JP7224319B2 - キラルデザイン - Google Patents
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Description
脂肪族:本明細書中で使用されるとき、「脂肪族」または「脂肪族基」という語は、他の分子へのひとつの結合点を有する、完全に飽和もしくは1つ以上の不飽和単位を含有する直鎖(すなわち、分岐でない)もしくは分岐鎖、置換もしくは非置換炭化水素鎖、または完全に飽和もしくは1つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族でない単環式炭化水素もしくは多環式炭化水素(本明細書で、「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも呼ぶ)を意味する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、1~50個の脂肪族炭素原子を含む。特に指定しない限り、脂肪族基は、1~10個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、1~6個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、1~5個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、1~4個の脂肪族炭素原子を含む。更に他の実施形態では、脂肪族基は、1~3個の脂肪族炭素原子を含み、更に他の実施形態では、脂肪族基は、1~2個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、「脂環式」(または「炭素環」または「シクロアルキル」)は、他の分子へのひとつの結合点を有する、完全に飽和もしくは1つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族でない単環式もしくは二環式C3~C10炭化水素を表す。いくつかの実施形態では、「脂環式」(または「炭素環」または「シクロアルキル」)は、他の分子へのひとつの結合点を有する、完全に飽和もしくは1つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族でない単環式C3~C6炭化水素を表す。適切な脂肪族基としては、直鎖または分岐鎖、置換または非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、および(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキルまたは(シクロアルキル)アルケニルなどのそれらの複合体が挙げられるが、これに限定されない。
a)Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, 42:309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b)Prodrugs and Targeted Delivery, edited by by J. Rautio (Wiley, 2011);
c)Prodrugs and Targeted Delivery, edited by by J. Rautio (Wiley, 2011);
d)A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen;
e)Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard, p. 113-191 (1991);
f)Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992);
g)Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988);および
h)Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)
参照。
または修飾ホスホロチオエートトリエステル結合である。該ヌクレオチド間結合が、該結合の酸または塩基部分の存在により、所与のpHにおいて、アニオンまたはカチオンとして存在し得ることを、当業者は理解している。
(
;および2)CとG間の
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;および
3)骨格キラル中心の共通パターン
を有することにより定義されるオリゴヌクレオチドを含むキラル制御された(および/または立体化学的に純粋な)オリゴヌクレオチド組成物を提供し、この組成物は、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約10%が、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する、単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物である。オリゴヌクレオチドの骨格キラル中心のパターンは、5’から3’の結合リン立体化学の組み合わせ(Rp/Sp)により指定することができる。例えば、下に例示の通り、ONT-154は、5S-(SSR)3-5Sのパターンを有し、ONT-80はS19を有する。
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;および
3)骨格キラル中心の共通パターン
を共有する単一のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して組成物が濃縮されるオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの実質的にラセミの(またはキラル制御されない)調製物において、カップリングステップは、立体選択性を向上させるように特異的に行われないという点で、すべてまたはほとんどのカップリングステップはキラル制御されない。オリゴヌクレオチドの例示的な実質的にラセミの調製物は、テトラエチルチウラムジスルフィド(tteraethylthiuram disulfide)または(TETD)または3H-1,2-ベンゾジチオール(bensodithiol)-3-オン1,1-ジオキシド(BDTD)のいずれかで亜リン酸トリエステルを硫化する当技術分野において周知のプロセスによるホスホロチオエートオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物は、実質的にラセミのオリゴヌクレオチド組成物(またはキラル制御されないオリゴヌクレオチド組成物)をもたらす。
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;および
3)骨格キラル中心の共通パターン
によって特徴づけられる、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、この組成物は、同じ塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物に比べて、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して濃縮されるという点でキラル制御される。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、オリゴヌクレオチドタイプの実質的に純粋な調製物であり、ここで、オリゴヌクレオチドタイプのものではない組成物中のオリゴヌクレオチドは、前記オリゴヌクレオチドタイプの調製プロセスからの(form)(場合によっては、特定の精製手順後の)不純物である。
表中、小文字は、2’-OMe RNA残基を表す;大文字は、2’-OH RNA残基を表す;太字および「s」は、ホスホロチオエート部分を示す;
表中、小文字は、2’-OMe RNA残基を表す;大文字は、RNA残基を表す;d=2’-デオキシ残基;「s」は、ホスホロチオエート部分を示す;
表中、小文字は、2’-OMe RNA残基を表す;大文字は、RNA残基を表す;d=2’-デオキシ残基;「s」は、ホスホロチオエート部分を示す;
表中、小文字は、2’-OMe RNA残基を表す;大文字は、2’-F RNA残基を表す;d=2’-デオキシ残基;「s」は、ホスホロチオエート部分を示す;
表中、小文字は、2’-OMe RNA残基を表す;大文字は、2’-F RNA残基を表す;d=2’-デオキシ残基;「s」は、ホスホロチオエート部分を示す。
d[ARCSARCSARCSARCSARC]、d[CSCSCSCRCRCSCSCSCSC]、d[CSCSCSCSCSCSCRCRCSC]およびd[CSCSCSCSCSCRCRCSCSC](式中、Rは、Rpホスホロチオエート結合であり、Sは、Spホスホロチオエート結合である)。
いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、以下から選択されるオリゴヌクレオチドではない:TkTk mCkAGTmCATGAmCTTk mCk mCk(式中、下付きの「k」が続く各ヌクレオシドは、(S)-cEt修飾を示し、Rは、Rpホスホロチオエート結合であり、Sは、Spホスホロチオエート結合であり、各mCは、5-メチルシトシン修飾ヌクレオシドであり、すべてのヌクレオシド間結合は、RSSSRSRRRS、RSSSSSSSSSS、SRRSRSSSSR、SRSRSSRSSR、RRRSSSRSSS、RRRSRSSRSR、RRSSSRSRSR、SRSSSRSSSS、SSRRSSRSRS、SSSSSSRRSS、RRRSSRRRSR、RRRRSSSSRS、SRRSRRRRRR、RSSRSSRRRR、RSRRSRRSRR、RRSRSSRSRS、SSRRRRRSRR、RSRRSRSSSR、RRSSRSRRRR、RRSRSRRSSS、RRSRSSSRRR、RSRRRRSRSR、SSRSSSRRRS、RSSRSRSRSR、RSRSRSSRSS、RRRSSRRSRS、SRRSSRRSRS、RRRRSRSRRR,SSSSRRRRRSR、RRRRRRRRRR及びSSSSSSSSSSから選択される立体化学パターンを含むホスホロチオエート(PS)である)。
上述の通り、さまざまな用途および症状におけるオリゴヌクレオチド組成物の有用性を考慮して、当業者は、天然のオリゴヌクレオチド分子と比較し、例えば、特定の用途および症状に利用される、好ましいまたは望ましい特性や性質を有し得るオリゴヌクレオチド構造の修飾の開発の努力を行ってきた。そのような例示的な修飾が、以下に記載される。
本発明は、粗高純度および高ジアステレオマー純度のキラル制御されたオリゴヌクレオチド、およびキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、粗純度が高いキラル制御されたオリゴヌクレオチド、およびキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド、およびキラル制御されたジアステレオマーの純度が高いオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;および
3)骨格キラル中心の共通パターン
を有することにより定義されるオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、この組成物は、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約10%が、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する、単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物である。
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;および
3)骨格キラル中心の共通パターン
を共有する単一のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して組成物が濃縮されるオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;および
3)骨格キラル中心の共通パターン
によって特徴づけられる、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、この組成物は、同じ塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物に比べて、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して濃縮されるという点でキラル制御される。
[SBn1RBn2SBn3RBn4...SBnxRBny]
によって表される構造を有し、
ここで、各RBは、独立して、結合したリン酸においてR配置を有するヌクレオチド単位のブロックを表し;
各SBは、独立して、結合したリン酸においてS配置を有するヌクレオチド単位のブロックを表し;
n1~nyのそれぞれは、少なくとも1つの奇数nおよび少なくとも1つの偶数nは、ゼロ以外の数であるという要件のもとに、ゼロまたは整数であることにより、オリゴヌクレオチドは、互いに異なる立体化学の少なくとも2個の個々のインターヌクレオチド結合を含み;および
ここで、n1~nyの合計は、2~200であり、およびいくつかの実施形態においては、下限は、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25以上から成るグループから選択され、上限は、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、および200以上から成るグループから選択され、上限は、下限より大きい。
の構造を有する1以上の修飾されたインターヌクレオチドの結合を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドであり、
ここで、P*は、不斉リン原子であり、RpまたはSpのいずれかであり;
Wは、O、SまたはSeであり;
X、YおよびZのそれぞれは、独立して-O-、-S-、-N(-L-R1)-、またはLであり;
Lは、共有結合または置換されていてもよい、直鎖または分岐のC1~C10アルキレンであり、ここでLの1以上のメチレン単位は、置換されていてもよいC1~C6アルキレン、C1~C6アルケニレン、-C≡C-、-C(R´)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R´)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR´)-、-C(O)N(R´)-、-N(R´)C(O)N(R´)-、-N(R´)C(O)-、-N(R´)C(O)O-、-OC(O)N(R´)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R´)-、-N(R´)S(O)2-、-SC(O)-、-C(O)S-、-OC(O)-、または-C(O)O-により任意におよび独立して置換され;
R1は、ハロゲン、R、または置換されていてもよいC1~C50脂肪族であり、1以上のメチレン単位は、置換されていてもよいC1~C6アルキレン、C1~C6アルケニレン、-C≡C-、-C(R´)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R´)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR´)-、-C(O)N(R´)-、-N(R´)C(O)N(R´)-、-N(R´)C(O)-、-N(R´)C(O)O-、-OC(O)N(R´)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R´)-、-N(R´)S(O)2-、-SC(O)-、-C(O)S-、-OC(O)-、または-C(O)O-により任意におよび独立して置換され;
各R´は、独立して-R、-C(O)R、-CO2R、もしくは-SO2Rであるか、または:
同じ窒素上の2つのR´は、それらの介在原子と一緒になって置換されていてもよいヘテロ環式、もしくはヘテロアリール環を形成するか、または
同じ炭素上の2つのR´は、それらの介在原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール、炭素環式、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環を形成し;
-Cy-は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンから選択される置換されていてもよい2価の環であり;
各Rは、独立して水素である、または、C1~C6脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基であり;および各
は、独立してヌクレオシドとの結合を表す。
ここで、P*は、不斉リン原子であり、RpまたはSpのいずれかであり;
Wは、O、SまたはSeであり;
X、YおよびZのそれぞれは、独立して-O-、-S-、-N(-L-R1)-、またはLであり;
Lは、共有結合または置換されていてもよい、直鎖または分岐のC1~C10アルキレンであり、ここでLの1以上のメチレン単位は、置換されていてもよいC1~C6アルキレン、C1~C6アルケニレン、-C≡C-、-C(R´)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R´)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR´)-、-C(O)N(R´)-、-N(R´)C(O)N(R´)-、-N(R´)C(O)-、-N(R´)C(O)O-、-OC(O)N(R´)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R´)-、-N(R´)S(O)2-、-SC(O)-、-C(O)S-、-OC(O)-、または-C(O)O-により任意におよび独立して置換され;
R1は、ハロゲン、R、または置換されていてもよいC1~C50脂肪族であり、1以上のメチレン単位は、置換されていてもよいC1~C6アルキレン、C1~C6アルケニレン、-C≡C-、-C(R´)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R´)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR´)-、-C(O)N(R´)-、-N(R´)C(O)N(R´)-、-N(R´)C(O)-、-N(R´)C(O)O-、-OC(O)N(R´)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R´)-、-N(R´)S(O)2-、-SC(O)-、-C(O)S-、-OC(O)-、または-C(O)O-により任意におよび独立して置換され;
各R´は、独立して-R、-C(O)R、-CO2R、もしくは-SO2Rであるか、または:
同じ窒素上の2つのR´は、それらの介在原子と一緒になって置換されていてもよいヘテロ環式、もしくはヘテロアリール環を形成するか、または
同じ炭素上の2つのR´は、それらの介在原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール、炭素環式、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環を形成し;
-Cy-は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンから選択される置換されていてもよい2価の環であり;
各Rは、独立して水素である、または、C1~C6脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基であり;および各
は、独立してヌクレオシドとの結合を表す。
同じ窒素上の2つのR´は、それらの介在原子と一緒になって置換されていてもよいヘテロ環式、もしくはヘテロアリール環を形成するか、または
同じ炭素上の2つのR´は、それらの介在原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール、炭素環式、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環を形成する;
L1は、置換されていてもよい基:
Vは、-O-、-S-、-NR’-、C(R’)2、-S-S-、-B-S-S-C-、
Aは、=O、=S、=NR’、または=C(R’)2であり;
BおよびCのそれぞれは、独立して-O-、-S-、-NR’-、-C(R’)2-、または、C1~C6アルキレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、またはヘテロアリーレンから選択される置換されていてもよい基であり;および
各R’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
ここで環Cy’は、置換されていてもよいアリーレン、カルボシクリレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態において、L1は、置換されていてもよい
ここで、
Eは、-O-、-S-、-NR’-又は-C(R’)2-であり;
- - -は単結合又は二重結合であり;
2つのRL1は、これらが結合している2個の炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール、炭素環式、ヘテロアリール又はヘテロ環式環を形成し;各R’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
ここで、
Gは、-O-、-S-、または-NR’であり;
- - -は単結合又は二重結合であり;および
2つのRL1は、これらが結合している2個の炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール、C3~C10炭素環式、ヘテロアリール又はヘテロ環式環を形成し。
ここでEは、-O-、-S-、-NR’-又は-C(R’)2-であり;
Dは、=N-、=C(F)-、=C(Cl)-、=C(Br)-、=C(I)-、=C(CN)-、=C(NO2)-、=C(CO2-(C1~C6脂肪族))-、または=C(CF3)-であり;および
各R’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
ここで、
Gは、-O-、-S-、または-NR’であり;
Dは、=N-、=C(F)-、=C(Cl)-、=C(Br)-、=C(I)-、=C(CN)-、=C(NO2)-、=C(CO2-(C1~C6脂肪族))-、または=C(CF3)-である。
ここで、
Eは、-O-、-S-、-NR’-又は-C(R’)2-であり;
Dは、=N-、=C(F)-、=C(Cl)-、=C(Br)-、=C(I)-、=C(CN)-、=C(NO2)-、=C(CO2-(C1~C6脂肪族))-、または=C(CF3)-であり;および
各R’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
の構造を有し、
ここで、
Gは、-O-、-S-、または-NR’であり;
Dは、=N-、=C(F)-、=C(Cl)-、=C(Br)-、=C(I)-、=C(CN)-、=C(NO2)-、=C(CO2-(C1~C6脂肪族))-、または=C(CF3)-である。
ここでEは、-O-、-S-、-NR’-又は-C(R’)2-であり;
- - -は単結合又は二重結合であり;
2つのRL1は、これらが結合している2個の炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール、C3~C10炭素環式、ヘテロアリール又はヘテロ環式環を形成し;
各R’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
ここでGは、-O-、-S-、または-NR’であり;
- - -は単結合又は二重結合であり;
2つのRL1は、これらが結合している2個の炭素原子と一緒になって、置換されても良いアリール、C3~C10炭素環式、ヘテロアリールまたはヘテロ環式環を形成し;
各R’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
ここで、
Eは、-O-、-S-、-NR’-又は-C(R’)2-であり;
Dは、=N-、=C(F)-、=C(Cl)-、=C(Br)-、=C(I)-、=C(CN)-、=C(NO2)-、=C(CO2-(C1~C6脂肪族))-、または=C(CF3)-であり;および
各R’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
Gは、-O-、-S-、または-NR’であり;
Dは、=N-、=C(F)-、=C(Cl)-、=C(Br)-、=C(I)-、=C(CN)-、=C(NO2)-、=C(CO2-(C1-C6脂肪族))-、または=C(CF3)-であり;
R’はそれぞれ独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。)の構造を有する。
Eは、-O-、-S-、-NR’-または-C(R’)2-であり;
Dは、=N-、=C(F)-、=C(Cl)-、=C(Br)-、=C(I)-、=C(CN)-、=C(NO2)-、=C(CO2-(C1-C6脂肪族))-、または=C(CF3)-であり;
