JP2941324B2 - 架橋したカルボキシ多糖類 - Google Patents

架橋したカルボキシ多糖類

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はカルボキシ官能基を含む酸多糖類の分子間お
よび／または分子内エステル類、さらに詳しくは、官能
基の一部もしくは全部が、同一分子の、および／または
異なる分子の酸多糖類のヒドロキシル基とエステル化し
てラクトン結合または分子間エステル結合を形成した酸
多糖類に関する。他のアルコール類のOH基が介在しない
上記多糖酸の“内部”エステル類は、単一分子または多
分子橋かけの形成が前記内部エステル化の結果であると
いう理由で、“自己橋かけ多糖類”と定義することもで
きる。本発明の新規化合物を、以下この定義に従って呼
称する。“橋かけした（架橋した）”という形容詞は、
多糖類分子のカルボキシル基およびヒドロキシル基の間
の交差結合を表わす。
この新規内部エステル体は、カルボキシ官能基の全部
または一部だけが上記のようにしてエステル化されてい
るか否かにより、全エステルまたは部分エステル体であ
ることができる。内部部分エステル体において、残カル
ボキシ官能基の全部または一部を、更に一価または多価
のアルコール類でエステル化して“外部的”エステル基
を形成させることができ、また、これら双方のエステル
基から成る部分エステル体において、その非エステル化
カルボキシ官能基を遊離型に留めるか、または金属もし
くは有機塩基で塩形成させることができる。
異なる多糖類分子の間のエステル化によりその分子量
が増加し、橋かけに関与する分子数に従って分子量はお
よそ倍加するか、または増加することができる。重合度
は、温度、反応時間のような後記製造法で適用する条件
に従って変化するが、前記同様橋かけされる多糖類に依
存することができる。２種のタイプのエステル結合の比
を確認することが不可能であっても、分子量に基づいて
概略の比を表わすことができ、これは上記分子間内部エ
ステル結合を有する多糖類集合体の分子数に比例する。
本発明の橋かけ生成物は、２〜３個の多糖類分子を結合
させて得られる生成物が特に重要であって、生成物は前
記用語中、特に重合度が異なる。これらの生成物は、た
とえば後記実施例で用いた製造法により得ることができ
る。
また本発明は、たとえば生物学的に分解されるプラス
チック物質を用いる衛生および外科用品製造の分野、化
粧品または医薬品の分野、食品工業分野および他の多く
の産業分野における新規内部エステル体の用途に関す
る。
本発明の新規内部エステル体を製造するための基本的
出発物質として有用なカルボキシ官能基を含む酸多糖類
は、動物もしくは植物起源の天然多糖類、およびこの物
質の合成誘導体、特に、ヒアルロン酸、アルギン酸、カ
ルボキシメチルセルロース、カルボキシメチル澱粉（ま
たカルボキシメチルアミドと呼称される）およびカルボ
キシメチルキチンのようなあらゆる公知物質および文献
に記載された物質である。また、酸多糖類たとえばヒア
ルロン酸およびアルギン酸のような酸多糖類の外部的部
分エステル類も、出発物質として使用することができ
る。出発物質として使用することができるカルボキシメ
チルセルロース、カルボキシメチル澱粉およびカルボキ
シメチルキチンの部分エステル体は、イタリア国特許出
願第47963A/88号（同日出願）に開示されており、これ
らは欧州特許出願第86305233.8（公開第0216453号、198
7年４月１日）に開示されたカルボキシ多糖類エステル
体の一般的製造法により得ることができる。また出発物
質として前記酸性多糖類およびその部分エステル類の分
子フラクションを使用することができる。
新規エステル類の具体的な用途は、内部および外部の
全体のエステル化度すなわちエステル化されたカルボキ
シ官能基の数、および更に塩形成された基の数、ならび
にエステル化の過程に包含される分子の集合度（重合
度）に依存して決定することができる。実際これらの数
値は、生成物の溶解性およびその粘弾性を決定する因子
である。それ故全エステル体はたとえば水性液体に実質
的に不溶性であって、その分子構造のためプラスチック
物質の製造に、およびかかる物質のための添加物として
使用するのに適当である。エステル化度が中程度または
低いエステル体およびその無機塩基もいくは有機塩基と
の塩類は、いずれであても水性条件下に多少可溶性であ
って、化粧品および医薬品分野、ならびに一般の医薬−
衛生分野における種々の用途を意図したゲル類の製造の
ために適当である。
本発明の自己橋かけ生成物は、内部エステル型におい
てすべてのカルボキシ官能基、またはカルボキシ官能基
の一部分のみを占有することができる。これら内部部分
エステル類において、橋かけ％は、酸性多糖類のカルボ
キシ基の数の１〜60％、特に５〜30％の範囲であるのが
好ましい。
本発明の新規内部エステル類は、活性化を引き起こす
ことができる物質を添加してカルボキシ基を活性化する
ことを基本とする独創的な化学的方法を発見したことに
より利用可能となった。活性化反応で生成した不安定な
中間体生成物は、触媒添加および／または温度を上昇せ
さた後のいずれかの時点で自然に別挙動を取り、同一の
または他の多糖類分子のヒドロキシル基と前記のような
内部エステル結合を形成する。所望の内部エステル化度
に従って、カルボキシ官能基の全部または一部を活性化
する（ここでいう一部は過剰量の活性化物質を用いる
か、または適当な添加方法により得られる。） 遊離カルボキシ基を含む多糖類を出発物質とするか、
好ましくは後記のような塩たとえば金属塩好ましくはア
ルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、特に、第四
級アンモニウム塩のような塩を形成したカルボキシ基を
含む多糖類を出発物質とすることにより、その内部エス
テル基に変換すべきカルボキシ基を活性化することがで
きる。しかしまた出発物質としてアミン類のような有機
塩基との塩類を使用することができる。
遊離カルボキシ基または塩形成させたカルボキシ基を
活性化する方法は、それ自体特にペプチド合成の分野に
おいて公知であって、この分野の技術者は、遊離型また
は塩形成型の出発物質を使用するか否かにかかわらず最
も適当な方法を容易に決定することができる。活性化方
法は、それ自体ペプチド合成法のために公知であり、本
発明の製造法に有用であって、たとえばボダンスキー
（Bodanszky,M.）著：新規ペプチド合成法を求めて（In
search of new methods in peptide synthesis）［I n
t. J.Peptide Protein Res. 25巻1985年449〜474頁］；
およびグロス（Grose,E）ら著：ペプチド類、分析合
成、生物学（The Peptides,Analysis Synthesis,Biolog
y）［Academic Pres,I nc.1979年］第１巻第２章に記載
されている。このような方法によりカルボキシ部分を活
性化する。すなわちカルボキシ成分を反応型に変換す
る。かかる活性化は、典型的に下式による酸と活性化剤
の反応を包含する： ［式中、Ｘは電子吸引基を表わす］。それ故最も活性な
カルボン酸誘導体は、混合無水物であって、また活性化
剤として広い意味で酸アジド類および酸クロリド類（こ
れはアジ化水素酸と塩酸の混合無水物と考えることがで
きる）を包含する。加うるにカルボキシル基の活性化
は、活性化エステル類中間体を形成させることにより達
成することができる。これらの活性化エステル類は種々
のタイプのものであることができるが、特に有用な活性
化エステル類は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ｐ
−ニトロフェニルエステル類、トリクロロフェニルエス
テル類、ペンタクロロフェニルエステル類、およびヒド
ロキシルアミン類のＯ−アシル誘導体、特にＮ−ヒドロ
キシスクシンイミドのエステル類を用いて製せられるエ
ステル類である。
これら種々のタイプの活性化方法はすべて、本発明の
橋かけされたカルボキシ多糖類の製造に有用であるが、
これは、これらの方法がすべて、カルボキシル基と活性
化剤を反応させてヒドロキシル基との反応を容易にする
置換基を形成させ、それによって本発明の生成物の特徴
である内部エステル結合を容易に形成させる重要な反応
に関与することを特徴としているからである。内部エス
テルに変換されるカルボキシ基の数は、活性化されたカ
ルボキシ基の数に比例し、この数は使用する活性化剤の
量に依存する。それ故全内部エステル類を得るためには
過剰量の活性化剤を使用すべきであって、一方部分エス
テル類の場合においては活性化剤の量は所望のエステル
化度に従ってその分量を決めるべきである。
本発明による橋かけ反応後にもなお遊離型であるかま
たは塩形成型であるカルボキシ基は、これを好都合な塩
に変換するか、または前記一価もしくは多価アルコール
類でエステル化することにより混合エステル体、部分橋
あけおよび外部部分エステル体を得ることができる。も
ちろんカルボキシ基の一部を活性化する前にアルコール
類で部分エステル化し、引き続き内部エステル体に変換
することができる。すなわち出発物質として多糖エステ
ル類を使用することができる。
それ故本発明の橋かけ多糖類の新規製造法は、遊離型
または塩型カルボキシ基、および一価または多価アルコ
ール類でエステル化されていることもあるカルボキシ基
を有する多糖類を、所望により中間体としての活性化誘
導体の形成を促進させる補助剤および／または第三級有
機塩基もしくは無機塩基の存在下、カルボキシ官能基を
活性化する試剤で処理し、この混合物を加熱するかまた
は（特に紫外線で）照射し、および必要に応じて多糖類
生成物中に残存する遊離型または塩型カルボキシ基を一
価もしくは多価アルコール類でエステル化し、および必
要に応じて遊離カルボキシ基を塩型にするかもしくは塩
型カルボキシ基を遊離型にすることを特徴とする製造法
である。カルボキシ基を活性化することができる物質の
うち、たとえばペプチド合成に通常使用する物質は使用
することができるが、しかしカルボキシルハライド形成
のために使用する物質のような多糖類出発物質の分子構
造を変化または破壊する作用を有する物質は除くものと
する。活性エステル類を形成させる好ましい物質は、カ
ルボキシイミド類、ジシクロヘキシルカルボジイミド、
ベンジル−イソプロピルカルボジイミド、ベンジル−エ
チルカルボジイミド；エトキシアセチレン；ウッドワー
ド試薬（Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム
−３′−スルホネート）、または脂肪族、脂環式もしく
は芳香族炭化水素のハロゲン誘導体、または活性基１個
ないしそれ以上を存在させて移動性にしたハロゲンを有
する異項環化合物のハロゲン誘導体たとえばクロロアセ
トニトリルおよび特に２−クロロ−Ｎ−メチルピリジン
のクロリド体または炭素数６を越えない低級アルキル基
を有する他のアルキル誘導体のクロリド体のような２−
クロロ−Ｎ−アルキルピリジンの塩などの物質である。
クロリド誘導体の代わりにブロミド誘導体のような他の
ハロゲン誘導体ももちろん使用することができる。
この活性化反応は、有機溶媒中、特に非プロトン溶媒
たとえばジアルキルスルホキシド類、ジアルキルカルボ
キシルアミド類、たとえば特に低級アルキルのジアルキ
ルスルホキシド類（特にジメチルスルホキシド）、ポリ
メチレンスルホキシド（たとえばテトラメチレンスルホ
キシド）、ジアルキルスルホン酸またはポリメチレンス
ルホン酸（たとえばテトラメチレンスルホン）、スルホ
ラン、および低級脂肪酸の低級アルキルに（ここにアル
キル基は炭素数最高６を有する）のジアルキルアミド類
（たとえばジメチルホルムアミドもしくはジエチルホル
ムアミド、またはジメチルアセトアミドもしくはジエチ
ルアセトアミド）のような溶媒中で行なうことができ
る。しかし溶媒は常に非プロトン溶媒である必要はな
く、他の溶媒たとえばアルコール類、エーテル類、ケト
ン類、エステル類、たとえば低級脂肪族ジアルキルオキ
シ炭化水素（たとえばジメトキシエタン）、および特に
低沸点の脂肪族もしくは異項環式アルコール類およびケ
トン類、たとえばＮ−アルキルピロリドン類（たとえば
Ｎ−メチルピロリドンまたはＮ−エチルピロリドン）、
ヘキサフルオロイソプロパノールおよびトリフルオロエ
タノールのような溶媒も使用することができる。カルボ
キシル活性化物質としてハロゲン誘導体を、特にその塩
型（たとえば前記２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウム
クロリド）で使用するとき、多糖類出発物質の金属塩ま
たは有機塩基の塩たとえば後記のような第四級アンモニ
ウム塩（たとえばテトラブチルアンモニウム塩）を使用
するのがより良好である。これらの塩類は、橋かけ反応
を最も効果的にする前記のような有機溶媒に非常に可溶
性であるという特別の利点を有し、それ故にすぐれた収
量が保証される。反応混合物に、酸を除くことができる
物質たとえば有機塩基、炭酸塩類、炭酸水素塩類または
酢酸アルカリ金属塩もしくは酢酸アルカリ土類金属塩、
または有機塩基および特に第三級塩基たとえばピリジン
およびその類似体（たとえばコリジン）または脂肪族ア
ミン塩基（たとえばトリエチルアミンまたはＮ−メチル
ピペラジン）のような物質を加えるのが好ましい。
第四級アンモニウム塩の使用は、本発明の特に有益な
方法を示すものであって、本発明の主要な目的の一つを
構成する。かかるアンモニウム塩類は良く知らており、
他の公知塩類と同様の方法で製せられる。これらは好ま
しくは炭素数１〜６のアルキルから誘導される。テトラ
ブチルアンモニウム塩を用いるのが好ましい。第四級ア
ンモニウム塩を使用する本発明の製造法における一変法
は、触媒量の第四級アンモニウム塩たとえばヨウ化テト
ラブチルアンモニウムの存在下、アルカリ金属塩たとえ
ばナトリウム塩またはカリウム塩を反応させることから
成る方法である。
活性化剤に加えてカルボキシ基の活性化を触媒する物
質は文献に記載されており、これらは前記のような塩基
が好ましい。たとえばカルボキシ基をイソチアゾリン塩
類で活性化するとき、反応混合物に少量のトリエチルア
ミンを加えるのが好ましい。
活性化中間体たとえば特にエステル類のような中間体
の形成反応は文献で推奨される温度で行なわれるが、こ
の温度は状況に応じて変えることができ、この分野の技
術者はそれを容易に決定することができる。内部エステ
ル結合の形成は、かなり広い範囲の温度たとえば０〜15
0゜、好ましくは室温ないし室温より僅かに高い温度
（たとえば20〜75゜）で行なうことができる。温度を上
げることは内部エステル結合の形成には好ましく、適当
な波長たとえば紫外線照射するのも同様に好ましい。
多糖類を橋かけ処理した生成物において、遊離カルボ
キシ量が残存する生成物または塩形の生成物は、これを
一価もしくは多価アルコール類で部分エステル化または
全エステル化し、一部が内部結合および一部が外部結合
を有するエステル体混合物を得ることができる。このエ
ステル化に用いるアルコール類は後記のようなアルコー
ルに対応し、これから本発明の新規混合エステル類を誘
導する。
遊離型または塩型カルボキシ基のエステル化のため、
公知常套の方法、たとえば酸型イオン交換体のような触
媒物質の存在下、カルボキシ塩たとえばナトリウム塩と
エーテル化剤またはアルコール類自体との反応のような
方法を用いることができる。文献に記載の公知のエーテ
ル化剤、たとえば特に種々の無機酸または有機スルホン
酸、例えば水素酸のような酸のエステル類、すなわちハ
ロゲン化ヒドロカルビルたとえばヨウ化メチルもしくは
ヨウ化エチル、中性硫酸エステルまたはヒドロカルビル
酸、あるいは亜硫酸、炭酸、珪酸もしくは亜リン酸のエ
ステル、またはヒドロカルビルスルホン酸エステル（た
とえばメチル−、ベンゾ−もしくはｐ−トルオロスルホ
ン酸エステルまたはクロロスルホン酸メチルまたはエチ
ル）のようなエステル類を使用することができる。この
反応は、適当な溶媒、たとえばアルコール好ましくはカ
ルボキシ基に導入すべきアルキル基に対応するアルコー
ル体のような溶媒中で起こるが、ケトン類、エーテル類
たとえばジオキサン、または非プロトン性溶媒たとえば
ジメチルスルホキシドのような非極性溶媒中で反応が起
こる。塩基として、たとえばアルカリ金属（もしくはア
ルカリ土類金属）水和物、または酸化マグネシウム（も
しくは銀）、またはこれらの金属の塩基性塩（たとえば
炭酸塩）、有機塩基の塩基性塩、第三窒素原子を含む塩
基（たとえばピリジンもしくはコリジン）を使用するこ
とができる。また塩基の代わりに塩基性イオン交換体を
使用することができる。多糖類の部分エステルの塩を出
発物質とするとき、これらはアンモニウム塩たとえばア
ンモニウム塩または置換アンモニウム塩であってもよ
い。
前記欧州特許出願第86305233.8号に開示された化学的
に独自な一法によれば、第四級アンモニウム塩とエーテ
ル化剤を出発物質とし、非プロトン溶媒、たとえばジア
ルキルスルホキシド類、ジアルキルカルボキシルアミド
類、特に低級アルキルが炭素数最高６である低級アルキ
ルのジアルキルスルホキシド類（特にジメチルスルホキ
シド）、および低級脂肪酸の低級アルキルのジアルキル
アミド類（たとえばジメチルホルムアミドもしくはジエ
チルホルムアミド、またはジメチルアセトアミドもしく
はジエチルアセトアミド）のような溶媒中、外部エステ
ル類を有利に製造することができる。この反応は、好ま
しくは約25〜75゜、たとえば約30゜で進行させるべきで
ある。エステル化は、好ましくは前記溶媒のいずれか
（たとえばジメチルスルホキシド）に前記アンモニウム
塩を溶解し、これにエーテル化剤をゆっくり加えること
により行なわれる。
アルキル化剤として、前記アルキル化剤特にハロゲン
化アルキルを使用することができる。アンモニウム塩を
出発物質とするとき、アルキル基は炭素数１〜６である
のが好ましいので低級テトラアルキルアンモニウム塩を
用いるのが好ましい。テトラブチルアンモニウム塩を使
用するのが最もよい。これらの第四級アンモニウム塩
は、内部部分エステル化した酸性多糖類の金属塩好まし
くは前記のような塩（特にナトリウム塩またはカリウム
塩）を、第四級アンモニウム塩基で塩形成したスルホン
樹脂と水溶液中で反応させることにより製造することが
できる。溶出液を凍結乾燥することにより、多糖類エス
テルのテトラアルキルアンモニウム塩基を得ることがで
きる。これらの塩類出発物質は前記非プロトン溶媒に可
溶であり、それ故この方法によるエステル化は特に容易
であって良好な収量が得られる。それ故にこの方法に従
うことによってのみエステル化すべきカルボキシ基の数
を正確に分量することができる。
この方法の一変法は、カリウム塩またはナトリウム塩
を、適当な溶媒（たとえばジメチルスルホキシド）に懸
濁し、これと適当なアルキル化剤を、触媒量の第四級ア
ンモニウム塩（たとえばテトラブチルアンモニウムヨー
ジド）の存在下に反応させることから成る。
この新規方法により得られた内部エステル類におい
て、元のまま残留するカルボキシ基は、これを有機塩基
