JP2022002540A - Pd‐1結合分子及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許出願第62/198,867号(2015年7月30日出願;係属中)、米国特許出願第62/239,559号(2015年10月9日出願;係属中)、米国特許出願第62/255,140号(2015年11月13日出願;係属中、及び米国特許出願第62/322,974号)2016年4月15日出願;係属中)に対する優先権を主張するものであり、これらの特許出願はそれぞれ、参照によりその全体が本出願に援用される。
本出願は、連邦規則法典第37巻第1.821節以下による1つ又は複数の配列表を含み、これらの配列表は、コンピュータ可読媒体(ファイル名:1301_0122PCT_Sequence_Listing_ST25.txt、2016年7月1日作成、サイズ:282,789バイト)において開示されており、上記ファイルは、参照によりその全体が本出願に援用される。
7、PD‐1 mAb 8、PD‐1 mAb 9、PD‐1 mAb 10、PD‐1 mAb 11、PD‐1 mAb 12、PD‐1 mAb 13、PD‐1 mAb 14又はPD‐1 mAb 15のPD‐1結合ドメインを備える、PD‐1結合分子を対象とする。本発明は特に、このような抗体のヒト化若しくはキメラバージョンである、又はこのような抗PD‐1抗体のPD‐1結合断片(特に免疫結合体、ダイアボディ、BiTE、二重特異性抗体等)を備える、PD‐1結合分子に関する。本発明は特に、免疫細胞の表面上に存在する免疫チェックポイントの制御に関与する分子のエピトープに更に結合できる、このようなPD‐1結合分子に関する。本発明はまた、PD‐1の検出又は免疫応答の刺激のためにこのようなPD‐1結合分子を使用する方法に関係する。本発明はまた、上述のような選択された抗PD‐1抗体の1つ又は複数のPD‐1結合ドメインを備えるPD‐1結合分子を、免疫応答を刺激するのに効果的な1つ若しくは複数の追加の分子と組み合わせて、及び/又は癌抗原に特異的に結合する1つ若しくは複数の追加の分子と組み合わせて投与する、併用療法に関する。
I.細胞仲介性免疫応答
ヒト及び他の哺乳類の免疫系は、感染及び疾患に対して保護を提供する役割を果たす。このような保護は、体液性免疫応答及び細胞仲介性免疫応答の両方によって提供される。体液性免疫応答により、異物標的(抗原)を認識して中和できる抗体及び他の生体分子の産生が得られる。対照的に、細胞仲介性免疫応答は、T細胞によるマクロファージ、ナチュラルキラー(NK)細胞及び抗原特異性細胞毒性Tリンパ球の活性化、並びに抗原の認識に応じた様々なサイトカインの放出を伴う(非特許文献1)。
細胞に対して提示する必要がある。このような提示により、提示された抗原に対して特異
的となる免疫応答を開始するようにT細胞に指示するT細胞受容体(T‐Cell Receptor:TCR)を介して、シグナルが送達される。次に、APCと別個のT細胞表面分子との間の相互作用によって仲介される一連の共刺激及び阻害シグナルが、まずT細胞の活性化及び増殖を、最終的にはT細胞の阻害をトリガする。従って、第1のシグナルは免疫応答に対して特異性を付与し、第2のシグナルは、上記応答の性質、強さ及び持続時間を決定する役割を果たす。
文献6、1、7)。CD28に対するB7.1又はB7.2の結合は、T細胞活性化を刺激し、CTLA‐4に対するB7.1又はB7.2の結合は、上記活性化を阻害する(非特許文献1、7、8)。CD28は、T細胞の表面上に恒常的に発現し(非特許文献9)、その一方でCTLA‐4の発現は、T細胞活性化に続いて急速に上方制御される(非特許文献10)。CTLA‐4は高親和性受容体である(非特許文献6)ため、結合はまず(CD28による)T細胞増殖を開始させ、その後(CTLA‐4の初期発現によって)T細胞増殖を阻害し、これにより、増殖がもはや必要ない場合にその効果を減衰させる。
プログラム死‐1(「PD‐1」、「CD279」としても公知)は、免疫応答を幅広く下方制御するT細胞制御因子の拡張CD28/CTLA‐4ファミリーの、およそ31kDのI型膜タンパク質メンバーである(非特許文献19、特許文献1〜9)。
腺、並びにマウスの肝臓、肺、腎臓、膵臓の島細胞及び小腸といった、ヒト及びマウス組織の表面上で広く発現する(非特許文献23)。ヒトでは、B7‐H1タンパク質発現は、ヒト内皮細胞(非特許文献25、26、27)、心筋(非特許文献28)、合胞体栄養細胞(非特許文献29)において見られた。上記分子はまた、いくつかの組織の常在性マクロファージによって、インターフェロン(IFN)‐γ又は腫瘍壊死因子(tumor
necrosis factor:TNF)‐αによって活性化されたマクロファージによって(非特許文献30)、及び腫瘍内において(非特許文献31)も発現される。
グナルの伝達をもたらすことが分かっており;高濃度では、PD‐1との相互作用はT細胞増殖を阻害しないものの、複数のサイトカインの産生を明らかに低減させる(非特許文献6)。休止CD4及びCD8 T細胞並びに既に活性化されたCD4及びCD8 T細胞の両方、更には臍帯血由来のナイーブT細胞による、T細胞増殖及びサイトカイン産生は、可溶性B7‐H1‐Fc融合タンパク質によって阻害されることが分かっている(非特許文献33、30、34、6)。
7、PD‐1 mAb 8、PD‐1 mAb 9、PD‐1 mAb 10、PD‐1 mAb 11、PD‐1 mAb 12、PD‐1 mAb 13、PD‐1 mAb 14又はPD‐1 mAb 15のPD‐1結合ドメインを備える、PD‐1結合分子を対象とする。本発明は特に、このような抗体のヒト化若しくはキメラバージョンである、又はこのような抗PD‐1抗体のPD‐1結合断片(特に免疫結合体、ダイアボディ、BiTE、二重特異性抗体等)を備える、PD‐1結合分子に関する。本発明は特に、免疫細胞の表面上に存在する免疫チェックポイントの制御に関与する分子のエピトープに更に結合できる、このようなPD‐1結合分子に関する。本発明はまた、PD‐1の検出又は免疫応答の刺激のためにこのようなPD‐1結合分子を使用する方法に関係する。本発明はまた、上述のような選択された抗PD‐1抗体の1つ又は複数のPD‐1結合ドメインを備えるPD‐1結合分子を、免疫応答を刺激するのに効果的な1つ若しくは複数の追加の分子と組み合わせて、及び/又は癌抗原に特異的に結合する1つ若しくは複数の追加の分子と組み合わせて投与する、併用療法に関する。
(A)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメ
インは、PD‐1 mAb 1の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号71、配列番号72及び配列番号73を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメ
インは、PD‐1 mAb 1の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号76、配列番号77及び配列番号78を有し;
又は
(B)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメ
インは、PD‐1 mAb 2の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号85、配列番号86及び配列番号87を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメ
インは、PD‐1 mAb 2の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号90、配列番号91及び配列番号92を有し;
又は
(C)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメ
インは、PD‐1 mAb 3の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号99、配列番号100及び配列番号101を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメ
インは、PD‐1 mAb 3の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号104、配列番号105及び配列番号106を有し;
又は
(D)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメ
インは、PD‐1 mAb 4の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号109、配列番号110及び配列番号111を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメ
インは、PD‐1 mAb 4の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号114、配列番号115及び配列番号116を有し;
又は
(E)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメ
インは、PD‐1 mAb 5の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号119、配列番号120及び配列番号121を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメ
インは、PD‐1 mAb 5の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号124、配列番号125及び配列番号126を有し;
又は
(F)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメ
インは、PD‐1 mAb 6の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号129、配列番号130及び配列番号131を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメ
インは、PD‐1 mAb 6の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号134、配列番号135及び配列番号136を有し;
又は
(G)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメ
インは、PD‐1 mAb 7の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号139、配列番号140及び配列番号141を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメ
インは、PD‐1 mAb 7の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号144、配列番号145及び配列番号146を有し;
又は
(H)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメ
インは、PD‐1 mAb 8の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号1
61、配列番号162及び配列番号163を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメ
インは、PD‐1 mAb 8の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号166、配列番号167及び配列番号168を有し;
又は
(I)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメ
インは、PD‐1 mAb 9の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号171、配列番号172及び配列番号173を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメ
インは、PD‐1 mAb 9の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号176、配列番号177及び配列番号178を有し;
又は
(J)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメ
インは、PD‐1 mAb 10の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号192、配列番号193及び配列番号194を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメ
インは、PD‐1 mAb 10の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号197、配列番号198及び配列番号199を有し;
又は
(K)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメ
インは、PD‐1 mAb 11の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号202、配列番号203及び配列番号204を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメ
インは、PD‐1 mAb 11の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号207、配列番号208及び配列番号209を有し;
又は
(L)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメ
インは、PD‐1 mAb 12の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号212、配列番号213及び配列番号214を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメ
インは、PD‐1 mAb 12の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号217、配列番号218及び配列番号219を有し;
又は
(M)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメ
インは、PD‐1 mAb 13の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号222、配列番号223及び配列番号224を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメ
インは、PD‐1 mAb 13の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号227、配列番号228及び配列番号229を有し;
又は
(N)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメ
インは、PD‐1 mAb 14の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号232、配列番号233及び配列番号234を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメ
インは、PD‐1 mAb 14の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号237、配列番号238及び配列番号239を有し;
又は
(O)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメ
インは、PD‐1 mAb 15の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号242、配列番号243及び配列番号244を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメ
インは、PD‐1 mAb 15の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号247、配列番号248及び配列番号249を有し;
又は
(P)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメ
インは、hPD‐1 mAb 7(1.2)の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号139、配列番号140及び配列番号141を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメ
インは、hPD‐1 mAb 7(1.2)の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号157、配列番号145及び配列番号146を有し;
又は
(Q)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメ
インは、hPD‐1 mAb 7(1.3)の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号139、配列番号140及び配列番号141を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメ
インは、hPD‐1 mAb 7(1.3)の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号157、配列番号158及び配列番号146を有し;
又は
(R)(1)上記CDRH1ドメイン、上記CDRH2ドメイン及び上記CDRH3ドメ
インは、hPD‐1 mAb 9(2.2)の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号183、配列番号172及び配列番号173を有し;
(2)上記CDRL1ドメイン、上記CDRL2ドメイン及び上記CDRL3ドメ
インは、hPD‐1 mAb 9(2.2)の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号188、配列番号189及び配列番号178を有する。
る二重特異性分子であり、特に上記LAG‐3エピトープ結合部位が以下を備える、実施形態に関する:
(A)(1)アミノ酸配列:配列番号42、配列番号43及び配列番号44をそれぞれ有する、LAG‐3 mAb 1の可変重鎖のCDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメイン;並びに
(2)アミノ酸配列:配列番号46、配列番号47及び配列番号48をそれぞれ有する、LAG‐3 mAb 1の可変軽鎖のCDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメイン;
又は
(B)(1)アミノ酸配列:配列番号42、配列番号43及び配列番号44をそれぞれ有する、hLAG‐3 mAb 1 VH1の可変重鎖のCDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメイン;並びに
(2)アミノ酸配列:配列番号55、配列番号47及び配列番号48をそれぞれ有する、hLAG‐3 mAb 1 VL4の可変軽鎖のCDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメイン;
又は
(C)(1)アミノ酸配列:配列番号57、配列番号58及び配列番号59をそれぞれ有する、LAG‐3 mAb 6の可変重鎖のCDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメイン;並びに
(2)アミノ酸配列:配列番号61、配列番号62及び配列番号63をそれぞれ有する、LAG‐3 mAb 6の可変軽鎖のCDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメイン;
又は
(D)(1)配列番号57、配列番号58及び配列番号59をそれぞれ有する、hLAG‐3 mAb 6 VH1の可変重鎖のCDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメイン;並びに
(2)アミノ酸配列:配列番号298、配列番号62及び配列番号63をそれぞれ有する、LAG‐3 mAb 6の可変軽鎖のCDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメイン。
(1)L234A;L235A;
(2)L234A及びL235A;
(3)M252Y;M252Y及びS254T;
(4)M252Y及びT256E;
(5)M252Y、S254T及びT256E;又は
(6)K288D及びH435K;
からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を含み、この番号付与は、Ka
batにおけるようなEUインデックスの番号付与である、全てのこのような抗ヒトPD‐1結合分子の実施形態に関する。
膵臓癌;直腸癌;急性骨髄性白血病(AML);慢性骨髄性白血病(CML);急性Bリンパ芽球性白血病(B‐ALL);慢性リンパ球性白血病(CLL);毛様細胞白血病(HCL);芽球性形質細胞様樹状細胞新生物(BPDCN);マントル細胞白血病(MCL)及び小リンパ球性リンパ腫(SLL)を含む非ホジキンリンパ腫(non-Hodgkin’s lymphomas:NHL);ホジキンリンパ腫;全身性肥満細胞症;又はバーキットリンパ腫である。
7、PD‐1 mAb 8、PD‐1 mAb 9、PD‐1 mAb 10、PD‐1 mAb 11、PD‐1 mAb 12、PD‐1 mAb 13、PD‐1 mAb 14又はPD‐1 mAb 15のPD‐1結合ドメインを備える、PD‐1結合分子を対象とする。本発明は特に、このような抗体のヒト化若しくはキメラバージョンである、又はこのような抗PD‐1抗体のPD‐1結合断片(特に免疫結合体、ダイアボディ、BiTE、二重特異性抗体等)を備える、PD‐1結合分子に関する。本発明は特に、免疫細胞の表面上に存在する免疫チェックポイントの制御に関与する分子のエピトープに更に結合できる、このようなPD‐1結合分子に関する。本発明はまた、PD‐1の検出又は免疫応答の刺激のためにこのようなPD‐1結合分子を使用する方法に関係する。本発明はまた、上述のような選択された抗PD‐1抗体の1つ又は複数のPD‐1結合ドメインを備えるPD‐1結合分子を、免疫応答を刺激するのに効果的な1つ若しくは複数の追加の分子と組み合わせて、及び/又は癌抗原に特異的に結合する1つ若しくは複数の追
加の分子と組み合わせて投与する、併用療法に関する。
本発明の抗体は、当該免疫グロブリン分子の可変ドメインに位置する少なくとも1つの抗原認識部位によって、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチド等の標的に特異的に結合できる、免疫グロブリン分子である。本明細書において使用される場合、用語「抗体(antibody及びantibodies)」は、モノクローナル抗体、多重特異性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、合成抗体、キメラ抗体、ポリクローナル抗体、ラクダ化抗体、単鎖Fv(scFv)、単鎖抗体、Fab断片、F(ab’)断片、ジスルフィド結合二重特異性Fv(sdFv)、細胞内抗体、及び以上のうちのいずれかのエピトープ結合断片を包含する。特に抗体は、免疫グロブリン分子及び免疫グロブリン分子の免疫学的に活性の断片、即ち抗原結合部位を含有する分子を含む。免疫グロブリン分子は、いずれのタイプ(例えばIgG、IgE、IgM、IgD、IgA及びIgY)、クラス(例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及びIgA2)又はサブクラスのものとすることができる。抗体は、診断学におけるその公知の使用法に加えて、治療剤として有用であることが示されている。抗体は、ポリペプチド又はタンパク質又は非タンパク質分子に免疫特異的に結合できる。というのは、このような分子上に特定のドメイン又は部分又は形態(「エピトープ(epitope)」)が存在するためである。エピトープ含有分子は、免疫学的活性を有することができ、これにより、動物における抗体産生応答を誘発する。このような分子を「抗原(antigen)」と呼ぶ。この数十年、抗体の治療的潜在能力に対する関心が再び高まっており、抗体は、生命工学由来の薬剤の筆頭となるクラスの1つとなっている(Chan, C.E. et al. (2009) “The Use Of Antibodies In The Treatment Of Infectious Diseases,” Singapore Med. J. 50(7):663-666)。200を超える抗体系薬剤が使用認可済み、又は開発中である。
抗体部分を備える融合タンパク質、ヒト化モノクローナル抗体、キメラモノクローナル抗体、及び必要な特異性及び抗原への結合能力を有する抗原認識部位を備える免疫グロブリン分子の他のいずれの修飾構成を包含する。抗原の源又は抗原を作製する方法(例えば、ハイブリドーマ、ファージ選択、組み換え発現、遺伝子導入動物等による)に関して、限定は意図されていない。この用語は、免疫グロブリン全体、及び「抗体」の定義において上述した断片等を含む。モノクローナル抗体の作製方法は当該技術分野において公知である。採用してよい1つの方法は、Kohler, G. et al. (1975) “Continuous Cultures Of Fused Cells Secreting Antibody Of Predefined Specificity,” Nature 256:495-497の方法又はその修正例である。典型的には、モノクローナル抗体はマウス、ラット又はウサギにおいて発現する。上記抗体は、動物を、所望のエピトープを含有する免疫原性量の細胞、細胞抽出物又はタンパク製剤で免疫化することによって産生される。免疫原は、一次細胞、培養された細胞株、癌細胞、タンパク質、ペプチド、核酸又は組織とすることができるが、これらに限定されない。免疫化に使用してよい細胞は、これらを免疫原として使用するよりもある期間(例えば少なくとも24時間)だけ前に、培養してよい。細胞は単独で、又はRibi等の非変性アジュバントと組み合わせて、免疫原として使用してよい(Jennings, V.M. (1995) “Review of Selected Adjuvants Used in Antibody Production,” ILAR J. 37(3):119-125参照)。一般に細胞は、免疫原として使用される際、完全
な状態、及び好ましくは生存できる状態に維持しなければならない。完全な細胞は、破裂した細胞よりも、免疫性を与えられた動物が抗原をより良好に検出できるようにすること
ができる。変性又は強いアジュバント、例えばフロイントアジュバントの使用は、細胞を破裂させる場合があり、従って推奨されない。免疫原は、2週間に1回若しくは1週間に1回等、周期的な間隔で複数回投与してよく、又は動物中(例えば組織組み換え中)に生存能力を維持できるように投与してよい。あるいは、所望の病原性エピトープに対する免疫特異性を有する既存のモノクローナル抗体及び他の同等の抗体は、当該技術分野で公知のいずれの手段によって、組み換え配列及び産生できる。一実施形態では、このような抗体を配列し、続いてポリヌクレオチド配列を発現又は繁殖のためのベクターにクローン化する。関心対象の抗体をエンコードする配列は、宿主細胞中のベクター中に保持され、続いて上記宿主細胞を、将来使用するために膨張させて冷凍できる。このような抗体のポリヌクレオチド配列は、本発明の単一特異性又は多重特異性(例えば二重特異性、三重特異性及び四重特異性)分子、並びに親和性最適化済み、キメラ抗体、ヒト化抗体及び/又はイヌ化抗体を生成することによって、抗体の親和性又は他の特徴を改善するための、遺伝子操作のために使用してよい。抗体をヒト化する際の一般原理は、抗体の抗原結合部分の塩基配列を保持しながら、抗体の非ヒト残部をヒト抗体配列と交換するステップを伴う。