R’はそれぞれ独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。)の構造を有する。
Gは、-O-、-S-、または-NR’であり;
Dは、=N-、=C(F)-、=C(Cl)-、=C(Br)-、=C(I)-、=C(CN)-、=C(NO2)-、=C(CO2-(C1-C6脂肪族))-、または=C(CF3)-であり;
R’はそれぞれ独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。)の構造を有する。
- - -は、単結合または二重結合であり;2つのRL1は、これらが結合している2個の炭素原子と一緒になって、置換されてもよいアリール、C3-C10炭素環、ヘテロアリール環または複素環を形成し;R’はそれぞれ独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。)の構造を有する。
の構造を有し、
ここでGは、-O-、-S-、または-NR’であり;
- - -は単結合又は二重結合であり;
2つのRL1は、これらが結合している2個の炭素原子と一緒になって、置換されても良いアリール、C3~C10炭素環式、ヘテロアリールまたはヘテロ環式環を形成し;
各R’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
ここでEは、-O-、-S-、-NR’-又は-C(R’)2-であり;
Dは、=N-、=C(F)-、=C(Cl)-、=C(Br)-、=C(I)-、=C(CN)-、=C(NO2)-、=C(CO2-(C1~C6脂肪族))-、または=C(CF3)-であり;および
各R’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
ここで、
Gは、-O-、-S-、または-NR’であり;
Dは、=N-、=C(F)-、=C(Cl)-、=C(Br)-、=C(I)-、=C(CN)-、=C(NO2)-、=C(CO2-(C1~C6脂肪族))-、または=C(CF3)-であり;および
R’は、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
ここで、
Eは、-O-、-S-、-NR’-又は-C(R’)2-であり;
Dは、=N-、=C(F)-、=C(Cl)-、=C(Br)-、=C(I)-、=C(CN)-、=C(NO2)-、=C(CO2-(C1~C6脂肪族))-、または=C(CF3)-であり;および
各R’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
ここで、
Gは、-O-、-S-、または-NR’であり;
Dは、=N-、=C(F)-、=C(Cl)-、=C(Br)-、=C(I)-、=C(CN)-、=C(NO2)-、=C(CO2-(C1~C6脂肪族))-、または=C(CF3)-であり;および
R’は、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
ここで、フェニル環は、置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、フェニル環は、置換されない。いくつかの実施形態において、フェニル環は、置換される。
ここで、フェニル環は、置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、フェニル環は、置換されない。いくつかの実施形態において、フェニル環は、置換される。
ここで- - -は単結合又は二重結合であり;および
2つのRL1は、これらが結合している2個の炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール、C3~C10炭素環式、ヘテロアリール又はヘテロ環式環を形成する。
ここで、
Gは、-O-、-S-、または-NR’であり;
- - -は単結合又は二重結合であり;および
2つのRL1は、これらが結合している2個の炭素原子と一緒になって、置換されても良いアリール、C3~C10炭素環式、ヘテロアリールまたはヘテロ環式環を形成する。
GおよびR’のそれぞれおよび環Cy’は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
により置換され、R’およびCy’のそれぞれは、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
であり、ここで酸素原子は、R1に結合されている。
ここで、P*は、不斉リン原子であり、RpまたはSpのいずれかであり;
Lは、共有結合または任意に置換され、直鎖または分岐のC1~C10アルキレンであり、ここでLの1以上のメチレン単位は、置換されていてもよいC1~C6アルキレン、C1~C6アルケニレン、-C≡C-、-C(R´)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R´)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR´)-、-C(O)N(R´)-、-N(R´)C(O)N(R´)-、-N(R´)C(O)-、-N(R´)C(O)O-、-OC(O)N(R´)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R´)-、-N(R´)S(O)2-、-SC(O)-、-C(O)S-、-OC(O)-、または-C(O)O-により任意におよび独立して置換され;
R1は、ハロゲン、R、または置換されていてもよいC1~C50脂肪族であり、1以上のメチレン単位は、置換されていてもよいC1~C6アルキレン、C1~C6アルケニレン、-C≡C-、-C(R´)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R´)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR´)-、-C(O)N(R´)-、-N(R´)C(O)N(R´)-、-N(R´)C(O)-、-N(R´)C(O)O-、-OC(O)N(R´)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R´)-、-N(R´)S(O)2-、-SC(O)-、-C(O)S-、-OC(O)-、または-C(O)O-により任意におよび独立して置換され;
各R´は、独立して-R、-C(O)R、-CO2R、もしくは-SO2Rであるか、または:
同じ窒素上の2つのR´は、それらの介在原子と一緒になって置換されていてもよいヘテロ環式、もしくはヘテロアリール環を形成するか、または
同じ炭素上の2つのR´は、それらの介在原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール、炭素環式、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環を形成し;
-Cy-は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンから選択される置換されていてもよい2価の環であり;
各Rは、独立して水素であるか、または、C1~C6脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基であり;および
各
R1は、Lが共有結合のとき、-H以外である。
各インターヌクレオチド結合は、
例示的な酵素
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドに存在する核酸塩基は、自然の核酸塩基である、または自然の核酸塩基に由来する修飾された核酸塩基である。例としては、限定するものではないが、それぞれのアミノ基がアシル保護基により保護されているウラシル、チミン、アデニン、シトシン、およびグアニン、2-フルオロウラシル、2-フルオロシトシン、5-ブロモウラシル、5-ヨードウラシル、2,6-ジアミノプリン、アザシトシン、疑似イソシトシンや疑似ウラシルなどのピリミジン類似体、および8-置換プリン、キサンチン、またはヒポキサンチンなどの別の修飾された核酸塩基が挙げられる(最後の2つは、自然分解生成物)。例示的な修飾された核酸塩基は、Chiu and Rana, RNA, 2003, 9, 1034-1048, Limbach et al. Nucleic Acids Research, 1994, 22, 2183-2196 and Revankar and Rao, Comprehensive Natural Products Chemistry, vol. 7, 313に開示される。
最も一般的な天然のヌクレオチドは、核酸塩基、アデノシン(A)、シトシン(C)、グアニン(G)、およびチミン(T)またはウラシル(U)に結合したリボース糖から成る。また、ヌクレオチド内のリン酸基または結合したリン酸が、糖または修飾された糖のさまざまな位置に結合可能である修飾されたヌクレオチドが企図される。非制限的な例としては、リン酸基または結合したリン酸は、糖または修飾された糖の2′、3′、4′または5′ヒドロキシル部分に結合可能である。本明細書中で記載される修飾された核酸塩基を組み込むヌクレオチドもまたこの文脈で企図される。いくつかの実施形態において、保護されていない-OH部分を含むヌクレオチドまたは修飾されたヌクレオチドが、本発明の方法により使用される。
以下:-H、-F;-CF3、-CN、-N3、-NO、-NO2、-OR’、-SR’、または-N(R’)2の1つを含む置換基と置換され、ここで、各R’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである;-O-(C1~C10アルキル)、-S-(C1~C10アルキル)、-NH-(C1~C10アルキル)、または-N(C1~C10アルキル)2;-O-(C2-C10アルケニル)、-S-(C2-C10アルケニル)、-NH-(C2-C10アルケニル)、または-N(C2-C10アルケニル)2;-O-(C2-C10アルキニル)、-S-(C2-C10アルキニル)、-NH-(C2-C10アルキニル)、または-N(C2-C10アルキニル)2;または-O--(C1~C10アルキレン)-O--(C1~C10アルキル)、-O-(C1~C10アルキレン)-NH-(C1~C10アルキル)もしくは-O-(C1~C10アルキレン)-NH(C1~C10アルキル)2、-NH-(C1~C10アルキレン)-O-(C1~C10アルキル)、または-N(C1~C10アルキル)-(C1~C10アルキレン)-O-(C1~C10アルキル)、ここで、アルキル、アルキレン、アルケニルおよびアルキニルは、置換若しくは非置換であってよい。いくつかの実施形態において、2’-OHは、-H(デオキシリボース)により置換される。いくつかの実施形態において、2’-OHは、-Fにより置換される。いくつかの実施形態において、2’-OHは、-OR’により置換される。いくつかの実施形態において、2’-OHは、-OMeにより置換される。いくつかの実施形態において、2’-OHは、-OCH2CH2OMeにより置換される。
ここで、Xsは、本明細書中に記載されるP-修飾基「-XLR1」に対応し、Baは、ここに定義するとおりである。
ここで、Xsは、本明細書中に記載されるP-修飾基「-XLR1」に対応し、Baは、ここに定義するとおりである。
のいずれか1つであり、
ここで、Xsは、本明細書中に記載されるP-修飾基「-XLR1」に対応し、Baは、ここに定義するとおりである。
のいずれかであり、
ここで、Xsは、本明細書中に記載されるP-修飾基「-XLR1」に対応し、Baは、ここに定義するとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド組成物を提供する。例えば、いくつかの実施形態において、提供される組成物は、1以上の個々のオリゴヌクレオチドタイプの所定のレベルを含み、オリゴヌクレオチドタイプは、1)塩基配列;2)骨格結合のパターン;3)骨格キラル中心のパターン;および4)骨格P-修飾のパターンにより定義される。
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;および
3)骨格キラル中心の共通パターン
によって特徴づけられるオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、同じ化学構造を有する。例えば、これらは、同じ塩基配列、骨格結合の同じパターン(すなわち、ヌクレオチド間結合タイプのパターン、例えば、リン酸エステル、ホスホロチオエートなど)、骨格キラル中心の同じパターン(すなわち、結合リン立体化学のパターン(Rp/Sp))、および骨格リン修飾の同じパターン(例えば、式Iの「-XLR1」基のパターン)を有する。
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ミポメルセンの配列を、またはミポメルセンの配列の一部を含む。ミポメルセンは、以下の塩基配列GCCT/UCAGT/UCT/UGCT/UT/UCGCACCに基づく。いくつかの実施形態において、1以上のヌクレオチドまたは結合のいずれかは、本発明に基づき、修飾されてもよい。いくつかの実施形態において、本発明は、3’→5’のホスホロチオエート結合で以下の配列:G*-C*-C*-U*-C*-dA-dG-dT-dC-dT-dG-dmC-dT-dT-dmC-G*-C*-A*-C*-C*[d=2’-デオキシ、*=2’-O-(2-メトキシエチル)]を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。例示的な修飾されたミポメルセン配列は、本出願を通じて記載され、限定するものではないが、表2に記載されるものが含まれる。
本発明は、複数の提供されるオリゴヌクレオチドを含む組成物、または、複数の提供されるオリゴヌクレオチドから成る組成物を提供する(例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物)。いくつかの実施形態において、そのような提供されるオリゴヌクレオチドは、全て同じタイプであり、つまり、全て同じ塩基配列、骨格結合のパターン(つまり、インターヌクレオチド結合タイプのパターン、例えば、リン酸塩、ホスホロチオエートなど)、骨格キラル中心のパターン(つまり、結合したリン酸の立体化学(Rp/Sp)のパターン)、およびリン酸骨格修飾のパターン(例えば、式Iのパターンの「-XLR1」基)を有する。しかしながら、多くの実施形態において、提供される組成物は、一般的には、予め決められた相対量の複数のオリゴヌクレオチドタイプを含む。
本発明は、1以上の特異なヌクレオチドタイプを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドおよびキラル制御された組成物の作製方法を提供する。上記の通り、ここでの「オリゴヌクレオチドタイプ」という用語は、特定の塩基配列、骨格結合のパターン、骨格キラル中心のパターン、およびリン酸骨格修飾のパターン(例えば、「-XLR1」基)を有するオリゴヌクレオチドを定義する。一般的に指定される「タイプ」のオリゴヌクレオチドは、塩基配列、骨格結合のパターン、骨格キラル中心のパターン、およびリン酸骨格修飾のパターンに関して互いに構造的に同一である。
(1)カップリング;
(2)キャッピング;
(3)修飾;
(4)脱ブロッキング;および
(5)所望の長さが実現されるまで、(1)~(4)の繰り返しステップを行う
を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド作製方法を提供する。
(a)第1のキラル制御されたオリゴヌクレオチドの一定量を提供する;および
(b)任意で1以上のさらなるキラル制御されたオリゴヌクレオチドの一定量を提供すること
を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の作製方法を提供する。
さらなる詳細は以下に記載される。「キャップ」は、キャッピングステップで窒素原子に導入される化学部分であり、いくつかの実施形態において、アミノ保護基である。第1サイクルでは、開始時に固体支持体に結合したヌクレオシドは、1つのみである可能性があるが、脱ブロッキングの前にサイクルの終了を行ってもよいことを、当業者は理解する。当業者により理解される通り、BPROは、オリゴヌクレオチド合成で使用される保護基である。スキームIの上記のサイクルの各ステップは、さらに以下に記載される。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの合成は、固相上で行われる。いくつかの実施形態において、固体支持体に存在する反応基は、保護される。いくつかの実施形態において、固体支持体に存在する反応基は、保護されていない。オリゴヌクレオチド合成の最中、固体支持体は、数回の合成サイクルにおいて、さまざまな試薬で処理され、個々のヌクレオチド単位で成長するオリゴヌクレオチド鎖の段階的伸長を実現する。固体支持体に直接結合し、鎖の末端のヌクレオシド単位を、ここでは「第1ヌクレオシド」と呼ぶ。第1のヌクレオシドは、リンカー部分、つまりジラジカルを通じて、CPG、ポリマーまたは別の固体支持体のいずれかとヌクレオシドの間の共有結合により固体支持体に結合される。リンカーは、オリゴヌクレオチド鎖を構築する合成サイクルの間、無傷のままであり、鎖構築後に切り離され、支持体からオリゴヌクレオチドを遊離させる。
固体支持体を、自由求核部分を含む化合物に結合させるために結合部分またはリンカーを用いても良い。好適なリンカー、例えば、固相合成技術において固体支持体を初期ヌクレオシド分子の官能基(例えば、ヒドロキシル基)に結合させるように機能する短分子が知られている。いくつかの実施形態において、結合部分は、スクシンアミド酸リンカー、またはコハク酸リンカー(-CO-CH2-CH2-CO-)、またはオキサリルリンカー(-CO-CO-)である。いくつかの実施形態において、結合部分およびヌクレオシドはエステル結合を介して一緒に結合される。いくつかの実施形態において、結合部分およびヌクレオシドはアミド結合を介して一緒に結合する。いくつかの実施形態において、結合部分はヌクレオシドを別のヌクレオチドまたは核酸に結合させる。開示される好ましいリンカーは、例えば、Oligonucleotides And Analogues A Practical Approach, Ekstein, F. Ed., IRL Press, N.Y., 1991, Chapter 1 およびSolid-Phase Supports for Oligonucleotide Synthesis, Pon, R. T., Curr. Prot. Nucleic Acid Chem., 2000, 3.1.1-3.1.28に記載される。
提供されるオリゴヌクレオチドの合成は、一般的に非プロトン性有機溶媒中で行われる。いくつかの実施形態において、溶媒は、例えば、アセトニトリルのようなニトリル溶媒中で行われる。いくつかの実施形態において、溶媒は、例えば、ピリジンのような塩基性アミン溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒は、例えば、テトラヒドロフランのようなエーテル溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒は、例えば、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素である。いくつかの実施形態において、溶媒の混合物を使用する。ある実施形態において、溶媒は、上記記載の分類の1以上の溶媒の混合物である。
アキラルなH-ホスホネート成分を第1の活性化試薬で処理して第1の中間体を形成する。一実施形態では、第1の活性化試薬を縮合ステップの間に反応混合物に加える。第1の活性化試薬の使用は、反応に用いる溶媒等、反応条件による。第1の活性化試薬の例としては、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、ビス(トリクロロメチル)カーボネート(BTC)、塩化オキサリル、Ph3PCl2、(PhO)3PCl2、N,N’-ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(BopCl)、1,3-ジメチル-2-(3-ニトロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ピロリジン-1-イル-1,3,2-ジアザホスホリジニウムヘキサフルオロホスフェート(MNTP)、又は3-ニトロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル-トリス(ピロリジン-1-イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyNTP)がある。
第1の活性化ステップの後、活性化したアキラルなH-ホスホネート成分は、式(Z-I)又は(Z-I’)で表されるキラル試薬と反応して、式(Z-Va)、(Z-Vb)、(Z-Va’)、又は(Z-Vb’)のキラル中間体を形成する。
式Z-Va((Z-Vb)、(Z-Va’)、又は(Z-Vb’))のキラル中間体を第2の活性化試薬及びヌクレオシドで処理して縮合中間体を形成する。ヌクレオシドは固体支持体上にあってもよい。第2の活性化試薬の例としては、4,5-ジシアノイミダゾール(DCI)、4,5-ジクロロイミダゾール、1-フェニルイミダゾリウムトリフレート(PhIMT)、ベンジミダゾリウムトリフレート(BIT)、ベンゾトリアゾール(benztriazole)、3-ニトロ-1,2,4-トリアゾール(NT)、テトラゾール、5-エチルチオテトラゾール(ETT)、5-ベンジルチオテトラゾール(BTT)、5-(4-ニトロフェニル)テトラゾール、N-シアノメチルピロリジニウムトリフレート(CMPT)、N-シアノメチルピペリジニウムトリフレート、N-シアノメチルジメチルアンモニウムトリフレートが挙げられる。式Z-Va((Z-Vb)、(Z-Va’)、又は(Z-Vb’))のキラル中間体はモノマーとして単離してもよい。通常、Z-Va((Z-Vb)、(Z-Va’)、又は(Z-Vb’))のキラル中間体は単離せず、同じ容器の中でヌクレオシド又は修飾ヌクレオシドと反応を起こさせ、キラル亜リン酸化合物、即ち縮合中間体を得る。他の実施形態では、本方法を固相合成によって実施する場合、化合物を含む固体支持体からろ過によって副産物、不純物、及び/又は試薬を取り除く。
最終的な核酸がダイマーより大きい場合、未反応の-OH成分をブロック基でキャッピングし、化合物中のキラル補助基もまたブロック基でキャッピングして、キャッピングされた縮合中間体を形成してもよい。最終的な核酸がダイマーである場合、キャッピング・ステップは必要ない。
化合物は、求電子試薬との反応によって修飾する。キャッピングされた縮合中間体に修飾ステップを行ってもよい。いくつかの実施形態では、修飾ステップをイオウ求電子試薬、セレニウム求電子試薬、又はホウ素化剤を用いて実施する。修飾ステップの例としては、酸化及び硫化のステップがある。
S8(式Z-B)、Zz1-S-S-Zz2、又はZz1-S-Vz-Zz2、
式中、Zz1及びZz2は互いに独立してアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、複素環式、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アミド、イミド、又はチオカルボニル、又は、Zz1及びZz2が一緒になって3~8員環の脂環式環又は複素環を形成したものであり、これらは置換されていても置換されていなくてもよく;
VzはSO2、O、又はNRfであり;
Rfは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールである。
Se(式Z-G)、Zz3-Se-Se-Zz4、又はZz3-Se-Vz-Zz4、
式中、Zz3及びZz4は互いに独立してアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、複素環式、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アミド、イミド、又はチオカルボニル、又は、Zz3及びZz4は一緒になって3~8員環の脂環式環又は複素環を形成したものであり、これらは置換されていても置換されていなくてもよく;
VzはSO2、S、O、又はNRfであり;
Rfは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールである。
キャッピングされた縮合中間体は、脱ブロッキングして、増殖している核酸鎖の5’-末端でブロック基を除去して、化合物を提供する。化合物は、鎖伸長サイクルに再度入って、縮合中間体、キャッピングされた縮合中間体、修飾されキャッピングされた縮合中間体、及び5’-脱保護され修飾されキャッピングされた中間体を形成してもよい。鎖伸長サイクルを少なくとも1周した後、5’-脱保護され修飾されキャッピングされた中間体は、キラル補助基リガンド及び他の保護基、例えば核酸塩基、修飾核酸塩基、糖及び修飾糖保護基の除去によってさらに脱ブロッキングし、核酸を提供する。他の実施形態では、5’-OH成分を含むヌクレオシドは、本明細書に記載される前出の鎖伸長サイクルからの中間体である。なおも別の実施形態では、5’-OH成分を含むヌクレオシドは、他の既知の核酸合成方法から得られる中間体である。固体支持体を用いる実施形態では、次いで、リン原子修飾核酸を固体支持体から切断する。ある特定の実施形態では、核酸は、精製を目的として固体支持体上に付けたままとし、次いで、精製後に固体支持体から切断する。
