斜法により分離することができ、
要すれば引続き乾燥することができる。
【００６０】またこれらの結合薬剤のための投与量は、
活性主成分を単独で用いる投与量に基づき、それ故この
分野の技術者は、対応する公知薬剤のために推奨される
投与量を考慮に入れて容易に決定することができる。本
発明による化粧品において、橋かけ酸性多糖類生成物お
よびその塩を、この技術分野で通常使用する賦形剤たと
えば薬理学的製剤に関する前記賦形剤と混合する。就
中、局所用クリーム剤、軟こう、ローションを用い、こ
の中に橋かけ多糖類またはそのいずれかの塩を化粧品作
用主成分として含有させ、たとえばプレグネノロンまた
は前記成分のような他の化粧用作用主成分を添加するこ
とができる。かかる多糖類において、橋かけに使用され
ていないカルボキシ基は、好ましくはそのまま遊離とす
るか、塩形成させるかまたは薬理学的不活性アルコール
たとえば前記低級脂肪族アルコールでエステル化する。
しかしまた、化粧品は、アルコール類自体が化粧作用を
有するかまたは化粧品に対して補助的な作用を有するた
とえば殺菌物質、日光保護物質、防水、皮ふ再生もしく
は防しわ性物質、芳香物質特に香料の作用を有するアル
コール類でエステルされた基を含有させることができ
る。しかしまたかかる物質は橋かけ多糖類と混合するだ
けの方法により、前記薬剤の薬理学的活性成分(1)を美
容術的要素に置き換えた薬剤と類似の化粧用組成物を構
成させることができる。香料産業における本発明の化粧
品製剤の使用は、香料主成分の緩慢、一定かつ持続的放
出を許容するので、この技術分野の大きな発展となる。
【００６１】本発明の重要な目的は、衛生材料および外
科材料を製造する方法およびその用途により構成され
る。これらの材料は、たとえば既に公知の材料と類似で
あって商業的に入手できるかまたは文献記載の方法で製
せられる。本発明の材料はたとえばヒアルロン酸基質で
製せられた挿入物または眼科レンズである。
【００６２】特に重要な外科材料および衛生材料は、橋
かけ生成物の有機液体中、適当な溶液から得ることがで
き、これを器官の重大な傷害たとえば火傷の場合の皮ふ
または外科における縫合糸のための補助物質もしくは代
用物質として外科に使用するフィルム、シートおよび縫
糸に形成することができる材料である。本発明は、特に
これらの用途、および(a)橋かけ多糖類またはその塩の
有機溶媒溶液を製造し、(b)この溶液をシートもしくは
縫糸形に成形し、(c)有機溶媒を除くことから成る外科
材料および衛生材料の製造法を包含する。
【００６３】橋かけした多糖類またはその塩の溶液の製
造は、適当な有機溶媒たとえばケトン、エステルまたは
非プロトン溶媒たとえばカルボン酸のアミド、特にジア
ルキルアミド、炭素数１〜５の脂肪酸のアミド、および
炭素数１〜６のアルキルの誘導体、就中、有機スルホキ
シドからの誘導体すなわち炭素数最高６のアルキルを有
するジアルキルスルホキシドたとえば特にジメチルスル
ホキシドまたはジエチルスルホキシド、および特に低沸
点を有するフルオルレート(fluorurate)溶媒たとえばヘ
キサフルオロ−イソプロパノール中で行なわれる。
【００６４】有機溶媒の除去(c)は、この溶媒と混合し
なければならない溶媒であって多糖類エステル体が不溶
である他の有機または水性溶媒、特に低級脂肪族アルコ
ールたとえばエチルアルコールと接触させる(縫合糸の
湿式紡糸の場合)か、あるいはあまり高くない沸点の溶
媒を使用して多糖類誘導体の溶液を製造したときはガス
流特に適当な加熱窒素流でこの溶媒を除去する(縫合糸
の乾式紡糸の場合)ことにより行なわれる。また乾式−
湿式紡糸法を用いてすぐれた結果を得ることができる。
【００６５】特に重要なことは、ヒアルロン酸塩基で橋
かけした生成物を用いて得られた線状物は、傷口の治療
および外科治療用の衛生綿の製造のために使用すること
ができることである。かかる衛生綿の使用は、生体内に
自然に存在する酵素によりヒアルロン酸に生物学的に分
解されるという特別の利点を有する。エステル基を含む
橋かけ生成物を使用するとき、この生成物は治療的に許
容されるアルコール類から誘導されるものから選ばれる
べきであって、そうすることにより酵素的切断後、分解
してヒアルロン酸とは別の無害なアルコールたとえばエ
チルアルコールが生成する。
【００６６】このような衛生材料と外科材料の製造にお
いて、その機械的性質の改良たとえば糸の場合のもつれ
に対する抵抗性の改良のため、可塑剤の長所を利用する
ことを包含することができる。かかる可塑剤は、たとえ
ばステアリン酸ナトリウムのような脂肪酸のアルカリ金
属塩、炭素数の高い有機酸のエステル類などであること
ができる。
【００６７】生体内に存在するエステラーゼ類による生
物学的分解が起こる場合、ヒアルロン酸系橋かけ生成物
の他の用途は、薬物またはミクロカプセルの移植たとえ
ば皮下または筋肉内注射法のためのカプセル剤の製造に
より明らかに説明される。今日まで緩慢に放出しそれ故
放出遅延効果現わすように設計された皮下投与薬物の使
用法について、今日までシリコン物質で製せられたカプ
セルが使用されていたが、このカプセルが回収される可
能性はなく生体内で移動する傾向があるという欠点を有
する。新規ヒアルロン酸誘導体を用いることによりこの
危険は解消する。
【００６８】非常に重要なことは、今日まで前記のよう
な理由のために非常に制限された用途に関連する問題点
を解消する橋かけヒアルロン酸系生成物に基づくミクロ
カプセルを製造することであって、注射後遅延効果が望
ましいどうような場合でもその広範な使用分野を開拓す
る。
【００６９】橋かけしたヒアルロン酸生成物の他の使用
は、現在金属または合成プラスチック物質で造られて使
用されておりどのような場合でもこの挿入物はある期間
後取除くことが予定されているものに代わる種々の固体
挿入物たとえば板状物、円板、シートなどのような物質
の製造により明らかに説明される。天然たん白質である
動物コラーゲン基質で造られる医療剤は、しばしば不快
な副作用たとえば炎症または拒否反応を有する。橋かけ
処理したヒアルロン酸生成物の場合に、これらが動物起
原および非ヒト起原のヒアルロン酸から製せられるもの
であっても、種々の動物起原の多糖類との間に不和合性
はないので上記のような危険性は存在しない。
【００７０】他の応用は柔組織の損傷を強化し修復する
用途に関する。すなわち失われたまたは損傷した柔組織
を置換しうる安全でかつ効果的生物物質を求める緊急な
要望が、今日まで長い間存在した。失われた柔組織を修
復するため、従来多くの物質たとえばパラフィン、テフ
ロンペースト、シリコーンおよび牛コラーゲンが用いら
れた。しかしこれらの物質は、皮ふ中で移動して拒否反
応を現わし皮ふ中に好ましくない恒久的変化を伴う。こ
の理由のため、分解しうる生物物質のための医療剤に対
する不変の要望が存在する。ヒアルロン酸の橋かけ生成
物は、柔組織の損傷たとえばざ瘡の傷跡、外科手術後の
萎縮性不整、モース(Ｍohs')化学外科損傷、口びるおよ
び老令のしわの裂傷傷跡のような損傷を修復するのに安
全に使用することができる。
【００７１】本発明による新規ヒアルロン酸誘導体の医
療および外科の分野における応用部分は、特に傷また病
変の医療のためのスポンジ型の膨張物質から製せられる
製品である。
【００７２】ヒアルロン酸ベースの橋かけ生成物の上記
のような応用は、一つの方法または他の方法でヒトもし
くは動物の生体内に導入するかあるいは生体に外部から
適用することを企図した衛生材料または外科材料のため
の理想溶液により表わされる。しかしまた本発明による
他の橋かけ多糖類たとえば前記のような多糖類特にアル
ギン酸基質で製せられた多糖類を用いて上記のような物
質を製造することができる。またこのような場合におい
て、橋かけ処理した生成物は生体内で分解されて元の多
糖類を与え、一般に生体はこれをよく許容し、拒否反応
の危険はない。
【００７３】橋かけしたアルギン酸生成物に関して特に
言及すべきことは、産業上および家庭用の用途と物品な
らびに栄養食品およびその用途である。これら特に橋か
け部分塩、更に不活性アルコール類たとえば特に低級脂
肪族アルコール類でエステル化した生成物の型のもので
あってゲルを生成物するものは、アイスクリーム類、プ
ディング類および他の多くの種類の甘味食品製造のめた
の食品産業に広く使用することができる。この橋かけ生
成物の他の特性は、その保持水の受容力であって、これ
によりたとえば多くの凍結食品の保存のために使用する
ことができる。橋かけ生成物の第三の特性は、その乳化
させうる性能およびエマルションを安定化させうる性能
である。この観点からまた、アルギン酸橋かけ生成物は
食品産業で重要であって、生成物は香辛料の製造および
多くの飲料たとえばビール、果実ジュース、ソース類お
よびシロップ類の安定化に寄与する。アルギン酸橋かけ
生成物は乳化剤として、光沢剤、消泡剤、ラクテクス(l
actics)の製造の際、および安定化剤として、セラミッ
クスおよび洗浄剤産業で使用することができる。また生
成物は製紙業、接着製品の製造、織物業の捺染および染
色に使用することができる。
【００７４】本発明の酸性多糖類橋かけ生成物およびこ
の生成物を前記アルコール類でエステル化したエステル
類と、その金属塩のような塩類の間の物理的、薬理学的
および治療的性質、ならびに実質的等価関係に関し、非
塩生成物に関する前記のような事実は塩類に関してもま
た真実であることが理解されるべきである。
【００７５】また本発明は、新規橋かけ生成物とその塩
類の製造における修飾された変法を包含し、この変法
は、一つの操作をいずれかの段階で中断する方法、中間
体から処理を始めて残余の操作を行なう方法、または本
来の反応処理系内で出発物質を形成させる方法を包含す
る。
【００７６】以下に実施例を挙げ本発明を詳しく説明す
るが、これらの実施例は本発明を制限するものではな
い。
【００７７】
【実施例】
実施例１：架橋したヒアルロン酸(ＨＹ)の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基１％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基９９％ １０mEqモノマー単位に相当する分子量１７０,０００の
ＨＹテトラブチルアンモニウム塩６.２１ｇを２５℃に
おいてＤＭＳＯ(２４８ｍｌ)に溶かし、トリエチルアミ
ン０.０１ｇ(０.１mEq)を加え、得られた溶液を３０分
間撹拌する。２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨ
ウ化物０.０２６ｇ(０.１mEq)のＤＭＳＯ(６０ｍｌ)中
溶液を１時間でゆっくり滴下して加え、混合物を３０℃
で１５時間維持する。次いで、水１００ｍｌと塩化ナト
リウム２.５ｇの溶液を加え、得られた混合物を撹拌し
続けながらアセトン７５０ｍｌにゆっくり注加する。生
成した沈澱をろ過し、アセトン／水(５：１)１００ｍｌ
で３回、次いでアセトン１００ｍｌで３回洗浄し、最後
に３０℃で２４時間真空乾燥する。標記の化合物３.９
７ｇを得る。エステル基の定量測定を、Ｊohn Willy an
d Sons出版の“官能基に基づく定量的有機分析(Quantit
ative Analysis Via Functional Groups)”第４版、１
６９−１７２頁記載のけん化法で行う。
【００７８】実施例２：架橋したヒアルロン酸(ＨＹ)の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基５％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基９５％ １０mEqモノマー単位に相当する分子量８５,０００のＨ
Ｙテトラブチルアンモニウム塩６.２１ｇを２５℃にお
いてＤＭＳＯ(２４８ｍｌ)に溶かし、トリエチルアミン
０.０５１ｇ(０.５mEq)を加え、得られた溶液を３０分
間撹拌する。２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨ
ウ化物０.１２８ｇ(０.５mEq)のＤＭＳＯ(６０ｍｌ)中
溶液を１時間でゆっくり滴下して加え、混合物を３０℃
で１５時間維持する。次いで、水１００ｍｌと塩化ナト
リウム２.５ｇとの溶液を加え、得られた混合物を撹拌
し続けながらアセトン７５０ｍｌにゆっくり注加する。
生成した沈澱をろ過し、アセトン／水(５：１)１００ｍ
ｌで３回、次いでアセトン１００ｍｌで３回洗浄し、最
後に３０℃で２４時間真空乾燥する。標記の化合物３.