同様に、抗体重鎖の第1、第2及び第3のCDRである(又は第1、第2及び第3のCDRとして機能し得る)ポリペプチドは、本明細書ではそれぞれCDRH1ドメイン、CD
RH2ドメイン及びCDRH3ドメインと呼ばれる。よって、CDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン、CDRL3ドメイン、CDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン、及びCDRH3ドメインという用語は、あるタンパク質に組み込まれた場合に、当該タンパク質が、軽鎖及び重鎖若しくはダイアボディ若しくは単鎖結合分子(例えばscFv、BiTe等)を有する抗体であるか、又は別のタイプのタンパク質であるかにかかわらず、当該タンパク質を、特定のエピトープに結合できるようにする、ポリペプチドを対象としている。従って本明細書中で使用される場合、用語「エピトープ結合断片(epitope‐binding fragment)」は、あるエピトープに免疫特異的に結合できる抗体の断片を意味し、用語「エピトープ結合部位(epitope‐binding site)」は、エピトープ結合において役割を果たすエピトープ結合断片を含む分子の当該部分を指す。エピトープ結合部位は、このような抗体のCDRドメインのうちの1、2、3、4、5個又は6個全てを含有してよく、このようなエピトープに免疫特異的に結合できるものの、このような抗体のエピトープとは異なるエピトープに対する免疫特異性、親和性又
は選択性を呈してもよい。しかしながら好ましくは、エピトープ結合断片は、このような抗体のCDRドメインのうちの6個全てを含有することになる。ある抗体のエピトープ結合断片は、単一のポリペプチド鎖(例えばscFv)であってよく、又はそれぞれがアミノ末端及びカルボキシ末端を有する2つ以上のポリペプチド鎖(例えばダイアボディ、Fab断片、F(ab’)2断片等)を含んでよい。
方の可変ドメインのカルボキシ末端と他方の可変ドメインのアミノ末端との間の約3.5nmを埋める連結ペプチドの例を記載している。他の配列のリンカーも設計及び使用されている(Bird et al. (1988), "Single-Chain Antigen-Binding Proteins," Science 242:423-426)。リンカーは、薬剤又はアタッチメントを固体支持体に取り付ける等の更なる機能のために修飾できる。単鎖変異型は、組み換え又は合成によって産生できる。scFvの合成産生のために、自動合成器を使用できる。scFvの組み換え産生のためには、scFvをエンコードするポリヌクレオチドを含有する好適なプラスミドを、酵母、植物、昆虫又は哺乳類細胞等の真核細胞又は大腸菌等の原核細胞といった、好適な宿主細胞に導入できる。関心対象のscFvをエンコードするポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチドのライゲーションといった慣用の操作によって作製できる。得られたscFvは、当該技術分野において公知の標準的なタンパク質精製技法を用いて単離できる。
mAb 12、PD‐1 mAb 13、PD‐1 mAb 14又はPD‐1 mAb 15の、ヒト化、キメラ又はイヌ化変異体を含む。このような抗体の可変ドメインのポリヌクレオチド配列は、上記誘導体を生成するため及び上記抗体の親和性又は他の特徴を改善するための遺伝子操作のために使用できる。抗体をヒト化する際の一般原理は、抗体の抗原結合部分の塩基配列を保持しながら、抗体の非ヒト残部をヒト抗体配列と交換するステップを伴う。モノクローナル抗体をヒト化するためには、4つの一般的なステップが存在する。上記ステップは以下の通りである:(1)開始抗体の軽鎖及び重鎖可変ドメインのヌクレオチド及び予測されるアミノ酸配列を決定するステップ;(2)ヒト化抗体又はイヌ化抗体を設計するステップ、即ちヒト化又はイヌ化プロセス中に使用する抗体フレームワーク領域を決定するステップ;(3)実際のヒト化又はイヌ化法/技術;並びに(4)ヒト化抗体のトランスフェクション及び発現。例えば米国特許第4,816,567号;米国特許第5,807,715号;米国特許第5,866,692号;及び米国特許第6,331,415号を参照。
i. (U.S.A.) 86:4220‐4224)。別のアプローチは、ヒト由来定常領域を提供することだ
けでなく、上記可変ドメインをヒト形態に可能な限り近くなるように変形させるために上記可変ドメインを修飾することにも、焦点を当てている。重鎖及び軽鎖両方の可変ドメインは、問題となる抗原に応答して変化して結合能力を決定する、4つのフレームワーク領域(FR)が隣接する3つの相補性決定領域(CDR)を内包することが知られており、上記フレームワーク領域は、ある所与の種において相対的に保存され、またCDRのための足場を提供するものと推定される。ある特定の抗原に対して非ヒト抗体を調製する際、非ヒト抗体由来のCDRを、修飾されるヒト抗体内に存在するFRに移植することによって、可変ドメインを「再成形」又は「ヒト化」できる。様々な抗体に対するこのアプローチの適用は、Sato, K. et al. (1993) “Reshaping A Human Antibody To Inhibit The Interleukin 6‐Dependent Tumor Cell Growth,” Cancer Res 53:851‐856. Riechmann, L. et al. (1988) “Reshaping Human Antibodies for Therapy,” Nature 332:323‐327; Verhoeyen, M. et al. (1988) “Reshaping Human Antibodies: Grafting An Antilysozyme Activity,” Science 239:1534‐1536; Kettleborough, C. A. et al. (1991) “Humanization Of A Mouse Monoclonal Antibody By CDR‐Grafting: The Importance Of Framework残基 On Loop Conformation,” Protein Engineering 4:773‐3783; Maeda, H. et al. (1991) “Construction Of Reshaped Human Antibodies With HIV‐Neutralizing Activity,” Human Antibodies Hybridoma 2:124‐134; Gorman, S. D. et al. (1991)
“Reshaping A Therapeutic CD4 Antibody,” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 88:4181‐4185; Tempest, P.R. et al. (1991) “Reshaping A Human Monoclonal Antibody To Inhibit Human Respiratory Syncytial Virus Infection in vivo,” Bio/Technology 9:266‐271; Co, M. S. et al. (1991) “Humanized Antibodies For Antiviral Therapy,
” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 88:2869‐2873; Carter, P. et al. (1992) “Humanization Of An Anti‐p185her2 Antibody For Human Cancer Therapy,” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 89:4285‐4289; 及びCo, M.S. et al. (1992) “Chimeric And Humanized Antibodies With Specificity For The CD33 Antigen,” J. Immunol. 148:1149
‐1154によって報告されている。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体は全てのCDR配列を保存する(例えば、マウス抗体からの6つのCDR全てを含有するヒト化マウス抗体)。他の実施形態では、ヒト化抗体は、オリジナルの抗体に対して配列が異なる改変された1つ又は複数のCDR(1つ、2つ、3つ、4つ、5つ又は6つ)を有する。
(1989); Shaw et al. (1987) “Characterization Of A Mouse/Human Chimeric Monoclonal Antibody (17-1A) To A Colon Cancer Tumor-Associated Antigen,” J. Immunol. 138:4534-4538;及びBrown et al. (1987) “Tumor-Specific Genetically Engineered Murine/Human Chimeric Monoclonal Antibody,” Cancer Res. 47:3577-3583を参照)。他の参照文献は、適切なヒト抗体定常ドメインと融合する前にヒト支持性フレームワーク領域(FR)にグラフと重合される、げっ歯類CDRについて説明している(例えば、Riechmann, L. et al. (1988) “Reshaping Human Antibodies for Therapy,” Nature 332:323-327; Verhoeyen, M. et al. (1988) “Reshaping Human Antibodies: Grafting An Antilysozyme Activity,” Science 239:1534-1536;及びJones et al. (1986) “Replacing The Complementarity-Determining Regions In A Human Antibody With Those From A Mouse,” Nature 321:522-525を参照)。別の参照文献は、組み換えによってベニアリングされたげっ歯類フレームワーク領域によって支持されたげっ歯類CDRについて説明している。例えば欧州公開特許第519,596号を参照。これらの「ヒト化」分子は、ヒトレ
シピエントのこれらの部分の治療的応用の期間及び効果を制限する、げっ歯類抗ヒト抗体分子に対する望ましくない免疫学的応答を最小化するよう設計される。抗体をヒト化するために利用してよい他の方法は、Daugherty et al. (1991) “Polymerase Chain Reaction Facilitates The Cloning, CDR-Grafting, And Rapid Expression Of A マウスMonoclonal Antibody Directed Against The CD18 Component Of Leukocyte Integrins,” Nucl.
Acids Res. 19:2471-2476並びに米国特許第6,180,377号;米国特許第6,054,297号;米国特許第5,997,867号;及び米国特許第5,866,692号によって開示されている。
2つの重鎖のCH2及びCH3ドメインは相互作用してFc領域を形成し、このFc領域は、Fcγ受容体(FcγR)を含むがこれに限定されない細胞Fc受容体によって認識されるドメインである。本明細書において使用される場合、用語「Fc領域(Fc region)」は、IgG重鎖のC末端領域を定義するために使用される。例示的なヒトIgG1のCH2‐CH3ドメインのアミノ酸配列は、(配列番号1):
231 240 250 260 270 280
APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
290 300 310 320 330
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
340 350 360 370 380
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
390 400 410 420 430
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
440 447
ALHNHYTQKS LSLSPGX
であり、これはKabatにおけるようなEUインデックスによって番号付与されており、Xはリシン(K)であるか、又は不在である。
APPVA-GPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVQFNWYVD
290 300 310 320 330
GVEVHNAKTK PREEQFNSTF RVVSVLTVVH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPA
340 350 360 370 380
PIEKTISKTK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDISVE
390 400 410 420 430
WESNGQPENN YKTTPPMLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
440 447
ALHNHYTQKS LSLSPGX
であり、これはKabatにおけるようなEUインデックスによって番号付与されており、Xはリシン(K)であるか、又は不在である。
APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVQFKWYVD
290 300 310 320 330
GVEVHNAKTK PREEQYNSTF RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
340 350 360 370 380
PIEKTISKTK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
390 400 410 420 430
WESSGQPENN YNTTPPMLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NIFSCSVMHE
440 447
ALHNRFTQKS LSLSPGX
であり、これはKabatにおけるようなEUインデックスによって番号付与されており、Xはリシン(K)であるか、又は不在である。
APEFLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD
290 300 310 320 330
GVEVHNAKTK PREEQFNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS
340 350 360 370 380
SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
390 400 410 420 430
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE
440 447
ALHNHYTQKS LSLSLGX
であり、これはKabatにおけるようなEUインデックスによって番号付与されており、Xはリシン(K)であるか、又は不在である。
るEUインデックスの番号付与である。「KabatににおけるようなEUインデックス(EU index as in Kabat)」は、ヒトIgG1 EU抗体の番号付与を指す。免疫グロブリンの成熟重鎖及び軽鎖の可変ドメインからのアミノ酸は、鎖内のアミノ酸の位置によって指定される。Kabatは、抗体に関する多数のアミノ酸配列を記載し、各サブグループに関するアミノ酸コンセンサス配列を識別し、また各アミノ酸に残基番号を割り当てており、CDRはKabatによって定義されているように識別される(Chothia, C. & Lesk, A. M.((1987) “Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobrins,”. J. Mol. Biol. 196:901‐917)によって定義される
CDRH1は、5残基前から始まることを理解されたい)。Kabatの番号付与スキー
ムは、保存されたアミノ酸を参照して、問題となる抗体を、Kabat中のコンセンサス配列のうちの1つと整列させることによって、Kabatの概要に含まれていない抗体にまで拡張可能である。残基番号を割り当てるための上記方法は、当該技術分野において標準的なものとなっており、キメラ又はヒト化変異体を含む異なる抗体中の同等の位置のアミノ酸を容易に識別する。例えば、ヒト抗体軽鎖の50位のアミノ酸は、マウス抗体軽鎖の50位のアミノ酸と同等の位置を占有する。
nc, G. et al., 1979, Hum. Genet.: 50, 199‐211)。特に、本発明の抗体が、いずれの免疫グロブリン遺伝子のいずれのアロタイプ、アイソアロタイプ又はハプロタイプを組み込むことができ、本明細書中で提示される配列のアロタイプ、アイソアロタイプ又はハプロタイプに限定されないと考えられる。更に、発現系によっては、CH3ドメインのC末端アミノ酸残基(上記太字)は、翻訳後に除去できる。従ってCH3ドメインのC末端残基は、本発明のPD‐1結合分子の任意のアミノ酸残基である。本発明によって具体的に包含されるのは、CH3ドメインのC末端残基が欠けたPD‐1結合分子である。また本発明によって具体的に包含されるのは、CH3ドメインのC末端リシン残基を含む構造である。
促進性メディエータの放出につながる。FcγRIIB遺伝子は、Bリンパ球上で発現し、その細胞外ドメインはFcγRIIAと96%同一であり、またIgG複合体に、区別できない様式で結合する。FcγRIIBの細胞質ドメイン中のITIMの存在は、FcγRの上述の阻害型サブクラスを定義する。最近、この阻害の分子的基礎が確率された。活性化FcγRと共同結紮すると、FcγRIIB中のITIMはリン酸化され、ポリリン酸イノシトール5’‐ホスファターゼ(SHIP)のSH2ドメインを誘引し、これは、ITAM含有FcγR仲介チロシンキナーゼ活性化の結果として放出されたホスホイノシトールを加水分解し、その結果、細胞内Ca++の流入を防止する。従って、FcγRIIBの架橋は、FcγR結紮に対する活性化応答を弱め、細胞応答性を阻害する。このようにして、B細胞活性化、B細胞増殖及び抗体分泌が中断される。
抗体が抗原のエピトープに結合する能力は、抗体のVL及びVHドメインの存在並びにアミノ酸配列に依存する。抗体軽鎖と抗体重鎖との相互作用、特にそのVLドメインとVHドメインとの相互作用は、天然抗体の2つのエプトープ結合部位のうちの1つを形成する。天然抗体は、1つのエピトープ種にのみ結合できる(即ちこれらは単一特異性である)が、これらは上記種の複数の複製に結合できる(即ち2価性又は多価性を示す)。
優先的に結合してもしなくてもよいことも理解される。従って「免疫特異的結合(immunospecific binding)」は、排他的結合を必ずしも必要としない(ただし含むことはできる)。一般に、ただし必ずしもそうではないが、結合に関する言及は「特異的」結合を意味する。2つの分子は、これらの結合が、これら2つの分子それぞれのリガンドに受容体が結合する特異性を呈する場合に、「生理学的に特異的な(physiospecific)」様式で互いに結合できると言い表される。
に同時に結合できる多重特異性抗体ベースの分子を生成することにより、並びに/又は同一のエピトープ及び/若しくは抗原に関してより高い価(即ち3つ以上の結合部位)を有する抗体ベースの分子を生成することにより、増強できる。
軽鎖にダイアボディを付加するステップ、又は抗体の軽鎖及び重鎖に追加のVL及びVHドメインを付加するステップ、又は異種融合タンパク質を互いに対して付加するステップ若しくは複数のFabドメインを互いに対して連鎖させるステップ)を開示している。従って、これらの文書に開示されている分子は、ナイーブ抗体構造を、追加の抗原種に結合できる能力と交換している。
(Hollinger et al.);米国特許第2004/0220388号;国際公開第02/02781号(Mertens et al.); Alt et al. (1999) FEBS Lett. 454(1-2):90-94; Lu, D. et al. (2005) “A Fully Human Recombinant IgG-Like Bispecific Antibody To Both The Epidermal Growth Factor Receptor And The Insulin-Like Growth Factor Receptor For Enhanced Antitumor Activity,” J. Biol. Chem. 280(20):19665-19672;国際公開第02/02781 号(Mertens et al.); Olafsen, T. et al. (2004) “Covalent Disulfide-Linked Anti-CEA Diabody Allows Site-Specific Conjugation And Radiolabeling For Tumor Targeting Applications,” Protein Eng. Des. Sel. 17(1):21-27; Wu, A. et al. (2001) “Multimerization Of A Chimeric Anti-CD20 Single Chain Fv-Fv Fusion Protein Is Mediated Through Variable Domain Exchange,” Protein Engineering 14(2):1025-1033; Asano et al. (2004) “A Diabody For Cancer Immunotherapy And Its Functional Enhancement By Fusion Of Human Fc Domain,” Abstract 3P-683, J. Biochem. 76(8):992; Takemura, S. et al. (2000) “Construction Of A Diabody (Small Recombinant Bispecific Antibody) Using A Refolding System,” Protein Eng. 13(8):583-588; Baeuerle, P.A. et al. (2009) “Bispecific T-Cell Engaging Antibodies For
Cancer Therapy,” Cancer Res. 69(12):4941-4944を参照)。
他方の可変ドメインのアミノ末端との間の約3.5nmを埋める連結ペプチドの例を記載している。他の配列のリンカーも設計及び使用されている(Bird et al. (1988) “Single-Chain Antigen-Binding Proteins,” Science 242:423-426)。リンカーは、薬剤の付
着又は剛性支持体の付着といった追加の機能のために修飾できる。単鎖変異体は、組み換えによって又は合成によって産生できる。scFvの合成産生に関しては、自動化されたシンセサイザを使用できる。scFvの組み換え産生に関しては、scFvをエンコードするポリヌクレオチドを含有する好適なプラスミドを、酵母、植物、昆虫若しくは哺乳類細胞等の真核細胞又は大腸菌等の原核細胞である好適な宿主細胞に導入できる。関心対象のscFvをエンコードするポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチドのライゲーション等の従来の操作によって作製できる。得られたscFvは、当該技術分野で公知の標準的なタンパク質精製技術を用いて単離できる。
を提供する。当該技術分野において公知のダイアボディ分子は、(〜50kDa以下の小さいサイズのダイアボディに関して)その高い結合価、低い解離率及び循環からの迅速な排除により、腫瘍撮像の分野での特定の使用も示している(Fitzgerald et al. (1997)
“Improved Tumour Targeting By Disulphide Stabilized Diabodies Expressed In Pichia pastoris,” Protein Eng. 10:1221)。
“Hybrid Antibodies Can Target Sites For Attack By T Cells,” Nature 314:628-631, and Holliger et al. (1996) “Specific Killing Of Lymphoma Cells By Cytotoxic T-Cells Mediated By A Bispecific Diabody,” Protein Eng. 9:299-305; Marvin et al. (2005) “Recombinant Approaches To IgG-Like Bispecific Antibodies,” Acta Pharmacol. Sin. 26:649-658)。あるいは又は更に、二重特異性ダイアボディを用いて、異なる細胞の表面上又は単一の細胞上に受容体をコライゲーションできる。異なる細胞及び/又は受容体のコライゲーションは、エフェクタ機能及び/又は免疫細胞シグナリングを変調するために有用である。エピトープ結合部位を含む多重特異性分子(例えば二重特異性ダイアボディ)は、Tリンパ球、ナチュラルキラー(NK)細胞、抗原提示細胞又は他の単核細胞上で発現する、B7‐H3(CD276)、B7‐H4(VTCN1)、BTLA(CD272)、CD3、CD8、CD16、CD27、CD32、CD40、CD40L、CD47、CD64、CD70(CD27L)、CD80(B7‐1)、CD86(B7‐2)、CD94(KLRD1)、CD137(4‐1BB)、CD137L(4‐1BBL)、CD226、CTLA‐4(CD152)、ガレクチン‐9、GITR、GITRL、HHLA2、ICOS(CD278)、ICOSL(CD275)、キラー活性化受容体(KIR)、LAG‐3(CD223)、LIGHT(TNFSF14、CD258)、MHCクラスI若しくはII、NKG2a、NKG2d、OX40(CD134)、OX40L(CD134L)、PD1H、PD‐1(CD279)、PD‐L1(B7‐H1、CD274)、PD‐L2(B7‐CD、CD273)、PVR(NECL5、CD155)、SIRPa、TCR、TIGIT、TIM‐3(HAVCR2)、及び/又はVISTA(PD‐1H)といった、いずれの免疫細胞の表面決定因子を指向し得る。特に、免疫チェックポイント(又はそのリガンド)の制御に関与する細胞表面受容体を指向するエピトープ結合部位は、免疫チェックポイント分子の阻害シグナリングに拮抗するか又はこれをブロックすることによって、被験者の免疫応答を刺激、上方制御又は増強する、二重特異性又は多重特異性結合分子の生成において有用である。免疫チェックポイントの制御に関与する分子としては、限定するものではないが、B7‐H3、B7‐H4、BTLA、CD40、CD40L、CD47、CD70、CD80、CD86、CD94、CD137、CD137L、CD226、CTLA‐4、ガレクチン‐9、GITR、GITRL、HHLA2、ICOS、ICOSL、KIR、LAG‐3、LIGHT、MHCクラスI若しくはII、NKG2a、NKG2d、OX40、OX40L、PD1H、PD‐1、PD‐L1、PD‐L2、PVR、SIRPa、TCR、TIGIT、TIM‐3及び/又はVISTAが挙げられる。
)ため、このようなポリペプチドの産生は、同一種のポリペプチド間での共有結合を防止する(即ちホモ二量体化を防止する)ような方法で達成しなければならない(Takemura, S. et al. (2000) “Construction Of A Diabody (Small Recombinant Bispecific Antibody) Using A Refolding System,” Protein Eng. 13(8):583-588)。従って本技術分野
は、このようなポリペプチドの非共有結合的連結を教示している(例えばOlafsen et al.