本発明の方法に従って有用な縮合試薬(CR)は、次の一般式のいずれのものでもよく:
本明細書に記載される通り、本発明の方法に従って用いられるヌクレオシド・カップリングパートナーは、互いに同じでもよく、互いに異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの合成において用いられるヌクレオチド・カップリングパートナーは、互いに同じ構造及び/又は立体化学的配置のものである。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの合成において用いられる各ヌクレオシド・カップリングパートナーは、オリゴヌクレオチドの所定の他のヌクレオシド・カップリングパートナーとは同じ構造及び/又は立体化学的配置のものではない。本発明の方法に従って用いられる例示的な核酸塩基及び糖は本明細書に記載される。関連する化学・合成技術分野の当業者は、本明細書に記載される核酸塩基及び糖のどのような組み合わせも本発明の方法による使用が意図されていると、認識するであろう。
本発明に従って用いられる例示的なカップリング手順、キラル試薬、及び縮合試薬は、とりわけ、Wada I(JP4348077;WO2005/014609;WO2005/092909)、Wada II(WO2010/064146)、及びWada III(WO2012/039448)に概説される。本発明に従って用いられるキラルヌクレオシド・カップリングパートナーはまた、本明細書では「Wadaアミダイト」と称す。いくつかの実施形態では、カップリングパートナーは、
キラル制御オリゴヌクレオチドを作るために提供される方法は、キャッピングのステップを含む。いくつかの実施形態では、キャッピングのステップは単一のステップである。いくつかの実施形態では、キャッピングのステップは2つのステップである。いくつかの実施形態では、キャッピングのステップは2つより多くのステップである。
本明細書で使われる場合、「修飾ステップ(modifying step)」、「修飾ステップ(modification step)」、及び「P-修飾ステップ」という句は互換的に用いられ、修飾ヌクレオチド間結合を導入するように用いられるいずれか1つ又は複数のステップを一般的に指す。いくつかの実施形態では、式Iの構造を有する修飾ヌクレオチド間結合。本発明のP-修飾ステップは、提供されるオリゴヌクレオチドの構築が完了する後ではなく、提供されるオリゴヌクレオチドの構築の間に起こる。こうして、提供されるオリゴヌクレオチドの各ヌクレオチド単位は、ヌクレオチド単位が導入されるサイクルの間、結合リンで個別に修飾され得る。
式中、
Rs1はRであり;
R、L、及びR1のそれぞれは互いに独立して上及び本明細書に定義され記載される通りである。
式中、Rs1及びLのそれぞれは互いに独立して上及び本明細書に定義され記載される通りである。
である。いくつかの実施形態では、 Rs1-S(O)2S-は
である。いくつかの実施形態では、 Rs1-S(O)2S-は
である。いくつかの実施形態では、 Rs1-S(O)2S-は
である。いくつかの実施形態では、 Rs1-S(O)2S-は
である。いくつかの実施形態では、 Rs1-S(O)2S-は
である。いくつかの実施形態では、 Rs1-S(O)2S-は
である。いくつかの実施形態では、 Rs1-S(O)2S-は
である。いくつかの実施形態では、 Rs1-S(O)2S-は
である。いくつかの実施形態では、 Rs1-S(O)2S-は
である。いくつかの実施形態では、 Rs1-S(O)2S-は
である。いくつかの実施形態では、 Rs1-S(O)2S-は
である。いくつかの実施形態では、 Rs1-S(O)2S-は
である。いくつかの実施形態では、 Rs1-S(O)2S-は
である。
S8、Rs2-S-S-Rs3、又はRs2-S-Xs-Rs3、
式中、
Rs2及びRs3のそれぞれは互いに独立して、脂肪族、アミノアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アミド、イミド、又はチオカルボニルより選択される置換されていてもよい基であり;又は
Rs2及びRs3はそれらが結合している原子とともに一緒になって、置換されていてもよい複素環又はヘテロアリール環を形成し;
Xsは-S(O)2-、-O-、又は-N(R’)-であり;及び
R’は上及び本明細書に定義され記載される通りである。
i)構造:
ii)シリルオキシホスホネートを構造S-I又はS-II:
を含む。
Se、Rs2-Se-Se-Rs3、又はRs2-Se-Xs-Rs3、
式中、Rs2及びRs3のそれぞれは互いに独立して、脂肪族、アミノアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アミド、イミド、又はチオカルボニルより選択される置換されていてもよい基であり;又は
Rs2及びRs3はそれらが結合している原子とともに一緒になって、置換されていてもよい複素環又はヘテロアリール環を形成し;
Xsは-S(O)2-、-O-、又は-N(R’)-であり;及び
R’は上及び本明細書に定義され記載される通りである。
(1)敏感な可能性のある官能基をリンに導入するオリゴヌクレオチド合成の最後に、何らかの分離ステップで補助基を除去する必要がないこと、(2)副反応を起こしやすく、かつ/又は後続化学作用へ干渉しやすい不安定なリン-補助基中間体が避けられることである。このようにして、各サイクル中のキラル補助基の除去は合成全体をより効率的にする。
いくつかの実施形態では、カップリングのステップは、その前に脱ブロッキングのステップが来る。例えば、いくつかの実施形態では、増殖しているオリゴヌクレオチドの5’ヒドロキシル基をブロッキングし(即ち、保護し)、それを続いてヌクレオシド・カップリングパートナーと反応させるためには脱ブロッキングしなければならない。
核酸塩基又は糖成分上に位置するヒドロキシル成分又はアミノ成分等の官能基は、合成の間ブロック(保護)基(成分)でルーチン的にブロッキングされ、その後脱ブロッキングされる。一般に、ブロック基は分子の化学官能成分を特定の反応条件に対して不活性とし、後でブロック基を分子内のそのような官能成分から、分子の残りを実質的に損傷することなく除去することが可能である(例えば、Green and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2nd Ed.,John Wiley & Sons,New York,1991参照)。例えば、アミノ基は、フタルイミド、9-フルドレニルメトキシカルボニル(fludrenylmethoxycarbonyl)(FMOC)、トリフェニルメチルスルフェニル、t-BOC、4,4’-ジメトキシトリチル(DMTr)、4-メトキシトリチル(MMTr)、9-フェニルキサンチン-9-イル(ピキシル)、トリチル(Tr)、又は9-(p-メトキシフェニル)キサンチン-9-イル(MOX)等の窒素ブロック基でブロッキングすることができる。カルボキシル基はアセチル基として保護できる。ヒドロキシ基は、テトラヒドロピラニル(THP)、t-ブチルジメチルシリル(TBDMS)、1-[(2-クロロ-4-メチル)フェニル]-4-メトキシピペリジン-4-イル(Ctmp)、1-(2-フルオロフェニル)-4-メトキシピペリジン-4-イル(Fpmp)、1-(2-クロロエトキシ)エチル、3-メトキシ-1,5-ジカルボメトキシペンタン-3-イル(MDP)、ビス(2-アセトキシエトキシ)メチル(ACE)、トリイソプロピルシリルオキシメチル(TOM)、1-(2-シアノエトキシ)エチル(CEE)、2-シアノエトキシメチル(CEM)、[4-(N-ジクロロアセチル-N-メチルアミノ)ベンジルオキシ]メチル、2-シアノエチル(CN)、ピバロイルオキシメチル(PivOM)、レヴュニル(levunyl)オキシメチル(ALE)等として保護できる。他の代表的なヒドロキシルブロック基については記載がなされている(例えば、Beaucage et al.,Tetrahedron,1992,46,2223参照)。いくつかの実施形態では、ヒドロキシルブロック基は、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、トリメトキシトリチル、9-フェニルキサンチン-9-イル(ピキシル)及び9-(p-メトキシフェニル)キサンチン-9-イル(MOX)等、酸に不安定な基である。化学官能基はまた、それらを前駆体形式で含むことによってブロッキングすことが可能である。このようにして、アジド基は容易にアミンに変換されるので、アミンのブロッキング形式と考えることができる。核酸合成において利用されるさらなる代表的保護基が知られている(例えば、Agrawal et al.,Protocols for Oligonucleotide Conjugates,Eds.,Humana Press,New Jersey,1994,Vol.26,pp.1-72参照)。
スキームI-d キラル制御オリゴヌクレオチド合成におけるホスホロチオエートジエステル前駆体
とりわけ、本発明は、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の使用を通じて、オリゴヌクレオチドの特性および活性が、その骨格キラル中心のパターンを最適化することによって調節され得ることを認める。いくつかの実施形態において、本発明は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、その安定性および/または生物活性を向上させる骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、予想外に増加した安定性をもたらす。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、驚いたことに、大幅に増加した活性をもたらす。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、増加した安定性および活性の両方をもたらす。いくつかの実施形態において、核酸高分子を切断するためにオリゴヌクレオチドが利用されるとき、オリゴヌクレオチドの骨格キラル中心のパターンは、驚いたことに単独で、標的核酸高分子の切断パターンを変化させる。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、第2の部位での切断を効果的に防ぐ。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、新たな切断部位を生み出す。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、切断部位の数を最小にする。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドに対して相補的である標的核酸高分子の配列内のただ1つの部位で標的核酸高分子が切断されるように、骨格キラル中心のパターンは、切断部位の数を最小にする。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、切断部位での切断効率を向上させる。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの骨格キラル中心のパターンは、標的核酸高分子の切断を改善する。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、選択性を増加させる。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、オフターゲット効果を最小にする。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、選択性、例えば、点変異または一塩基多型(SNP)が異なる標的配列の間の切断選択性を増加させる。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、選択性、例えば、ただ1つの点変異または一塩基多型(SNP)が異なる標的配列の間の切断選択性を増加させる。
1)核酸高分子に見られる配列に対して相補的である配列であるか、または、これらを含む、共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;
3)骨格キラル中心の共通パターン
を有することにより定義されるオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供するステップを含む核酸高分子の制御された切断のための方法を提供し、この組成物は、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約10%が、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する、単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物であり;ここで、核酸高分子は、キラル制御されないオリゴヌクレオチド組成物がもたらされるときの切断パターンとは異なる切断パターンで切断される。
1)核酸高分子に見られる標的配列に対して相補的である配列であるか、または、これらを含む、共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;および
3)骨格キラル中心の共通パターン
によって特徴づけられる、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と、ヌクレオチド配列が標的配列を含む核酸高分子とを接触させるステップを含み、この組成物は、特定の塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物に比べて、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して濃縮されるという点でキラル制御される。
1)核酸高分子に見られる標的配列に対して相補的である配列であるか、または、これらを含む、共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;および
3)骨格キラル中心の共通パターン
によって特徴づけられる、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と、ヌクレオチド配列が標的配列を含む核酸高分子とを接触させるステップを含み、この組成物は、特定の塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物に比べて、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して濃縮されるという点でキラル制御され、接触は、核酸高分子の切断が起こるような条件下で実施される。
1)核酸高分子に見られる配列に対して相補的である配列であるか、または、これらを含む、共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;
3)骨格キラル中心の共通パターン
を有することにより定義されるオリゴヌクレオチドを含む第2のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供するステップを含み、この組成物は、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約10%が、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する、単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物であり、ここで、核酸高分子は、第1の切断パターンとは異なる切断パターンで切断される。
核酸高分子と、特定の塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物とを接触させるステップを含み、この組成物は、特定の塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物に比べて、
1)特定の塩基配列および長さ;
2)骨格結合の特定のパターン;および
3)骨格キラル中心の特定のパターン
によって特徴づけられる単一のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して濃縮されるという点でキラル制御され、接触は、核酸高分子の切断が起こるような条件下で実施される。
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;
3)骨格キラル中心の共通パターン
によって特徴づけられる、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と、標的核酸配列の転写物を含む試料とを接触させるステップを含み;
この組成物は、同じ塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物に比べて、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して濃縮されるという点でキラル制御され;
ここで、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドの共通塩基配列は、特定の対立遺伝子を定義する特徴的な配列要素に対して相補的である配列であるか、または、これを含み、組成物は、標的対立遺伝子および同じ核酸配列の別の対立遺伝子の両方の転写物を含む系と組成物とを接触させるとき、特定の対立遺伝子の転写物が、同じ核酸配列の別の対立遺伝子において観察される抑制のレベルよりも高いレベルで抑制されることを特徴とする。
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;
3)骨格キラル中心の共通パターン
によって特徴づけられる、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と、標的核酸配列の転写物を含む試料とを接触させるステップを含み;
この組成物は、同じ塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物に比べて、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して濃縮されるという点でキラル制御され;
ここで、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドの共通塩基配列は、特定の対立遺伝子を定義する特徴的な配列要素に対して相補的である配列であるか、または、これを含み、組成物は、標的対立遺伝子および同じ核酸配列(seqeunce)の別の対立遺伝子の両方の転写物を含む系と組成物とを接触させるとき、特定の対立遺伝子の転写物が、同じ核酸配列の別の対立遺伝子において観察される抑制のレベルよりも高いレベルで抑制されることを特徴とし、接触は、特定の対立遺伝子の転写物を組成物が抑制できるよう定められた条件下で実施される。
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;
3)骨格キラル中心の共通パターン
によって特徴づけられる、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と、標的核酸配列の転写物を含む試料とを接触させるステップを含み;
この組成物は、同じ塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物に比べて、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して濃縮されるという点でキラル制御され;
ここで、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドの共通塩基配列は、特定の対立遺伝子を定義する特徴的な配列要素に対して相補的である配列であるか、または、これを含み、組成物は、同じ標的核酸配列の転写物を含む系と組成物とを接触させるとき、
a)組成物がないときより高い;
b)同じ核酸配列の別の対立遺伝子において観察される抑制のレベルより高い;または
c)組成物がないときよりも高く、かつ、同じ核酸配列の別の対立遺伝子において観察される抑制のレベルよりも高いレベルでの特定の対立遺伝子の転写物の抑制を示すことを特徴とする。
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;
3)骨格キラル中心の共通パターン
によって特徴づけられる、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と、標的核酸配列の転写物を含む試料とを接触させるステップを含み;
この組成物は、同じ塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物に比べて、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して濃縮されるという点でキラル制御され;
ここで、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドの共通塩基配列は、特定の対立遺伝子を定義する特徴的な配列要素に対して相補的である配列であるか、または、これを含み、組成物は、同じ標的核酸配列の転写物を含む系と組成物とを接触させるとき、
a)組成物がないときより高い;
b)同じ核酸配列の別の対立遺伝子において観察される抑制のレベルより高い;または
c)組成物がないときよりも高く、かつ、同じ核酸配列の別の対立遺伝子において観察される抑制のレベルよりも高いレベルでの特定の(particule)対立遺伝子の転写物の抑制を示すことを特徴とし、接触は、特定の対立遺伝子の転写物を組成物が抑制できるよう定められた条件下で実施される。
1)第1の対立遺伝子からの転写物に見られる配列に対して完全に相補的であるが、第2の対立遺伝子からの転写物に見られる対応する配列に対しては完全には相補的でない配列であるか、または、これを含み、転写物に見られる配列が、SNP部位を含む、共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;
3)骨格キラル中心の共通パターン
を有することにより定義されるオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供するステップを含み、この組成物は、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約10%が、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する、単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物であり;
ここで、第1の対立遺伝子からの転写物は、第2の対立遺伝子からの転写物よりも少なくとも5倍大きく抑制される。
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;
3)骨格キラル中心の共通パターン
によって特徴づけられる、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と、標的遺伝子の転写物を含む試料とを接触させるステップを含み;
ここで、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドの共通塩基配列は、特定の対立遺伝子を定義する特徴的な配列要素に対して相補的である配列であるか、または、これを含み、組成物は、標的対立遺伝子および同じ遺伝子の別の対立遺伝子の両方の転写物を含む系と組成物とを接触させるとき、特定の対立遺伝子の転写物が、同じ遺伝子の別の対立遺伝子において観察される抑制のレベルよりも少なくとも2倍高いレベルで抑制されることを特徴とする。
いくつかの実施形態において、本発明は、複数の対立遺伝子が集団内に存在する標的遺伝子からの転写物の対立遺伝子特異的抑制のための方法を提供し、そのそれぞれは、同じ標的遺伝子の他の対立遺伝子に対して対立遺伝子を定義する特異的ヌクレオチドに特徴的な配列要素を含み、本方法は、
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;
3)骨格キラル中心の共通パターン
によって特徴づけられる、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と、標的遺伝子の転写物を含む試料とを接触させるステップを含み;
この組成物は、同じ塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物に比べて、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して濃縮されるという点でキラル制御され;
ここで、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドの共通塩基配列は、特定の対立遺伝子を定義する特徴的な配列要素に対して相補的である配列であるか、または、これを含み、組成物は、標的対立遺伝子および同じ遺伝子の別の対立遺伝子の両方の転写物を含む系と組成物とを接触させるとき、特定の対立遺伝子の転写物が、同じ遺伝子の別の対立遺伝子において観察される抑制のレベルよりも少なくとも2倍高いレベルで抑制されることを特徴とし、接触は、特定の対立遺伝子の転写物を組成物が抑制できるよう定められた条件下で実施される。