９５ｇを得る。エステル基の定量測定を、Ｊohn Willy
and Sons出版の“官能基に基づく定量的有機分析(Quant
itative Analysis Via Functional Groups)”第４版、
１６９−１７２頁記載のけん化法で行う。
【００７９】実施例３：架橋したヒアルロン酸(ＨＹ)の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基１０％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基９０％ １０mEqモノマー単位に相当する分子量６２０,０００の
ＨＹテトラブチルアンモニウム塩６.２１ｇを２５℃に
おいてＤＭＳＯ(２４８ｍｌ)に溶かし、トリエチルアミ
ン０.１０１ｇ(１.０mEq)を加え、得られた溶液を３０
分間撹拌する。２−クロロ−１−メチルピリジニウム・
ヨウ化物０.２５５ｇ(１.０mEq)のＤＭＳＯ(６０ｍｌ)
中溶液を１時間でゆっくり滴下して加え、混合物を３０
℃で１５時間維持する。次いで、水１００ｍｌと塩化ナ
トリウム２.５ｇの溶液を加え、得られた混合物を撹拌
し続けながらアセトン７５０ｍｌにゆっくり注加する。
生成した沈澱をろ過し、アセトン／水(５：１)１００ｍ
ｌで３回、次いでアセトン１００ｍｌで３回洗浄し、最
後に３０℃で２４時間真空乾燥する。標記の化合物３.
９３ｇを得る。エステル基の定量測定を、Ｊohn Willy
and Sons出版の“官能基に基づく定量的有機分析(Quant
itative Analysis Via Functional Groups)”第４版、
１６９−１７２頁記載のけん化法で行う。
【００８０】実施例４：架橋したヒアルロン酸(ＨＹ)の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基２５％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基７５％ １０mEqモノマー単位に相当する分子量１７０,０００の
ＨＹテトラブチルアンモニウム塩６.２１ｇを２５℃に
おいてＤＭＳＯ(２４８ｍｌ)に溶かし、トリエチルアミ
ン０.２５３ｇ(２.５mEq)を加え、得られた溶液を３０
分間撹拌する。２−クロロ−１−メチルピリジニウム・
ヨウ化物０.６３９ｇ(２.５mEq)のＤＭＳＯ(６０ｍｌ)
中溶液を１時間でゆっくり滴下して加え、混合物を３０
℃で１５時間維持する。次いで、水１００ｍｌと塩化ナ
トリウム２.５ｇの溶液を加え、得られた混合物を撹拌
し続けながらアセトン７５０ｍｌにゆっくり注加する。
生成した沈澱をろ過し、アセトン／水(５：１)１００ｍ
ｌで３回、次いでアセトン１００ｍｌで３回洗浄し、最
後に３０℃で２４時間真空乾燥する。標記の化合物３.
８５ｇを得る。エステル基の定量測定を、Ｊohn Willy
and Sons出版の“官能基に基づく定量的有機分析(Quant
itative Analysis Via Functional Groups)”第４版、
１６９−１７２頁記載のけん化法で行う。
【００８１】実施例５：架橋したヒアルロン酸(ＨＹ)の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基５０％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基５０％ １０mEqモノマー単位に相当する分子量８５,０００のＨ
Ｙテトラブチルアンモニウム塩６.２１ｇを２５℃にお
いてＤＭＳＯ(２４８ｍｌ)に溶かし、トリエチルアミン
０.５０６ｇ(５.０mEq)を加え、得られた溶液を３０分
間撹拌する。２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨ
ウ化物１.２８ｇ(５mEq)のＤＭＳＯ(６０ｍｌ)中溶液を
１時間でゆっくり滴下して加え、混合物を３０℃で１５
時間維持する。次いで、水１００ｍｌと塩化ナトリウム
２.５ｇとの溶液を加え、得られた混合物を撹拌し続け
ながらアセトン７５０ｍｌにゆっくり注加する。生成し
た沈澱をろ過し、アセトン／水(５：１)１００ｍｌで３
回、次いでアセトン１００ｍｌで３回洗浄し、最後に３
０℃で２４時間真空乾燥する。標記の化合物３.６５ｇ
を得る。エステル基の定量測定を、Ｊohn Willy and So
ns出版の“官能基に基づく定量的有機分析(Quantitativ
e Analysis Via Functional Groups)”第４版、１６９
−１７２頁記載のけん化法で行う。
【００８２】実施例６：架橋したヒアルロン酸(ＨＹ)の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基７５％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基２５％ １０mEqモノマー単位に相当する分子量１７０,０００の
ＨＹテトラブチルアンモニウム塩６.２１ｇを２５℃に
おいてＤＭＳＯ(２４８ｍｌ)に溶かし、トリエチルアミ
ン０.７５９ｇ(７.５mEq)を加え、得られた溶液を３０
分間撹拌する。２−クロロ−１−メチルピリジニウム・
ヨウ化物１.９２ｇ(７.５mEq)のＤＭＳＯ(６０ｍｌ)中
溶液を１時間でゆっくり滴下して加え、混合物を３０℃
で１５時間維持する。次いで、水１００ｍｌと塩化ナト
リウム２.５ｇの溶液を加え、得られた混合物を撹拌し
続けながらアセトン７５０ｍｌにゆっくり注加する。生
成した沈澱をろ過し、アセトン／水(５：１)１００ｍｌ
で３回、次いでアセトン１００ｍｌで３回洗浄し、最後
に３０℃で２４時間真空乾燥する。標記の化合物３.５
４ｇを得る。エステル基の定量測定を、Ｊohn Willy an
d Sons出版の“官能基に基づく定量的有機分析(Quantit
ative Analysis Via Functional Groups)”第４版、１
６９−１７２頁記載のけん化法で行う。
【００８３】実施例７：架橋したヒアルロン酸(ＨＹ)の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基１００％ １０mEqモノマー単位に相当する分子量７０,０００のＨ
Ｙテトラブチルアンモニウム塩６.２１ｇを２５℃にお
いてＤＭＳＯ(２４８ｍｌ)に溶かし、トリエチルアミン
１.０１２ｇ(１０mEq)を加え、得られた溶液を３０分間
撹拌する。２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ
化物２.５５ｇ(１０mEq)のＤＭＳＯ(６０ｍｌ)中溶液を
１時間でゆっくり滴下して加え、混合物を３０℃で１５
時間維持する。得られた混合物を撹拌し続けながらアセ
トン７５０ｍｌにゆっくり注加する。生成した沈澱をろ
過し、アセトン１００ｍｌで６回洗浄し、最後に３０℃
で２４時間真空乾燥する。標記の化合物３.５２ｇを得
る。エステル基の定量測定を、Ｊohn Willy and Sons出
版の“官能基に基づく定量的有機分析(Quantitative An
alysis Via Functional Groups)”第４版、１６９−１
７２頁記載のけん化法で行う。
【００８４】実施例８：架橋したヒアルロン酸(ＨＹ)の部分エチルエステルの製
造 生成物に関する記載： エタノールでエステル化されたカルボキシ基２５％；内
部エステル化に用いられたカルボキシ基２５％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基５０％ １０mEqモノマー単位に相当する分子量１７０,０００の
ＨＹテトラブチルアンモニウム塩６.２１ｇを２５℃に
おいてＤＭＳＯ(２４８ｍｌ)に溶かし、ヨウ化エチル
０.３９０ｇ(２.５mEq)を加え、得られた溶液を３０℃
で１２時間維持する。トリエチルアミン０.２５３ｇ
(２.５mEq)を加え、溶液を３０分間撹拌する。２−クロ
ロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物０.６３９ｇ
(２.５mEq)のＤＭＳＯ(６０ｍｌ)中溶液を１時間でゆっ
くり滴下して加え、混合物を３０℃で１５時間維持す
る。次いで、水１００ｍｌと塩化ナトリウム２.５ｇの
溶液を加え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセト
ン７５０ｍｌにゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過
し、アセトン／水(５：１)１００ｍｌで３回、次いでア
セトン１００ｍｌで３回洗浄し、最後に３０℃で２４時
間真空乾燥する。標記の化合物３.８４ｇを得る。エト
キシ基の定量測定を、クンディッフ(R.H.Cundiff)およ
びマークナス(P.C.Markunas)の方法［Anal.Chem.３３、
１０２８−１９３０(１９６１)]で行う。全エステル基
の定量測定をJohn Willy and Sons出版の“官能基に基
づく定量的有機分析(Quantitative Analysis Via Funct
ionalGroups)”第４版、１６９−１７２頁記載のけん化
法で行う。
【００８５】実施例９：架橋したヒアルロン酸(ＨＹ)の部分エチルエステルの製
造 生成物に関する記載： エタノールでエステル化されたカルボキシ基５０％；内
部エステル化に用いられたカルボキシ基２５％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基２５％ １０mEqモノマー単位に相当する分子量８５,０００のＨ
Ｙテトラブチルアンモニウム塩６.２１ｇを２５℃にお
いてＤＭＳＯ(２４８ｍｌ)に溶かし、ヨウ化エチル０.
７８０ｇ(５.０mEq)を加え、得られた溶液を３０℃で１
２時間維持する。トリエチルアミン０.２５３ｇ(２.５m
Eq)を加え、溶液を３０分間撹拌する。２−クロロ−１
−メチルピリジニウム・ヨウ化物０.６３９ｇ(２.５mE
q)のＤＭＳＯ(６０ｍｌ)中溶液を１時間でゆっくり滴下
して加え、混合物を３０℃で１５時間維持する。次い
で、水１００ｍｌと塩化ナトリウム２.５ｇの溶液を加
え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン７５０
ｍｌにゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセ
トン／水(５：１)１００ｍｌで３回、次いでアセトン１
００ｍｌで３回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真空乾
燥する。標記の化合物３.８７ｇを得る。エトキシ基の
定量測定を、クンディッフ(R.H.Cundiff)およびマーク
ナス(P.C.Markunas)の方法［Anal.Chem.３３、１０２８
−１９３０(１９６１)]で行う。全エステル基の定量測
定をJohn Willy and Sons出版の“官能基に基づく定量
的有機分析(Quantitative Analysis Via FunctionalGro
ups)”第４版、１６９−１７２頁記載のけん化法で行
う。
【００８６】実施例１０：架橋したヒアルロン酸(ＨＹ)のエチルエステルの製造 生成物に関する記載： エタノールでエステル化されたカルボキシ基７５％；内
部エステル化に用いられたカルボキシ基２５％ １０mEqモノマー単位に相当する分子量１７０,０００の
ＨＹテトラブチルアンモニウム塩６.２１ｇを２５℃に
おいてＤＭＳＯ(２４８ｍｌ)に溶かし、ヨウ化エチル
１.１７ｇ(７.５mEq)を加え、得られた溶液を３０℃で
１２時間維持する。トリエチルアミン０.２５３ｇ(２.