(2004) “Covalent Disulfide-Linked Anti-CEA Diabody Allows Site-Specific Conjugation And Radiolabeling For Tumor Targeting Applications,” Prot. Engr. Des. Sel. 17:21-27; Asano et al. (2004) “A Diabody For Cancer Immunotherapy And Its Functional Enhancement By Fusion Of Human Fc Domain,” Abstract 3P-683, J. Biochem.
76(8):992; Takemura, S. et al. (2000) “Construction Of A Diabody (Small Recombinant Bispecific Antibody) Using A Refolding System,” Protein Eng. 13(8):583-588; Lu, D. et al. (2005) “A Fully Human Recombinant IgG-Like Bispecific Antibody
To Both The Epidermal Growth Factor Receptor And The Insulin-Like Growth Factor
Receptor For Enhanced Antitumor Activity,” J. Biol. Chem. 280(20):19665-19672
参照)。
Of B Cell Activation Via Recruitment Of Fcgamma Receptor IIb (CD32B) Inhibitory
Function With A Novel Bispecific Antibody Scaffold,” Arthritis Rheum. 62(7):1933-1943; Johnson, S. et al. (2010) “Effector Cell Recruitment With Novel Fv-Based Dual-Affinity Re-Targeting Protein Leads To Potent Tumor Cytolysis And in vivo B-Cell Depletion,” J. Mol. Biol. 399(3):436-449参照)。このようなダイアボディは、2つ以上の共有結合的に複合体化したポリペプチドを備え、1つ又は複数のシステイン残基を、ジスルフィド結合を形成でき、これによって2つのポリペプチド鎖を共有結合させる、採用したポリペプチド種それぞれの中へと加工するステップを伴う。例えば、このような構造のC末端へのシステイン残基の追加は、ポリペプチド鎖間のジスルフィド結
合を可能とすることが分かっており、これは、2価分子の結合特性に干渉することなく、得られるヘテロ二量体を安定化させる。
結合領域を備える第2のドメイン;及び(iii)システイン残基(又はシステイン含有ドメイン)と、上記第1のポリペプチド鎖とのヘテロ二量体化を促進するヘテロ二量体促進ドメインとを含有する、第3のドメインを含有する。ここで、2つの第1のポリペプチドは互いに複合体化して、Fc領域を形成する。図3A〜3Cは、異なるヘテロ二量体促進ドメインを利用するこのようなダイアボディの3つの変異型の概略図を提示する。
3-0189263号;欧州公開特許第1078004号;欧州公開特許第237186
6号;欧州公開特許第2361936号;及び欧州公開特許第1293514号;国際公開第1999/057150号;国際公開第2003/025018号;及び国際公開第2013/013700号参照)。
‐Specific Binding Molecules That Specifically Bind to Multiple Cancer Antigens and Methods of Use Thereof」、2015年5月29日出願を参照)。このような3価分子を利用して、単一特異性、二重特異性又は三重特異性分子を生成してよい。図6A〜6Fは、3つ又は4つのポリペプチド鎖を含むこのような3価分子の概略図を提示する。
本発明の好ましいPD‐1結合分子としては、抗体、ダイアボディ、BiTE等が挙げられ、これらは、ヒトPD‐1(CD279)の連続又は不連続(例えば配座)部分(エピトープ)に結合できる。本発明のPD‐1結合分子は好ましくは、1つ又は複数の非ヒト種、特に霊長類種(及び特にカニクイザル等の霊長類種)のPD‐1分子に結合する能力も示す。代表的なヒトPD‐1ポリペプチド(NCBI配列NP_005009.2;20アミノ酸残基シグナル配列(下線)及び268アミノ酸残基成熟タンパク質を含む)は、アミノ酸配列(配列番号68):
MQIPQAPWPV VWAVLQLGWR PGWFLDSPDR PWNPPTFSPA LLVVTEGDNA
TFTCSFSNTS ESFVLNWYRM SPSNQTDKLA AFPEDRSQPG QDCRFRVTQL
PNGRDFHMSV VRARRNDSGT YLCGAISLAP KAQIKESLRA ELRVTERRAE
VPTAHPSPSP RPAGQFQTLV VGVVGGLLGS LVLLVWVLAV ICSRAARGTI
GARRTGQPLK EDPSAVPVFS VDYGELDFQW REKTPEPPVP CVPEQTEYAT
IVFPSGMGTS SPARRGSADG PRSAQPLRPE DGHCSWPL
を有する。
(1)刺激ヒトT細胞の表面に内在的に発現したヒトPD‐1に特異的に結合する;
(2)平衡結合定数(KD)40nM以下でヒトPD‐1に特異的に結合する;
(3)平衡結合定数(KD)5nM以下でヒトPD‐1に特異的に結合する;
(4)オン速度(Ka)1.5×104M-1分-1以上でヒトPD‐1に特異的に結合する;
(5)オン速度(Ka)90.0×104M-1分-1以上でヒトPD‐1に特異的に結合する;
(6)オフ速度(Kd)7×10-4分-1以下でヒトPD‐1に特異的に結合する;
(7)オフ速度(Kd)2×10-4分-1以下でヒトPD‐1に特異的に結合する;
(8)非ヒト霊長類PD‐1(例えばカニクイザルのPD‐1)に特異的に結合する;
(9)PD‐1に対するPD‐1リガンド(PD‐L1/PD‐L2)の結合/阻害活性を阻害する(即ちブロックするか若しくはこれに干渉する);
(10)免疫応答を刺激する;及び/又は
(11)抗ヒトLAG‐3抗体との相乗効果により、抗原特異性T細胞応答を刺激する。
よるT細胞の刺激に起因する、T細胞の応答を指す。抗原特異的刺激に対するT細胞の応答の非限定的な例としては、増殖及びサイトカイン産生(例えばTNF‐α、IFN‐γ産生)が挙げられる。抗原特異的T細胞応答を刺激する、分子の能力は、例えば本明細書に記載されている黄色ブドウ球菌エンテロトキシンB型抗原(「SEB」)刺激PBMCアッセイを用いて決定できる。
mAb 10」、「PD‐1 mAb 11」、「PD‐1 mAb 12」、「PD‐1 mAb 13」、「PD‐1 mAb 14」又は「PD‐1 mAb 15」のVH及び/又はVLドメインを有し、より好ましくは、このような抗ヒトPD‐1モノクローナル抗体の、VHドメインのCDRHのうちの1つ、2つ若しくは3つ全て、及び/
又はVLドメインのCDRLのうちの1つ、2つ若しくは3つ全てを有する。このような
好ましい抗ヒトPD‐1結合分子は、二重特異性(又は多重特異性)抗体、キメラ又はヒト化抗体、BiTe、ダイアボディ等、及び変異型Fc領域を有するこのような結合分子を含む。
(A)(1)PD‐1 mAb 1のVHドメインの3つのCDRH;
(2)PD‐1 mAb 1のVLドメインの3つのCDRL;
(3)PD‐1 mAb 1のVHドメインの3つのCDRH、及びPD‐1
mAb 1のVLドメインの3つのCDRL;
(4)hPD‐1 mAb 1 VH1のVHドメイン;
(5)hPD‐1 mAb 1 VL1のVLドメイン;
(6)hPD‐1 mAb 1のVH及びVLドメイン;
(B)(1)PD‐1 mAb 2のVHドメインの3つのCDRH;
(2)PD‐1 mAb 2のVLドメインの3つのCDRL;
(3)PD‐1 mAb 2のVHドメインの3つのCDRH、及びPD‐1
mAb 2のVLドメインの3つのCDRL;
(4)hPD‐1 mAb 2 VH1のVHドメイン;
(5)hPD‐1 mAb 2 VL1のVLドメイン;
(6)hPD‐1 mAb 2のVH及びVLドメイン;
(C)(1)PD‐1 mAb 3のVHドメインの3つのCDRH;
(2)PD‐1 mAb 3のVLドメインの3つのCDRL;
(3)PD‐1 mAb 3のVHドメインの3つのCDRH、及びPD‐1
mAb 3のVLドメインの3つのCDRL;
(D)(1)PD‐1 mAb 4のVHドメインの3つのCDRH;
(2)PD‐1 mAb 4のVLドメインの3つのCDRL;
(3)PD‐1 mAb 4のVHドメインの3つのCDRH、及びPD‐1
mAb 4のVLドメインの3つのCDRL;
(E)(1)PD‐1 mAb 5のVHドメインの3つのCDRH;
(2)PD‐1 mAb 5のVLドメインの3つのCDRL;
(3)PD‐1 mAb 5のVHドメインの3つのCDRH、及びPD‐1
mAb 5のVLドメインの3つのCDRL;
(F)(1)PD‐1 mAb 6のVHドメインの3つのCDRH;
(2)PD‐1 mAb 6のVLドメインの3つのCDRL;
(3)PD‐1 mAb 6のVHドメインの3つのCDRH、及びPD‐1
mAb 6のVLドメインの3つのCDRL;
(G)(1)PD‐1 mAb 7のVHドメインの3つのCDRH;
(2)PD‐1 mAb 7若しくはhPD‐1 mAb 7 VL2若しくはhPD‐1 mAb 7 VL3のVLドメインの3つのCDRL;
(3)PD‐1 mAb 7のVHドメインの3つのCDRH、及びPD‐1
mAb 7若しくはhPD‐1 mAb 7 VL2若しくはhPD‐1 mAb 7 VL3のVLドメインの3つのCDRL;
(4)hPD‐1 mAb 7 VH1若しくはhPD‐1 mAb 7 VH2のVHドメイン;
(5)hPD‐1 mAb 7 VL1若しくはhPD‐1 mAb 7 VL2若しくはhPD‐1 mAb 7 VL 3のVLドメイン;
(6)hPD‐1 mAb 7(1.1)若しくはhPD‐1 mAb 7(1.2)若しくはhPD‐1 mAb 7(1.3)若しくはhPD‐1 mAb 7(2.1)若しくはhPD‐1 mAb 7(2.2)若しくはhPD‐1 mAb 7(2.3)のVH及びVLドメイン;
(H)(1)PD‐1 mAb 8のVHドメインの3つのCDRH;
(2)PD‐1 mAb 8のVLドメインの3つのCDRL;
(3)PD‐1 mAb 8のVHドメインの3つのCDRH、及びPD‐1
mAb 8のVLドメインの3つのCDRL;
(I)(1)PD‐1 mAb 9若しくはhPD‐1 mAb 9 VH2のVHドメインの3つのCDRH;
(2)PD‐1 mAb 9若しくはhPD‐1 mAb 9 VL2のVLドメインの3つのCDRL;
(3)PD‐1 mAb 9若しくはhPD‐1 mAb 9 VH2のVHドメインの3つのCDRH及びPD‐1 mAb 9若しくはhPD‐1 mAb 9 V
L2のVLドメインの3つのCDRL;
(4)hPD‐1 mAb 9 VH1若しくはhPD‐1 mAb 9 VH2のVHドメイン;
(5)hPD‐1 mAb 9 VL1若しくはhPD‐1 mAb 9 VL2のVLドメイン;
(6)hPD‐1 mAb 9(1.1)若しくはhPD‐1 mAb 9(1.2)若しくはhPD‐1 mAb 9(2.1)若しくはhPD‐1 mAb 9(2.2)のVH及びVLドメインl
(J)(1)PD‐1 mAb 10のVHドメインの3つのCDRH;
(2)PD‐1 mAb 10のVLドメインの3つのCDRL;
(3)PD‐1 mAb 10のVHドメインの3つのCDRH、及びPD‐1
mAb 10のVLドメインの3つのCDRL;
(K)(1)PD‐1 mAb 11のVHドメインの3つのCDRH;
(2)PD‐1 mAb 11のVLドメインの3つのCDRL;
(3)PD‐1 mAb 11のVHドメインの3つのCDRH、及びPD‐1
mAb 11のVLドメインの3つのCDRL;
(L)(1)PD‐1 mAb 12のVHドメインの3つのCDRH;
(2)PD‐1 mAb 12のVLドメインの3つのCDRL;
(3)PD‐1 mAb 12のVHドメインの3つのCDRH、及びPD‐1
mAb 12のVLドメインの3つのCDRL;
(M)(1)PD‐1 mAb 13のVHドメインの3つのCDRH;
(2)PD‐1 mAb 13のVLドメインの3つのCDRL;
(3)PD‐1 mAb 13のVHドメインの3つのCDRH、及びPD‐1
mAb 13のVLドメインの3つのCDRL;
(N)(1)PD‐1 mAb 14のVHドメインの3つのCDRH;
(2)PD‐1 mAb 14のVLドメインの3つのCDRL;
(3)PD‐1 mAb 14のVHドメインの3つのCDRH、及びPD‐1
mAb 14のVLドメインの3つのCDRL;
(O)(1)PD‐1 mAb 15のVHドメインの3つのCDRH;
(2)PD‐1 mAb 15のVLドメインの3つのCDRL;
(3)PD‐1 mAb 15のVHドメインの3つのCDRH、及びPD‐1
mAb 15のVLドメインの3つのCDRL;
(4)hPD‐1 mAb 15 VH1のVHドメイン;
(5)hPD‐1 mAb 15 VL1のVLドメイン;
(6)hPD‐1 mAb 15のVH及びVLドメイン;
を有するか、又はPD‐1 mAb 1、PD‐1 mAb 2、PD‐1 mAb 3、PD‐1 mAb 4、PD‐1 mAb 5、PD‐1 mAb 6、PD‐1 mAb 7、PD‐1 mAb 8、PD‐1 mAb 9、PD‐1 mAb 10、PD‐1 mAb 11、PD‐1 mAb 12、PD‐1 mAb 13、PD‐1 mAb 14若しくはPD‐1 mAb 15と同一のエピトープに結合する、若しくは結合に関して競合する、PD‐1結合ドメインを備えるPD‐1結合分子に関する。
1.マウス抗ヒトPD‐1抗体PD‐1 mAb 1
PD‐1 mAb 1のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号69)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示す)。
DVQLQESGPG RVKPSQSLSL TCTVTGFSIT NDYAWNWIRQ FPGNKLEWMG
HITYSGSTSY NPSLKSRISI TRDTSKNHFF LQLSSVTPED TATYYCARDY
GSGYPYTLDY WGQGTSVTVS S
PD‐1 mAb 1のCDRH1(配列番号71):NDYAWN
PD‐1 mAb 1のCDRH2(配列番号72):HITYSGSTSYNPSLKS
PD‐1 mAb 1のCDRH3(配列番号73):DYGSGYPYTLDY
cagatccagt gatgtgcagc ttcaggagtc gggacctggc cgggtgaaac
cttctcagtc tctgtccctc acctgcactg tcactggctt ctcaatcacc
aatgattatg cctggaactg gatccgacag tttccaggaa acaaactgga
gtggatgggc cacataacct acagtggcag cactagctac aacccatctc
tcaaaagtcg aatctctatc actcgggaca catccaagaa ccacttcttc
ctgcagttga gttctgtgac tcctgaggac acagccacat attactgtgc
aagagattac ggtagtggct acccctatac tttggactac tggggtcaag
gtacctcagt caccgtctcc tcc
である。
QIVLTQSPAL MSASPGEKVT MTCSATSIVS YVYWYQQKPG SSPQPWIYLT
SNLASGVPAR FSGSGSGTSY SLTISSMEAE DAATYYCQQW SDNPYTFGGG
TKLEIK
PD‐1 mAb 1のCDRL1(配列番号76):SATSIVSYVY
PD‐1 mAb 1のCDRL2(配列番号77):LTSNLAS
PD‐1 mAb 1のCDRL3(配列番号78):QQWSDNPYT
caaattgttc tcacccagtc tccagcactc atgtctgcat ctccagggga
gaaggtcacc atgacctgca gtgccacctc aattgtaagt tacgtttact
ggtaccagca gaagcctgga tcctcccccc aaccctggat ttatctcaca
tccaacctgg cttctggagt ccctgctcgc ttcagtggca gtgggtctgg
gacctcttac tctctcacaa tcagcagcat ggaggctgaa gatgctgcca
cttattactg ccagcagtgg agtgataacc cgtacacgtt cggagggggg
accaagctgg aaataaaa
である。
上述のマウス抗ヒトPD‐1抗体PD‐1 mAb 1を、抗原エピトープが識別された場合にヒト化し、更に脱免疫化して、ヒトレシピエントへの投与時にその抗原性を低減するための抗ヒトPD‐1抗体のヒト化の能力を実証した。ヒト化により、ここでは「hPD‐1 mAb 1 VH1」と呼ばれる1つのヒト化VHドメインと、ここでは「hPD‐1 mAb 1 VL1」と呼ばれる1つのヒト化VLドメインとが得られた。従って、上記ヒト化VHドメインと対合した上記ヒト化VLドメインを備える抗体を、「hPD‐1 mAb 1」と呼ぶ。
DVQLQESGPG LVKPSQTLSL TCTVSGFSIS NDYAWNWIRQ PPGKGLEWIG
HITYSGSTSY NPSLKSRLTI TRDTSKNQFV LTMTNMDPVD TATYYCARDY
GSGYPYTLDY WGQGTTVTVS S
gacgtacagc tccaggaaag tggcccaggt ctggtgaagc catcccagac
actgagcctg acttgcaccg tgagtggctt ctccatctca aatgactacg
cctggaattg gattaggcag cctcccggta aagggctgga gtggatcggc
cacatcacat acagcggctc cacatcatat aatcccagtc tgaagagccg
tcttaccatt actcgcgaca ctagtaagaa ccagtttgtt ctgaccatga
ccaacatgga ccctgtggat actgcaacat actattgtgc tcgagattat
ggttctggtt acccttatac actcgactac tggggacagg gaaccactgt
gaccgtgagc tcc
である。
EIVLTQSPAT LSVSPGEKVT ITCSATSIVS YVYWYQQKPG QAPQPLIYLT
SNLASGIPAR FSGSGSGTDF TLTISSLEAE DAATYYCQQW SDNPYTFGGG
TKVEIK
gaaatcgttc tgacccagag cccagcaacc ctgtctgtct cccccggaga
aaaggtcacc attacttgct ctgctacttc tatcgtgtcc tacgtgtact
ggtatcagca gaagcccggt caggctcccc agccattgat atatctgacc
agcaacctgg cttctggtat cccagctcgt ttttccggta gcgggtccgg
gactgatttc actttgacta tcagctctct ggaggcagaa gacgccgcca
cctattattg tcaacagtgg tcagacaatc catacacttt tggcggtggc
accaaagtcg aaataaag
である。
1.マウス抗ヒトPD‐1抗体PD‐1 mAb 2
PD‐1 mAb 2のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号83)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示す):
DVQLVESGGG LVQPGGSRKL SCAASGFVFS SFGMHWVRQA PEKGLEWVAY
ISSGSMSISY ADTVKGRFTV TRDNAKNTLF LQMTSLRSED TAIYYCASLS
DYFDYWGQGT TLTVSS
PD‐1 mAb 2のCDRH1(配列番号85):SFGMH
PD‐1 mAb 2のCDRH2(配列番号86):YISSGSMSISYADTVKG
PD‐1 mAb 2のCDRH3(配列番号87):LSDYFDY
gatgtgcagc tcgtggagtc tgggggaggc ttagtgcagc ctggagggtc
ccggaaactc tcctgtgcag cctctggatt cgttttcagt agctttggaa
tgcactgggt tcgtcaggct ccagagaagg ggctggagtg ggtcgcatac
atcagtagtg gcagtatgag catttcctat gcagacacag tgaagggccg
attcaccgtc accagagaca atgccaagaa caccctgttc ctgcaaatga
ccagtctaag gtctgaggac acggccattt attactgtgc atccctgagt
gactactttg actactgggg ccaaggcacc actctcacag tctcctcc
である。
DVVMSQTPLS LPVSLGDQAS ISCRSSQSLV HSTGNTYLHW YLQKPGQSPK
LLIYRVSNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDLGV FFCSQTTHVP
WTFGGGTKLE IK
PD‐1 mAb 2のCDRL1(配列番号90):RSSQSLVHSTGNTYLH
PD‐1 mAb 2のCDRL2(配列番号91):RVSNRFS
PD‐1 mAb 2のCDRL3(配列番号92):SQTTHVPWT
gatgttgtga tgtcccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga
tcaagcctcc atctcttgca gatctagtca gagccttgtt cacagtactg
gaaacaccta tttacattgg tacctgcaga agccaggcca gtctccaaag
ctcctgatct acagggtttc taaccgattt tctggggtcc ccgacaggtt
cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc agtagagtgg
aggctgagga tctgggagtt tttttctgct ctcaaactac acatgttccg
tggacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaaa
である。
上述のマウス抗ヒトPD‐1抗体PD‐1 mAb 2を、抗原エピトープが識別された場合にヒト化し、更に脱免疫化して、ヒトレシピエントへの投与時にその抗原性を低減
するための抗ヒトPD‐1抗体のヒト化の能力を実証した。ヒト化により、ここでは「hPD‐1 mAb 2 VH1」と呼ばれる1つのヒト化VHドメインと、ここでは「hPD‐1 mAb 2 VL1」と呼ばれる1つのヒト化VLドメインとが得られた。従って、上記ヒト化VHドメインと対合した上記ヒト化VLドメインを備えるいずれの抗体を、「hPD‐1 mAb 2」と呼ぶ。
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFVFS SFGMHWVRQA PGKGLEWVAY
ISSGSMSISY ADTVKGRFTI SRDNAKNTLY LQMNSLRTED TALYYCASLS
DYFDYWGQGT TVTVSS
gaagtgcaat tggttgagag tggtggtggc ctggtgcagc caggtggaag
tctgcggttg tcctgtgcag caagcggatt tgtgttcagc tcttttggga
tgcattgggt gcgccaggct cccggcaagg gtctcgagtg ggtagcatac
atctccagcg ggtccatgtc tattagttat gccgacacag tgaaaggcag
gtttactatc tcccgtgaca atgcaaaaaa cacactgtac ctgcaaatga
atagcctgcg caccgaggac accgccttgt actactgcgc ttccctgtct
gattacttcg actactgggg tcagggcaca actgtgacag tttcttcc
である。
DVVMTQSPLS LPVTLGQPAS ISCRSSQSLV HSTGNTYLHW YLQKPGQSPQ
LLIYRVSNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCSQTTHVP
WTFGQGTKLE IK
gacgttgtga tgacacagtc accactgagt ctgccagtta ccctgggcca
gccagccagt atttcttgtc ggagttcaca gagtctggta cattccacag
gaaatacata tctccattgg tacctgcaaa aaccagggca gagcccccag
ctgctgattt atagagtgtc taatcgattt tctggcgtgc cagatcggtt
cagcggcagc gggtctggca ctgatttcac actgaaaatc tctagggtgg
aggcagagga cgtaggcgtt tactactgta gtcagaccac ccatgtaccc
tggacttttg gccaaggtac taagctggaa atcaag
である。