または無機塩基で塩形成させることができる。かかる塩
形成のための塩基の選択は、所望の生成物の用途に基づ
く。無機塩はナトリウム塩、カリウム塩のようなアルキ
ル金属塩、またはアンモニウム塩、セシウム塩、アルカ
リ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム
塩）またはアンモニウム塩のような無機塩が好ましい。
有機塩基の塩は、特に脂肪族、アリール脂肪族、脂環
式または異項環式アミン類の塩基の塩類である。この種
類のアンモニウム塩は、治療上受入れられるがそれ自体
不活性なアミン類、または治療活性を有するアミン類か
ら誘導することができる。前者のうち、アルキル基が炭
素数最高18である脂肪族アミン類たとえばモノ、ジおよ
びトリアルキルアミン類、またはアリールアルキルアミ
ン類（この脂肪族部分の炭素数は上記同様、アリールは
ヒドロキシ基１〜３個で置換されていることもあるベン
ゼン基を意味する）に対して特別の考慮を払うべきであ
る。治療的に許容されるがそれ自体不活性なアミン類と
して、シクロアミン類たとえば炭素４〜６の環、あるい
は環中に酸素、硫黄および窒素のような異項原子を有す
る異項環（たとえばピペリジン、モルホリンもしくはピ
ペラジン）、または置換基としてたとえばアミンもしく
はヒドロキシ基（アミノエタノール、エチレンジアミン
もしくはコリンのような場合）を有することもある上記
同様の環構造を有するアルキレンアミン類のようなシク
ロアミン類が非常に好適である。
本発明の橋かけ多糖類を薬理学的または治療的用に向
けようとするときには、その担体機能を治療活性アミン
類のために用いることができ（後記）、そのようなアミ
ン類の塩を形成させる。それ故これらの塩類は、次に示
すようなすべての塩基性窒素含有薬剤から誘導すること
ができる：アルカロイド類、ペプチド類、フェノチアジ
ン類、ベンゾジアゼピン類、チオキサンテン類、ホルモ
ン類、ビタミン類、抗けいれん薬（anticonvulsivant
s）、精神病治療薬、鎮吐剤、麻酔薬、催眠薬、食欲減
退剤（anorexigenics）、トランキライザー、筋肉弛緩
剤、冠状血管拡張剤、抗腫瘍薬、抗生物質、抗細菌薬、
抗ウイルス薬、抗マラリア薬、炭素アンヒドラーゼ抑制
剤、非ステロイド性抗炎症剤、血管収縮剤、コリン作動
薬、コリン拮抗薬、アドレナリン作働薬、アドレナリン
拮抗薬、ナルコチン拮抗薬。
塩類は、この技術分野で自体公知の方法、たとえばい
くらかの遊離カルボキシ官能基が残存する橋かけ多糖類
を、計算量の塩基で処理することにより、製造すること
ができる。しかし塩類はまた、二重交換反応により製造
することができる。たとえば橋かけ多糖類および／また
はその部分エステル体の第四級アンモニウムウ塩の溶液
を、塩化アルカリ金属の水溶液で処理し、たとえばケト
ン（たとえばアセトン）のような適当な溶媒で沈澱させ
て存在するアルカリ金属塩を単離することにより、その
アルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩）を得ることが
できる。
本発明の橋かけ多糖類は、出発物質として、本発明の
製造法のための前記出発物質に対応する天然多糖類、ま
たはカルボキシ基で置換された合成多糖類を使用するこ
とができる。本発明は、特にヒアルロン酸、アルギン
酸、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルア
ミドおよびカルボキシメチルキチンから誘導される橋か
け酸性多糖類に関する。
ヒアルロン酸誘導体は、生物起源の出発基質であって
その新規橋かけ生成物が医薬用、外科手術および一般的
薬剤として許容されるので、他の誘導体に比し、非常に
重要である。
ヒアルロン酸基質は、自然産の物質たとえばニワトリ
のとさかから抽出した酸のような天然産のものであるこ
とができる。これらの酸類の製造法は文献に記載されて
おり、好ましくは精製したヒアルロン酸を使用すべきで
ある。本発明によれば、有機物質を直接抽出することに
より得られた広範囲の分子量を有する分子フラクション
の酸集合体から成るヒアルロン酸（たとえば酸集合体分
子量の90〜80％ないし0.2％、好ましくは５〜0.2％）を
使用するのが好ましい。これらのフラクションは、文献
記載の種々の方法、すなわち加水分解、酸化、酵素的化
学物質を用いる方法または物理的方法（たとえば機械的
方法もしくは照射法）により得ることができ、しばしば
同様の精製処理の間に原初の抽出物として得ることがで
きる。得られた分子フラクションを、分子濾過のような
公知方法により分離および精製する。本発明により使用
するのに適当な精製HYフラクションは、たとえば非炎症
性−NIF−NaHAヒアルロン酸ナトリウム（noninbla−mma
tory−NIF−NaHA sodium hyaluronate）として知られた
もの「パンフレット（ヒーロン−眼外科における使用案
内−ミラーおよびステグマン編、ジョン・ウイレイ・ア
ンド・サンズ（“Healon"−Aguide to its use in Opht
halmic Surgery−D.Miller ＆ R.Stegmann, eds.J ohn
Wiley ＆ Sons N.Y81983）５頁中、バラズ（Balazs）に
より記載されている］である。
また本発明のエステル類のための出発物質として、ヒ
アルロン酸たとえばニワトリのとさかから抽出したヒア
ルロン酸から得ることができる２種の精製フラクション
（ヒアラスチン（Hyalastine）およびヒアレクチン（Hy
alectin）の名称で知られている）は、特に重要であ
る。フラクションヒアラスチンは平均分子量約50,000〜
100,000、フラクションヒアレクチンは平均分子量約50
0,000〜730,000を有する。またこれら２種のフラクショ
ンの混合フラクションが単離され、これは平均分子量約
250,000〜350,000であった。この混合フラクションは、
特定の出発物質から全ヒアルロン酸を80％の収率で得る
ことができ、一方フラクションヒアレクチンは出発HYの
30％、フラクションヒアラスチンは出発HYの50％の収率
で得ることができる。これらのフラクションの製造は前
記欧州特許出願第0138572A3号に開示されている。
新規誘導体を製造するために使用するアルギン酸は、
種々の天然物質特に 褐藻類（褐藻綱（Phae−cophycea
e））から抽出することにより得ることができる。この
多糖はＤ−マンヌロン酸とＬ−グルロン酸の鎖により構
成される。この分子量はその入手源によって非常に変化
し、たとえば30,000〜200,000である。それは使用する
藻類のタイプばかりでなく、収穫した季節、植物の系統
および年令に依存する。アルギン酸を得るために使用す
る褐藻類の主要な生物種は、たとえばマクロシステス・
ピリフエラ（Macrocystis pyrifera）、ラミナリア・ク
ロウストニ（Laminaria Cloustoni）、ラミナリア・ヒ
ペルボレア（Laminaria hyperborea）、ラミナリア・フ
レキシカウリス（Laminaria Flexicaulis）、ラミナリ
ア・ジギタータ（Laminaria digitata）、アスコフイル
ム・ノドスム（Ascophyllum nodosum）およびフクス・
セラツス（Fucus serratus）である。アルギン酸は、こ
れらの藻類中、細胞膜の拡散成分として、種々のアルカ
リ金属塩（このうち特にナトリウム塩）の混合物（これ
はまたアルギンとして知られている）の形で見いだされ
る。これらの塩類を標準的に水性条件下、炭酸ナトリウ
ム溶液で抽出し、この抽出物を酸たとえば塩酸のような
鉱酸で沈澱させて直接的に、または初め不溶性カルシウ
ム塩を形成させて間接的にアルギン酸を得ることができ
る。
しかしアルギン酸またはアルギン酸アルカリ金属塩
は、微生物的方法、たとえばプソイドモナス・アエルギ
ノーサ（Pseudomonas aeruginosa）、プソイドモナス・
プチダ（Pseudomonas putida）、プソイドモナス・フル
オレツセンス（Pseudomonas fluoresceas）またはプソ
イドモナス・メンドシナ（Pseudomonas mendocina）突
然変異体の発酵により得ることができる。各種のアルギ
ン酸の製造は文献に記載されている。本発明の目的に
は、精製アルギン酸を使用すべきである。
またセルロース、澱粉およびキチンのカルボキシメチ
ル誘導体は本発明に有用であって、文献に詳細に記載さ
れている。カルボキシ多糖類それ自体とは別に、これら
の一価もしくは多価アルコール類との部分エステル類
を、本発明の新規橋かけ生成物の製造のための出発物質
として使用することができる。
また一価もしくは多価アルコール類でエステル化され
たカルボキシ官能基を有する本発明の橋かけ多糖類にお
いて、前記工程の出発物質中にこれらのカルボキシ官能
基が存在するか、またはこの工程の終時点でそれらが誘
導されたかを問わず、アルコール類は脂肪族、アリール
脂肪族、脂環式または異項環系アルコールのいずれに属
していてもよい。
以下の記載はこの有用なアルコール類を概観するもの
であり、これは以下説明のように、特定の多糖類基質お
よび最終用途に基づいて各種の基とそれぞれの化合物を
選択すべきであるという理解に基づくものである。この
ようにたとえばこの分野の技術者は、治療的および衛生
的用途に向ける橋かけ生成のためにはどのようなアルコ
ールを選択すべきか、および栄養食品分野、香料産業ま
たは樹脂および織物の分野の用途のための橋かけ生成物
には他のどのようなアルコールがより適当であるかを知
っている。
エステル化成分として使用するため脂肪族アルコール
類は、たとえば炭素数最高34を有し、飽和または不飽和
であることができ、および他の遊離官能基、もしくは官
能基で修飾された基で置換されたこともあるアルコール
類である。この修飾基は、たとえばアミノ、ヒドロキ
シ、アルデヒド、ケト、メルカプト、カルボキシ、また
はこれから誘導される基たとえばヒドロカルビルまたは
ジヒドロカルビルアミノ基（ここにヒドロカルビルは以
下、たとえばCnH2n+1で示される一価の炭化水素基ばか
りでなく、−CnH2n−で示されるアルキレン基または＝C
nH2nで示されるアルキリデン基を意味する）、エーテル
またはエステル基、アセタールまたはケタール基、チオ
エーテルまたはチオエステル基、およびエステル化され
たカルボキシ基またはカルバミドおよび置換カルバミド
基（置換基はヒドロカルビル基１〜２個、ニトリル基ま
たはハロゲンである）のような修飾基を包含する。ヒド
ロカルビル基を含む上記基のうち、これらは好ましくは
低級脂肪族基たとえば炭素数最高６のアルキルとすべき
である。かかるアルコール類はその炭素鎖中に酸素、窒
素および硫黄のような異項原子を介在させてもよい。
前記官能基１〜２個で置換されたアルコール類を選ぶ
のが好ましい。本発明の目的のために好ましい前記基を
有するアルコール類は、炭素数最高12、特に６を有し、
前記アミノ、エーテル、エステル、チオエーテル、チオ
エステル、アセタール、ケタール基においてヒドロカル
ビルが炭素数最高４のアルキル基を表わし、エステル化
カルボキシ基または置換カルバミド基またはヒドロカル
ビル基において炭素数前記同様のアルキル基であり、お
よびアミノまたはカルバミド基が炭素数最高８のアルキ
レンアミン基またはアルキレンカルバミド基であること
ができるアルコール類である。これらのアルコール類の
うち、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルア
ルコール類、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコ
ール、tert−ブチルアルコール、アミンアルコール類、
ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニルおよびドデシル
アルコール類、就中ｎ−オクチルおよびｎ−ドデシルア
ルコール類のような直鎖アルコール類のような飽和およ
び非置換アルコール類が特に例示されるべきである。こ
の種の置換アルコール類のうち次のものが例示されるべ
きである；二価アルコール類たとえばエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、ブチレングリコール、三価
アルコール類たとえばグリセリン、アルデヒドアルコー
ル類たとえばタルトロンアルコール、カルボキシアルコ
ール類たとえば乳酸、たとえばグリコール酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、アミノアルコール類たとえばア
ミノエタノール、アミノプロパノール、ｎ−アミノプロ
パノール、ｎ−アミノブタノール、およびこれらのアル
コール類のアミン官能基中のジメチルおよびジエチル置
換誘導体、コリン、ピロリジニルエタノール、ピペリジ
ニルエタノール、ピペラジニルエタノールおよび対応す
るｎ−プロピルまたはｎ−ブチルアルコール誘導体、モ
ノチオエチレングリコール、およびそのアルキル誘導体
たとえばそのメルカプト基のエチル誘導体。
高級脂肪族飽和アルコール類のうち、次のものを例示
すべきである：セチルアルコールおよびミリシルアルコ
ール。しかし本発明の目的に特に重要なアルコールとし
て、二重結合１〜２個を有する高級不飽和アルコール類
たとえば特に多くの精油中に含まれるテルペン類と親和
性を有するアルコール類、たとえばシトロネロール、ゲ
ラニオール、ネロール、ネロリドール、リナロオール、
フアルネソール、フイトールのようなアルコール類。低
級不飽和アルコール類のうち、考慮されるべきものはア
リルアルコールおよびプロパルギルアルコールである。
アリール脂肪族アルコール類のうち、特に次のものを
例示すべきである：ベンゼン部分１個のみを有し、脂肪
族鎖が炭素数最高４を有し、ベンゼン部分がメチルまた
はヒドロキシ基１〜３もしくはハロゲン原子（特に塩
素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよく、脂肪族鎖
が遊離アミノ基またはモノもしくはジメチル基から選ば
れる１ないしそれ以上の官能基、あるいはピロリジン基
またはピペリジン基で置換されたこともあるアルコール
類。これらのアルコール類のうち、特に記載すべきもの
はベンジルアルコールおよびフエネチルアルコールであ
る。
脂環式または脂肪族脂環式アルコール類は、単環もし
くは多環式炭水化物から誘導されるもの、好ましくは炭
素数最高34を有するもの、置換されていないもの、脂肪
族アルコール類のための前記のような置換基１個ないし
それ以上を含むアルコール類であることができる。単環
−炭水化物から誘導されるアルコール類のうち、特に記
載すべきものは、炭素数最高12のアルコール類、環が好
ましは炭素原子５〜７を有しこの環がたとえばメチル、
エチル、プロピルまたはイソプロピル基のような低級ア
ルキル基１〜３個で置換されたこともあるアルコール類
である。この種に特定なアルコール類として、シクロヘ
キサノール、シクロヘキサンジオール、1,2,3−シクロ
ヘキサントリオールおよび1,3,5−シクロヘキサントリ
オール（フロログルシトール）、イノシトール、ならび
にｐ−メンタンから誘導されるアルコール類たとえばカ
ルボメントール、メントール、α−およびγ−テルピネ
オール、１−テルピネノール、４−テルピネノールおよ
びピペリトール、またはこれらのアルコール類の混合物
たとえばテルピネオール、1,4−および1,8−テルピンが
記載されるべきである。縮合環を有する炭化水素から誘
導されるアルコール類のうち、またたとえばツジヤン、
ピナンまたはカンフアン類から誘導されるものとしてツ
ジヤノール、サビノール、ピノール水和物、Ｄ−および
Ｌ−ボルネオール、ならびにＤ−およびＬ−イソボルネ
オールが有用である。
本発明のエステル類のために使用される脂肪属−脂環
多環式アルコール類は、ステロール類、コール酸類およ
びステロイド類たとえば性ホルモン類およびその合成類
似体特にコルチコステロイド類およびこれらの誘導体で
ある。このようにたとえば次のステロイド類を使用する
ことができる：コレステロール、ジヒドロコレステロー
ル、エピジヒドロコレステロール、コプロマタノール、
エピコプロマタノール、シトステロール、マチグマステ
ロール、エルゴステロール、コール酸、デオキシコール
酸、リトコール酸、エストリオール、エストラジオー
ル、エキレニン、エキリンおよびこれらのアルキル誘導
体、および17位におけるエチニルまたはプロピニル誘導
体たとえば17−α−エチニル−エストラジオールまたは
７−α−メチル−17−α−エチニル−エストラジオー
ル、プレグネノロン、プレグナンジオール、テストステ
ロンおよびその誘導体たとえば17−α−メチルテストス
テロン、1,2−デヒドロテストステロンおよび17−α−
メチル−1,2−デヒドロテストステロン、ならびにテス
トステロンおよび1,2−デヒドロテストステロンの17位
におけるアルキニル誘導体たとえば17α−エチニルテス
トステロン、17α−プロピニルテストステロン、ノルゲ
ストレル（norgestrel）、ヒドロキシプロゲステロン、
コルチコステロン、デオキシコルチコステロン、19−ノ
ルテストステロン、19−ノル−17α−メチルテストステ
ロンおよび19−イル−17α−エチニルテストステロン、
コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレド
ニゾロン、フルドロコルチゾン、デキサメタゾン、ベタ
メタゾン、パラメタゾン、フルメタゾン、フルオシノロ
ン、フルプレドニリデン、クロベタゾール、ベクロメタ
ゾン、アルドステロン、デゾキシコルチコステロン、ア
ルフアキサロン、アルフアドロン、ボラステロン。
本発明のエステル類のために有用なエステル化成分
は、ゲニン類、心臓刺激性グリコシド類の（アグリコン
類）たとえばジギトキシゲニン、ギトキシゲニン、ジゴ
キシゲニン、ストロフアンチジン、チゴゲニン、サポニ
ン類である。
本発明で使用する他のアルコール類は、ビタミンアル
コール類たとえばアキセロフトール、ビタミンD2および
D3、アノイリン、ラクトフラビン、アスコルビン酸、リ
ボフラビン、チアミン、パントテン酸である。
直鎖もしくは環状鎖中に−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−およ
び−NHからなる群から選ばれる異項原子１個ないしそれ
以上たとえば１〜３個を有するもの、これらの中、不飽
和結合１個ないしそれ以上たとえば二重結合特に１〜３
個を有することもあり、それ故また芳香族構造を有する
異項環化合物を包含するならば、異項環アルコール類
は、前記の脂環式または脂肪族−脂環式アルコール類の
誘導体と考えることができる。その特に有用な化合物を
以下に述べる：フルフリルアルコール、アルカロイド類
および誘導体たとえばアトロピン、スコポラミン、シン
コニン、シンコニジン（cincho−nidina）、キニン、モ
ルフイン、コデイン、ナロルフイン（nalorphine）、Ｎ
−ブチルスコポラアンモニウムブロミド、アジュマリ
ン；フェニルエエチルアミン類たとえばエフエドリン、