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;
3)骨格キラル中心の共通パターン
によって特徴づけられる、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と、標的遺伝子の転写物を含む試料とを接触させるステップを含み;
この組成物は、同じ塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物に比べて、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して濃縮されるという点でキラル制御され;
ここで、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドの共通塩基配列は、特定の対立遺伝子を定義する特徴的な配列要素に対して相補的である配列であるか、または、これを含み、組成物は、標的対立遺伝子および同じ遺伝子の別の対立遺伝子の両方の転写物を発現させる系と組成物とを接触させるとき、特定の対立遺伝子の転写物が、同じ遺伝子の別の対立遺伝子において観察される抑制のレベルよりも少なくとも2倍高いレベルで抑制されることを特徴とし、
接触は、特定の対立遺伝子の発現を組成物が抑制できるよう定められた条件下で実施される。
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;
3)骨格キラル中心の共通パターン
によって特徴づけられる、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と、標的遺伝子の転写物を含む試料とを接触させるステップを含み;
この組成物は、同じ塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物に比べて、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して濃縮されるという点でキラル制御され;
ここで、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドの共通塩基配列は、特定の対立遺伝子を定義する特徴的な配列要素に対して相補的である配列であるか、または、これを含み、組成物は、標的遺伝子の転写物を発現させる系と組成物とを接触させるとき、
a)組成物が存在するとき、組成物がないときと比べて2分の1の量で特定の対立遺伝子からの転写物が検出されるという点で少なくとも2倍;
b)同じ遺伝子の別の対立遺伝子において観察される抑制のレベルよりも少なくとも2倍高い;または
c)組成物が存在するとき、組成物がないときと比べて2分の1の量で特定の対立遺伝子からの転写物が検出されるという点で少なくとも2倍で、かつ、同じ遺伝子の別の対立遺伝子において観察される抑制のレベルよりも少なくとも2倍高いレベルでの特定の対立遺伝子の転写物の発現の抑制を示すことを特徴とする。
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;
3)骨格キラル中心の共通パターン
によって特徴づけられる、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と、標的遺伝子の転写物を含む試料とを接触させるステップを含み;
この組成物は、同じ塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物に比べて、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して濃縮されるという点でキラル制御され;
ここで、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドの共通塩基配列は、特定の対立遺伝子を定義する特徴的な配列要素に対して相補的である配列であるか、または、これを含み、組成物は、標的遺伝子の転写物を発現させる系と組成物とを接触させるとき、
a)組成物が存在するとき、組成物がないときと比べて2分の1の量で特定の対立遺伝子からの転写物が検出されるという点で少なくとも2倍;
b)同じ遺伝子の別の対立遺伝子において観察される抑制のレベルよりも少なくとも2倍高い;または
c)組成物が存在するとき、組成物がないときと比べて2分の1の量で特定の対立遺伝子からの転写物が検出されるという点で少なくとも2倍で、かつ、同じ遺伝子の別の対立遺伝子において観察される抑制のレベルよりも少なくとも2倍高いレベルでの特定の対立遺伝子の転写物の発現の抑制を示すことを特徴とし、接触は、特定の対立遺伝子の転写物を組成物が抑制できるよう定められた条件下で実施される。
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;
3)骨格キラル中心の共通パターン
によって特徴づけられる、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と、標的遺伝子の転写物を含む試料とを接触させるステップを含み;
この組成物は、同じ塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物に比べて、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して濃縮されるという点でキラル制御され;
ここで、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドの共通塩基配列は、特定の対立遺伝子を定義する特徴的な配列要素に対して相補的である配列であるか、または、これを含み、組成物は、標的遺伝子の転写物を発現させる系と組成物とを接触させるとき、
a)組成物が存在するとき、組成物がないときと比べて2分の1の量で特定の対立遺伝子からの転写物が検出されるという点で少なくとも2倍;
b)同じ遺伝子の別の対立遺伝子において観察される抑制のレベルよりも少なくとも2倍高い;または
c)組成物が存在するとき、組成物がないときと比べて2分の1の量で特定の対立遺伝子からの転写物が検出されるという点で少なくとも2倍で、かつ、同じ遺伝子の別の対立遺伝子において観察される抑制のレベルよりも少なくとも2倍高いレベルでの特定の対立遺伝子の転写物の発現の抑制を示すことを特徴とし、
接触は、特定の対立遺伝子の発現を組成物が抑制できるよう定められた条件下で実施される。
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の骨格キラル中心の共通パターンは、(Sp)2Rp(Sp)2を含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の骨格キラル中心の共通パターンは、(Sp)3Rp(Sp)3を含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の骨格キラル中心の共通パターンは、(Sp)4Rp(Sp)4を含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の骨格キラル中心の共通パターンは、(Sp)tRp(Sp)5を含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の骨格キラル中心の共通パターンは、SpRp(Sp)5を含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の骨格キラル中心の共通パターンは、(Sp)2Rp(Sp)5を含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の骨格キラル中心の共通パターンは、(Sp)3Rp(Sp)5を含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の骨格キラル中心の共通パターンは、(Sp)4Rp(Sp)5を含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の骨格キラル中心の共通パターンは、(Sp)5Rp(Sp)5を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通パターンは、ただ1つのRpを有し、他のヌクレオチド間結合はそれぞれ、Spである。いくつかの実施形態において、共通塩基の長さは、本開示に記載の通り、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、32、35、40、45または50より長い。いくつかの実施形態において、共通塩基の長さは、10より長い。いくつかの実施形態において、共通塩基の長さは、11より長い。いくつかの実施形態において、共通塩基の長さは、12より長い。いくつかの実施形態において、共通塩基の長さは、13より長い。いくつかの実施形態において、共通塩基の長さは、14より長い。いくつかの実施形態において、共通塩基の長さは、15より長い。いくつかの実施形態において、共通塩基の長さは、16より長い。いくつかの実施形態において、共通塩基の長さは、17より長い。いくつかの実施形態において、共通塩基の長さは、18より長い。いくつかの実施形態において、共通塩基の長さは、19より長い。いくつかの実施形態において、共通塩基の長さは、20より長い。いくつかの実施形態において、共通塩基の長さは、21より長い。いくつかの実施形態において、共通塩基の長さは、22より長い。いくつかの実施形態において、共通塩基の長さは、23より長い。いくつかの実施形態において、共通塩基の長さは、24より長い。いくつかの実施形態において、共通塩基の長さは、25より長い。いくつかの実施形態において、共通塩基の長さは、26より長い。いくつかの実施形態において、共通塩基の長さは、27より長い。いくつかの実施形態において、共通塩基の長さは、28より長い。いくつかの実施形態において、共通塩基の長さは、29より長い。いくつかの実施形態において、共通塩基の長さは、30より長い。いくつかの実施形態において、共通塩基の長さは、31より長い。いくつかの実施形態において、共通塩基の長さは、32より長い。いくつかの実施形態において、共通塩基の長さは、33より長い。いくつかの実施形態において、共通塩基の長さは、34より長い。いくつかの実施形態において、共通塩基の長さは、35より長い。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通パターンは、ただ1つのRpを有し、他のヌクレオチド間結合はそれぞれ、Spである。いくつかの実施形態において、共通塩基の長さは、本開示に記載の通り、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、32、35、40、45または50より長い。いくつかの実施形態において、共通塩基の長さは、10より長い。
本明細書で使用される、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、一本鎖及び/又は複数鎖のオリゴヌクレオチドを含んでよい。いくつかの実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、使用される一本鎖オリゴヌクレオチドさえも少なくとも部分的に二本鎖の特性を有することができるように、関連条件下でハイブリダイズし得る自己相補性部分を含む。いくつかの実施形態では、提供される組成物に含まれるオリゴヌクレオチドは、一本鎖、二本鎖、又は三本鎖である。いくつかの実施形態では、提供される組成物に含まれるオリゴヌクレオチドは、該オリゴヌクレオチド内に一本鎖部分及び複数鎖部分を含む。いくつかの実施形態では、上記のように、各々の一本鎖オリゴヌクレオチドは、二本鎖領域及び複数鎖領域を有することができる。
治療として使用されるとき、本明細書に記載の提供されるオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド組成物は、医薬組成物として投与される。いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、提供されるオリゴヌクレオチド、またはその薬剤的に許容可能な塩の治療効果量、および薬剤的に許容可能な希釈剤、薬剤的に許容可能な賦形剤、および薬剤的に許容可能な担体から選択される少なくとも1つの薬剤的に許容可能な不活性成分を含む。いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、静脈注射、経口投与、口腔投与、吸入、鼻腔内投与、局所投与、眼投与または耳投与用途に処方される。いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、吸入剤、点鼻液剤、坐剤、懸濁剤、ゲル剤、コロイド剤、分散剤、懸濁剤、液剤、乳剤、軟膏剤、ローション剤、点眼剤または点耳剤である。
E1.組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約10%が、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する、単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物であり、
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;および
3)骨格キラル中心の共通パターン
を有することにより定義されるオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
E2.1つまたは複数の塩基が修飾される、例E1の組成物。
E3.いずれの塩基も修飾されない、例E1の組成物。
E4.共通塩基配列が、少なくとも8塩基を有する、例E1からE3のいずれか1つの組成物。
E5.共通塩基配列が、少なくとも10塩基を有する、例E1からE4のいずれか1つの組成物。
E6.共通塩基配列が、少なくとも15塩基を有する、例E1からE5のいずれか1つの組成物。
E7.組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約20%が、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する、例E1からE6のいずれか1つの組成物。
E8.組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約50%が、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する、例E1からE7のいずれか1つの組成物。
E9.組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約80%が、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する、例E1からE7のいずれか1つの組成物。
E10.組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約85%が、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する、例E1からE9のいずれか1つの組成物。
E11.組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約90%が、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する、例E1からE10のいずれか1つの組成物。
E12.組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約95%が、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する、例E1からE11のいずれか1つの組成物。
E13.組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約97%が、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する、例E1からE12のいずれか1つの組成物。
E14.組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約98%が、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する、例E1からE13のいずれか1つの組成物。
E15.組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約99%が、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する、例E1からE14のいずれか1つの組成物。
E16.単一のオリゴヌクレオチドが、1つまたは複数のキラルな修飾されたリン酸結合を含む、例E1からE15のいずれか1つの組成物。
E17.単一のオリゴヌクレオチドが、翼-コア-翼構造を有する、例E1からE16のいずれか1つの組成物。
E18.各翼が、キラルなヌクレオチド間結合を含んでもよい、例E1からE17のいずれか1つの組成物。
E19.各翼内のキラルなヌクレオチド間結合が独立して、同じ立体化学を有する、例E1からE18のいずれか1つの組成物。
E20.両方の翼のキラルなヌクレオチド間結合が、同じ立体化学のものである、例E1からE19のいずれか1つの組成物。
E21.各翼内のキラルなヌクレオチド間結合が独立して、同じ立体化学を有し、第1の翼の立体化学が、第2の翼の立体化学とは異なる、例E1からE20のいずれか1つの組成物。
E22.第1の翼領域が独立して、1つまたは複数の塩基長を有する、例E1からE21のいずれか1つの組成物。
E23.第1の翼領域が独立して、2つまたはそれ以上の塩基長を有する、例E1からE22のいずれか1つの組成物。
E24.第1の翼領域が独立して、3つまたはそれ以上の塩基長を有する、例E1からE23のいずれか1つの組成物。
E25.第1の翼領域が独立して、4つまたはそれ以上の塩基長を有する、例E1からE24のいずれか1つの組成物。
E26.第1の翼領域が独立して、5つまたはそれ以上の塩基長を有する、例E1からE25のいずれか1つの組成物。
E27.第1の翼領域が独立して、8未満の塩基長を有する、例E1からE26のいずれか1つの組成物。
E28.第2の翼領域が独立して、1つまたは複数の塩基長を有する、例E1からE27のいずれか1つの組成物。
E33.第2の翼領域が独立して、8未満の塩基長を有する、例E1からE32のいずれか1つの組成物。
E34.コア領域が、5以上の塩基長を有する、例E1からE33のいずれか1つの組成物。
E36.コア領域が、6以上の塩基長を有する、例E1からE33のいずれか1つの組成物。
E37.コア領域が、7以上の塩基長を有する、例E1からE33のいずれか1つの組成物。
E38.コア領域が、8以上の塩基長を有する、例E1からE33のいずれか1つの組成物。
E39.コア領域が、9以上の塩基長を有する、例E1からE33のいずれか1つの組成物。
E40.コア領域が、10以上の塩基長を有する、例E1からE33のいずれか1つの組成物。
E41.コア領域が、15以上の塩基長を有する、例E1からE33のいずれか1つの組成物。
E42.コア領域が、ヌクレオチド間結合立体化学の繰り返しパターンを有する、例E1からE41のいずれか1つの組成物。
E43.ヌクレオチド間結合立体化学の繰り返しパターンが、(Sp)m(Rp)nまたは(Rp)n(Sp)m(式中、mおよびnはそれぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7または8である。)である、例E1からE42のいずれか1つの組成物。
E44.m>nである、例E43の組成物。
E45.nが1である、例E43またはE44の組成物。
E46.コア領域が、(Sp)m(Rp)nまたは(Rp)n(Sp)m(式中、mおよびnはそれぞれ独立して、2、3、4、5、6、7または8である。)のヌクレオチド間結合立体化学パターンを含む、例E1からE45のいずれか1つの組成物。
E47.m>nである、例E46の組成物。
E48.nが1である、例E47の組成物。
E49.コア領域のキラルなヌクレオチド間結合の50%以上が、Sp配置を有する、例E1からE48のいずれか1つの組成物。
E50.コア領域のキラルなヌクレオチド間結合の60%以上が、Sp配置を有する、例E1からE48のいずれか1つの組成物。 E51.コア領域が、少なくとも2つのRpヌクレオチド間結合を含む、例E1からE50のいずれか1つの組成物。
E52.コア領域が、少なくとも3つのRpヌクレオチド間結合を含む、例E1からE50のいずれか1つの組成物。
E53.コア領域が、少なくとも4つのRpヌクレオチド間結合を含む、例E1からE50のいずれか1つの組成物。
E54.コア領域が、少なくとも5つのRpヌクレオチド間結合を含む、例E1からE50のいずれか1つの組成物。
E55.少なくとも5個の骨格ヌクレオチド間結合がキラルである、例E1からE54のいずれか1つの組成物。
E56.各骨格ヌクレオチド間結合がキラルである、例E1からE55のいずれか1つの組成物。
E57.少なくとも1個の骨格ヌクレオチド間結合が、リン酸結合である、例E1~E55のいずれか1つの組成物。
E58.単一のオリゴヌクレオチドが、1番目、2番目、3番目、5番目、7番目、18番目、19番目および20番目のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも1個がキラルである領域を含む、例E1~E16のいずれか1つの組成物。
E59.1番目、2番目、3番目、5番目、7番目、18番目、19番目および20番目のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも2個がキラルである、例E58の組成物。
E60.1番目、2番目、3番目、5番目、7番目、18番目、19番目および20番目のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも3個がキラルである、例E58~E59のいずれか1つの組成物。
E61.1番目、2番目、3番目、5番目、7番目、18番目、19番目および20番目のヌクレオチド間結合のうちの少なくとも3個がキラルである、例E58~E60のいずれか1つの組成物。
E62.領域の少なくとも1個のヌクレオチド間結合がアキラルである、例E58~E61のいずれか1つの組成物。
E63.領域の少なくとも1個のヌクレオチド間結合がリン酸結合である、例E58~E62のいずれか1つの組成物。
E64.領域のヌクレオチド間結合の少なくとも10%がリン酸結合である、例E58~E63のいずれか1つの組成物。
E65.1番目のヌクレオチド間結合が、Sp修飾ヌクレオチド間結合である、例E58~E64のいずれか1つの組成物。
E66.1番目のヌクレオチド間結合が、Rp修飾ヌクレオチド間結合である、例E58~E64のいずれか1つの組成物。
E67.2番目のヌクレオチド間結合が、Sp修飾ヌクレオチド間結合である、例E58~E66のいずれか1つの組成物。
E68.2番目のヌクレオチド間結合が、Rp修飾ヌクレオチド間結合である、例E58~E66のいずれか1つの組成物。
E69.3番目のヌクレオチド間結合が、Sp修飾ヌクレオチド間結合である、例E58~E68のいずれか1つの組成物。
E70.3番目のヌクレオチド間結合が、Rp修飾ヌクレオチド間結合である、例E58~E68のいずれか1つの組成物。
E71.5番目のヌクレオチド間結合が、Sp修飾ヌクレオチド間結合である、例E58~E70のいずれか1つの組成物。
E72.5番目のヌクレオチド間結合が、Rp修飾ヌクレオチド間結合である、例E58~E70のいずれか1つの組成物。
E73.7番目のヌクレオチド間結合が、Sp修飾ヌクレオチド間結合である、例E58~E70のいずれか1つの組成物。
E74.7番目のヌクレオチド間結合が、Rp修飾ヌクレオチド間結合である、例E58~E72のいずれか1つの組成物。
E75.18番目のヌクレオチド間結合が、Sp修飾ヌクレオチド間結合である、例E58~E74のいずれか1つの組成物。
E76.18番目のヌクレオチド間結合が、Rp修飾ヌクレオチド間結合である、例E58~E74のいずれか1つの組成物。
E77.19番目のヌクレオチド間結合が、Sp修飾ヌクレオチド間結合である、例E58~E76のいずれか1つの組成物。
E78.19番目のヌクレオチド間結合が、Rp修飾ヌクレオチド間結合である、例E58~E76のいずれか1つの組成物。
E79.20番目のヌクレオチド間結合が、Sp修飾ヌクレオチド間結合である、例E58~E78のいずれか1つの組成物。
E80.20番目のヌクレオチド間結合が、Rp修飾ヌクレオチド間結合である、例E58~E78のいずれか1つの組成物。
E81.領域が、21塩基の長さを有する、例E58~E80のいずれか1つの組成物。
E82.単一のオリゴヌクレオチドが、21塩基の長さを有する、例E58~E81のいずれか1つの組成物。
E83.キラルなヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエートである、例E58~E82のいずれか1つの組成物。
E84.キラルなヌクレオチド間結合が、式Iの構造を有する、例E1からE83のいずれか1つの組成物。
E85.単一のオリゴヌクレオチドが、糖部分に2’-OR1を持たない、例E1からE84のいずれか1つの組成物。
E86.各糖部分が、2’-MOEを持たない、例E1からE85のいずれか1つの組成物。