５mEq)を加え、溶液を３０分間撹拌する。２−クロロ−
１−メチルピリジニウム・ヨウ化物０.６３９ｇ(２.５m
Eq)のＤＭＳＯ(６０ｍｌ)中溶液を１時間でゆっくり滴
下して加え、混合物を３０℃で１５時間維持する。得ら
れた混合物を撹拌し続けながらアセトン７５０ｍｌにゆ
っくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン１０
０ｍｌで５回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥
する。標記の化合物３.９１ｇを得る。エトキシ基の定
量測定を、クンディッフ(R.H.Cundiff)およびマークナ
ス(P.C.Markunas)の方法［Anal.Chem.３３、１０２８−
１９３０(１９６１)]で行う。全エステル基の定量測定
をJohn Willy and Sons出版の“官能基に基づく定量的
有機分析(Quantitative Analysis Via FunctionalGroup
s)”第４版、１６９−１７２頁記載のけん化法で行う。
【００８７】実施例１１：架橋したアルギン酸の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基１％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基９９％ １０mEqモノマー単位に相当するアルギン酸テトラブチ
ルアンモニウム塩(Ｌaminaria hyperboreaから得たアル
ギン酸から)４.１７ｇを２５℃においてＤＭＳＯ(２４
８ｍｌ)に溶かし、トリエチルアミン０.０１０ｇ(０.１
mEq)を加え、得られた溶液を３０分間撹拌する。２−ク
ロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物０.０２６ｇ
(０.１mEq)のＤＭＳＯ(６０ｍｌ)中溶液を１時間でゆっ
くり滴下して加え、混合物を３０℃で１５時間維持す
る。次いで、水１００ｍｌと塩化ナトリウム２.５ｇの
溶液を加え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセト
ン７５０ｍｌにゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過
し、アセトン／水(５：１)１００ｍｌで３回、次いでア
セトン１００ｍｌで３回洗浄し、最後に３０℃で２４時
間真空乾燥する。標記の化合物１.９０ｇを得る。全エ
ステル基の定量測定を、John Willy andSons出版の“官
能基に基づく定量的有機分析(Quantitative Analysis V
ia Functional Groups)”第４版、１６９−１７２頁記
載のけん化法で行う。
【００８８】実施例１２：架橋したアルギン酸の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基５％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基９５％ １０mEqモノマー単位に相当するアルギン酸テトラブチ
ルアンモニウム塩(Ａreophyllum modosumから得たアル
ギン酸から)４.１７ｇを２５℃においてＤＭＳＯ(２４
８ｍｌ)に溶かし、トリエチルアミン０.０５１ｇ(０.５
mEq)を加え、得られた溶液を３０分間撹拌する。２−ク
ロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物０.１２８ｇ
(０.５mEq)のＤＭＳＯ(６０ｍｌ)中溶液を１時間でゆっ
くり滴下して加え、混合物を３０℃で１５時間維持す
る。次いで、水１００ｍｌと塩化ナトリウム２.５ｇの
溶液を加え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセト
ン７５０ｍｌにゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過
し、アセトン／水(５：１)１００ｍｌで３回、次いでア
セトン１００ｍｌで３回洗浄し、最後に３０℃で２４時
間真空乾燥する。標記の化合物１.９１ｇを得る。全エ
ステル基の定量測定を、John Willy andSons出版の“官
能基に基づく定量的有機分析(Quantitative Analysis V
ia Functional Groups)”第４版、１６９−１７２頁記
載のけん化法で行う。
【００８９】実施例１３：架橋したアルギン酸の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基１０％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基９０％ １０mEqモノマー単位に相当するアルギン酸テトラブチ
ルアンモニウム塩(Ｍacrocystis pyriferaから得たアル
ギン酸から)４.１７ｇを２５℃においてＤＭＳＯ(２４
８ｍｌ)に溶かし、トリエチルアミン０.１０１ｇ(０.５
mEq)を加え、得られた溶液を３０分間撹拌する。２−ク
ロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物０.２５５ｇ
(１.０mEq)のＤＭＳＯ(６０ｍｌ)中溶液を１時間でゆっ
くり滴下して加え、混合物を３０℃で１５時間維持す
る。次いで、水１００ｍｌと塩化ナトリウム２.５ｇの
溶液を加え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセト
ン７５０ｍｌにゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過
し、アセトン／水(５：１)１００ｍｌで３回、次いでア
セトン１００ｍｌで３回洗浄し、最後に３０℃で２４時
間真空乾燥する。標記の化合物１.９０ｇを得る。エス
テル基の定量測定を、Ｊohn Willy and Sons出版の“官
能基に基づく定量的有機分析(Quantitative Analysis V
ia Functional Groups)”第４版、１６９−１７２頁記
載のけん化法で行う。
【００９０】実施例１４：架橋したアルギン酸の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基２５％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基７５％ １０mEqモノマー単位に相当するアルギン酸テトラブチ
ルアンモニウム塩(Ｌaminaria hyperboreaから得たアル
ギン酸から)４.１７ｇを２５℃においてＤＭＳＯ(２４
８ｍｌ)に溶かし、トリエチルアミン０.２５３ｇ(２.５
mEq)を加え、得られた溶液を３０分間撹拌する。２−ク
ロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物０.６３９ｇ
(２.５mEq)のＤＭＳＯ(６０ｍｌ)中溶液を１時間でゆっ
くり滴下して加え、混合物を３０℃で１５時間維持す
る。次いで、水１００ｍｌと塩化ナトリウム２.５ｇの
溶液を加え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセト
ン７５０ｍｌにゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過
し、アセトン／水(５：１)１００ｍｌで３回、次いでア
セトン１００ｍｌで３回洗浄し、最後に３０℃で２４時
間真空乾燥する。標記の化合物１.８０ｇを得る。エス
テル基の定量測定を、Ｊohn Willy and Sons出版の“官
能基に基づく定量的有機分析(Quantitative Analysis V
ia Functional Groups)”第４版、１６９−１７２頁記
載のけん化法で行う。
【００９１】実施例１５：架橋したアルギン酸の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基５０％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基５０％ １０mEqモノマー単位に相当するアルギン酸テトラブチ
ルアンモニウム塩(Ｍacrocystis pyriferaから得たアル
ギン酸から)４.１７ｇを２５℃においてＤＭＳＯ(２４
８ｍｌ)に溶かし、トリエチルアミン０.５０６ｇ(５.０
mEq)を加え、得られた溶液を３０分間撹拌する。２−ク
ロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物１.２８０ｇ
(５mEq)のＤＭＳＯ(６０ｍｌ)中溶液を１時間でゆっく
り滴下して加え、混合物を３０℃で１５時間維持する。
次いで、水１００ｍｌと塩化ナトリウム２.５ｇの溶液
を加え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン７
５０ｍｌにゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、
アセトン／水(５：１)１００ｍｌで３回、次いでアセト
ン１００ｍｌで３回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真
空乾燥する。標記の化合物１.７２ｇを得る。エステル
基の定量測定を、Ｊohn Willy and Sons出版の“官能基
に基づく定量的有機分析(Quantitative Analysis Via F
unctional Groups)”第４版、１６９−１７２頁記載の
けん化法で行う。
【００９２】実施例１６：架橋したアルギン酸の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基７５％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基２５％ １０mEqモノマー単位に相当するアルギン酸テトラブチ
ルアンモニウム塩(Areophyllum nodosumから得たアルギ
ン酸から)４.１７ｇを２５℃においてＤＭＳＯ(２４８
ｍｌ)に溶かし、トリエチルアミン０．７５９ｇ(７.５m
Eq)を加え、得られた溶液を３０分間撹拌する。２−ク
ロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物１.９３２ｇ
(７.５mEq)のＤＭＳＯ(６０ｍｌ)中溶液を１時間でゆっ
くり滴下して加え、混合物を３０℃で１５時間維持す
る。次いで、水１００ｍｌと塩化ナトリウム２.５ｇの
溶液を加え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセト
ン７５０ｍｌにゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過
し、アセトン／水(５：１)１００ｍｌで３回、次いでア
セトン１００ｍｌで３回洗浄し、最後に３０℃で２４時
間真空乾燥する。標記の化合物１.５９ｇを得る。エス
テル基の定量測定を、Ｊohn Willy and Sons出版の“官
能基に基づく定量的有機分析(Quantitative Analysis V
ia Functional Groups)”第４版、１６９−１７２頁記
載のけん化法で行う。
【００９３】実施例１７：架橋したアルギン酸の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基１００％ １０mEqモノマー単位に相当するアルギン酸テトラブチ
ルアンモニウム塩(Laminaria hyperboreaから得たアル
ギン酸から)４.１７ｇを２５℃においてＤＭＳＯ(２４
８ｍｌ)に溶かし、トリエチルアミン１.０１２ｇ(１０m
Eq)を加え、得られた溶液を３０分間撹拌する。２−ク
ロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物２.５５ｇ(１
０mEq)のＤＭＳＯ(６０ｍｌ)中溶液を１時間でゆっくり
滴下して加え、混合物を３０℃で１５時間維持する。得
られた混合物を撹拌し続けながらアセトン７５０ｍｌに
ゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン１
００ｍｌで５回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真空乾
燥する。標記の化合物１.５２ｇを得る。エステル基の
定量測定を、Ｊohn Willy and Sons出版の“官能基に基
づく定量的有機分析(Quantitative Analysis Via Funct
ional Groups)”第４版、１６９−１７２頁記載のけん
化法で行う。
【００９４】実施例１８：架橋したアルギン酸の部分エチルエステルの製造 生成物に関する記載： エタノールでエステル化されたカルボキシ基２５％ 内部エステル化に用いられたカルボキシ基２５％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基５０％ １０mEqモノマー単位に相当するアルギン酸テトラブチ
ルアンモニウム塩(Areophyllum nodosumから得たアルギ
ン酸から)４.１７ｇを２５℃においてＤＭＳＯ(２４８
ｍｌ)に溶かし、ヨウ化エチル０.３９０ｇ(２.５mEq)を
加え、得られた溶液を３０℃で１２時間維持する。トリ
エチルアミン０.２５３ｇ(２.５mEq)を加え、溶液を３
０分間撹拌する。２−クロロ−１−メチルピリジニウム
・ヨウ化物０.６３９ｇ(２.５mEq)のＤＭＳＯ(６０ｍ
ｌ)中溶液を１時間でゆっくり滴下して加え、混合物を
３０℃で１５時間維持する。次いで、水１００ｍｌと塩
化ナトリウム２.５ｇの溶液を加え、得られた混合物を
撹拌し続けながらアセトン７５０ｍｌにゆっくり注加す
る。生成した沈澱をろ過し、アセトン／水(５：１)１０
０ｍｌで３回、次いでアセトン１００ｍｌで３回洗浄
し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥する。標記の化合