シオプロテレノール、エピネフリン；フエノチアジン薬
物たとえばペルフエナジン、ピポチアジン（pipothizin
e）、カルフエナジン（Carphenazine）、ホモフエナジ
ン（homofenazine）、アセトフエナジン、フルフエナジ
ン（fluphenazine）、Ｎ−ヒドロキシエチルプロメタジ
ンクロリド；チオキサンテン薬物たとえばフルペンチゾ
ール（flupenthizol）およびクロペンチキソール（clop
enthixol）；抗痙攣薬たとえばメプロフエンジオール
（meprophendiol）；精神病治療薬たとえばオピプラモ
ール（opipramol）；鎮吐剤たとえばオキシペンジル（o
xypendil）；鎮痛剤たとえばカルベチジン（carbetidin
e）、フエノプリジン（phenoperidine）およびメタドー
ル（methadol）；催眠剤たとえばエトドロキシジン（et
odroxizine）；食欲減退剤たとえばベンズヒドロールお
よびジフエメトキシジン（diphemethoxidine）；緩徐ト
ランキライザーたとえばヒドロキシジン（hydroxyzin
e）；筋肉弛緩薬たとえばシンナメドリン（cinnamedrin
e）、ジフイリン（diphylline）、メフエネシン（mephe
nesin）、メトガルバモール（methocarbamol）、クロー
ルフエネシン（chlorphenesin）、2,2−ジエチル−1,3
−プロパンジオール、グアイフエネシン（guaifenesi
n）、イドロシルアミド（idrocilamide）；冠状血管拡
張剤たとえばジピリダモール（dipyridamole）およびオ
キシフエドリン（oxyfedrine）；アドレナリン阻害剤た
とえばプロパノロール（propanolol）、チモロール（ti
molol）、ピンドロール（pindolol）、ブプラノール（b
upranolol）、アテノロール（atenolol）、メトプロロ
ール（metoprolol）、プラクトロール（practolol）；
抗腫瘍剤たとえば６−アザウリジン、シタラビン（cyta
rabine）、フロクスリジン（floxuridine）；抗生物質
たとえばクロラムフエニコール、チアムフエニコール
（thiamphenicol）、エリスロマイシン、オレアンドマ
イシン、リンコマイシン；抗ウィルス剤たとえばイドク
スリジン（idoxuridine）；末梢血管拡張剤たとえばイ
ソニコチニルアルコール：炭素アンヒドラーゼ抑制剤た
とえばスロカルビレート（sulocarbilate）；抗ぜんそ
く薬および抗炎症剤たとえばチアラミド（tiaramid
e）；スルフアミド剤たとえば２−ｐ−スルフアミルア
ニリノエタノール。酸多糖類のカルボキシ基を前記各種
のアルコール類でエステル化して外部エステル化のない
内部のみの橋かけにより、出発物質と同様の性質を有す
るが前記利点をも保持する生成物が得られるので、それ
故に生成物のすべての用途分野に使用することができ
る。カルボキシ基のエステル化で同時に起こる外部エス
テル化により、アルコール類自体の特有の性質を多糖類
に分与することにおいて有用であることがわかるであろ
う。この場合において橋かけ生成物は、アルコール類の
特性の担体として機能し、このようにして生成物を薬理
学的および医療の分野の良好な用途に向けることができ
る。それ故本発明による橋かけ生成物と治療活性を有す
る前記のようなアルコール類を含む薬剤を製造すること
ができる。この種の薬剤は主としてヒアルロン酸基質を
有するが、また前記のような他の多糖類に基づく薬剤を
使用することができる。
また塩形成は、塩基性多糖類の固有の性質を利用しう
ること、および塩形成による塩基たとえば前記のように
治療的活性を有する塩基の性質を生成物に分与しうるこ
との双方の特性を有する生成物を製造することにおいて
二重の目的を有する。
しかしまた新規橋かけ生成物を含む薬剤の賦形は、薬
剤および／または治療的活性塩基を多糖類に単に加える
（物理的に混合する）ことにより達成される。またそれ
故本発明は次のものを含む薬剤を包含する。
1.薬理学的活性物質または薬理学的活性物質群の組合わ
せ物、および 2.本発明による酸性多糖類の橋かけ生成物から成る担
体。
この種の混合物中に塩類を存在させることができ、成
分として次のものを選ぶことができる。
（１）有機塩基。特に重要なことはこのタイプは成分
の組合わせであって、（２）その成分は塩基としてヒア
ルロン酸またはそのいずれか一つのエステルを有する橋
かけ生成物。
この薬剤は、固体形たとえば成分（１）および（２）
の２成分のみを含む凍結乾燥粉末を混合物として、また
は別々に包装したような固体形であることができ、この
ガレヌス型（galenic form）は局所用として特に適当で
ある。実際、かかる薬剤であって処置すべき上皮に固体
形で接触する薬剤は、これを特定の上皮の特性に従って
あらかじめ試験管内で製せられた溶液と同一の特性を有
するより高い濃度またはより低い濃度の溶液として製造
し、これは本発明の他の側面を表わす。かかる溶液は好
ましくは蒸留水中または生理的滅菌溶液を使用し、好ま
しくは他の薬学的担体を含有しない。かかる溶液の濃度
は、別々の２成分としておよびその混合物としてたとえ
ば0.01〜75％と広範囲に変えることができる。著しい粘
弾性の溶液に対しては薬剤全量または２成分それぞれの
10〜100％の薬剤濃度になるよう選択すべきである。
このようなタイプの薬剤は、無水型（凍結乾燥粉末）
または水もしくは食塩水で濃厚液とするかあるいは希釈
し、橋かけしたヒアルロン酸に基づき特に緩衝剤または
他の眼科用途として作用する殺菌剤もしくはミネラル塩
のような付加物あるいは補助剤を加えた溶液型において
特に重要である。
このように、前記タイプの薬剤のうち、この場合がそ
うできるように適用すべき用途分野に適当な酸度、すな
わち生理学的に許容できるpHを有する薬剤を選択すべき
である。pHは、存在させることができる多糖類、その塩
類およびそのいずれかの塩基性もしくは酸性物質の量を
規制することによって調節することができる。
橋かけ度およびエステル化度は、第一に適用される種
々の用途分野で得ようとする特性、たとえば治療に適用
する場合における親油性または親水性の度合の大小に依
存する。通常、高い橋かけ度およびエステル化度は物質
の親油性を増加させ、それ故水溶性は減少する。新規橋
かけ生成物を治療に用いるため、基質多糖類またはその
塩類に比較して親油性は良好で改良されていても充分な
水溶性の度合を確保するためエステル化度を規制するの
が重要である。本来、エステル化成分の分子の大きさ
は、通常水溶性に逆比例的に影響を与えるものと考える
べきである。
治療活性を有するアルコール類でエステル化しおよび
／または治療活性を有する塩基もしくはこれを含む前記
薬剤で塩形成させた新規橋かけ生成物は、より治療的に
有効であり、出発薬剤に比較してより大なる薬効および
／またはより持続性のある効果（遅延効果）を有する。
特に重要なことは、この約物がヒアルロン酸の場合のよ
うに生物的環境と高度に両立しうる多糖類に基づくタイ
プの薬物であることである。
しかしまたヒアルロン酸は、それ自体の薬理作用に基
づき、非常に重要な基質でもあり得る。この多糖類に基
づく架橋生成物、および治療的に不活性なアルコール類
でエステル化されたものは、元のヒアルロン酸自体また
はそのエステル自体に比し改良された安定性を有する。
かかる橋かけ生成物は、前記化合物たとえばヒアルロン
酸自体で知られたすべての処方、たとえば潤滑作用を有
する関節内注射剤として使用することができる。新規橋
かけ生成物は元の遊離酸およびエステル体と比較してヒ
アルロニダーゼに対してより大なる安定性を有する結果
として、酵素作用を長く引き延ばす。かかるヒアルロン
酸の橋かけ生成物をエステル化するための薬理学的に不
活性なアルコール類は、好ましくは炭素数最高８を有す
る低級脂肪族アルコール類、特にエタノール、プロピル
アルコール、イソプロピルアルコールおよびｎ−ブチル
アルコールまたはイソブチルアルコールのような飽和一
価アルコール類である。
ヒアルロン酸に基づく橋かけ生成物は化粧品用途に非
常に適する。これらの橋かけ生成物のエステル類のう
ち、重要なものは治療的不活性のアルコール類たとえば
飽和もしけは不飽和脂肪族アルコール類たとえば炭素数
１〜８の直鎖または分枝鎖の前記のような種類の非置換
アルコール類から誘導されるエステル類である。また特
に興味のあるアルコール類は、不飽和アルコール類たと
えば二重結合１個ないしそれ以上を有するビニルアルコ
ールまたはアリルアルコールおよびこれらの縮合誘導
物、あるいはグリセリンのような多価アルコール類であ
る。また脂肪族アルコール類たとえばシクロペンタンま
たはシクロヘキサン、およびこれらの低級アルキル基た
とえば炭素数１〜４のアルキル基特にメチル基で置換さ
れた誘導体は有用である。特に興味あるエステル類は、
前記のようなテルペン類および治療活性を有するアルコ
ール類から誘導される脂環式および脂肪属−脂環式アル
コール類とのエステル類であって、またこれらは化粧品
用として有用である。
極めて重要なことは、ヒアルロン酸に基づく橋かけ生
成物の衛生材料および外科材料の製造のための用途であ
る。これらの橋かけ生成物のエステル類は、好ましくは
化粧品として使用する前記のようなエステル類である。
ヒアルロン酸系橋かけ生成物の局所使用用薬剤の担体
としての用途は、眼科学分野で特に有用であって、この
場合新規物質と角膜上皮の間の特殊な両立性、それ故感
作効果のないすぐれた耐性が注目される。更にこの治療
剤を、粘弾性的特性を有する濃厚溶液型または固体型で
使用するとき、完全に透明で粘性を有し、薬剤の持続的
生物有効性を確保してそれ故に遅延効果を有するすぐれ
た生成物を構成する均質で安定なフィルムを、角膜上皮
上に形成させることができる。かかる眼科的医療剤は、
獣医分野に化学療法的専門家たとえば化学療法成分を含
む眼球に使用する獣医専門家が存在しないことを考慮す
れば獣医分野で特に有用である。結果的にヒトに使用す
る製剤を正常に使用し、これらが常に特定の範囲の効果
が保証されるとは限らず、また処置を効果的にしなけれ
ばならない特定の症状に許容されるとは限らない。これ
はたとえば感染性角結膜炎、伝染性結膜炎またはIBK、
主としてウシ、ヒツジおよびヤギに感染する感染症の場
合である。
ヒアルロン酸系の新規橋かけ生成物およびこの生成物
を成分（２）として含有する前記のようなタイプの可能
な医療剤は、また他の分野および明らかに皮ふ科および
粘膜たとえば口腔粘膜の疾患に使用することができる。
更に生成物は処置による再吸収に寄与する全身的効果た
とえば座薬を得るために使用することができる。これら
の適用はすべてヒトおよび獣医用の双方の薬剤に使用可
能である。ヒトの医療において、新規医療剤は特に小児
科的使用に適当である。本発明は特に治療的応用面を包
含する。
また本発明の目的は、前記のような橋かけ酸性多糖類
生成物１種ないしそれ以上を含む薬理学的製剤および生
成物を前記のように成分（２）として含有する結合薬剤
である。治療活性物質（群）とは別に、かかる薬理学的
製剤は通常の賦形剤を含有し、経口的、直腸的、非経口
的、皮下的、局所的または皮ふ内投与の用途のために使
用することができる。それ故薬剤は固形または半固形た
とえば丸薬、錠剤、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、
座薬、軟質ゼラチンカプセル剤である。非経口的および
皮下的用途のため、筋肉内用途に向ける薬剤形、または
点滴もしくは静脈内注射に適当な薬剤形を使用すること
ができ、それ故薬理学的に許容される賦形剤または希釈
剤１種ないしそれ以上と混合して活性化合物の溶液もし
くは活性化合物の凍結乾燥粉末として存在させることが
でき、浸透性が生理的流体と両立する前記のような用途
に適する。局所的用途のため、スプレー型製剤、たとえ
ば局所用鼻腔スプレー剤、クリーム剤および軟こう、ま
たは皮ふ内投与のための特製はり付けこう薬を考えるべ
きである。橋かけ生成物の低沸点有機溶媒中の溶解性
は、特にスプレー剤製造のためにそれを適当にする。
本発明の製剤はヒトおよび動物に投与することができ
る。これらは溶液、スプレー剤、軟こうおよびクリーム
剤のために活性成分好ましくは0.01〜10％、固体形製剤
のために活性成分１〜100％、好ましくは15〜50％を含
有させる。投与量は、個々の診断結果、所望の効果およ
び選択した投与方法に依存する。これらの製剤の１日当
り投与量は、その成分が発現すべき効果を有する活性主
成分を表すならば、塩基性多糖類（ヒアルロン酸の場合
として）の対応する回復療法たとえばヒトまたはウマの
関節炎回復療法の投与量、およびこの製剤中のエステル
または成分（１）の場合におけるアルコール成分の投与
量の双方のすでに投与した量から減ずることができる。
このようにたとえばコルチゾンで部分エステル化したも
のであってもエステル化したヒアルロン酸の生成物は、
このステロイドの含量に従って、公知薬理学的製剤の通
常の投与量と同一の投与量により投与することができ
る。
本発明の塩類の製造は、成分（１）および（２）の二
成分の水性懸濁液または有機溶媒溶液、および可能なら
ば塩基、またはアルカリ金属、アルカリ土類金属、マグ
ネシウムもしくはアルミニウムの塩化性塩の計算量を接
触させ、通常の操作により無定形無水型の塩を単離する
自体公知操作により、行なうことができる。たとえば最
初に成分（１）と（２）の２成分の水性溶液を製し、適
当なイオン交換体を用いてその塩の水溶液からこの２成
分を分離し、この２溶液を低い温度たとえば０〜20゜で
混合し、生成した塩が水に易溶性でやあったらこれを凍
結乾燥することができ、一法貧溶性塩はこれを遠心分
離、濾過または傾斜法により分離することができ、要す
れば引続き乾燥することができる。
またこれらの結合薬剤のための投与量は、活性主成分
を単独で用いる投与量に基づき、それ故この分野の技術
者は、対応する公知薬剤のために推奨される投与量を考
慮に入れて容易に決定することができる。本発明による
化粧品において、橋かけ酸性多糖類生成物およびその塩
を、この技術分野で通常使用する賦形剤たとえば薬理学
的製剤に関する前記賦形剤と混合する。就中、局所用ク
リーム剤、軟こう、ローションを要い、この中に橋かけ
多糖類またはそのいずれかの塩を化粧品作用主成分とし
て含有させ、たとえばプレグネノロンまたは前記成分の
ような他の化粧用作用主成分を添加することができる。
かかる多糖類において、橋かけに使用されていないカル
ボキシ基は、好ましくはそのまま遊離とするか、塩形成
させるかまたは薬理学的不活性アルコールたとえば前記
低級脂肪族アルコールでエステル化する。しかしまた、
化粧品は、アルコール類自体が化粧作用を有するかまた
は化粧品に対して補助的な作用を有するたとえば殺菌物
質、日光保護物質、防水、皮ふ再生もしくは防しわ性物
質、芳香物質特に香料の作用を有するアルコール類でエ
ステルされた基を含有させることができる。しかしまた
かかる物質は橋かけ多糖類と混合するだけの方法によ
り、前記薬剤の薬理学的活性成分（１）を美容術的要素
に置き換えた薬剤と類似の化粧用組成物を構成させるこ
とができる。香料産業における本発明の化粧品製剤の使
用は、香料主成分の緩慢、一定かつ持続的放出を許容す
るので、この技術分野の大きな発展となる。
本発明の重要な目的は、衛生材料および外科材料を製
造する方法およびその用途により構成される。これらの
材料は、たとえば既に公知の材料と類似であって商業的
に入手できるかまたは文献記載の方法で製せられる。本
発明の材料はたとえばヒアルロン酸基質で製せられた挿
入物はまたは眼科レンズである。
特に重要な外科材料および衛生材料は、橋かけ生成物
の有機液体中、適当な溶液から得ることができ、これを
器官の重大な傷害たとえば火傷の場合の皮ふまたは外科
における縫合糸のための補助物質もしくは代用物質とし
て外科に使用するフィルム、シートおよび縫合糸に形成
することができる材料である。本発明は、特にこれらの
用途、および（ａ）橋かけ多糖類またはその塩の有機溶
媒溶液を製造し、（ｂ）この溶液をシートもしくは縫糸
形に成型し、（ｃ）有機溶媒を除くことから成る外科材
料および衛生材料の製造法を包含する。
橋かけした多糖類またはその塩の溶液の製造は、適当
な有機溶媒たとえばケトン、エステルまたは非プロトン
溶媒たとえばカルボキシ酸のアミド、特にジアルキルア
ミド、炭素数１〜５の脂肪酸のアミド、および炭素数１
〜６のアルキルの誘導体、就中、有機スルホキシドから
の誘導体すなわち炭素数最高６のアルキルを有するジア
ルキルスルホキシドたとえば特にジメチルスルホキシド
またはジエチルスルホキシド、および特に低沸点を有す
るフルオルレート（fluorurate）溶媒たとえばヘキサフ
ルオロ−イソプロパノール中で行なわれる。
有機溶媒の除去（ｃ）は、この溶媒と混合しなければ
ならない溶媒であって多糖類エステル体が不溶である他
の有機または水性溶媒、特に低級脂肪族アルコールたと
えばエチルアルコールと接触させる（縫合糸の湿式紡糸
の場合）か、あるいはあまり高くなり沸点の溶媒を使用
して多糖類誘導体の溶液を製造したときはガス流特に適
当な加熱窒素流でこの溶媒を除去する（縫合糸の乾式紡
糸の場合）ことにより行なわれる。また乾式−湿式紡糸
法を用いてすぐれた結果を得ることができる。
特に重要なことは、ヒアルロン酸塩基で橋かけした生
成物を用いて得られた線状物は、傷口の治療および外科
治療用の衛生綿の製造のために使用することができるこ
とである。かかる衛生綿の使用は、生体内に自然に依存
する酵素によりヒアルロン酸に生物学的に分解されると
いう特別の利点を有する。エステル基を含む橋かけ生成
物を使用するとき、この生成物は治療的に許容されるア
ルコール類から誘導されるものから選ばれるべきであっ
て、そうすることにより酵素的切断後、分解してヒアル
ロン酸とは別の無害なアルコールたとえばエチルアルコ
ールが生成する。
このような衛生材料と外科材料の製造において、その
機械的性質の改良たとえば糸の場合のもつれに対する抵
抗性の改良のため、可塑剤の長所を利用することを包含
することができる。かかる可塑剤は、たとえばステアリ
ン酸ナトリウムのような脂肪酸のアルカリ金属塩、炭素
数の高い有機酸のエステル類などであることができる。
生体内に存在するエステラーゼ類による生物学的分解
が起こる場合、ヒアルロン酸系橋かけ生成物の他の用途
は、薬物又はミクロカプセルの移植たとえば皮下または
筋肉内注射法のためのカプセル材の製造により明らかに
説明される。今日まで緩慢に放出しそれ故放出遅延効果
現わすように設計された皮下投与薬物の使用法につい
て、今日までシリコン物質で製せられたカプセルが使用
されていたが、このカプセルが回収される可能性はなく
生体内で移動する傾向があるという欠点を有する。新規
ヒアルロン酸誘導体を用いることによりこの危険は解消
する。
非常に重要なことは、今日まで前記のような理由のた
めに非常に制限された用途に関連する問題点を解消する
橋かけヒアルロン酸系生成物に基づきミクロカプセルを
製造することであって、注射後遅延効果が望ましいどう
ような場合でもその広範な使用分野を開拓する。