E87.単一のオリゴヌクレオチドが、(Sp、Sp、Rp、Sp、Sp、Rp、Sp、Sp、Rp、Sp、Sp)-d[5mCs1As1Gs1Ts15mCs1Ts1Gs15mCs1Ts1Ts15mCs1G]または(Rp、Rp、Rp、Rp、Rp、Sp、Sp、Rp、Sp、Sp、Rp、Sp、Sp、Rp、Rp、Rp、Rp、Rp、Rp)-Gs5mCs5mCsTs5mCsAsGsTs5mCsTsGs5mCsTsTs5mCsGs5mCsAs5mCs5mC(5R-(SSR)3-5R)(式中、下線のヌクレオチド内は、2’-O-MOE修飾されている。)ではない、例E1からE86のいずれか1つの組成物。
E88.単一のオリゴヌクレオチドが、以下から選択されるオリゴヌクレオチドではない、例E1からE87のいずれか1つの組成物:
E89.ヌクレオチド間結合の少なくとも約50%が、Sp配置にある、例E1からE88のいずれか1つの組成物。
E90.コア部分が、少なくとも約5個のヌクレオチドを含む、例E1からE89のいずれか1つの組成物。
E91.コア部分が、少なくとも約10個のヌクレオチドを含む、例E1からE89のいずれか1つの組成物。
E92.コア部分が、少なくとも約15個のヌクレオチドを含む、例E1からE89のいずれか1つの組成物。
E93.コア部分が、少なくとも約20個のヌクレオチドを含む、例E1からE89のいずれか1つの組成物。
E94.コア部分が、少なくとも約25個のヌクレオチドを含む、例E1からE89のいずれか1つの組成物。
E95.(Sp)m(Rp)nまたは(Rp)n(Sp)mがSSRである、例E1からE94のいずれか1つの組成物。
E96.(Sp)m(Rp)nまたは(Rp)n(Sp)mがRRSである、例E1~E95のいずれか1つの組成物。
E97.繰り返しパターンが、Sp構造に骨格キラル中心の少なくとも約20%を含むモチーフである、例E1からE96のいずれか1つの組成物。
E98.繰り返しパターンが、Sp構造に骨格キラル中心の少なくとも約50%を含むモチーフである、例E1からE96のいずれか1つの組成物。
E99.繰り返しパターンが、Sp構造に骨格キラル中心の少なくとも約66%を含むモチーフである、例E1からE96のいずれか1つの組成物。
E100.繰り返しパターンが、Sp構造に骨格キラル中心の少なくとも約75%を含むモチーフである、例E1からE96のいずれか1つの組成物。
E101.繰り返しパターンが、Sp構造に骨格キラル中心の少なくとも約80%を含むモチーフである、例E1からE96のいずれか1つの組成物。
E102.同じ塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物に比べて、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して濃縮されるという点でキラル制御されたキラル(chirales)。
E103.共通塩基配列が、標的配列に対して相補的である配列であるか、または、これを含み、標的配列を含む核酸高分子と接触させたとき、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物が、基準オリゴヌクレオチド組成物からの基準切断パターンより変更された切断パターンをもたらす、例E102の組成物。
E104.核酸高分子がRNAであり、基準オリゴヌクレオチド組成物が、共通配列および長さを共有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物である、例E103の組成物。
E105.核酸高分子がRNAであり、基準オリゴヌクレオチド組成物が、共通配列および長さを共有するオリゴヌクレオチドのキラル制御されないオリゴヌクレオチド組成物である、例E103の組成物。
E106.変更された切断パターンが、基準切断パターンより少ない切断部位を有する、例E103~E105のいずれか1つの組成物。
E107.変更された切断パターンが、標的配列内にただ1つの切断部位を有し、基準切断パターンが、標的配列内に2つ以上の切断部位を有する、例E103~E106のいずれか1つの組成物。
E108.単一のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドの共通塩基配列が、集団内に存在する同じ標的遺伝子の他の対立遺伝子に対して標的遺伝子の特定の対立遺伝子を定義する特徴的な配列要素に対して相補的である配列であるか、または、これを含み、組成物は、標的対立遺伝子および同じ遺伝子の別の対立遺伝子の両方の転写物を発現させる系と組成物とを接触させるとき、特定の対立遺伝子の転写物が、同じ遺伝子の別の対立遺伝子において観察される抑制のレベルよりも少なくとも2倍高いレベルで抑制されることを特徴とする、例E102の組成物。
E109.単一のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドの共通塩基配列が、集団内に存在する同じ標的遺伝子の他の対立遺伝子に対して標的遺伝子の特定の対立遺伝子を定義する特徴的な配列要素に対して相補的である配列であるか、または、これを含み、組成物は、標的遺伝子の転写物を発現させる系と組成物とを接触させるとき、
a)組成物が存在するとき、組成物がないときと比べて2分の1の量で特定の対立遺伝子からの転写物が検出されるという点で少なくとも2倍;
b)同じ遺伝子の別の対立遺伝子において観察される抑制のレベルよりも少なくとも2倍高い;または
c)組成物が存在するとき、組成物がないときと比べて2分の1の量で特定の対立遺伝子からの転写物が検出されるという点で少なくとも2倍で、かつ、同じ遺伝子の別の対立遺伝子において観察される抑制のレベルよりも少なくとも2倍高いレベルでの特定の対立遺伝子の転写物の発現の抑制を示すことを特徴とする、例E102の組成物。
E110.特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが修飾塩基を含む、例E102~E109のいずれか1つの組成物。
E111.特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが修飾糖を含む、例E102~E110のいずれか1つの組成物。
E112.修飾糖が2’-修飾を含む、例E111の組成物。
E113.2’-修飾が2’-OR1である、例E112の組成物。
E114.2’-修飾が2’-MOEである、例E113の組成物。
E115.特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが、修飾塩基または修飾糖を持たない、例E102~E109のいずれか1つの組成物。
E116.特定のオリゴヌクレオチドタイプの骨格キラル中心のパターンが(Sp)m(Rp)n(式中、mは、2、3、4、5、6、7または8であり、およびnは、1、2、3、4、5、6、7または8である。)を含む、例E102~E115のいずれか1つの組成物。
E117.特定のオリゴヌクレオチドタイプの骨格キラル中心のパターンが(Sp)mRp(式中、mは、2、3、4、5、6、7または8である。)を含む、例E102~E116のいずれか1つの組成物。
E118.特定のオリゴヌクレオチドタイプの骨格キラル中心のパターンが(Sp)2Rpを含む、例E102~E117のいずれか1つの組成物。
E119.特定のオリゴヌクレオチドタイプの骨格キラル中心のパターンが繰り返し(Sp)m(Rp)n(式中、mは、2、3、4、5、6、7または8であり、およびnは、1、2、3、4、5、6、7または8である。)を含む、例E102~E118のいずれか1つの組成物。
E120.特定のオリゴヌクレオチドタイプの骨格キラル中心のパターンが繰り返し(Sp)mRp(式中、mは、2、3、4、5、6、7または8である。)を含む、例E102~E119のいずれか1つの組成物。
E121.特定のオリゴヌクレオチドタイプの骨格キラル中心のパターンが繰り返し(Sp)2Rpを含む、例E102~E120のいずれか1つの組成物。
E122.特定のオリゴヌクレオチドタイプの骨格キラル中心のパターンが(Rp)n(Sp)m(式中、mは、2、3、4、5、6、7または8であり、およびnは、1、2、3、4、5、6、7または8である。)を含む、例E102~E115のいずれか1つの組成物。
E123.特定のオリゴヌクレオチドタイプの骨格キラル中心のパターンがRp(Sp)m(式中、mは、2、3、4、5、6、7または8である。)を含む、例E102~E115のいずれか1つの組成物。
E124.特定のオリゴヌクレオチドタイプの骨格キラル中心のパターンがRp(Sp)2を含む、例E102~E115のいずれか1つの組成物。
E125.特定のオリゴヌクレオチドタイプの骨格キラル中心のパターンが繰り返し(Rp)n(Sp)m(式中、mは、2、3、4、5、6、7または8であり、およびnは、1、2、3、4、5、6、7または8である。)を含む、例E102~E115のいずれか1つの組成物。
E126.特定のオリゴヌクレオチドタイプの骨格キラル中心のパターンが繰り返しRp(Sp)m(式中、mは、2、3、4、5、6、7または8である。)を含む、例E102~E115のいずれか1つの組成物。
E127.特定のオリゴヌクレオチドタイプの骨格キラル中心のパターンが繰り返しRp(Sp)2を含む、例E102~E115のいずれか1つの組成物。
E128.特定のオリゴヌクレオチドタイプの骨格キラル中心のパターンが(Np)t(Rp)n(Sp)m(式中、nおよびtのそれぞれは独立して、1、2、3、4、5、6、7または8であり、mは、2、3、4、5、6、7または8であり、および各Npは、独立したRpまたはSpである。)を含む、例E102~E115のいずれか1つの組成物。
E129.特定のオリゴヌクレオチドタイプの骨格キラル中心のパターンが(Sp)t(Rp)n(Sp)m(式中、nおよびtはそれぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7または8であり、およびmは、2、3、4、5、6、7または8である。)を含む、例E102~E115のいずれか1つの組成物。
E130.nが1である、例E128またはE129の組成物。
E131.tが、2、3、4、5、6、7または8である、例E128~E130のいずれか1つの組成物。
E132.mが、2、3、4、5、6、7または8である、例E128~E131のいずれか1つの組成物。
E133.tおよびmのうちの少なくとも1つが5より大きい、例E128~E131のいずれか1つの組成物。
E134.特定のオリゴヌクレオチドタイプの骨格キラル中心のパターンがSpSpRpSpSpを含む、例E102~E115のいずれか1つの組成物。
E135.特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが、ただ1つのRpを有し、他のヌクレオチド間結合がそれぞれSpである、例E102~E134のいずれか1つの組成物。
E136.特定のオリゴヌクレオチドタイプの共通塩基の長さが10より大きい、例E102~E135のいずれか1つの組成物。
E137.特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチド内のキラルなヌクレオチド間結合がそれぞれ、式I:
E138.XがSであり、かつYおよびZがOである、例E137の組成物。
E139.-L-R1が-Hではない、例E137またはE138の組成物。
E140.式Iの構造が、ホスホロチオエートジエステル結合である、例E137またはE138の組成物。
E141.特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アンタゴmir、マイクロRNA、プレマイクロRNs、抗mir、スーパーmir、リボザイム、Ulアダプター、RNAアクチベーター、RNAi剤、デコイオリゴヌクレオチド、三重鎖形成オリゴヌクレオチド、アプタマーまたはアジュバントである、例E102~E140のいずれか1つの組成物。
E142.1)核酸高分子に見られる標的配列に対して相補的である配列であるか、または、これらを含む、共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;および
3)骨格キラル中心の共通パターン
によって特徴づけられる、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と、ヌクレオチド配列が標的配列を含む核酸高分子とを接触させるステップを含み、
この組成物は、特定の塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物に比べて、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して濃縮されるという点でキラル制御される、核酸高分子の制御された切断のための方法。
E143.接触が、核酸高分子の切断が起こるような条件下で実施される、例E142の方法。
E144.核酸高分子を、同等な条件下で、基準オリゴヌクレオチド組成物と接触させるときに観察される基準切断パターンとは異なる切断パターンで切断が起こる、例E142~E143のいずれか1つの方法。
E145.ヌクレオチド配列が標的配列を含む核酸高分子を、特定の塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドを含む基準オリゴヌクレオチド組成物と接触させるときに観察される切断パターンを変更するための方法であって、この特定の塩基配列は、標的配列に対して相補的である配列であるか、または、これを含み、本方法は、
核酸高分子と、特定の塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物とを接触させるステップを含み、組成物は、特定の塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物に比べて、
1)特定の塩基配列および長さ;
2)骨格結合の特定のパターン;および
3)骨格キラル中心の特定のパターン
によって特徴づけられる単一のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して濃縮されるという点でキラル制御される方法。
E146.接触が、核酸高分子の切断が起こるような条件下で実施される、例E145の方法。
E147.基準オリゴヌクレオチド組成物が、共通配列および長さを共有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物である、例E144~E146のいずれか1つの方法。
E148.基準オリゴヌクレオチド組成物が、共通配列および長さを共有するオリゴヌクレオチドのキラル制御されないオリゴヌクレオチド組成物である、例E144~E146のいずれか1つの方法。
E149.キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物によってもたらされる切断パターンが、核酸高分子に見られる標的配列内に基準切断パターンよりも少ない切断部位を有するという点で基準切断パターンとは異なる、例E144~E148のいずれか1つの方法。
E150.キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物によってもたらされる切断パターンが、核酸高分子に見られる標的配列内に基準切断パターンよりも単一の切断部位を有する、例E149の方法。
E151.単一の切断部位が、基準切断パターンの切断部位である、例E150の方法。
E152.単一の切断部位が、基準切断パターンではない切断部位である、例E150の方法。
E153.キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物によってもたらされる切断パターンが、切断部位での切断割合を高めるという点で基準切断パターンとは異なる、例E144~E148のいずれか1つの方法。
E154.切断割合が増加した切断部位が、基準切断パターンの切断部位である、例E153の方法。
E155.切断割合が増加した切断部位が、基準切断パターンではない切断部位である、例E153の方法。
E156.キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物が、基準オリゴヌクレオチド組成物よりも、大きい標的核酸高分子の切断速度をもたらす、例E142~E155のいずれか1つの方法。
E157.切断速度が少なくとも5倍大きい、例E142~E156のいずれか1つの方法。
E158.キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物が、基準オリゴヌクレオチド組成物よりも、低いレベルの残留する未切断の標的核酸高分子をもたらす、例E142~E157のいずれか1つの方法。
E159.残留する未切断の標的核酸高分子が少なくとも5倍少ない、例E142~E158のいずれか1つの方法。
E160.核酸高分子からの切断産物が、基準オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドからの解離よりも速い速度で、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドから解離する、例E142~E159のいずれか1つの方法。
E161.複数の対立遺伝子が集団内に存在する標的核酸配列からの転写物の対立遺伝子特異的抑制のための方法であって、そのそれぞれは、同じ標的核酸配列の他の対立遺伝子に対して対立遺伝子を定義する特異的ヌクレオチドに特徴的な配列要素を含み、本方法は、
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;
3)骨格キラル中心の共通パターン
によって特徴づけられる、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と、標的核酸配列の転写物を含む試料とを接触させるステップを含み;
この組成物は、同じ塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物に比べて、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して濃縮されるという点でキラル制御され;
ここで、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドの共通塩基配列は、特定の対立遺伝子を定義する特徴的な配列要素に対して相補的である配列であるか、または、これを含み、組成物は、標的対立遺伝子および同じ核酸配列の別の対立遺伝子の両方の転写物を含む系と組成物とを接触させるとき、特定の対立遺伝子の転写物が、同じ核酸配列の別の対立遺伝子において観察される抑制のレベルよりも高いレベルで抑制されることを特徴とする方法。
E162.複数の対立遺伝子が集団内に存在する標的遺伝子からの転写物の対立遺伝子特異的抑制のための方法であって、そのそれぞれは、同じ標的遺伝子の他の対立遺伝子に対して対立遺伝子を定義する特異的ヌクレオチドに特徴的な配列要素を含み、本方法は、
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;
3)骨格キラル中心の共通パターン
によって特徴づけられる、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と、標的遺伝子の転写物を含む試料とを接触させるステップを含み;
この組成物は、同じ塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物に比べて、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して濃縮されるという点でキラル制御され;
ここで、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドの共通塩基配列は、特定の対立遺伝子を定義する特徴的な配列要素に対して相補的である配列であるか、または、これを含み、組成物は、標的対立遺伝子および同じ遺伝子の別の対立遺伝子の両方の転写物を含む系と組成物とを接触させるとき、特定の対立遺伝子の転写物が、同じ遺伝子の別の対立遺伝子において観察される抑制のレベルよりも少なくとも2倍高いレベルで抑制されることを特徴とする。
E163.接触が、特定の対立遺伝子の転写物を組成物が抑制できるよう定められた条件下で実施される、例E161またはE162の方法。
E164.複数の対立遺伝子が集団内に存在する標的遺伝子からの転写物の対立遺伝子特異的抑制のための方法であって、そのそれぞれは、同じ標的遺伝子の他の対立遺伝子に対して対立遺伝子を定義する特異的ヌクレオチドに特徴的な配列要素を含み、本方法は、
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;
3)骨格キラル中心の共通パターン
によって特徴づけられる、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と、標的遺伝子の転写物を含む試料とを接触させるステップを含み;
この組成物は、同じ塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物に比べて、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して濃縮されるという点でキラル制御され;
特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドの共通塩基配列は、特定の対立遺伝子を定義する特徴的な配列要素に対して相補的である配列であるか、または、これを含み、組成物は、標的対立遺伝子および同じ遺伝子の別の対立遺伝子の両方の転写物を発現させる系と組成物とを接触させるとき、特定の対立遺伝子の転写物が、同じ遺伝子の別の対立遺伝子において観察される抑制のレベルよりも少なくとも2倍高いレベルで抑制されることを特徴とする方法。
E165.接触が、特定の対立遺伝子の発現を組成物が抑制できるよう定められた条件下で実施される、例E164の方法。
E166.特定の対立遺伝子の転写物が、同じ遺伝子の別の対立遺伝子において観察される抑制のレベルよりも少なくとも5倍、10倍、20倍、50倍、100倍、200倍または500倍高いレベルで抑制される、例E161~E165のいずれか1つの方法。
E167.複数の対立遺伝子が集団内に存在する標的核酸配列からの転写物の対立遺伝子特異的抑制のための方法であって、そのそれぞれは、同じ標的核酸配列の他の対立遺伝子に対して対立遺伝子を定義する特異的ヌクレオチドに特徴的な配列要素を含み、本方法は、
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;
3)骨格キラル中心の共通パターン
によって特徴づけられる、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と、標的核酸配列の転写物を含む試料とを接触させるステップを含み;
この組成物は、同じ塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物に比べて、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して濃縮されるという点でキラル制御され;
ここで、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドの共通塩基配列は、特定の対立遺伝子を定義する特徴的な配列要素に対して相補的である配列であるか、または、これを含み、組成物は、同じ標的核酸配列の転写物を含む系と組成物とを接触させるとき、
a)組成物がないときより高い;
b)同じ核酸配列の別の対立遺伝子において観察される抑制のレベルより高い;または
c)組成物がないときよりも高く、かつ、同じ核酸配列の別の対立遺伝子において観察される抑制のレベルよりも高いレベルでの特定の対立遺伝子の転写物の抑制を示すことを特徴とする。
E168.複数の対立遺伝子が集団内に存在する標的遺伝子からの転写物の対立遺伝子特異的抑制のための方法であって、そのそれぞれは、同じ標的遺伝子の他の対立遺伝子に対して対立遺伝子を定義する特異的ヌクレオチドに特徴的な配列要素を含み、本方法は、
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;
3)骨格キラル中心の共通パターン
によって特徴づけられる、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と、標的遺伝子の転写物を含む試料とを接触させるステップを含み;
この組成物は、同じ塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物に比べて、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して濃縮されるという点でキラル制御され;
特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドの共通塩基配列は、特定の対立遺伝子を定義する特徴的な配列要素に対して相補的である配列であるか、または、これを含み、組成物は、標的遺伝子の転写物を発現させる系と組成物とを接触させるとき、
a)組成物が存在するとき、組成物がないときと比べて2分の1の量で特定の対立遺伝子からの転写物が検出されるという点で少なくとも2倍;
b)同じ遺伝子の別の対立遺伝子において観察される抑制のレベルよりも少なくとも2倍高い;または
c)組成物が存在するとき、組成物がないときと比べて2分の1の量で特定の対立遺伝子からの転写物が検出されるという点で少なくとも2倍で、かつ、同じ遺伝子の別の対立遺伝子において観察される抑制のレベルよりも少なくとも2倍高いレベルでの特定の対立遺伝子の転写物の発現の抑制を示すことを特徴とする。