PD‐1 mAb 3のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号97)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示す);
QVQLQQSGAE LVRPGASVTL SCKASGYTFT DYVMHWVKQT PVHGLEWIGT
IDPETGGTAY NQKFKGKAIL TADKSSNTAY MELRSLTSED SAVYYFTREK
ITTIVEGTYW YFDVWGTGTT VTVSS
PD‐1 mAb 3のCDRH1(配列番号99):DYVMH
PD‐1 mAb 3のCDRH2(配列番号100):TIDPETGGTAYNQKFKG
PD‐1 mAb 3のCDRH3(配列番号101): EKITTIVEGTYWYFDV
caggttcaac tgcaacagtc tggggctgag ctggtgaggc ctggggcttc
agtgacgctg tcctgcaagg cttcgggcta cacatttact gactatgtaa
tgcactgggt gaagcagaca cctgtgcatg gcctggaatg gattggaact
attgatcctg aaactggtgg tactgcctac aatcagaagt tcaagggcaa
ggccatactg actgcagaca agtcctccaa cacagcctac atggagctcc
gcagcctgac atctgaggac tctgccgtct attactttac aagagagaag
attactacga tagtagaggg gacatactgg tacttcgatg tctggggcac
agggaccacg gtcaccgtct cctca
である。
DVLLTQTPLS LPVSLGDQAS ISCRSSQNIV HSNGDTYLEW YLQKPGQSPK
LLIYKVSNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDLGV YYCFQGSHLP
YTFGGGTKLE IK
PD‐1 mAb 3のCDRL1(配列番号104):RSSQNIVHSNGDTYLE
PD‐1 mAb 3のCDRL2(配列番号105):KVSNRFS
PD‐1 mAb 3のCDRL3(配列番号106):FQGSHLPYT
:
gatgttttgc tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga
tcaagcctcc atctcttgca gatctagtca gaacattgta catagtaatg
gagacaccta tttggaatgg tacctgcaga aaccaggcca gtctccaaag
ctcctgatct ataaagtttc caaccgattt tctggggtcc cagacaggtt
cagtggcagt gggtcaggga cagattttac actcaaaatc agcagagtgg
aggctgagga tctgggagtt tattactgct ttcaaggttc acatcttccg
tacacgttcg gaggggggac caagctggaa ataaaa
である。
PD‐1 mAb 4のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号107)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示す):
DVQLVESGGG LVQPGGSRKL SCAASGFVFS SFGMHWVRQA PEKGLEWVAY
ISSGSMSISY ADTVKGRFTV TRDNAKNTLF LQMTSLRSED TAIYYCASLT
DYFDYWGQGT TLTVSS
PD‐1 mAb 4のCDRL1(配列番号109):SFGMH
PD‐1 mAb 4のCDRL2(配列番号110):YISSGSMSISYADTVKG
PD‐1 mAb 4のCDRL3(配列番号111):LTDYFDY
gatgtgcagc tcgtggagtc tgggggaggc ttagtgcagc ctggagggtc
ccggaaactc tcctgtgcag cctctggatt cgttttcagt agctttggaa
tgcactgggt tcgtcaggct ccagagaagg ggctggagtg ggtcgcatat
attagtagtg gcagtatgag tatttcctat gcagacacag tgaagggccg
attcaccgtc accagagaca atgccaagaa caccctgttc ctgcaaatga
ccagtctaag gtctgaggac acggccattt attactgtgc atccctgact
gactactttg actactgggg ccaaggcacc actctcacag tctcctca
である。
DVVMSQTPLS LPVSLGDQAS ISCRSSQSLV HSTGNTYFHW YLQKPGQSPK
LLIYRVSNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDLGV YFCSQTTHVP
WTFGGGTKLE IK
PD‐1 mAb 4のCDRL1(配列番号114):RSSQSLVHSTGNTYFH
PD‐1 mAb 4のCDRL2(配列番号115):RVSNRFS
PD‐1 mAb 4のCDRL3(配列番号116):SQTTHVPWT
gatgttgtga tgtcccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga
tcaagcctcc atctcctgca gatctagtca gagccttgtt cacagtactg
gaaacaccta tttccattgg tacctgcaga agccaggcca gtctccaaag
ctcctgatct acagggtttc taaccgattt tctggggtcc ccgacaggtt
cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc agcagagtgg
aggctgagga tctgggagtt tatttctgct ctcaaactac acatgttccg
tggacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaaa
である。
PD‐1 mAb 5のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号117)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示す):
QVQLQQPGVE LVRPGASVKL SCKASGYSFT AYWMNWMKQR PGQGLEWIGV
IHPSDSETWL NQKFKDKATL TVDKSSSTAY MQLISPTSED SAVYYCAREH
YGSSPFAYWG QGTLVTVSA
PD‐1 mAb 5のCDRH1(配列番号119):AYWMN
PD‐1 mAb 5のCDRH2(配列番号120):VIHPSDSETWLNQKFKD
PD‐1 mAb 5のCDRH3(配列番号121):EHYGSSPFAY
caggtccaac tgcagcagcc tggggttgaa ctggtgaggc ctggagcttc
agtgaagctg tcctgcaagg cttctggcta ctccttcacc gcctactgga
tgaactggat gaaacagagg cctggacaag gccttgagtg gattggcgtg
attcatcctt ccgatagtga aacttggtta aatcagaagt tcaaggacaa
ggccacattg actgtagaca aatcctccag cacagcctac atgcaactca
tcagcccgac atctgaggac tctgcggtct attactgtgc aagagagcac
tacggtagta gcccgtttgc ttactggggc caagggactc tggtcactgt
ctctgca
である。
DIVLTQSPAS LAVSLGQRAT ISCRANESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIYAASNQGS GVPARFSGSG SGTDFSLNIH PMEEDDTAMY FCQQSKEVPY
TFGGGTKLEI K
PD‐1 mAb 5のCDRL1(配列番号124):RANESVDNYGMSFMN
PD‐1 mAb 5のCDRL2(配列番号125):AASNQGS
PD‐1 mAb 5のCDRL3(配列番号126):QQSKEVPYT
gacattgtgc tgacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca
gagggccacc atctcctgca gagccaacga aagtgttgat aattatggca
tgagttttat gaactggttc caacagaaac caggacagcc acccaaactc
ctcatctatg ctgcatccaa ccaaggatcc ggggtccctg ccaggtttag
tggcagtggg tctgggacag atttcagcct caacatccat cctatggagg
aggatgatac tgcaatgtat ttctgtcagc aaagtaagga ggttccgtac
acgttcggag gggggaccaa gctggaaata aaa
である。
PD‐1 mAb 6のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号127)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示す):
EVKLVESGGG LVNPGGSLKL SCAASGFTFS SYGMSWVRQT PEKRLEWVAT
ISGGGSDTYY PDSVKGRFTI SRDNAKNNLY LQMSSLRSED TALYYCARQK
ATTWFAYWGQ GTLVTVST
PD‐1 mAb 6のCDRH1(配列番号129):SYGMS
PD‐1 mAb 6のCDRH2(配列番号130):TISGGGSDTYYPDSVKG
PD‐1 mAb 6のCDRH3(配列番号131):QKATTWFAY
gaaatcgtac tcacccagtc acctgcaacc ctttctctga gccccggtga
acgtgccact ctcagctgca gagcaagtga gagtgtggac aattacggca
tgtccttcat gaactggttt cagcagaagc ctgggcagcc acctaagctg
ctcatccacg ccgcctctaa ccgcggatct ggggtgcctt cacgtttttc
tggatcagga agtggcactg acttcaccct tacaatcagc tctctggagc
cagaggactt tgccgtctat ttctgccagc aatctaaaga ggtgccctat
acttttggtg gcgggaccaa ggttgagatc aaa
である。
DIVLTQSPAS LAVSLGQRAT ISCRASESVD NYGISFMNWF QQKPGQPPKL
LIYPASNQGS GVPARFSGSG SGTDFSLNIH PMEEDDAAMY FCQQSKEVPW
TFGGGTKLEI K
PD‐1 mAb 6のCDRL1(配列番号134):RASESVDNYGISFMN
PD‐1 mAb 6のCDRL2(配列番号135):PASNQGS
PD‐1 mAb 6のCDRL3(配列番号136):QQSKEVPWT
gacattgtgc tgacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca
gagggccacc atctcctgca gagccagcga aagtgttgat aattatggca
ttagttttat gaactggttc caacagaaac caggacagcc acccaaactc
ctcatctatc ctgcatccaa ccaaggatcc ggggtccctg ccaggtttag
tggcagtggg tctgggacag acttcagcct caacatccat cctatggagg
aggatgatgc tgcaatgtat ttctgtcagc aaagtaagga ggttccgtgg
acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaa
である。
1.マウス抗ヒトPD‐1抗体PD‐1 mAb 7
PD‐1 mAb 7のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号137)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示す):
QVQLQQPGAE LVRPGASVKL SCKASGYSFT SYWMNWVKQR PGQGLEWIGV
IHPSDSETWL DQKFKDKATL TVDKSSTTAY MQLISPTSED SAVYYCAREH
YGTSPFAYWG QGTLVTVSS
PD‐1 mAb 7のCDRH1(配列番号139):SYWMN
PD‐1 mAb 7のCDRH2(配列番号140):VIHPSDSETWLDQKFKD
PD‐1 mAb 7のCDRH3(配列番号141):EHYGTSPFAY
gaggtccaac tgcagcagcc tggggctgaa ctggtgaggc ctggagcttc
agtgaagctg tcctgcaagg cttctggcta ctccttcacc agctactgga
tgaactgggt gaagcagagg cctggacaag gccttgagtg gattggcgtg
attcatcctt ccgatagtga aacttggtta gatcagaagt tcaaggacaa
ggccacattg actgtagaca aatcctccac cacagcctac atgcaactca
tcagcccgac atctgaggac tctgcggtct attactgtgc aagggagcac
tacggtacta gcccgtttgc ttactggggc caagggactc tggtcactgt
gtcttcc
である。
DIVLTQSPAS LAVSLGQRAT ISCRANESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNQGS GVPARFSGSG FGTDFSLNIH PMEEDDAAMY FCQQSKEVPY
TFGGGTKLEI K
PD‐1 mAb 7のCDRL1(配列番号144):RANESVDNYGMSFMN
PD‐1 mAb 7のCDRL2(配列番号145):AASNQGS
PD‐1 mAb 7のCDRL3(配列番号146):QQSKEVPYT
gacattgtgc tgacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca
gagggccacc atctcctgca gagccaacga aagtgttgat aattatggca
tgagttttat gaactggttc caacagaaac caggacagcc acccaaactc
ctcatccatg ctgcatccaa ccaaggatcc ggggtccctg ccaggtttag
tggcagtggg tttgggacag acttcagcct caacatccat cctatggagg
aggatgatgc tgcaatgtat ttctgtcagc aaagtaagga ggttccgtac
acgttcggag gggggaccaa gctggaaata aaa
である。
上述のマウス抗ヒトPD‐1抗体PD‐1 mAb 7を、抗原エピトープが識別された場合にヒト化し、更に脱免疫化して、ヒトレシピエントへの投与時にその抗原性を低減するための抗ヒトPD‐1抗体のヒト化の能力を実証した。ヒト化により、ここでは「hPD‐1 mAb 7 VH1」及び「hPD‐1 mAb 7 VH2」と呼ばれる2つのヒト化VHドメインと、ここでは「PD‐1 mAb 7 VL1」、「hPD‐1
mAb 7 VL2」及び「hPD‐1 mAb 7 VL3」と呼ばれる3つのヒト化VLドメインとが得られた。ヒト化VLドメインのうちのいずれが、ヒト化VHドメインのうちのいずれと対合し得る。従って、上記ヒト化VHドメインと対合した上記ヒト化VLドメインのうちの1つを備えるいずれの抗体を、「hPD‐1 mAb 7」と呼び、ヒト化VH/VLドメインの特定の組み合わせを、具体的なVH/VLドメインに対する参照によって呼称する。例えばhPD‐1 mAb 7 VH1及びhPD‐1 mAb 7 VL2を備えるヒト化抗体は、具体的に「hPD‐1 mAb 7(1.2)」と呼ばれる。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYSFT SYWMNWVRQA PGQGLEWIGV
IHPSDSETWL DQKFKDRVTI TVDKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCAREH
YGTSPFAYWG QGTLVTVSS
caagttcaat tggtacagag cggggcagag gtgaagaaac ccggcgccag
tgttaaggtg tcctgcaaag ccagcggtta cagctttaca agctattgga
tgaattgggt gcgtcaagca ccagggcagg gtctggaatg gattggggtg
atacatcctt ctgacagcga aacatggttg gaccagaaat ttaaagatcg
tgtgacaatt acagtcgata agtccacaag cactgcttac atggaactct
ccagcttgcg gtccgaggac accgctgtgt attattgcgc cagagagcac
tacggcacat caccttttgc atactggggc cagggaactc tcgtaaccgt
atcctcc
である。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYSFT SYWMNWVRQA PGQGLEWAGV
IHPSDSETWL DQKFKDRVTI TVDKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCAREH
YGTSPFAYWG QGTLVTVSS
caagttcaat tggtacagag cggggcagag gtgaagaaac ccggcgccag
tgttaaggtg tcctgcaaag ccagcggtta cagctttaca agctattgga
tgaattgggt gcgtcaagca ccagggcagg gtctggaatg ggctggggtg
atacatcctt ctgacagcga aacatggttg gaccagaaat ttaaagatcg
tgtgacaatt acagtcgata agtccacaag cactgcttac atggaactct
ccagcttgcg gtccgaggac accgctgtgt attattgcgc cagagagcac
tacggcacat caccttttgc atactggggc cagggaactc tcgtaaccgt
atcctcc
である。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRANESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI K
gaaatcgtac tcacccagtc acctgcaacc ctttctctga gccccggtga
acgtgccact ctcagctgca gagcaaatga gagtgtggac aattacggca
tgtccttcat gaactggttt cagcagaagc ctgggcagcc acctaagctg
ctcatccacg ccgcctctaa ccagggatct ggggtgcctt cacgtttttc
tggatcagga agtggcactg acttcaccct tacaatcagc tctctggagc
cagaggactt tgccgtctat ttctgccagc aatctaaaga ggtgccctat
acttttggtg gcgggaccaa ggttgagatc aaa
である。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI K
gaaatcgtac tcacccagtc acctgcaacc ctttctctga gccccggtga
acgtgccact ctcagctgca gagcaagtga gagtgtggac aattacggca
tgtccttcat gaactggttt cagcagaagc ctgggcagcc acctaagctg
ctcatccacg ccgcctctaa ccagggatct ggggtgcctt cacgtttttc
tggatcagga agtggcactg acttcaccct tacaatcagc tctctggagc
cagaggactt tgccgtctat ttctgccagc aatctaaaga ggtgccctat
acttttggtg gcgggaccaa ggttgagatc aaa
である。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNRGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI K
gaaatcgtac tcacccagtc acctgcaacc ctttctctga gccccggtga
acgtgccact ctcagctgca gagcaagtga gagtgtggac aattacggca
tgtccttcat gaactggttt cagcagaagc ctgggcagcc acctaagctg
ctcatccacg ccgcctctaa ccgcggatct ggggtgcctt cacgtttttc
tggatcagga agtggcactg acttcaccct tacaatcagc tctctggagc
cagaggactt tgccgtctat ttctgccagc aatctaaaga ggtgccctat
acttttggtg gcgggaccaa ggttgagatc aaa
である。
:RASESVDNYGMSFMN(配列番号157、置換されたセリンは下線を付して示す)を有する
。同様の置換は、上述のPD‐1 mAb 7 CDRL1ドメインのいずれにも組み込
むことができると考えられる。
アルギニンへのアミノ酸置換を含み、アミノ酸配列:AASNRGS(配列番号158、置換さ
れたアルギニンは下線を付して示す)を有する。同様の置換は、上述のPD‐1 mAb
7 CDRL2ドメインのいずれにも組み込むことができると考えられる。
PD‐1 mAb 8のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号159)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示す):
EGQLQQSGPE LVKPGASVKI SCKASGYTFT DYYMNWVKQN HGKSLEWIGD
INPKNGDTHY NQKFKGEATL TVDKSSTTAY MELRSLTSED SAVYYCASDF
DYWGQGTTLT VSS
PD‐1 mAb 8のCDRH1(配列番号161):DYYMN
PD‐1 mAb 8のCDRH2(配列番号162):DINPKNGDTHYNQKFKG
PD‐1 mAb 8のCDRH3(配列番号163):DFDY
gagggccagc tgcaacaatc tggacctgag ctggtgaagc ctggggcttc
agtgaagata tcctgtaagg cttctggata cacgttcact gactactaca
tgaactgggt gaagcagaac catggaaaga gccttgagtg gattggagat
attaatccta aaaatggtga cactcactac aaccagaagt tcaagggcga
ggccacattg actgtagaca agtcctccac cacagcctac atggagctcc
gcagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtgc gagcgatttt
gactactggg gccaaggcac cactctcaca gtctcctcc
DVVMTQTPLS LPVGLGDQAS ISCRSSQTLV YSNGNTYLNW FLQKPGQSPK
LLIYKVSNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDLGV YFCSQSTHVP
FTFGSGTKLE IK
PD‐1 mAb 8のCDRL1(配列番号166):RSSQTLVYSNGNTYLN
PD‐1 mAb 8のCDRL2(配列番号167):KVSNRFS
PD‐1 mAb 8のCDRL3(配列番号168):SQSTHVPFT
gatgttgtga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtcg gtcttggaga
tcaagcctcc atctcttgca gatctagtca gacccttgta tatagtaatg
gaaacaccta tttaaattgg ttcctgcaga agccaggcca gtctccaaag
ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt tctggggtcc cagacaggtt
cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc agcagagtgg
aggctgagga tctgggagtt tatttctgct ctcaaagtac acatgttcca
ttcacgttcg gctcggggac aaagttggaa ataaaa
1.マウス抗ヒトPD‐1抗体PD‐1 mAb 9
PD‐1 mAb 9のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号169)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示す):
EVMLVESGGG LVKPGGSLKL SCAASGFTFS SYLVSWVRQT PEKRLEWVAT
ISGGGGNTYY SDSVKGRFTI SRDNAKNTLY LQISSLRSED TALYYCARYG
FDGAWFAYWG QGTLVTVSS
PD‐1 mAb 9のCDRH1(配列番号171):SYLVS
PD‐1 mAb 9のCDRH2(配列番号172):TISGGGGNTYYSDSVKG
PD‐1 mAb 9のCDRH3(配列番号173):YGFDGAWFAY
gaagtgatgc tggtggagtc tgggggaggc ttagtgaagc ctggagggtc
cctgaaactc tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agttatcttg
tgtcttgggt tcgccagact ccggagaaga ggctggagtg ggtcgcaacc
attagtggtg gtggtggtaa cacctactat tcagacagtg tgaagggtcg
attcaccatc tccagagaca atgccaagaa caccctgtac ctgcaaatca
gcagtctgag gtctgaggac acggccttgt attactgtgc aaggtatggt
ttcgacggcg cctggtttgc ttactggggc caagggactc tggtcactgt
ctcttcc
である。
DIQMTQSPAS LSASVGDIVT ITCRASENIY SYLAWYQQKQ EKSPQLLVYN
AKTLAAGVPS RFSGSGSGTQ FSLTINSLQP EDFGNYYCQH HYAVPWTFGG
GTRLEIT
PD‐1 mAb 9のCDRL1(配列番号176):RASENIYSYLA
PD‐1 mAb 9のCDRL2(配列番号177):NAKTLAA
PD‐1 mAb 9のCDRL3(配列番号178): QHHYAVPWT
gacatccaga tgactcagtc tccagcctcc ctatctgcat ctgtgggaga
tattgtcacc atcacatgtc gagcaagtga gaatatttac agttatttag
catggtatca gcagaaacag gaaaaatctc ctcagctcct ggtctataat
gcaaaaacct tggcagcagg tgtgccatca aggttcagtg gcagtggatc
aggcacacag ttttctctga ccatcaacag cctgcagcct gaagattttg
ggaattatta ctgtcagcat cattatgctg ttccgtggac gttcggtgga
ggcaccagac tggaaatcac a
である。
上述のマウス抗ヒトPD‐1抗体PD‐1 mAb 9を、抗原エピトープが識別された場合にヒト化し、更に脱免疫化して、ヒトレシピエントへの投与時にその抗原性を低減
するための抗ヒトPD‐1抗体のヒト化の能力を実証した。ヒト化により、ここでは「hPD‐1 mAb 9 VH1」及び「hPD‐1 mAb 9 VH2」と呼ばれる2つのヒト化VHドメインと、ここでは「hPD‐1 mAb 9 VL1」及び「hPD‐1 mAb 9 VL2」と呼ばれる2つのヒト化VLドメインとが得られた。ヒト化VLドメインのうちのいずれが、ヒト化VHドメインのうちのいずれと対合し得る。従って、上記ヒト化VHドメインと対合した上記ヒト化VLドメインのうちの1つを備えるいずれの抗体を、一般に「hPD‐1 mAb 9」と呼び、ヒト化VH/VLドメインの特定の組み合わせを、具体的なVH/VLドメインに対する参照によって呼称する。例えばhPD‐1 mAb 9 VH1及びhPD‐1 mAb 9 VL2を備えるヒト化抗体は、具体的に「hPD‐1 mAb 9(1.2)」と呼ばれる。
EVQLVESGGG LVRPGGSLKL SCAASGFTFS SYLVSWVRQA PGKGLEWVAT
ISGGGGNTYY SDSVKGRFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRAED TATYYCARYG
FDGAWFAYWG QGTLVTVSS
gaggtgcagc tggtggaaag tgggggcggc ctggtgcgac ccgggggaag
tctgaaactg tcctgtgcag catcaggatt tactttttca tcttatctcg
tgtcttgggt aagacaagca cccggaaaag gcttggaatg ggtggccact
atctccggtg gaggtggcaa cacctactat agcgacagtg tcaagggaag
atttaccatc agtcgcgaca acgctaagaa tagcctgtac ctccagatga
actccctgcg cgccgaggac accgccacct attactgtgc acgctatgga
tttgacggcg catggtttgc ctactgggga cagggcacat tggtaaccgt
tagctcc
である。
EVQLVESGGG LARPGGSLKL SCAASGFTFS SYLVGWVRQA PGKGLEWTAT
ISGGGGNTYY SDSVKGRFTI SRDNAKNSLY LQMNSARAED TATYYCARYG
FDGAWFAYWG QGTLVTVSS
gaggtgcagc tggtggaaag tgggggcggc ctggcgcgac ccgggggaag
tctgaaactg tcctgtgcag catcaggatt tactttttca tcttatctcg
tgggctgggt aagacaagca cccggaaaag gcttggaatg gacggccact
atctccggtg gaggtggcaa cacctactat agcgacagtg tcaagggaag
atttaccatc agtcgcgaca acgctaagaa tagcctgtac ctccagatga
actccgcacg cgccgaggac accgccacct attactgtgc acgctatgga
tttgacggcg catggtttgc ctactgggga cagggcacat tggtaaccgt
tagctcc
である。
へのアミノ酸置換を含み、アミノ酸配列:SYLVG(配列番号183、置換されたグリシン
は下線を付して示す)を有する。同様の置換は、上述のPD‐1 mAb 9 CDRH
1ドメインのいずれにも組み込むことができると考えられる。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASENIY SYLAWYQQKP GKAPKLLIYN
AKTLAAGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQH HYAVPWTFGQ
GTKLEIK
gacattcaga tgactcagtc tcccagcagt ctgtccgcat ccgtggggga
tcgggtcacc atcacctgcc gtgcctcaga aaacatctat tcatacctcg
cctggtatca acagaaacct ggtaaagccc caaaattgct catttacaac
gccaagaccc tcgcagctgg cgtgccaagt aggttctcag gcagcggctc
agggacagat ttcaccctca ccatatcctc actgcagccc gaggattttg
ccacttacta ctgccagcat cattacgcag tgccctggac cttcggacaa
ggcactaagc tcgagatcaa a
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASENIY NYLAWYQQKP GKAPKLLIYD
AKTLAAGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQH HYAVPWTFGQ
GTKLEIK
gacattcaga tgactcagtc tcccagcagt ctgtccgcat ccgtggggga
tcgggtcacc atcacctgcc gtgcctcaga aaacatctat aactacctcg
cctggtatca acagaaacct ggtaaagccc caaaattgct catttacgac
gccaagaccc tcgcagctgg cgtgccaagt aggttctcag gcagcggctc
agggacagat ttcaccctca ccatatcctc actgcagccc gaggattttg
ccacttacta ctgccagcat cattacgcag tgccctggac cttcggacaa
ggcactaagc tcgagatcaa a
ギンへのアミノ酸置換を含み、アミノ酸配列:RASENIYNYLA(配列番号188、置換され
たアスパラギンは下線を付して示す)を有する。同様の置換は、上述のPD‐1 mAb
9 CDRL1ドメインのいずれにも組み込むことができると考えられる。
スパラギン酸へのアミノ酸置換を含み、アミノ酸配列:DAKTLAA(配列番号189、置換
されたアスパラギン酸は下線を付して示す)を有する。同様の置換は、上述のPD‐1 mAb 7 CDRL2ドメインのいずれにも組み込むことができると考えられる。
PD‐1 mAb 10のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号190)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示す):
EVILVESGGG LVKPGGSLKL SCAASGFTFS NYLMSWVRQT PEKRLEWVAS
ISGGGSNIYY PDSVKGRFTI SRDNAKNTLY LQMNSLRSED TALYYCARQE
LAFDYWGQGT TLTVSS
PD‐1 mAb 10のCDRH1(配列番号192):NYLMS
PD‐1 mAb 10のCDRH2(配列番号193):SISGGGSNIYYPDSVKG
PD‐1 mAb 10のCDRH3(配列番号194):QELAFDY
:
gaagtgatac tggtggagtc tgggggaggc ttagtgaagc ctggagggtc
cctgaaactc tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aactatctca
tgtcttgggt tcgccagact ccggagaaga ggctggagtg ggtcgcaagt
attagtggtg gtggtagtaa tatctactat ccagacagtg tgaagggtcg
attcaccata tccagggaca atgccaagaa caccctgtac ctgcaaatga
acagtctgag gtctgaggac acggccttgt attactgtgc aagacaagaa
ctggcttttg actactgggg ccaaggcacc actctcacag tctcctcc
である。
DIQMTQTTSS LSASLGDRVT ISCRTSQDIS NFLNWYQQKP DGTIKLLIYY
TSRLHSGVPS RFSGSGSGTD YSLTISNLEQ EDIATYFCQQ GSTLPWTFGG
GTKLEII
PD‐1 mAb 10のCDRL1(配列番号197):RTSQDISNFLN
PD‐1 mAb 10のCDRL2(配列番号198):YTSRLHS
PD‐1 mAb 10のCDRL3(配列番号199):QQGSTLPWT
:
gatatccaga tgacacagac tacatcctcc ctgtctgcct ctctgggaga
cagagtcacc atcagttgca ggacaagtca ggacattagc aattttttaa
actggtatca gcagaaacca gatggaacta ttaaactcct gatctactac
acatcaagat tacactcagg agtcccatca aggttcagtg gcagtgggtc
tggaacagat tattctctca ccattagcaa cctggagcaa gaagatattg
ccacttactt ttgccaacag ggtagtacgc ttccgtggac gttcggtgga
ggcaccaagc tggaaatcat a
である。
PD‐1 mAb 11のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号200)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示す):
EVQLQQSGTV LARPGASVKM SCKTSGYTFT GYWMHWVKQR PGQGLKWMGA
IYPGNSDTHY NQKFKGKAKL TAVTSASTAY MELSSLTNED SAIYYCTTGT
YSYFDVWGTG TTVTVSS
PD‐1 mAb 11のCDRH1(配列番号202):GYWMH
PD‐1 mAb 11のCDRH2(配列番号203):AIYPGNSDTHYNQKFKG
PD‐1 mAb 11のCDRH3(配列番号204):GTYSYFDV
:
gaggttcagc tccagcagtc tgggactgtg ctggcaaggc ctggggcttc
agtgaagatg tcctgcaaga cttctggcta cacatttacc ggctactgga
tgcactgggt aaaacagagg cctggacagg gtctgaaatg gatgggggct
atttatcctg gaaatagtga tactcactac aaccagaagt tcaagggcaa
ggccaaactg actgcagtca catccgccag cactgcctac atggagctca
gcagcctgac aaatgaggac tctgcgatct attactgtac tactgggacc
tactcgtact tcgatgtctg gggcacaggg accacggtca ccgtctcctc a
である。
DILLTQSPAI LSVSPGERVS FSCRASQSIG TSIHWYQHRT NGSPRLLIKY
ASESISGIPS RFSGSGSGTD FTLSINSVES EDIADYYCQQ SNSWLTFGAG
TKLELK
PD‐1 mAb 11のCDRL1(配列番号207):RASQSIGTSIH
PD‐1 mAb 11のCDRL2(配列番号208):YASESIS
PD‐1 mAb 11のCDRL3(配列番号209):QQSNSWLT
:
gacatcttgc tgactcagtc tccagccatc ctgtctgtga gtccaggaga
aagagtcagt ttctcctgca gggccagtca gagcattggc acaagcatac
actggtatca gcacagaaca aatggttctc caaggcttct cataaagtat
gcttctgagt ctatctctgg gatcccttcc aggtttagtg gcagtggatc
agggactgat tttactctta gcatcaacag tgtggagtct gaagatattg
cagattatta ctgtcaacaa agtaatagct ggctcacgtt cggtgctggg
accaagctgg agctgaaa
PD‐1 mAb 12のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号210)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示す):
QGHLQQSGAE LVRPGASVTL SCKASGFTFT DYEMHWVKQT PVHGLEWIGT
IDPETGGTAY NQKFKGKAIL TVDKSSTTTY MELRSLTSED SAVFYCSRER
ITTVVEGAYW YFDVWGTGTT VTVSS
PD‐1 mAb 12のCDRH1(配列番号212):DYEMH
PD‐1 mAb 12のCDRH2(配列番号213):TIDPETGGTAYNQKFKG
PD‐1 mAb 12のCDRH3(配列番号214):ERITTVVEGAYWYFDV
:
cagggtcacc tgcagcagtc tggggctgag ctggtgaggc ctggggcttc
agtgacgctg tcctgcaagg cttcgggctt cacatttact gactatgaga
tgcactgggt gaaacagaca cctgtgcatg gcctggaatg gattgggact
attgatcctg aaactggtgg tactgcctac aatcagaagt tcaagggcaa
ggccatactg acagtagaca aatcttccac tacaacctac atggagctcc
gcagcctgac atctgaggac tctgccgtct tttattgttc aagagagagg
attactacgg ttgttgaggg ggcatactgg tacttcgatg tctggggcac
agggaccacg gtcaccgtct cctca
である。
DVLMTQTPLS LPVSLGDQAS ISCRSSQNIV HSNGNTYLEW YLQKPGQSPK
LLICKVSTRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDLGV YYCFQGSHVP
YTFGGGTKLE IK
PD‐1 mAb 12のCDRL1(配列番号217):RSSQNIVHSNGNTYLE
PD‐1 mAb 12のCDRL2(配列番号218):KVSTRFS
PD‐1 mAb 12のCDRL3(配列番号219):FQGSHVPYT
:
gatgttttga tgacccagac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga
tcaagcctcc atctcttgca gatctagtca gaacattgta catagtaatg
gaaacaccta tttagaatgg tacctgcaga aaccaggcca gtctccaaag
ctcctgatct gcaaagtttc cacccgattt tctggggtcc cagacaggtt
cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc agcagagtgg
aggctgagga tctgggagtt tattattgct ttcaaggttc acatgttccg
tacacgttcg gaggggggac caagctggaa ataaaa
である。
PD‐1 mAb 13のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号220)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示す):
EVMLVESGGG LVKPGGSLKL SCAASGFTFS SHTMSWVRQT PEKRLEWVAT
ISGGGSNIYY PDSVKGRFTI SRDNAKNTLY LQMSSLRSED TALYYCARQA
YYGNYWYFDV WGTGTTVTVS S
PD‐1 mAb 13のCDRH1(配列番号222):SHTMS
PD‐1 mAb 13のCDRH2(配列番号223):TISGGGSNIYYPDSVKG
PD‐1 mAb 13のCDRH3(配列番号224):QAYYGNYWYFDV
:
gaagtgatgc tggtggagtc tgggggaggc ttagtgaagc ctggagggtc
cctgaaactc tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agccatacca
tgtcttgggt tcgccagact ccggagaaga ggctggagtg ggtcgcaacc
attagtggtg gtggttctaa tatctactat ccagacagtg tgaagggtcg
attcaccatc tccagagaca atgccaagaa caccctgtac ctgcaaatga
gcagtctgag gtctgaggac acggccttgt attactgtgc aagacaagct
tactacggta attactggta cttcgatgtc tggggcacag ggaccacggt
caccgtctcc tcc
である。
DIQMTQSPAT QSASLGESVT ITCLASQTIG TWLAWYQQKP GKSPQLLIYA
ATSLADGVPS RFSGSGSGTK FSFKISSLQA EDFVSYYCQQ LDSIPWTFGG
GTKLEIK
PD‐1 mAb 13のCDRL1(配列番号227):LASQTIGTWLA
PD‐1 mAb 13のCDRL2(配列番号228):AATSLAD
PD‐1 mAb 13のCDRL3(配列番号229):QQLDSIPWT
:
gacattcaga tgacccagtc tcctgccacc cagtctgcat ctctgggaga
aagtgtcacc atcacgtgcc tggcaagtca gaccattggt acatggttag
catggtatca gcagaaacca gggaaatctc ctcagctcct gatttatgct
gcaaccagct tggcagatgg ggtcccatca aggttcagtg gtagtggatc
tggcacaaaa ttttctttca agatcagcag cctacaggct gaagattttg
taagttatta ctgtcaacaa cttgacagta ttccgtggac gttcggtgga
ggcaccaagc tggaaatcaa a
である。
PD‐1 mAb 14のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号230)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示す):
QVQLQQPGAE LVKPGASVKM SCKASGYNFI SYWITWVKQR PGQGLQWIGN
IYPGTDGTTY NEKFKSKATL TVDTSSSTAY MHLSRLTSED SAVYYCATGL
HWYFDVWGTG TTVTVSS
PD‐1 mAb 14のCDRH1(配列番号232):SYWIT
PD‐1 mAb 14のCDRH2(配列番号233):NIYPGTDGTTYNEKFKS
PD‐1 mAb 14のCDRH3(配列番号234):GLHWYFDV
:
caggtccaac tgcagcagcc tggggctgag cttgtgaagc ctggggcttc
agtgaagatg tcctgcaagg cttctggcta caacttcatc agctactgga
taacctgggt gaaacagagg cctggacaag gccttcagtg gattggaaat
atttatcctg gtactgatgg tactacctac aatgagaagt tcaagagcaa
ggccacactg actgtagaca catcctccag cacagcctac atgcacctca
gtcgcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtgc aactgggcta
cactggtact tcgatgtctg gggcacaggg accacggtca ccgtctcctc c
である。
DIVMTQSQKF MSTSVGDRVS VTCKASQSVG TNVAWYQQKP GQSPKALIYS
ASSRFSGVPD RFTGSGSGTD FTLTISNVQS EDLAEYFCQQ YNSYPYTFGG
GTKLEIK
PD‐1 mAb 14のCDRL1(配列番号237):KASQSVGTNVA
PD‐1 mAb 14のCDRL2(配列番号238):SASSRFS
PD‐1 mAb 14のCDRL3(配列番号239):QQYNSYPYT
、配列番号236(CDRL残基をエンコードするヌクレオチドは、下線を付して示す)
:
gacattgtga tgacccagtc tcaaaaattc atgtccacat cagtaggaga
cagggtcagt gtcacctgca aggccagtca gagtgtgggt actaatgtag
cctggtatca acagaagccc ggtcaatctc ctaaagcact gatttactcg
gcatcctccc gattcagtgg cgtccctgat cgcttcacag gcagtggatc
tgggacagat ttcactctca ccatcagtaa tgtgcagtct gaagacttgg
cagagtattt ctgtcagcaa tataacagct atccgtacac gttcggaggg
gggaccaagc tggaaataaa a
である。
1.マウス抗ヒトPD‐1抗体PD‐1 mAb 15
PD‐1 mAb 15のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号240)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示す):
EVMLVESGGG LVKPGGSLKL SCAASGFIFS SYLISWVRQT PEKRLEWVAA