橋かけしたヒアルロン酸生成物の他の使用は、現在金
属または合成プラスチック物質で造られて使用されてお
りどのような場合でもこの挿入物はある期間後取除くこ
とが予定されているものに代わる種々の固体挿入物たと
えば板状物、円板、シートなどのような物質の製造によ
り明らかに説明される。天然たん白質である動物コラー
ゲン基質で造られる医療材は、しばしば不快な副作用た
とえば炎症または拒否反応を有する。橋かけ処理したヒ
アルロン酸生成物の場合に、これらが動物起原および非
ヒト起原のヒアルロン酸から製せられるものであって
も、種々の動物起原の多糖類との間に不和合性はないの
で上記のような危険性は存在しない。
他の応用は柔組織の損傷を強化し修復する用途に関す
る。すなわち失われたまたは損傷した柔組織を置換しう
る安全でかつ効果的生物物質を求める緊急な所望が、今
日まで長い間存在した。失われた柔組織を修復するた
め、従来多くの物質たとえばパラフィン、テフロンペー
スト、シリコーンおよび牛コラーゲンが用いられた。し
かしこれらの物質は、皮ふ中で移動して拒否反応を現わ
し皮ふ中に好ましくない恒久的変化を伴う。この理由の
ため、分解しうる生物物質のための医療剤に対する不変
の要望が存在する。ヒアルロン酸の橋かけ生成物は、柔
組織の損傷たとえばざ瘡の傷跡、外科手術後の萎縮性不
整、モース（Mohs'）化学外科損傷、口びるおよび老令
のしわの裂傷傷跡のような損傷を修復するのに安全に使
用することができる。
本発明による新規ヒアルロン酸誘導体の医療および外
科の分野における応用部分は、特に傷または病変の医療
のためのスポンジ型の膨張物質から製せられる製品であ
る。
ヒアルロン酸ベースの橋かけ生成物の上記のような応
用は、一つの方法または他の方法でヒトもしくは動物の
生体内に導入するかあるいは生体に外部から適用するこ
とを企図した衛生材料または外科材料のための理想溶液
により表わされる。しかしまた本発明による他の橋かけ
多糖類たとえば前記のような多糖類特にアルギン酸基質
で製せられた多糖類を用いて上記のような物質を製造す
ることができる。またこのような場合において、橋かけ
処理した生成物は生体内で分解されて元の多糖類を与
え、一般に生体はこれをよく許容し、拒否反応の危険は
ない。
橋かけしたアルギン酸生成物に関して特に言及すべき
ことは、産業上および家庭用の用途と物品ならびに栄養
食品およびその用途である。これら特に橋かけ部分塩、
更に不活性アルコール類たとえば特に低級脂肪族アルコ
ール類でエステル化した生成物の型のものであってゲル
を生成物するものは、アイスクリーム類、プディング類
および他の多くの種類の甘味食品製造のめたの食品産業
に広く使用することができる。この橋かけ生成物の他の
特性は、その保持水の受容力であって、これによりたと
えば多くの凍結食品の保存のために使用することができ
る。橋かけ生成物の第三の特性は、その乳化させうる性
能およびエマルションを安定化させうる性能である。こ
の観点からまた、アルギン酸橋かけ生成物は食品産業で
重要であって、生成物は香辛料の製造および多くの飲料
たとえばビーム、果実ジュース、ソース類およびシロッ
プ類の安定化に寄与する。アルギン酸橋かけ生成物は乳
化剤として、光沢剤、消泡剤、ラクテクス（lactics）
の製造の際、および安定化剤として、セラミックスおよ
び洗浄剤産業で使用することができる。また生成物は製
紙業、接着製品の製造、織物業の捺染および染色に使用
することができる。
本発明の酸性多糖類橋かけ生成物およびこの生成物を
前記アルコール類でエステル化したエステル類と、その
金属塩のような塩類の間の物理的、薬理学的および治療
的性質、ならびに実質的等価関係に関し、非塩生成物に
関する前記のような事実は塩類に関してもまた真実であ
ることが理解されるべきである。
また本発明は、新規橋かけ生成物とその塩類の製造に
おける修飾された変法を包含し、この変法は、一つの操
作をいずれかの階段で中断する方法、中間体から処理を
始めて残余の操作を業なう方法、または本来の反応処理
系内で出発物質を形成させる方法を包含する。
以下に実施例を挙げ本発明を詳しく説明するが、これ
らの実施例は本発明を制限するものではない。
実施例1: 架橋したヒアルロン酸（HY）の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基１％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基99％ 10mEqモノマー単位に相当する分子量170,000のHYテノ
ラブチルアンモニウム塩6.21gを25℃においてDMSO（248
ml）に溶かし、トリエチルアミン0.01g（0.1mEq）を加
え、得られた溶液を30分間撹拌する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物0.02
6g（0.1mEq）のDMSO（60ml）中溶液を１時間でゆっくり
滴下して加え、混合物を30℃で15時間維持する。
次いで、水100mlと塩化ナトリウム2.5gの溶液を加
え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750ml
にゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン
／水（5:1）100mlで３回、次いでアセトン100mlで３回
洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥する。
標記の化合物3.97gを得る。エステル基の定量測定
を、John Willy and Sons 出版の“官能基に基づく定量
的有機分析（Quantitative Analysis Via Functional G
roups）”第４版、169−172頁記載のけん化法で行う。
実施例2: 架橋したヒアルロン酸（HY）の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基５％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基95％ 10mEqモノマー単位に相当する分子量85,000のHYテト
ラブチルアンモニウム塩6.21gを25℃においてDMSO（248
ml）に溶かし、トリエチルアミン0.051g（0.5mEq）を加
え、得られた溶液を30分間撹拌する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物0.12
8g（0.5mEq）のDMSO（60ml）中溶液を１時間でゆっくり
滴下して加え、混合物を30℃で15時間維持する。
次いで、水100mlと塩化ナトリウム2.5gとの溶液を加
え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750ml
にゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン
／水（5:1）100mlで３回、次いでアセトン100mlで３回
洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥する。
標記の化合物3.95gを得る。エステル基の定量測定
を、John Willy and Sons出版の“官能基に基づく定量
的有機分析（Quantitative Analysis Via Functional G
roups）”第４版、169−172頁記載のけん化法で行う。
実施例3: 架橋したヒアルロン酸（HY）の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基10％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基90％ 10mEqモノマー単位に相当する分子量620,000のHYテト
ラブチルアンモニウム塩621gを25℃においてDMSO（248m
l）に溶かし、トリエチルアミン0.101g（1.0mEq）を加
え、得られた溶液を30分間撹拌する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物0.25
5g（1.0mEq）のDMSO（60ml）中溶液を１時間でゆっくり
滴下して加え、混合物を30℃15時間維持する。
次いで、水100mlと塩化ナトリウム2.5gの溶液を加
え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750ml
にゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン
／水（5:1）100mlで３回、次いでアセトン100mlで３回
洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥する。
標記の化合物3.93gを得る。エステル基の定量測定
を、John Willy and Sons出版の“官能基に基づく定量
的有機分析（Quantitative Analysis Via Functional G
roups）”第４版、169−172頁記載のけん化法で行う。
実施例4: 架橋したヒアルロン酸（HY）の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基25％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基75％ 10mEqモノマー単位に相当する分子量170,000のHYテノ
ラブチルアンモニウム塩6.21gを25℃においてDMSO（248
ml）に溶かし、トリエチルアミン0.253g（2.5mEq）を加
え、得られた溶液を30分間撹拌する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物0.63
9g（2.5mEq）のDMSO（60ml）中溶液を１時間でゆっくり
滴下して加え、混合物を30℃で15時間維持する。
次いで、水100mlと塩化ナトリウム2.5gの溶液を加
え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750ml
にゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン
／水（5:1）100mlで３回、次いでアセトン100mlで３回
洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥する。
標記の化合物3.85gを得る。エステル基の定量測定
を、John Willy and Sons出版の“官能基に基づく定量
的有機分析（Quantitative Analysis Via Functional G
roups）”第４版、169−172頁記載のけん化法で行う。
実施例5: 架橋したヒアルロン酸（HY）の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基50％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基50％ 10mEqモノマー単位に相当する分子量85,000のHYテト
ラブチルアンモニウム塩6.21gを25℃においてDMSO（248
ml）に溶かし、トリエチルアミン0.506g（5.0mEq）を加
え、得られた溶液を30分間撹拌する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物1.28
g（5mEq）のDMSO（60ml）中溶液を１時間でゆっくり滴
下して加え、混合物を30℃で15時間維持する。
次いで、水100mlと塩化ナトリウム2.5gとの溶液を加
え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750ml
にゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン
／水（5:1）100mlで３回、次いでアセトン100mlで３回
洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥する。
標記の化合物3.65gを得る。エステル基の定量測定
を、John Willy and Sons出版の“官能基に基づく定量
的有機分析（Quantitative Analysis Via Functional G
roups）”第４版、169−172頁記載のけん化法で行う。
実施例6: 架橋したヒアルロン酸（HY）の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基75％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基25％ 10mEqモノマー単位に相当する分子量170,000のHYテノ
ラブチルアンモニウム塩6.21gを25℃においてDMSO（248
ml）に溶かし、トリエチルアミン0.759g（7.5mEq）を加
え、得られた溶液を30分間撹拌する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物1.92
g（7.5mEq）のDMSO（60ml）中溶液を１時間でゆっくり
滴下して加え、混合物を30℃で15時間維持する。
次いで、水100mlと塩化ナトリウム2.5gの溶液を加
え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750ml
にゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン
／水（5:1）100mlで３回、次いでアセトン100mlで３回
洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥する。
標記の化合物3.54gを得る。エステル基の定量測定
を、John Willy and Sons出版の“官能基に基づく定量
的有機分析（Quantitative Analysis Via Functional G
roups）”第４版、169−172頁記載のけん化法で行う。
実施例7: 架橋したヒアルロン酸（HY）の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基100％ 10mEqモノマー単位に相当する分子量70,000のHYテノ
ラブチルアンモニウム塩6.21gを25℃においてDMSO（248
ml）に溶かし、トリエチルアミン1.012g（10mEq）を加
え、得られた溶液を30分間撹拌する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物2.55
g（10mEq）のDMSO（60ml）中溶液を１時間でゆっくり滴
下して加え、混合物を30℃で15時間維持する。
得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750mlに
ゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン10
0mlで６回洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥する。
標記の化合物3.52gを得る。エステル基の定量測定
を、John Willy and Sons出版の“官能基に基づく定量
的有機分析（Quantitative Analysis Via Functional G
roups）”第４版、169−172頁記載のけん化法で行う。
実施例8: 架橋したヒアルロン酸（HY）の部分エチルエステルの製
造 生成物に関する記載： エタノールでエステル化されたカルボキシ基25％；内
部エステル化に用いられたカルボキシ基25％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基50％ 10mEqモノマー単位に相当する分子量170,000のHYテノ
ラブチルアンモニウム塩6.21gを25℃においてDMSO（248
ml）に溶かし、ヨウ化エチル0.390g（2.5mEq）を加え、
得られた溶液を30℃で12時間維持する。トリエチルアミ
ン0.252g（2.5mEq）を加え、溶液を30分間撹拌する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物0.63
9g（2.5mEq）のDMSO（60ml）中溶液を１時間でゆっくり
滴下して加え、混合物30℃で15時間維持する。
次いで、水100mlと塩化ナトリウム2.5gの溶液を加
え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750ml
にゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン
／水（5:1）100mlで３回、次いでアセトン100mlで３回
洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥する。
標記の化合物3.84gを得る。エトキシ基の定量測定
を、クンディッフ（R.H.Cundiff）およびマークナス
（P.C.Marklnas）の方法［Anal.Chem.33、1028−1930
（1961）］で行う。全エステル基の定量測定をJohn Wil
ly and Sons出版の“官能基に基づく定量的有機分析（Q
uantitative Analysis Via Functional Groups）”第４
版、169−172頁記載のけん化法で行う。
実施例9: 架橋したヒアルロン酸（HY）の部分エチルエステルの製
造 生成物に関する記載： エタノールでエステル化されたカルボキシ基50％；内
部エステル化に用いられたカルボキシ基25％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基25％ 10mEqモノマー単位に相当する分子量85,000のHYテト
ラブチルアンモニウム塩6.21gを25℃においてDMSO（248
ml）に溶かし、ヨウ化エチル0.780g（5.0mEq）を加え、
得られた溶液を30℃で12時間維持する。トリエチルアミ
ン0.253g（2.5mEq）を加え、溶液を30分間撹拌する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物0.63
9g（2.5mEq）のDMSO（60ml）中溶液を１時間でゆっくり
滴下して加え、混合物30℃で15時間維持する。
次いで、水100mlと塩化ナトリウム2.5gの溶液を加
え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750ml
にゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン
／水（5:1）100mlで３回、次いでアセトン100mlで３回
洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥する。
標記の化合物3.87gを得る。エトキシ基の定量測定