E169.接触が、特定の対立遺伝子の転写物を組成物が抑制できるよう定められた条件下で実施される、例E167またはE168の方法。
E170.複数の対立遺伝子が集団内に存在する標的遺伝子からの転写物の対立遺伝子特異的抑制のための方法であって、そのそれぞれは、同じ標的遺伝子の他の対立遺伝子に対して対立遺伝子を定義する特異的ヌクレオチドに特徴的な配列要素を含み、本方法は、
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;
3)骨格キラル中心の共通パターン
によって特徴づけられる、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と、標的遺伝子の転写物を含む試料とを接触させるステップを含み;
この組成物は、同じ塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物に比べて、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して濃縮されるという点でキラル制御され;
特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドの共通塩基配列は、特定の対立遺伝子を定義する特徴的な配列要素に対して相補的である配列であるか、または、これを含み、組成物は、標的遺伝子の転写物を発現させる系と組成物とを接触させるとき、
a)組成物が存在するとき、組成物がないときと比べて2分の1の量で特定の対立遺伝子からの転写物が検出されるという点で少なくとも2倍;
b)同じ遺伝子の別の対立遺伝子において観察される抑制のレベルよりも少なくとも2倍高い;または
c)組成物が存在するとき、組成物がないときと比べて2分の1の量で特定の対立遺伝子からの転写物が検出されるという点で少なくとも2倍で、かつ、同じ遺伝子の別の対立遺伝子において観察される抑制のレベルよりも少なくとも2倍高いレベルでの特定の対立遺伝子の転写物の発現の抑制を示すことを特徴とする。
E171.接触が、特定の対立遺伝子の発現を組成物が抑制できるよう定められた条件下で実施される、例E170の方法。
E172.特定の対立遺伝子の転写物が、組成物が存在するとき、組成物がないときと比べて2分の1の量で特定の対立遺伝子からの転写物が検出されるという点で、少なくとも5倍、10倍、20倍、50倍、100倍、200倍または500倍であるレベルで抑制される、例E167~E171のいずれか1つの方法。
E173.特定の対立遺伝子の転写物が、同じ遺伝子の別の対立遺伝子において観察される抑制のレベルよりも少なくとも5倍、10倍、20倍、50倍、100倍、200倍または500倍高いレベルで抑制される、例E167~E172のいずれか1つの方法。
E174.系が、インビトロまたはインビボの系である、例E161~E173のいずれか1つの方法。
E175.系が、1つまたは複数の細胞、組織または臓器を含む、例E161~E174のいずれか1つの方法。
E176.系が、1つまたは複数の生物を含む、例E161~E174のいずれか1つの方法。
E177.系が、1つまたは複数の対象を含む、例E161~E174のいずれか1つの方法。
E178.特定の対立遺伝子の転写物が切断される、例E161~E177のいずれか1つの方法。
E179.特異的ヌクレオチドに特徴的な配列要素が、標的核酸配列または遺伝子のイントロン内に存在する、例E161~E178のいずれか1つの方法。
E180.特異的ヌクレオチドに特徴的な配列要素が、標的核酸配列または遺伝子のエキソン内に存在する、例E161~E178のいずれか1つの方法。
E181.特異的ヌクレオチドに特徴的な配列要素が、標的核酸配列または遺伝子のエキソンおよびイントロンにまたがる、例E161~E178のいずれか1つの方法。
E182.特異的ヌクレオチドに特徴的な配列要素が突然変異を含む、例E161~E181のいずれか1つの方法。
E183.特異的ヌクレオチドに特徴的な配列要素がSNPを含む、例E161~E181のいずれか1つの方法。
E184.キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物が、対象に投与される、例E142~E183のいずれか1つの方法。
E185.標的核酸高分子または転写物がオリゴヌクレオチドである、例E142~E184のいずれか1つの方法。
E186.標的核酸高分子または転写物がRNAである、例E142~E185のいずれか1つの方法。
E187.キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが、核酸高分子または転写物と二本鎖を形成する、例E142~E186のいずれか1つの方法。
E188.核酸高分子または転写物が酵素により切断される、例E142~E187のいずれか1つの方法。
E189.酵素がリボヌクレアーゼHである、例E142~E188のいずれか1つの方法。
E190.酵素がアルゴノートタンパク質であるか、または、RNA誘導サイレンシング複合体(RISC)内にある、例E142~E188のいずれか1つの方法。
E191.オリゴヌクレオチドタイプが、(Sp、Sp、Rp、Sp、Sp、Rp、Sp、Sp、Rp、Sp、Sp)-d[5mCs1As1Gs1Ts15mCs1Ts1Gs15mCs1Ts1Ts15mCs1G]または(Rp、Rp、Rp、Rp、Rp、Sp、Sp、Rp、Sp、Sp、Rp、Sp、Sp、Rp、Rp、Rp、Rp、Rp、Rp)-Gs5mCs5mCsTs5mCsAsGsTs5mCsTsGs5mCsTsTs5mCsGs5mCsAs5mCs5mC(5R-(SSR)3-5R)(式中、下線のヌクレオチド内は、2’-O-MOE修飾されている。)ではない、例E102~E141のいずれか1つの組成物。
E192.オリゴヌクレオチドが翼-コア-翼モチーフを有し、コア領域の骨格キラル中心のパターンが(Np)t(Rp)n(Sp)m(式中、nおよびtのそれぞれは独立して、1、2、3、4、5、6、7または8であり、mは、2、3、4、5、6、7または8であり、および各Npは、独立したRpまたはSpである。)を含む、例E102~E141のいずれか1つの組成物。
E193.オリゴヌクレオチドが翼-コア-翼モチーフを有し、コア領域の骨格キラル中心のパターンが(Sp)t(Rp)n(Sp)m(式中、nおよびtのそれぞれは独立して、1、2、3、4、5、6、7または8であり、およびmは、2、3、4、5、6、7または8である。)を含む、例E102~E141のいずれか1つの組成物。
E194.nが1である、例E192またはE193のいずれか1つの組成物。
E195.mが2である、例E192またはE194のいずれか1つの組成物。
E196.mが3、4、5、6、7または8である、例E192またはE194のいずれか1つの組成物。
E197.mが4、5、6、7または8である、例E192~E194のいずれか1つの組成物。
E198.mが5、6、7または8である、例E192~E194のいずれか1つの組成物。
E199.mが6、7または8である、例E192~E194のいずれか1つの組成物。
E200.mが7または8である、例E192~E194のいずれか1つの組成物。
E201.mが8である、例E192~E194のいずれか1つの組成物。
E202.tが1である、例E192~E201のいずれか1つの組成物。
E203.tが2、3、4、5、6、7または8である、例E192~E201のいずれか1つの組成物。
E204.tが3、4、5、6、7または8である、例E192~E201のいずれか1つの組成物。
E205.tが4、5、6、7または8である、例E192~E201のいずれか1つの組成物。
E206.tが5、6、7または8である、例E192~E201のいずれか1つの組成物。
E207.tが6、7または8である、例E192~E201のいずれか1つの組成物。
E208.tが7または8である、例E192~201のいずれか1つの組成物。
E209.tが8である、例E192~E201のいずれか1つの組成物。
E210.各翼領域が独立して、2塩基以上の長さを有する、例E192~E209のいずれか1つの組成物。
E211.すべてのヌクレオチド間結合が、キラルな修飾されたリン酸結合である、例E192~E210のいずれか1つの組成物。
E212.コア領域が、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25塩基以上の長さを有する、例E192~E211のいずれか1つの組成物。
E213.共通塩基配列が、少なくとも18塩基を有する、例E102~E141およびE192~E212のいずれか1つの組成物。
E214.共通塩基配列が、少なくとも19塩基を有する、例E102~E141およびE192~E212のいずれか1つの組成物。
E215.共通塩基配列が、少なくとも19塩基を有する、例E102~E141およびE192~E212のいずれか1つの組成物。
E216.共通塩基配列が、少なくとも19塩基を有する、例E102~E141およびE192~E212のいずれか1つの組成物。
E217.共通塩基配列が、少なくとも19塩基を有する、例E102~E141およびE192~E212のいずれか1つの組成物。
E218.共通塩基配列が、少なくとも19塩基を有する、例E102~E141およびE192~E212のいずれか1つの組成物。
E219.共通塩基配列が、少なくとも19塩基を有する、例E102~E141およびE192~E212のいずれか1つの組成物。
E220.共通塩基配列が、少なくとも19塩基を有する、例E102~E141およびE192~E212のいずれか1つの組成物。
E221.オリゴヌクレオチドが、以下から選択されるオリゴヌクレオチドではない、例E102~E141およびE192~E220のいずれか1つの組成物:(Sp、Sp、Rp、Sp、Sp、Rp、Sp、Sp、Rp、Sp、Sp)-d[5mCs1As1Gs1Ts15mCs1Ts1Gs15mCs1Ts1Ts15mCs1G]または(Rp、Rp、Rp、Rp、Rp、Sp、Sp、Rp、Sp、Sp、Rp、Sp、Sp、Rp、Rp、Rp、Rp、Rp、Rp)-Gs5mCs5mCsTs5mCsAsGsTs5mCsTsGs5mCsTsTs5mCsGs5mCsAs5mCs5mC(5R-(SSR)3-5R)(式中、下線のヌクレオチド内は、2’-O-MOE修飾されている)。
E222.オリゴヌクレオチドが、以下から選択されるオリゴヌクレオチドではない、例E102~E141およびE192~E221のいずれか1つの組成物:
d[ARCSARCSARCSARCSARC]、d[CSCSCSCRCRCSCSCSCSC]、d[CSCSCSCSCSCSCRCRCSC]およびd[CSCSCSCSCSCRCRCSCSC](式中、Rは、Rpホスホロチオエート結合であり、Sは、Spホスホロチオエート結合である)。
E224.オリゴヌクレオチドが、以下から選択されるオリゴヌクレオチドではない、例E1~E141およびE192~E223のいずれか1つの組成物:GGARTSGRTSTR mCSTCGA、GGARTRGSTSTR mCRTCGA、GGASTSGRTRTS mCSTCGA(式中、Rは、Rpホスホロチオエート結合であり、Sは、Spホスホロチオエート結合であり、他のすべての結合は、POであり、各mCは、5-メチルシトシン修飾ヌクレオシドである)。
E225.オリゴヌクレオチドが、以下から選択されるオリゴヌクレオチドではない、例E1~E141およびE192~E224のいずれか1つの組成物:TkTk mCkAGTmCATGAmCTkTmCk mCk(式中、下付きの「k」が続く各ヌクレオシドは、(S)-cEt修飾を示し、Rは、Rpホスホロチオエート結合であり、Sは、Spホスホロチオエート結合であり、各mCは、5-メチルシトシン修飾ヌクレオシドであり、すべてのヌクレオシド間結合は、RSSSRSRRRS、RSSSSSSSSS、SRRSRSSSSR、SRSRSSRSSR、RRRSSSRSSS、RRRSRSSRSR、RRSSSRSRSR、SRSSSRSSSS、SSRRSSRSRS、SSSSSSRRSS、RRRSSRRRSR、RRRRSSSSRS、SRRSRRRRRR、RSSRSSRRRR、RSRRSRRSRR、RRSRSSRSRS、SSRRRRRSRR、RSRRSRSSSR、RRSSRSRRRR、RRSRSRRSSS、RRSRSSSRRR、RRSRSSSRRR、RSRRRRSRSR、SSRSSSRRRS、RSSRSRSRSR、RSRSRSSRSS、RRRSSRRSRS、SRRSSRRSRS、RRRRSRSRRR、SSSSRRRRSR、RRRRRRRRRRおよびSSSSSSSSSSから選択される立体化学パターンを含むホスホロチオエート(PS)である)。
E226.オリゴヌクレオチドが、以下から選択されるオリゴヌクレオチドではない、例E1~E141およびE192~E225のいずれか1つの組成物:TkTk mCkAGTmCATGAmCTTk mCk mCk(式中、下付きの「k」が続く各ヌクレオシドは、(S)-cEt修飾を示し、Rは、Rpホスホロチオエート結合であり、Sは、Spホスホロチオエート結合であり、各mCは、5-メチルシトシン修飾ヌクレオシドであり、すべてのヌクレオシド間結合は、RSSSRSRRRS、RSSSSSSSSS、SRRSRSSSSR、SRSRSSRSSR、RRRSSSRSSS、RRRSRSSRSR、RRSSSRSRSR、SRSSSRSSSS、SSRRSSRSRS、SSSSSSRRSS、RRRSSRRRSR、RRRRSSSSRS、SRRSRRRRRR、RSSRSSRRRR、RSRRSRRSRR、RRSRSSRSRS、SSRRRRRSRR、RSRRSRSSSR、RRSSRSRRRR、RRSRSRRSSS、RRSRSSSRRR、RRSRSSSRRR、RSRRRRSRSR、SSRSSSRRRS、RSSRSRSRSR、RSRSRSSRSS、RRRSSRRSRS、SRRSSRRSRS、RRRRSRSRRR、SSSSRRRRSR、RRRRRRRRRRおよびSSSSSSSSSSから選択される立体化学パターンを含むホスホロチオエート(PS)である)。
E227.共通塩基配列、骨格結合の共通パターン、骨格キラル中心の共通パターン、および骨格リン修飾の共通パターンによって特徴づけられる1つのオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを所定のレベル含む、例E1~E141およびE192~E226のいずれか1つの組成物。
E228.骨格キラル中心の共通パターンが、Sp構造に骨格キラル中心の少なくとも約20%を含む、請求項E1~E141およびE192~E226のいずれか一項に記載の組成物。
E229.骨格キラル中心の共通パターンが、Sp構造に骨格キラル中心の少なくとも約50%を含む、請求項E1~E141およびE192~E226のいずれか一項に記載の組成物。
E230.骨格キラル中心の共通パターンが、Sp構造に骨格キラル中心の少なくとも約66%を含む、請求項E1~E141およびE192~E226のいずれか一項に記載の組成物。
E231.骨格キラル中心の共通パターンが、Sp構造に骨格キラル中心の少なくとも約75%を含む、請求項E1~E141およびE192~E226のいずれか一項に記載の組成物。
E232.骨格キラル中心の共通パターンが、Sp構造に骨格キラル中心の少なくとも約80%を含む、請求項E1~E141およびE192~E226のいずれか一項に記載の組成物。
E233.請求項E1~E141およびE191~E232のいずれか一項に記載の組成物を含む医薬組成物。
E234.キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物が、例E1~E101のいずれか1つの組成物である、例E142~E190のいずれか1つの方法。
E235.キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物が、例E102~E141およびE191のいずれか1つの組成物である、例E142~E190のいずれか1つの方法。
E236.キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物が、例E102~E141およびE191~E233のいずれか1つの組成物である、例E142~E190のいずれか1つの方法。
G *-C *-C*-U *-C*-dA-dG-dT-dC-dT-dG-dmC-dT-dT-dmC-G*-C*-A*-C*-C*
[d=2’-デオキシ、*=2’-O-(2-メトキシエチル)]したがって、ミポメルセンは、2’-O-メトキシエチル-修飾リボース残基を両端に、デオキシリボース残基を中間に有する。
イオン交換法
緩衝液B=A+800mM NaClO4
カラム=DNA pac 100
カラム温度 60℃
各試験(M9-Exp21に記載)の後、上述の同じ緩衝液および緩衝液ラインCの50:50(メタノール:水)を用いて、洗浄方法を適用した。
溶離液A=10mM酢酸トリブチルアンモニウム、pH=7.0
溶離液B=ACN(HPLCグレード、B&J)
カラム(Coulmn):XTerra MS C18、3.5um、4.6×50mm、部品番号:186000432
Phenomenex製ガードカラム、部品番号:KJ0-4282
カラム温度=60℃
HPLC勾配:
RP HPLC分析のために、この原液10ulを40ulの水に加え、40ul注入した。
表3
表4.ラット全肝臓(live)ホモジネート安定性について調査したHu chiromersens
表6.例示的で一般的なsiRNA構成体
Hep3B細胞、またはHeLa細胞を、96ウェルプレートにおいて2.0×104細胞/ウェルの密度で逆トランスフェクトした。siRNAのトランスフェクションは、リポフェクタミンRNAiMax(Life Technologies、カタログ番号13778-150)で、メーカーのプロトコルを用いて行われる。ただし、リポフェクタミンRNAiMaxの量を1ウェルあたり0.2ulに減らしたことを除く。1uMから出発して、12の1:3 siRNA二本鎖希釈液を作製する。次に、10ulの10× siRNA二本鎖を、1ウェルあたり9.8ulの血清を含まない培地および0.2ulのリポフェクタミンRNAiMaxの調製混合物とリポプレックスにした。10~15分のインキュベーション後、80ulの細胞増殖培地中の2.0×104細胞(ATCC、30-2003)を加え、最終的に1ウェルあたり体積100ulにする。各投与について、別々のトランスフェクション作業を2回行う。
デルタデルタCt法を用いて値を計算する。試料はhGAPDHに規格化し、偽トランスフェクトした未処理の試料にあわせて校正する。ステレオランダムな分子を対照として用いる。Graphpad Prismを用いて、2つの生物学的複製の平均としてデータを表す。相対的なIC50を計算するために、4パラメータの線形回帰曲線をデータにあてはめ、下端と上端を0と100の定数にそれぞれ固定する。
立体制御されたホスホロチオエートジエステル結合を有するヒトPCSK9 siRNA二本鎖のヒト血清中のインビトロ代謝安定性。
PCSK9を標的にする例示的なキラル制御されたsiRNAオリゴヌクレオチド
表7.PCSK-9センスおよびアンチセンスRNAの実施例
合理的設計-キラル制御されたアンチセンスオリゴヌクレオチド組成物
Spキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合のインビボおよびラット全肝臓ホモジネートモデルにおいて測定された、これまでにないヌクレアーゼ安定性は、新しいタイプのリボヌクレアーゼH基質ギャップマーの新規設計に適用され、これにより、外側面は、非修飾DNAから構成され、内側のギャップコアは、2’化学修飾(2’OMe、2’MOE、2’LNA、2’Fなど)で修飾される。最終的に、この設計は、ホスホロチオエート骨格の注意深いキラル制御が、リボヌクレアーゼH治療用オリゴヌクレオチドの所望の薬理特性を与える、完全に非修飾のDNA治療用オリゴヌクレオチドに適用される。
(SSSR)n、SR(SSSR)n、SSR(SSSR)n、SSR(SSSR)n;(SSSSR)n、SR(SSSSR)n、SSR(SSSSR)n、SSR(SSSSR)n、SSSR(SSSSR)n;(SSSSSR)n;SR(SSSSSR)n、SSR(SSSSSR)n、SSR(SSSSSR)n、SSSR(SSSSSR)n、SSSSR(SSSSSR)など(式中、各ヌクレオチド間結合の数に応じて、n=0~50;「S」は、Spホスホロチオエート結合を表し、「R」は、Rpホスホロチオエート結合を表す。)のSpキラルなホスホロチオエート骨格の増量に基づいている。いくつかの実施形態において、nは0である。いくつかの実施形態において、Rは1~50である。いくつかの実施形態において、Rは1である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の骨格キラル中心の共通パターンは、本明細書に記述されるモチーフを含む。いくつかの実施形態において、モチーフは、コア領域にある。いくつかの実施形態において、nは0である。いくつかの実施形態において、Rは1~50である。いくつかの実施形態において、Rは1である。いくつかの実施形態において、nは2である。いくつかの実施形態において、nは3である。いくつかの実施形態において、nは4である。いくつかの実施形態において、nは5である。
SS(SSR)n(SSS)(RSS)nSS;
SS(SSR)n(SRS)(RSS)nSS;
SS(SSR)n(SSR)(RSS)nSS;
SS(SSR)n(RSS)(RSS)nSS;
SS(RSS)n(SSS)(SSR)nSS;
SS(RSS)n(SRS)(SSR)nSS;
SS(RSS)n(SSR)(SSR)nSS;
SS(RSS)n(RSS)(SSR)nSS;など
(式中、各ヌクレオチド間結合の数に応じて、n=0~50;「S」は、Spホスホロチオエート結合を表し、「R」は、Rpホスホロチオエート結合を表す。)を有することによる結果である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の骨格キラル中心の共通パターンは、本明細書に記述されるモチーフを含む。いくつかの実施形態において、モチーフは、コア領域にある。いくつかの実施形態において、nは0である。いくつかの実施形態において、nは1である。いくつかの実施形態において、nは1~50である。いくつかの実施形態において、nは2である。いくつかの実施形態において、nは3である。いくつかの実施形態において、nは4である。いくつかの実施形態において、nは5である。
初期スクリーニング(initial screen)
合成:DNA/RNA合成装置MerMade-12でのオリゴヌクレオチド合成の概要(2’-デオキシおよび2’-OMeサイクル)
ONT-141 d(CsCsCsTsCsTsGs)gsaststsgsasd(GsCsAsTsCsCsA)
ONT-142 d(AsAsGsCsTsTsTs)gsgststsgsgsd(GsCsAsAsCsAsC)
ONT-143 d(AsGsTsCsAsCsTs)tsgsgsgsasgsd(CsTsTsCsTsCsC)
ONT-144 d(CsAsCsTsTsGsGs)gsasgscststsd(CsTsCsCsTsGsG)
ONT-145 d(AsTsAsGsCsCsAs)tstsgscsasgsd(CsTsGsCsTsCsA)
ONT-146 d(TsGsGsAsTsTsGs)asgscsastscsd(CsAsCsCsAsAsG)
ONT-147 d(CsCsAsTsAsGsCs)csaststsgscsd(AsGsCsTsGsCsT)
ONT-148 d(GsTsCsAsCsTsTs)gsgsgsasgscsd(TsTsCsTsCsCsT)
ONT-149 d(CsCsAsGsGsGsCs)ascstscsastsd(CsTsGsCsAsTsG)
ONT-150 d(GsCsCsAsTsCsCs)asasgstscsasd(CsTsTsGsGsGsA)
ONT-151 d(GsAsAsGsCsTsTs)tsgsgststsgsd(GsGsCsAsAsCsA)
ONT-152 d(CsTsGsGsAsTsTs)gsasgscsastsd(CsCsAsCsCsAsA)
ONT-183 d(CsAsAsGsTsCsAs)cststsgsgsgsd(AsGsCsTsTsCsT)
ONT-184 d(AsTsGsCsCsAsTs)cscsasasgstsd(CsAsCsTsTsGsG)
ONT-185 d(AsTsGsAsGsAsTs)gscscstsgsgsd(CsTsGsCsCsAsT)
ONT-186 d(TsTsGsGsGsAsGs)cststscstscsd(CsTsGsGsTsGsG)
ONT-187 d(TsGsGsGsAsGsCs)tstscstscscsd(TsGsGsTsGsGsA)
ONT-188 d(TsTsAsTsGsAsGs)astsgscscstsd(GsGsCsTsGsCsC)
ONT-189 d(GsTsTsAsTsGsAs)gsastsgscscsd(TsGsGsCsTsGsC)
ONT-190 d(CsCsAsAsGsTsCs)ascststsgsgsd(GsAsGsCsTsTsC)
ONT-191 d(AsGsCsTsTsTsGs)gststsgsgsgsd(CsAsAsCsAsCsA)
ONT-192 d(TsAsTsGsAsGsAs)tsgscscstsgsd(GsCsTsGsCsCsA)
ONT-193 d(TsGsTsTsAsTsGs)asgsastsgscsd(CsTsGsGsCsTsG)
ONT-194 d(AsTsCsCsAsAsGs)tscsascststsd(GsGsGsAsGsCsT)
ONT-195 d(GsGsGsAsAsGsCs)tststsgsgstsd(TsGsGsGsCsAsA)