物１.８ｇを得る。エトキシ基の定量測定を、クンディ
ッフ(R.H.Cundiff)およびマークナス(P.C.Markunas)の
方法[Anal.Chem．３３、１０２８−１９３０(１９６
１)]で行う。全エステル基の定量測定をJohn Willy and
Sons出版の“官能基に基づく定量的有機分析(Quantita
tive Analysis Via Functional Groups)”第４版、１６
９−１７２頁記載のけん化法で行う。
【００９５】実施例１９：架橋したアルギン酸の部分エチルエステルの製造 生成物に関する記載： エタノールでエステル化されたカルボキシ基５０％ 内部エステル化に用いられたカルボキシ基２５％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基２５％ １０mEqモノマー単位に相当するアルギン酸テトラブチ
ルアンモニウム塩(Laminaria hyperboreaから得たアル
ギン酸から)４.１７ｇを２５℃においてＤＭＳＯ(２４
８ｍｌ)に溶かし、ヨウ化エチル０.７８ｇ(５.０mEq)を
加え、得られた溶液を３０℃で１２時間維持する。トリ
エチルアミン０.２５３ｇ(２.５mEq)を加え、溶液を３
０分間撹拌する。２−クロロ−１−メチルピリジニウム
・ヨウ化物０.６３９ｇ(２.５mEq)のＤＭＳＯ(６０ｍ
ｌ)中溶液を１時間でゆっくり滴下して加え、混合物を
３０℃で１５時間維持する。次いで、水１００ｍｌと塩
化ナトリウム２.５ｇの溶液を加え、得られた混合物を
撹拌し続けながらアセトン７５０ｍｌにゆっくり注加す
る。生成した沈澱をろ過し、アセトン／水(５：１)１０
０ｍｌで３回、次いでアセトン１００ｍｌで３回洗浄
し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥する。標記の化合
物１.７８ｇを得る。エトキシ基の定量測定を、クンデ
ィッフ(R.H.Cundiff)およびマークナス(P.C.Markunas)
の方法［Anal.Chem．３３、１０２８−１９３０(１９６
１)]で行う。全エステル基の定量測定をJohn Willy and
Sons出版の“官能基に基づく定量的有機分析(Quantita
tive Analysis Via Functional Groups)”第４版、１６
９−１７２頁記載のけん化法で行う。
【００９６】実施例２０：架橋したアルギン酸のエチルエステルの製造 生成物に関する記載： エタノールでエステル化されたカルボキシ基７５％ 内部エステル化に用いられたカルボキシ基２５％ １０mEqモノマー単位に相当するアルギン酸テトラブチ
ルアンモニウム塩(macrocystis pyriferaから得たアル
ギン酸から)４.１７ｇを２５℃においてＤＭＳＯ(２４
８ｍｌ)に溶かし、ヨウ化エチル１.１７ｇ(７.５mEq)を
加え、得られた溶液を３０℃で１２時間維持する。トリ
エチルアミン０.２５３ｇ(２.５mEq)を加え、溶液を３
０分間撹拌する。２−クロロ−１−メチルピリジニウム
・ヨウ化物０.６３９ｇ(２.５mEq)のＤＭＳＯ(６０ｍ
ｌ)中溶液を１時間でゆっくり滴下して加え、混合物を
３０℃で１５時間維持する。得られた混合物を撹拌し続
けながらアセトン７５０ｍｌにゆっくり注加する。生成
した沈澱をろ過し、アセトン１００ｍｌで３回洗浄し、
最後に３０℃で２４時間真空乾燥する。標記の化合物
１.８６ｇを得る。エトキシ基の定量測定を、クンディ
ッフ(R.H.Cundiff)およびマークナス(P.C.Markunas)の
方法［Anal.Chem．３３、１０２８−１９３０(１９６
１)]で行う。全エステル基の定量測定をJohn Willy and
Sons出版の“官能基に基づく定量的有機分析(Quantita
tive Analysis Via Functional Groups)”第４版、１６
９−１７２頁記載のけん化法で行う。
【００９７】実施例２１：架橋したカルボキシメチルキチンの製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基１％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基９９％ トルジロの方法[Trujillo 、Carbohydrate Res. ７、４
８３(１９６８)]に従って調製した置換率０．９９のカ
ルボキシメチルキチン・ナトリウム塩１０mEq(乾燥化合
物２.８５ｇ相当)を蒸留水３００ｍｌに溶かす。次い
で、この溶液をテトラブチルアンモニウムの形のスルホ
ン型樹脂(Ｄowex ５０ｘ８)１５ｍｌを含有する４℃に
調節した恒温カラムに通す。カルボキシ基１０mEqに相
当する、置換率０.９９のカルボキシメチルキチンのテ
トラブチルアンモニウム塩５.０５ｇを２５℃において
ＤＭＳＯ(２４８ｍｌ)に溶かし、トリエチルアミン０.
０１ｇ(０.１mEq)を加え、得られた溶液を３０分間撹拌
する。２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物
０.０２６ｇ(０.１mEq)のＤＭＳＯ(６０ｍｌ)中溶液を
１時間でゆっくり滴下して加え、混合物を３０℃で１５
時間維持する。次いで、水１００ｍｌと塩化ナトリウム
２.５ｇの溶液を加え、得られた混合物を撹拌し続けな
がらアセトン７５０ｍｌにゆっくり注加する。生成した
沈澱をろ過し、アセトン／水(５：１)１００ｍｌで３
回、次いでアセトン１００ｍｌで３回洗浄し、最後に３
０℃で２４時間真空乾燥する。標記の化合物２.７８ｇ
を得る。エステル基の定量測定を、Ｊohn Willy and So
ns出版の“官能基に基づく定量的有機分析(Quantitativ
e Analysis Via Functional Groups)”第４版、１６９
−１７２頁記載のけん化法で行う。
【００９８】実施例２２：架橋したカルボキシメチルキチンの製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基５％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基９５％ カルボキシ基１０mEqに相当する、置換率０.９９のカル
ボキシメチルキチンのテトラブチルアンモニウム塩５.
０５ｇを２５℃においてＤＭＳＯ(２４８ｍｌ)に溶か
し、トリエチルアミン０.０５１ｇ(０.５mEq)を加え、
得られた溶液を３０分間撹拌する。２−クロロ−１−メ
チルピリジニウム・ヨウ化物０.１２８ｇ(０.５mEq)の
ＤＭＳＯ(６０ｍｌ)中溶液を１時間でゆっくり滴下して
加え、混合物を３０℃で１５時間維持する。次いで、水
１００ｍｌと塩化ナトリウム２.５ｇの溶液を加え、得
られた混合物を撹拌し続けながらアセトン７５０ｍｌに
ゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン／
水(５：１)１００ｍｌで３回、次いでアセトン１００ｍ
ｌで３回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥す
る。標記の化合物２.７４ｇを得る。エステル基の定量
測定を、Ｊohn Willy and Sons出版の“官能基に基づく
定量的有機分析(Quantitative Analysis Via Functiona
l Groups)”第４版、１６９−１７２頁記載のけん化法
で行う。
【００９９】実施例２３：架橋したカルボキシメチルキチンの製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基１０％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基９０％ カルボキシ基１０mEqに相当する、置換率０.９９のカル
ボキシメチルキチンのテトラブチルアンモニウム塩５.
０５ｇを２５℃においてＤＭＳＯ(２４８ｍｌ)に溶か
し、トリエチルアミン０.１０１ｇ(１.０mEq)を加え、
得られた溶液を３０分間撹拌する。２−クロロ−１−メ
チルピリジニウム・ヨウ化物０.２５５ｇ(１.０mEq)の
ＤＭＳＯ(６０ｍｌ)中溶液を１時間でゆっくり滴下して
加え、混合物を３０℃で１５時間維持する。次いで、水
１００ｍｌと塩化ナトリウム２.５ｇの溶液を加え、得
られた混合物を撹拌し続けながらアセトン７５０ｍｌに
ゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン／
水(５：１)１００ｍｌで３回、次いでアセトン１００ｍ
ｌで３回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥す
る。標記の化合物２.７３ｇを得る。エステル基の定量
測定を、Ｊohn Willy and Sons出版の“官能基に基づく
定量的有機分析(Quantitative Analysis Via Functiona
l Groups)”第４版、１６９−１７２頁記載のけん化法
で行う。
【０１００】実施例２４：架橋したカルボキシメチルキチンの製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基２５％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基７５％ カルボキシ基１０mEqに相当する、置換率０.９９のカル
ボキシメチルキチンのテトラブチルアンモニウム塩５.
０５ｇを２５℃においてＤＭＳＯ(２４８ｍｌ）に溶か
し、トリエチルアミン０．２５３ｇ(２.５mEq)を加え、
得られた溶液を３０分間撹拌する。２−クロロ−１−メ
チルピリジニウム・ヨウ化物０.６３９ｇ(２.５mEq)の
ＤＭＳＯ(６０ｍｌ)中溶液を１時間でゆっくり滴下して
加え、混合物を３０℃で１５時間維持する。次いで、水
１００ｍｌと塩化ナトリウム２.５ｇの溶液を加え、得
られた混合物を撹拌し続けながらアセトン７５０ｍｌに
ゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン／
水(５：１)１００ｍｌで３回、次いでアセトン１００ｍ
ｌで３回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥す
る。標記の化合物２.６８ｇを得る。エステル基の定量
測定を、Ｊohn Willy and Sons出版の“官能基に基づく
定量的有機分析(Quantitative Analysis Via Functiona
l Groups)”第４版、１６９−１７２頁記載のけん化法
で行う。
【０１０１】実施例２５：架橋したカルボキシメチルキチンの製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基５０％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基５０％ カルボキシ基１０mEqに相当する、置換率０.９９のカル
ボキシメチルキチンのテトラブチルアンモニウム塩５.
０５ｇを２５℃においてＤＭＳＯ(２４８ｍｌ)に溶か
し、トリエチルアミン０.５０６ｇ(５.０mEq)を加え、
得られた溶液を３０分間撹拌する。２−クロロ−１−メ
チルピリジニウム・ヨウ化物１.２８ｇ(５.０mEq)のＤ
ＭＳＯ(６０ｍｌ)中溶液を１時間でゆっくり滴下して加
え、混合物を３０℃で１５時間維持する。次いで、水１
００ｍｌと塩化ナトリウム２.５ｇの溶液を加え、得ら
れた混合物を撹拌し続けながらアセトン７５０ｍｌにゆ
っくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン／水
(５：１)１００ｍｌで３回、次いでアセトン１００ｍｌ
で３回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥する。
標記の化合物２.６１ｇを得る。エステル基の定量測定
を、Ｊohn Willy and Sons出版の“官能基に基づく定量
的有機分析(Quantitative Analysis Via Functional Gr
oups)”第４版、１６９−１７２頁記載のけん化法で行
う。
【０１０２】実施例２６：架橋したカルボキシメチルキチンの製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基７５％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基２５％ カルボキシ基１０mEqに相当する、置換率０.９９のカル
ボキシメチルキチンのテトラブチルアンモニウム塩５.
０５ｇを２５℃においてＤＭＳＯ(２４８ｍｌ)に溶か
し、トリエチルアミン０.７５９ｇ(７.５mEq)を加え、
得られた溶液を３０分間撹拌する。２−クロロ−１−メ
チルピリジニウム・ヨウ化物１.９３２ｇ(７.５mEq)の
ＤＭＳＯ(６０ｍｌ)中溶液を１時間でゆっくり滴下して
加え、混合物を３０℃で１５時間維持する。次いで、水
１００ｍｌと塩化ナトリウム２.５ｇの溶液を加え、得
られた混合物を撹拌し続けながらアセトン７５０ｍｌに
ゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン／
水(５：１)１００ｍｌで３回、次いでアセトン１００ｍ
ｌで３回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥す
る。標記の化合物２.５２ｇを得る。エステル基の定量
測定を、Ｊohn Willy and Sons出版の“官能基に基づく
定量的有機分析(Quantitative Analysis Via Functiona
l Groups)”第４版、１６９−１７２頁記載のけん化法
で行う。
【０１０３】実施例２７：架橋したカルボキシメチルキチンの製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基１００％ カルボキシ基１０mEqに相当する、置換率０.９９のカル
ボキシメチルキチンのテトラブチルアンモニウム塩５.
