JP6959907B2 - Pd‐1結合分子及びその使用方法 - Google Patents
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- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
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- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
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-
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-
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-
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-
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- G01N2333/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere in G01N2333/705
Description
本出願は、米国特許出願第62/198,867号(2015年7月30日出願;係属中)、米国特許出願第62/239,559号(2015年10月9日出願;係属中)、米国特許出願第62/255,140号(2015年11月13日出願;係属中、及び米国特許出願第62/322,974号)2016年4月15日出願;係属中)に対する優先権を主張するものであり、これらの特許出願はそれぞれ、参照によりその全体が本出願に援用される。
本出願は、連邦規則法典第37巻第1.821節以下による1つ又は複数の配列表を含み、これらの配列表は、コンピュータ可読媒体(ファイル名:1301_0122PCT_Sequence_Listing_ST25.txt、2016年7月1日作成、サイズ:282,789バイト)において開示されており、上記ファイルは、参照によりその全体が本出願に援用される。
I.細胞仲介性免疫応答
ヒト及び他の哺乳類の免疫系は、感染及び疾患に対して保護を提供する役割を果たす。このような保護は、体液性免疫応答及び細胞仲介性免疫応答の両方によって提供される。体液性免疫応答により、異物標的(抗原)を認識して中和できる抗体及び他の生体分子の産生が得られる。対照的に、細胞仲介性免疫応答は、T細胞によるマクロファージ、ナチュラルキラー(NK)細胞及び抗原特異性細胞毒性Tリンパ球の活性化、並びに抗原の認識に応じた様々なサイトカインの放出を伴う(非特許文献1)。
プログラム死‐1(「PD‐1」、「CD279」としても公知)は、免疫応答を幅広く下方制御するT細胞制御因子の拡張CD28/CTLA‐4ファミリーの、およそ31kDのI型膜タンパク質メンバーである(非特許文献19、特許文献1〜9)。
(A)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメインは、PD‐1 mAb 1の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号71、配列番号72及び配列番号73を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメインは、PD‐1 mAb 1の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号76、配列番号77及び配列番号78を有し;
又は
(B)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメインは、PD‐1 mAb 2の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号85、配列番号86及び配列番号87を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメインは、PD‐1 mAb 2の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号90、配列番号91及び配列番号92を有し;
又は
(C)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメインは、PD‐1 mAb 3の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号99、配列番号100及び配列番号101を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメインは、PD‐1 mAb 3の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号104、配列番号105及び配列番号106を有し;
又は
(D)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメインは、PD‐1 mAb 4の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号109、配列番号110及び配列番号111を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメインは、PD‐1 mAb 4の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号114、配列番号115及び配列番号116を有し;
又は
(E)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメインは、PD‐1 mAb 5の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号119、配列番号120及び配列番号121を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメインは、PD‐1 mAb 5の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号124、配列番号125及び配列番号126を有し;
又は
(F)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメインは、PD‐1 mAb 6の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号129、配列番号130及び配列番号131を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメインは、PD‐1 mAb 6の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号134、配列番号135及び配列番号136を有し;
又は
(G)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメインは、PD‐1 mAb 7の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号139、配列番号140及び配列番号141を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメインは、PD‐1 mAb 7の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号144、配列番号145及び配列番号146を有し;
又は
(H)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメインは、PD‐1 mAb 8の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号161、配列番号162及び配列番号163を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメインは、PD‐1 mAb 8の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号166、配列番号167及び配列番号168を有し;
又は
(I)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメインは、PD‐1 mAb 9の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号171、配列番号172及び配列番号173を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメインは、PD‐1 mAb 9の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号176、配列番号177及び配列番号178を有し;
又は
(J)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメインは、PD‐1 mAb 10の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号192、配列番号193及び配列番号194を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメインは、PD‐1 mAb 10の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号197、配列番号198及び配列番号199を有し;
又は
(K)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメインは、PD‐1 mAb 11の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号202、配列番号203及び配列番号204を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメインは、PD‐1 mAb 11の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号207、配列番号208及び配列番号209を有し;
又は
(L)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメインは、PD‐1 mAb 12の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号212、配列番号213及び配列番号214を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメインは、PD‐1 mAb 12の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号217、配列番号218及び配列番号219を有し;
又は
(M)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメインは、PD‐1 mAb 13の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号222、配列番号223及び配列番号224を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメインは、PD‐1 mAb 13の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号227、配列番号228及び配列番号229を有し;
又は
(N)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメインは、PD‐1 mAb 14の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号232、配列番号233及び配列番号234を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメインは、PD‐1 mAb 14の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号237、配列番号238及び配列番号239を有し;
又は
(O)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメインは、PD‐1 mAb 15の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号242、配列番号243及び配列番号244を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメインは、PD‐1 mAb 15の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号247、配列番号248及び配列番号249を有し;
又は
(P)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメインは、hPD‐1 mAb 7(1.2)の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号139、配列番号140及び配列番号141を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメインは、hPD‐1 mAb 7(1.2)の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号157、配列番号145及び配列番号146を有し;
又は
(Q)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメインは、hPD‐1 mAb 7(1.3)の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号139、配列番号140及び配列番号141を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメインは、hPD‐1 mAb 7(1.3)の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号157、配列番号158及び配列番号146を有し;
又は
(R)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメインは、hPD‐1 mAb 9(2.2)の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号183、配列番号172及び配列番号173を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメインは、hPD‐1 mAb 9(2.2)の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号188、配列番号189及び配列番号178を有する。
(A)(1)アミノ酸配列:配列番号42、配列番号43及び配列番号44をそれぞれ有する、LAG‐3 mAb 1の可変重鎖のCDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメイン;並びに
(2)アミノ酸配列:配列番号46、配列番号47及び配列番号48をそれぞれ有する、LAG‐3 mAb 1の可変軽鎖のCDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメイン;
又は
(B)(1)アミノ酸配列:配列番号42、配列番号43及び配列番号44をそれぞれ有する、hLAG‐3 mAb 1 VH1の可変重鎖のCDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメイン;並びに
(2)アミノ酸配列:配列番号55、配列番号47及び配列番号48をそれぞれ有する、hLAG‐3 mAb 1 VL4の可変軽鎖のCDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメイン;
又は
(C)(1)アミノ酸配列:配列番号57、配列番号58及び配列番号59をそれぞれ有する、LAG‐3 mAb 6の可変重鎖のCDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメイン;並びに
(2)アミノ酸配列:配列番号61、配列番号62及び配列番号63をそれぞれ有する、LAG‐3 mAb 6の可変軽鎖のCDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメイン;
又は
(D)(1)配列番号57、配列番号58及び配列番号59をそれぞれ有する、hLAG‐3 mAb 6 VH1の可変重鎖のCDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメイン;並びに
(2)アミノ酸配列:配列番号298、配列番号62及び配列番号63をそれぞれ有する、LAG‐3 mAb 6の可変軽鎖のCDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメイン。
(1)L234A;L235A;
(2)L234A及びL235A;
(3)M252Y;M252Y及びS254T;
(4)M252Y及びT256E;
(5)M252Y、S254T及びT256E;又は
(6)K288D及びH435K;
からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を含み、この番号付与は、KabatにおけるようなEUインデックスの番号付与である、全てのこのような抗ヒトPD‐1結合分子の実施形態に関する。
本発明の抗体は、当該免疫グロブリン分子の可変ドメインに位置する少なくとも1つの抗原認識部位によって、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチド等の標的に特異的に結合できる、免疫グロブリン分子である。本明細書において使用される場合、用語「抗体(antibody及びantibodies)」は、モノクローナル抗体、多重特異性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、合成抗体、キメラ抗体、ポリクローナル抗体、ラクダ化抗体、単鎖Fv(scFv)、単鎖抗体、Fab断片、F(ab’)断片、ジスルフィド結合二重特異性Fv(sdFv)、細胞内抗体、及び以上のうちのいずれかのエピトープ結合断片を包含する。特に抗体は、免疫グロブリン分子及び免疫グロブリン分子の免疫学的に活性の断片、即ち抗原結合部位を含有する分子を含む。免疫グロブリン分子は、いずれのタイプ(例えばIgG、IgE、IgM、IgD、IgA及びIgY)、クラス(例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及びIgA2)又はサブクラスのものとすることができる。抗体は、診断学におけるその公知の使用法に加えて、治療剤として有用であることが示されている。抗体は、ポリペプチド又はタンパク質又は非タンパク質分子に免疫特異的に結合できる。というのは、このような分子上に特定のドメイン又は部分又は形態(「エピトープ(epitope)」)が存在するためである。エピトープ含有分子は、免疫学的活性を有することができ、これにより、動物における抗体産生応答を誘発する。このような分子を「抗原(antigen)」と呼ぶ。この数十年、抗体の治療的潜在能力に対する関心が再び高まっており、抗体は、生命工学由来の薬剤の筆頭となるクラスの1つとなっている(Chan, C.E. et al. (2009) “The Use Of Antibodies In The Treatment Of Infectious Diseases,” Singapore Med. J. 50(7):663-666)。200を超える抗体系薬剤が使用認可済み、又は開発中である。
2つの重鎖のCH2及びCH3ドメインは相互作用してFc領域を形成し、このFc領域は、Fcγ受容体(FcγR)を含むがこれに限定されない細胞Fc受容体によって認識されるドメインである。本明細書において使用される場合、用語「Fc領域(Fc region)」は、IgG重鎖のC末端領域を定義するために使用される。例示的なヒトIgG1のCH2‐CH3ドメインのアミノ酸配列は、(配列番号1):
231 240 250 260 270 280
APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
290 300 310 320 330
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
340 350 360 370 380
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
390 400 410 420 430
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
440 447
ALHNHYTQKS LSLSPGX
であり、これはKabatにおけるようなEUインデックスによって番号付与されており、Xはリシン(K)であるか、又は不在である。
231 240 250 260 270 280
APPVA-GPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVQFNWYVD
290 300 310 320 330
GVEVHNAKTK PREEQFNSTF RVVSVLTVVH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPA
340 350 360 370 380
PIEKTISKTK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDISVE
390 400 410 420 430
WESNGQPENN YKTTPPMLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
440 447
ALHNHYTQKS LSLSPGX
であり、これはKabatにおけるようなEUインデックスによって番号付与されており、Xはリシン(K)であるか、又は不在である。
231 240 250 260 270 280
APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVQFKWYVD
290 300 310 320 330
GVEVHNAKTK PREEQYNSTF RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
340 350 360 370 380
PIEKTISKTK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
390 400 410 420 430
WESSGQPENN YNTTPPMLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NIFSCSVMHE
440 447
ALHNRFTQKS LSLSPGX
であり、これはKabatにおけるようなEUインデックスによって番号付与されており、Xはリシン(K)であるか、又は不在である。
231 240 250 260 270 280
APEFLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD
290 300 310 320 330
GVEVHNAKTK PREEQFNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS
340 350 360 370 380
SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
390 400 410 420 430
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE
440 447
ALHNHYTQKS LSLSLGX
であり、これはKabatにおけるようなEUインデックスによって番号付与されており、Xはリシン(K)であるか、又は不在である。
抗体が抗原のエピトープに結合する能力は、抗体のVL及びVHドメインの存在並びにアミノ酸配列に依存する。抗体軽鎖と抗体重鎖との相互作用、特にそのVLドメインとVHドメインとの相互作用は、天然抗体の2つのエプトープ結合部位のうちの1つを形成する。天然抗体は、1つのエピトープ種にのみ結合できる(即ちこれらは単一特異性である)が、これらは上記種の複数の複製に結合できる(即ち2価性又は多価性を示す)。
本発明の好ましいPD‐1結合分子としては、抗体、ダイアボディ、BiTE等が挙げられ、これらは、ヒトPD‐1(CD279)の連続又は不連続(例えば配座)部分(エピトープ)に結合できる。本発明のPD‐1結合分子は好ましくは、1つ又は複数の非ヒト種、特に霊長類種(及び特にカニクイザル等の霊長類種)のPD‐1分子に結合する能力も示す。代表的なヒトPD‐1ポリペプチド(NCBI配列NP_005009.2;20アミノ酸残基シグナル配列(下線)及び268アミノ酸残基成熟タンパク質を含む)は、アミノ酸配列(配列番号68):
MQIPQAPWPV VWAVLQLGWR PGWFLDSPDR PWNPPTFSPA LLVVTEGDNA
TFTCSFSNTS ESFVLNWYRM SPSNQTDKLA AFPEDRSQPG QDCRFRVTQL
PNGRDFHMSV VRARRNDSGT YLCGAISLAP KAQIKESLRA ELRVTERRAE
VPTAHPSPSP RPAGQFQTLV VGVVGGLLGS LVLLVWVLAV ICSRAARGTI
GARRTGQPLK EDPSAVPVFS VDYGELDFQW REKTPEPPVP CVPEQTEYAT
IVFPSGMGTS SPARRGSADG PRSAQPLRPE DGHCSWPL
を有する。
(1)刺激ヒトT細胞の表面に内在的に発現したヒトPD‐1に特異的に結合する;
(2)平衡結合定数(KD)40nM以下でヒトPD‐1に特異的に結合する;
(3)平衡結合定数(KD)5nM以下でヒトPD‐1に特異的に結合する;
(4)オン速度(Ka)1.5×104M‐1分‐1以上でヒトPD‐1に特異的に結合する;
(5)オン速度(Ka)90.0×104M‐1分‐1以上でヒトPD‐1に特異的に結合する;
(6)オフ速度(Kd)7×10‐4分‐1以下でヒトPD‐1に特異的に結合する;
(7)オフ速度(Kd)2×10‐4分‐1以下でヒトPD‐1に特異的に結合する;
(8)非ヒト霊長類PD‐1(例えばカニクイザルのPD‐1)に特異的に結合する;
(9)PD‐1に対するPD‐1リガンド(PD‐L1/PD‐L2)の結合/阻害活性を阻害する(即ちブロックするか若しくはこれに干渉する);
(10)免疫応答を刺激する;及び/又は
(11)抗ヒトLAG‐3抗体との相乗効果により、抗原特異性T細胞応答を刺激する。
(A)(1)PD‐1 mAb 1のVHドメインの3つのCDRH;
(2)PD‐1 mAb 1のVLドメインの3つのCDRL;
(3)PD‐1 mAb 1のVHドメインの3つのCDRH、及びPD‐1 mAb 1のVLドメインの3つのCDRL;
(4)hPD‐1 mAb 1 VH1のVHドメイン;
(5)hPD‐1 mAb 1 VL1のVLドメイン;
(6)hPD‐1 mAb 1のVH及びVLドメイン;
(B)(1)PD‐1 mAb 2のVHドメインの3つのCDRH;
(2)PD‐1 mAb 2のVLドメインの3つのCDRL;
(3)PD‐1 mAb 2のVHドメインの3つのCDRH、及びPD‐1 mAb 2のVLドメインの3つのCDRL;
(4)hPD‐1 mAb 2 VH1のVHドメイン;
(5)hPD‐1 mAb 2 VL1のVLドメイン;
(6)hPD‐1 mAb 2のVH及びVLドメイン;
(C)(1)PD‐1 mAb 3のVHドメインの3つのCDRH;
(2)PD‐1 mAb 3のVLドメインの3つのCDRL;
(3)PD‐1 mAb 3のVHドメインの3つのCDRH、及びPD‐1 mAb 3のVLドメインの3つのCDRL;