ISGGGADTYY ADSVKGRFTI SRDNAKNTLY LQMSSLRSED TALYYCTRRG
TYAMDYWGQG TSVTVSS
PD‐1 mAb 15のCDRH1(配列番号242):SYLIS
PD‐1 mAb 15のCDRH2(配列番号243):AISGGGADTYYADSVKG
PD‐1 mAb 15のCDRH3(配列番号244):RGTYAMDY
gaagtgatgc tggtggagtc tgggggaggc ttagtgaagc ctggagggtc
cctgaaactc tcctgtgcag cctctggatt cattttcagt agctatctca
tctcttgggt tcgccagact ccggagaaga ggctggagtg ggtcgctgcc
attagtggtg gtggtgctga cacctactat gccgacagtg tgaagggtcg
attcaccatc tccagagaca atgccaagaa caccctgtat ctgcaaatga
gcagtctgag gtctgaggac acggccttat attactgtac aagacgaggg
acctatgcta tggactactg gggtcaagga acctcagtca ccgtctcctc c
である。
DIQMTQSPAS QSASLGESVT ITCLASQTIG TWLAWYQQKP GKSPQLLIYA
ATSLADGVPS RFSGSGSGTK FSFKISSLQA EDFVNYYCQQ LYSIPWTFGG
GTKLEIK
PD‐1 mAb 15のCDRL1(配列番号247):LASQTIGTWLA
PD‐1 mAb 15のCDRL2(配列番号248):AATSLAD
PD‐1 mAb 15のCDRL3(配列番号249):QQLYSIPWT
:
gacattcaga tgacccagtc tcccgcctcc cagtctgcat ctctgggaga
aagtgtcacc atcacatgcc tggcaagtca gaccattggt acatggttag
catggtatca gcagaaacca gggaaatctc ctcagctcct gatttatgct
gcaaccagct tggcagatgg ggtcccatca aggttcagtg gtagtggatc
tggcacaaaa ttttctttca agatcagcag cctacaggct gaagattttg
taaattatta ctgtcaacaa ctttacagta ttccgtggac gttcggtgga
ggcaccaagc tggaaatcaa a
である。
上述のマウス抗ヒトPD‐1抗体PD‐1 mAb 15を、抗原エピトープが識別された場合にヒト化し、更に脱免疫化して、ヒトレシピエントへの投与時にその抗原性を低減するための抗ヒトPD‐1抗体のヒト化の能力を実証した。ヒト化により、ここでは「hPD‐1 mAb 2 VH1」と呼ばれる1つのヒト化VHドメインと、ここでは「hPD‐1 mAb 1 VL1」と呼ばれる1つのヒト化VLドメインとが得られた。上記ヒト化VHドメインと対合した上記VLドメインを備える抗体を「hPD‐1 mAb 15」と呼ぶ。
EVQLVESGGG LVRPGGSLRL SCAASGFTFS SYLISWVRQA PGKGLEWVAA
ISGGGADTYY ADSVKGRFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRAED TATYYCARRG
TYAMDYWGQG TLVTVSS
gaagtgcaac tggttgaaag tggcggcggg ctggtgcggc caggtggttc
actcagactg tcttgtgcag cttcaggctt tacattctcc tcttatctta
tctcttgggt gcgccaagcc ccaggtaagg gccttgaatg ggtcgccgcc
attagtgggg gtggtgccga tacatattat gccgacagcg tcaagggacg
tttcaccatc agcagggaca acgccaagaa tagcctttac ctgcagatga
actcacttag agctgaagac accgctactt attactgtgc ccggcgcggg
acttacgcta tggactattg gggccagggc accttggtca ctgtctcatc c
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCLASQTIG TWLAWYQQKP GKAPKLLIYA
ATSLADGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDFATYYCQQ LYSIPWTFGQ
GTKLEIK
gatatccaga tgacccagtc tcccagctct ctcagtgcaa gcgtaggcga
ccgtgtgacc atcacctgtc tggccagtca gaccattgga acctggctcg
cctggtatca gcagaaacct ggcaaggccc ctaagctgct gatttacgcc
gccacctccc tcgcagatgg agtgccctcc cgatttagcg ggtccgggtc
cggcaccgac ttcacattca caatcagcag cctccagccc gaggatttcg
ctacatacta ctgtcaacag ctctactcca ttccatggac ctttggtcag
ggtactaaac tggagatcaa a
従来の免疫機能では、抗体‐抗原複合体と免疫系の細胞との相互作用は、抗体依存性細胞毒性、肥満細胞脱顆粒及び食作用等のエフェクタ機能から、リンパ球増殖及び抗体分泌
を制御するもの等の免疫調節性信号にまで及ぶ、広範な応答をもたらす。これらの相互作用は全て、抗体又は免疫複合体のFc領域の、造血細胞上の特殊化された細胞表面受容体への結合によって開始される。抗体及び免疫複合体によってトリガされる細胞応答の多様性は、3つのFc受容体:FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)及びFcγRIII(CD16)の構造不均質性によって得られる。FcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32A)及びFcγRIII(CD16)は活性化(即ち免疫系増強)受容体であり;FcγRIIB(CD32B)は阻害性(即ち免疫系減衰)受容体である。更に、新生児Fc受容体(FcRn)との相互作用は、エンドソームから細胞表面へのIgG分子の再循環及び血中への放出を仲介する。例示的な野生型IgG1(配列番号1)、IgG2(配列番号2)、IgG3(配列番号3)及びIgG4(配列番号4)のアミノ酸配列は、既に提示されている。
t (1999) J. Clin. Lab. Anal. 14: 141-156; Chappel et al. (1993) J. Biol. Chem. 33:25124-25131; Chappel et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 88:9036-9040; 又はBruggemann et al. (1987) J. Exp. Med 166: 1351-1361に記載されているような、そのヒンジ及び/又はFc領域のアミノ酸配列の違いにより、血清半減期、補体結合、FcγR結合親和性及びエフェクタ機能活性(例えばADCC、CDC等)を含む様々な物理的及び機能的特性を呈する。このタイプの変異型Fc領域を、単独で、又はアミノ酸修飾と組み合わせて使用して、Fc仲介型エフェクタ機能及び/又は結合活性に影響を及ぼすことができる。組み合わせにおいて、アミノ酸修飾及びIgGヒンジ/Fc領域は、同様の機能性(例えばFcγRIIAに対する親和性の上昇)を示すことができ、また相加的に、又はより好ましくは相乗的に作用して、野生型Fc領域を含む本発明の分子と比べて、本発明の分子のエフェクタ機能性を修飾できる。他の実施形態では、アミノ酸修飾及びIgG Fc領域は反対の機能性(例えばそれぞれFcγRIIAに対する親和性の上昇及び低下)を示すことができ、また、同一のアイソタイプの、Fc領域を含まない又は野生型Fc領域を含む本発明の分子と比べて、本発明の分子の特異的機能性を選択的に調節又は低下させるよう作用できる。
69、270、272、276、278、283、285、286、289、292、293、301、303、305、307、309、331、333、334、335、337、338、340、360、373、376、416、419、430、434、435、437、438又は439位のうちのいずれにおけるいずれのアミノ酸修飾(例えば置換)、好ましくは以下の残基:H280、Q280、Y280、G290、S290、T290、Y290、N294、K295、P296、D298、N298、P298、V298、I300又はL300。
(A)F243L、R292P、Y300L、V305I、及びP396Lからなる群から選択される、少なくとも1つの置換;
(B)(1)F243L及びP396L;
(2)F243L及びR292P;並びに
(3)R292P及びV305I;
からなる群から選択される、少なくとも2つの置換;
(C)(1)F243L、R292P及びY300L;
(2)F243L、R292P及びV305I;
(3)F243L、R292P及びP396L;並びに
(4)R292P、V305I及びP396L;
からなる群から選択される、少なくとも3つの置換;
(D)(1)F243L、R292P、Y300L及びP396L;並びに
(2)F243L、R292P、V305I及びP396L;
からなる群から選択される、少なくとも4つの置換;又は
(E)(1)F243L、R292P、Y300L、V305I及びP396L;並びに
(2)L235V、F243L、R292P、Y300L及びP396L
からなる群から選択される、少なくとも5つの置換。
(A)F243L、R292P、及びY300L;
(B)L235V、F243L、R292P、Y300L、及びP396L;又は
(C)F243L、R292P、Y300L、V305I、及びP396L。
号1)が呈する結合に比べて)FcγRIA(CD64)、FcγRIIA(CD32A)、FcγRIIB(CD32B)、FcγRIIIA(CD16a)又はFcγRIIIB(CD16b)への結合が低減された(又は略全く結合しない)変異型Fc領域を備える。一実施形態では、本発明のPD‐1結合分子は、FcγR(例えばFcγRIIIA)に対する結合が低減し(又は略結合せず)、かつADCCエフェクタ機能が低下した(又は上記機能を有しない)、変異型Fc領域を備える。特定の実施形態では、上記変異型Fc領域は、L234A、L235A、D265A、N297Q及びN297Gからなる群から選択された少なくとも1つの置換を含む。ある具体的実施形態では、上記変異型Fc領域は:L234A;L235A;L234A及びL235A;D265A;N297Q又はN297Gの置換を含む。
APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
ALHNHYTQKS LSLSPGX
を有し、ここでXはリシン(K)であるか又は不在である。
Pharmaceutical Sciences 97:960‐969)を参照)等の安定化突然変異の導入も包含する。当該技術分野において公知である他の安定化突然変異をIgG4 Fc領域に導入してもよい(Peters, P et al., (2012) “Engineering an Improved IgG4 Molecule with Reduced Disulfide Bond Heterogeneity and Increased Fab Domain Thermal Stability,”
J. Biol. Chem., 287:24525-24533;国際公開第2008/145142号)。
Fc(Gamma)R And Human Complement Activation By IgG3-Core Oligosaccharide Interactions " Immunol. Lett. 54: 101-04; Lund, J. et al. (1996) "Multiple Interactions
Of IgG With Its Core Oligosaccharide Can Modulate Recognition By Complement And
Human Fc Gamma Receptor I And Influence The Synthesis Of Its Oligosaccharide Chains " J. Immunol. 157:4963-4969; Hutchins et al. (1995) "Improved Biodistribution, Tumor Targeting, And Reduced Immunogenicity In Mice With A Gamma 4 Variant Of Campath-IH," Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 92: 11980-84; Jefferis, R. et al.
(1995) "Recognition Sites On Human IgG For Fc Gamma Receptors: The Role Of Glycosylation," Immunol. Lett. 44: 111-17; Lund, J. et al. (1995) "Oligosaccharide-Protein Interactions In IgG Can Modulate Recognition By Fc Gamma Receptors " FASEB J. 9: 115-19; Alegre, M . et al. (1994) "A Non-Activating "Humanized" Anti-CD3
Monoclonal Antibody Retains Immunosuppressive Properties In Vivo," Transplantation 57: 1537-1543; Lund et al. (1992) "Multiple Binding Sites On The CH2 Domain Of IgG For Mouse Fc Gamma RII," Mol. Immunol. 29:53-59; Lund et al. (1991) "Human Fc Gamma RI And Fc Gamma RII Interact With Distinct But Overlapping Sites On Human IgG," J. Immunol. 147:2657-2662; Duncan, A.R. et al. (1988) "Localization Of The Binding Site For The Human High-Affinity Fc Receptor On IgG," Nature 332:563-564;米国特許第5,624,821号;米国特許第5,885,573号;米国特許第6,194,551号;米国特許第7,276,586号;及び米国特許第7,317,091号;並びに国際公開第00/42072号及び国際公開第99/58572号に開示されているもの等の、公知のいずれの変異型Fc領域の使用を包含する。
ンを示す。このような1つ又は複数の部位は、本発明が関与する技術分野において公知の方法を用いて、本発明の分子に導入してよい(例えばIN VITRO MUTAGENESIS, RECOMBINANT DNA: A SHORT COURSE, J. D. Watson, et al. W.H. Freeman and Company, New York, 1983, chapter 8, pp. 106-116(その全体は参照によって本出願に援用される)を参照のこと)。グリコシル化部位を本発明の分子に導入するための例示的な方法は:分子のアミノ酸配列を修飾するか若しくは突然変異させて、所望のAsn‐X‐Thr/Ser配列を得るステップを含んでよい。
。
(A)M252Y、S254T及びT256E;
(B)M252Y及びS254T;
(C)M252Y及びT256E;
(D)T250Q及びM428L;
(E)T307Q及びN434A;
(F)A378V及びN434A;
(G)N434A及びY436I;
(H)V308P及びN434A;又は
(I)K288D及びH435K。
(A)エフェクタ機能及び/又はFcγRを変化させる1つ又は複数の突然変異;並びに
(B)血清半減期を延長させる1つ又は複数の突然変異
を含む、変異型Fc領域も包含する。
本発明の一実施形態は、「第1のエピトープ」及び「第2のエピトープ」に結合できる二重特異性結合分子に関し、ここで上記第1のエピトープは、ヒトPD‐1のエピトープであり、上記第2のエピトープは、PD‐1の同一の若しくは異なるエピトープであり、又は免疫細胞(例えばTリンパ球等)の表面上に存在して免疫チェックポイントの制御に関与する別の分子のエピトープである。一実施形態では、上記第2のエピトープは、B7‐H3、B7‐H4、BTLA、CD3、CD8、CD16、CD27、CD32、CD40、CD40L、CD47、CD64、CD70、CD80、CD86、CD94、CD137、CD137L、CD226、CTLA‐4、ガレクチン‐9、GITR、GITRL、HHLA2、ICOS、ICOSL、KIR、LAG‐3、LIGHT、MHCクラスI若しくはII、NKG2a、NKG2d、OX40、OX40L、PD1H、PD‐1、PD‐L1、PD‐L2、PVR、SIRPa、TCR、TIGIT、TIM‐3又はVISTAのエピトープである。一実施形態では、上記第2のエピトープはPD‐
1のエピトープではない。ある具体的実施形態では、上記第2のエピトープは、CD137、CTLA‐4、LAG‐3、OX40、TIGIT又はTIM‐3である。特定の実施形態では、二重特異性分子は、3つ以上のエピトープ結合部位を備える。このような二重特異性分子は、LAG‐3の2つ以上の異なるエピトープ、及びLAG‐3ではない分子の少なくとも1つのエピトープに結合してよい。
本発明の一実施形態は、第1のポリペプチド鎖及び第2のポリペプチド鎖を含み、最も好ましくは上記第1のポリペプチド鎖及び第2のポリペプチド鎖から構成される、二重特異性ダイアボディに関し、その配列は、上記ポリペプチド鎖が互いに対して共有結合して、第1のエピトープ及び第2のエピトープ(これらのエピトープは互いに同一ではない)に同時に結合できる共有結合ダイアボディを形成することを可能とする。従ってこのような二重特異性ダイアボディは、上記第1のエピトープに結合できる「VL1」/「VH1」ドメインと、上記第2のエピトープに結合できる「VL2」/「VH2」ドメインとを備える。表記法「VL1」及び「VH1」はそれぞれ、このような二重特異性ダイアボディの「第1の」エピトープに結合する可変軽鎖ドメイン及び可変重鎖ドメインを指す。同様に、表記法「VL2」及び「VH2」はそれぞれ、このような二重特異性ダイアボディの「第2の」エピトープに結合する可変軽鎖ドメイン及び可変重鎖ドメインを指す。ある特定のエピトープが第1のエピトープ又は第2のエピトープのいずれとして指定されるかは無関係であり、このような表記法は、本発明の結合分子のポリペプチド鎖のドメインの存在又は配向にもに関連する。一実施形態では、このようなエピトープのうちの1つは、PD‐1のエピトープであり、このようなエピトープのうちのもう1つは、PD‐1のエピトープではない(例えばB7‐H3、B7‐H4、BTLA、CD40、CD80、CD86、CD137、CTLA‐4、ICOS、KIR、LAG‐3、MHCクラスI又はII、OX40、PD‐L1、TCR、TIM‐3等のエピトープである)。
(即ち上記第2のエピトープを含有する抗原又はPD‐1)に特異的な第2の官能性抗原結合部位を形成する。従って、上記第1及び第2のポリペプチド鎖の上記VL及びVHドメインの選択は、上記ダイアボディの上記2つのポリペプチド鎖が合わせて、PD‐1のエピトープ及び上記第2のエピトープの両方に結合できるVL及びVHドメインを備える(即ちこれらは、VLPD‐1/VHPD‐1及びVL2/VH2(ここでPD‐1は「第1の(first)」エピトープである)、又はVL1/VH1及びVLPD‐1/VHPD‐1(ここでPD‐1は「第2の(second)エピトープ」である)を含む)。
記第2のエピトープ、又は(上記第1のポリペプチド鎖がVLEpitope 2を含有する場合
は)第1のエピトープに結合できるモノクローナル抗体のVH2ドメイン;任意にシステイン残基を含有する第2の介在スペーサペプチド(リンカー2);ヘテロ二量体促進ドメイン;及びC末端を含む(図1)。
は)上記第2のエピトープ、又は(上記第2のポリペプチド鎖がVLEpitope 2を含有す
る場合は)PD‐1に結合できるモノクローナル抗体のVH1ドメイン;任意にシステイン残基を含有する第2の介在スペーサペプチド(リンカー2);ヘテロ二量体促進ドメイン;及びC末端を含む(図1)。
1)、GGGSGGGSGGG(配列番号262)、ASTKG(配列番号30)、LEPKSS(配列番号33)、APSSS(配列番号34)等)、以下で説明されるシステイン含有ヘテロ二量体促進ド
メインが使用される。任意に、システイン含有リンカー2及びシステイン含有ヘテロ二量体促進ドメインの両方が使用される。
はVEPKSC(配列番号17)又はAEPKSC(配列番号18)、及び他方のポリペプチド鎖上に
GFNRGEC(配列番号19)又はFNRGEC(配列番号20)を含む(米国特許第2007/0
004909号)。
Structure 10:1235‐1248; Boucher, C. et al. (2010) “Protein Detection By Western Blot Via Coiled-Coil Interactions,” Analytical Biochemistry 399:138‐140; Cachia, P.J. et al. (2004) “Synthetic Peptide Vaccine Development: Measurement Of
Polyclonal Antibody Affinity And Cross‐Reactivity Using A New Peptide Capture And Release System For Surface Plasmon Resonance Spectroscopy,” J. Mol. Recognit. 17:540‐557; De Crescenzo, G.D. et al. (2003) “Real‐Time Monitoring of the Interactions of Two‐Stranded de novo Designed Coiled‐Coils: Effect of Chain Length on the Kinetic and Thermodynamic Constants of Binding,” Biochemistry 42:1754‐1763; Fernandez‐Rodriquez, J. et al. (2012) “Induced Heterodimerization And Purification Of Two Target Proteins By A Synthetic Coiled‐Coil Tag,” Protein
Science 21:511‐519; Ghosh, T.S. et al. (2009) “End‐To‐End And End‐To‐Middle Interhelical Interactions: New Classes Of Interacting Helix Pairs In Protein Structures,” Acta Crystallographica D65:1032‐1041; Grigoryan, G. et al. (2008)
“Structural Specificity In Coiled‐Coil Interactions,” Curr. Opin. Struc. Biol. 18:477‐483; Litowski, J.R. et al. (2002) “Designing Heterodimeric Two‐Stranded α‐Helical Coiled‐Coils: The Effects Of Hydrophobicity And α‐Helical Propensity On Protein Folding, Stability, And Specificity,” J. Biol. Chem. 277:37272‐37279; Steinkruger, J.D. et al. (2012) “The d′‐‐d‐‐d′ Vertical Triad
is Less Discriminating Than the a′‐‐a‐‐a′ Vertical Triad in the Antiparallel Coiled‐coil Dimer Motif,” J. Amer. Chem. Soc. 134(5): 2626-2633; Straussman, R. et al. (2007) “Kinking the Coiled Coil - Negatively Charged Residues at the Coiled‐coil Interface,” J. Molec. Biol. 366:1232‐1242; Tripet, B. et al. (2002) “Kinetic Analysis of the Interactions between Troponin C and the C‐terminal Troponin I Regulatory Region and Validation of a New Peptide Delivery/Capture System used for Surface Plasmon Resonance,” J. Molec. Biol. 323:345-362; Woolfson, D.N. (2005) “The Design Of Coiled‐Coil Structures And Assemblies,” Adv.