０５ｇを２５℃においてＤＭＳＯ(２４８ｍｌ)に溶か
し、トリエチルアミン１.０１ｇ（１０mEq)を加え、得
られた溶液を３０分間撹拌する。２−クロロ−１−メチ
ルピリジニウム・ヨウ化物２.５５ｇ（１０mEq)のＤＭ
ＳＯ(６０ｍｌ)中溶液を１時間でゆっくり滴下して加
え、混合物を３０℃で１５時間維持する。得られた混合
物を撹拌し続けながらアセトン７５０ｍｌにゆっくり注
加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン１００ｍｌで
５回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥する。標
記の化合物２.４２ｇを得る。エステル基の定量測定
を、Ｊohn Willy and Sons出版の“官能基に基づく定量
的有機分析(Quantitative Analysis Via Functional Gr
oups)”第４版、１６９−１７２頁記載のけん化法で行
う。
【０１０４】実施例２８：架橋したカルボキシメチルキチンのエチルエステルの製
造 生成物に関する記載： エタノールでエステル化されたカルボキシ基２５％ 内部エステル化に用いられたカルボキシ基２５％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基２５％ カルボキシ基１０mEqに相当する、置換率０.９９のカル
ボキシメチルキチンのテトラブチルアンモニウム塩５.
０５ｇを２５℃においてＤＭＳＯ(２４８ｍｌ)に溶か
し、ヨウ化エチル０.３９ｇ（２.５０mEq)を加え、得ら
れた溶液を３０℃で１２時間維持する。トリエチルアミ
ン０.２５３ｇ(２.５mEq)を加え、溶液を３０分間撹拌
する。２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物
０.６３９ｇ(２.５mEq)のＤＭＳＯ(６０ｍｌ)中溶液を
１時間でゆっくり滴下して加え、混合物を３０℃で１５
時間維持する。次いで、水１００ｍｌと塩化ナトリウム
２.５ｇの溶液を加え、得られた混合物を撹拌し続けな
がらアセトン７５０ｍｌにゆっくり注加する。生成した
沈澱をろ過し、アセトン１００ｍｌで５回洗浄し、最後
に３０℃で２４時間真空乾燥する。標記の化合物２.６
９ｇを得る。エトキシ基の定量測定を、クンディッフ
(R.H.Cundiff)およびマークナス(P.C.Markunas)の方法
［Anal.Chem．３３、１０２８−１９３０(１９６１)]で
行う。全エステル基の定量測定をＪohn Willy and Sons
出版の“官能基に基づく定量的有機分析(Quantitative
Analysis Via Functional Groups)”第４版、１６９−
１７２頁記載のけん化法で行う。
【０１０５】実施例２９：架橋したカルボキシメチルキチンのエチルエステルの製
造 生成物に関する記載： エタノールでエステル化されたカルボキシ基５０％ 内部エステル化に用いられたカルボキシ基２５％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基２５％ カルボキシ基１０mEqに相当する、置換率０.９９のカル
ボキシメチルキチンのテトラブチルアンモニウム塩５.
０５ｇを２５℃においてＤＭＳＯ(２４８ｍｌ)に溶か
し、ヨウ化エチル０.７８ｇ(５.０mEq）を加え、得られ
た溶液を３０℃で１２時間維持する。トリエチルアミン
０.２５３ｇ(２.５mEq)を加え、溶液を３０分間撹拌す
る。２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物
０.６３９ｇ(２.５mEq)のＤＭＳＯ(６０ｍｌ)中溶液を
１時間でゆっくり滴下して加え、混合物を３０℃で１５
時間維持する。次いで、水１００ｍｌと塩化ナトリウム
２.５ｇの溶液を加え、得られた混合物を撹拌し続けな
がらアセトン７５０ｍｌにゆっくり注加する。生成した
沈澱をろ過し、アセトン１００ｍｌで５回洗浄し、最後
に３０℃で２４時間真空乾燥する。標記の化合物２.７
１ｇを得る。エトキシ基の定量測定を、クンディッフ
(R.H.Cundiff)およびマークナス(P.C.Markunas)の方法
［Anal.Chem．３３、１０２８−１９３０(１９６１)]で
行う。全エステル基の定量測定をＪohn Willy and Sons
出版の“官能基に基づく定量的有機分析(Quantitative
Analysis Via Functional Groups)”第４版、１６９−
１７２頁記載のけん化法で行う。
【０１０６】実施例３０：架橋したカルボキシメチルキチンのエチルエステルの製
造 生成物に関する記載： エタノールでエステル化されたカルボキシ基７５％ 内部エステル化に用いられたカルボキシ基２５％ カルボキシ基１０mEqに相当する、置換率０.９９のカル
ボキシメチルキチンのテトラブチルアンモニウム塩５.
０５ｇを２５℃においてＤＭＳＯ(２４８ｍｌ)に溶か
し、ヨウ化エチル１.７１ｇ(７.５mEq)を加え、得られ
た溶液を３０℃で１２時間維持する。トリエチルアミン
０.２５３ｇ(２.５mEq)を加え、溶液を３０分間撹拌す
る。２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物
０.６３９ｇ(２.５mEq)のＤＭＳＯ(６０ｍｌ)中溶液を
１時間でゆっくり滴下して加え、混合物を３０℃で１５
時間維持する。次いで、水１００ｍｌと塩化ナトリウム
２.５ｇの溶液を加え、得られた混合物を撹拌し続けな
がらアセトン７５０ｍｌにゆっくり注加する。生成した
沈澱をろ過し、アセトン１００ｍｌで５回洗浄し、最後
に３０℃で２４時間真空乾燥する。標記の化合物２.７
４ｇを得る。エトキシ基の定量測定を、クンディッフ
(R.H.Cundiff)およびマークナス(P.C.Markunas)の方法
［Anal.Chem．３３、１０２８−１９３０(１９６１)]で
行う。全エステル基の定量測定をＪohn Willy and Sons
出版の“官能基に基づく定量的有機分析(Quantitative
Analysis Via Functional Groups)”第４版、１６９−
１７２頁記載のけん化法で行う。
【０１０７】実施例３１：架橋したヒアルロン酸(ＨＹ)の部分コルチゾン(Ｃ２１)
エステルの製造 生成物に関する記載： コルチゾンでエステル化されたカルボキシ基２０％；内
部エステル化に用いられたカルボキシ基２５％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基５５％ １０mEqモノマー単位に相当する分子量７０,０００のＨ
Ｙテトラブチルアンモニウム塩６.２１ｇを２５℃にお
いてＤＭＳＯ(２４８ｍｌ)に溶かし、２１−ブロモ−４
−プレグネン−１７−α−オール−３,１１,２０−トリ
オン０.８５ｇ(２mEq)を加え、得られた溶液を３０℃で
２４時間維持する。トリエチルアミン０.２５３ｇ(２.
５mEq)を加え、溶液を３０分間撹拌する。２−クロロ−
１−メチルピリジニウム・ヨウ化物０.６３９ｇ(２.５m
Eq)のＤＭＳＯ(６０ｍｌ)中溶液を１時間でゆっくり滴
下して加え、混合物を３０℃で１５時間維持する。次い
で、水１００ｍｌと塩化ナトリウム２.５ｇの溶液を加
え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン７５０
ｍｌにゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセ
トン／水(５：１)１００ｍｌで３回、次いでアセトン１
００ｍｌで３回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真空乾
燥する。標記の化合物４.５ｇを得る。コルチゾンの定
量測定を、Ｂ．Ｐ．に従い、Ｎa2ＣＯ3のヒドロアルコ
ール溶液による穏やかなアルカリ加水分解およびクロロ
ホルム抽出によって行う。全エステル基の定量測定をＪ
ohn Willy and Sons出版の“官能基に基づく定量的有機
分析(Quantitative Analysis Via Functional Group
s)”第４版、１６９−１７２頁記載のけん化法で行う。
【０１０８】実施例３２：架橋したヒアルロン酸(ＨＹ)の混合エタノールおよびコ
ルチゾン部分エステル(Ｃ２１)の製造 生成物に関する記載： コルチゾン(Ｃ２１)でエステル化されたカルボキシ基２
０％ エタノールでエステル化されたカルボキシ基２５％ 内部エステル化に用いられたカルボキシ基２５％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基３０％ １０mEqモノマー単位に相当する分子量８５,０００のＨ
Ｙテトラブチルアンモニウム塩６.２１ｇを２５℃にお
いてＤＭＳＯ(２４８ｍｌ)に溶かし、ヨウ化エチル０.
３９ｇ(２.５mEq)を加え、得られた溶液を３０℃で１２
時間維持する。２１−ブロモ−４−プレグネン−１７−
α−オール−３,１１,２０−トリオン０.８５ｇ(２mEq)
を加え、得られた溶液を３０℃で２４時間維持する。ト
リエチルアミン０.２５３ｇ(２.５mEq)を加え、溶液を
３０分間撹拌する。２−クロロ−１−メチルピリジニウ
ム・ヨウ化物０.６３９ｇ(２.５mEq)のＤＭＳＯ(６０ｍ
ｌ)中溶液を１時間でゆっくり滴下して加え、混合物を
３０℃で１５時間維持する。次いで、水１００ｍｌと塩
化ナトリウム２.５ｇの溶液を加え、得られた混合物を
撹拌し続けながらアセトン７５０ｍｌにゆっくり注加す
る。生成した沈澱をろ過し、アセトン／水(５：１)１０
０ｍｌで３回、次いでアセトン１００ｍｌで３回洗浄
し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥する。標記の化合
物４.４１ｇを得る。コルチゾンの定量測定を、Ｂ．
Ｐ．に従い、Ｎa2ＣＯ3のヒドロアルコール溶液による
穏やかなアルカリ加水分解およびクロロホルム抽出によ
って行う。エトキシ基の定量測定を、クンディッフ(R.