(D)(1)PD‐1 mAb 4のVHドメインの3つのCDRH;
(2)PD‐1 mAb 4のVLドメインの3つのCDRL;
(3)PD‐1 mAb 4のVHドメインの3つのCDRH、及びPD‐1 mAb 4のVLドメインの3つのCDRL;
(E)(1)PD‐1 mAb 5のVHドメインの3つのCDRH;
(2)PD‐1 mAb 5のVLドメインの3つのCDRL;
(3)PD‐1 mAb 5のVHドメインの3つのCDRH、及びPD‐1 mAb 5のVLドメインの3つのCDRL;
(F)(1)PD‐1 mAb 6のVHドメインの3つのCDRH;
(2)PD‐1 mAb 6のVLドメインの3つのCDRL;
(3)PD‐1 mAb 6のVHドメインの3つのCDRH、及びPD‐1 mAb 6のVLドメインの3つのCDRL;
(G)(1)PD‐1 mAb 7のVHドメインの3つのCDRH;
(2)PD‐1 mAb 7若しくはhPD‐1 mAb 7 VL2若しくはhPD‐1 mAb 7 VL3のVLドメインの3つのCDRL;
(3)PD‐1 mAb 7のVHドメインの3つのCDRH、及びPD‐1 mAb 7若しくはhPD‐1 mAb 7 VL2若しくはhPD‐1 mAb 7 VL3のVLドメインの3つのCDRL;
(4)hPD‐1 mAb 7 VH1若しくはhPD‐1 mAb 7 VH2のVHドメイン;
(5)hPD‐1 mAb 7 VL1若しくはhPD‐1 mAb 7 VL2若しくはhPD‐1 mAb 7 VL 3のVLドメイン;
(6)hPD‐1 mAb 7(1.1)若しくはhPD‐1 mAb 7(1.2)若しくはhPD‐1 mAb 7(1.3)若しくはhPD‐1 mAb 7(2.1)若しくはhPD‐1 mAb 7(2.2)若しくはhPD‐1 mAb 7(2.3)のVH及びVLドメイン;
(H)(1)PD‐1 mAb 8のVHドメインの3つのCDRH;
(2)PD‐1 mAb 8のVLドメインの3つのCDRL;
(3)PD‐1 mAb 8のVHドメインの3つのCDRH、及びPD‐1 mAb 8のVLドメインの3つのCDRL;
(I)(1)PD‐1 mAb 9若しくはhPD‐1 mAb 9 VH2のVHドメインの3つのCDRH;
(2)PD‐1 mAb 9若しくはhPD‐1 mAb 9 VL2のVLドメインの3つのCDRL;
(3)PD‐1 mAb 9若しくはhPD‐1 mAb 9 VH2のVHドメインの3つのCDRH及びPD‐1 mAb 9若しくはhPD‐1 mAb 9 VL2のVLドメインの3つのCDRL;
(4)hPD‐1 mAb 9 VH1若しくはhPD‐1 mAb 9 VH2のVHドメイン;
(5)hPD‐1 mAb 9 VL1若しくはhPD‐1 mAb 9 VL2のVLドメイン;
(6)hPD‐1 mAb 9(1.1)若しくはhPD‐1 mAb 9(1.2)若しくはhPD‐1 mAb 9(2.1)若しくはhPD‐1 mAb 9(2.2)のVH及びVLドメインl
(J)(1)PD‐1 mAb 10のVHドメインの3つのCDRH;
(2)PD‐1 mAb 10のVLドメインの3つのCDRL;
(3)PD‐1 mAb 10のVHドメインの3つのCDRH、及びPD‐1 mAb 10のVLドメインの3つのCDRL;
(K)(1)PD‐1 mAb 11のVHドメインの3つのCDRH;
(2)PD‐1 mAb 11のVLドメインの3つのCDRL;
(3)PD‐1 mAb 11のVHドメインの3つのCDRH、及びPD‐1 mAb 11のVLドメインの3つのCDRL;
(L)(1)PD‐1 mAb 12のVHドメインの3つのCDRH;
(2)PD‐1 mAb 12のVLドメインの3つのCDRL;
(3)PD‐1 mAb 12のVHドメインの3つのCDRH、及びPD‐1 mAb 12のVLドメインの3つのCDRL;
(M)(1)PD‐1 mAb 13のVHドメインの3つのCDRH;
(2)PD‐1 mAb 13のVLドメインの3つのCDRL;
(3)PD‐1 mAb 13のVHドメインの3つのCDRH、及びPD‐1 mAb 13のVLドメインの3つのCDRL;
(N)(1)PD‐1 mAb 14のVHドメインの3つのCDRH;
(2)PD‐1 mAb 14のVLドメインの3つのCDRL;
(3)PD‐1 mAb 14のVHドメインの3つのCDRH、及びPD‐1 mAb 14のVLドメインの3つのCDRL;
(O)(1)PD‐1 mAb 15のVHドメインの3つのCDRH;
(2)PD‐1 mAb 15のVLドメインの3つのCDRL;
(3)PD‐1 mAb 15のVHドメインの3つのCDRH、及びPD‐1 mAb 15のVLドメインの3つのCDRL;
(4)hPD‐1 mAb 15 VH1のVHドメイン;
(5)hPD‐1 mAb 15 VL1のVLドメイン;
(6)hPD‐1 mAb 15のVH及びVLドメイン;
を有するか、又はPD‐1 mAb 1、PD‐1 mAb 2、PD‐1 mAb 3、PD‐1 mAb 4、PD‐1 mAb 5、PD‐1 mAb 6、PD‐1 mAb 7、PD‐1 mAb 8、PD‐1 mAb 9、PD‐1 mAb 10、PD‐1 mAb 11、PD‐1 mAb 12、PD‐1 mAb 13、PD‐1 mAb 14若しくはPD‐1 mAb 15と同一のエピトープに結合する、若しくは結合に関して競合する、PD‐1結合ドメインを備えるPD‐1結合分子に関する。
1.マウス抗ヒトPD‐1抗体PD‐1 mAb 1
PD‐1 mAb 1のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号69)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示す)。
DVQLQESGPG RVKPSQSLSL TCTVTGFSIT NDYAWNWIRQ FPGNKLEWMG
HITYSGSTSY NPSLKSRISI TRDTSKNHFF LQLSSVTPED TATYYCARDY
GSGYPYTLDY WGQGTSVTVS S
PD‐1 mAb 1のCDRH1(配列番号71):NDYAWN
PD‐1 mAb 1のCDRH2(配列番号72):HITYSGSTSYNPSLKS
PD‐1 mAb 1のCDRH3(配列番号73):DYGSGYPYTLDY
cagatccagt gatgtgcagc ttcaggagtc gggacctggc cgggtgaaac
cttctcagtc tctgtccctc acctgcactg tcactggctt ctcaatcacc
aatgattatg cctggaactg gatccgacag tttccaggaa acaaactgga
gtggatgggc cacataacct acagtggcag cactagctac aacccatctc
tcaaaagtcg aatctctatc actcgggaca catccaagaa ccacttcttc
ctgcagttga gttctgtgac tcctgaggac acagccacat attactgtgc
aagagattac ggtagtggct acccctatac tttggactac tggggtcaag
gtacctcagt caccgtctcc tcc
である。
QIVLTQSPAL MSASPGEKVT MTCSATSIVS YVYWYQQKPG SSPQPWIYLT
SNLASGVPAR FSGSGSGTSY SLTISSMEAE DAATYYCQQW SDNPYTFGGG
TKLEIK
PD‐1 mAb 1のCDRL1(配列番号76):SATSIVSYVY
PD‐1 mAb 1のCDRL2(配列番号77):LTSNLAS
PD‐1 mAb 1のCDRL3(配列番号78):QQWSDNPYT
caaattgttc tcacccagtc tccagcactc atgtctgcat ctccagggga
gaaggtcacc atgacctgca gtgccacctc aattgtaagt tacgtttact
ggtaccagca gaagcctgga tcctcccccc aaccctggat ttatctcaca
tccaacctgg cttctggagt ccctgctcgc ttcagtggca gtgggtctgg
gacctcttac tctctcacaa tcagcagcat ggaggctgaa gatgctgcca
cttattactg ccagcagtgg agtgataacc cgtacacgtt cggagggggg
accaagctgg aaataaaa
である。
上述のマウス抗ヒトPD‐1抗体PD‐1 mAb 1を、抗原エピトープが識別された場合にヒト化し、更に脱免疫化して、ヒトレシピエントへの投与時にその抗原性を低減するための抗ヒトPD‐1抗体のヒト化の能力を実証した。ヒト化により、ここでは「hPD‐1 mAb 1 VH1」と呼ばれる1つのヒト化VHドメインと、ここでは「hPD‐1 mAb 1 VL1」と呼ばれる1つのヒト化VLドメインとが得られた。従って、上記ヒト化VHドメインと対合した上記ヒト化VLドメインを備える抗体を、「hPD‐1 mAb 1」と呼ぶ。
DVQLQESGPG LVKPSQTLSL TCTVSGFSIS NDYAWNWIRQ PPGKGLEWIG
HITYSGSTSY NPSLKSRLTI TRDTSKNQFV LTMTNMDPVD TATYYCARDY
GSGYPYTLDY WGQGTTVTVS S
gacgtacagc tccaggaaag tggcccaggt ctggtgaagc catcccagac
actgagcctg acttgcaccg tgagtggctt ctccatctca aatgactacg
cctggaattg gattaggcag cctcccggta aagggctgga gtggatcggc
cacatcacat acagcggctc cacatcatat aatcccagtc tgaagagccg
tcttaccatt actcgcgaca ctagtaagaa ccagtttgtt ctgaccatga
ccaacatgga ccctgtggat actgcaacat actattgtgc tcgagattat
ggttctggtt acccttatac actcgactac tggggacagg gaaccactgt
gaccgtgagc tcc
である。
EIVLTQSPAT LSVSPGEKVT ITCSATSIVS YVYWYQQKPG QAPQPLIYLT
SNLASGIPAR FSGSGSGTDF TLTISSLEAE DAATYYCQQW SDNPYTFGGG
TKVEIK
gaaatcgttc tgacccagag cccagcaacc ctgtctgtct cccccggaga
aaaggtcacc attacttgct ctgctacttc tatcgtgtcc tacgtgtact
ggtatcagca gaagcccggt caggctcccc agccattgat atatctgacc
agcaacctgg cttctggtat cccagctcgt ttttccggta gcgggtccgg
gactgatttc actttgacta tcagctctct ggaggcagaa gacgccgcca
cctattattg tcaacagtgg tcagacaatc catacacttt tggcggtggc
accaaagtcg aaataaag
である。
1.マウス抗ヒトPD‐1抗体PD‐1 mAb 2
PD‐1 mAb 2のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号83)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示す):
DVQLVESGGG LVQPGGSRKL SCAASGFVFS SFGMHWVRQA PEKGLEWVAY
ISSGSMSISY ADTVKGRFTV TRDNAKNTLF LQMTSLRSED TAIYYCASLS
DYFDYWGQGT TLTVSS
PD‐1 mAb 2のCDRH1(配列番号85):SFGMH
PD‐1 mAb 2のCDRH2(配列番号86):YISSGSMSISYADTVKG
PD‐1 mAb 2のCDRH3(配列番号87):LSDYFDY
gatgtgcagc tcgtggagtc tgggggaggc ttagtgcagc ctggagggtc
ccggaaactc tcctgtgcag cctctggatt cgttttcagt agctttggaa
tgcactgggt tcgtcaggct ccagagaagg ggctggagtg ggtcgcatac
atcagtagtg gcagtatgag catttcctat gcagacacag tgaagggccg
attcaccgtc accagagaca atgccaagaa caccctgttc ctgcaaatga
ccagtctaag gtctgaggac acggccattt attactgtgc atccctgagt
gactactttg actactgggg ccaaggcacc actctcacag tctcctcc
である。
DVVMSQTPLS LPVSLGDQAS ISCRSSQSLV HSTGNTYLHW YLQKPGQSPK
LLIYRVSNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDLGV FFCSQTTHVP
WTFGGGTKLE IK
PD‐1 mAb 2のCDRL1(配列番号90):RSSQSLVHSTGNTYLH
PD‐1 mAb 2のCDRL2(配列番号91):RVSNRFS
PD‐1 mAb 2のCDRL3(配列番号92):SQTTHVPWT
gatgttgtga tgtcccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga
tcaagcctcc atctcttgca gatctagtca gagccttgtt cacagtactg
gaaacaccta tttacattgg tacctgcaga agccaggcca gtctccaaag
ctcctgatct acagggtttc taaccgattt tctggggtcc ccgacaggtt
cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc agtagagtgg
aggctgagga tctgggagtt tttttctgct ctcaaactac acatgttccg
tggacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaaa
である。
上述のマウス抗ヒトPD‐1抗体PD‐1 mAb 2を、抗原エピトープが識別された場合にヒト化し、更に脱免疫化して、ヒトレシピエントへの投与時にその抗原性を低減するための抗ヒトPD‐1抗体のヒト化の能力を実証した。ヒト化により、ここでは「hPD‐1 mAb 2 VH1」と呼ばれる1つのヒト化VHドメインと、ここでは「hPD‐1 mAb 2 VL1」と呼ばれる1つのヒト化VLドメインとが得られた。従って、上記ヒト化VHドメインと対合した上記ヒト化VLドメインを備えるいずれの抗体を、「hPD‐1 mAb 2」と呼ぶ。
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFVFS SFGMHWVRQA PGKGLEWVAY
ISSGSMSISY ADTVKGRFTI SRDNAKNTLY LQMNSLRTED TALYYCASLS
DYFDYWGQGT TVTVSS
gaagtgcaat tggttgagag tggtggtggc ctggtgcagc caggtggaag
tctgcggttg tcctgtgcag caagcggatt tgtgttcagc tcttttggga
tgcattgggt gcgccaggct cccggcaagg gtctcgagtg ggtagcatac
atctccagcg ggtccatgtc tattagttat gccgacacag tgaaaggcag
gtttactatc tcccgtgaca atgcaaaaaa cacactgtac ctgcaaatga
atagcctgcg caccgaggac accgccttgt actactgcgc ttccctgtct
gattacttcg actactgggg tcagggcaca actgtgacag tttcttcc
である。
DVVMTQSPLS LPVTLGQPAS ISCRSSQSLV HSTGNTYLHW YLQKPGQSPQ
LLIYRVSNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCSQTTHVP
WTFGQGTKLE IK
gacgttgtga tgacacagtc accactgagt ctgccagtta ccctgggcca
gccagccagt atttcttgtc ggagttcaca gagtctggta cattccacag
gaaatacata tctccattgg tacctgcaaa aaccagggca gagcccccag
ctgctgattt atagagtgtc taatcgattt tctggcgtgc cagatcggtt
cagcggcagc gggtctggca ctgatttcac actgaaaatc tctagggtgg
aggcagagga cgtaggcgtt tactactgta gtcagaccac ccatgtaccc
tggacttttg gccaaggtac taagctggaa atcaag
である。
PD‐1 mAb 3のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号97)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示す);
QVQLQQSGAE LVRPGASVTL SCKASGYTFT DYVMHWVKQT PVHGLEWIGT
IDPETGGTAY NQKFKGKAIL TADKSSNTAY MELRSLTSED SAVYYFTREK
ITTIVEGTYW YFDVWGTGTT VTVSS
PD‐1 mAb 3のCDRH1(配列番号99):DYVMH
PD‐1 mAb 3のCDRH2(配列番号100):TIDPETGGTAYNQKFKG
PD‐1 mAb 3のCDRH3(配列番号101): EKITTIVEGTYWYFDV
caggttcaac tgcaacagtc tggggctgag ctggtgaggc ctggggcttc
agtgacgctg tcctgcaagg cttcgggcta cacatttact gactatgtaa
tgcactgggt gaagcagaca cctgtgcatg gcctggaatg gattggaact
attgatcctg aaactggtgg tactgcctac aatcagaagt tcaagggcaa
ggccatactg actgcagaca agtcctccaa cacagcctac atggagctcc
gcagcctgac atctgaggac tctgccgtct attactttac aagagagaag
attactacga tagtagaggg gacatactgg tacttcgatg tctggggcac
agggaccacg gtcaccgtct cctca
である。
DVLLTQTPLS LPVSLGDQAS ISCRSSQNIV HSNGDTYLEW YLQKPGQSPK
LLIYKVSNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDLGV YYCFQGSHLP
YTFGGGTKLE IK
PD‐1 mAb 3のCDRL1(配列番号104):RSSQNIVHSNGDTYLE
PD‐1 mAb 3のCDRL2(配列番号105):KVSNRFS
PD‐1 mAb 3のCDRL3(配列番号106):FQGSHLPYT
gatgttttgc tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga
tcaagcctcc atctcttgca gatctagtca gaacattgta catagtaatg
gagacaccta tttggaatgg tacctgcaga aaccaggcca gtctccaaag
ctcctgatct ataaagtttc caaccgattt tctggggtcc cagacaggtt
cagtggcagt gggtcaggga cagattttac actcaaaatc agcagagtgg
aggctgagga tctgggagtt tattactgct ttcaaggttc acatcttccg
tacacgttcg gaggggggac caagctggaa ataaaa
である。
PD‐1 mAb 4のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号107)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示す):
DVQLVESGGG LVQPGGSRKL SCAASGFVFS SFGMHWVRQA PEKGLEWVAY
ISSGSMSISY ADTVKGRFTV TRDNAKNTLF LQMTSLRSED TAIYYCASLT
DYFDYWGQGT TLTVSS
PD‐1 mAb 4のCDRL1(配列番号109):SFGMH
PD‐1 mAb 4のCDRL2(配列番号110):YISSGSMSISYADTVKG
PD‐1 mAb 4のCDRL3(配列番号111):LTDYFDY
gatgtgcagc tcgtggagtc tgggggaggc ttagtgcagc ctggagggtc
ccggaaactc tcctgtgcag cctctggatt cgttttcagt agctttggaa
tgcactgggt tcgtcaggct ccagagaagg ggctggagtg ggtcgcatat
attagtagtg gcagtatgag tatttcctat gcagacacag tgaagggccg
attcaccgtc accagagaca atgccaagaa caccctgttc ctgcaaatga
ccagtctaag gtctgaggac acggccattt attactgtgc atccctgact
gactactttg actactgggg ccaaggcacc actctcacag tctcctca
である。
DVVMSQTPLS LPVSLGDQAS ISCRSSQSLV HSTGNTYFHW YLQKPGQSPK
LLIYRVSNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDLGV YFCSQTTHVP
WTFGGGTKLE IK
PD‐1 mAb 4のCDRL1(配列番号114):RSSQSLVHSTGNTYFH
PD‐1 mAb 4のCDRL2(配列番号115):RVSNRFS
PD‐1 mAb 4のCDRL3(配列番号116):SQTTHVPWT
gatgttgtga tgtcccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga
tcaagcctcc atctcctgca gatctagtca gagccttgtt cacagtactg
gaaacaccta tttccattgg tacctgcaga agccaggcca gtctccaaag
ctcctgatct acagggtttc taaccgattt tctggggtcc ccgacaggtt
cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc agcagagtgg
aggctgagga tctgggagtt tatttctgct ctcaaactac acatgttccg
tggacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaaa
である。
PD‐1 mAb 5のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号117)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示す):
QVQLQQPGVE LVRPGASVKL SCKASGYSFT AYWMNWMKQR PGQGLEWIGV
IHPSDSETWL NQKFKDKATL TVDKSSSTAY MQLISPTSED SAVYYCAREH
YGSSPFAYWG QGTLVTVSA
PD‐1 mAb 5のCDRH1(配列番号119):AYWMN
PD‐1 mAb 5のCDRH2(配列番号120):VIHPSDSETWLNQKFKD
PD‐1 mAb 5のCDRH3(配列番号121):EHYGSSPFAY
caggtccaac tgcagcagcc tggggttgaa ctggtgaggc ctggagcttc
agtgaagctg tcctgcaagg cttctggcta ctccttcacc gcctactgga
tgaactggat gaaacagagg cctggacaag gccttgagtg gattggcgtg
attcatcctt ccgatagtga aacttggtta aatcagaagt tcaaggacaa
ggccacattg actgtagaca aatcctccag cacagcctac atgcaactca
tcagcccgac atctgaggac tctgcggtct attactgtgc aagagagcac
tacggtagta gcccgtttgc ttactggggc caagggactc tggtcactgt
ctctgca
である。
DIVLTQSPAS LAVSLGQRAT ISCRANESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIYAASNQGS GVPARFSGSG SGTDFSLNIH PMEEDDTAMY FCQQSKEVPY
TFGGGTKLEI K
PD‐1 mAb 5のCDRL1(配列番号124):RANESVDNYGMSFMN
PD‐1 mAb 5のCDRL2(配列番号125):AASNQGS
PD‐1 mAb 5のCDRL3(配列番号126):QQSKEVPYT
gacattgtgc tgacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca
gagggccacc atctcctgca gagccaacga aagtgttgat aattatggca
tgagttttat gaactggttc caacagaaac caggacagcc acccaaactc
ctcatctatg ctgcatccaa ccaaggatcc ggggtccctg ccaggtttag
tggcagtggg tctgggacag atttcagcct caacatccat cctatggagg
aggatgatac tgcaatgtat ttctgtcagc aaagtaagga ggttccgtac
acgttcggag gggggaccaa gctggaaata aaa
である。
PD‐1 mAb 6のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号127)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示す):
EVKLVESGGG LVNPGGSLKL SCAASGFTFS SYGMSWVRQT PEKRLEWVAT
ISGGGSDTYY PDSVKGRFTI SRDNAKNNLY LQMSSLRSED TALYYCARQK
ATTWFAYWGQ GTLVTVST
PD‐1 mAb 6のCDRH1(配列番号129):SYGMS
PD‐1 mAb 6のCDRH2(配列番号130):TISGGGSDTYYPDSVKG
PD‐1 mAb 6のCDRH3(配列番号131):QKATTWFAY
gaaatcgtac tcacccagtc acctgcaacc ctttctctga gccccggtga
acgtgccact ctcagctgca gagcaagtga gagtgtggac aattacggca
tgtccttcat gaactggttt cagcagaagc ctgggcagcc acctaagctg
ctcatccacg ccgcctctaa ccgcggatct ggggtgcctt cacgtttttc