ONT-196 d(CsTsCsCsAsTsCs)csastsgsasgsd(GsTsCsAsTsTsC)
ONT-197 d(AsAsGsTsCsAsCs)tstsgsgsgsasd(GsCsTsTsCsTsC)
ONT-198 d(CsCsAsTsCsCsAs)asgstscsascsd(TsTsGsGsGsAsG)
ONT-199 d(TsCsCsAsAsGsTs)csascststsgsd(GsGsAsGsCsTsT)
ONT-200 d(CsCsTsCsTsGsGs)aststsgsasgsd(CsAsTsCsCsAsC)
ONT-201 d(AsCsTsTsGsGsGs)asgscststscsd(TsCsCsTsGsGsT)
ONT-202 d(CsTsTsGsGsGsAs)gscststscstsd(CsCsTsGsGsTsG)
ONT-203 d(CsAsTsGsCsCsAs)tscscsasasgsd(TsCsAsCsTsTsG)
ONT-204 d(TsGsCsCsAsTsCs)csasasgstscsd(AsCsTsTsGsGsG)
ONT-205 d(TsCsCsAsTsCsCs)astsgsasgsgsd(TsCsAsTsTsCsC)
ONT-206 d(AsGsGsGsCsAsCs)tscsastscstsd(GsCsAsTsGsGsG)
ONT-207 d(CsCsAsGsTsTsCs)cststscsastsd(TsCsTsGsCsAsC)
ONT-208 d(CsAsTsAsGsCsCs)aststsgscsasd(GsCsTsGsCsTsC)
ONT-209 d(TsCsTsGsGsAsTs)tsgsasgscsasd(TsCsCsAsCsCsA)
ONT-210 d(GsGsAsTsTsGsAs)gscsastscscsd(AsCsCsAsAsGsA)
初期のDNA-2’-OMe-DNA(7-6-7)設計のHepG2細胞におけるインビトロの生物学データ:(d大文字)=DNA;小文字=2’-OMe;s=ホスホロチオエート。
FOXO1
20nM時のレベル(%) SD
ONT-141 89 6
ONT-142 45 1
ONT-143 98 2
ONT-144 89 1
ONT-145 46 5
ONT-146 99 1
ONT-147 66 6
ONT-148 101 2
ONT-149 95 6
ONT-150 58 4
ONT-151 41 5
ONT-152 84 5
ONT-183 95 2
ONT-184 58 4
ONT-185 42 2
ONT-186 96 4
ONT-187 92 3
ONT-188 47 5
ONT-189 63 5
ONT-190 83 2
ONT-191 58 4
ONT-192 46 2
ONT-193 58 2
ONT-194 76 1
ONT-195 66 0
ONT-196 77 2
ONT-197 90 6
ONT-198 42 4
ONT-199 68 1
ONT-200 89 6
ONT-201 91 2
ONT-202 94 2
ONT-203 86 1
ONT-204 58 2
ONT-205 75 3
ONT-206 94 5
ONT-207 96 0
ONT-208 54 0
ONT-209 87 4
ONT-210 92 4
FOXO1
200nM時のレベル(%) SD
ONT-141 37 4
ONT-142 45 4
ONT-143 46 2
ONT-144 42 5
ONT-145 53 4
ONT-146 31 2
ONT-147 28 8
ONT-148 45 4
ONT-149 29 5
ONT-150 32 6
ONT-151 38 4
ONT-152 30 5
ONT-183 60 5
ONT-184 34 2
ONT-185 50 2
ONT-186 86 3
ONT-187 76 6
ONT-188 50 5
ONT-189 38 2
ONT-190 51 1
ONT-191 43 5
ONT-192 54 7
ONT-193 41 6
ONT-194 50 1
ONT-195 43 6
ONT-196 33 7
ONT-197 57 4
ONT-198 40 5
ONT-199 50 5
ONT-200 28 9
ONT-201 46 6
ONT-202 57 9
ONT-203 27 7
ONT-204 36 6
ONT-205 29 5
ONT-206 81 0
ONT-207 37 4
ONT-208 43 3
ONT-209 35 4
ONT-210 40 4
2’-OMe-DNA-2’OMe(3-14-3)設計を有するステレオランダムなPSオリゴヌクレオチド:(d大文字)=DNA;小文字=2’-OMe;s=ホスホロチオエート。
ONT-129 cscscsd(TsCsTsGsGsAsTsTsGsAsGsCsAsTs)cscsa
ONT-130 asasgsd(CsTsTsTsGsGsTsTsGsGsGsCsAsAs)csasc
ONT-131 asgstsd(CsAsCsTsTsGsGsGsAsGsCsTsTsCs)tscsc
ONT-132 csascsd(TsTsGsGsGsAsGsCsTsTsCsTsCsCs)tsgsg
ONT-133 astsasd(GsCsCsAsTsTsGsCsAsGsCsTsGsCs)tscsa
ONT-134 tsgsgsd(AsTsTsGsAsGsCsAsTsCsCsAsCsCs)asasg
ONT-135 cscsasd(TsAsGsCsCsAsTsTsGsCsAsGsCsTs)gscst
ONT-136 gstscsd(AsCsTsTsGsGsGsAsGsCsTsTsCsTs)cscst
ONT-137 cscsasd(GsGsGsCsAsCsTsCsAsTsCsTsGsCs)astsg
ONT-138 gscscsd(AsTsCsCsAsAsGsTsCsAsCsTsTsGs)gsgsa
ONT-139 gsasasd(GsCsTsTsTsGsGsTsTsGsGsGsCsAs)ascsa
ONT-140 cstsgsd(GsAsTsTsGsAsGsCsAsTsCsCsAsCs)csasa
ONT-155 csasasd(GsTsCsAsCsTsTsGsGsGsAsGsCsTs)tscst
ONT-156 astsgsd(CsCsAsTsCsCsAsAsGsTsCsAsCsTs)tsgsg
ONT-157 astsgsd(AsGsAsTsGsCsCsTsGsGsCsTsGsCs)csast
ONT-158 tstsgsd(GsGsAsGsCsTsTsCsTsCsCsTsGsGs)tsgsg
ONT-159 tsgsgsd(GsAsGsCsTsTsCsTsCsCsTsGsGsTs)gsgsa
ONT-160 tstsasd(TsGsAsGsAsTsGsCsCsTsGsGsCsTs)gscsc
ONT-161 gststsd(AsTsGsAsGsAsTsGsCsCsTsGsGsCs)tsgsc
ONT-162 cscsasd(AsGsTsCsAsCsTsTsGsGsGsAsGsCs)tstsc
ONT-163 asgscsd(TsTsTsGsGsTsTsGsGsGsCsAsAsCs)ascsa
ONT-164 tsastsd(GsAsGsAsTsGsCsCsTsGsGsCsTsGs)cscsa
ONT-165 tsgstsd(TsAsTsGsAsGsAsTsGsCsCsTsGsGs)cstsg
ONT-166 astscsd(CsAsAsGsTsCsAsCsTsTsGsGsGsAs)gscst
ONT-167 gsgsgsd(AsAsGsCsTsTsTsGsGsTsTsGsGsGs)csasa
ONT-168 cstscsd(CsAsTsCsCsAsTsGsAsGsGsTsCsAs)tstsc
ONT-169 asasgsd(TsCsAsCsTsTsGsGsGsAsGsCsTsTs)cstsc
ONT-170 cscsasd(TsCsCsAsAsGsTsCsAsCsTsTsGsGs)gsasg
ONT-171 tscscsd(AsAsGsTsCsAsCsTsTsGsGsGsAsGs)cstst
ONT-172 cscstsd(CsTsGsGsAsTsTsGsAsGsCsAsTsCs)csasc
ONT-173 ascstsd(TsGsGsGsAsGsCsTsTsCsTsCsCsTs)gsgst
ONT-174 cststsd(GsGsGsAsGsCsTsTsCsTsCsCsTsGs)gstsg
ONT-175 csastsd(GsCsCsAsTsCsCsAsAsGsTsCsAsCs)tstsg
ONT-176 tsgscsd(CsAsTsCsCsAsAsGsTsCsAsCsTsTs)gsgsg
ONT-177 tscscsd(AsTsCsCsAsTsGsAsGsGsTsCsAsTs)tscsc
ONT-178 asgsgsd(GsCsAsCsTsCsAsTsCsTsGsCsAsTs)gsgsg
ONT-179 cscsasd(GsTsTsCsCsTsTsCsAsTsTsCsTsGs)csasc
ONT-180 csastsd(AsGsCsCsAsTsTsGsCsAsGsCsTsGs)cstsc
ONT-181 tscstsd(GsGsAsTsTsGsAsGsCsAsTsCsCsAs)cscsa
ONT-182 gsgsasd(TsTsGsAsGsCsAsTsCsCsAsCsCsAs)asgsa
2’-OMe-DNA-2’-OMe(3-14-3)設計のHepG2細胞におけるインビトロの生物学データ:
FOXO1
20nM時のレベル(%) SD
ONT-129 82 5
ONT-130 49 4
ONT-131 92 3
ONT-132 91 2
ONT-133 58 3
ONT-134 73 2
ONT-135 65 5
ONT-136 92 2
ONT-137 94 2
ONT-138 78 1
ONT-139 61 1
ONT-140 82 4
ONT-155 95 2
ONT-156 74 1
ONT-157 56 2
ONT-158 93 1
ONT-159 94 1
ONT-160 71 1
ONT-161 67 1
ONT-162 89 1
ONT-163 55 7
ONT-164 68 4
ONT-165 70 1
ONT-166 89 4
ONT-167 81 0
ONT-168 81 0
ONT-169 94 0
ONT-170 88 1
ONT-171 92 4
ONT-172 86 2
ONT-173 90 1
ONT-174 93 2
ONT-175 84 1
ONT-176 80 2
ONT-177 83 2
ONT-178 95 2
ONT-179 93 8
ONT-180 68 7
ONT-181 85 5
ONT-182 80 5
FOXO1
200nM時のレベル(%) SD
ONT-129 27 1
ONT-130 46 4
ONT-131 53 9
ONT-132 53 2
ONT-133 48 6
ONT-134 35 9
ONT-135 45 15
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ONT-137 50 4
ONT-138 80 3
ONT-139 40 3
ONT-140 33 13
ONT-155 52 2
ONT-156 35 4
ONT-157 39 2
ONT-158 87 6
ONT-159 89 5
ONT-160 33 10
ONT-161 40 11
ONT-162 60 7
ONT-163 42 8
ONT-164 34 10
ONT-165 38 1
ONT-166 62 9
ONT-167 64 1
ONT-168 38 2
ONT-169 67 3
ONT-170 74 8
ONT-171 65 5
ONT-172 33 18
ONT-173 72 15
ONT-174 65 15
ONT-175 38 21
ONT-176 48 8
ONT-177 28 5
ONT-178 97 11
ONT-179 47 6
ONT-180 56 12
ONT-181 45 26
ONT-182 33 17
Hitの選択:
ONT-151 d(GsAsAsGsCsTsTs)tsgsgststsgsd(GsGsCsAsAsCsA)
ONT-198 d(CsCsAsTsCsCsAs)asgstscsascsd(TsTsGsGsGsAsG)
ONT-185 d(AsTsGsAsGsAsTs)gscscstsgsgsd(CsTsGsCsCsAsT)
ONT-142 d(AsAsGsCsTsTsTs)gsgststsgsgsd(GsCsAsAsCsAsC)
ONT-145 d(AsTsAsGsCsCsAs)tstsgscsasgsd(CsTsGsCsTsCsA)
ONT-192 d(TsAsTsGsAsGsAs)tsgscscstsgsd(GsCsTsGsCsCsA)
ONT-188 d(TsTsAsTsGsAsGs)astsgscscstsd(GsGsCsTsGsCsC)
二次スクリーニング。化学および立体化学スクリーニング
DNA/RNA合成装置MerMade-12でのオリゴヌクレオチド合成の概要(立体化学が明確な(stereodefined)ホスホロチオエート2’-デオキシおよび2’-OMeサイクル)
例には、以下が含まれるが、これらに限定されない:
(Sp, Sp, Sp, Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp, Sp)d[CsCsAsTsCsCsAsAsGsTsCsAsCsTsTsGsGsGsAsG]
(Sp, Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp)d[CsCsAsTsCsCsAsAsGsTsCsAsCsTsTsGsGsGsAsG]
(Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp)d[GsAsAsGsCsTsTsTsGsGsTsTsGsGsGsCsAsAsCsA]
(Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp)d[CsCsAsTsCsCsAsAsGsTsCsAsCsTsTsGsGsGsAsG]
(Sp, Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Rp, Sp, Rp, Rp, Sp, Rp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp, Sp, Sp)d[CsCsAsTsCsCsAsAsGsTsCsAsCsTsTsGsGsGsAsG]
(Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Rp, Sp, Rp, Rp, Sp, Rp, Rp, Sp, Rp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp) d[GsAsAsGsCsTsTsTsGsGsTsTsGsGsGsCsAsAsCsA]
(Sp, Sp, Sp, Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp, Sp)d[AsTsGsAsGsAsTsGsCsCsTsGsGsCsTsGsCsCsAsT]
(Sp, Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp)d[AsTsGsAsGsAsTsGsCsCsTsGsGsCsTsGsCsCsAsT]
(Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp)d[AsTsGsAsGsAsTsGsCsCsTsGsGsCsTsGsCsCsAsT]
(Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp)d[AsTsGsAsGsAsTsGsCsCsTsGsGsCsTsGsCsCsAsT]
(Sp, Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Rp, Sp, Rp, Rp, Sp, Rp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp, Sp, Sp) d[GsAsAsGsCsTsTsTsGsGsTsTsGsGsGsCsAsAsCsA]
(Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp)d[CsCsAsTsCsCsAs](AsGsTsCsAsCs) OMed[TsTsGsGsGsAsG]
(Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp)d[AsTsGsAsGsAsTs](GsCsCsTsGsGs) OMe d[CsTsGsCsCsAsT]
(Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp)d[CsCsAsTsCsCsAs](AsGsTsCsAsCs) LNAd[TsTsGsGsGsAsG]
(Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp)d[AsTsGsAsGsAsTs](GsCsCsTsGsGs) LNA d[CsTsGsCsCsAsT]
(Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp)d[CsCsAsTsCsCsAs](AsGsTsCsAsCs) MOEd[TsTsGsGsGsAsG]
(Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp)d[AsTsGsAsGsAsTs](GsCsCsTsGsGs) MOE d[CsTsGsCsCsAsT]
(Sp, Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Rp, Sp, Sp)(CsCsAs)OMed[TsCsCsAsAsGsTsCsAsCsTsTsGsGs](GsAsG)OMe
(Sp, Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Rp, Sp, Sp)(AsTsGs)MOEd[AsGsAsTsGsCsCsTsGsGsCsTsGsCs](CsAsT)MOE
(Sp, Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp)(CsCsAs)LNAd[TsCsCsAsAsGsTsCsAsCsTsTsGsGs](GsAsG)LNA
(Sp, Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp)(AsTsGs)OMed[AsGsAsTsGsCsCsTsGsGsCsTsGsCs](CsAsT)OMe
(Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp)d[CsCsAsTsCsCsAsAsGsTsCsAsCsTsTsGsGsGsAsG]
(Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp)d[AsTsGsAsGsAsTsGsCsCsTsGsGsCsTsGsCsCsAsT]
(Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp) d[GsAsAsGsCsTsTsTsGsGsTsTsGsGsGsCsAsAsCsA]
(Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp)d[AsTsGsAsGsAsTsGsCsCsTsGsGsCsTsGsCsCsAsT]
(Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp)d[CsCsAsTsCsCsAsAsGsTsCsAsCsTsTsGsGsGsAsG]
(Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp, Sp)d[AsTsGsAsGsAsTsGsCsCsTsGsGsCsTsGsCsCsAsT]
(Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp) d[GsAsAsGsCsTsTsTsGsGsTsTsGsGsGsCsAsAsCsA]
(Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp)d[AsTsGsAsGsAsTsGsCsCsTsGsGsCsTsGsCsCsAsT]
(Sp, Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp)d[CsCsAsTsCsCsAsAsGsTsCsAsCsTsTsGsGsGsAsG]
(Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp)d[CsCsAsTsCsCsAsAsGsTsCsAsCsTsTsGsGsGsAsG]
(Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp, Sp)d[AsTsGsAsGsAsTsGsCsCsTsGsGsCsTsGsCsCsAsT]
(Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp)d[CsCsAsTsCsCsAsAsGsTsCsAsCsTsTsGsGsGsAsG]
(Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Rp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp)d[CsCsAsTsCsCsAsAsGsTsCsAsCsTsTsGsGsGsAsG]
(Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Rp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp)d[CsCsAsTsCsCsAsAsGsTsCsAsCsTsTsGsGsGsAsG]
(Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp)d[CsCsAsTsCsCsAsAsGsTsCsAsCsTsTsGsGsGsAsG]
(Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp)d[CsCsAsTsCsCsAsAsGsTsCsAsCsTsTsGsGsGsAsG]
(Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp)d[CsCsAsTsCsCsAsAsGsTsCsAsCsTsTsGsGsGsAsG]
(Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Rp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp)(CsCs)OMed[AsTsCsCsAsAs](GsTsCs)OMed[AsCsTsTsGsGsGs](AsG)OMe
(Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Rp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp) (CsCs)LNAd[AsTsCsCsAsAsGsTsCsAsCsTsTsGsGsGs](AsG)LNA
(Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp) (CsCs)MOEd[AsTsCsCsAsAsGsTsCsAsCsTsTsGsGsGs](AsG)MOE
(Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Sp, Sp, Sp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp, Rp, Sp, Sp) (CsCs)OMed[AsTsCsCsAsAsGsTsCsAsCsTsTsGsGsGs](AsG)OMe
とりわけ、本発明は、例えば、場合によって、核酸高分子の切断により、このような核酸高分子を抑制するために用いられるとき、予想外の結果をもたらすキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物およびその方法を提供する。例には、本明細書に提示されているものが含まれるが、それらに限定されない。
溶離液A=50mM酢酸トリエチルアンモニウム
溶離液B=アセトニトリル
カラム温度=60℃
UVを254nmおよび280nmで記録した
RP-HPLC勾配法
本発明では、驚いたことに、ヌクレオチド間結合立体化学パターンが、核酸高分子の切断パターンに対して予想外の影響を与えることが明らかになった。キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の骨格キラル中心の共通パターンを変化させることにより、驚いたことに、切断部位の数、切断部位での切断割合および/または切断部位の位置を単独でも組み合わせでも変更することができる。本明細書の実施例に記載の通り、提供される組成物および方法は、核酸高分子の切断パターンを制御することができる。