H.Cundiff)およびマークナス(P.C.Markunas)の方法［An
al.Chem．３３、１０２８−１９３０(１９６１)]で行
う。全エステル基の定量測定をJohn Willy and Sons出
版の“官能基に基づく定量的有機分析(Quantitative An
alysis Via Functional Groups)”第４版、１６９−１
７２頁記載のけん化法で行う。
【０１０９】実施例３３：架橋したヒアルロン酸（ＨＹ）の混合エタノールおよび
コルチゾンエステル（Ｃ２１）の製造 生成物に関する記載： コルチゾンでエステル化されたカルボキシ基２０％ エタノールでエステル化されたカルボキシ基７０％ 内部エステル化に用いられたカルボキシ基１０％ １０mEqモノマー単位に相当する分子量１７０,０００の
ＨＹテトラブチルアンモニウム塩６.２１ｇを２５℃に
おいてＤＭＳＯ(２４８ｍｌ)に溶かし、ヨウ化エチル
１.０９ｇ(７mEq)を加え、得られた溶液を３０℃で１２
時間維持する。２１−ブロモ−４−プレグネン−１７−
α−オール−３,１１,２０−トリオン０.８５ｇ(２mEq)
を加え、得られた溶液を３０℃で２４時間維持する。ト
リエチルアミン０.１０１ｇ(１.０mEq)を加え、溶液を
３０分間撹拌する。２−クロロ−１−メチルピリジニウ
ム・ヨウ化物０.２５５ｇ(１.０mEq)のＤＭＳＯ(６０ｍ
ｌ)中溶液を１時間でゆっくり滴下して加え、混合物を
３０℃で１５時間維持する。得られた混合物を撹拌し続
けながらアセトン７５０ｍｌにゆっくり注加する。生成
した沈澱をろ過し、アセトン１００ｍｌで５回洗浄し、
最後に３０℃で２４時間真空乾燥する。標記の化合物
４.５８ｇを得る。コルチゾンの定量測定を、Ｂ．Ｐ．
に従い、Ｎa2ＣＯ3のヒドロアルコール溶液による穏や
かなアルカリ加水分解およびクロロホルム抽出によって
行う。エトキシ基の定量測定を、クンディッフ(R.H.Cun
diff)およびマークナス(P.C.Markunas)の方法［Anal.Ch
em．３３、１０２８−１９３０(１９６１)]で行う。全
エステル基の定量測定をJohn Willy and Sons出版の
“官能基に基づく定量的有機分析(Quantitative Analys
is Via Functional Groups)”第４版、１６９−１７２
頁記載のけん化法で行う。
【０１１０】実施例３４：ヒアルロン酸(ＨＹ)の部分テトラブチルアンモニウム塩
の製造 生成物に関する記載： テトラブチルアンモニウムで塩化されたカルボキシル２
５％ 酸の形のカルボキシル７５％ １０mEqモノマー単位に相当する分子量１７０,０００の
ＨＹナトリウム塩４.０ｇを蒸留水４００ｍｌに溶か
し、Ｈ+形のスルホン型樹脂(Ｄowex ５０ｘ８)１５ｍｌ
を含有する、５℃の恒温カラムに通す。温度５℃に保持
したナトリウム不含溶出液を撹拌し続けながら、０.１
Ｍ水酸化テトラブチルアンモニウム溶液２５ｍｌに加え
る。得られた溶液を凍結し、凍結乾燥する。
【０１１１】実施例３５：架橋したヒアルロン酸とカルテオロールとの塩の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に用いられたカルボキシ基２５％ カルテオロールと塩形成したカルボキシ基７５％ １０mEqモノマー単位に相当するヒアルロン酸の部分テ
トラブチルアンモニウム塩(２５％)４.３９ｇを２５℃
においてＤＭＳＯ(２４８ｍｌ)に溶かし、トリエチルア
ミン０.２５３ｇ(２.５mEq)を加え、得られた溶液を３０
分間撹拌する。２−クロロ−１−メチルピリジニウム・
ヨウ化物０.６３９ｇ(２.５mEq)のＤＭＳＯ(６０ｍｌ)
中溶液を１時間でゆっくり滴下して加え、混合物を３０
℃で１５時間維持する。得られた混合物を撹拌し続けな
がらアセトン７５０ｍｌにゆっくり注加する。生成した
沈澱をろ過し、アセトン１００ｍｌで５回洗浄し、最後
に３０℃で２４時間真空乾燥する。沈澱物を蒸留水４０
０ｍｌに懸濁し、５℃に冷却する。塩基性カルテオロー
ル２.１９ｇ(７.５mEq)を加え、全体を３０分間撹拌す
る。得られた混合物を凍結乾燥する。標記の化合物５.
８ｇを得る。エステル基の定量測定をJohn Willy and S
ons出版の“官能基に基づく定量的有機分析(Quantitati
ve Analysis Via FunctionalGroups)”第４版、１６９
−１７２頁記載のけん化法で行う。カルテオロールの分
析はチュの方法[Ｓ.Ｙ.Ｃhu、Ｊ.Ｐharmac.Ｓci.６７、
１６２３(１９７８)]に従って行う。
【０１１２】実施例３６：架橋したヒアルロン酸とカナマイシンとの塩の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に用いられたカルボキシ基２５％ カナマイシンと塩形成したカルボキシ基７５％ １０mEqモノマー単位に相当するヒアルロン酸の部分テ
トラブチルアンモニウム塩(２５％)４.３９ｇを２５℃
においてＤＭＳＯ(２４８ｍｌ)に溶かし、トリエチルア
ミン０.２５３ｇ(２.５mEq)を加え、得られた溶液を３０
分間撹拌する。２−クロロ−１−メチルピリジニウム・
ヨウ化物０.６３９ｇ(２.５mEq)のＤＭＳＯ(６０ｍｌ)
中溶液を１時間でゆっくり滴下して加え、混合物を３０
℃で１５時間維持する。得られた混合物を撹拌し続けな
がらアセトン７５０ｍｌにゆっくり注加する。生成した
沈澱をろ過し、アセトン１００ｍｌで５回洗浄し、最後
に３０℃で２４時間真空乾燥する。沈澱を蒸留水４００
ｍｌに懸濁し、５℃に冷却した後、カナマイシン硫酸塩
１.１ｇ(７.５mEq)を蒸留水２５ｍｌに溶かし、ＯＨ−
形の４級アンモニウム樹脂(Ｄowex １ｘ８)１５ｍｌ含
有カラムから溶離して得た溶液を、３０分間撹拌し続け
ながら加える。得られた混合物を凍結乾燥する。標記の
化合物４.６ｇを得る。エステル基の定量測定をJohn Wi
lly and Sons出版の“官能基に基づく定量的有機分析(Q
uantitative Analysis Via FunctionalGroups)”第４
版、１６９−１７２頁記載のけん化法で行う。カナマイ
シンの微生物学的定量を、Ｂ．subtilis ６６３３を用
い、カナマイシン標品との比較により行う。
【０１１３】実施例３７：架橋したヒアルロン酸とアミカシンとの塩の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に用いられたカルボキシ基２５％ アミカシンと塩形成したカルボキシ基７５％ １０mEqモノマー単位に相当するヒアルロン酸の部分テ
トラブチルアンモニウム塩(２５％)４.３９ｇを２５℃
においてＤＭＳＯ(２４８ｍｌ)に溶かし、トリエチルア
ミン０.２５３ｇ(２.５mEq)を加え、得られた溶液を３０
分間撹拌する。２−クロロ−１−メチルピリジニウム・
ヨウ化物０.６３９ｇ(２.５mEq)のＤＭＳＯ(６０ｍｌ)
中溶液を１時間でゆっくり滴下して加え、混合物を３０
℃で１５時間維持する。得られた混合物を撹拌し続けな
がらアセトン７５０ｍｌにゆっくり注加する。生成した
沈澱をろ過し、アセトン１００ｍｌで５回洗浄し、最後
に３０℃で２４時間真空乾燥する。沈澱を蒸留水４００
ｍｌに懸濁し、５℃に冷却する。３０分間撹拌し続けな
がら塩基性アミカシン１.１ｇ(７.５mEq)を加える。得
られた混合物を凍結乾燥する。標記の化合物４.８ｇを
得る。エステル基の定量測定をJohn Willy and Sons出
版の“官能基に基づく定量的有機分析(Quantitative An
alysis Via FunctionalGroups)”第４版、１６９−１７
２頁記載のけん化法で行う。アミカシンの定量分析を
Ｓ.aureus ２９７３７を用い、アミカシン標品との比較
により微生物学的に行う。
【０１１４】実施例３８：架橋したヒアルロン酸(ＨＹ)の部分エチルエステルの製
造 生成物に関する記載： エタノールでエステル化されたカルボキシ基５０％ 内部エステル化に用いられたカルボキシ基１０％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基４０％ １０mEqモノマー単位に相当する分子量８５,０００のＨ
Ｙテトラブチルアンモニウム塩６.２１ｇを２５℃にお
いてＤＭＳＯ(２４８ｍｌ)に溶かし、ヨウ化エチル０.
７８０ｇ(５.０mEq)を加え、溶液を３０℃で１２時間維
持する。塩化ピリジン０.１１８ｇ(１mEq)を加え、得ら
れた溶液を３０分間撹拌する。Ｎ−ベンジル−Ｎ'−エ
チルカルボジイミド０.１６ｇ(１mEq)のＤＭＳＯ(２０
ｍｌ)中溶液を１時間でゆっくり滴下して加え、混合物
を３０℃で４５時間維持する。次いで、水１００ｍｌと
塩化ナトリウム２.５ｇの溶液を加え、得られた混合物
を撹拌し続けながらアセトン７５０ｍｌにゆっくり注加
する。生成した沈澱をろ過し、アセトン／水(５：１)１
００ｍｌで３回、次いでアセトン１００ｍｌで３回洗浄
し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥する。標記の化合
物３.８５ｇを得る。エトキシ基の定量測定を、クンデ
ィッフ(R.H.Cundiff)およびマークナス(P.C.Markunas)
の方法［Anal.Chem．３３、１０２８−１９３０(１９６
１)]で行う。全エステル基の定量測定をＪohn Willy an
d Sons出版の“官能基に基づく定量的有機分析(Quantit
ative Analysis Via Functional Groups)”第４版、１
６９−１７２頁記載のけん化法で行う。
【０１１５】実施例３９：架橋したヒアルロン酸（ＨＹ）の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に用いられたカルボキシ基１０％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基９０％ １０mEqモノマー単位に相当する分子量１７０,０００の
ＨＹテトラブチルアンモニウム塩６.２１ｇを２５℃に
おいてＤＭＳＯ(２４８ｍｌ)に溶かし、塩化ピリジン
０.１１８ｇ(１mEq)を加え、得られた溶液を３０分間撹
拌する。Ｎ−ベンジル−Ｎ'−エチルカルボジイミド０.