tggatcagga agtggcactg acttcaccct tacaatcagc tctctggagc
cagaggactt tgccgtctat ttctgccagc aatctaaaga ggtgccctat
acttttggtg gcgggaccaa ggttgagatc aaa
である。
DIVLTQSPAS LAVSLGQRAT ISCRASESVD NYGISFMNWF QQKPGQPPKL
LIYPASNQGS GVPARFSGSG SGTDFSLNIH PMEEDDAAMY FCQQSKEVPW
TFGGGTKLEI K
PD‐1 mAb 6のCDRL1(配列番号134):RASESVDNYGISFMN
PD‐1 mAb 6のCDRL2(配列番号135):PASNQGS
PD‐1 mAb 6のCDRL3(配列番号136):QQSKEVPWT
gacattgtgc tgacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca
gagggccacc atctcctgca gagccagcga aagtgttgat aattatggca
ttagttttat gaactggttc caacagaaac caggacagcc acccaaactc
ctcatctatc ctgcatccaa ccaaggatcc ggggtccctg ccaggtttag
tggcagtggg tctgggacag acttcagcct caacatccat cctatggagg
aggatgatgc tgcaatgtat ttctgtcagc aaagtaagga ggttccgtgg
acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaa
である。
1.マウス抗ヒトPD‐1抗体PD‐1 mAb 7
PD‐1 mAb 7のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号137)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示す):
QVQLQQPGAE LVRPGASVKL SCKASGYSFT SYWMNWVKQR PGQGLEWIGV
IHPSDSETWL DQKFKDKATL TVDKSSTTAY MQLISPTSED SAVYYCAREH
YGTSPFAYWG QGTLVTVSS
PD‐1 mAb 7のCDRH1(配列番号139):SYWMN
PD‐1 mAb 7のCDRH2(配列番号140):VIHPSDSETWLDQKFKD
PD‐1 mAb 7のCDRH3(配列番号141):EHYGTSPFAY
gaggtccaac tgcagcagcc tggggctgaa ctggtgaggc ctggagcttc
agtgaagctg tcctgcaagg cttctggcta ctccttcacc agctactgga
tgaactgggt gaagcagagg cctggacaag gccttgagtg gattggcgtg
attcatcctt ccgatagtga aacttggtta gatcagaagt tcaaggacaa
ggccacattg actgtagaca aatcctccac cacagcctac atgcaactca
tcagcccgac atctgaggac tctgcggtct attactgtgc aagggagcac
tacggtacta gcccgtttgc ttactggggc caagggactc tggtcactgt
gtcttcc
である。
DIVLTQSPAS LAVSLGQRAT ISCRANESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNQGS GVPARFSGSG FGTDFSLNIH PMEEDDAAMY FCQQSKEVPY
TFGGGTKLEI K
PD‐1 mAb 7のCDRL1(配列番号144):RANESVDNYGMSFMN
PD‐1 mAb 7のCDRL2(配列番号145):AASNQGS
PD‐1 mAb 7のCDRL3(配列番号146):QQSKEVPYT
gacattgtgc tgacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca
gagggccacc atctcctgca gagccaacga aagtgttgat aattatggca
tgagttttat gaactggttc caacagaaac caggacagcc acccaaactc
ctcatccatg ctgcatccaa ccaaggatcc ggggtccctg ccaggtttag
tggcagtggg tttgggacag acttcagcct caacatccat cctatggagg
aggatgatgc tgcaatgtat ttctgtcagc aaagtaagga ggttccgtac
acgttcggag gggggaccaa gctggaaata aaa
である。
上述のマウス抗ヒトPD‐1抗体PD‐1 mAb 7を、抗原エピトープが識別された場合にヒト化し、更に脱免疫化して、ヒトレシピエントへの投与時にその抗原性を低減するための抗ヒトPD‐1抗体のヒト化の能力を実証した。ヒト化により、ここでは「hPD‐1 mAb 7 VH1」及び「hPD‐1 mAb 7 VH2」と呼ばれる2つのヒト化VHドメインと、ここでは「PD‐1 mAb 7 VL1」、「hPD‐1 mAb 7 VL2」及び「hPD‐1 mAb 7 VL3」と呼ばれる3つのヒト化VLドメインとが得られた。ヒト化VLドメインのうちのいずれが、ヒト化VHドメインのうちのいずれと対合し得る。従って、上記ヒト化VHドメインと対合した上記ヒト化VLドメインのうちの1つを備えるいずれの抗体を、「hPD‐1 mAb 7」と呼び、ヒト化VH/VLドメインの特定の組み合わせを、具体的なVH/VLドメインに対する参照によって呼称する。例えばhPD‐1 mAb 7 VH1及びhPD‐1 mAb 7 VL2を備えるヒト化抗体は、具体的に「hPD‐1 mAb 7(1.2)」と呼ばれる。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYSFT SYWMNWVRQA PGQGLEWIGV
IHPSDSETWL DQKFKDRVTI TVDKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCAREH
YGTSPFAYWG QGTLVTVSS
caagttcaat tggtacagag cggggcagag gtgaagaaac ccggcgccag
tgttaaggtg tcctgcaaag ccagcggtta cagctttaca agctattgga
tgaattgggt gcgtcaagca ccagggcagg gtctggaatg gattggggtg
atacatcctt ctgacagcga aacatggttg gaccagaaat ttaaagatcg
tgtgacaatt acagtcgata agtccacaag cactgcttac atggaactct
ccagcttgcg gtccgaggac accgctgtgt attattgcgc cagagagcac
tacggcacat caccttttgc atactggggc cagggaactc tcgtaaccgt
atcctcc
である。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYSFT SYWMNWVRQA PGQGLEWAGV
IHPSDSETWL DQKFKDRVTI TVDKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCAREH
YGTSPFAYWG QGTLVTVSS
caagttcaat tggtacagag cggggcagag gtgaagaaac ccggcgccag
tgttaaggtg tcctgcaaag ccagcggtta cagctttaca agctattgga
tgaattgggt gcgtcaagca ccagggcagg gtctggaatg ggctggggtg
atacatcctt ctgacagcga aacatggttg gaccagaaat ttaaagatcg
tgtgacaatt acagtcgata agtccacaag cactgcttac atggaactct
ccagcttgcg gtccgaggac accgctgtgt attattgcgc cagagagcac
tacggcacat caccttttgc atactggggc cagggaactc tcgtaaccgt
atcctcc
である。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRANESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI K
gaaatcgtac tcacccagtc acctgcaacc ctttctctga gccccggtga
acgtgccact ctcagctgca gagcaaatga gagtgtggac aattacggca
tgtccttcat gaactggttt cagcagaagc ctgggcagcc acctaagctg
ctcatccacg ccgcctctaa ccagggatct ggggtgcctt cacgtttttc
tggatcagga agtggcactg acttcaccct tacaatcagc tctctggagc
cagaggactt tgccgtctat ttctgccagc aatctaaaga ggtgccctat
acttttggtg gcgggaccaa ggttgagatc aaa
である。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI K
gaaatcgtac tcacccagtc acctgcaacc ctttctctga gccccggtga
acgtgccact ctcagctgca gagcaagtga gagtgtggac aattacggca
tgtccttcat gaactggttt cagcagaagc ctgggcagcc acctaagctg
ctcatccacg ccgcctctaa ccagggatct ggggtgcctt cacgtttttc
tggatcagga agtggcactg acttcaccct tacaatcagc tctctggagc
cagaggactt tgccgtctat ttctgccagc aatctaaaga ggtgccctat
acttttggtg gcgggaccaa ggttgagatc aaa
である。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNRGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI K
gaaatcgtac tcacccagtc acctgcaacc ctttctctga gccccggtga
acgtgccact ctcagctgca gagcaagtga gagtgtggac aattacggca
tgtccttcat gaactggttt cagcagaagc ctgggcagcc acctaagctg
ctcatccacg ccgcctctaa ccgcggatct ggggtgcctt cacgtttttc
tggatcagga agtggcactg acttcaccct tacaatcagc tctctggagc
cagaggactt tgccgtctat ttctgccagc aatctaaaga ggtgccctat
acttttggtg gcgggaccaa ggttgagatc aaa
である。
PD‐1 mAb 8のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号159)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示す):
EGQLQQSGPE LVKPGASVKI SCKASGYTFT DYYMNWVKQN HGKSLEWIGD
INPKNGDTHY NQKFKGEATL TVDKSSTTAY MELRSLTSED SAVYYCASDF
DYWGQGTTLT VSS
PD‐1 mAb 8のCDRH1(配列番号161):DYYMN
PD‐1 mAb 8のCDRH2(配列番号162):DINPKNGDTHYNQKFKG
PD‐1 mAb 8のCDRH3(配列番号163):DFDY
gagggccagc tgcaacaatc tggacctgag ctggtgaagc ctggggcttc
agtgaagata tcctgtaagg cttctggata cacgttcact gactactaca
tgaactgggt gaagcagaac catggaaaga gccttgagtg gattggagat
attaatccta aaaatggtga cactcactac aaccagaagt tcaagggcga
ggccacattg actgtagaca agtcctccac cacagcctac atggagctcc
gcagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtgc gagcgatttt
gactactggg gccaaggcac cactctcaca gtctcctcc
DVVMTQTPLS LPVGLGDQAS ISCRSSQTLV YSNGNTYLNW FLQKPGQSPK
LLIYKVSNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDLGV YFCSQSTHVP
FTFGSGTKLE IK
PD‐1 mAb 8のCDRL1(配列番号166):RSSQTLVYSNGNTYLN
PD‐1 mAb 8のCDRL2(配列番号167):KVSNRFS
PD‐1 mAb 8のCDRL3(配列番号168):SQSTHVPFT
gatgttgtga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtcg gtcttggaga
tcaagcctcc atctcttgca gatctagtca gacccttgta tatagtaatg
gaaacaccta tttaaattgg ttcctgcaga agccaggcca gtctccaaag
ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt tctggggtcc cagacaggtt
cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc agcagagtgg
aggctgagga tctgggagtt tatttctgct ctcaaagtac acatgttcca
ttcacgttcg gctcggggac aaagttggaa ataaaa
1.マウス抗ヒトPD‐1抗体PD‐1 mAb 9
PD‐1 mAb 9のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号169)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示す):
EVMLVESGGG LVKPGGSLKL SCAASGFTFS SYLVSWVRQT PEKRLEWVAT
ISGGGGNTYY SDSVKGRFTI SRDNAKNTLY LQISSLRSED TALYYCARYG
FDGAWFAYWG QGTLVTVSS
PD‐1 mAb 9のCDRH1(配列番号171):SYLVS
PD‐1 mAb 9のCDRH2(配列番号172):TISGGGGNTYYSDSVKG
PD‐1 mAb 9のCDRH3(配列番号173):YGFDGAWFAY
gaagtgatgc tggtggagtc tgggggaggc ttagtgaagc ctggagggtc
cctgaaactc tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agttatcttg
tgtcttgggt tcgccagact ccggagaaga ggctggagtg ggtcgcaacc
attagtggtg gtggtggtaa cacctactat tcagacagtg tgaagggtcg
attcaccatc tccagagaca atgccaagaa caccctgtac ctgcaaatca
gcagtctgag gtctgaggac acggccttgt attactgtgc aaggtatggt
ttcgacggcg cctggtttgc ttactggggc caagggactc tggtcactgt
ctcttcc
である。
DIQMTQSPAS LSASVGDIVT ITCRASENIY SYLAWYQQKQ EKSPQLLVYN
AKTLAAGVPS RFSGSGSGTQ FSLTINSLQP EDFGNYYCQH HYAVPWTFGG
GTRLEIT
PD‐1 mAb 9のCDRL1(配列番号176):RASENIYSYLA
PD‐1 mAb 9のCDRL2(配列番号177):NAKTLAA
PD‐1 mAb 9のCDRL3(配列番号178): QHHYAVPWT
gacatccaga tgactcagtc tccagcctcc ctatctgcat ctgtgggaga
tattgtcacc atcacatgtc gagcaagtga gaatatttac agttatttag
catggtatca gcagaaacag gaaaaatctc ctcagctcct ggtctataat
gcaaaaacct tggcagcagg tgtgccatca aggttcagtg gcagtggatc
aggcacacag ttttctctga ccatcaacag cctgcagcct gaagattttg
ggaattatta ctgtcagcat cattatgctg ttccgtggac gttcggtgga
ggcaccagac tggaaatcac a
である。
上述のマウス抗ヒトPD‐1抗体PD‐1 mAb 9を、抗原エピトープが識別された場合にヒト化し、更に脱免疫化して、ヒトレシピエントへの投与時にその抗原性を低減するための抗ヒトPD‐1抗体のヒト化の能力を実証した。ヒト化により、ここでは「hPD‐1 mAb 9 VH1」及び「hPD‐1 mAb 9 VH2」と呼ばれる2つのヒト化VHドメインと、ここでは「hPD‐1 mAb 9 VL1」及び「hPD‐1 mAb 9 VL2」と呼ばれる2つのヒト化VLドメインとが得られた。ヒト化VLドメインのうちのいずれが、ヒト化VHドメインのうちのいずれと対合し得る。従って、上記ヒト化VHドメインと対合した上記ヒト化VLドメインのうちの1つを備えるいずれの抗体を、一般に「hPD‐1 mAb 9」と呼び、ヒト化VH/VLドメインの特定の組み合わせを、具体的なVH/VLドメインに対する参照によって呼称する。例えばhPD‐1 mAb 9 VH1及びhPD‐1 mAb 9 VL2を備えるヒト化抗体は、具体的に「hPD‐1 mAb 9(1.2)」と呼ばれる。
EVQLVESGGG LVRPGGSLKL SCAASGFTFS SYLVSWVRQA PGKGLEWVAT
ISGGGGNTYY SDSVKGRFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRAED TATYYCARYG
FDGAWFAYWG QGTLVTVSS
gaggtgcagc tggtggaaag tgggggcggc ctggtgcgac ccgggggaag
tctgaaactg tcctgtgcag catcaggatt tactttttca tcttatctcg
tgtcttgggt aagacaagca cccggaaaag gcttggaatg ggtggccact
atctccggtg gaggtggcaa cacctactat agcgacagtg tcaagggaag
atttaccatc agtcgcgaca acgctaagaa tagcctgtac ctccagatga
actccctgcg cgccgaggac accgccacct attactgtgc acgctatgga
tttgacggcg catggtttgc ctactgggga cagggcacat tggtaaccgt
tagctcc
である。
EVQLVESGGG LARPGGSLKL SCAASGFTFS SYLVGWVRQA PGKGLEWTAT
ISGGGGNTYY SDSVKGRFTI SRDNAKNSLY LQMNSARAED TATYYCARYG
FDGAWFAYWG QGTLVTVSS
gaggtgcagc tggtggaaag tgggggcggc ctggcgcgac ccgggggaag
tctgaaactg tcctgtgcag catcaggatt tactttttca tcttatctcg
tgggctgggt aagacaagca cccggaaaag gcttggaatg gacggccact
atctccggtg gaggtggcaa cacctactat agcgacagtg tcaagggaag
atttaccatc agtcgcgaca acgctaagaa tagcctgtac ctccagatga
actccgcacg cgccgaggac accgccacct attactgtgc acgctatgga
tttgacggcg catggtttgc ctactgggga cagggcacat tggtaaccgt
tagctcc
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASENIY SYLAWYQQKP GKAPKLLIYN
AKTLAAGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQH HYAVPWTFGQ
GTKLEIK
gacattcaga tgactcagtc tcccagcagt ctgtccgcat ccgtggggga
tcgggtcacc atcacctgcc gtgcctcaga aaacatctat tcatacctcg
cctggtatca acagaaacct ggtaaagccc caaaattgct catttacaac
gccaagaccc tcgcagctgg cgtgccaagt aggttctcag gcagcggctc
agggacagat ttcaccctca ccatatcctc actgcagccc gaggattttg
ccacttacta ctgccagcat cattacgcag tgccctggac cttcggacaa
ggcactaagc tcgagatcaa a
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASENIY NYLAWYQQKP GKAPKLLIYD
AKTLAAGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQH HYAVPWTFGQ
GTKLEIK
gacattcaga tgactcagtc tcccagcagt ctgtccgcat ccgtggggga
tcgggtcacc atcacctgcc gtgcctcaga aaacatctat aactacctcg
cctggtatca acagaaacct ggtaaagccc caaaattgct catttacgac
gccaagaccc tcgcagctgg cgtgccaagt aggttctcag gcagcggctc
agggacagat ttcaccctca ccatatcctc actgcagccc gaggattttg
ccacttacta ctgccagcat cattacgcag tgccctggac cttcggacaa
ggcactaagc tcgagatcaa a
PD‐1 mAb 10のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号190)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示す):
EVILVESGGG LVKPGGSLKL SCAASGFTFS NYLMSWVRQT PEKRLEWVAS
ISGGGSNIYY PDSVKGRFTI SRDNAKNTLY LQMNSLRSED TALYYCARQE
LAFDYWGQGT TLTVSS
PD‐1 mAb 10のCDRH1(配列番号192):NYLMS
PD‐1 mAb 10のCDRH2(配列番号193):SISGGGSNIYYPDSVKG
PD‐1 mAb 10のCDRH3(配列番号194):QELAFDY
gaagtgatac tggtggagtc tgggggaggc ttagtgaagc ctggagggtc
cctgaaactc tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aactatctca
tgtcttgggt tcgccagact ccggagaaga ggctggagtg ggtcgcaagt
attagtggtg gtggtagtaa tatctactat ccagacagtg tgaagggtcg
attcaccata tccagggaca atgccaagaa caccctgtac ctgcaaatga
acagtctgag gtctgaggac acggccttgt attactgtgc aagacaagaa
ctggcttttg actactgggg ccaaggcacc actctcacag tctcctcc
である。
DIQMTQTTSS LSASLGDRVT ISCRTSQDIS NFLNWYQQKP DGTIKLLIYY
TSRLHSGVPS RFSGSGSGTD YSLTISNLEQ EDIATYFCQQ GSTLPWTFGG
GTKLEII
PD‐1 mAb 10のCDRL1(配列番号197):RTSQDISNFLN
PD‐1 mAb 10のCDRL2(配列番号198):YTSRLHS
PD‐1 mAb 10のCDRL3(配列番号199):QQGSTLPWT
gatatccaga tgacacagac tacatcctcc ctgtctgcct ctctgggaga
cagagtcacc atcagttgca ggacaagtca ggacattagc aattttttaa
actggtatca gcagaaacca gatggaacta ttaaactcct gatctactac
acatcaagat tacactcagg agtcccatca aggttcagtg gcagtgggtc
tggaacagat tattctctca ccattagcaa cctggagcaa gaagatattg
ccacttactt ttgccaacag ggtagtacgc ttccgtggac gttcggtgga
ggcaccaagc tggaaatcat a
である。
PD‐1 mAb 11のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号200)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示す):
EVQLQQSGTV LARPGASVKM SCKTSGYTFT GYWMHWVKQR PGQGLKWMGA
IYPGNSDTHY NQKFKGKAKL TAVTSASTAY MELSSLTNED SAIYYCTTGT
YSYFDVWGTG TTVTVSS
PD‐1 mAb 11のCDRH1(配列番号202):GYWMH
PD‐1 mAb 11のCDRH2(配列番号203):AIYPGNSDTHYNQKFKG
PD‐1 mAb 11のCDRH3(配列番号204):GTYSYFDV
gaggttcagc tccagcagtc tgggactgtg ctggcaaggc ctggggcttc
agtgaagatg tcctgcaaga cttctggcta cacatttacc ggctactgga
tgcactgggt aaaacagagg cctggacagg gtctgaaatg gatgggggct
atttatcctg gaaatagtga tactcactac aaccagaagt tcaagggcaa