Prot. Chem. 70:79‐112; Zeng, Y. et al. (2008) “A Ligand‐Pseudoreceptor System Based On de novo Designed Peptides For The Generation Of Adenoviral Vectors With Altered Tropism,” J. Gene Med. 10:355‐367)。
チジン等であってよく、及び/又は負荷電アミノ酸は、グルタミン酸、アスパラギン酸等であってよい。正荷電アミノ酸は好ましくはリジンであり、及び/又は負荷電アミノ酸は好ましくはグルタミン酸である。(このようなドメインはホモ二量体化を阻害し、これによってヘテロ二量体化を促進するため)単一のヘテロ二量体促進ドメインしか採用できないが、本発明のダイアボディの第1及び第2のポリペプチド鎖両方が、ヘテロ二量体促進ドメインを含有することが好ましい。
LAEAKVLANR ELDKYGVSDY YKNLID 66NAKS 70 A 71EGVKALIDE ILAALP(配列番号26)
又はアミノ酸配列:
LAEAKVLANR ELDKYGVSDY YKNA 64 A 65NNAKT VEGVKALIA 79E ILAALP(配列番号27)
又はアミノ酸配列:
LAEAKVLANR ELDKYGVSDY YKNLIS 66NAKS 70 VEGVKALIA 79E ILAALP(配列番号28)を有する、変異型脱免疫化ABDが特に好ましい。というのは、このような脱免疫化ABDは、MHCクラスII結合の減衰を提供しながら、略野生型の結合を呈するためである。従って、ABDを有するこのようなダイアボディの上記第1のポリペプチド鎖は、好ましくはこのようなポリペプチド鎖のEコイル(又はKコイル)ドメインに対してC末端に位置決めされることによって、上記Eコイル(又はKコイル)ドメインとABD(これは好ましくは脱免疫化ABDである)との間に介在する、ペプチドリンカーを含有する。このようなペプチドリンカーの好ましい配列は、配列番号29:GGGSである。
本発明の一実施形態は、PD‐1及び第2のエピトープ(例えばB7‐H3、B7‐H4、BTLA、CD40、CD80、CD86、CD137、CTLA‐4、ICOS、KIR、LAG‐3、MHCクラスI又はII、OX40、PD‐1、PD‐L1、TCR、TIM‐3等)に同時に結合できるFc領域を備える、二重特異性ダイアボディに関する。上記ダイアボディポリペプチド鎖のうちの一方又は両方にIgG CH2‐CH3ドメインを追加して、上記ダイアボディ鎖の複合体化によってFc領域が形成されるようにすると、上記ダイアボディの生物学的半減期が増大し、及び/又は価数が変化する。上記ダイアボディポリペプチドの両方にIgG CH2‐CH3ドメインを組み込むと、2鎖二重特異性Fc領域含有ダイアボディの形成が可能となる(図2)。
7)又はAEPKSC(配列番号18)を有するペプチドを採用してよく、またCLドメインの代わりに、ヒトκ軽鎖のC末端6アミノ酸、GFNRGEC(配列番号19)又はFNRGEC(配列
番号20)を採用してよい。4鎖ダイアボディを含有する代表的なペプチドを図3Aに示す。あるいは、又は更に、対向する電荷のタンデムコイルドメイン、例えば「Eコイル」螺旋ドメイン(配列番号21:EVAALEK‐EVAALEK‐EVAALEK‐EVAALEK又は配列番号23:EVAACEK‐EVAALEK‐EVAALEK‐EVAALEK);及び「Kコイル」ドメイン(配列番号22:KVAALKE‐KVAALKE‐KVAALKE‐KVAALKE又は配列番号24:KVAACKE‐KVAALKE‐KVAALKE‐KVAALKE)を備えるペプチドを採用してよい。4鎖ダイアボディを含有する代表的なコイルドメインを図3Bに示す。
、ASTKG(配列番号30)、DKTHTCPPCP(配列番号31)、EPKSCDKTHTCPPCP(配列番号32)、LEPKSS(配列番号33)、APSSS(配列番号34)、及びAPSSSPME(配列番号35
)、LEPKSADKTHTCPPC(配列番号36)、GGC、及びGGGが挙げられる。クローニングを容
易にするために、GGG又はGGCの代わりに配列番号33を使用してよい。更に、アミノ酸GGG又は配列番号33の直後に配列番号31を続けることによって、代替リンカー:GGGDKTHTCPPCP(配列番号263);及びLEPKSSDKTHTCPPCP(配列番号37)を形成してよい
。本発明のFc領域含有ダイアボディ分子は、リンカーに加えて又はリンカーに代えて、IgGヒンジ領域を組み込んでよい。例示的なヒンジ領域としては:IgG1からのEPKSCDKTHTCPPCP(配列番号32);IgG2からのERKCCVECPPCP(配列番号11);IgG
4からのESKYGPPCPSCP(配列番号12);及び鎖交換を低減するための安定化置換を含むIgG4ヒンジ変異型からのESKYGPPCPPCP(配列番号13)が挙げられる。
い。上記第1、第2及び/又は第5のポリペプチド鎖は、自然に発生する抗体から単離できる。あるいはこれらは、組み換えによって構成できる。このようなダイアボディの第3のポリペプチド鎖は:(i)VH1含有ドメイン;(ii)CH1含有ドメイン;(iii)CH2‐CH3配列を含有するドメイン;(iv)VL2含有ドメイン;(v)VH3含有ドメイン;及び(vi)ヘテロ二量体促進ドメインを含有し、上記ヘテロ二量体促進ドメインは、上記第3の鎖と上記第4の鎖との二量体化を促進する。このようなダイアボディの第4のポリペプチドは:(i)VL3含有ドメイン;(ii)VH2含有ドメイン;並びに(iii)上記ダイアボディの第3のポリペプチド鎖とのヘテロ二量体化及び共有結合を促進するドメインを含有する。
本発明の更なる実施形態は、Fc領域を備え、第1のエピトープ、第2のエピトープ及び第3のエピトープに同時に結合できる、二重特異性、3価結合分子に関し、ここで上記
エピトープのうちの少なくとも1つは、別のものと同一ではない。従ってこのような二重特異性ダイアボディは、第1のエピトープに結合できる「VL1」/「VH1」ドメイン、第2のエピトープに結合できる「VL2」/「VH2」ドメイン、及び第3のエピトープに結合できる「VL3」/「VH3」ドメインを備える。一実施形態では、上記エピトープのうちの1つ又は2つは、PD‐1のエピトープであり、上記エピトープのうちの別の(又は他の)ものは、PD‐1のエピトープではない(例えばB7‐H3、B7‐H4、BTLA、CD40、CD80、CD86、CD137、CTLA‐4、ICOS、KIR、LAG‐3、MHCクラスI又はII、OX40、PD‐1、PD‐L1、TCR、TIM‐3等のエピトープである)。このような二重特異性3価結合分子は、3つのエピトープ結合部位を備え、そのうちの2つは、結合部位A及び結合部位Bを提供するダイアボディ型結合ドメインであり、1つは、結合部位Cを提供する非ダイアボディ型結合ドメインである(例えば図6A〜6F、並びにPCT出願第PCT/US15/33081号、及びPCT出願第PCT/US15/33076号参照)。
T/US15/33076号にも提示されている。従ってこのような3価結合分子の第1及び第2のポリペプチド鎖は、一体に連結して、第1のエピトープに結合できるVL1/VH1結合部位、及び第2のエピトープに結合できるVL2/VH2結合部位を形成する。このような3価結合分子の第3及び第4のポリペプチド鎖は、一体に連結して、第3のエピトープに結合できるVL3/VH3結合部位を形成する。VL1/VH1、VL2/VH2及びVL3/VH3ドメインは同一であっても異なっていてもよく、これにより単一特異性、二重特異性又は三重特異性である結合が可能となることが理解されるだろう
ここで提示されるのは、本発明のPD‐1結合分子(例えば、抗体、ダイアボディ、3価結合分子等)の生成に有用な抗体定常ドメインである。
RTVAAPSVFI FPPSDEQLKS GTASVVCLLN NFYPREAKVQ WKVDNALQSG
NSQESVTEQD SKDSTYSLSS TLTLSKADYE KHKVYACEVT HQGLSSPVTK
SFNRGEC
である。
QPKAAPSVTL FPPSSEELQA NKATLVCLIS DFYPGAVTVA WKADSSPVKA
GVETTPSKQS NNKYAASSYL SLTPEQWKSH RSYSCQVTHE GSTVEKTVAP
TECS
である。
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKRV
である。
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSNFGTQT YTCNVDHKPS NTKVDKTV
である。
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT YTCNVDHKPS NTKVDKRV
である。
c受容体(例えば1つ又は複数のFcγR)に結合できる能力を有してよいが、より好ましくは、上記変異型Fc領域は、(野生型Fc領域が呈する結合に対して)FcγRIA(CD64)、FcγRIIA(CD32A)、FcγRIIB(CD32B)、FcγRIIIA(CD16a)若しくはFcγRIIIB(CD16b)への結合が変化しているか、又は1つ若しくは複数の阻害性受容体に結合する能力が低下しているか若しくは上記能力を有しない。従って、本発明の二重特異性Fc領域含有分子のFc領域は、完全Fc領域のCH2ドメインのうちのある程度若しくは全体及び/若しくはCH3ドメインのうちのある程度若しくは全体を含んでよく、又は(例えば完全Fc領域のCH2若しくはCH3ドメインに対する1つ若しくは複数の挿入及び/若しくは1つ若しくは複数の欠失を含んでよい)変異型CH2及び/若しくは変異型CH3配列を備えてよい。このようなFc領域は、非Fcポリペプチド部分を備えてよく、又は自然に発生しない完全Fc領域の部分を備えてよく、又はCH2及び/若しくはCH3ドメインの自然に発生しない配向を備えてよい(例えば2つのCH2ドメイン若しくは2つのCH3領域、若しくはN末端からC末端への方向において、CH3ドメインと、これが連結したCH2ドメイン、等)。
5A置換はエフェクタ機能を消失させるため、エフェクタ機能が望まれる状況下では、これらの置換は採用しないことが好ましい。
(A)エフェクタ機能及び/又はFcγRを変化させる、1つ又は複数の突然変異;並びに
(B)血清半減期を延長させる、1つ又は複数の突然変異
を含む変異型Fc領域を備える、本発明のFc領域含有分子を包含する。
APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LYITREPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
ALHNHYTQKS LSLSPGX
を含み、ここでXはリシン(K)であるか又は不在である。
APEFLGGPSV FLFPPKPKDT LYITREPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQFNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS
SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE
ALHNHYTQKS LSLSLGX
を含み、ここでXはリシン(K)であるか又は不在である。
26-35;及びXie et al. (2005) “A New Format Of Bispecific Antibody: Highly Efficient Heterodimerization, Expression And Tumor Cell Lysis,” J. Immunol. Methods 296:95-101を参照(これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に援用される))。好ましくは、「ノブ」は第1のポリペプチド鎖のCH2‐CH3ドメインに加工され、「ホール」は、これらのポリペプチド鎖を含むダイアボディの第3のポリペプチド鎖のCH2‐CH3ドメインに加工される。従って「ノブ」は、第1のポリペプチド鎖がそのCH2及び/又はCH3ドメインを介してホモ二量体化するのを防止する役割を果たすことになる。第3のポリペプチド鎖は好ましくは「ホール」置換基を含有するため、第1のポリペプチド鎖とヘテロ二量体化し、かつそれ自体とホモ二量体化する。この戦略は、上述のように3つ、4つ又は5つの鎖を含むダイアボディ及び3価結合分子に関して利用してよく、ここで「ノブ」は、第1のポリペプチド鎖のCH2‐CH3ドメインに加工され、「ホール」は、第3のポリペプチド鎖のCH2‐CH3ドメインに加工される。
APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLWCLVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
ALHNHYTQKS LSLSPGX
を有し、ここでXはリシン(K)であるか又は不在である。
APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLSCAVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLVSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
ALHNRYTQKS LSLSPGX
を有し、ここでXはリシン(K)であるか又は不在である。
を形成する。本発明はまた、Fc領域のエフェクタ機能及び/又はFγR結合活性を修正する代替及び/又は追加としての置換を含む、このようなCH2‐CH3ドメインも包含する。本発明はまた、1つ又は複数の半減期延長アミノ酸置換を更に含む、このようなCH2‐CH3ドメインも包含する。特に本発明は、M252Y/S254T/T256Eを更に含む、このようなホール担持及びノブ担持CH2‐CH3ドメインを包含する。
APEX1X2GGPSV FLFPPKPKDT LX3IX4RX5PEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLX6CX7VK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLX8SKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
ALHX9X10YTQKS LSLSPGX11
であり、ここで:
(a)X1及びX2はいずれもL(野生型)であるか、又はいずれもA(FcγR結合低下)であり;
(b)X3、X4及びX5はそれぞれM、S及びT(野生型)であるか、又はY、T及び
E(半減期延長)であり;
(c)X6、X7及びX8はそれぞれT、L及びY(野生型)であるか、又はW、L及び
Y(ノブ)、若しくはS、A及びV(ホール)であり;
(d)X9及びX10はそれぞれN及びH(野生型)であるか、又はN及びR(タンパク
質A結合なし)、若しくはA及びK(タンパク質A結合なし)であり;
(e)X11はKであるか、又は不在である。
本発明は特に、抗PD‐1抗体、好ましくは本明細書において提供される新規の抗ヒトPD‐1抗体のうちの1つのエピトープ結合断片と、抗ヒトLAG‐3抗体、好ましくは本明細書において提供される新規の抗ヒトLAG‐3抗体のうちの1つのエピトープ結合断片とを含む、PD‐1×LAG‐3二重特異性結合分子(例えば二重特異性抗体、二重特異性ダイアボディ等)に関する。本発明の好ましいPD‐1×LAG‐3二重特異性結合分子は、このPD‐1×LAG‐3二重特異性結合分子を、2つの異なるエピトープ:PD‐1のエピトープ及びLAG‐3のエピトープに協調的に結合させることによって、上記分子の阻害活性を減衰させることができる、抗体のエピトープ結合断片を有する。本明細書中で使用される場合、このような減衰(attenuation)は、検出可能な
PD‐1及び/若しくはLAG‐3阻害活性の少なくとも20%の減衰、少なくとも50%の減衰、少なくとも80%の減衰若しくは少なくとも90%の減衰、又は検出可能なPD‐1及び/若しくはLAG‐3阻害活性の完全な排除を指す。抗ヒトPD‐1抗体及び抗LAG‐3抗体のエピトープ結合断片(例えばVL及びVHドメイン)の選択は、このようなPD‐1×LAG‐3二重特異性結合分子を構成するポリペプチド鎖が会合して、第1の抗原(即ちPD‐1又はLAG‐3)に対して特異的な少なくとも1つの官能性抗原結合部位と、第2の抗原(即ち上記第1の抗原が何であるかに応じてPD‐1又はLAG‐3)に対して特異的な少なくとも1つの官能性抗原結合部位とを形成するように、調整される。
ヒトLAG‐3に対して免疫特異的である例示的な抗体を以下に挙げる。更なる望ましい抗体は、LAG‐3若しくはそのペプチド断片を用いて誘発された抗体分泌ハイブリドーマを単離することによって、又はLAG‐3若しくはそのペプチド断片への結合に関して組み換え抗体ライブラリをスクリーニングすることによって、作製できる。(28アミノ酸残基シグナル配列(下線を付して示す)及び497アミノ酸残基成熟タンパク質を含む)ヒトLAG‐3は、アミノ酸配列(配列番号38):
MWEAQFLGLL FLQPLWVAPV KPLQPGAEVP VVWAQEGAPA QLPCSPTIPL
QDLSLLRRAG VTWQHQPDSG PPAAAPGHPL APGPHPAAPS SWGPRPRRYT
VLSVGPGGLR SGRLPLQPRV QLDERGRQRG DFSLWLRPAR RADAGEYRAA
VHLRDRALSC RLRLRLGQAS MTASPPGSLR ASDWVILNCS FSRPDRPASV
HWFRNRGQGR VPVRESPHHH LAESFLFLPQ VSPMDSGPWG CILTYRDGFN
VSIMYNLTVL GLEPPTPLTV YAGAGSRVGL PCRLPAGVGT RSFLTAKWTP
PGGGPDLLVT GDNGDFTLRL EDVSQAQAGT YTCHIHLQEQ QLNATVTLAI
ITVTPKSFGS PGSLGKLLCE VTPVSGQERF VWSSLDTPSQ RSFSGPWLEA
QEAQLLSQPW QCQLYQGERL LGAAVYFTEL SSPGAQRSGR APGALPAGHL
LLFLILGVLS LLLLVTGAFG FHLWRRQWRP RRFSALEQGI HPPQAQSKIE
ELEQEPEPEP EPEPEPEPEP EPEQL
を有する。
本明細書では「LAG‐3 mAb A」と呼ばれる抗ヒトLAG‐3抗体BMS‐986016(25F7;Medarex/BMS)及びその変異型については、既に説明されている(例えば国際公開第2014/008218号を参照)。LAG‐3 mAb
Aの重鎖可変ドメインのアミノ酸配列は、アミノ酸配列(配列番号39)(CDRは下線を付して示す):
QVQLQQWGAG LLKPSETLSL TCAVYGGSFS DYYWNWIRQP PGKGLEWIGE
INHNGNTNSN PSLKSRVTLS LDTSKNQFSL KLRSVTAADT AVYYCAFGYS
DYEYNWFDPW GQGTLVTVSS
を有する。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSIS SYLAWYQQKP GQAPRLLIYD
ASNRATGIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCQQRSNWPLTFGQ
GTNLEIK
を有する。
1又はLAG‐3 mAb 6のヒト化VH及び/又はVLドメインを有する、本発明のPD‐1×LAG‐3二重特異性結合分子である。