を、クンディッフ（R.H.Cundiff）およびマークナス
（P.C.Markunas）の方法［Anal.Chem.33、1028−1930
（1961）］で行う。全エステル基の定量測定をJhon Wil
ly and Sons出版の“官能基に基づく定量的有機分析（Q
uantitative Analysis Via Functional Groups）”第４
版、169−172頁記載のけん化法で行う。
実施例10: 架橋したヒアルロン酸（HY）のエチルエステルの製造 生成物に関する記載： エタノールでエステル化されたカルボキシ基75％；内
部エステル化に用いられたカルボキシ基25％ 10mEqモノマー単位に相当する分子量170,000のHYテノ
ラブチルアンモニウム塩6.21gを25℃においてDMSO（248
ml）に溶かし、ヨウ化エチル1.17g（7.5mEq）を加え、
得られた溶液を30℃で12時間維持する。トリエチルアミ
ン0.253g（2.5mEq）を加え、溶液を30分間撹拌する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物0.63
9g（2.5mEq）のDMSO（60ml）中溶液を１時間でゆっくり
滴下して加え、混合物30℃で15時間維持する。
得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750mlに
ゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン10
0mlで５回洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥する。
標記の化合物3.91gを得る。エトキシ基の定量測定
を、クンディッフ（R.H.Cundiff）およびマークナス
（P.C.Markunas）の方法［Anal.Chem.33、1028−1930
（1961）］で行う。全エステル基の定量測定をJhon Wil
ly and Sons出版の“官能基に基づく定量的有機分析（Q
uantitative Analysis Via Functional Groups）”第４
版、169−172頁記載のけん化法で行う。
実施例11: 架橋したアルギン酸の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基１％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基99％ 10mEqモノマー単位に相当するアルギン酸テトラブチ
ルアンモニウム塩（Laminaria hyperboreaから得たアル
ギン酸から）4.17gを25℃においてDMSO（248ml）に溶か
し、トリエチルアミン0.010g（0.1mEq）を加え、得られ
た溶液を30分間撹拌する。２−クロロ−１−メチルピリ
ジニウム・ヨウ化物0.026g（0.1mEq）のDMSO（60ml）中
溶液を１時間ゆっくり滴下して加え、混合物を30℃で15
時間維持する。
次いで、水100mlと塩化ナトリウム2.5gの溶液を加
え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750ml
にゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン
／水（5:1）100mlで３回、次いでアセトン100mlで３回
洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥する。
標記の化合物1.90gを得る。全エステル基の定量測定
を、John Willy and Sons出版の“官能基に基づく定量
的有機分析（Quantitative Analysis Via Functional G
roups）”第４版、169−172頁記載のけん化法で行う。
実施例12: 架橋したアルギン酸の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基５％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基95％ 10mEqモノマー単位に相当するアルギン酸テトラブチ
ルアンモニウム塩（Areophyllum modosumから得たアル
ギン酸から）4.17gを25℃においてDMSO（248ml）に溶か
し、トリエチルアミン0.051g（0.5mEq）を加え、得られ
た溶液を30分間撹拌する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物0.12
8g（0.5mEq）のDMSO（60ml）中溶液を１時間でゆっくり
滴下して加え、混合物を30℃で15時間維持する。
次いで、水100mlと塩化ナトリウム2.5gの溶液を加
え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750ml
にゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン
／水（5:1）100lmで３回、次いでアセトン100mlで３回
洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥する。
標記の化合物1.90gを得る。エステル基の定量測定
を、John Willy and Sons出版の“官能基に基づく定量
的有機分析（Quantitative Analysis Via Functional G
roups）”第４版、169−172頁記載のけん化法で行う。
実施例13: 架橋したアルギン酸の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基10％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基90％ 10mEqモノマー単位に相当するアルギン酸テトラブチ
ルアンモニウム塩（Macrocystis pyriferaから得たアル
ギン酸から）4.17gを25℃においてDMSO（248ml）に溶か
し、トリエチルアミン0.101g（0.5mEq）を加え、得られ
た溶液を30分間撹拌する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物0.25
5g（1.0mEq）のDMSO（60ml）中溶液を１時間でゆっくり
滴下して加え、混合物を30℃で15時間維持する。
次いで、水100mlと塩化ナトリウム2.5gの溶液を加
え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750ml
にゆっくり注加する。生成した沈澱ををろ過し、アセト
ン／水（5:1）100mlで３回、次いでアセトン100mlで３
回洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥する。
標記の化合物1.90gを得る。全エステル基の定量測定
を、John Willy and Sons出版の“官能基に基づく定量
的有機分析（Quantitative Analysis Via Functional G
roups）”第４版、169−172頁記載のけん化法で行う。
実施例14: 架橋したアルギン酸の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基25％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基75％ 10mEqモノマー単位に相当するアルギン酸テトラブチ
ルアンモニウム塩（Laminaria hyperboreaから得たアル
ギン酸から）4.17gを25℃においてDMSO（248ml）に溶か
し、トリエチルアミン0.253g（2.5mEq）を加え、得られ
た溶液を30分間撹拌する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物0.63
9g（2.5mEq）のDMSO（60ml）中溶液を１時間でゆっくり
滴下して加え、混合物を30℃で15時間維持する。
次いで、水100mlと塩化ナトリウム2.5gの溶液を加
え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750ml
にゆっくり注加する。生成した沈殿をろ過し、アセトン
／水（5:1）100mlで３回、次いでアセトン100mlで３回
洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥する。
標記の化合物1.80gを得る。全エステル基の定量測定
を、John Willy and Sons出版の“官能基に基づく定量
的有機分析（Quantitative Analysis Via Functional G
roups）”第４版、169−172頁記載のけん化法で行う。
実施例15: 架橋したアルギン酸の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基50％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基50％ 10mEqモノマー単位に相当するアルギン酸テトラブチ
ルアンモニウム塩（Macrocystis pyriferaから得たアル
ギン酸から）4.17gを25℃においてDMSO（248ml）に溶か
し、トリエチルアミン0.506g（5.0mEq）を加え、得られ
た溶液を30分間撹拌する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物1.28
0g（5mEq）のDMSO（60ml）中溶液を１時間でゆっくり滴
下して加え、混合物を30℃で15時間維持する。
次いで、水100mlと塩化ナトリウム2.5gの溶液を加
え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750ml
にゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン
／水（5:1）100mlで３回、次いでアセトン100mlで３回
洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥する。
標記の化合物1.72gを得る。エステル基の定量測定
を、John Willy and Sons出版の“官能基に基づく定量
的有機分析（Quantitative Analysis Via Functional G
roups）”第４版、169−172頁記載のけん化法で行う。
実施例16: 架橋したアルギン酸の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基75％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基25％ 10mEqモノマー単位に相当するアルギン酸テトラブチ
ルアンモニウム塩（Areophyllum nodosumから得たアル
ギン酸から）4.17gを25℃においてDMSO（248ml）に溶か
し、トリエチルアミン0.759g（7.5mEq）を加え、得られ
た溶液を30分間撹拌する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物1.93
2g（7.5mEq）のDMSO（60ml）の中溶液を１時間でゆっく
り滴下して加え、混合物を20℃で15時間維持する。
次いで、水100mlと塩化ナトリウム2.5gの溶液を加
え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750ml
にゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン
／水（5:1）100mlで３回、次いでアセトン100mlで３回
洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥する。
標記の化合物1.59gを得る。エステル基の定量測定
を、John Willy and Sons出版の“官能基に基づく定量
的有機分析（Quantitative Analysis Via Functional G
roups）”第４版、169−172頁記載のけん化法で行う。
実施例17: 架橋したアルギン酸の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基100％ 10mEqモノマー単位に相当するアルギン酸テトラブチ
ルアンモニウム塩（Laminaria hyperboreaから得たアル
ギン酸から）4.17gを25℃においてDMSO（248ml）に溶か
し、トリエチルアミン1.012g（10mEq）を加え、得られ
た溶液を30分間撹拌する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物2.55
g（10mEq）のDMSO（60ml）中溶液を１時間でゆっくり滴
下して加え、混合物を30℃で15時間維持する。
得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750mlに
ゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン10
0mlで５回洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥する。
標記の化合物1.52gを得る。エステル基の定量測定
を、John Willy and Sons出版の“官能基に基づく定量
的有機分析（Quantitative Analysis Via Functional G
roups）”第４版、169−172頁記載のけん化法で行う。
実施例18: 架橋したアルギン酸の部分エチルエステルの製造 生成物に関する記載： エタノールでエステル化されたカルボキシ基25％ 内部エステル化に用いられたカルボキシ基25％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基50％ 10mEqモノマー単位に相当するアルギン酸テトラブチ
ルアンモニウム塩（Areophyllum nodosumから得たアル
ギン酸から）4.17gを25℃においてDMSO（248ml）に溶か
し、ヨウ化エチル0.390g（2.5mEq）を加え、得られた溶
液を30℃で12時間維持する。トリエチルアミン0.253g
（2.5mEq）を加え、溶液を30分間撹拌する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物0.63
9g（2.5mEq）のDMSO（60ml）中溶液を１時間でゆっくり
滴下して加え、混合物を30℃で15時間維持する。
次いで、水100mlと塩化ナトリウム2.5gの溶液を加
え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750ml
にゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン
／水（5:1）100lmで３回、次いでアセトン100mlで３回
洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥する。
標記の化合物1.8gを得る。エトキシ基の定量測定を、
クンディッフ（R.H.Cundiff）およびマークナス（P.C.M
arkunas）の方法［Anal.Chem.33、1028−1930（196
1）］で行う。全エステル基の定量測定をJhon Willy an
d Sons出版の“官能基に基づく定量的有機分析（Quanti
tative Analysis Via Functional Groups）”第４版、1
69−172頁記載のけん化法で行う。
実施例19: 架橋したアルギン酸の部分エチルエステルの製造 生成物に関する記載： エタノールでエステル化されたカルボキシ基50％ 内部エステル化に用いられたカルボキシ基25％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基25％ 10mEqモノマー単位に相当するアルギン酸テトラブチ
ルアンモニウム塩（Laminaria hyperboreaから得たアル
ギン酸から）4.17gを25℃においてDMSO（248ml）に溶か
し、ヨウ化エチル0.78g（5.0mEq）を加え、得られた溶
液を30℃で12時間維持する。トリエチルアミン0.253g
（2.5mEq）を加え、溶液を30分間撹拌する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物0.63
9g（2.5mEq）のDMSO（60ml）中溶液を１時間でゆっくり
滴下して加え、混合物を30℃で15時間維持する。
次いで、水100mlと塩化ナトリウム2.5gの溶液を加
え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750ml
にゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン
／水（5:1）100mlで３回、次いでアセトン100mlで３回
洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥する。
標記の化合物1.78gを得る。エトキシ基の定量測定
を、クンディッフ（R.H.Cundiff）およびマークナス
（P.C.Markunas）の方法［Anal.Chem.33、1028−1930
（1961）］で行う。全エステル基の定量測定をJhon Wil
ly and Sons出版の“官能基に基づく定量的有機分析（Q
uantitative Analysis Via Functional Groups）”第４
版、169−172頁記載のけん化法で行う。
実施例20: 架橋したアルギン酸のエチルエステルの製造 生成物に関する記載： エタノールでエステル化されたカルボキシ基75％ 内部エステル化に用いられたカルボキシ基25％ 10mEqモノマー単位に相当するアルギン酸テトラブチ
ルアンモニウム塩（macrocystis pyriferaから得たアル
ギン酸から）4.17gを25℃においてDMSO（248ml）に溶か
し、ヨウ化エチル1.17g（7.5mEq）を加え、得られた溶
液を30℃で12時間維持する。トリエチルアミン0.253g
（2.5mEq）を加え、溶液を30分間撹拌する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物0.63
9g（2.5mEq）のDMSO（60ml）中溶液を１時間でゆっくり
滴下して加え、混合物を30℃で15時間維持する。
得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750mlに
ゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン10