ggccaaactg actgcagtca catccgccag cactgcctac atggagctca
gcagcctgac aaatgaggac tctgcgatct attactgtac tactgggacc
tactcgtact tcgatgtctg gggcacaggg accacggtca ccgtctcctc a
である。
DILLTQSPAI LSVSPGERVS FSCRASQSIG TSIHWYQHRT NGSPRLLIKY
ASESISGIPS RFSGSGSGTD FTLSINSVES EDIADYYCQQ SNSWLTFGAG
TKLELK
PD‐1 mAb 11のCDRL1(配列番号207):RASQSIGTSIH
PD‐1 mAb 11のCDRL2(配列番号208):YASESIS
PD‐1 mAb 11のCDRL3(配列番号209):QQSNSWLT
gacatcttgc tgactcagtc tccagccatc ctgtctgtga gtccaggaga
aagagtcagt ttctcctgca gggccagtca gagcattggc acaagcatac
actggtatca gcacagaaca aatggttctc caaggcttct cataaagtat
gcttctgagt ctatctctgg gatcccttcc aggtttagtg gcagtggatc
agggactgat tttactctta gcatcaacag tgtggagtct gaagatattg
cagattatta ctgtcaacaa agtaatagct ggctcacgtt cggtgctggg
accaagctgg agctgaaa
PD‐1 mAb 12のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号210)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示す):
QGHLQQSGAE LVRPGASVTL SCKASGFTFT DYEMHWVKQT PVHGLEWIGT
IDPETGGTAY NQKFKGKAIL TVDKSSTTTY MELRSLTSED SAVFYCSRER
ITTVVEGAYW YFDVWGTGTT VTVSS
PD‐1 mAb 12のCDRH1(配列番号212):DYEMH
PD‐1 mAb 12のCDRH2(配列番号213):TIDPETGGTAYNQKFKG
PD‐1 mAb 12のCDRH3(配列番号214):ERITTVVEGAYWYFDV
cagggtcacc tgcagcagtc tggggctgag ctggtgaggc ctggggcttc
agtgacgctg tcctgcaagg cttcgggctt cacatttact gactatgaga
tgcactgggt gaaacagaca cctgtgcatg gcctggaatg gattgggact
attgatcctg aaactggtgg tactgcctac aatcagaagt tcaagggcaa
ggccatactg acagtagaca aatcttccac tacaacctac atggagctcc
gcagcctgac atctgaggac tctgccgtct tttattgttc aagagagagg
attactacgg ttgttgaggg ggcatactgg tacttcgatg tctggggcac
agggaccacg gtcaccgtct cctca
である。
DVLMTQTPLS LPVSLGDQAS ISCRSSQNIV HSNGNTYLEW YLQKPGQSPK
LLICKVSTRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDLGV YYCFQGSHVP
YTFGGGTKLE IK
PD‐1 mAb 12のCDRL1(配列番号217):RSSQNIVHSNGNTYLE
PD‐1 mAb 12のCDRL2(配列番号218):KVSTRFS
PD‐1 mAb 12のCDRL3(配列番号219):FQGSHVPYT
gatgttttga tgacccagac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga
tcaagcctcc atctcttgca gatctagtca gaacattgta catagtaatg
gaaacaccta tttagaatgg tacctgcaga aaccaggcca gtctccaaag
ctcctgatct gcaaagtttc cacccgattt tctggggtcc cagacaggtt
cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc agcagagtgg
aggctgagga tctgggagtt tattattgct ttcaaggttc acatgttccg
tacacgttcg gaggggggac caagctggaa ataaaa
である。
PD‐1 mAb 13のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号220)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示す):
EVMLVESGGG LVKPGGSLKL SCAASGFTFS SHTMSWVRQT PEKRLEWVAT
ISGGGSNIYY PDSVKGRFTI SRDNAKNTLY LQMSSLRSED TALYYCARQA
YYGNYWYFDV WGTGTTVTVS S
PD‐1 mAb 13のCDRH1(配列番号222):SHTMS
PD‐1 mAb 13のCDRH2(配列番号223):TISGGGSNIYYPDSVKG
PD‐1 mAb 13のCDRH3(配列番号224):QAYYGNYWYFDV
gaagtgatgc tggtggagtc tgggggaggc ttagtgaagc ctggagggtc
cctgaaactc tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agccatacca
tgtcttgggt tcgccagact ccggagaaga ggctggagtg ggtcgcaacc
attagtggtg gtggttctaa tatctactat ccagacagtg tgaagggtcg
attcaccatc tccagagaca atgccaagaa caccctgtac ctgcaaatga
gcagtctgag gtctgaggac acggccttgt attactgtgc aagacaagct
tactacggta attactggta cttcgatgtc tggggcacag ggaccacggt
caccgtctcc tcc
である。
DIQMTQSPAT QSASLGESVT ITCLASQTIG TWLAWYQQKP GKSPQLLIYA
ATSLADGVPS RFSGSGSGTK FSFKISSLQA EDFVSYYCQQ LDSIPWTFGG
GTKLEIK
PD‐1 mAb 13のCDRL1(配列番号227):LASQTIGTWLA
PD‐1 mAb 13のCDRL2(配列番号228):AATSLAD
PD‐1 mAb 13のCDRL3(配列番号229):QQLDSIPWT
gacattcaga tgacccagtc tcctgccacc cagtctgcat ctctgggaga
aagtgtcacc atcacgtgcc tggcaagtca gaccattggt acatggttag
catggtatca gcagaaacca gggaaatctc ctcagctcct gatttatgct
gcaaccagct tggcagatgg ggtcccatca aggttcagtg gtagtggatc
tggcacaaaa ttttctttca agatcagcag cctacaggct gaagattttg
taagttatta ctgtcaacaa cttgacagta ttccgtggac gttcggtgga
ggcaccaagc tggaaatcaa a
である。
PD‐1 mAb 14のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号230)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示す):
QVQLQQPGAE LVKPGASVKM SCKASGYNFI SYWITWVKQR PGQGLQWIGN
IYPGTDGTTY NEKFKSKATL TVDTSSSTAY MHLSRLTSED SAVYYCATGL
HWYFDVWGTG TTVTVSS
PD‐1 mAb 14のCDRH1(配列番号232):SYWIT
PD‐1 mAb 14のCDRH2(配列番号233):NIYPGTDGTTYNEKFKS
PD‐1 mAb 14のCDRH3(配列番号234):GLHWYFDV
caggtccaac tgcagcagcc tggggctgag cttgtgaagc ctggggcttc
agtgaagatg tcctgcaagg cttctggcta caacttcatc agctactgga
taacctgggt gaaacagagg cctggacaag gccttcagtg gattggaaat
atttatcctg gtactgatgg tactacctac aatgagaagt tcaagagcaa
ggccacactg actgtagaca catcctccag cacagcctac atgcacctca
gtcgcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtgc aactgggcta
cactggtact tcgatgtctg gggcacaggg accacggtca ccgtctcctc c
である。
DIVMTQSQKF MSTSVGDRVS VTCKASQSVG TNVAWYQQKP GQSPKALIYS
ASSRFSGVPD RFTGSGSGTD FTLTISNVQS EDLAEYFCQQ YNSYPYTFGG
GTKLEIK
PD‐1 mAb 14のCDRL1(配列番号237):KASQSVGTNVA
PD‐1 mAb 14のCDRL2(配列番号238):SASSRFS
PD‐1 mAb 14のCDRL3(配列番号239):QQYNSYPYT
gacattgtga tgacccagtc tcaaaaattc atgtccacat cagtaggaga
cagggtcagt gtcacctgca aggccagtca gagtgtgggt actaatgtag
cctggtatca acagaagccc ggtcaatctc ctaaagcact gatttactcg
gcatcctccc gattcagtgg cgtccctgat cgcttcacag gcagtggatc
tgggacagat ttcactctca ccatcagtaa tgtgcagtct gaagacttgg
cagagtattt ctgtcagcaa tataacagct atccgtacac gttcggaggg
gggaccaagc tggaaataaa a
である。
1.マウス抗ヒトPD‐1抗体PD‐1 mAb 15
PD‐1 mAb 15のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号240)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示す):
EVMLVESGGG LVKPGGSLKL SCAASGFIFS SYLISWVRQT PEKRLEWVAA
ISGGGADTYY ADSVKGRFTI SRDNAKNTLY LQMSSLRSED TALYYCTRRG
TYAMDYWGQG TSVTVSS
PD‐1 mAb 15のCDRH1(配列番号242):SYLIS
PD‐1 mAb 15のCDRH2(配列番号243):AISGGGADTYYADSVKG
PD‐1 mAb 15のCDRH3(配列番号244):RGTYAMDY
gaagtgatgc tggtggagtc tgggggaggc ttagtgaagc ctggagggtc
cctgaaactc tcctgtgcag cctctggatt cattttcagt agctatctca
tctcttgggt tcgccagact ccggagaaga ggctggagtg ggtcgctgcc
attagtggtg gtggtgctga cacctactat gccgacagtg tgaagggtcg
attcaccatc tccagagaca atgccaagaa caccctgtat ctgcaaatga
gcagtctgag gtctgaggac acggccttat attactgtac aagacgaggg
acctatgcta tggactactg gggtcaagga acctcagtca ccgtctcctc c
である。
DIQMTQSPAS QSASLGESVT ITCLASQTIG TWLAWYQQKP GKSPQLLIYA
ATSLADGVPS RFSGSGSGTK FSFKISSLQA EDFVNYYCQQ LYSIPWTFGG
GTKLEIK
PD‐1 mAb 15のCDRL1(配列番号247):LASQTIGTWLA
PD‐1 mAb 15のCDRL2(配列番号248):AATSLAD
PD‐1 mAb 15のCDRL3(配列番号249):QQLYSIPWT
gacattcaga tgacccagtc tcccgcctcc cagtctgcat ctctgggaga
aagtgtcacc atcacatgcc tggcaagtca gaccattggt acatggttag
catggtatca gcagaaacca gggaaatctc ctcagctcct gatttatgct
gcaaccagct tggcagatgg ggtcccatca aggttcagtg gtagtggatc
tggcacaaaa ttttctttca agatcagcag cctacaggct gaagattttg
taaattatta ctgtcaacaa ctttacagta ttccgtggac gttcggtgga
ggcaccaagc tggaaatcaa a
である。
上述のマウス抗ヒトPD‐1抗体PD‐1 mAb 15を、抗原エピトープが識別された場合にヒト化し、更に脱免疫化して、ヒトレシピエントへの投与時にその抗原性を低減するための抗ヒトPD‐1抗体のヒト化の能力を実証した。ヒト化により、ここでは「hPD‐1 mAb 2 VH1」と呼ばれる1つのヒト化VHドメインと、ここでは「hPD‐1 mAb 1 VL1」と呼ばれる1つのヒト化VLドメインとが得られた。上記ヒト化VHドメインと対合した上記VLドメインを備える抗体を「hPD‐1 mAb 15」と呼ぶ。
EVQLVESGGG LVRPGGSLRL SCAASGFTFS SYLISWVRQA PGKGLEWVAA
ISGGGADTYY ADSVKGRFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRAED TATYYCARRG
TYAMDYWGQG TLVTVSS
gaagtgcaac tggttgaaag tggcggcggg ctggtgcggc caggtggttc
actcagactg tcttgtgcag cttcaggctt tacattctcc tcttatctta
tctcttgggt gcgccaagcc ccaggtaagg gccttgaatg ggtcgccgcc
attagtgggg gtggtgccga tacatattat gccgacagcg tcaagggacg
tttcaccatc agcagggaca acgccaagaa tagcctttac ctgcagatga
actcacttag agctgaagac accgctactt attactgtgc ccggcgcggg
acttacgcta tggactattg gggccagggc accttggtca ctgtctcatc c
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCLASQTIG TWLAWYQQKP GKAPKLLIYA
ATSLADGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDFATYYCQQ LYSIPWTFGQ
GTKLEIK
gatatccaga tgacccagtc tcccagctct ctcagtgcaa gcgtaggcga
ccgtgtgacc atcacctgtc tggccagtca gaccattgga acctggctcg
cctggtatca gcagaaacct ggcaaggccc ctaagctgct gatttacgcc
gccacctccc tcgcagatgg agtgccctcc cgatttagcg ggtccgggtc
cggcaccgac ttcacattca caatcagcag cctccagccc gaggatttcg
ctacatacta ctgtcaacag ctctactcca ttccatggac ctttggtcag
ggtactaaac tggagatcaa a
従来の免疫機能では、抗体‐抗原複合体と免疫系の細胞との相互作用は、抗体依存性細胞毒性、肥満細胞脱顆粒及び食作用等のエフェクタ機能から、リンパ球増殖及び抗体分泌を制御するもの等の免疫調節性信号にまで及ぶ、広範な応答をもたらす。これらの相互作用は全て、抗体又は免疫複合体のFc領域の、造血細胞上の特殊化された細胞表面受容体への結合によって開始される。抗体及び免疫複合体によってトリガされる細胞応答の多様性は、3つのFc受容体:FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)及びFcγRIII(CD16)の構造不均質性によって得られる。FcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32A)及びFcγRIII(CD16)は活性化(即ち免疫系増強)受容体であり;FcγRIIB(CD32B)は阻害性(即ち免疫系減衰)受容体である。更に、新生児Fc受容体(FcRn)との相互作用は、エンドソームから細胞表面へのIgG分子の再循環及び血中への放出を仲介する。例示的な野生型IgG1(配列番号1)、IgG2(配列番号2)、IgG3(配列番号3)及びIgG4(配列番号4)のアミノ酸配列は、既に提示されている。
(A)F243L、R292P、Y300L、V305I、及びP396Lからなる群から選択される、少なくとも1つの置換;
(B)(1)F243L及びP396L;
(2)F243L及びR292P;並びに
(3)R292P及びV305I;
からなる群から選択される、少なくとも2つの置換;
(C)(1)F243L、R292P及びY300L;
(2)F243L、R292P及びV305I;
(3)F243L、R292P及びP396L;並びに
(4)R292P、V305I及びP396L;
からなる群から選択される、少なくとも3つの置換;
(D)(1)F243L、R292P、Y300L及びP396L;並びに
(2)F243L、R292P、V305I及びP396L;
からなる群から選択される、少なくとも4つの置換;又は
(E)(1)F243L、R292P、Y300L、V305I及びP396L;並びに
(2)L235V、F243L、R292P、Y300L及びP396L
からなる群から選択される、少なくとも5つの置換。
(A)F243L、R292P、及びY300L;
(B)L235V、F243L、R292P、Y300L、及びP396L;又は
(C)F243L、R292P、Y300L、V305I、及びP396L。
APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
ALHNHYTQKS LSLSPGX
を有し、ここでXはリシン(K)であるか又は不在である。
(A)M252Y、S254T及びT256E;
(B)M252Y及びS254T;
(C)M252Y及びT256E;
(D)T250Q及びM428L;
(E)T307Q及びN434A;
(F)A378V及びN434A;
(G)N434A及びY436I;
(H)V308P及びN434A;又は
(I)K288D及びH435K。
(A)エフェクタ機能及び/又はFcγRを変化させる1つ又は複数の突然変異;並びに
(B)血清半減期を延長させる1つ又は複数の突然変異
を含む、変異型Fc領域も包含する。
本発明の一実施形態は、「第1のエピトープ」及び「第2のエピトープ」に結合できる二重特異性結合分子に関し、ここで上記第1のエピトープは、ヒトPD‐1のエピトープであり、上記第2のエピトープは、PD‐1の同一の若しくは異なるエピトープであり、又は免疫細胞(例えばTリンパ球等)の表面上に存在して免疫チェックポイントの制御に関与する別の分子のエピトープである。一実施形態では、上記第2のエピトープは、B7‐H3、B7‐H4、BTLA、CD3、CD8、CD16、CD27、CD32、CD40、CD40L、CD47、CD64、CD70、CD80、CD86、CD94、CD137、CD137L、CD226、CTLA‐4、ガレクチン‐9、GITR、GITRL、HHLA2、ICOS、ICOSL、KIR、LAG‐3、LIGHT、MHCクラスI若しくはII、NKG2a、NKG2d、OX40、OX40L、PD1H、PD‐1、PD‐L1、PD‐L2、PVR、SIRPa、TCR、TIGIT、TIM‐3又はVISTAのエピトープである。一実施形態では、上記第2のエピトープはPD‐1のエピトープではない。ある具体的実施形態では、上記第2のエピトープは、CD137、CTLA‐4、LAG‐3、OX40、TIGIT又はTIM‐3である。特定の実施形態では、二重特異性分子は、3つ以上のエピトープ結合部位を備える。このような二重特異性分子は、LAG‐3の2つ以上の異なるエピトープ、及びLAG‐3ではない分子の少なくとも1つのエピトープに結合してよい。
本発明の一実施形態は、第1のポリペプチド鎖及び第2のポリペプチド鎖を含み、最も好ましくは上記第1のポリペプチド鎖及び第2のポリペプチド鎖から構成される、二重特異性ダイアボディに関し、その配列は、上記ポリペプチド鎖が互いに対して共有結合して、第1のエピトープ及び第2のエピトープ(これらのエピトープは互いに同一ではない)に同時に結合できる共有結合ダイアボディを形成することを可能とする。従ってこのような二重特異性ダイアボディは、上記第1のエピトープに結合できる「VL1」/「VH1」ドメインと、上記第2のエピトープに結合できる「VL2」/「VH2」ドメインとを備える。表記法「VL1」及び「VH1」はそれぞれ、このような二重特異性ダイアボディの「第1の」エピトープに結合する可変軽鎖ドメイン及び可変重鎖ドメインを指す。同様に、表記法「VL2」及び「VH2」はそれぞれ、このような二重特異性ダイアボディの「第2の」エピトープに結合する可変軽鎖ドメイン及び可変重鎖ドメインを指す。ある特定のエピトープが第1のエピトープ又は第2のエピトープのいずれとして指定されるかは無関係であり、このような表記法は、本発明の結合分子のポリペプチド鎖のドメインの存在又は配向にもに関連する。一実施形態では、このようなエピトープのうちの1つは、PD‐1のエピトープであり、このようなエピトープのうちのもう1つは、PD‐1のエピトープではない(例えばB7‐H3、B7‐H4、BTLA、CD40、CD80、CD86、CD137、CTLA‐4、ICOS、KIR、LAG‐3、MHCクラスI又はII、OX40、PD‐L1、TCR、TIM‐3等のエピトープである)。
LAEAKVLANR ELDKYGVSDY YKNLID 66NAKS 70 A 71EGVKALIDE ILAALP(配列番号26)
又はアミノ酸配列:
LAEAKVLANR ELDKYGVSDY YKNA 64 A 65NNAKT VEGVKALIA 79E ILAALP(配列番号27)
又はアミノ酸配列:
LAEAKVLANR ELDKYGVSDY YKNLIS 66NAKS 70 VEGVKALIA 79E ILAALP(配列番号28)を有する、変異型脱免疫化ABDが特に好ましい。というのは、このような脱免疫化ABDは、MHCクラスII結合の減衰を提供しながら、略野生型の結合を呈するためである。従って、ABDを有するこのようなダイアボディの上記第1のポリペプチド鎖は、好ましくはこのようなポリペプチド鎖のEコイル(又はKコイル)ドメインに対してC末端に位置決めされることによって、上記Eコイル(又はKコイル)ドメインとABD(これは好ましくは脱免疫化ABDである)との間に介在する、ペプチドリンカーを含有する。このようなペプチドリンカーの好ましい配列は、配列番号29:GGGSである。
本発明の一実施形態は、PD‐1及び第2のエピトープ(例えばB7‐H3、B7‐H4、BTLA、CD40、CD80、CD86、CD137、CTLA‐4、ICOS、KIR、LAG‐3、MHCクラスI又はII、OX40、PD‐1、PD‐L1、TCR、TIM‐3等)に同時に結合できるFc領域を備える、二重特異性ダイアボディに関する。上記ダイアボディポリペプチド鎖のうちの一方又は両方にIgG CH2‐CH3ドメインを追加して、上記ダイアボディ鎖の複合体化によってFc領域が形成されるようにすると、上記ダイアボディの生物学的半減期が増大し、及び/又は価数が変化する。上記ダイアボディポリペプチドの両方にIgG CH2‐CH3ドメインを組み込むと、2鎖二重特異性Fc領域含有ダイアボディの形成が可能となる(図2)。
本発明の更なる実施形態は、Fc領域を備え、第1のエピトープ、第2のエピトープ及び第3のエピトープに同時に結合できる、二重特異性、3価結合分子に関し、ここで上記エピトープのうちの少なくとも1つは、別のものと同一ではない。従ってこのような二重特異性ダイアボディは、第1のエピトープに結合できる「VL1」/「VH1」ドメイン、第2のエピトープに結合できる「VL2」/「VH2」ドメイン、及び第3のエピトープに結合できる「VL3」/「VH3」ドメインを備える。一実施形態では、上記エピトープのうちの1つ又は2つは、PD‐1のエピトープであり、上記エピトープのうちの別の(又は他の)ものは、PD‐1のエピトープではない(例えばB7‐H3、B7‐H4、BTLA、CD40、CD80、CD86、CD137、CTLA‐4、ICOS、KIR、LAG‐3、MHCクラスI又はII、OX40、PD‐1、PD‐L1、TCR、TIM‐3等のエピトープである)。このような二重特異性3価結合分子は、3つのエピトープ結合部位を備え、そのうちの2つは、結合部位A及び結合部位Bを提供するダイアボディ型結合ドメインであり、1つは、結合部位Cを提供する非ダイアボディ型結合ドメインである(例えば図6A〜6F、並びにPCT出願第PCT/US15/33081号、及びPCT出願第PCT/US15/33076号参照)。
ここで提示されるのは、本発明のPD‐1結合分子(例えば、抗体、ダイアボディ、3価結合分子等)の生成に有用な抗体定常ドメインである。
RTVAAPSVFI FPPSDEQLKS GTASVVCLLN NFYPREAKVQ WKVDNALQSG
NSQESVTEQD SKDSTYSLSS TLTLSKADYE KHKVYACEVT HQGLSSPVTK
SFNRGEC
である。
QPKAAPSVTL FPPSSEELQA NKATLVCLIS DFYPGAVTVA WKADSSPVKA
GVETTPSKQS NNKYAASSYL SLTPEQWKSH RSYSCQVTHE GSTVEKTVAP
TECS
である。
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKRV
である。
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSNFGTQT YTCNVDHKPS NTKVDKTV
である。
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT YTCNVDHKPS NTKVDKRV
である。
(A)エフェクタ機能及び/又はFcγRを変化させる、1つ又は複数の突然変異;並びに
(B)血清半減期を延長させる、1つ又は複数の突然変異
を含む変異型Fc領域を備える、本発明のFc領域含有分子を包含する。
APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LYITREPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
ALHNHYTQKS LSLSPGX
を含み、ここでXはリシン(K)であるか又は不在である。
APEFLGGPSV FLFPPKPKDT LYITREPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQFNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS
SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE
ALHNHYTQKS LSLSLGX
を含み、ここでXはリシン(K)であるか又は不在である。
APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLWCLVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
ALHNHYTQKS LSLSPGX
を有し、ここでXはリシン(K)であるか又は不在である。
APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLSCAVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLVSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
ALHNRYTQKS LSLSPGX
を有し、ここでXはリシン(K)であるか又は不在である。
APEX1X2GGPSV FLFPPKPKDT LX3IX4RX5PEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLX6CX7VK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLX8SKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
ALHX9X10YTQKS LSLSPGX11
であり、ここで:
(a)X1及びX2はいずれもL(野生型)であるか、又はいずれもA(FcγR結合低下)であり;
(b)X3、X4及びX5はそれぞれM、S及びT(野生型)であるか、又はY、T及びE(半減期延長)であり;
(c)X6、X7及びX8はそれぞれT、L及びY(野生型)であるか、又はW、L及びY(ノブ)、若しくはS、A及びV(ホール)であり;
(d)X9及びX10はそれぞれN及びH(野生型)であるか、又はN及びR(タンパク質A結合なし)、若しくはA及びK(タンパク質A結合なし)であり;
(e)X11はKであるか、又は不在である。
本発明は特に、抗PD‐1抗体、好ましくは本明細書において提供される新規の抗ヒトPD‐1抗体のうちの1つのエピトープ結合断片と、抗ヒトLAG‐3抗体、好ましくは本明細書において提供される新規の抗ヒトLAG‐3抗体のうちの1つのエピトープ結合断片とを含む、PD‐1×LAG‐3二重特異性結合分子(例えば二重特異性抗体、二重特異性ダイアボディ等)に関する。本発明の好ましいPD‐1×LAG‐3二重特異性結合分子は、このPD‐1×LAG‐3二重特異性結合分子を、2つの異なるエピトープ:PD‐1のエピトープ及びLAG‐3のエピトープに協調的に結合させることによって、上記分子の阻害活性を減衰させることができる、抗体のエピトープ結合断片を有する。本明細書中で使用される場合、このような減衰(attenuation)は、検出可能なPD‐1及び/若しくはLAG‐3阻害活性の少なくとも20%の減衰、少なくとも50%の減衰、少なくとも80%の減衰若しくは少なくとも90%の減衰、又は検出可能なPD‐1及び/若しくはLAG‐3阻害活性の完全な排除を指す。抗ヒトPD‐1抗体及び抗LAG‐3抗体のエピトープ結合断片(例えばVL及びVHドメイン)の選択は、このようなPD‐1×LAG‐3二重特異性結合分子を構成するポリペプチド鎖が会合して、第1の抗原(即ちPD‐1又はLAG‐3)に対して特異的な少なくとも1つの官能性抗原結合部位と、第2の抗原(即ち上記第1の抗原が何であるかに応じてPD‐1又はLAG‐3)に対して特異的な少なくとも1つの官能性抗原結合部位とを形成するように、調整される。
ヒトLAG‐3に対して免疫特異的である例示的な抗体を以下に挙げる。更なる望ましい抗体は、LAG‐3若しくはそのペプチド断片を用いて誘発された抗体分泌ハイブリドーマを単離することによって、又はLAG‐3若しくはそのペプチド断片への結合に関して組み換え抗体ライブラリをスクリーニングすることによって、作製できる。(28アミノ酸残基シグナル配列(下線を付して示す)及び497アミノ酸残基成熟タンパク質を含む)ヒトLAG‐3は、アミノ酸配列(配列番号38):
MWEAQFLGLL FLQPLWVAPV KPLQPGAEVP VVWAQEGAPA QLPCSPTIPL
QDLSLLRRAG VTWQHQPDSG PPAAAPGHPL APGPHPAAPS SWGPRPRRYT
VLSVGPGGLR SGRLPLQPRV QLDERGRQRG DFSLWLRPAR RADAGEYRAA
VHLRDRALSC RLRLRLGQAS MTASPPGSLR ASDWVILNCS FSRPDRPASV
HWFRNRGQGR VPVRESPHHH LAESFLFLPQ VSPMDSGPWG CILTYRDGFN
VSIMYNLTVL GLEPPTPLTV YAGAGSRVGL PCRLPAGVGT RSFLTAKWTP
PGGGPDLLVT GDNGDFTLRL EDVSQAQAGT YTCHIHLQEQ QLNATVTLAI
ITVTPKSFGS PGSLGKLLCE VTPVSGQERF VWSSLDTPSQ RSFSGPWLEA
QEAQLLSQPW QCQLYQGERL LGAAVYFTEL SSPGAQRSGR APGALPAGHL
LLFLILGVLS LLLLVTGAFG FHLWRRQWRP RRFSALEQGI HPPQAQSKIE
ELEQEPEPEP EPEPEPEPEP EPEQL
を有する。
本明細書では「LAG‐3 mAb A」と呼ばれる抗ヒトLAG‐3抗体BMS‐986016(25F7;Medarex/BMS)及びその変異型については、既に説明されている(例えば国際公開第2014/008218号を参照)。LAG‐3 mAb Aの重鎖可変ドメインのアミノ酸配列は、アミノ酸配列(配列番号39)(CDRは下線を付して示す):
QVQLQQWGAG LLKPSETLSL TCAVYGGSFS DYYWNWIRQP PGKGLEWIGE
INHNGNTNSN PSLKSRVTLS LDTSKNQFSL KLRSVTAADT AVYYCAFGYS
DYEYNWFDPW GQGTLVTVSS
を有する。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSIS SYLAWYQQKP GQAPRLLIYD
ASNRATGIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCQQRSNWPLTFGQ
GTNLEIK
を有する。
LAG‐3 mAb 1のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号41)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示す):
QIQLVQSGPE LKKPGETVKI SCKASGYTFR NYGMNWVKQA PGKVLKWMGW
INTYTGESTY ADDFEGRFAF SLGTSASTAY LQINILKNED TATYFCARES
LYDYYSMDYW GQGTSVTVSS
LAG‐3 mAb 1のCDRH1(配列番号42):RNYGMN
LAG‐3 mAb 1のCDRH2(配列番号43):WINTYTGESTYADDFEG
LAG‐3 mAb 1のCDRH3(配列番号44):ESLYDYYSMDY
DVVVTQTPLT LSVTIGQPAS ISCKSSQSLL HSDGKTYLNW LLQRPGQSPE
RLIYLVSELD SGVPDRFTGS GSGTDFTLKI SRVEAEDLGV YYCWQGTHFP
YTFGGGTKLE IK
LAG‐3 mAb 1のCDRL1(配列番号46):KSSQSLLHSDGKTYLN
LAG‐3 mAb 1のCDRL2(配列番号47):LVSELDS
LAG‐3 mAb 1のCDRL3(配列番号48):WQGTHFPYT
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYGMNWVRQA PGQGLEWMGW
INTYTGESTY ADDFEGRFVF SMDTSASTAY LQISSLKAED TAVYYCARES
LYDYYSMDYW GQGTTVTVSS
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYGMNWVRQA PGQGLEWMGW
INTYTGESTY ADDFEGRFVF SMDTSASTAY LQISSLKAED TAVYFCARES
LYDYYSMDYW GQGTTVTVSS
DIVMTQTPLS LSVTPGQPAS ISCKSSQSLL HSDGKTYLNW LLQKPGQSPE
RLIYLVSELD SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCWQGTHFP
YTFGGGTKVE IK
DIVMTQTPLS LSVTPGQPAS ISCKSSQSLL HSDGKTYLNW LLQRPGQSPE
RLIYLVSELD SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCWQGTHFP
YTFGGGTKVE IK
DIVMTQTPLS LSVTPGQPAS ISCKSSQSLL HSDGKTYLNW LLQKPGQPPE
RLIYLVSELD SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCWQGTHFP
YTFGGGTKVE IK
DIVMTQTPLS LSVTPGQPAS ISCKSSQSLL HSDAKTYLNW LLQKPGQPPE
RLIYLVSELD SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCWQGTHFP
YTFGGGTKVE IK
LAG‐3 mAb 6のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号56)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示す):
EVLLQQSGPE LVKPGASVKI PCKASGYTFT DYNMDWVKQS HGESLEWIGD
INPDNGVTIY NQKFEGKATL TVDKSSSTAY MELRSLTSED TAVYYCAREA
DYFYFDYWGQ GTTLTVSS
LAG‐3 mAb 6のCDRH1(配列番号57):DYNMD
LAG‐3 mAb 6のCDRH2(配列番号58):DINPDNGVTIYNQKFEG
LAG‐3 mAb 6のCDRH3(配列番号59): EADYFYFDY
DIVMTQSHRF MSTSVGDRVS ITCKASQDVS SVVAWYQQKP GQSPKLLIFS
ASYRYTGVPD RFTGSGSGTD FTFTISSVQA ADLAVYYCQQ HYSTPWTFGG
GTKLEIK
LAG‐3 mAb 6のCDRL1(配列番号61):KASQDVSSVVA
LAG‐3 mAb 6のCDRL2(配列番号62):SASYRYT
LAG‐3 mAb 6のCDRL3(配列番号63):HYSTPWT
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT DYNMDWVRQA PGQGLEWMGD
INPDNGVTIY NQKFEGRVTM TTDTSTSTAY MELRSLRSDD TAVYYCAREA
DYFYFDYWGQ GTTLTVSS
EVQLVESGGG LVKPGGSLRL SCAASGFTFS DYNMDWVRQA PGKGLEWVSD
INPDNGVTIY NQKFEGRFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRAED TAVYYCAREA
DYFYFDYWGQ GTTLTVSS
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQDVS SVVAWYQQKP GKAPKLLIYS
ASYRYTGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ HYSTPWTFGG
GTKLEIK
DIVMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQDVS SVVAWYQQKP GKAPKLLIYS
ASYRYTGVPD RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIAVYYCQQ HYSTPWTFGG
GTKLEIK
(「DART A」、「DART B」、「DART C」及び「DART I」と呼ばれる)E/Kコイルヘテロ二量体促進ドメインを備える、PD‐1×LAG‐3二重特異性4鎖Fc領域含有ダイアボディを生成した。これらのFc領域含有ダイアボディの構造を以下に詳述する。これらの例示的なPD‐1×LAG‐3ダイアボディは、本発明の範囲を例示することを意図しており、限定を意図したものではない。
DART Aは、PD‐1に対して特異的な2つの結合部位、LAG‐3に対して特異的な2つの結合部位、半減期の延長のために操作された変異型IgG4 Fc領域、及びシステイン含有E/Kコイルヘテロ二量体促進ドメインを有する、二重特異性4鎖Fc領域含有ダイアボディである。DART Aの第1及び第3のポリペプチド鎖は、N末端からC末端への方向に:N末端;LAG‐3に結合できるモノクローナル抗体のVLドメイン(VLLAG‐3 hLAG‐3 mAb 1 VL4)(配列番号54);介在リンカーペプチド(リンカー1:GGGSGGGG(配列番号14));PD‐1に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHPD‐1 hPD‐1 mAb 7 VH1)(配列番号147);システイン含有介在リンカーペプチド(リンカー2:GGCGGG(配列番号15));システイン含有ヘテロ二量体促進(Eコイル)ドメイン(EVAACEK‐EVAALEK‐EVAALEK‐EVAALEK(配列番号23));安定化IgG4ヒンジ領域(配列番号13);置換M252Y/S254T/T256Eを含みC末端残基を含まない、変異型IgG4 CH2‐CH3ドメイン(配列番号259);及びC末端を含む。
DIVMTQTPLS LSVTPGQPAS ISCKSSQSLL HSDX1KTYLNW LLQKPGQPPE
RLIYLVSELD SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCWQGTHFP
YTFGGGTKVE IKGGGSGGGG QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYSFT
SYWMNWVRQA PGQGLEWIGV IHPSDSETWL DQKFKDRVTI TVDKSTSTAY
MELSSLRSED TAVYYCAREH YGTSPFAYWG QGTLVTVSSG GCGGGEVAAC
EKEVAALEKE VAALEKEVAA LEKESKYGPP CPPCPAPEFL GGPSVFLFPP
KPKDTLX2IX3R X4PEVTCVVVD VSQEDPEVQF NWYVDGVEVH NAKTKPREEQ
FNSTYRVVSV LTVLHQDWLN GKEYKCKVSN KGLPSSIEKT ISKAKGQPRE
PQVYTLPPSQ EEMTKNQVSL TCLVKGFYPS DIAVEWESNG QPENNYKTTP
PVLDSDGSFF LYSRLTVDKS RWQEGNVFSC SVMHEALHNH YTQKSLSLSL
G
であり、ここでX1、X2、X3及びX4は独立して選択され、X1はA又はGであり;X2はY又はMであり;X3はT又はSであり;X4はE又はTである。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI KGGGSGGGGQ VQLVQSGAEV KKPGASVKVS CKASGYTFTN
YGMNWVRQAP GQGLEWMGWI NTYTGESTYA DDFEGRFVFS MDTSASTAYL
QISSLKAEDT AVYYCARESL YDYYSMDYWG QGTTVTVSSG GCGGGKVAAC
KEKVAALKEK VAALKEKVAA LKE
である。
DART BはDART Aと同一であるが、DART Bの第1及び第3のポリペプチド鎖は、hLAG‐3 mAb 1 VL3のVLドメイン(配列番号53)を備え、これはCDRL1におけるアミノ酸置換を含む点のみが異なる。従って、DART Bの第1及び第3のポリペプチド鎖は、N末端からC末端への方向に:N末端;LAG‐3に結合できるモノクローナル抗体のVLドメイン(VLLAG‐3 hLAG‐3 mAb 1 VL3)(配列番号53);介在リンカーペプチド(リンカー1:GGGSGGGG(配列番号14));PD‐1に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHPD‐1 hPD‐1 mAb 7 VH1)(配列番号147);介在リンカーペプチド(リンカー2:GGCGGG(配列番号15));システイン含有ヘテロ二量体促進(Eコイル)ドメイン(EVAACEK‐EVAALEK‐EVAALEK‐EVAALEK(配列番号23));安定化IgG4ヒンジ領域(配列番号13);置換M252Y/S254T/T256Eを含みC末端残基を含まない、IgG4 CH2‐CH3ドメインの変異型(配列番号259);及びC末端を含む。
DART CはDART Bと同一であるが、DART Cの第1及び第3のポリペプチド鎖は、C末端残基を含まない野生型IgG4 CH2‐CH3ドメイン(配列番号4)を備える点のみが異なる。従って、DART Cの第1及び第3のポリペプチド鎖は、N末端からC末端への方向に:N末端;LAG‐3に結合できるモノクローナル抗体のVLドメイン(VLLAG‐3 hLAG‐3 mAb 1 VL3)(配列番号53);介在リンカーペプチド(リンカー1:GGGSGGGG(配列番号14));PD‐1に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHPD‐1 hPD‐1 mAb 7 VH1)(配列番号147);介在リンカーペプチド(リンカー2:GGCGGG(配列番号15));システイン含有ヘテロ二量体促進(Eコイル)ドメイン(EVAACEK‐EVAALEK‐EVAALEK‐EVAALEK(配列番号23));安定化IgG4ヒンジ領域(配列番号13);C末端残基を含まないIgG4 CH2‐CH3ドメイン(配列番号4);及びC末端を含む。
DART Iは、PD‐1に対して特異的な2つの結合部位、LAG‐3に対して特異的な2つの結合部位、半減期の延長のために操作された変異型IgG4 Fc領域、及びシステイン含有E/Kコイルヘテロ二量体促進ドメインを有する、二重特異性4鎖Fc領域含有ダイアボディである。DART Iの第1及び第3のポリペプチド鎖は、N末端からC末端への方向に:N末端;LAG‐3に結合できるモノクローナル抗体のVLドメイン(VLLAG‐3 hLAG‐3 mAb 6 VL1)(配列番号296);介在リンカーペプチド(リンカー1:GGGSGGGG(配列番号14));PD‐1に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHPD‐1 hPD‐1 mAb 7 VH1)(配列番号147);システイン含有介在リンカーペプチド(リンカー2:GGCGGG(配列番号15));システイン含有ヘテロ二量体促進(Eコイル)ドメイン(EVAACEK‐EVAALEK‐EVAALEK‐EVAALEK(配列番号23));安定化IgG4ヒンジ領域(配列番号13);置換M252Y/S254T/T256Eを含みC末端残基を含まない、変異型IgG4 CH2‐CH3ドメイン(配列番号259);及びC末端を含む。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQDVS SVVAWYQQKP GKAPKLLIYS
ASYRYTGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ HYSTPWTFGG
GTKLEIKGGG SGGGGQVQLV QSGAEVKKPG ASVKVSCKAS GYSFTSYWMN
WVRQAPGQGL EWIGVIHPSD SETWLDQKFK DRVTITVDKS TSTAYMELSS
LRSEDTAVYY CAREHYGTSP FAYWGQGTLV TVSSGGCGGG EVAACEKEVA
ALEKEVAALE KEVAALEKES KYGPPCPPCP APEFLGGPSV FLFPPKPKDT
LYITREPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTY
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQPREPQVYT
LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS
DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSLG
である。
LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI KGGGSGGGGQ VQLVQSGAEV KKPGASVKVS CKASGYTFTD
YNMDWVRQAP GQGLEWMGDI NPDNGVTIYN QKFEGRVTMT TDTSTSTAYM
ELRSLRSDDT AVYYCAREAD YFYFDYWGQG TTLTVSSGGC GGGKVAACKE
KVAALKEKVA ALKEKVAALK E
である。
「DART D」、「DART E」、「DART J」及び「DART 1」と呼ばれる、CL/CH1ドメインを備えるPD‐1×LAG‐3二重特異性4鎖Fc領域含有ダイアボディを生成した。これらのFc領域含有ダイアボディの構造を以下に詳述する。これらの例示的なPD‐1×LAG‐3ダイアボディは、本発明の範囲を例示することを意図しており、限定を意図したものではない。
DART Dは、PD‐1に対して特異的な2つの結合部位、LAG‐3に対して特異的な2つの結合部位、CL/CH1ドメイン、及び半減期の延長のために操作された変異型IgG4 Fc領域を有する、二重特異性4鎖Fc領域含有ダイアボディである。DART Dの第1及び第3のポリペプチド鎖は、N末端からC末端への方向に:N末端;PD‐1に結合できるモノクローナル抗体のVLドメイン(VLPD‐1 hPD‐1 mAb 7 VL2)(配列番号153);介在リンカーペプチド(リンカー1:GGGSGGGG(配列番号14));LAG‐3に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHLAG‐3 hLAG‐3 mAb 1 VH1)(配列番号49);介在リンカーペプチド(リンカー2:LGGGSG(配列番号261));IgG4 CH1ドメイン(配列番号254);安定化IgG4ヒンジ領域(配列番号13);置換M252Y/S254T/T256Eを含みC末端残基を含まない、IgG4 CH2‐CH3ドメインの変異型(配列番号259);及びC末端を含む。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI KGGGSGGGGQ VQLVQSGAEV KKPGASVKVS CKASGYTFTN
YGMNWVRQAP GQGLEWMGWI NTYTGESTYA DDFEGRFVFS MDTSASTAYL
QISSLKAEDT AVYYCARESL YDYYSMDYWG QGTTVTVSSL GGGSGASTKG
PSVFPLAPCS RSTSESTAAL GCLVKDYFPE PVTVSWNSGA LTSGVHTFPA
VLQSSGLYSL SSVVTVPSSS LGTKTYTCNV DHKPSNTKVD KRVESKYGPP
CPPCPAPEFL GGPSVFLFPP KPKDTLYITR EPEVTCVVVD VSQEDPEVQF
NWYVDGVEVH NAKTKPREEQ FNSTYRVVSV LTVLHQDWLN GKEYKCKVSN
KGLPSSIEKT ISKAKGQPRE PQVYTLPPSQ EEMTKNQVSL TCLVKGFYPS
DIAVEWESNG QPENNYKTTP PVLDSDGSFF LYSRLTVDKS RWQEGNVFSC
SVMHEALHNH YTQKSLSLSL G
である。
DIVMTQTPLS LSVTPGQPAS ISCKSSQSLL HSDAKTYLNW LLQKPGQPPE
RLIYLVSELD SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCWQGTHFP
YTFGGGTKVE IKGGGSGGGG QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYSFT
SYWMNWVRQA PGQGLEWIGV IHPSDSETWL DQKFKDRVTI TVDKSTSTAY
MELSSLRSED TAVYYCAREH YGTSPFAYWG QGTLVTVSSL GGGSGRTVAA
PSVFIFPPSD EQLKSGTASV VCLLNNFYPR EAKVQWKVDN ALQSGNSQES
VTEQDSKDST YSLSSTLTLS KADYEKHKVY ACEVTHQGLS SPVTKSFNRG
EC
である。
DART Eは、PD‐1に関して特異的な2つの結合部位、LAG‐3に関して特異的な2つの結合部位、CL/CH1ドメイン、及び半減期の延長のために操作された変異型IgG4 Fc領域を有する、別の二重特異性4鎖Fc領域含有ダイアボディである。DART EのPD‐1及びLAG‐3結合部位の位置は、DART Dと比較して反転されている。
DIVMTQTPLS LSVTPGQPAS ISCKSSQSLL HSDAKTYLNW LLQKPGQPPE
RLIYLVSELD SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCWQGTHFP
YTFGGGTKVE IKGGGSGGGG QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYSFT
SYWMNWVRQA PGQGLEWIGV IHPSDSETWL DQKFKDRVTI TVDKSTSTAY
MELSSLRSED TAVYYCAREH YGTSPFAYWG QGTLVTVSSL GGGSGASTKG
PSVFPLAPCS RSTSESTAAL GCLVKDYFPE PVTVSWNSGA LTSGVHTFPA
VLQSSGLYSL SSVVTVPSSS LGTKTYTCNV DHKPSNTKVD KRVESKYGPP
CPPCPAPEFL GGPSVFLFPP KPKDTLYITR EPEVTCVVVD VSQEDPEVQF
NWYVDGVEVH NAKTKPREEQ FNSTYRVVSV LTVLHQDWLN GKEYKCKVSN
KGLPSSIEKT ISKAKGQPRE PQVYTLPPSQ EEMTKNQVSL TCLVKGFYPS
DIAVEWESNG QPENNYKTTP PVLDSDGSFF LYSRLTVDKS RWQEGNVFSC
SVMHEALHNH YTQKSLSLSL G
である。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI KGGGSGGGGQ VQLVQSGAEV KKPGASVKVS CKASGYTFTN