FOXO1 mRNAの異なる領域を標的にするオリゴヌクレオチド組成物を上述の通り切断アッセイにて試験した。それぞれの場合において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通塩基配列および長さを共有するキラル制御されないオリゴヌクレオチド組成物からの基準切断パターンと比べて、変更された切断パターンをもたらすことができることが示された。例示的な結果については、図10および図11を参照されたい。図12に示す通り、例示的なキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されない基準オリゴヌクレオチド組成物と比べたとき、著しく速い切断速度および予想外に低レベルの残留する基質の両方をもたらす。いくつかの実施形態において、図11に示す通り、切断部位は、RpSpSp骨格キラル中心の配列に関連する。いくつかの実施形態において、切断部位は、RpSpSpの2塩基対上流である。
オリゴヌクレオチドに切断された核酸高分子フラグメント(例えば、RNAフラグメント)のTmが生理的温度より高い場合、産物の解離が抑制されることがあり、オリゴヌクレオチドが解離できずに、他の標的鎖を見つけて二本鎖を形成し、標的鎖を切断させられないことがある。相補RNAに対するONT-316(5-10-5 2’-MOEギャップマー)のTmは76℃である。オリゴヌクレオチドに対して相補的なRNA配列における1回の切断または少数回の切断の後、2’-MOEフラグメントがRNAと結合したままになることがあり、したがって、他の標的分子を切断させることができない。RNAと二本鎖にしたとき、DNA鎖の熱融解温度は一般にはるかに低く、例えば、ONT-367(63℃)およびONT-392(60℃)である。さらに、DNA配列の熱安定性は、2’-MOE修飾オリゴヌクレオチドと比べて、比較的均一に分布することが多い。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドは、2’-MOEなどの2’-修飾を含まない。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドは、2’-MOEなどの2’-修飾を含まないが、2’-MOEなどの2’-修飾を有するオリゴヌクレオチドよりも、核酸高分子切断フラグメントから容易に解離し、ターンオーバーが高い。いくつかの実施形態において、本発明は、すべてのDNA設計を提供し、その設計ではオリゴヌクレオチドは2’-修飾を持たない。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドが2’-修飾を持たないキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、リボヌクレアーゼHなどのヌクレアーゼのより高いターンオーバーをもたらす。いくつかの実施形態において、切断後、リボヌクレアーゼHは、RNAおよび提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドによって形成された二本鎖からもっと容易に解離する。上述の同様のプロトコルを用いて、2つの例示的なオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物ONT-367およびONT-392のターンオーバーは、実際、キラル制御されない基準オリゴヌクレオチド組成物よりも高いターンオーバー率を示した(図13参照)。
いくつかの実施形態において、本発明は、他の対立遺伝子よりも選択性を有する1つの特定の対立遺伝子からの転写物の対立遺伝子特異的抑制のためのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物およびその方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、mHTTの対立遺伝子特異的抑制を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、FOXO1の対立遺伝子特異的抑制を提供する。
相補RNAと二本鎖にしたとき、熱融解温度を持つFOXO1 mRNAの3つの特異な領域を標的にする異なる2’置換化学を有するステレオランダムなオリゴヌクレオチド。各鎖の濃度は、1×PBS緩衝液中、1uMであった。
当業者によって理解されるように、図26に示す例示的なデータは、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物およびその方法が、ステレオランダムなオリゴヌクレオチド組成物などの基準組成物と比べて、予想外の結果をもたらしたことを裏づける。とりわけ、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、切断部位の位置、切断部位の数、および相対的な切断部位の切断割合の制御を含むが、これらには限定されない制御された切断パターンをもたらし得る。図27に提示されている例示的なデータも参照されたい。
当業者によって理解されるように、図26に示す例示的なデータは、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の安定性が、様々な骨格キラル中心のパターンによって調節され得ることを裏づける。例示的なデータについては、図7および図28を参照されたい。血清安定性実験を実施するための例示的なプロトコルを以下で説明する。
Claims (49)
- 核酸高分子を組成物と接触させることを含む、前記核酸高分子を切断するための方法に用いられる組成物であって、前記組成物は:
a)
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;および
3)骨格キラル中心の共通パターン
を有することにより定義される複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
ここで:
骨格キラル中心の前記共通パターンが、5’から3’のRp(Sp)2を含む;または
b)
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;および
3)骨格キラル中心の共通パターン
を有することに定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を含み:
この組成物は、同じ前記塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物に比べて、前記特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して濃縮されるという点でキラル制御され、ここで:
骨格キラル中心の前記共通パターンが、5’から3’のRp(Sp)2を含む、
組成物。 - タンパク質をコードする核酸高分子を組成物と接触させることを含む、前記タンパク質の発現を抑制するもしくは活性を低下するための方法に用いられる組成物であって、前記組成物は:
a)
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;および
3)骨格キラル中心の共通パターン
を有することにより定義される複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
ここで:
骨格キラル中心の前記共通パターンが、5’から3’のRp(Sp)2を含む;または
b)
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;および
3)骨格キラル中心の共通パターン
を有することに定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を含み:
この組成物は、同じ前記塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物に比べて、前記特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して濃縮されるという点でキラル制御され、ここで:
骨格キラル中心の前記共通パターンが、5’から3’のRp(Sp)2を含み;
ここで、(a)または(b)のいずれかの前記共通塩基配列が、前記タンパク質をコードする核酸の塩基配列と相補的である
組成物。 - 複数の対立遺伝子が集団内に存在する標的核酸配列からの転写物の対立遺伝子特異的抑制のための方法に用いられる組成物であって、そのそれぞれが、他の対立遺伝子に対して標的対立遺伝子を定義する特徴的な配列要素を含み、前記方法は、
前記組成物と前記標的対立遺伝子の転写物を含む試料とを接触させるステップを含み;
前記標的対立遺伝子の転写物が、別の対立遺伝子において観察される抑制のレベルよりも高いレベルで抑制される方法であって、
前記組成物は、
a)
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;および
3)骨格キラル中心の共通パターン
を有することにより定義される複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、
ここで:
骨格キラル中心の前記共通パターンが、5’から3’のRp(Sp)2を含む;または
b)
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;および
3)骨格キラル中心の共通パターン
を有することに定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を含み:
前記組成物は、同じ前記塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物に比べて、前記特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して濃縮されるという点でキラル制御され、ここで:
骨格キラル中心の前記共通パターンが、5’から3’のRp(Sp)2を含む、
組成物。 - 請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物であって、前記キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物が
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;および
3)骨格キラル中心の共通パターン
を有することによって定義される複数のオリゴヌクレオチドを含み、
前記組成物中の前記オリゴヌクレオチドの少なくとも10%が、複数のオリゴヌクレオチドであって、
骨格キラル中心の前記共通パターンが、5’から3’のRp(Sp)2を含み、
前記複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれが5つ以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含み、
前記複数のオリゴヌクレオチドのキラルな修飾されたリン酸結合の少なくとも50%がSp配置である、
組成物。 - 請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物であって、前記キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物が
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;および
3)骨格キラル中心の共通パターン
を有することによって定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含み、
前記組成物は、同じ前記塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物に比べて、前記特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して濃縮されるという点でキラル制御され;
骨格キラル中心の前記共通パターンが、5’から3’のRp(Sp)2を含み、
前記特定のオリゴヌクレオチドタイプの前記複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれが5つ以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含み、
前記特定のオリゴヌクレオチドタイプの各オリゴヌクレオチドのキラルな修飾されたリン酸結合の少なくとも50%がSp配置である、
組成物。 - 請求項5に記載の組成物であって、骨格キラル中心の前記パターンが(Sp)t(Rp)n(Sp)m(式中、tは、1、2、3、4、5、6、7または8であり、nは1であり、およびmは、2、3、4、5、6、7または8である。)を含む、
組成物。 - 請求項1~5のいずれか一項に記載の組成物であって、前記キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物が
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;および
3)骨格キラル中心の共通パターン
を有することによって定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含み、
前記組成物は、同じ前記塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物に比べて、前記特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して濃縮されるという点でキラル制御され;
前記組成物中の前記オリゴヌクレオチドの少なくとも10%が、前記特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドであって;
前記特定のオリゴヌクレオチドタイプの骨格キラル中心の前記パターンが(Sp)t(Rp)n(Sp)m(式中、nは1であり、tは独立して、1、2、3、4、5、6、7または8であり、およびmは、2、3、4、5、6、7または8である。)を含み;
前記共通塩基配列が、少なくとも10塩基を有する、
組成物。 - 請求項1~5のいずれか一項に記載の組成物であって、前記キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物が
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;および
3)骨格キラル中心の共通パターン
を有することによって定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含み、
この組成物は、同じ前記塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物に比べて、前記特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して濃縮されるという点でキラル制御され;
前記組成物中の前記オリゴヌクレオチドの少なくとも10%が、前記特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドであって;
前記特定のオリゴヌクレオチドタイプの骨格キラル中心の前記パターンが(Sp)t(Rp)n(Sp)m(式中、nは1であり、tは独立して、1、2、3、4、5、6、7または8であり、およびmは、2、3、4、5、6、7または8である。)を含み;
前記共通塩基配列が、少なくとも18塩基を有し;および
前記オリゴヌクレオチドの少なくとも10%および50%未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合は、Rp構造のものである、
組成物。 - 請求項1~5のいずれか一項に記載の組成物であって、前記キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物が
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;および
3)骨格キラル中心の共通パターン
を有することによって定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含み、
前記組成物は、同じ前記塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物に比べて、前記特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して濃縮されるという点でキラル制御され;
前記組成物中の前記オリゴヌクレオチドの少なくとも10%が、前記特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドであって;
前記特定のオリゴヌクレオチドタイプの骨格キラル中心の前記パターンが(Sp)t(Rp)n(Sp)m(式中、nは1であり、tは独立して、1、2、3、4、5、6、7または8であり、およびmは、2、3、4、5、6、7または8である。)を含み;
前記特定のオリゴヌクレオチドタイプの前記オリゴヌクレオチドの前記共通塩基配列が、特定の対立遺伝子を定義する特徴的な配列要素に対して相補的である配列であるか、またはそれを含む、
組成物。 - 請求項9に記載の組成物であって、前記特徴的な配列要素がSNPである、組成物。
- 請求項9に記載の組成物であって、前記特徴的な配列要素が突然変異である、組成物。
- 請求項9~11のいずれか一項に記載の組成物であって、前記特定の対立遺伝子が疾患を引き起こす、又は、引き起こす恐れのある、組成物。
- 請求項1~12のいずれか一項に記載の組成物であって、前記オリゴヌクレオチドは、それぞれ翼-コア-翼構造を含み、それぞれの翼領域は、独立して、2塩基以上の長さを有し、コア領域は11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25塩基以上の長さを有する、組成物。
- 請求項1~5および請求項13のいずれか一項に記載の組成物であって、前記キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物が
1)共通塩基配列および長さ;
2)骨格結合の共通パターン;および
3)骨格キラル中心の共通パターン
を有することによって定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含み、
この組成物は、同じ前記塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物に比べて、前記特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して濃縮されるという点でキラル制御され;
前記オリゴヌクレオチドは翼-コア-翼構造を含み、前記コア領域の骨格キラル中心の前記パターンが(Sp)t(Rp)n(Sp)m(式中、tは、1、2、3、4、5、6、7または8であり、nは1であり、mは、2、3、4、5、6、7または8である。)を含み、各翼領域が独立して、2塩基以上の長さを有し;
前記コア領域が、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25塩基以上の長さを有し;
前記コア領域は、少なくとも2つのRpヌクレオチド間結合を含み、;および
骨格キラル中心の前記共通パターンが、Sp構造に骨格キラル中心の少なくとも50%を含む組成物。 - 請求13~14のいずれか一項に記載の組成物であって、第1の翼領域は、独立して2、3、4、5またはそれ以上の塩基長を有する、組成物。
- 請求項13~15のいずれか一項に記載の組成物であって、前記第1の翼領域は、独立して5つまたはそれ以上の塩基長を有する、組成物。
- 請求項13~16のいずれか一項に記載の組成物であって、前記第1の翼領域は、独立して8未満の塩基長を有する、組成物。
- 請求項13~17のいずれか一項に記載の組成物であって、第2の翼領域は、独立して2、3、4、5またはそれ以上の塩基長を有する、組成物。
- 請求項13~18のいずれか一項に記載の組成物であって、前記第2の翼領域は、独立して5つまたはそれ以上の塩基長を有する、組成物。
- 請求項13~19のいずれか一項に記載の組成物であって、前記第2の翼領域は、独立して8未満の塩基長を有する、組成物。
- 請求項13~20のいずれか一項に記載の組成物であって、前記特定のオリゴヌクレオチドタイプの前記オリゴヌクレオチドは、修飾糖を含む、組成物。
- 請求項21に記載の組成物であって、前記修飾糖が2’修飾を含む、組成物。
- 請求項22に記載の組成物であって、前記2’修飾が、2’-OR1(式中、R1は置換されてもよいC1-6アルキル基である。)組成物。
- 請求項23に記載の組成物であって、前記2’修飾が2’-MOEである、組成物。
- 請求項23に記載の組成物であって、前記2’修飾が2’-OMeである、組成物。
- 請求項21に記載の組成物であって、前記修飾糖は二価の置換基-L-を有し、ここで-L-は糖のC2とC4の間にある、組成物。
- 請求項26に記載の組成物であって、-L-は-O-CH2-であり、-CH2-は置換されてもよい、組成物。
- 請求項13~27のいずれか一項に記載の組成物であって、前記翼領域が修飾糖を含む、組成物。
- 請求項13~23、及び25~28のいずれか一項に記載の組成物であって、特定のタイプの前記オリゴヌクレオチドが、前記2’修飾が2’-OMeを含む、組成物。
- 請求項13~29のいずれか一項に記載の組成物であって、特定のタイプの前記オリゴヌクレオチドの前記コア領域は、糖分子に2’-OR1を有さない、組成物。
- 請求項1~30のいずれか一項に記載の組成物であって、それぞれのキラルな修飾されたリン酸結合は独立したキラルなホスホロチオエートジエステル結合である、組成物。
- 請求項31に記載の組成物であって、前記特定のオリゴヌクレオチドタイプの前記オリゴヌクレオチドがそれぞれ1以上の修飾されたリン酸ジエステル結合を含む、組成物。
- 請求項31に記載の組成物であって、前記特定のオリゴヌクレオチドタイプの前記オリゴヌクレオチドがそれぞれ前記修飾糖を含む、組成物。
- 請求項32に記載の組成物であって、前記修飾糖が2’修飾を含む、組成物。
- 請求項6~31のいずれか一項に記載の組成物であって、mが5、6、7又は8である、組成物。
- 請求項6~32のいずれか一項に記載の組成物であって、tが、2、3、4、5、6、7又は8である組成物。
- 請求項1~36のいずれか一項に記載の組成物であって、骨格キラル中心の前記パターンが、繰り返しのRp(Sp)m(式中、mは、2、3、4、5、6、7又は8である。)を含む、組成物。
- 請求項1~37のいずれか一項に記載の組成物あって、キラルなヌクレオチド間結合の66%又はそれ以上はSp構造である、組成物。
- 請求項5~38のいずれか一項に記載の組成物であって、前記組成物中の前記オリゴヌクレオチドの少なくとも10%が、前記特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドである、組成物。
- 請求項5~38のいずれか一項において記載された組成物であって、前記組成物中の前記オリゴヌクレオチドの少なくとも10%が、前記特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドである、組成物。
- 請求項1~39のいずれか一項に記載の組成物であって、前記組成物は前記標的対立遺伝子および同じ遺伝子の別の対立遺伝子の両方の転写物を含む系と前記組成物とを接触させるとき、前記標的対立遺伝子の転写物が、前記同じ遺伝子の別の対立遺伝子において観察される抑制のレベルよりも少なくとも2倍高いレベルで抑制されることを特徴とする、組成物。
- 前記接触が、前記標的対立遺伝子の転写物を前記組成物が抑制できるよう定められた条件下で実施される、請求項41に記載の組成物。
- 前記組成物は前記標的対立遺伝子および別の対立遺伝子の両方の転写物を含む系と前記組成物とを接触させるとき、前記組成物が存在するとき、前記組成物がないときと比べて2分の1の量で前記対立遺伝子からの転写物が検出されるという点で少なくとも2倍のレベルでの、前記対立遺伝子の転写物の抑制を示すことを特徴とする、請求項41に記載の組成物。
- 前記組成物は前記標的対立遺伝子および標的遺伝子の別の対立遺伝子の両方の転写物を発現させる系と前記組成物とを接触させるとき、
a)前記組成物が存在するとき、前記組成物がないときと比べて2分の1の量で前記標的対立遺伝子からの転写物が検出されるという点で少なくとも2倍である
b)前記同じ遺伝子の別の対立遺伝子において観察される抑制のレベルよりも少なくとも2倍高い;または
c)前記組成物が存在するとき、前記組成物がないときと比べて2分の1の量で前記標的対立遺伝子からの転写物が検出されるという点で少なくとも2倍で、かつ、前記同じ遺伝子の別の対立遺伝子において観察される抑制のレベルよりも少なくとも2倍高いレベルでの前記標的対立遺伝子の転写物の発現の抑制を示すことを特徴とする、
請求項41に記載の組成物。 - 前記特徴的な配列要素が、前記標的核酸配列または遺伝子のイントロン内に存在する、請求項41に記載の組成物。
- 前記特徴的な配列要素が、前記標的核酸配列または遺伝子のエキソン内に存在する、請求項41に記載の組成物。
- 前記特徴的な配列要素が、前記標的核酸配列または遺伝子のエキソンおよびイントロンにまたがる、請求項41に記載の組成物。
- 前記特徴的な配列要素が突然変異を含み、前記試料が前記標的対立遺伝子からの転写物および前記突然変異において互いに異なる別の対立遺伝子を含む、請求項41に記載の組成物。
- 前記特徴的な配列要素がSNPを含み、前記試料が前記標的対立遺伝子からの転写物およびSNPにおいて互いに異なる別の対立遺伝子を含む、請求項41に記載の組成物。
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