１６ｇ(１mEq)のＤＭＳＯ(２０ｍｌ)中溶液を１時間で
ゆっくり滴下して加え、混合物を３０℃で４５時間維持
する。次いで、水１００ｍｌと塩化ナトリウム２.５ｇ
の溶液を加え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセ
トン７５０ｍｌにゆっくり注加する。生成した沈澱をろ
過し、アセトン／水(５：１)１００ｍｌで３回、次いで
アセトン１００ｍｌで３回洗浄し、最後に３０℃で２４
時間真空乾燥する。標記の化合物３.９ｇを得る。全エ
ステル基の定量測定をＪohn Willy and Sons出版の“官
能基に基づく定量的有機分析(Quantitative Analysis V
ia Functional Groups)”第４版、１６９−１７２頁記
載のけん化法で行う。上記の製造の実施例は本発明の様
々な架橋多糖類(ポリサッカリド)の例示にすぎない。所
望の架橋産物を得るために、適当な他の出発物質および
／または反応物質により置換するだけで、上記の方法に
従い、特定の好ましい他の生成物を製造することができ
る。例えば、カルボキシメチルセルロースまたはカルボ
キシメチル澱粉の架橋誘導体は、上記実施例２１−３０
においてカルボキシメチルキチンをカルボキシメチルセ
ルロースまたはカルボキシメチル澱粉に基づく他の出発
物質で置換するだけで、これら実施例記載の方法に従っ
て製造することができる。
【０１１６】既に述べたように、本発明の新規な多糖類
エステルは医薬製剤および新規な医療製品の製造に有用
である。以下に本発明の医薬製剤を例示する。
【０１１７】 製剤例１ １００ｍｌ中に以下の成分を含有するコルチゾン含有液剤（コリリ ウム）： ヒアルロン酸とコルチゾンおよびエタノール との部分および混合エステル（実施例３２） ０.３００ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル ０.０１０ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル ０.０５０ｇ 塩化ナトリウム ０.９００ｇ 注射用製剤のための水／g.b.a. １００ｍｌ
【０１１８】 製剤例２ １００ｇ中に以下の成分を含有するヒアルロン酸とエタノールとの 部分エステルを含有するクリーム： ヒアルロン酸とエタノールとの部分エステル （実施例９） ０.２ｇ ポリエチレンングリコール・ モノステアレート ４００ １０.０００ｇ Ｃetiol Ｖ ５.０００ｇ Ｌanette ＳＸ ２.０００ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０.０７５ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０.０５０ｇ ジヒドロ酢酸ナトリウム ０.１００ｇ グリセリンＦ．Ｕ． １.５００ｇ Ｓorbitol ７０ １.５００ｇ Ｔest cream ０.０５０ｇ 注射用製剤のための水／g.b.a. １００.００ｇ
【０１１９】 製剤例３ １００ｇ中に以下の成分を含有するカルボキシメチルキチンとエチ ルアルコールとの部分エステルを含有するクリーム： カルボキシメチルキチンとエチルアルコール との部分エステル（実施例２９） ０.２ｇ ポリエチレンングリコール・ モノステアレート ４００ １０.０００ｇ Ｃetiol Ｖ ５.０００ｇ Ｌanette ＳＸ ２.０００ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０.０７５ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０.０５０ｇ ジヒドロ酢酸ナトリウム ０.１００ｇ グリセリンＦ．Ｕ． １.５００ｇ Ｓorbitol ７０ １.５００ｇ Ｔest cream ０.０５０ｇ 注射用製剤のための水／g.b.a. １００.００ｇ 以下の実施例は、本発明のアルギン酸エステルを含有す
る医療製品を例示するものである。
【０１２０】実施例４０：カルボキシメチルセルロースの架橋エステルを用いるフ
ィルムの製造 架橋したカルボキシメチルセルロースのＮ−プロピルエ
ステルのジメチルスルホキシド溶液を調製する。ストラ
ティファイアー(stratifier)を用いてガラスシートの上
に溶液を薄層に広げる：厚みはフィルムの最終的な厚み
の１０倍以上とする必要がある。ガラスシートをエタノ
ールに浸漬すると、ジメチルスルホキシドは吸収される
がカルボキシメチルセルロースエステルは溶解せず、固
化する。ガラスシートからフィルムを剥離し、エタノー
ルで繰り返し洗浄し、さらに水洗した後、再びエタノー
ルで洗浄する。得られたシートを圧搾機（プレス）内で
３０℃において４８時間乾燥する。
【０１２１】実施例４１：カルボキシメチルセルロースの架橋エステルを用いる糸
の製造 架橋したカルボキシメチルセルロースのベンジルエステ
ルのジメチルスルホキシド溶液を調製する。このように
して得られた溶液をポンプにより孔径０.５mmのスレー
ダー(threader)を通して押し込む。スレーダーはエタノ
ール／ジメチルスルホキシド８０：２０(この濃度比
は、エタノールを追加して一定に保つ）に浸漬する：ジ
メチルスルホキシド溶液をこのようにして浸漬すると大
部分のジメチルスルホキシドが失われ、糸が固化する。
まだジメチルスルホキシドが含まれている間に糸を伸ば
し、さらに繰り返し伸ばしてエタノールで洗浄する。糸
を窒素気流中で乾燥する。
【０１２２】実施例４２：カルボキシメチルキチンの架橋エステルを用いるスポン
ジ様物質の製造 全カルボキシ基がエステル化されているカルボキシメチ
ルキチンの架橋ベンジルエステルをジメチルスルホキシ
ドに溶かす。調製した溶液各１０ｍｌに３００ｕに相当
する顆粒度を有する塩化ナトリウム３１.５ｇ、炭酸水
素ナトリウム１.２８ｇおよびクエン酸１ｇの混合物を
加え、ミキサーにかけて全体を均質にする。ペースト状
の混合物を様々な方法、例えば、互いに反対方向に回転
する、相互の距離の調節が可能な２個のローラーからな
るマンジ(mange)を用いて層状にする。この距離を調節
しながら、形成されるペースト層の支持体として働くシ
リコンペーパーの紙片と一緒にペーストをローラー間に
通過させる。この層を幅および長さが所望の寸法になる
ように切断し、シリコンから離し、ろ紙に包み、水など
の適当な溶媒に浸ける。このようにして得られたスポン
ジを水などの適当な溶媒で洗浄し、これをガンマ線で滅
菌してもよい。
【０１２３】実施例４３：カルボキシメチルキチンの架橋エステルを用いるスポン
ジ様物質の製造 実施例４２記載の方法に従い、他のカルボキシメチルキ
チンエステル類を用いてスポンジ様物質を製造すること
ができる。所望により、ジメチルスルホキシドに代え
て、選択したエステルを溶解させる任意の他の溶媒を用
いることができる。塩化ナトリウムの代わりに、カルボ
キシメチルキチンのエステルを溶解させるために用いる
溶媒には不溶であるが、上記の機械的処理の後のカルボ
キシメチルキチンエステルを溶解させるために用いる溶
媒には可溶であり、さらに、スポンジ様物質に要求され
る孔の種類を得る上で適正な顆粒性を有する、他の固形
物質を随意用いることができる。炭酸水素ナトリウムお
よびクエン酸の代わりに、カルボキシメチルキチンを溶
解させるために用いる溶媒の懸濁液または溶液中で相互
に反応して二酸化炭素などのガスを発生し、低密度の
(詰まり過ぎていない)スポンジ様物質を形成させるよう
作用する、他の同様な化合物の組合せを用いることがで
きる。即ち、炭酸水素ナトリウムの代わりに他の炭酸水
素塩またはアルカリまたはアルカリ土類の炭酸塩を、ク
エン酸の代わりに酒石酸などの他の固形酸を用いること
ができる。このように本発明を記載したので、該発明を
様々な方法で変化させることができる。それらの変法は
本発明の思想および範囲から逸脱するものとみなされる
べきでなく、それら当業者自明の変法は全て以下の請求
の範囲に包含されるものとする。

Claims (65)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 多糖のカルボキシ基の少なくとも第１部
    分が同一の多糖分子のヒドロキシ基に、および／または
    別の多糖分子のヒドロキシ基にエステル結合またはラク
    トン結合によって架橋している架橋カルボン酸形の多糖
    （ヒアルロン酸を除く）。
  2. 【請求項２】 多糖が、アルギン酸、カルボキシメチル
    セルロース、およびカルボキシメチルキチンからなる群
    から選ばれる請求項１記載の架橋酸形の多糖。
  3. 【請求項３】 多糖のカルボキシ官能基のすべてがヒド
    ロキシ基にエステル結合している請求項１または２記載
    の架橋酸形の多糖。
  4. 【請求項４】 架橋に関与している第１部分のカルボキ
    シ基の、多糖中のカルボキシ基の全数に対する割合が１
    ％〜６０％の範囲内である請求項１〜３のいずれかに記
    載の架橋酸形の多糖。
  5. 【請求項５】 架橋の割合が１５％〜３０％の範囲内で
    ある請求項４記載の架橋酸形の多糖。
  6. 【請求項６】 多糖のカルボキシ基の一部だけがヒドロ
    キシ基に架橋しており、多糖のカルボキシ基の第２部分
    が一価または多価アルコールによってエステル化されて
    いる請求項１、２、４または５のいずれかに記載の架橋
    酸形の多糖。
  7. 【請求項７】 アルコールが脂肪族、アリール脂肪族、
    脂環式、および複素環式アルコールからなる群から選ば
    れるものである請求項６記載の架橋酸形の多糖。
  8. 【請求項８】 脂肪族系列のアルコールが最大炭素原子
    数３４のものであり、アミノ、ヒドロキシ、メルカプ
    ト、アルデヒド、ケタール、カルボキシ、ヒドロカルビ
    ル、およびジヒドロカルビルアミノ、エーテル、エステ
    ル、チオエステル、アセタール、ケタール、カルバミド
    基、または１もしくはそれ以上のアルキル基で置換され
    たカルバミド基からなる群から選ばれる１または２個の
    官能基で置換されていることもあり、ここでこれらの基
    のヒドロカルビル基は最大炭素原子数６の官能基修飾さ
    れたものであり、そして脂肪族系列のアルコールは酸
    素、硫黄および窒素からなる群から選ばれる異項原子に
    よって炭素原子鎖が遮断されていることもある請求項７
    記載の架橋酸形の多糖。
  9. 【請求項９】 アルコールが最大炭素原子数３２のアル
    コールであり、官能基で置換されているアルコールの場
    合にはアミン基、エーテル、エステル、チオエーテル、
    チオエステル、アセタール、ケタールのヒドロカルビル
    基は最大炭素原子数４のアルキル基であり、エステル化
    されたカルボキシ基および置換されたカルバミド基にお
    いてはヒドロカルビル基は同じ炭素原子数のアルキル基
    であり、そして置換されたアミノまたはカルバミド基は
    最大炭素原子数８のアルキレンアミノまたはアルキレン
    カルバミド基であってもよい請求項８記載の架橋酸形の
    多糖。
  10. 【請求項１０】 アルコールがエチル、プロピル、イソ
    プロピル、Ｎ-ブチル、イソブチル、tert-ブチルアルコ
    ール、アミル、ペンチル、ヘキシル、またはオクチルア
    ルコールである請求項９記載の架橋酸形の多糖。
  11. 【請求項１１】 アルコール成分がエチレングリコー
    ル、プロピレングリコール、ブチレングリコール、また
    はグリセリンから導かれる請求項９記載の架橋酸形の多
    糖。
  12. 【請求項１２】 アルコールがタルトロンアルコール、
    乳酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、またはクエン
    酸である請求項９記載の架橋酸形の多糖。
  13. 【請求項１３】 アリール脂肪族系列のアルコールがベ
    ンゼン残基を１個だけ有し、最大炭素原子数４の脂肪族
    鎖を有するものであり、ベンゼン残基は１〜３のメチル
    またはヒドロキシ基によって、ハロゲン原子によって置
    換されていてもよく、脂肪族鎖は遊離のアミノ基または
    モノもしくはジエチル基からなる群から選ばれる１また
    は２個の官能基によって、またはピロリジンもしくはピ
    ペリジン基によって置換されていてもよい請求項７記載
    の架橋酸形の多糖。
  14. 【請求項１４】 脂環式または脂肪族脂環式系列のアル
    コールが最大炭素原子数３４の単環式または多環式炭化
    水素である請求項７記載の架橋酸形の多糖。
  15. 【請求項１５】 複素環式アルコールが窒素、酸素およ
    び硫黄からなる群から選ばれる１またはそれ以上の異項
    原子によってその炭素原子鎖または環が遮断されている
    単環式もしくは多環式の脂環式アルコールまたは脂肪族
    脂環式アルコールである請求項７記載の架橋酸形の多
    糖。