YGMNWVRQAP GQGLEWMGWI NTYTGESTYA DDFEGRFVFS MDTSASTAYL
QISSLKAEDT AVYYCARESL YDYYSMDYWG QGTTVTVSSL GGGSGRTVAA
PSVFIFPPSD EQLKSGTASV VCLLNNFYPR EAKVQWKVDN ALQSGNSQES
VTEQDSKDST YSLSSTLTLS KADYEKHKVY ACEVTHQGLS SPVTKSFNRG
EC
である。
DART Jは、PD‐1に関して特異的な2つの結合部位、LAG‐3に関して特異的な2つの結合部位、CL/CH1ドメイン、及び半減期の延長のために操作された変異型IgG4 Fc領域を有する、二重特異性4鎖Fc領域含有ダイアボディである。DART Jの第1及び第3のポリペプチド鎖は、N末端からC末端への方向に:N末端;LAG‐3に結合できるモノクローナル抗体のVLドメイン(VLLAG‐3 hLAG‐3 mAb 6 VL1)(配列番号296);介在リンカーペプチド(リンカー1:GGGSGGGG(配列番号14));PD‐1に結合できるモノクローナル抗体のVLドメイン(VHPD‐1 hPD‐1 mAb 7 VH1)(配列番号147);介在リンカーペプチド(リンカー2:LGGGSG (配列番号261));IgG4 CH1ドメイン(配列番号254);安定化IgG4ヒンジ領域(配列番号13);置換M252Y/S254T/T256Eを含みC末端残基を含まない、IgG4 CH2‐CH3ドメインの変異型(配列番号259);及びC末端を含む。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQDVS SVVAWYQQKP GKAPKLLIYS
ASYRYTGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ HYSTPWTFGG
GTKLEIKGGG SGGGGQVQLV QSGAEVKKPG ASVKVSCKAS GYSFTSYWMN
WVRQAPGQGL EWIGVIHPSD SETWLDQKFK DRVTITVDKS TSTAYMELSS
LRSEDTAVYY CAREHYGTSP FAYWGQGTLV TVSSLGGGSG ASTKGPSVFP
LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS
GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT YTCNVDHKPS NTKVDKRVES KYGPPCPPCP
APEFLGGPSV FLFPPKPKDT LYITREPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQFNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS
SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE
ALHNHYTQKS LSLSLG
である。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI KGGGSGGGGQ VQLVQSGAEV KKPGASVKVS CKASGYTFTD
YNMDWVRQAP GQGLEWMGDI NPDNGVTIYN QKFEGRVTMT TDTSTSTAYM
ELRSLRSDDT AVYYCAREAD YFYFDYWGQG TTLTVSSLGG GSGRTVAAPS
VFIFPPSDEQ LKSGTASVVC LLNNFYPREA KVQWKVDNAL QSGNSQESVT
EQDSKDSTYS LSSTLTLSKA DYEKHKVYAC EVTHQGLSSP VTKSFNRGEC
である。
DART 1は、PD‐1に関して特異的な2つの結合部位、LAG‐3に関して特異的な2つの結合部位、CL/CH1ドメイン、及びFcγR結合の低減のために操作された変異型IgG1 Fc領域を有する、二重特異性4鎖Fc領域含有ダイアボディである。DART 1の第1及び第3のポリペプチド鎖は、N末端からC末端への方向に:N末端;PD‐1に結合できるモノクローナル抗体のVLドメイン(VLPD‐1 PD‐1 mAb A VL)(配列番号65);介在リンカーペプチド(リンカー1:GGGSGGGG(配列番号14));LAG‐3に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHLAG‐3 LAG‐3 mAb A VH1)(配列番号39);介在リンカーペプチド(リンカー2:LGGGSG(配列番号261));IgG1 CH1ドメイン(配列番号10);IgG1ヒンジ領域(配列番号32);置換L234A/L235Aを含みC末端残基を含まない、IgG1 CH2‐CH3ドメインの変異型(配列番号5);及びC末端を含む。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSIS SYLAWYQQKP GQAPRLLIYD
ASNRATGIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCQQ RSNWPLTFGQ
GTNLEIKGGG SGGGGQVQLV ESGGGVVQPG RSLRLDCKAS GITFSNSGMH
WVRQAPGKGL EWVAVIWYDG SKRYYADSVK GRFTISRDNS KNTLFLQMNS
LRAEDTAVYY CATNDDYWGQ GTLVTVSSLG GGSGASTKGP SVFPLAPSSK
STSGGTAALG CLVKDYFPEP VTVSWNSGAL TSGVHTFPAV LQSSGLYSLS
SVVTVPSSSL GTQTYICNVN HKPSNTKVDK RVEPKSCDKT HTCPPCPAPE
AAGGPSVFLF PPKPKDTLYI TREPEVTCVV VDVSHEDPEV KFNWYVDGVE
VHNAKTKPRE EQYNSTYRVV SVLTVLHQDW LNGKEYKCKV SNKALPAPIE
KTISKAKGQP REPQVYTLPP SREEMTKNQV SLTCLVKGFY PSDIAVEWES
NGQPENNYKT TPPVLDSDGS FFLYSKLTVD KSRWQQGNVF SCSVMHEALH
NHYTQKSLSL SPG
である。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSVS SYLAWYQQKP GQAPRLLIYD
ASNRATGIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCQQ SSNWPRTFGQ
GTKVEIKGGG SGGGGQVQLQ QWGAGLLKPS ETLSLTCAVY GGSFSDYYWN
WIRQPPGKGL EWIGEINHNG NTNSNPSLKS RVTLSLDTSK NQFSLKLRSV
TAADTAVYYC AFGYSDYEYN WFDPWGQGTL VTVSSLGGGS GRTVAAPSVF
IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV QWKVDNALQS GNSQESVTEQ
DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV THQGLSSPVT KSFNRGEC
である。
「DART F」及び「DART G」と呼ばれる、CL/CH1ドメイン及びE/Kコイルヘテロ二量体促進ドメインを含む2つの例示的なPD‐1×LAG‐3二重特異性5鎖Fc領域含有ダイアボディを生成した。これらのFc領域含有ダイアボディの構造を以下に詳述する。これらの例示的なPD‐1×LAG‐3ダイアボディは、本発明の範囲を例示することを意図しており、限定を意図したものではない。
DART Fは、PD‐1に対して特異的な3つの結合部位、LAG‐3に対して特異的な1つの結合部位、CL/CH1ドメイン、にFcγR結合の低減及び半減期の延長のために操作された変異型ノブ/ホール担持IgG1 Fc領域、並びにE/Kコイルヘテロ二量体促進ドメインを有する、二重特異性5鎖Fc領域含有ダイアボディである。DART Fの第1のポリペプチド鎖は、N末端からC末端への方向に:N末端;PD‐1に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHPD‐1 hPD‐1 mAb 7 VH1)(配列番号147);IgG1 CH1ドメイン(配列番号10);IgG1ヒンジ領域(配列番号32);置換L234A/L235A/M252Y/S254T/T256E/N434A/H435Kを含みC末端残基を含まない、ホール担持IgG1 CH2‐CH3ドメイン(配列番号260、ここでX1はAであり、X2はAであり、X3はYであり、X4はTであり、X5はEであり、X6はSであり、X7はAであり、X8はVであり、X9はAであり、X10はKであり、X11は不在である);及びC末端を含む。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYSFT SYWMNWVRQA PGQGLEWIGV
IHPSDSETWL DQKFKDRVTI TVDKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCAREH
YGTSPFAYWG QGTLVTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLVKD
YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY
ICNVNHKPSN TKVDKRVEPK SCDKTHTCPP CPAPEAAGGP SVFLFPPKPK
DTLYITREPE VTCVVVDVSH EDPEVKFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQYNS
TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKAL PAPIEKTISK AKGQPREPQV
YTLPPSREEM TKNQVSLSCA VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL
DSDGSFFLVS KLTVDKSRWQ QGNVFSCSVM HEALHAKYTQ KSLSLSPG
である。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV
QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV
THQGLSSPVT KSFNRGEC
である。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYSFT SYWMNWVRQA PGQGLEWIGV
IHPSDSETWL DQKFKDRVTI TVDKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCAREH
YGTSPFAYWG QGTLVTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLVKD
YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY
ICNVNHKPSN TKVDKRVEPK SCDKTHTCPP CPAPEAAGGP SVFLFPPKPK
DTLYITREPE VTCVVVDVSH EDPEVKFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQYNS
TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKAL PAPIEKTISK AKGQPREPQV
YTLPPSREEM TKNQVSLWCL VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL
DSDGSFFLYS KLTVDKSRWQ QGNVFSCSVM HEALHNHYTQ KSLSLSPGGG
GSGGGSGGGD IVMTQTPLSL SVTPGQPASI SCKSSQSLLH SDAKTYLNWL
LQKPGQPPER LIYLVSELDS GVPDRFSGSG SGTDFTLKIS RVEAEDVGVY
YCWQGTHFPY TFGGGTKVEI KGGGSGGGGQ VQLVQSGAEV KKPGASVKVS
CKASGYSFTS YWMNWVRQAP GQGLEWIGVI HPSDSETWLD QKFKDRVTIT
VDKSTSTAYM ELSSLRSEDT AVYYCAREHY GTSPFAYWGQ GTLVTVSSGG
CGGGEVAALE KEVAALEKEV AALEKEVAAL EK
である。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI KGGGSGGGGQ VQLVQSGAEV KKPGASVKVS CKASGYTFTN
YGMNWVRQAP GQGLEWMGWI NTYTGESTYA DDFEGRFVFS MDTSASTAYL
QISSLKAEDT AVYYCARESL YDYYSMDYWG QGTTVTVSSG GCGGGKVAAL
KEKVAALKEK VAALKEKVAA LKE
である。
DART Gは、PD‐1に対して特異的な2つの結合部位、LAG‐3に対して特異的な2つの結合部位、CL/CH1ドメイン、FcγR結合の低減及び半減期の延長のために操作された変異型ノブ/ホール担持IgG1 Fc領域、並びにE/Kコイルヘテロ二量体促進ドメインを有する、二重特異性5鎖Fc領域含有ダイアボディである。DART Gの第1のポリペプチド鎖は、N末端からC末端への方向に:N末端;LAG‐3に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHLAG‐3 hLAG‐3 mAb 1 VH1)(配列番号49);IgG1 CH1ドメイン(配列番号10);IgG1ヒンジ領域(配列番号32);置換L234A/L235A/M252Y/S254T/T256E/N434A/H435Kを含みC末端残基を含まない、ホール担持IgG1 CH2‐CH3ドメイン(配列番号260、ここでX1はAであり、X2はAであり、X3はYであり、X4はTであり、X5はEであり、X6はSであり、X7はAであり、X8はVであり、X9はAであり、X10はKであり、X11は不在である);及びC末端を含む。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYGMNWVRQA PGQGLEWMGW
INTYTGESTY ADDFEGRFVF SMDTSASTAY LQISSLKAED TAVYYCARES
LYDYYSMDYW GQGTTVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK
DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT
YICNVNHKPS NTKVDKRVEP KSCDKTHTCP PCPAPEAAGG PSVFLFPPKP
KDTLYITREP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN
STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ
VYTLPPSREE MTKNQVSLSC AVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV
LDSDGSFFLV SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHAKYT QKSLSLSPG
である。
DIVMTQTPLS LSVTPGQPAS ISCKSSQSLL HSDAKTYLNW LLQKPGQPPE
RLIYLVSELD SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCWQGTHFP
YTFGGGTKVE IKRTVAAPSV FIFPPSDEQL KSGTASVVCL LNNFYPREAK
VQWKVDNALQ SGNSQESVTE QDSKDSTYSL SSTLTLSKAD YEKHKVYACE
VTHQGLSSPV TKSFNRGEC
である。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYGMNWVRQA PGQGLEWMGW
INTYTGESTY ADDFEGRFVF SMDTSASTAY LQISSLKAED TAVYYCARES
LYDYYSMDYW GQGTTVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK
DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT
YICNVNHKPS NTKVDKRVEP KSCDKTHTCP PCPAPEAAGG PSVFLFPPKP
KDTLYITREP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN
STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ
VYTLPPSREE MTKNQVSLWC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV
LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPGG
GGSGGGSGGG EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASESVD NYGMSFMNWF
QQKPGQPPKL LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY
FCQQSKEVPY TFGGGTKVEI KGGGSGGGGQ VQLVQSGAEV KKPGASVKVS
CKASGYSFTS YWMNWVRQAP GQGLEWIGVI HPSDSETWLD QKFKDRVTIT
VDKSTSTAYM ELSSLRSEDT AVYYCAREHY GTSPFAYWGQ GTLVTVSSGG
CGGGEVAALE KEVAALEKEV AALEKEVAAL EK
である。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI KGGGSGGGGQ VQLVQSGAEV KKPGASVKVS CKASGYSFTS
YWMNWVRQAP GQGLEWIGVI HPSDSETWLD QKFKDRVTIT VDKSTSTAYM
ELSSLRSEDT AVYYCAREHY GTSPFAYWGQ GTLVTVSSGG CGGGKVAALK
EKVAALKEKV AALKEKVAAL KE
である。
本発明は更に、E/Kコイルヘテロ二量体促進ドメインを備えるPD‐1×LAG‐3二重特異性3鎖Fc領域含有ダイアボディを提供する。「DART H」と呼ばれる、E/Kヘテロ二量体促進ドメインを備える例示的なPD‐1×LAG‐3二重特異性3鎖Fc領域含有ダイアボディを生成した。このFc領域含有ダイアボディの構造を以下に詳述する。この例示的なPD‐1×LAG‐3ダイアボディは、本発明の範囲を例示することを意図しており、限定を意図したものではない。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI KGGGSGGGGQ VQLVQSGAEV KKPGASVKVS CKASGYTFTN
YGMNWVRQAP GQGLEWMGWI NTYTGESTYA DDFEGRFVFS MDTSASTAYL
QISSLKAEDT AVYYCARESL YDYYSMDYWG QGTTVTVSSG GCGGGEVAAL
EKEVAALEKE VAALEKEVAA LEKGGGDKTH TCPPCPAPEA AGGPSVFLFP
PKPKDTLMIS RTPEVTCVVV DVSHEDPEVK FNWYVDGVEV HNAKTKPREE
QYNSTYRVVS VLTVLHQDWL NGKEYKCKVS NKALPAPIEK TISKAKGQPR
EPQVYTLPPS REEMTKNQVS LWCLVKGFYP SDIAVEWESN GQPENNYKTT
PPVLDSDGSF FLYSKLTVDK SRWQQGNVFS CSVMHEALHN HYTQKSLSLS
PGK
である。
DIVMTQTPLS LSVTPGQPAS ISCKSSQSLL HSDAKTYLNW LLQKPGQPPE
RLIYLVSELD SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCWQGTHFP
YTFGGGTKVE IKGGGSGGGG QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYSFT
SYWMNWVRQA PGQGLEWIGV IHPSDSETWL DQKFKDRVTI TVDKSTSTAY
MELSSLRSED TAVYYCAREH YGTSPFAYWG QGTLVTVSSG GCGGGKVAAL
KEKVAALKEK VAALKEKVAA LKE
である。
DKTHTCPPCP APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED
PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK
CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLSCAVK
GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLVSKL TVDKSRWQQG
NVFSCSVMHE ALHNRYTQKS LSLSPGK
である。
「BSAB A」と呼ばれる例示的なPD‐1×LAG‐3 4鎖二重特異性抗体を生成した。この二重特異性抗体の構造を以下に詳述する。この例示的なPD‐1×LAG‐3二重特異性抗体は、本発明の範囲を例示することを意図しており、限定を意図したものではない。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYSFT SYWMNWVRQA PGQGLEWIGV
IHPSDSETWL DQKFKDRVTI TVDKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCAREH
YGTSPFAYWG QGTLVTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLVKD
YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY
ICNVNHKPSN TKVDKRVEPK SCEKTHTCPE CPAPEAAGGP SVFLFPPKPK
DTLMISRTPE VTCVVVDVSH EDPEVKFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQYNS
TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKAL PAPIEKTISK AKGQPREPQV
YTLPPSREEM TKNQVSLTCE VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL
DSDGSFFLYS KLTVDKSRWQ QGNVFSCSVM HEALHNHYTQ KSLSLSPG
である。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV
QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV
THQGLSSPVT KSFNRGEC
である。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYGMNWVRQA PGQGLEWMGW
INTYTGESTY ADDFEGRFVF SMDTSASTAY LQISSLKAED TAVYYCARES
LYDYYSMDYW GQGTTVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK
DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT
YICNVNHKPS NTKVDKRVEP KSCRKTHTCP RCPAPEAAGG PSVFLFPPKP
KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN
STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ
VYTLPPSREE MTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV
LDSDGSFFLY SRLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPG
である。
DIVMTQTPLS LSVTPGQPAS ISCKSSQSLL HSDAKTYLNW LLQKPGQPPE
RLIYLVSELD SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCWQGTHFP
YTFGGGTKVE IKRTVAAPSV FIFPPSDEQL KSGTASVVCL LNNFYPREAK
VQWKVDNALQ SGNSQESVTE QDSKDSTYSL SSTLTLSKAD YEKHKVYACE
VTHQGLSSPV TKSFNRGEC
である。
A.基準抗ヒトPD‐1抗体
本発明の新規の抗ヒトPD‐1結合分子を評価及び特性決定するために、以下の基準抗体を採用した:ニボルマブ(5C4、BMS‐936558、ONO‐4538、MDX‐1106としても公知であり、Bristol‐Myers SquibbによってOPDIVO(登録商標)として市販されている)、本明細書において「PD‐1 mAb A」と呼ばれるヒトIgG4抗体;及びペンブロリズマブ(旧名ランブロリズマブであり、MK‐3475、SCH‐900475としても公知であり、MerckによってKEYTRUDA(登録商標)として市販されている)、本明細書において「PD‐1 mAb B」と呼ばれるヒトIgG4抗体。
PD‐1 mAb Aの重鎖可変ドメインのアミノ酸配列は、アミノ酸配列(配列番号64)(CDRH残基は下線を付して示す):
QVQLVESGGG VVQPGRSLRL DCKASGITFS NSGMHWVRQA PGKGLEWVAV
IWYDGSKRYY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLF LQMNSLRAED TAVYYCATND
DYWGQGTLVT VSS
を有する。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSVS SYLAWYQQKP GQAPRLLIYD
ASNRATGIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCQQSSNWPRTFGQ
GTKVEIK
を有する。
PD‐1 mAb Bの重鎖可変ドメインのアミノ酸配列は、アミノ酸配列(配列番号66)(CDRH残基は下線を付して示す):
QVQLVQSGVE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYYMYWVRQA PGQGLEWMGG
INPSNGGTNF NEKFKNRVTL TTDSSTTTAY MELKSLQFDD TAVYYCARRD
YRFDMGFDYW GQGTTVTVSS
を有する。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASKGVS TSGYSYLHWY QQKPGQAPRL