0mlで３回洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥する。
標記の化合物1.86gを得る。エトキシ基の定量測定
を、クンディッフ（R.H.Cundiff）およびマークナス
（P.C.Markunas）の方法［Anal.Chem.33、1028−1930
（1961）］で行う。全エステル基の定量測定をJhon Wil
ly and Sons出版の“官能基に基づく定量的有機分析（Q
uantitative Analysis Via Functional Groups）”第４
版、169−172頁記載のけん化法で行う。
実施例21: 架橋したカルボキシメチルキチンの製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基１％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基99％ トルジロの方法［Trujillo、Carbohydrate Res.７、4
83（1968）］に従って調製した置換率0.99のカルボキシ
メチルキチン・ナトリウム塩10mEq（乾燥化合物2.85g相
当）を蒸留水300mlに溶かす。次いで、この溶液をテト
ラブチルアンモニウムの形のスルホン型樹脂（Dowex 50
x8）15mlを含有する４℃に調節した恒温カラムに通す。
カルボキシ基10mEqに相当する、置換率0.99のカルボ
キシメチルキチンのテトラブチルアンモニウム塩5.05g
を25℃においてDMSO（248ml）に溶かし、トリエチルア
ミン0.01g（0.1mEq）を加え、得られた溶液を30分間撹
拌する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物0.02
6g（0.1mEq）のDMSO（60ml）中溶液を１時間でゆっくり
滴下して加え、混合物を30℃で15時間維持する。
次いで、水100mlと塩化ナトリウム2.5gの溶液を加
え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750ml
にゆっくり注加する。生成した沈澱をを過し、アセトン
／水（5:1）100mlで３回、次いでアセトン100mlで３回
洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥する。
標記の化合物2.78gを得る。エステル基の定量測定
を、John Willy and Sons出版の“官能基に基づく定量
的有機分析（Quantitative Analysis Via Functional G
roups）”第４版、169−172頁記載のけん化法で行う。
実施例22: 架橋したカルボキシメチルキチンの製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基５％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基95％ カルボキシ基10mEqに相当する、置換率0.99のカルボ
キシメチルキチンのテトラブチルアンモニウム塩5.05g
を25℃においてDMSO（248ml）に溶かし、トリエチルア
ミン0.051g（0.5mEq）を加え、得られた溶液を30分間撹
拌する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物0.12
8g（0.5mEq）のDMSO（60ml）中溶液を１時間でゆっくり
滴下して加え、混合物を30℃で15時間維持する。
次いで、水100mlと塩化ナトリウム2.5gの溶液を加
え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750ml
にゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン
／水（5:1）100mlで３回、次いでアセトン100mlで３回
洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥する。
標記の化合物2.74gを得る。エステル基の定量測定
を、John Willy and Sons出版の“官能基に基づく定量
的有機分析（Quantitative Analysis Via Functional G
roups）”第４版、169−172頁記載のけん化法で行う。
実施例23: 架橋したカルボキシメチルキチンの製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基10％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基90％ カルボキシ基10mEqに相当する、置換率0.99のカルボ
キシメチルキチンのテトラブチルアンモニウム塩5.05g
を25℃においてDMSO（248ml）に溶かし、トリエチルア
ミン0.101g（1.0mEq）を加え、得られた溶液を30分間撹
拌する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物0.25
5g（1.0mEq）のDMSO（60ml）中溶液を１時間でゆっくり
滴下して加え、混合物を30℃で15時間維持する。
次いで、水100mlと塩化ナトリウム2.5gの溶液を加
え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750ml
にゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン
／水（5:1）100mlで３回、次いでアセトン100mlで３回
洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥する。
標記の化合物2.73gを得る。エステル基の定量測定
を、John Willy and Sons出版の“官能基に基づく定量
的有機分析（Quantitative Analysis Via Functional G
roups）”第４版、169−172頁記載のけん化法で行う。
実施例24: 架橋したカルボキシメチルキチンの製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基25％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基75％ カルボキシ基10mEqに相当する、置換率0.99のカルボ
キシメチルチキンのテトラブチルアンモニウム塩5.05g
を25℃においてDMSO（248ml）に溶かし、トリエチルア
ミン0.253g（2.5mEq）を加え、得られた溶液を230分間
撹拌する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物0.63
9g（2.5mEq）のDMSO（60ml）中溶液を１時間でゆっくり
滴下して加え、混合物を30℃で15時間維持する。
次いで、水100mlと塩化ナトリウム2.5gの溶液を加
え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750ml
にゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン
／水（5:1）100mlで３回、次いでアセトン100mlで３回
洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥する。
標記の化合物2.68gを得る。エステル基の定量測定
を、John Willy and Sons出版の“官能基に基づく定量
的有機分析（Quantitative Analysis Via Functional G
roups）”第４版、169−172頁記載のけん化法で行う。
実施例25: 架橋したカルボキシメチルキチンの製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基50％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基50％ カルボキシ基10mEqに相当する、置換率0.99のカルボ
キシメチルキチンのテトラブチルアンモニウム塩5.05g
を25℃においてDMSO（248ml）に溶かし、トリエチルア
ミン0.506g（5.0mEq）を加え、得られた溶液を30分間撹
拌する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物1.28
g（5.0mEq）のDMSO（60ml）中溶液を１時間でゆっくり
滴下して加え、混合物を30℃で15時間維持する。
次いで、水100mlと塩化ナトリウム2.5gの溶液を加
え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750ml
にゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン
／水（5:1）100mlで３回、次いでアセトン100mlで３回
洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥する。
標記の化合物2.61gを得る。エステル基の定量測定
を、John Willy and Sons出版の“官能基に基づく定量
的有機分析（Quantitative Analysis Via Functional G
roups）”第４版、169−172頁記載のけん化法で行う。
実施例26: 架橋したカルボキシメチルキチンの製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基75％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基25％ カルボキシ基10mEqに相当する、置換率0.99のカルボ
キシメチルキチンのテトラブチルアンモニウム塩5.05g
を25℃においてDMSO（248ml）に溶かし、トリエチルア
ミン0.759g（7.5mEq）に加え、得られた溶液を30分間撹
拌する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物1.93
2g（7.5mEq）のDMSO（60ml）中溶液を１時間でゆっくり
滴下して加え、混合物を30℃で15時間維持する。
次いで、水100mlと塩化ナトリウム2.5gの溶液を加
え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750ml
にゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン
／水（5:1）100mlで３回、次いでアセトン100mlで３回
洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥する。
標記の化合物2.52gを得る。エステル基の定量測定
を、John Willy and Sons出版の“官能基に基づく定量
的有機分析（Quantitative Analysis Via Functional G
roups）”第４版、169−172頁記載のけん化法で行う。
実施例27: 架橋したカルボキシメチルキチンの製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に使用されたカルボキシ基100％ カルボキシ基10mEqに相当する、置換率0.99のカルボ
キシメチルキチンのテトラブチルアンモニウム塩5.05g
を25℃においてDMSO（248ml）に溶かし、トリエチルア
ミン1.01g（10mEq）を加え、得られた溶液を30分間撹拌
する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物2.55
g（10mEq）のDMSO（60ml）中溶液を１時間でゆっくり滴
下して加え、混合物を30℃で15時間維持する。
得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750mlに
ゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン10
0mlで５回洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥する。
標記の化合物2.42gを得る。エステル基の定量測定
を、John Willy and Sons出版の“官能基に基づく定量
的有機分析（Quantitative Analysis Via Functional G
roups）”第４版、169−172頁記載のけん化法で行う。
実施例28: 架橋したカルボキシメチルキチンのエチルエステルの製
造 生成物に関する記載： エタノールでエステル化されたカルボキシ基25％ 内部エステル化に用いられたカルボキシ基25％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基25％ カルボキシ基10mEqに相当する、置換率0.99のカルボ
キシメチルキチンのテトラブチルアンモニウム塩5.05g
を25℃においてDMSO（248ml）に溶かし、ヨウ化エチル
0.39g（2.50mEq）を加え、得られた溶液を30℃で12時間
維持する。トリエチルアミン0.253g（2.5mEq）を加え、
溶液を30分間撹拌する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物0.63
9g（2.5mEq）のDMSO（60ml）中溶液を１時間でゆっくり
滴下して加え、混合物を30℃で15時間維持する。
次いで、水100mlと塩化ナトリウム2.5gの溶液を加
え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750ml
にゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン
100mlで５回洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥す
る。
標記の化合物2.69gを得る。エトキシ基の定量測定
を、クンディッフ（R.H.Cundiff）およびマークナス
（P.C.Markunas）の方法［Anal.Chem.33、1028−1930
（1961）］で行う。全エステル基の定量測定をJhon Wil
ly and Sons出版の“官能基に基づく定量的有機分析（Q
uantitative Analysis Via Functional Groups）”第４
版、169−172頁記載のけん化法で行う。
実施例29: 架橋したカルボキシメチルキチンのエチルエステルの製
造 生成物に関する記載： エタノールでエステル化されたカルボキシ基50％ 内部エステル化に用いられたカルボキシ基25％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基25％ カルボキシ基10mEqに相当する、置換率0.99のカルボ
キシメチルキチンのテトラブチルアンモニウム塩5.05g
を25℃においてDMSO（248ml）に溶かし、ヨウ化エチル
0.78g（5.0mEq）を加え、得られた溶液を30℃で12時間
維持する。トリエチルアミン0.253g（2.5mEq）を加え、
溶液を30分間撹拌する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物0.63
9g（2.5mEq）のDMSO（60ml）中溶液を１時間でゆっくり
滴下して加え、混合物を30℃で15時間維持する。
次いで、水100mlと塩化ナトリウム2.5gの溶液を加
え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750ml
にゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン
100mlで５回洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥す
る。
標記の化合物2.71gを得る。エトキシ基の定量測定
を、クンディッフ（R.H.Cundiff）およびマークナス
（P.C.Markunas）の方法［Anal.Chem.33、1028−1930
（1961）］で行う。全エステル基の定量測定をJhon Wil
ly and Sons出版の“官能基に基づく定量的有機分析（Q
uantitative Analysis Via Functional Groups）”第４
版、169−172頁記載のけん化法で行う。
実施例30: 架橋したカルボキシメチルキチンのエチルエステルの製
造 生成物に関する記載： エタノールでエステル化されたカルボキシ基75％ 内部エステル化に用いられたカルボキシ基25％ カルボキシ基10mEqに相当する、置換率0.99のカルボ
キシメチルキチンのテトラブチルアンモニウム塩5.05g
を25℃においてDMSO（248ml）に溶かし、ヨウ化エチル
1.71g（7.5mEq）を加え、得られた溶液を30℃で12時間
維持する。トリエチルアミン0.253g（2.5mEq）を加え、
溶液を30分間撹拌する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物0.63
9g（2.5mEq）のDMSO（60ml）中溶液を１時間でゆっくり
滴下して加え、混合物を30℃で15時間維持する。
次いで、水100mlと塩化ナトリウム2.5gの溶液を加
え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750ml
にゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン
100mlで５回洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥す
る。
標記の化合物2.74gを得る。エトキシ基の定量測定
を、クンディッフ（R.H.Cundiff）およびマークナス
（P.C.Markunas）の方法［Anal.Chem.33、1028−1930
（1961）］で行う。全エステル基の定量測定をJhon Wil
ly and Sons出版の“官能基に基づく定量的有機分析（Q
uantitative Analysis Via Functional Groups）”第４
版、169−172頁記載のけん化法で行う。
実施例31: 架橋したヒアルロン酸（HY）の部分コルチゾン（C21）
エステルの製造 生成物に関する記載： コルチゾンでエステル化されたカルボキシ基20％；内
部エステル化に用いられたカルボキシ基25％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基55％ 10mEqモノマー単位に相当する分子量70,000のHYテト
ラブチルアンモニウム塩6.21gを25℃においてDMSO（248
ml）に溶かし、21−ブロモ−４−プレグネン−17−α−
オール−3,11,20−トリオン0.85g（2mEq）を加え、得ら
れた溶液を30℃で24時間維持する。トリエチルアミン0.