  16. 【請求項１６】 複素環式アルコールがアルカロイド
    類、フェニルエチルアミン類、フェノチアジン薬物、チ
    オキサンテン薬物、抗痙攣薬、抗精神病薬、抗嘔吐薬、
    鎮痛薬、催眠薬、食欲抑制薬、精神安定薬、筋弛緩薬、
    冠状血管拡張薬、アドレナリン作動性遮断薬、麻酔遮断
    薬、抗腫瘍薬、抗生物質、抗ウイルス薬、末梢血管拡張
    薬、炭酸脱水酵素阻害薬、抗喘息薬、抗炎症薬、および
    スルファミディック類からなる群から選ばれる請求項７
    記載の架橋酸形の多糖。
  17. 【請求項１７】 アルカリ金属もしくはアルカリ土類金
    属、マグネシウム、アルミニウムまたはアミンと、請求
    項１、２、および４〜１６のいずれかに記載の架橋形の
    多糖の塩。
  18. 【請求項１８】 ナトリウムまたはアンモニウムとの請
    求項１７記載の塩。
  19. 【請求項１９】 アミンが脂肪族、アリール脂肪族、脂
    環式、または複素環式アミンである請求項１７記載の
    塩。
  20. 【請求項２０】 アミンが治療学的に許容しうる塩基で
    ある請求項１９記載の塩。
  21. 【請求項２１】 アミンが治療学的に活性な塩基である
    請求項１９記載の塩。
  22. 【請求項２２】 アミンがアルカロイド類、ペプチド
    類、フェノチアジン、ベンゾジアゼピン、チオキサンテ
    ン、ホルモン類、ビタミン類、抗痙攣薬、抗精神病薬、
    抗嘔吐薬、麻酔薬、催眠薬、食欲抑制薬、精神安定薬、
    筋弛緩薬、冠状血管拡張薬、抗腫瘍薬、抗生物質、抗細
    菌薬、抗ウイルス薬、抗マラリア薬、炭酸脱水酵素阻害
    薬、非ステロイド系抗炎症薬、血管収縮薬、コリン作動
    性アゴニスト類、コリン作動性遮断薬、アドレナリン作
    動性アゴニスト類、アドレナリン作動性遮断薬、および
    麻酔遮断薬からなる群から選ばれる請求項２０記載の
    塩。
  23. 【請求項２３】 アミンが薬理学的に不活性であり、最
    大炭素原子数１８のモノ、ジおよびトリアルキルアミン
    類、脂肪族部分の最大炭素原子数が１８であり、芳香族
    部分としてベンゼン基を有し、１〜３のメチル基または
    ハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換されていること
    もあるアリールアルキルアミン類、ＯおよびＳからなる
    群から選ばれる異項原子によって環が遮断されているこ
    ともある炭素原子数４〜６の環を有するアルキレンアミ
    ン類、およびアミノまたはヒドロキシ官能基で置換され
    たこれらすべての型のアミン類からなる群から選ばれる
    請求項１７記載の塩。
  24. 【請求項２４】 多糖がアルギン酸である請求項１〜２
    ３のいずれかに記載の架橋酸形の多糖またはその塩。
  25. 【請求項２５】 多糖がカルボキシメチルキチンである
    請求項１〜２３のいずれかに記載の架橋酸形の多糖また
    はその塩。
  26. 【請求項２６】 部分的に架橋したアルギン酸が低級脂
    肪族アルコールでエステル化したカルボキシ基部分を含
    み、所望によりアルカリ金属で塩化したカルボキシ基部
    分を含んでいる、部分的にまたは完全に架橋したアルギ
    ン酸である請求項２４記載の架橋形の多糖。
  27. 【請求項２７】 (a)カルボキシ基の１％程度が架橋
    し、９９％程度がナトリウムで塩化されたアルギン酸； (b)カルボキシ基の５％程度が架橋し、９５％程度がナ
    トリウムで塩化されたアルギン酸； (c)カルボキシ基の１０％程度が架橋し、９０％程度が
    ナトリウムで塩化されたアルギン酸； (d)カルボキシ基の２５％程度が架橋し、７５％程度が
    ナトリウムで塩化されたアルギン酸； (e)カルボキシ基の５０％程度が架橋し、５０％程度が
    ナトリウムで塩化されたアルギン酸； (f)カルボキシ基の７５％程度が架橋し、２５％程度が
    ナトリウムで塩化されたアルギン酸； (g)カルボキシ基の１００％が架橋したアルギン酸； (h)カルボキシ基の２５％程度が架橋し、２５％程度が
    エタノールでエステル化され、５０％程度がナトリウム
    で塩化されたアルギン酸； (i)カルボキシ基の２５％程度が架橋し、５０％程度が
    エタノールでエステル化され、２５％程度がナトリウム
    で塩化されたアルギン酸；および (j)カルボキシ基の２５％程度が架橋し、７５％程度が
    エタノールでエステル化されたアルギン酸；からなる群
    から選ばれる請求項２６記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 部分的に架橋したカルボキシメチルキ
    チンが低級脂肪族アルコールでエステル化したカルボキ
    シ基部分を含み、所望によりアルカリ金属で塩化したカ
    ルボキシ基部分を含んでいる、部分的にまたは完全に架
    橋したカルボキシメチルキチンである請求項２５記載の
    化合物。
  29. 【請求項２９】 (a)カルボキシ基の１％程度が架橋
    し、９９％程度がナトリウムで塩化されたカルボキシメ
    チルキチン； (b)カルボキシ基の５％程度が架橋し、９５％程度がナ
    トリウムで塩化されたカルボキシメチルキチン； (c)カルボキシ基の１０％程度が架橋し、９０％程度が
    ナトリウムで塩化されたカルボキシメチルキチン； (d)カルボキシ基の１０％程度が架橋し、９０％程度が
    ナトリウムで塩化されたカルボキシメチルキチン； (e)カルボキシ基の２５％程度が架橋し、７５％程度が
    ナトリウムで塩化されたカルボキシメチルキチン； (f)カルボキシ基の５０％程度が架橋し、５０％程度が
    ナトリウムで塩化されたカルボキシメチルキチン； (g)カルボキシ基の７５％程度が架橋し、２５％程度が
    塩化されたカルボキシメチルキチン；および (h)カルボキシ基の１００％が架橋したカルボキシメチ
    ルキチン;からなる群から選ばれる請求項２８記載の化
    合物。
  30. 【請求項３０】 (a)カルボキシ基の２５％程度が架橋
    し、２５％程度がエタノールでエステル化され、５０％
    程度が塩化されたカルボキシメチルキチン； (b)カルボキシ基の２５％程度が架橋し、５０％程度が
    エタノールでエステル化され、２５％程度がナトリウム
    で塩化されたカルボキシメチルキチン；および (c)カルボキシ基の２５％程度が架橋し、７５％程度が
    エタノールでエステル化されたカルボキシメチルキチ
    ン；からなる群から選ばれる請求項２８記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 活性成分として請求項２１記載の化合
    物を賦形剤とともに含有する医薬組成物。
  32. 【請求項３２】 (1)薬理学的に活性な物質または薬理
    学的に活性な物質の混合物；および(2)請求項１〜３０
    のいずれかに記載の架橋形の多糖からなる担体；を含有
    する医薬。
  33. 【請求項３３】 成分(1)が経口、非経口または局所用
    の物質である請求項３２記載の医薬。
  34. 【請求項３４】 成分(1)が麻酔薬、鎮痛薬、抗炎症
    薬、血管収縮薬、抗生物質／抗細菌薬、または抗ウイル
    ス薬である請求項３２〜３３のいずれかに記載の医薬。
  35. 【請求項３５】 請求項１〜３０のいずれかに記載の架
    橋酸形の多糖を含有する化粧品。
  36. 【請求項３６】 請求項１〜３０のいずれかに記載の架
    橋酸形の多糖を含有する衛生または外科用品。
  37. 【請求項３７】 酸形の多糖の架橋産物の糸または薄膜
    からなる請求項３６記載の衛生または外科用品。
  38. 【請求項３８】 医薬の皮下移植のためのカプセルを構
    成する請求項３６記載の衛生または外科用品。
  39. 【請求項３９】 皮下、筋肉内、または静脈内注射のた
    めのマイクロカプセルを構成する請求項３６記載の衛生
    または外科用品。
  40. 【請求項４０】 一定時間の後に除去するのに適した固
    体挿入物を構成する請求項３６記載の衛生または外科用
    品。
  41. 【請求項４１】 損傷および外傷の薬物治療のためのス
    ポンジ様物質を構成する請求項３６記載の衛生または外
    科用品。
  42. 【請求項４２】 多糖がアルギン酸である請求項３６〜
    ４１のいずれかに記載の衛生または外科用品。
  43. 【請求項４３】 請求項１〜３０のいずれかに記載の架
    橋酸形の多糖の治療における使用。
  44. 【請求項４４】 請求項１〜３０のいずれかに記載の架
    橋酸形の多糖の産業分野における使用。
  45. 【請求項４５】 請求項１〜３０のいずれかに記載の架
    橋酸形の多糖の、食品、化粧品、衛生および外科分野に
    おける、紙、樹脂、染料および家庭用品の製造における
    使用。
  46. 【請求項４６】 請求項１〜３０のいずれかに記載の架
    橋した多糖の人工皮膚としての皮膚学における使用。
  47. 【請求項４７】 多糖がアルギン酸である請求項１〜３
    ０のいずれかに記載の架橋した産物の使用。
  48. 【請求項４８】 請求項１〜３０のいずれかに記載の架
    橋酸形の多糖の外科手術における縫合糸としての使用。
  49. 【請求項４９】 (a)架橋酸形の多糖を第１の有機溶媒
    に溶解し； (b)架橋酸形の多糖の溶液をシートまたは糸の形状に
    し； (c)第１の有機溶媒に可溶性である第２の有機または水
    性溶媒で処理することによって溶媒を除去すること；か
    らなる架橋酸形の多糖の糸または薄膜の製造方法。
  50. 【請求項５０】 第１の有機溶媒としてジメチルスルホ
    キシドを用いる請求項４９記載の方法。
  51. 【請求項５１】 第１の有機溶媒としてヘキサフルオロ
    イソプロパノールを用い、加熱した不活性ガスを流す処
    理によってそれを除去する請求項４９記載の方法。
  52. 【請求項５２】 (a)多糖中のカルボキシ基を活性化す
    るための活性化試薬で酸形の多糖を処理して中間体であ
    る活性化された多糖誘導体を得；そして(b)中間体の活
    性化多糖誘導体を加熱または照射にかけて架橋カルボン
    酸形の多糖を得ること；からなる架橋カルボン酸形の多
    糖の製造方法。
  53. 【請求項５３】 酸形の多糖中のカルボキシ基の少なく
    とも一部が塩化されている請求項５２記載の方法。
  54. 【請求項５４】 少なくとも一部のカルボキシ基がアル
    カリ金属またはアルカリ土類金属で、または４級アンモ
    ニウムで塩化されている請求項５３記載の方法。
  55. 【請求項５５】 活性化試薬による処理が触媒の存在下
    で行われる請求項５２記載の方法。
  56. 【請求項５６】 酸形多糖中のカルボキシ基の一部が一
    価または多価アルコールでエステル化されている請求項
    ５２記載の方法。
  57. 【請求項５７】 活性化試薬がカルボジイミド、エトキ
    シアセチレン、ウッドワード試薬、またはクロロアセト
    ニトリルである請求項５２〜５６のいずれかに記載の方
    法。
  58. 【請求項５８】 活性化試薬が２−ハロゲン−Ｎ−アル
    キルピリジニウム塩であり、ここでハロゲンは塩素およ
    び臭素からなる群から選ばれ、アルキルは最大６個の炭
    素原子を有するものである請求項５２〜５６のいずれか
    に記載の方法。
  59. 【請求項５９】 活性化試薬が２−クロロ−Ｎ−メチル
    ピリジンの塩化物であり、３級アミン塩基の存在下で多
    糖のテトラブチルアンモニウム塩と反応させる請求項５
    ８記載の方法。
  60. 【請求項６０】 反応が非プロトン性の有機溶媒中で行
    われる請求項５２〜５９のいずれかに記載の方法。
  61. 【請求項６１】 非プロトン性溶媒に含まれる有機溶媒
    が最大炭素原子数６のアルキルを有する低級脂肪族アル
    コールのジアルキルアミドまたはジアルキルスルホキシ
    ドである請求項６０記載の方法。
  62. 【請求項６２】 ジメチルスルホキシドが溶媒として用
    いられる請求項６１記載の方法。
  63. 【請求項６３】 反応が０°〜１５０°の範囲の温度で
    行われる請求項５２〜６２のいずれかに記載の方法。
  64. 【請求項６４】 反応が室温で行われる請求項６３記載
    の方法。
  65. 【請求項６５】 架橋反応に続いて架橋酸形の多糖中の
    すべての残存遊離カルボキシ基の少なくとも一部が塩化
    されるか、または一価もしくは多価アルコールでエステ
    ル化される請求項５２〜６４のいずれかに記載の方法。
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