LIYLASYLES GVPARFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY YCQHSRDLPL
TFGGGTKVEIK
を有する。
抗ヒトPD‐1ポリペプチド、並びに他のPD‐1アゴニスト、アンタゴニスト及びモジュレータは、当該技術分野において公知の方法によって、例えば合成又は組み換えにより、抗PD‐1抗体PD‐1 mAb 1〜15のポリヌクレオチド及び/又は配列から生成できる。このようなペプチドアゴニスト、アンタゴニスト及びモジュレータを製造する1つの方法は、ポリペプチドの化学合成と、これに続く、天然立体配座、即ち正しいジスルフィド結合を得るために適切な酸化条件下での処理とを伴う。これは、当業者に公知の方法論を用いて達成できる(例えばKelley, R. F. et al. (1990) In: Genetic Engineering Principles and Methods, Setlow, J.K. Ed., Plenum Press, N.Y., vol. 12, pp 1‐19; Stewart, J.M et al. (1984) Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical Co., Rockford, ILを参照;米国特許第4,105,603号;米国特許第3,972,859号;米国特許第3,842,067号;及び米国特許第3,862,925号も参照)。
本発明は、本発明のPD‐1結合分子(例えば、抗PD‐1抗体、抗PD‐1二重特異性ダイアボディ等)、このような分子由来のポリペプチド、このような分子又はポリペプチドをエンコードする配列を含むポリヌクレオチド、及び本明細書に記載の他の作用剤を含む、医薬組成物を含む組成物を包含する。
既に議論したように、PD‐1は、T細胞の増殖、機能及びホメオスタシスの下方制御において重要な役割を果たす。本発明のPD‐1結合分子のうちのいくつかは、PD‐1の機能を阻害することによって、PD‐1仲介性免疫系阻害を反転させる能力を有する。従って、PD‐1 mAb 1、PD‐1 mAb 3、PD‐1 mAb 5、PD‐1 mAb 6、PD‐1 mAb 7、PD‐1 mAb 8、PD‐1 mAb 9、PD‐1 mAb 10、PD‐1 mAb 11、PD‐1 mAb 12、PD‐1 mAb 13、PD‐1 mAb 14及びPD‐1 mAb 15、これらのヒト化誘導体、並びにこれらのPD‐1結合断片を含む分子(例えば、二重特異性抗体、二重特異性ダイアボディ(DART‐A、DART‐B、DART‐C、DART‐D、DART‐E、DART‐F、DART‐G、DART‐H、DART‐I及びDART‐J)を含むがこれらに限定されない)等)、又はこのような抗体との結合に関して競合する分子を用いて、PD‐1仲介性免疫系阻害をブロックすることにより、上記免疫系の活性化を促進できる。
T. et al. (2011) “IL-13 Antibodies Influence IL-13 Clearance In Humans By Modulating Scavenger Activity Of IL-13Rα2,” J. Immunol. 187(1):561-569; Bozinov, O. et al. (2010) “Decreasing Expression Of The Interleukin-13 Receptor IL-13Ralpha2 In Treated Recurrent Malignant Gliomas,” Neurol. Med. Chir. (Tokyo) 50(8):617-621; Fujisawa, T. et al. (2009) “A novel role of interleukin-13 receptor alpha2 in pancreatic cancer invasion and metastasis,” Cancer Res. 69(22):8678-8685);インテグリンβ6(PCT公開番号第03/087340号);JAM‐3(PCT公開番号第06/084078号);KID3(PCT公開番号第05/028498号);KID31(PCT公開番号第06/076584号);KS 1/4癌腫抗原(Perez et al. (1989) “Isolation And Characterization Of A cDNA Encoding The Ks1/4 Epithelial Carcinoma Marker,” J. Immunol. 142:3662-3667; Moller et al. (1991) “Bi-specific-Monoclonal-Antibody-Directed Lysis Of Ovarian Carcinoma Cells By Activated Human T Lymphocytes,” Cancer Immunol. 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本発明のPD‐1結合分子の一部は、PD‐1とPD‐1Lリガンドとの間の結合をブロックする能力を殆ど又は全く示さない。従って抗体 PD‐1 mAb 2及びPD‐1 mAb 4、そのヒト化誘導体、並びにそのPD‐1結合断片を含む分子(例えば二重特異性ダイアボディ等)又はこのような抗体との結合に関して競合する分子は、(例えば放射性、酵素性、蛍光性、化学発光性、常磁性、反磁性又は他の標識部分によって)着脱可能に標識でき、試料中のPD‐1の検出、又は細胞上のPD‐1の撮像において使用できる。このような分子は、PD‐1の生体活性に影響を及ぼさないため、被験者(例えばPD‐1の発現又は標的化に関連する癌に関する治療を受けている被験者)におけるPD‐1発現の程度、部位及び変化を決定する方法において、特に有用である。
本発明の組成物は、医薬組成物の製造に使用できるバルク薬剤組成物(例えば不純又は非滅菌組成物)、及び単位剤形の調製に使用できる医薬組成物(即ち被験体又は患者への投与に好適な組成物)を含む。これらの組成物は、予防的又は治療的有効量の本発明のPD‐1結合分子、又はこのような作用剤と薬学的に許容可能なキャリアとの組み合わせを含む。好ましくは、本発明の組成物は、予防的又は治療的有効量の本発明のPD‐1結合分子のうちの1つ又は複数と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む。本発明は特に、PD‐1 mAb 1、PD‐1 mAb 2、PD‐1 mAb 3、PD‐1 mAb 4、PD‐1 mAb 5、PD‐1 mAb 6、PD‐1 mAb 7、PD‐1 mAb 8、PD‐1 mAb 9、PD‐1 mAb 10、PD‐1 mAb 11、PD‐1 mAb 12、PD‐1 mAb 13、PD‐1 mAb 14若しくはPD‐1 mAb 15;ヒト化PD‐1 mAb 1; PD‐1 mAb 2、PD‐1 mAb 3、PD‐1 mAb 4、PD‐1 mAb 5、PD‐1 mAb 6、PD‐1 mAb 7、PD‐1 mAb 8、PD‐1 mAb 9、PD‐1 mAb 10、PD‐1 mAb 11、PD‐1 mAb 12、PD‐1 mAb 13、PD‐1 mAb 14若しくはPD‐1 mAb 15;いずれのこのような抗体のPD‐1結合断片である、医薬組成物、又はPD‐1結合分子が二重特異性PD‐1ダイアボディ(例えば、PD‐1×LAG‐3二重特異性ダイアボディ)である、医薬組成物を包含する。特に包含されるのは:PD‐1 mAb 1、PD‐1 mAb 2、PD‐1 mAb 3、PD‐1 mAb 4、PD‐1 mAb 5、PD‐1 mAb 6、PD‐1 mAb 7、PD‐1 mAb 8、PD‐1 mAb 9、PD‐1 mAb 10、PD‐1 mAb 11、PD‐1 mAb 12、PD‐1 mAb 13、PD‐1 mAb 14又はPD‐1 mAb 15 抗体;ヒト化PD‐1 mAb 1; PD‐1 mAb 2、PD‐1 mAb 3、PD‐1 mAb 4、PD‐1 mAb 5、PD‐1 mAb 6、PD‐1 mAb 7、PD‐1 mAb 8、PD‐1 mAb 9、PD‐1 mAb 10、PD‐1 mAb 11、PD‐1 mAb 12、PD‐1 mAb 13、PD‐1 mAb 14又はPD‐1 mAb 15の3つのCDRL及び3つのCDRHを含む、分子である。
本発明の組成物は、有効量の本発明の融合タンパク質若しくはコンジュゲート分子又は本発明の融合タンパク質若しくはコンジュゲート分子を含む医薬組成物を被験体に投与することによる、疾患、障害又は感染症に関連する1つ又は複数の症状の治療、予防及び改善のために提供できる。好ましい態様では、上記組成物は実質的に精製される(即ち上記組成物の効果を制限する、又は望ましくない副作用を生成する物質を実質的に含まない)。ある具体的実施形態では、被験体は動物、好ましくは非霊長類(例えばウシ属、ウマ科、ネコ科、イヌ科、げっ歯類等)又は霊長類(例えばカニクイザル等のサル、ヒト等)といった哺乳類である。ある好ましい実施形態では、被験体はヒトである。
15個のマウスモノクローナル抗体を、ヒト及びカニクイザル両方のPD‐1に特異的に結合できるものとして単離し、呼称「PD‐1 mAb 1」、「PD‐1 mAb 2」、「PD‐1 mAb 3」、「PD‐1 mAb 4」、「PD‐1 mAb 5」、「PD‐1 mAb 6」、「PD‐1 mAb 7」、「PD‐1 mAb 8」、「PD‐1 mAb 9」、「PD‐1 mAb 10」、「PD‐1 mAb 11」、「PD‐1 mAb 12」、「PD‐1 mAb 13」、「PD‐1 mAb 14」及び「PD‐1 mAb 15」を与えた。これらの抗体のCDRは異なることが分かり、これらは上述されている。ヒト及びカニクイザルPD‐1の細胞外ドメインへの結合を、以下のようにして評価した。平底maxisorb 96ウェルプレートを、それぞれ0.5又は1μg/mLの可溶性ヒト又はカニクイザルPD‐1(Hisタグ(shPD‐1 His)若しくはヒトFc領域(shPD‐1 hFc)に融合したヒトPD‐1の細胞外ドメイン、又はヒトFc領域に融合したカニクイザルPD‐1の細胞外ドメイン(scyno‐PD1 Fc))でコーティングし、これらのプレートを洗浄して、単離されたPD‐1 mAb 1〜15のうちの1つを用いてインキュベートした。これらの研究に関して、抗PD‐1抗体は、3、1.0、0.3333、0.1111、0.0370、0.0123又は0.0041μg/mL(3倍連続希釈)で用いた。不動化されたPD‐1(ヒト又はカニクイザル)に結合する抗体の量を、ヤギ抗マウスIgG‐HRP二次抗体を用いて評価した。全ての試料を、プレートリーダ(Victor 2 Wallac、Perkin Elmers)上で分析した。可溶性ヒト及び可溶性カニクイザルPD‐1に関する代表的な結合曲線を、それぞれ図7A〜7D及び図8A〜8Cに示す。
抗PD‐1抗体PD‐1 mAb 1、PD‐1 mAb 2、PD‐1 mAb 7、PD‐1 mAb 9及びPD‐1 mAb 15の可変ドメインをヒト化した。ここで抗原性エピトープを更に脱免疫化して、最終的なヒト化可変ドメインを生成した。PD‐1 mAb 1、PD‐1 mAb 2及びPD‐1 mAb 15のヒト化により、ここでは「hPD‐1 mAb 1 VH1」及び「hPD‐1 mAb 1 VL1」;「hPD‐1 mAb 2 VH1」及び「hPD‐1 mAb 2 VL1」;及び「hPD‐1 mAb 15 VH1」及び「hPD‐1 mAb 15 VL1」と呼ばれる抗体それぞれに関して、1つのヒト化VHドメイン及び1つのヒト化VLドメインが得られた。PD‐1 mAb 7のヒト化により、ここでは「hPD‐1 mAb 7 VH1」及び「hPD‐1 mAb 7 VH2」と呼ばれる2つのヒト化VHドメインと、ここでは「hPD‐1 mAb 1 VL1」、「hPD‐1 mAb 7 VL2」及び「hPD‐1 mAb 7 VL3」と呼ばれる3つのヒト化VLドメインとが得られた。PD‐1 mAb 9のヒト化により、ここでは「hPD‐1 mAb 9 VH1」及び「hPD‐1 mAb 9 VH2」と呼ばれる2つのヒト化VHドメインと、ここでは「hPD‐1 mAb 9 VL1」及び「hPD‐1 mAb 1 VL2」と呼ばれる2つのヒト化VLドメインとが得られた。複数のヒト化可変ドメインが生成される場合、特定の抗PD‐1抗体(例えばPD‐1 mAb 7)のヒト化重鎖及び軽鎖可変ドメインを、いずれの組み合わせで使用してよく、またヒト化鎖の特定の組み合わせを、具体的なVH/VLドメインに対する参照によって呼称する。例えばhPD‐1 mAb 7 VH1及びhPD‐1 mAb 7 VL2を備えるヒト化抗体は、具体的に「hPD‐1 mAb 7(1.2)」と呼ばれる。L234A/L235A置換を含むヒトIgG1定常領域(IgG1(AA))又はS228P置換を含むヒトIgG4定常領域(IgG4(P))を有する、全長ヒト化抗体を生成した。
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKRVEP
KSCDKTHTCP PCPAPEAAGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS
HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK
EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSREE MTKNQVSLTC
LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW
QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPG
のN末端に融合させた。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYSFT SYWMNWVRQA PGQGLEWIGV
IHPSDSETWL DQKFKDRVTI TVDKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCAREH
YGTSPFAYWG QGTLVTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLVKD
YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY
ICNVNHKPSN TKVDKRVEPK SCDKTHTCPP CPAPEAAGGP SVFLFPPKPK
DTLMISRTPE VTCVVVDVSH EDPEVKFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQYNS
TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKAL PAPIEKTISK AKGQPREPQV
YTLPPSREEM TKNQVSLTCL VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL
DSDGSFFLYS KLTVDKSRWQ QGNVFSCSVM HEALHNHYTQ KSLSLSPG
である。
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT YTCNVDHKPS NTKVDKRVES
KYGPPCPPCP APEFLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSQED
PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK
CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK
GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG
NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSLG
のN末端に融合させた。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYSFT SYWMNWVRQA PGQGLEWIGV
IHPSDSETWL DQKFKDRVTI TVDKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCAREH
YGTSPFAYWG QGTLVTVSSA STKGPSVFPL APCSRSTSES TAALGCLVKD
YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTKTY
TCNVDHKPSN TKVDKRVESK YGPPCPPCPA PEFLGGPSVF LFPPKPKDTL
MISRTPEVTC VVVDVSQEDP EVQFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQFNSTYR
VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKGLPSS IEKTISKAKG QPREPQVYTL
PPSQEEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD
GSFFLYSRLT VDKSRWQEGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSLG
である。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV
QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV
THQGLSSPVT KSFNRGEC
である。
hPD‐1 mAb 2 IgG1(AA)、hPD‐1 mAb 7(1.1)IgG1(AA)、hPD‐1 mAb 7(1.2)IgG1(AA)、hPD‐1 mAb 7(1.2)IgG4(P)、hPD‐1 mAb 9(1.1)IgG1(AA)、hPD‐1 mAb 9(1.1)IgG4(P)、hPD‐1 mAb 15 IgG1(AA)、並びに基準抗PD‐1抗体PD‐1 mAb A及びPD‐1 mAb Bの、PD‐1/PD‐L1軸に拮抗する(即ちPD‐1/PD‐L1相互作用をブロックして、T細胞応答の下方制御を防止する)能力を、Jurkat‐luc‐NFAT/CHO‐PD‐L1ルシフェラーゼリポータアッセイにおいて検査した。簡潔に述べると、PD‐L1(CHO/PD‐L1)を発現するCHO細胞を、100μLの培地(RPMI+10%FBS+100μg/mLのハイグロマイシンB+100μg/mLのG418)中に40,000/ウェルで播種し、一晩インキュベートした。翌日、この培地を除去し、40μLのアッセイバッファ(RPMI+2%FBS)中の50,000細胞/ウェルのMNFAT‐luc2/PD‐1 Jurkat細胞(Promega)、並びに抗PD‐1抗体PD‐1 mAb 1〜15、又は基準抗PD‐1抗体(PD‐1 mAb A及びPD‐1 mAb B)(0〜25μg/mL;アッセイバッファ中で8回の2.5倍連続希釈)を各ウェルに追加し、37℃で6時間インキュベートした後、周囲温度で5〜10分インキュベートした。続いて80μLのBioGlo基質(Promega)を各ウェルに追加し、プレートを周囲温度で更に5〜10分インキュベートし、Victor Plate Readerでルミネッセンスを測定した。代表的な飽和曲線を図13に示す。EC50及びEC90値を決定し、4回の別個の実験からの試料平均(SM)及び標準偏差(SDσ)を表10に提供する。
黄色ブドウ球菌エンテロトキシンB型(SEB)は、SEB応答ドナーにおいて、高い割合のT細胞(5〜30%)を活性化できる、微生物超抗原である。SEBは、ペプチド結合溝(grove)の外側でMHC IIに結合するため、MHC II依存性であるが、制限されておらず、またTCR仲介性でもない。T細胞のSEB刺激により、オリゴクローナルT細胞増殖及びサイトカイン産生がもたらされる(ただしドナーによる変動は観察され得、またドナーによっては応答しない)。SEB刺激の48時間以内に、PMBCはPD‐1及びLAG‐3を上方制御し、SEB刺激を用いた96ウェルプレート内での2次培養の5日目には更なる増強が観察される。PBMCのSEB刺激に続く免疫チェックポイントタンパク質PD‐1及びLAG‐3の上方制御は、再刺激時のサイトカイン放出を制限する。抗PD‐1抗体単独での、及びこれを抗LAG‐3抗体と組み合わせた場合の、チェックポイント阻害によってサイトカイン放出を増強する能力を検査した。
3、4及び5鎖並びに二重特異性抗体を含むFc領域含有ダイアボディを含む、多数のPD‐1×LAG‐3二重特異性分子を生成した。4鎖を有しかつE/Kコイルヘテロ二量体促進ドメインを備える4つのダイアボティを生成し、呼称「DART A」、「DART B」、「DART C」及び「DART I」を与えた。4鎖を有しかつCH1/CLドメインを備える4つのダイアボティを生成し、呼称「DART D」、「DART E」、「DART J」及び「DART 1」を与えた。5鎖を有しかつE/Kコイルヘテロ二量体促進ドメイン及びCH1/CLドメインを備える2つのダイアボティを生成し、呼称「DART F」及び「DART G」を与えた。3鎖を有しかつE/Kコイルヘテロ二量体促進ドメインを備える1つのダイアボティを生成し、呼称「DART H」を与えた。4鎖を有する1つの二重特異性抗体を生成し、呼称「BSAB A」を与えた。これらのPD‐1×LAG‐3二重特異性分子の構造及びアミノ酸配列は既に提供されており、以下の表14にまとめられている。
PD‐1×LAG‐3二重特異性分子:DART A、DART B、DART D、DART E、DART F、DART G、DART H、DART I、DART 1及びBSAB A;並びに抗PD‐1抗体:hPD‐1 mAb 7(1.2)IgG4(P)、hPD‐1 mAb 7(1.2)IgG1(AA)、PD‐1 mAb A IgG1(AA)及びPD‐1 mAb A IgG4(P)の、NSO細胞の表面上に発現したPD‐1に対するヒトPD‐L1(shPD‐L1)及びヒトPD‐L2(shPD‐L2)の結合をブロックする能力を、基本的に上述のようにして検査した。ダイアボディ及び抗体は、33.75〜0.002μM又は107.5〜0.0001μM(4倍連続希釈)で使用した。
PD‐1×LAG‐3二重特異性分子:DART A、DART B、DART D、DART E、DART F、DART G、DART H、DART I、DART 1及びBSAB A;並びに抗PD‐1抗体:hPD‐1 mAb 7(1.2)IgG4(P)、hPD‐1 mAb 7(1.2)IgG1(AA)、PD‐1 mAb A IgG1(AA)及びPD‐1 mAb A IgG4(P)の、PD‐1/PD‐L1軸に拮抗する(即ちPD‐1/PD‐L1相互作用をブロックして、T細胞応答の下方制御を防止する)能力を、基本的に上述のように、(CHO/PD‐L1細胞及びMNFAT‐luc2/PD‐1 Jurkat細胞を用いる)Jurkat‐luc2‐NFAT/CHO‐PD‐L1ルシフェラーゼリポータアッセイにおいて検査した。ダイアボディ及び抗体は、100〜0.0065μM(4倍連続希釈)又は100〜0.0013μM(5倍連続希釈)で使用した。
PD‐1×LAG‐3二重特異性分子の、チェックポイント阻害によってサイトカイン放出を増強する能力を、注記する部分以外は上述のようにして、再刺激時のSEB刺激PBMCにおいて検査した。
代表的なPD‐1×LAG‐3二重特異性分子DART I、及び代表的な抗PD‐1抗体PD‐1 mAb Aの薬物動態を、カニクイザルにおいて検査した。簡潔に述べると、2体のカニクイザル(オス1体及びメス1体)に、単回用量のDART I(5mg/kg)又はPD‐1 mAb A(10mg/kg)を注入し、上記分子の血清濃度を、サンドイッチELISAアッセイを用いて経時的に監視した。簡潔に述べると、maxisorb 96ウェルアッセイプレートを、可溶性ヒトPD‐1(shPD‐1)でコーティングし、ウシ胎児血清アルブミンでブロックし、洗浄して、較正標準、品質管理基準及び希釈血清サンプルを用いてインキュベートした。捕捉されたDART I及びPD‐1 mAb Aの量を、ヤギ抗ヒトIgG Fcビオチン二次抗体及びストレプトアビジンセイヨウワサビペルオキシダーゼ(SA‐HRP)の順次添加によって評価した。HRP活性を、TMB基質を用いて検出した。全ての試料を、マイクロプレートリーダ(SpectraMax M2e、Molecular Devices(カリフォルニア州サニーベール))を用いて分析し、標準キャリブレータによって生成されたOD信号を、SoftMax Proソフトウェア(バージョン5.4、Molecular Devices)を用いて、4パラメータ論理モデルで使用した。PD‐1 mAb A又はDART Iの濃度を、標準曲線を記述する式を用いた試料のOD信号データの内挿から決定した。このアッセイに関する定量下限(LLOQ)は、9.775ng/mLと推定された。
代表的な抗PD1抗体hPD‐1 mAb 7(1.2)IgG4(P)、及び代表的なPD‐1×LAG3二重特異性分子DART Iの安全性プロファイルを、カニクイザルにおける非GLP(グッド・ラボラトリー・プラクティス(Good Laboratory Practice))投薬研究で評価した。
選択された毒物学的エンドポイントを用いた単回用量PK研究を、カニクイザルにおいて実施した。この研究では、hPD‐1 mAb 7(1.2)IgG4(P)を、他の2つの抗PD1 IgG4 (P)κ mAb:PD‐1 mAb A IgG4(P)及びPD‐1 mAb B IgG4(P)と比較した。各抗体を2体のサル(オス1体、メス1体)に、1時間の静脈内注入によって、10mg/kgで投与し、動物を65日間監視した。
本発明の治療用分子の安全性、毒物動態及び薬力学的プロファイルを評価するために、例示的な分子(hPD‐1 mAb 7(1.2)IgG4(P))をカニクイザルに投与し、GLP(グッド・ラボラトリー・プラクティス(Good Laboratory Practice))投薬研究を実施した。この研究では、動物の4つの群(1群あたり10体、オス5体及びメス5体)を、hPD‐1 mAb 7(1.2)IgG4(P)又は対照物品で、3つの用量レベルで週に1回処置した。動物を、4週間の薬物投薬中に、いずれの潜在的毒性に関して評価した後、更に10週間の薬物を用いない期間中に監視した。この研究の実験の設計を表21に提示する。動物は、研究1日目、8日目、15日目及び22日目に、較正注入ポンプを用いた1時間の静脈内注入によって、1週間に1回の投薬を受けた。各群から1体のオス及び1体のメスを25日目に犠死させ、残った動物は95日目に犠死させた。Tリンパ球上のPD‐1受容体の占有率を含む、循環する白血球亜集団に対するhPD‐1 mAb 7(1.2)IgG4(P)投与の効果を評価した。更に、抗薬物抗体(ADA)プロファイルを決定した。
配列番号1:ヒトIgG1 CH2−CH3ドメイン、Xaaはリジン(K)又は不在である
配列番号2:ヒトIgG2 CH2−CH3ドメイン、Xaaはリジン(K)又は不在である
配列番号3:ヒトIgG3 CH2−CH3ドメイン、Xaaはリジン(K)又は不在である
配列番号4:ヒトIgG4 CH2−CH3ドメイン、Xaaはリジン(K)又は不在である
配列番号5:L234A/L235A置換を有するヒトIgG1 CH2−CH3ドメイン、Xaaはリジン(K)又は不在である
配列番号6:「ノブ担持」ヒトIgG1 CH2−CH3ドメイン、Xaaはリジン(K)又は不在である
配列番号7:「ホール担持」ヒトIgG1 CH2−CH3ドメイン、Xaaはリジン(K)又は不在である
配列番号8:ヒトIgG CLκドメイン
配列番号9:ヒトIgG CLλドメイン
配列番号10:ヒトIgG1 CH1ドメイン
配列番号11:ヒトIgG2ヒンジ領域
配列番号12:ヒトIgG4ヒンジ領域
配列番号13:安定化されたIgG4ヒンジ領域
配列番号14:リンカー1
配列番号15:システイン含有リンカー2
配列番号16〜20:ヘテロ二量体促進ドメイン
配列番号21:ヘテロ二量体促進(Eコイル)ドメイン
配列番号22:ヘテロ二量体促進「Kコイル」ドメイン
配列番号23:システイン含有ヘテロ二量体促進「Eコイル」ドメイン
配列番号24:システイン含有ヘテロ二量体促進「Kコイル」ドメイン