253g（2.5mEq）を加え、溶液を30分間撹拌する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物0.63
9g（2.5mEq）のDMSO（60ml）中溶液を１時間でゆっくり
滴下して加え、混合物を30℃で15時間維持する。
次いで、水100mlと塩化ナトリウム2.5gの溶液を加
え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750ml
にゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン
／水（5:1）100mlで３回、次いでアセトン100mlで３回
洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥する。
標記の化合物4.5gを得る。コルチゾンの定量測定を、
B.P.に従い、Na2CO3のヒドロアルコール溶液による穏や
かなアルカリ加水分解およびクロロホロム抽出によって
行う。
全エステル基の定量測定をJohn Willy and Sons出版
の“官能基に基づく定量的有機分析（Quantitative Ana
rysis Via Functional Groups）”第４版、169−172頁
記載のけん化法で行う。
実施例32: 架橋したヒアルロン酸（HY）の混合エタノールおよびコ
ルチゾン部分エステル（C21）の製造 生成物に関する記載： コルチゾン（C21）でエステル化されたカルボキシ基 20％ エタノールでエステル化されたカルボキシ基25％ 内部エステル化に用いられたカルボキシ基25％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基30％ 10mEqモノマー単位に相当する分子量85,000のHYテト
ラブチルアンモニウム塩6.21gを25℃においてDMSO（248
ml）に溶かし、ヨウ化エチル0.39g（2.5mEq）を加え、
得られた溶液を30℃で12時間維持する。21−ブロモ−４
−プレグネン−17−α−オール3,11,20−トリオン0.85g
（2mEq）を加え、得られた溶液を30℃で24時間維持す
る。トリエチルアミン0.253g（2.5mEq）を加え、溶液を
30分間撹拌する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物0.63
9g（2.5mEq）のDMSO（60ml）中溶液を１時間でゆっくり
滴下して加え、混合物を30℃で15時間維持する。
次いで、水100mlと塩化ナトリウム2.5gの溶液を加
え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750ml
にゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン
／水（5:1）100mlで３回、次いでアセトン100mlで３回
洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥する。
標記の化合物4.41gを得る。コルチゾンの定量測定
を、B.P.に従い、Na2CO3のヒドロアルコール溶液による
穏やかなアルカリ加水分解およびクロロホロム抽出によ
って行う。
エトキシ基の定量測定を、クンディッフ（R.H.Cundif
f）およびマークナス（P.C.Markunas）の方法［Anal.Ch
em.33、1028−1930（1961）］で行う。全エステル基の
定量測定をJohn Willy and Sons出版の“官能基に基づ
く定量的有機分析（Quantitative Analysis Via Functi
nonal Groups）”第４版、169−172頁記載のけん化法で
行う。
実施例33: 架橋したヒアルロン酸（HY）の混合エタノールおよびコ
ルチゾンエステル（C21）の製造 生成物に関する記載： コルチゾンでエステル化されたカルボキシ基20％ エタノールでエステル化されたカルボキシ基70％ 内部エステル化に用いられたカルボキシ基10％ 10mEqモノマー単位に相当する分子量170,000のHYテト
ラブチルアンモニウム塩6.21gを25℃においてDMSO（248
ml）に溶かし、ヨウ化エチル1.09g（7mEq）を加え、得
られた溶液を30℃で12時間維持する。21−ブロモ−４−
プレグネン−17−α−オール−3,11,20−トリオン0.85g
（2mEq）を加え、得られた溶液を30℃で24時間維持す
る。トリエチルアミン0.101g（1.0mEq）を加え、溶液を
30分間撹拌する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物0.25
5g（1.0mEq）のDMSO（60ml）中溶液を１時間でゆっくり
滴下して加え、混合物を30℃で15時間維持する。
得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750mlに
ゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン10
0mlで５回洗浄し、最後30℃で24時間真空乾燥する。
標記の化合物4.58gを得る。コルチゾンの定量測定
を、B.P.に従い、Na2CO3のヒドロアルコール溶液による
穏やかなアルカリ加水分解およびクロロホロム抽出によ
って行う。
エトキシ基の定量測定を、クンディッフ（R.H.Cundif
f）およびマークナス（P.C.Markunas）の方法［Anal.Ch
em.33、1028−1930（1961）］で行う。全エステル基の
定量測定をJohn Willy and Sons出版の“官能基に基づ
く定量的有機分析（Quantitative Analysis Via Functi
nonal Groups）”第４版、169−172頁記載のけん化法で
行う。
実施例34: ヒアルロン酸（HY）の部分テトラブチルアンモニウム塩
の製造 生成物に関する記載： テトラブチルアンモニウムで塩化されたカルボキシル 25％ 酸の形のカルボキシル75％ 10mEqモノマー単位に相当する分子量170,000のHYナト
リウム塩4.0gを蒸留水400mlに溶かし、H+形のスルホン
型樹脂（Dowex 50x8）15mlを含有する、５℃の恒温カラ
ムに通す。温度５℃に保持したナトリウム不含溶出液を
撹拌し続けながら、0.1M水酸化テトラブチルアンモニウ
ム溶液25mlに加える。
得られた溶液を凍結し、凍結乾燥する。
実施例35: 架橋したヒアルロン酸とカルテオロールとの塩の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に用いられたカルボキシ25％ カルテオロールと塩形成したカルボキシ基75％ 10mEqモノマー単位に相当するヒアルロン酸の部分テ
トラブチルアンモニウム塩（25％）4.39gを25℃におい
てDMSO（248ml）に溶かし、トリエチルアミン0.253g
（2.5mEq）を加え、得られた溶液を30分間撹拌する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物0.63
9g（2.5mEq）のDMSO（60ml）中溶液を１時間でゆっくり
滴下して加え、混合物を30℃で15時間維持する。
得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750mlに
ゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン10
0mlで５回洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥する。
沈澱物を蒸留水300mlに懸濁し、５℃に冷却する。
塩基性カルテオロール2.19g（7.5mEq）を加え、全体
を30分間撹拌する。得られた混合物を凍結乾燥する。
標記の化合物5.8gを得る。エステル基の定量測定をJo
hn Willy and Sons出版の“官能基に基づく定量的有機
分析（Quantitative Analysis Via Functional Group
s）”第４版、169−172頁記載のけん化法で行う。
カルテオロールの分析はチュの方法［S.Y.Chu、J.Pha
rmac.Sci.67、1623（1978）］に従って行う。
実施例36: 架橋したヒアルロン酸とカナマイシンとの塩の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に用いられたカルボキシ基25％ カナマイシンと塩形成したカルボキシ基75％ 10mEqモノマー単位に相当するヒアルロン酸の部分テ
トラブチルアンモニウム塩（25％）4.39gを25℃におい
てDMSO（248ml）に溶かし、トリエチルアミン0.253g
（2.5mEq）を加え、得られた溶液を30分間撹拌する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物0.63
9g（2.5mEq）のDMSO（60ml）中溶液を１時間でゆっくり
滴下して加え、混合物を30℃で15時間維持する。
得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750mlに
ゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン10
0mlで５回洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥する。
沈澱を蒸留水400mlに懸濁し、５℃に冷却した後、カ
ナマイシン硫酸塩1.1g（7.5mEq）を蒸留水25mlに溶か
し、OH−形の４級アンモニウム樹脂（Dowex 1x8）15ml
含有カラムから溶離して得た溶液を、30分間撹拌し続け
ながら加える。得られた混合物を凍結乾燥する。
標記の化合物4.6gを得る。エステル基の定量測定をJo
hn Willy and Sons出版の“官能基に基づく定量的有機
分析（Quantitative Analysis Via Functional Group
s）”第４版、169−172頁記載のけん化法で行う。
カナマイシンの微生物学的定量を、B.subtilis 6633
を用い、カナマイシン標品との比較により行う。
実施例37: 架橋したヒアルロン酸とアミカシンとの塩の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に用いられたカルボキシ基25％ アミカシンと塩形成したカルボキシ基75％ 10mEqモノマー単位に相当するヒアルロン酸の部分テ
トラブチルアンモニウム塩（25％）4.39gを25℃におい
てDMSO（248ml）に溶かし、トリエチルアミン0.253g
（2.5mEq）を加え、得られた溶液を30分間撹拌する。
２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物0.63
9g（2.5mEq）のDMSO（60ml）中溶液を１時間でゆっくり
滴下して加え、混合物を30℃で15時間維持する。
得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750mlに
ゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン10
0mlで５回洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥する。
沈澱を蒸留水400mlに懸濁し、５℃に冷却する。
30分間撹拌し続けながら塩基性アミカシン1.1g（7.5m
Eq）を加える。得られた混合物を凍結乾燥する。
標記の化合物4.8gを得る。エステル基の定量測定をJo
hn Willy and Sons出版の“官能基に基づく定量的有機
分析（Quantitative Analysis Via Functional Group
s）”第４版、169−172頁記載のけん化法で行う。
アミカシンの定量分析をS.aureus 29737を用い、アミ
カシン標品との比較により微生物学的に行う。
実施例38: 架橋したヒアルロン酸（HY）の部分エチルエステルの製
造 生成物に関する記載： エタノールでエステル化されたカルボキシ基50％ 内部エステル化に用いられたカルボキシ基10％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基40％ 10mEqモノマー単位に相当する分子量85,000のHYテト
ラブチルアンモニウム塩6.21gを25℃においてDMSO（248
ml）に溶かし、ヨウ化エチル0.780g（5.0mEq）を加え、
溶液を30℃で12時間維持する。塩化ピリジン0.118g（1m
Eq）を加え、得られた溶液を30分間撹拌する。
Ｎ−ベンジル−Ｎ′−エチルカルボジイミド0.16g（1
mEq）のDMSO（20ml）中溶液を１時間ゆっくり滴下して
加え、混合物を30℃で45時間維持する。
次いで、水100mlと塩化ナトリウム2.5gの溶液を加
え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750ml
にゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン
／水（5:1）100mlで３回、次いでアセトン100mlで３回
洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥する。
標記の化合物3.85gを得る。エトキシ基の定量測定
を、クンディッフ（R.H.Cundiff）およびマークナス
（P.C.Markunas）の方法［Anal.Chem.33、1028−1930
（1961）］で行う。全エステル基の定量測定をJohn Wil
ly and Sons出版の“官能基に基づく定量的有機分析（Q
uantitative Analysis Via Functional Groups）”第４
版、169−172頁記載のけん化法で行う。
実施例39: 架橋したヒアルロン酸（HY）の製造 生成物に関する記載： 内部エステル化に用いられたカルボキシ基10％ ナトリウムで塩化されたカルボキシ基90％ 10mEqモノマー単位に相当する分子量170,000のHYテト
ラブチルアンモニウム塩6.21gを25℃においてDMSO（248
ml）に溶かし、塩化ピリジン0.118g（1mEq）を加え、得
られた溶液を30分間撹拌する。
Ｎ−ベンジル−Ｎ′−エチルカルボジイミド0.16g（1
mEq）のDMSO（20ml）中溶液を１時間でゆっくり滴下し
て加え、混合物を30℃で45時間維持する。
次いで、水100mlと塩化ナトリウム2.5gの溶液を加
え、得られた混合物を撹拌し続けながらアセトン750ml
にゆっくり注加する。生成した沈澱をろ過し、アセトン
／水（5:1）100mlで３回、次いでアセトン100mlで３回
洗浄し、最後に30℃で24時間真空乾燥する。
標記の化合物3.9gを得る。全エステル基の定量測定を
John Willy and Sons出版の“官能基に基づく定量的有
機分析（Quantitative Analysis Via Functional Group
s）”第４版、169−172頁記載のけん化法で行う。
上記の製造の実施例は本発明の様々な架橋多糖類（ポ
リサッカリド）の例示にすぎない。所望の架橋産物を得
るために、適当な他の出発物質および／または反応物質
により置換するだけで、上記の方法に従い、特定の好ま
しい他の生成物を製造することができる。例えば、カル
ボキシメチルセルロースまたはカルボキシメチル澱粉の
架橋誘導体は、上記実施例21−30においてカルボキシメ
チルキチンをカルボキシメチルセルロースまたはカルボ
キシメチル澱粉に基づく他の出発物質で置換するだけ
で、これら実施例記載の方法に従って製造することがで
きる。
既に述べたように、本発明の新規な多糖類エステルは
医薬製剤および新規な医療製品の製造に有用である。以
下に本発明の医療製剤を例示する。
製剤例１ 100ml中に以下の成分を含有するコルチゾン
含有液剤（コリリウム）： ヒアルロン酸とコルチゾンおよびエタノールとの部分
および混合エステル（実施例32） 0.300g ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル 0.010g ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.050g 塩化ナトリウム 0.900g 注射用製剤のための水/g.b.a. 100ml 製剤例２ 100g中に以下の成分を含有するヒアルロン酸
とエタノールとの部分エステルを含有するクリーム： ヒアルロン酸とエタノールとの部分エステル（実施例
９） 0.2 ｇ ポリエチレングリコール・モノステアレート 40010.000g Cetiol V 5.000g Lanette SX 2.000g パラオキシ安息香酸メチル 0.075g パラオキシ安息香酸プロピル 0.050g ジヒドロ酢酸ナトリウム 0.100g グリセリンF.U. 1.500g Sorbitol 70 1.500g Test cream 0.050g 注射用製剤のための水/g.b.a. 100.00 g 製剤例３ 100g中に以下の成分を含有するカルボキシメ
チルキチンとエチルアルコールとの部分エステルを含有
するクリーム： カルボキシメチルキチンとエチルアルコールとの部分
エステル（実施例29） 0.2 ｇ ポリエチレングリコール・モノステアレート 40010.000g Cetiol V 5.000g Lanette SX 2.000g パラオキシ安息香酸メチル 0.075g パラオキシ安息香酸プロピル 0.050g ジヒドロ酢酸ナトリウム 0.100g グリセリンF.U. 1.500g Sorbitol 70 1.500g Test cream 0.050g 注射用製剤のための水/g.b.a. 100.00 g 以下の実施例は、本発明のアルギン酸エステルを含有
する医療製品を例示するものである。
実施例40: カルボキシメチルセルロースの架橋エステルを用いるフ
ィルムの製造 架橋したカルボキシメチルセルロースのＮ−プロピル
エステルのジメチルスルホキシド溶液を調製する。スト
ラティファイアー（stratifier）を用いてガラスシート
の上に溶液を薄層に広げる：厚みはフィルムの最終的な
厚みの10倍以上とする必要がある。ガラスシートをエタ
ノールに浸漬すると、ジメチルスルホキシドは吸収され
るがカルボキシメチルセルロースエステルは溶解せず、
固化する。ガラスシートからフィルムを剥離し、エタノ
ールで繰り返し洗浄し、さらに水洗した後、再びエタノ
ールで洗浄する。