配列番号25:ストレプトコッカス株G148のタンパク質Gのアルブミン結合ドメイン3
配列番号26〜28:変異型脱免疫化アルブミン結合ドメイン
配列番号29、30、33、34:代替的なリンカー2
配列番号31、32、35〜37:リンカー
配列番号38:ヒトLAG‐3(シグナル配列及び成熟タンパク質)
配列番号39:LAG−3 mAb Aの重鎖可変ドメイン
配列番号40:LAG−3 mAb Aの軽鎖可変ドメイン
配列番号41:LAG−3 mAb 1の重鎖可変ドメイン
配列番号42:LAG−3 mAb 1のCDRH1
配列番号43:LAG‐3 mAb 1のCDRH2
配列番号44:LAG‐3 mAb 1のCDRH3
配列番号45:LAG−3 mAb 1のVLドメイン
配列番号46:LAG−3 mAb 1のCDRL1
配列番号47:LAG‐3 mAb 1のCDRL2
配列番号48:LAG‐3 mAb 1のCDRL3
配列番号49:hLAG‐3 mAb 1 VH1のVHドメイン
配列番号50:hLAG‐3 mAb 1 VH2のVHドメイン
配列番号51:hLAG‐3 mAb 1 VL1のVLドメイン
配列番号52:hLAG‐3 mAb 1 VL2のVLドメイン
配列番号53:hLAG‐3 mAb 1 VL3のVLドメイン
配列番号54:hLAG‐3 mAb 1 VL4のVLドメイン
配列番号55:hLAG‐3 mAb 1 VL4のCDRL1
配列番号56:LAG‐3 mAb 6のVHドメイン
配列番号57:LAG−3 mAb 6のCDRH1
配列番号58:LAG‐3 mAb 6のCDRH2
配列番号59:LAG‐3 mAb 6のCDRH3
配列番号60:LAG‐3 mAb 6のVLドメイン
配列番号61:LAG−3 mAb 6のCDRL1
配列番号62:LAG‐3 mAb 6のCDRL2
配列番号63:LAG‐3 mAb 6のCDRL3
配列番号64:PD−1 mAb Aの重鎖可変ドメイン
配列番号65:PD−1 mAb Aの軽鎖可変ドメイン
配列番号66:PD−1 mAb Bの重鎖可変ドメイン
配列番号67:PD−1 mAb Bの軽鎖可変ドメイン
配列番号68:ヒトPD‐1ポリペプチド(NCBI配列NP_005009.2)、ヒトPD−1シグナル配列
配列番号69:PD−1 mAb 1のVHドメイン
配列番号70:PD−1 mAb 1のVHドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号71:PD−1 mAb 1のCDRH1
配列番号72:PD−1 mAb 1のCDRH2
配列番号73:PD−1 mAb 1のCDRH3
配列番号74:PD−1 mAb 1のVLドメイン
配列番号75:PD−1 mAb 1のVLドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号76:PD−1 mAb 1のCDRL1
配列番号77:PD−1 mAb 1のCDRL2
配列番号78:PD−1 mAb 1のCDRL3
配列番号79:hPD−1 mAb 1 VH1のVHドメイン
配列番号80:hPD−1 mAb 1 VH1をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号81:hPD−1 mAb 1 VL1のVLドメイン
配列番号82:hPD−1 mAb 1 VL1をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号83:PD−1 mAb 2のVHドメイン
配列番号84:PD−1 mAb 2のVHドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号85:PD−1 mAb 2のCDRH1
配列番号86:PD−1 mAb 2のCDRH2
配列番号87:PD−1 mAb 2のCDRH3
配列番号88:PD−1 mAb 2のVLドメイン
配列番号89:PD−1 mAb 2のVLドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号90:PD−1 mAb 2のCDRL1
配列番号91:PD−1 mAb 2のCDRL2
配列番号92:PD−1 mAb 2のCDRL3
配列番号93:hPD−1 mAb 2 VH1のVHドメイン
配列番号94:hPD−1 mAb 2 VH1をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号95:hPD−1 mAb 2 VL1のVLドメイン
配列番号96:hPD−1 mAb 2 VL1をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号97:PD−1 mAb 3のVHドメイン
配列番号98:PD−1 mAb 3のVHドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号99:PD−1 mAb 3のCDRH1
配列番号100:PD−1 mAb 3のCDRH2
配列番号101:PD−1 mAb 3のCDRH3
配列番号102:PD−1 mAb 3のVLドメイン
配列番号103:PD−1 mAb 3のVLドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号104:PD−1 mAb 3のCDRL1
配列番号105:PD−1 mAb 3のCDRL2
配列番号106:PD−1 mAb 3のCDRL3
配列番号107:PD−1 mAb 4のVHドメイン
配列番号108:PD−1 mAb 4のVHドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号109:PD−1 mAb 4のCDRH1
配列番号110:PD−1 mAb 4のCDRH2
配列番号111:PD−1 mAb 4のCDRH3
配列番号112:PD−1 mAb 4のVLドメイン
配列番号113:PD−1 mAb 4のVLドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号114:PD−1 mAb 4のCDRL1
配列番号115:PD−1 mAb 4のCDRL2
配列番号116:PD−1 mAb 4のCDRL3
配列番号117:PD−1 mAb 5のVHドメイン
配列番号118:PD−1 mAb 5のVHドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号119:PD−1 mAb 5のCDRH1
配列番号120:PD−1 mAb 5のCDRH2
配列番号121:PD−1 mAb 5のCDRH3
配列番号122:PD−1 mAb 5のVLドメイン
配列番号123:PD−1 mAb 5のVLドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号124:PD−1 mAb 5のCDRL1
配列番号125:PD−1 mAb 5のCDRL2
配列番号126:PD−1 mAb 5のCDRL3
配列番号127:PD−1 mAb 6のVHドメイン
配列番号128:PD−1 mAb 6のVHドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号129:PD−1 mAb 6のCDRH1
配列番号130:PD−1 mAb 6のCDRH2
配列番号131:PD−1 mAb 6のCDRH3
配列番号132:PD−1 mAb 6のVLドメイン
配列番号133:PD−1 mAb 6のVLドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号134:PD−1 mAb 6のCDRL1
配列番号135:PD−1 mAb 6のCDRL2
配列番号136:PD−1 mAb 6のCDRL3
配列番号137:PD−1 mAb 7のVHドメイン
配列番号138:PD−1 mAb 7のVHドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号139:PD−1 mAb 7のCDRH1
配列番号140:PD−1 mAb 7のCDRH2
配列番号141:PD−1 mAb 7のCDRH3
配列番号142:PD−1 mAb 7のVLドメイン
配列番号143:PD−1 mAb 7のVLドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号144:PD−1 mAb 7のCDRL1
配列番号145:PD−1 mAb 7のCDRL2
配列番号146:PD−1 mAb 7のCDRL3
配列番号147:hPD−1 mAb 7 VH1のVHドメイン
配列番号148:hPD−1 mAb 7 VH1をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号149:hPD−1 mAb 7 VH2のVHドメイン
配列番号150:hPD−1 mAb 7 VH2をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号151:hPD−1 mAb 7 VL1のVLドメイン
配列番号152:hPD−1 mAb 7 VL1をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号153:hPD−1 mAb 7 VL2のVLドメイン
配列番号154:hPD−1 mAb 7 VL2をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号155:hPD−1 mAb 7 VL3のVLドメイン
配列番号156:hPD−1 mAb 7 VL3をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号157:hPD−1 mAb 7 VL2及びhPD−1 mAb 7 VL3のVLドメインのCDRL1
配列番号158:hPD−1 mAb 7 VL3のVLドメインのCDRL2
配列番号159:PD−1 mAb 8のVHドメイン
配列番号160:PD−1 mAb 8のVHドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号161:PD−1 mAb 8のCDRH1
配列番号162:PD−1 mAb 8のCDRH2
配列番号163:PD−1 mAb 8のCDRH3
配列番号164:PD−1 mAb 8のVLドメイン
配列番号165:PD−1 mAb 8のVLドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号166:PD−1 mAb 8のCDRL1
配列番号167:PD−1 mAb 8のCDRL2
配列番号168:PD−1 mAb 8のCDRL3
配列番号169:PD−1 mAb 9のVHドメイン
配列番号170:PD−1 mAb 9のVHドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号171:PD−1 mAb 9のCDRH1
配列番号172:PD−1 mAb 9のCDRH2
配列番号173:PD−1 mAb 9のCDRH3
配列番号174:PD−1 mAb 9のVLドメイン
配列番号175:PD−1 mAb 9のVLドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号176:PD−1 mAb 9のCDRL1
配列番号177:PD−1 mAb 9のCDRL2
配列番号178:PD−1 mAb 9のCDRL3
配列番号179:hPD−1 mAb 9 VH1のVHドメイン
配列番号180:hPD−1 mAb 9 VH1をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号181:hPD−1 mAb 9 VH2のVHドメイン
配列番号182:hPD−1 mAb 9 VH2をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号183:セリンからグリシンへのアミノ酸置換を含むhPD‐1 mAb 9 VH2のVHドメインのCDRH1
配列番号184:hPD−1 mAb 9 VL1のVLドメイン
配列番号185:hPD−1 mAb 9 VL1をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号186:hPD−1 mAb 9 VL2のVLドメイン
配列番号187:hPD−1 mAb 9 VL2をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号188:hPD−1 mAb 9 VL2のVLドメインのCDRL1
配列番号189:hPD−1 mAb 9 VL2のVLドメインのCDRL2
配列番号190:PD−1 mAb 10のVHドメイン
配列番号191:PD−1 mAb 10のVHドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号192:PD−1 mAb 10のCDRH1
配列番号193:PD−1 mAb 10のCDRH2
配列番号194:PD−1 mAb 10のCDRH3
配列番号195:PD−1 mAb 10のVLドメイン
配列番号196:PD−1 mAb 10のVLドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号197:PD−1 mAb 10のCDRL1
配列番号198:PD−1 mAb 10のCDRL2
配列番号199:PD−1 mAb 10のCDRL3
配列番号200:PD−1 mAb 11のVHドメイン
配列番号201:PD−1 mAb 11のVHドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号202:PD−1 mAb 11のCDRH1
配列番号203:PD−1 mAb 11のCDRH2
配列番号204:PD−1 mAb 11のCDRH3
配列番号205:PD−1 mAb 11のVLドメイン
配列番号206:PD−1 mAb 11のVLドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号207:PD−1 mAb 11のCDRL1
配列番号208:PD−1 mAb 11のCDRL2
配列番号209:PD−1 mAb 11のCDRL3
配列番号210:PD−1 mAb 12のVHドメイン
配列番号211:PD−1 mAb 12のVHドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号212:PD−1 mAb 12のCDRH1
配列番号213:PD−1 mAb 12のCDRH2
配列番号214:PD−1 mAb 12のCDRH3
配列番号215:PD−1 mAb 4のVLドメイン
配列番号216:PD−1 mAb 12のVLドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号217:PD−1 mAb 12のCDRL1
配列番号218:PD−1 mAb 12のCDRL2
配列番号219:PD−1 mAb 12のCDRL3
配列番号220:PD−1 mAb 13のVHドメイン
配列番号221:PD−1 mAb 13のVHドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号222:PD−1 mAb 13のCDRH1
配列番号223:PD−1 mAb 13のCDRH2
配列番号224:PD−1 mAb 13のCDRH3
配列番号225:PD−1 mAb 13のVLドメイン
配列番号226:PD−1 mAb 13のVLドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号227:PD−1 mAb 13のCDRL1
配列番号228:PD−1 mAb 13のCDRL2
配列番号229:PD−1 mAb 13のCDRL3
配列番号230:PD−1 mAb 14のVHドメイン
配列番号231:PD−1 mAb 14のVHドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号232:PD−1 mAb 14のCDRH1
配列番号233:PD−1 mAb 14のCDRH2
配列番号234:PD−1 mAb 14のCDRH3
配列番号235:PD−1 mAb 14のVLドメイン
配列番号236:PD−1 mAb 14のVLドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号237:PD−1 mAb 14のCDRL1
配列番号238:PD−1 mAb 14のCDRL2
配列番号239:PD−1 mAb 14のCDRL3
配列番号240:PD−1 mAb 15のVHドメイン
配列番号241:PD−1 mAb 15のVHドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号242:PD−1 mAb 15のCDRH1
配列番号243:PD−1 mAb 15のCDRH2
配列番号244:PD−1 mAb 15のCDRH3
配列番号245:PD−1 mAb 15のVLドメイン
配列番号246:PD−1 mAb 15のVLドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号247:PD−1 mAb 15のCDRL1
配列番号248:PD−1 mAb 15のCDRL2
配列番号249:PD−1 mAb 15のCDRL3
配列番号250:hPD−1 mAb 15 VH1のVHドメイン
配列番号251:hPD−1 mAb 15 VH1をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号252:hPD−1 mAb 15 VL1のVLドメイン
配列番号253:hPD−1 mAb 15 VL1をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号254:ヒトIgG4 CH1ドメイン
配列番号255:IgG1ヒト化抗体重鎖
配列番号256:安定化ヒンジ領域を有するIgG4ヒト化抗体重鎖
配列番号257:ヒトIgG2 CH1ドメイン
配列番号258:CH2及びCH3ドメインに関するIgG1配列、Xaaはリジン(K)又は不在である
配列番号259:CH2及びCH3ドメインに関するIgG4配列、Xaaはリジン(K)又は不在である
配列番号260:野生型及び変異型IgG1 CH2及びCH3ドメイン、Xaa4及びXaa5はいずれもL(野生型)であるか、又はいずれもA(FcγR結合低下)、Xaa22、Xaa24及びXaa26はそれぞれM、S及びT(野生型)であるか、又はY、T及びE(半減期延長)、Xaa136、Xaa138及びXaa177はそれぞれT、L及びY(野生型)であるか、又はW、L及びY(ノブ)、若しくはS、A及びV(ホール)、Xaa204及びXaa205はそれぞれN及びH(野生型)であるか、又はN及びR(タンパク質A結合なし)、若しくはA及びK(タンパク質A結合なし)、Xaa211はKであるか、又は不在である
配列番号261:代替的なリンカー2
配列番号262、263:リンカー3
配列番号264:ヒト化PD‐1抗体(hPD‐1 mAb 7(1.2))の軽鎖
配列番号265、266:ヒト化抗体(hPD‐1 mAb 7(1.2))の重鎖
配列番号267:DART Aの第1及び第3のポリペプチド鎖、Xaa34はA又はG、Xaa307はY又はM、Xaa309はT又はS、Xaa311はE又はTである
配列番号268:DART Aの第2及び第4のポリペプチド鎖
配列番号269:DART Dの第1及び第3のポリペプチド鎖
配列番号270:DART Dの第2及び第4のポリペプチド鎖
配列番号271:DART Eの第1及び第3のポリペプチド鎖
配列番号272:DART Eの第2及び第4のポリペプチド鎖
配列番号273:DART Fの第1のポリペプチド鎖
配列番号274:DART Fの第2及び第5のポリペプチド鎖
配列番号275:DART Fの第3のポリペプチド鎖
配列番号276:DART Fの第4のポリペプチド鎖
配列番号277:DART Gの第1のポリペプチド鎖
配列番号278:DART Gの第2及び第5のポリペプチド鎖
配列番号279:DART Gの第3のポリペプチド鎖
配列番号280:DART Gの第4のポリペプチド鎖
配列番号281:DART Hの第1のポリペプチド鎖
配列番号282:DART Hの第2のポリペプチド鎖
配列番号283:DART Hの第3のポリペプチド鎖
配列番号284:DART 1の第1及び第3のポリペプチド鎖
配列番号285:DART 1の第2及び第4のポリペプチド鎖
配列番号286:BSAB Aの第1のポリペプチド鎖
配列番号287:BSAB Aの第2のポリペプチド鎖
配列番号288:BSAB Aの第3のポリペプチド鎖
配列番号289:BSAB Aの第4のポリペプチド鎖
配列番号290:DART Iの第1及び第3のポリペプチド鎖
配列番号291:DART Iの第2及び第4のポリペプチド鎖
配列番号292:DART Jの第1及び第3のポリペプチド鎖
配列番号293:DART Jの第2及び第4のポリペプチド鎖
配列番号294:hLAG−3 mAb 6 VH1のVHドメイン
配列番号295:hLAG−3 mAb 6 VH2のVHドメイン
配列番号296:hLAG−3 mAb 6 VL1のVLドメイン
配列番号297:hLAG−3 mAb 6 VL2のVLドメイン
配列番号298:hLAG−3 mAb 6 VL1及びVL2のVLドメインのCDRL1
Claims (29)
- 可変重鎖ドメイン及び可変軽鎖ドメインを含む、抗ヒトPD‐1結合単一特異性モノクローナル抗体であって、
前記可変重鎖ドメインは、配列番号147のアミノ酸配列を含み、前記可変軽鎖ドメインは、配列番号153のアミノ酸配列を含む、抗ヒトPD‐1結合単一特異性モノクローナル抗体。 - 前記抗体は、キメラ抗体又はヒト化抗体である、請求項1に記載の抗ヒトPD‐1結合単一特異性モノクローナル抗体。
- 前記抗体はFc領域を含む、請求項1又は2に記載の抗ヒトPD‐1結合単一特異性モノクローナル抗体。
- 前記Fc領域は、IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4アイソタイプのものである、請求項3に記載の抗ヒトPD‐1結合単一特異性モノクローナル抗体。
- 前記抗体は、ヒンジドメインを更に含む、請求項4に記載の抗ヒトPD‐1結合単一特異性モノクローナル抗体。
- 前記Fc領域及び前記ヒンジドメインは、IgG4アイソタイプのものであり、
前記ヒンジドメインは、安定化突然変異を含む、請求項5に記載の抗ヒトPD‐1結合単一特異性モノクローナル抗体。 - 前記抗体は、配列番号264及び265を含む、請求項3〜6のいずれか1項に記載の抗ヒトPD‐1結合単一特異性モノクローナル抗体。
- 前記抗体は、配列番号264及び266を含む、請求項3〜6のいずれか1項に記載の抗ヒトPD‐1結合単一特異性モノクローナル抗体。
- 前記Fc領域は変異型Fc領域であって、
前記変異型Fc領域は:
(a)FcγRに対する前記変異型Fc領域の親和性を低減する1つ若しくは複数のアミノ酸修飾;及び/又は
(b)前記変異型Fc領域の血清半減期を増大させる1つ又は複数のアミノ酸修飾
を含む、請求項3〜6のいずれか1項に記載の抗ヒトPD‐1結合単一特異性モノクローナル抗体。 - FcγRに対する前記変異型Fc領域の親和性を低減する前記修飾は、L234A;L235A;又はL234A及びL235Aの置換を含み、前記置換の番号付与は、KabatにおけるようなEUインデックスの番号付与である、請求項9に記載の抗ヒトPD‐1結合単一特異性モノクローナル抗体。
- 前記変異型Fc領域の血清半減期を増大させる前記修飾は、M252Y;M252Y及びS254T;M252Y及びT256E;M252Y、S254T及びT256E;又はK288D及びH435Kの置換を含み、前記置換の番号付与は、KabatにおけるようなEUインデックスの番号付与である、請求項9又は10に記載の抗ヒトPD‐1結合単一特異性モノクローナル抗体。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の抗ヒトPD‐1結合単一特異性モノクローナル抗体及び薬学的に許容可能なキャリアを含む、組成物。
- 前記抗体は、T細胞仲介型免疫応答の刺激を必要とする被験者のT細胞仲介型免疫応答を刺激するために使用される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の抗ヒトPD‐1結合単一特異性モノクローナル抗体。
- 前記抗体は、抑制された免疫系に関連する疾患又は状態の治療に使用される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の抗ヒトPD‐1結合単一特異性モノクローナル抗体。
- 前記疾患又は状態は、癌又は感染症である、請求項14に記載の抗ヒトPD‐1結合単一特異性モノクローナル抗体。
- 前記癌は:副腎癌;AIDS関連癌;胞巣状軟部肉腫;星細胞腫瘍;膀胱癌;骨癌;脳及び脊髄癌;転移性脳腫瘍;乳癌;頸動脈球腫瘍;子宮頸癌;軟骨肉腫;脊索腫;発色性腎細胞癌;明細胞癌;大腸癌;結腸直腸癌;皮膚良性線維性組織球腫;線維形成性小円形細胞腫瘍;上衣腫;ユーイング腫瘍;骨外性粘液型軟骨肉腫;骨性線維形成不全症;線維性骨異形成症;胆嚢若しくは胆管癌;消化器癌;妊娠性絨毛性疾患;胚細胞腫瘍;頭頸部癌;肝細胞癌;膵島細胞腫;カポジ肉腫;腎臓癌、白血病、脂肪腫/良性リポソーム腫瘍、脂肪肉腫/悪性リポソーム腫瘍、肝臓癌;リンパ腫;肺癌;髄芽腫;黒色腫;髄膜腫;多発性内分泌腫瘍;多発性骨髄腫;骨髄異形成症候群;神経芽細胞腫;神経内分泌腫瘍;卵巣癌;膵臓癌;乳頭状甲状腺癌;副甲状腺腫瘍;小児癌;末梢神経鞘腫瘍;褐色細胞腫;下垂体腫瘍;前立腺癌;後部ブドウ膜黒色腫;希少な血液学的障害;腎転移性癌;ラブドイド腫瘍;横紋筋肉腫;肉腫;皮膚癌;軟組織肉腫;扁平上皮細胞癌;胃癌;滑膜肉腫;精巣癌;胸腺癌;胸腺腫;甲状腺転移性癌;及び子宮癌の細胞からなる群から選択される癌細胞の存在を特徴とする、請求項15に記載の抗ヒトPD‐1結合単一特異性モノクローナル抗体。
- 前記癌は:結腸直腸癌;肝細胞癌;神経膠腫;腎臓癌;乳癌;多発性骨髄腫;膀胱癌;神経芽細胞腫;肉腫;非ホジキンリンパ腫;非小細胞肺癌;卵巣癌:膵臓癌;直腸癌;急性骨髄性白血病(AML);慢性骨髄性白血病(CML);急性Bリンパ芽球性白血病(B‐ALL);慢性リンパ球性白血病(CLL);毛様細胞白血病(HCL);芽球性形質細胞様樹状細胞新生物(BPDCN);マントル細胞白血病(MCL)及び小リンパ球性リンパ腫(SLL)を含む非ホジキンリンパ腫(NHL);ホジキンリンパ腫;全身性肥満細胞症;又はバーキットリンパ腫である、請求項15に記載の抗ヒトPD‐1結合単一特異性モノクローナル抗体。
- 前記抗体は検出可能に標識され、PD‐1の検出に使用される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の抗ヒトPD‐1結合単一特異性モノクローナル抗体。
- 請求項1〜11のいずれかの1項に記載の抗ヒトPD‐1結合単一特異性モノクローナル抗体をエンコードする核酸発現ベクター。
- 前記癌は子宮癌である、請求項15に記載の抗ヒトPD‐1結合単一特異性モノクローナル抗体。
- 前記癌は扁平上皮細胞癌である、請求項15に記載の抗ヒトPD‐1結合単一特異性モノクローナル抗体。
- 前記癌は神経膠腫である、請求項15に記載の抗ヒトPD‐1結合単一特異性モノクローナル抗体。
- 前記癌は子宮頸癌である、請求項15に記載の抗ヒトPD‐1結合単一特異性モノクローナル抗体。
- 前記癌は腎臓癌である、請求項15に記載の抗ヒトPD‐1結合単一特異性モノクローナル抗体。
- 前記癌は肺癌である、請求項15に記載の抗ヒトPD‐1結合単一特異性モノクローナル抗体。
- 前記癌は非小細胞肺癌である、請求項15に記載の抗ヒトPD‐1結合単一特異性モノクローナル抗体。
- 前記癌は頭頸部癌である、請求項15に記載の抗ヒトPD‐1結合単一特異性モノクローナル抗体。
- 前記癌は腎転移性癌である、請求項15に記載の抗ヒトPD‐1結合単一特異性モノクローナル抗体。
- 前記癌は発色性腎細胞癌である、請求項15に記載の抗ヒトPD‐1結合単一特異性モノクローナル抗体。
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