得られたシートを圧搾機（プレス）内で30℃において
48時間乾燥する。
実施例41: カルボキシメチルセルロースの架橋エステルを用いる糸
の製造 架橋したカルボキシメチルセルロースのベンジルエス
テルのジメチルスルホキシド溶液を調製する。このよう
にして得られた溶液をポンプにより孔径0.5mmのスレー
ダー（threader）を通して押し込む。
スレーダーはエタノール／ジメチルスルホキシド80:2
0（この濃度比は、エタノールを追加して一定に保つ）
に浸漬する：ジメチルスルホキシド溶液をこのようにし
て浸漬すると大部分のジメチルスルホキシドが失われ、
糸が固化する。
まだジメチルスルホキシドが含まれている間に糸を伸
ばし、さらに繰り返し伸ばしてエタノールで洗浄する。
糸を窒素気流中で乾燥する。
実施例42: カルボキシメチルキチンの架橋エステルを用いるスポン
ジ様物質の製造 全カルボキシ基がエステル化されているカルボキシメ
チルキチンの架橋ベンジルエステルをジメチルスルホキ
シドに溶かす。調製した溶液各10mlに300uに相当する顆
粒度を有する塩化ナトリウム31.5g、炭酸水素ナトリウ
ム1.28gおよびクンエン酸1gの混合物を加え、ミキサー
にかけて全体を均質する。
ペースト状の混合物を様々な方法、例えば、互いに反
対方向に回転する、相互の処理の調節が可能な２個のロ
ーラーからなるマンジ（mange）を用いて層状にする。
この距離を調節しながら、形成されるペースト層の支持
体として働くシリコンペーパーの紙片と一緒にペースト
をローラー間に通過させる。この層を幅および長さが所
望の寸法になるように切断し、シリコンから離し、ろ紙
に包み、水などの適当な溶媒に浸ける。このようにして
得られたスポンジを水などの適当な溶媒で洗浄し、これ
をガンマ線で滅菌してもよい。
実施例43: カルボキシメチルキチンの架橋エステルを用いるスポン
ジ様物質の製造 実施例42記載の方法に従い、他のカルボキシメチルキ
チンエステル類を用いてスポンジ様物質を製造すること
ができる。所望により、ジメチルスルホキシドに代え
て、選択したエステルを溶解させる任意の他の溶媒を用
いることができる。塩化ナトリウムの代わりに、カルボ
キシメチルキチンのエステルを溶解させるために用いる
溶媒には不溶であるが、上記の機械的処理の後のカルボ
キシメチルキチンエステルを溶解させるために用いる溶
媒に可溶であり、さらに、スポンジ様物質に要求される
孔の種類を得る上で適正な顆粒性を有する、他の固形物
質を随意用いることができる。
炭素水素ナトリウムおよびクエン酸の代わりに、カル
ボキシメチルキチンを溶解させるために用いる溶媒の懸
濁液または溶液中で相互に反応して二酸化炭素などのガ
スを発生し、低密度の（詰まり過ぎていない）スポンジ
様物質を形成させるよう作用する、他の同様な化合物の
組合せを用いることができる。即ち、炭酸水素ナトリウ
ムの代わりに他の炭酸水素塩またはアルカリまたはアル
カリ土類の炭酸塩を、クエン酸の代わりに酒石酸などの
他の固形酸を用いることができる。
このように本発明を記載したので、該発明を様々な方
法で変化させることができる。それらの変法は本発明の
思想および範囲から逸脱するものとみなされるべきでな
く、それら当業者自明の変法は全て以下の請求の範囲に
包含されるものとする。

Claims (52)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ヒアルロン酸のカルボキシ基の少なくとも
    第１部分が同一のヒアルロン酸分子のヒドロキシ基に、
    および／または別のヒアルロン酸分子のヒドロキシ基に
    エステル結合またはラクトン結合によって架橋している
    架橋ヒアルロン酸。
  2. 【請求項２】ヒアルロン酸のカルボキシ官能基のすべて
    がヒドロキシ基にエステル結合している請求項１記載の
    架橋ヒアルロン酸。
  3. 【請求項３】架橋に関与している第１部分のカルボキシ
    基の、ヒアルロン酸中のカルボキシ基の全数に対する割
    合が１％〜60％の範囲内である請求項１に記載の架橋ヒ
    アルロン酸。
  4. 【請求項４】架橋の割合が15％〜30％の範囲内である請
    求項３記載の架橋ヒアルロン酸。
  5. 【請求項５】ヒアルロン酸のカルボキシ基の一部だけが
    ヒドロキシ基に架橋しており、ヒアルロン酸のカルボキ
    シ基の第２部分が一価または多価アルコールによってエ
    ステル化されている請求項１、３または４のいずれかに
    記載の架橋ヒアルロン酸。
  6. 【請求項６】アルコールが脂肪族、アリール脂肪族、脂
    環式、および複素環式アルコールからなる群から選ばれ
    るものである請求項５記載の架橋ヒアルロン酸。
  7. 【請求項７】脂肪族系列のアルコールが最大炭素原子数
    34のものであり、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、ア
    ルデヒド、ケタール、カルボキシ、ヒドロカルビル、お
    よびジヒドロカルビルアミノ、エーテル、エステル、チ
    オエステル、アセタール、ケタール、カルバミド基、ま
    たは１もしくはそれ以上のアルキル基で置換されたカル
    バミド基からなる群から選ばれる１または２個の官能基
    で置換されていることもあり、ここでこれらの基のヒド
    ロカルビル基は最大炭素原子数６の官能基修飾されたも
    のであり、そして脂肪族系列のアルコールは酸素、硫黄
    および窒素からなる群から選ばれる異項原子によって炭
    素原子鎖が遮断されていることもある請求項６記載の架
    橋ヒアルロン酸。
  8. 【請求項８】アルコールが最大炭素原子数32のアルコー
    ルであり、官能基で置換されているアルコールの場合に
    はアミン基、エーテル、エステル、チオエーテル、チオ
    エステル、アセタール、ケタールのヒドロカルビル基は
    最大炭素原子数４のアルキル基であり、エステル化され
    たカルボキシ基および置換されたカルバミド基において
    はヒドロカルビル基は同じ炭素原子数のアルキル基であ
    り、そして置換されたアミノまたはカルバミド基は最大
    炭素原子数８のアルキレンアミノまたはアルキレンカル
    バミド基であってもよい請求項７記載の架橋ヒアルロン
    酸。
  9. 【請求項９】アルコールがエチル、プロピル、イソプロ
    ピル、Ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルアルコー
    ル、アミル、ペンチル、ヘキシル、またはオクチルアル
    コールである請求項８記載の架橋ヒアルロン酸。
  10. 【請求項１０】アルコール成分がエチレングリコール、
    プロピレングリコール、ブチレングリコール、またはグ
    リセリンから導かれる請求項８記載の架橋酸形のヒアル
    ロン酸。
  11. 【請求項１１】アルコールがタルトロンアルコール、乳
    酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、またはクエン酸
    である請求項８記載の架橋ヒアルロン酸。
  12. 【請求項１２】アリール脂肪族系列のアルコールがベン
    ゼン残基を１個だけ有し、最大炭素原子数４の脂肪族鎖
    を有するものであり、ベンゼン残基は１〜３のメチルま
    たはヒドロキシ基によって、ハロゲン原子によって置換
    されていてもよく、脂肪族鎖は遊離のアミノ基またはモ
    ノもしくはジエチル基からなる群から選ばれる１または
    ２個の官能基によって、またはピロリジンもしくはピペ
    リジン基によって置換されていてもよい請求項６記載の
    架橋ヒアルロン酸。
  13. 【請求項１３】脂環式または脂肪族脂環式系列のアルコ
    ールが最大炭素原子数34の単環式または多環式炭化水素
    である請求項６記載の架橋ヒアルロン酸。
  14. 【請求項１４】複素環式アルコールが窒素、酸素および
    硫黄からなる群から選ばれる１またはそれ以上の異項原
    子によってその炭素原子鎖または環が遮断されている単
    環式もしくは多環式の脂環式アルコールまたは脂肪族脂
    環式アルコールである請求項６記載の架橋ヒアルロン
    酸。
  15. 【請求項１５】複素環式アルコールがアルカロイド類、
    フェニルエチルアミン類、フェノチアジン薬物、チオキ
    サンテン薬物、抗痙攣薬、抗精神病薬、抗嘔吐薬、鎮痛
    薬、催眠薬、食欲抑制薬、精神安定薬、筋弛緩薬、冠状
    血管拡張薬、アドレナリン作動性遮断薬、麻酔遮断薬、
    抗腫瘍薬、抗生物質、抗ウイルス薬、末梢血管拡張薬、
    炭酸脱水酵素阻害薬、抗喘息薬、抗炎症薬、およびスル
    ファミディック類からなる群から選ばれる請求項６記載
    の架橋ヒアルロン酸。
  16. 【請求項１６】アルカリ金属もしくはアルカリ土類金
    属、マグネシウム、アルミニウムまたはアミンと、請求
    項１、および３〜15のいずれかに記載の架橋ヒアルロン
    酸の塩。
  17. 【請求項１７】ナトリウムまたはアンモニウムとの請求
    項16記載の塩。
  18. 【請求項１８】アミンが脂肪族、アリール脂肪族、脂環
    式、または複素環式アミンである請求項16記載の塩。
  19. 【請求項１９】アミンが治療学的に許容しうる塩基であ
    る請求項18記載の塩。
  20. 【請求項２０】アミンが治療学的に活性な塩基である請
    求項18記載の塩。
  21. 【請求項２１】アミンがアルカロイド類、ペプチド類、
    フェノチアジン、ベンゾジアゼピン、チオキサンテン、
    ホルモン類、ビタミン類、抗痙攣薬、抗精神病薬、抗嘔
    吐薬、麻酔薬、催眠薬、食欲抑制薬、精神安定薬、筋弛
    緩薬、冠状血管拡張薬、抗腫瘍薬、抗生物質、抗細菌
    薬、抗ウイルス薬、抗マラリア薬、炭酸脱水酵素阻害
    薬、非ステロイド系抗炎症薬、血管収縮薬、コリン作動
    性アゴニスト類、コリン作動性遮断薬、アドレナリン作
    動性アゴニスト類、アドレナリン作動性遮断薬、および
    麻酔遮断薬からなる群から選ばれる請求項20記載の塩。
  22. 【請求項２２】アミンが薬理学的に不活性であり、最大
    炭素原子数18のモノ、ジおよびトリアルキルアミン類、
    脂肪族部分の最大炭素原子数が18であり、芳香族部分と
    してベンゼン基を有し、１〜３のメチル基またはハロゲ
    ン原子またはヒドロキシ基で置換されていることもある
    アリールアルキルアミン類、ＯおよびＳからなる群から
    選ばれる異項原子によって環が遮断されていることもあ
    る炭素原子数３〜６の環を有するアルキレンアミン類、
    およびアミノまたはヒドロキシ官能基で置換されたこれ
    らすべての型のアミン類からなる群から選ばれる請求項
    16記載の塩。
  23. 【請求項２３】部分的に架橋したヒアルロン酸が低級脂
    肪族アルコールでエステル化したカルボキシ基部分を含
    み、所望によりアルカリ金属で塩化したカルボキシ基部
    分を含んでいる、部分的または完全に架橋したヒアルロ
    ン酸である請求項１〜22記載の架橋形のヒアルロン酸。
  24. 【請求項２４】（ａ）カルボキシ基の１％程度が架橋
    し、99％程度がナトリウムで塩化されたヒアルロン酸； （ｂ）カルボキシ基の５％程度が架橋し、95％程度がナ
    トリウムで塩化されたヒアルロン酸； （ｃ）カルボキシ基の10％程度が架橋し、90％程度がナ
    トリウムで塩化されたヒアルロン酸； （ｄ）カルボキシ基の25％程度が架橋し、75％程度がナ
    トリウムで塩化されたヒアルロン酸； （ｅ）カルボキシ基の50％程度が架橋し、50％程度がナ
    トリウムで塩化されたヒアルロン酸； （ｆ）カルボキシ基の75％程度が架橋し、25％程度がナ
    トリウムで塩化されたヒアルロン酸； （ｇ）カルボキシ基の100％が架橋したヒアルロン酸； （ｈ）カルボキシ基の25％程度が架橋し、25％程度がエ
    タノールでエステル化され、50％程度がナトリウムで塩
    化されたヒアルロン酸； （ｉ）カルボキシ基の25％程度が架橋し、50％程度がエ
    タノールでエステル化され、25％程度がナトリウムで塩
    化されたヒアルロン酸；および （ｊ）カルボキシ基の25％程度が架橋し、75％程度がエ
    タノールでエステル化されたヒアルロン酸； からなる群から選ばれる請求項23記載の化合物。
  25. 【請求項２５】（ａ）カルボキシ基の25％程度が架橋
    し、20％程度がコルチゾンでエステル化され、55％程度
    がナトリウムで塩化されたヒアルロン酸； （ｂ）カルボキシ基の25％程度が架橋し、20％程度がコ
    ルチゾンでおよび25％程度がエタノールでエステル化さ
    れ、30％程度がナトリウムで塩化されたヒアルロン酸； （ｃ）カルボキシ基の10％程度が架橋し、20％程度がコ
    ルチゾンでおよび70％程度がエタノールでエステル化さ
    れたヒアルロン酸； （ｄ）カルボキシ基の25％程度が架橋し、75％程度がカ
    ルテオロロで塩化されたヒアルロン酸； （ｅ）カルボキシ基の25％程度が架橋し、75％程度がカ
    ナマイシンで塩化されたヒアルロン酸；および （ｆ）カルボキシ基の25％程度が架橋し、75％程度がア
    ミカシンで塩化されたヒアルロン酸； からなる群から選ばれる請求項１〜22記載の化合物。
  26. 【請求項２６】活性成分として請求項15または21記載の
    化合物を賦形剤とともに含有する医薬組成物。
  27. 【請求項２７】（１）薬理学的に活性な物質または薬理
    学的に活性な物質の混合物；および （２）請求項１〜25のいずれかに記載の架橋ヒアルロン
    酸からなる担体； を含有し、成分（１）が経口、非経口または局所用の物
    質である医薬組成物。
  28. 【請求項２８】成分（１）が麻酔薬、鎮痛薬、抗炎症
    薬、血管収縮薬、抗生物質／抗細菌薬、または抗ウイル
    ス薬である請求項27に記載の医薬組成物。
  29. 【請求項２９】請求項１〜25のいずれかに記載の架橋ヒ
    アルロン酸を含有する化粧品。
  30. 【請求項３０】請求項１〜25のいずれかに記載の架橋ヒ
    アルロン酸を含有する衛生または外科用品。
  31. 【請求項３１】酸形のヒアルロン酸の架橋産物の糸また
    は薄膜からなる請求項30記載の衛生または外科用品。
  32. 【請求項３２】医薬の皮下移植のためのカプセルを構成
    する請求項30記載の衛生または外科用品。
  33. 【請求項３３】皮下、筋肉内、または静脈内注射のため
    のマイクロカプセルを構成する請求項30記載の衛生また
    は外科用品。
  34. 【請求項３４】一定時間の後に除去するのに適した固体
    挿入物を構成する請求項30記載の衛生または外科用品。
  35. 【請求項３５】損傷および外傷の薬物治療のためのスポ
    ンジ様物質を構成する請求項30記載の衛生または外科用
    品。
  36. 【請求項３６】（ａ）ヒアルロン酸を第１の有機溶媒に
    溶解し； （ｂ）ヒアルロン酸の溶液をシートまたは糸の形状に
    し； （ｃ）第１の有機溶媒に可溶性である第２の有機または
    水性溶媒で処理することによって溶媒を除去すること； からなる架橋ヒアルロン酸の糸または薄膜の製造方法。
  37. 【請求項３７】第１の有機溶媒としてジメチルスルホキ
    シドを用いる請求項36記載の方法。
  38. 【請求項３８】第１の有機溶媒としてヘキサフルオロイ
    ソプロパノールを用い、加熱した不活性ガスを流す処理
    によってそれを除去する請求項36記載の方法。
  39. 【請求項３９】（ａ）多糖中のカルボキシ基を活性化す
    るための活性化試薬で酸形のヒアルロン酸を処理して中
    間体である活性化されたヒアルロン酸誘導体を得；そし
    て （ｂ）中間体の活性化多糖誘導体を加熱または照射にか
    けて架橋ヒアルロン酸を得ること； からなる架橋ヒアルロン酸の製造方法。
  40. 【請求項４０】ヒアルロン酸中のカルボキシ基の少なく
    とも一部が塩化されている請求項39記載の方法。
  41. 【請求項４１】少なくとも一部のカルボキシ基がアルカ
    リ金属またはアルカリ土類金属で、または４級アンモニ
    ウムで塩化されている請求項40記載の方法。
  42. 【請求項４２】活性化試薬による処理が触媒の存在下で
    行われる請求項39記載の方法。
  43. 【請求項４３】ヒアルロン酸中のカルボキシ基の一部が
    一価または多価アルコールでエステル化されている請求
    項39記載の方法。
  44. 【請求項４４】活性化試薬がカルボジイミド、エトキシ
    アセチレン、ウッドワード試薬、またはクロロアセトニ
    トリルである請求項39〜43のいずれかに記載の方法。
  45. 【請求項４５】活性化試薬が２−ハロゲン−Ｎ−アルキ
    ルピリジニウム塩であり、ここでハロゲンは塩素および
    臭素からなる群から選ばれ、アルキルは最大６個の炭素
    原子を有するものである請求項39〜43のいずれかに記載
    の方法。
  46. 【請求項４６】活性化試薬が２−クロロ−Ｎ−メチルピ
    リジンの塩化物であり、３級アミン塩基の存在下でヒア
    ルロン酸のテトラブチルアンモニウム塩と反応させる請
    求項45記載の方法。
  47. 【請求項４７】反応が非プロトン性の有機溶媒中で行わ
    れる請求項39〜46のいずれかに記載の方法。
  48. 【請求項４８】非プロトン性溶媒に含まれる有機溶媒が
    最大炭素原子数６のアルキルを有する低級脂肪族アルコ
    ールのジアルキルアミドまたはジアルキルスルホキシド
    である請求項47記載の方法。
  49. 【請求項４９】ジメチルスルホキシドが溶媒として用い
    られる請求項48記載の方法。
  50. 【請求項５０】反応が０゜〜150゜の範囲の温度で行わ
    れる請求項39〜49のいずれかに記載の方法。
  51. 【請求項５１】反応が室温で行われる請求項50記載の方
    法。
  52. 【請求項５２】架橋反応に続いて架橋ヒアルロン酸中の
    すべての残存遊離カルボキシ基の少なくとも一部が塩化
    されるか、または一価もしくは多価アルコールでエステ
    ル化される請求項39〜51のいずれかに記載の方法。
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