LAG‐3 mAb 1のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号41)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示す):
QIQLVQSGPE LKKPGETVKI SCKASGYTFR NYGMNWVKQA PGKVLKWMGW
INTYTGESTY ADDFEGRFAF SLGTSASTAY LQINILKNED TATYFCARES
LYDYYSMDYW GQGTSVTVSS
LAG‐3 mAb 1のCDRH1(配列番号42):RNYGMN
LAG‐3 mAb 1のCDRH2(配列番号43):WINTYTGESTYADDFEG
LAG‐3 mAb 1のCDRH3(配列番号44):ESLYDYYSMDY
DVVVTQTPLT LSVTIGQPAS ISCKSSQSLL HSDGKTYLNW LLQRPGQSPE
RLIYLVSELD SGVPDRFTGS GSGTDFTLKI SRVEAEDLGV YYCWQGTHFP
YTFGGGTKLE IK
LAG‐3 mAb 1のCDRL1(配列番号46):KSSQSLLHSDGKTYLN
LAG‐3 mAb 1のCDRL2(配列番号47):LVSELDS
LAG‐3 mAb 1のCDRL3(配列番号48):WQGTHFPYT
VH2」と呼ばれる、LAG‐3 mAb 1の2つの例示的なヒト化VHドメイン、並びにLAG‐3 mAb 1の4つの例示的なヒト化VLドメイン「hLAG‐3 mAb 1 VL1」、「hLAG‐3 mAb 1 VL2」、「hLAG‐3 mAb
1 VL3」及び「hLAG‐3 mAb 1 VL4」を、以下に挙げる。上記ヒト化VLドメインのいずれを、ヒト化VHドメインのいずれと対合させて、LAG‐3結合ドメインを生成できる。従って、上記ヒト化VHドメインと対合した上記ヒト化VLドメインのうちの1つを備えるいずれの抗体を、一般に「hLAG‐3 mAb 1」と呼び、ヒト化VH/VLドメインの特定の組み合わせを、具体的なVH/VLドメインに対する参照によって呼称する。例えばhLAG‐3 mAb 1 VH1及びhLAG‐3 mAb 1 VL2を備えるヒト化抗体は、具体的に「hLAG‐3 mAb 1(1.2)」と呼ばれる。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYGMNWVRQA PGQGLEWMGW
INTYTGESTY ADDFEGRFVF SMDTSASTAY LQISSLKAED TAVYYCARES
LYDYYSMDYW GQGTTVTVSS
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYGMNWVRQA PGQGLEWMGW
INTYTGESTY ADDFEGRFVF SMDTSASTAY LQISSLKAED TAVYFCARES
LYDYYSMDYW GQGTTVTVSS
DIVMTQTPLS LSVTPGQPAS ISCKSSQSLL HSDGKTYLNW LLQKPGQSPE
RLIYLVSELD SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCWQGTHFP
YTFGGGTKVE IK
DIVMTQTPLS LSVTPGQPAS ISCKSSQSLL HSDGKTYLNW LLQRPGQSPE
RLIYLVSELD SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCWQGTHFP
YTFGGGTKVE IK
DIVMTQTPLS LSVTPGQPAS ISCKSSQSLL HSDGKTYLNW LLQKPGQPPE
RLIYLVSELD SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCWQGTHFP
YTFGGGTKVE IK
DIVMTQTPLS LSVTPGQPAS ISCKSSQSLL HSDAKTYLNW LLQKPGQPPE
RLIYLVSELD SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCWQGTHFP
YTFGGGTKVE IK
ニンへのアミノ酸置換を含み、アミノ酸配列:KSSQSLLHSDAKTYLN(配列番号55、置換されたアラニンは下線を付して示す)を有する。同様の置換は、上述のLAG‐3 mAb
1 CDRL1ドメインのいずれにも組み込むことができると考えられる。
LAG‐3 mAb 6のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号56)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示す):
EVLLQQSGPE LVKPGASVKI PCKASGYTFT DYNMDWVKQS HGESLEWIGD
INPDNGVTIY NQKFEGKATL TVDKSSSTAY MELRSLTSED TAVYYCAREA
DYFYFDYWGQ GTTLTVSS
LAG‐3 mAb 6のCDRH1(配列番号57):DYNMD
LAG‐3 mAb 6のCDRH2(配列番号58):DINPDNGVTIYNQKFEG
LAG‐3 mAb 6のCDRH3(配列番号59): EADYFYFDY
DIVMTQSHRF MSTSVGDRVS ITCKASQDVS SVVAWYQQKP GQSPKLLIFS
ASYRYTGVPD RFTGSGSGTD FTFTISSVQA ADLAVYYCQQ HYSTPWTFGG
GTKLEIK
LAG‐3 mAb 6のCDRL1(配列番号61):KASQDVSSVVA
LAG‐3 mAb 6のCDRL2(配列番号62):SASYRYT
LAG‐3 mAb 6のCDRL3(配列番号63):HYSTPWT
VH2」と呼ばれる、LAG‐3 mAb 6の2つの例示的なヒト化VHドメイン、並びにLAG‐3 mAb 6の2つの例示的なヒト化VLドメイン「hLAG‐3 mAb 6 VL1」及び「hLAG‐3 mAb 6 VL2」を、以下に挙げる。上記ヒト化VLドメインのいずれを、ヒト化VHドメインのいずれと対合させて、LAG‐3結合ドメインを生成できる。従って、上記ヒト化VHドメインと対合した上記ヒト化VLドメインのうちの1つを備えるいずれの抗体を、一般に「hLAG‐3 mAb 6」と呼び、ヒト化VH/VLドメインの特定の組み合わせを、具体的なVH/VLドメインに対する参照によって呼称する。例えばhLAG‐3 mAb 6 VH1及びhLAG‐3 mAb 6 VL2を備えるヒト化抗体は、具体的に「hLAG‐3 mAb 6(1.2)」と呼ばれる。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT DYNMDWVRQA PGQGLEWMGD
INPDNGVTIY NQKFEGRVTM TTDTSTSTAY MELRSLRSDD TAVYYCAREA
DYFYFDYWGQ GTTLTVSS
EVQLVESGGG LVKPGGSLRL SCAASGFTFS DYNMDWVRQA PGKGLEWVSD
INPDNGVTIY NQKFEGRFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRAED TAVYYCAREA
DYFYFDYWGQ GTTLTVSS
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQDVS SVVAWYQQKP GKAPKLLIYS
ASYRYTGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ HYSTPWTFGG
GTKLEIK
DIVMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQDVS SVVAWYQQKP GKAPKLLIYS
ASYRYTGVPD RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIAVYYCQQ HYSTPWTFGG
GTKLEIK
からアルギニンへのアミノ酸置換を含み、アミノ酸配列:RASQDVSSVVA(配列番号298
、置換されたアルギニンは下線を付して示す)を有する。同様の置換は、上述のLAG‐
3 mAb 6 CDRL1ドメインのいずれにも組み込むことができると考えられる。
(「DART A」、「DART B」、「DART C」及び「DART I」と呼ばれる)E/Kコイルヘテロ二量体促進ドメインを備える、PD‐1×LAG‐3二重特異性4鎖Fc領域含有ダイアボディを生成した。これらのFc領域含有ダイアボディの構造を以下に詳述する。これらの例示的なPD‐1×LAG‐3ダイアボディは、本発明の範囲を例示することを意図しており、限定を意図したものではない。
DART Aは、PD‐1に対して特異的な2つの結合部位、LAG‐3に対して特異的な2つの結合部位、半減期の延長のために操作された変異型IgG4 Fc領域、及びシステイン含有E/Kコイルヘテロ二量体促進ドメインを有する、二重特異性4鎖Fc領域含有ダイアボディである。DART Aの第1及び第3のポリペプチド鎖は、N末端からC末端への方向に:N末端;LAG‐3に結合できるモノクローナル抗体のVLドメイン(VLLAG‐3 hLAG‐3 mAb 1 VL4)(配列番号54);介在リンカーペプチド(リンカー1:GGGSGGGG(配列番号14));PD‐1に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHPD‐1 hPD‐1 mAb 7 VH1)(配列番号1
47);システイン含有介在リンカーペプチド(リンカー2:GGCGGG(配列番号15));システイン含有ヘテロ二量体促進(Eコイル)ドメイン(EVAACEK‐EVAALEK‐EVAALEK
‐EVAALEK(配列番号23));安定化IgG4ヒンジ領域(配列番号13);置換M2
52Y/S254T/T256Eを含みC末端残基を含まない、変異型IgG4 CH2‐CH3ドメイン(配列番号259);及びC末端を含む。
DIVMTQTPLS LSVTPGQPAS ISCKSSQSLL HSDX1KTYLNW LLQKPGQPPE
RLIYLVSELD SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCWQGTHFP
YTFGGGTKVE IKGGGSGGGG QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYSFT
SYWMNWVRQA PGQGLEWIGV IHPSDSETWL DQKFKDRVTI TVDKSTSTAY
MELSSLRSED TAVYYCAREH YGTSPFAYWG QGTLVTVSSG GCGGGEVAAC
EKEVAALEKE VAALEKEVAA LEKESKYGPP CPPCPAPEFL GGPSVFLFPP
KPKDTLX2IX3R X4PEVTCVVVD VSQEDPEVQF NWYVDGVEVH NAKTKPREEQ
FNSTYRVVSV LTVLHQDWLN GKEYKCKVSN KGLPSSIEKT ISKAKGQPRE
PQVYTLPPSQ EEMTKNQVSL TCLVKGFYPS DIAVEWESNG QPENNYKTTP
PVLDSDGSFF LYSRLTVDKS RWQEGNVFSC SVMHEALHNH YTQKSLSLSL
G
であり、ここでX1、X2、X3及びX4は独立して選択され、X1はA又はGであり;X2はY又はMであり;X3はT又はSであり;X4はE又はTである。
mAb 7 VL2)(配列番号153);介在リンカーペプチド(リンカー1:GGGSGGGG(配列番号14));LAG‐3に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHLAG‐3 hLAG‐3 mAb 1 VH1)(配列番号49);システイン含有介在リンカーペプチド (リンカー2:GGCGGG(配列番号15));システイン含有ヘテロ二量体促進(Kコイル)ドメイン(KVAACKE‐KVAALKE‐KVAALKE‐KVAALKE(配列番号24
);及びC末端を含む。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI KGGGSGGGGQ VQLVQSGAEV KKPGASVKVS CKASGYTFTN
YGMNWVRQAP GQGLEWMGWI NTYTGESTYA DDFEGRFVFS MDTSASTAYL
QISSLKAEDT AVYYCARESL YDYYSMDYWG QGTTVTVSSG GCGGGKVAAC
KEKVAALKEK VAALKEKVAA LKE
である。
DART BはDART Aと同一であるが、DART Bの第1及び第3のポリペプチド鎖は、hLAG‐3 mAb 1 VL3のVLドメイン(配列番号53)を備え、これはCDRL1におけるアミノ酸置換を含む点のみが異なる。従って、DART Bの
第1及び第3のポリペプチド鎖は、N末端からC末端への方向に:N末端;LAG‐3に結合できるモノクローナル抗体のVLドメイン(VLLAG‐3 hLAG‐3 mAb 1
VL3)(配列番号53);介在リンカーペプチド(リンカー1:GGGSGGGG(配列番号14));PD‐1に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHPD‐1 hP
D‐1 mAb 7 VH1)(配列番号147);介在リンカーペプチド(リンカー2:GGCGGG(配列番号15));システイン含有ヘテロ二量体促進(Eコイル)ドメイン(EVAACEK‐EVAALEK‐EVAALEK‐EVAALEK(配列番号23));安定化IgG4ヒンジ領域(配列番号13);置換M252Y/S254T/T256Eを含みC末端残基を含まない、IgG4 CH2‐CH3ドメインの変異型(配列番号259);及びC末端を含む。
DART CはDART Bと同一であるが、DART Cの第1及び第3のポリペプチド鎖は、C末端残基を含まない野生型IgG4 CH2‐CH3ドメイン(配列番号4)を備える点のみが異なる。従って、DART Cの第1及び第3のポリペプチド鎖は、N末端からC末端への方向に:N末端;LAG‐3に結合できるモノクローナル抗体のVLドメイン(VLLAG‐3 hLAG‐3 mAb 1 VL3)(配列番号53);介在リンカーペプチド(リンカー1:GGGSGGGG(配列番号14));PD‐1に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHPD‐1 hPD‐1 mAb 7 VH1)(配
列番号147);介在リンカーペプチド(リンカー2:GGCGGG(配列番号15));システイン含有ヘテロ二量体促進(Eコイル)ドメイン(EVAACEK‐EVAALEK‐EVAALEK‐EVAALEK(配列番号23));安定化IgG4ヒンジ領域(配列番号13);C末端残基を含まないIgG4 CH2‐CH3ドメイン(配列番号4);及びC末端を含む。
DART Iは、PD‐1に対して特異的な2つの結合部位、LAG‐3に対して特異的な2つの結合部位、半減期の延長のために操作された変異型IgG4 Fc領域、及びシステイン含有E/Kコイルヘテロ二量体促進ドメインを有する、二重特異性4鎖Fc領域含有ダイアボディである。DART Iの第1及び第3のポリペプチド鎖は、N末端からC末端への方向に:N末端;LAG‐3に結合できるモノクローナル抗体のVLドメイン(VLLAG‐3 hLAG‐3 mAb 6 VL1)(配列番号296);介在リンカーペプチド(リンカー1:GGGSGGGG(配列番号14));PD‐1に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHPD‐1 hPD‐1 mAb 7 VH1)(配列番号
147);システイン含有介在リンカーペプチド(リンカー2:GGCGGG(配列番号15));システイン含有ヘテロ二量体促進(Eコイル)ドメイン(EVAACEK‐EVAALEK‐EVAALEK‐EVAALEK(配列番号23));安定化IgG4ヒンジ領域(配列番号13);置換M252Y/S254T/T256Eを含みC末端残基を含まない、変異型IgG4 CH2‐CH3ドメイン(配列番号259);及びC末端を含む。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQDVS SVVAWYQQKP GKAPKLLIYS
ASYRYTGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ HYSTPWTFGG
GTKLEIKGGG SGGGGQVQLV QSGAEVKKPG ASVKVSCKAS GYSFTSYWMN
WVRQAPGQGL EWIGVIHPSD SETWLDQKFK DRVTITVDKS TSTAYMELSS
LRSEDTAVYY CAREHYGTSP FAYWGQGTLV TVSSGGCGGG EVAACEKEVA
ALEKEVAALE KEVAALEKES KYGPPCPPCP APEFLGGPSV FLFPPKPKDT
LYITREPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTY
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQPREPQVYT
LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS
DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSLG
である。
1 mAb 7 VL2)(配列番号153);介在リンカーペプチド(リンカー1:GGGSGGGG(配列番号14));LAG‐3に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHLAG‐3 hLAG‐3 mAb 6 VH1)(配列番号294);システイン含有介在リンカーペプチド(リンカー2:GGCGGG(配列番号15));システイン含有ヘテロ二量体促進(Kコイル)ドメイン(KVAACKE‐KVAALKE‐KVAALKE‐KVAALKE(配列番号24);及びC末端を含む。
LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI KGGGSGGGGQ VQLVQSGAEV KKPGASVKVS CKASGYTFTD
YNMDWVRQAP GQGLEWMGDI NPDNGVTIYN QKFEGRVTMT TDTSTSTAYM
ELRSLRSDDT AVYYCAREAD YFYFDYWGQG TTLTVSSGGC GGGKVAACKE
KVAALKEKVA ALKEKVAALK E
である。
「DART D」、「DART E」、「DART J」及び「DART 1」と呼ば
れる、CL/CH1ドメインを備えるPD‐1×LAG‐3二重特異性4鎖Fc領域含有ダイアボディを生成した。これらのFc領域含有ダイアボディの構造を以下に詳述する。これらの例示的なPD‐1×LAG‐3ダイアボディは、本発明の範囲を例示することを意図しており、限定を意図したものではない。
DART Dは、PD‐1に対して特異的な2つの結合部位、LAG‐3に対して特異的な2つの結合部位、CL/CH1ドメイン、及び半減期の延長のために操作された変異型IgG4 Fc領域を有する、二重特異性4鎖Fc領域含有ダイアボディである。DART Dの第1及び第3のポリペプチド鎖は、N末端からC末端への方向に:N末端;PD‐1に結合できるモノクローナル抗体のVLドメイン(VLPD‐1 hPD‐1 mA
b 7 VL2)(配列番号153);介在リンカーペプチド(リンカー1:GGGSGGGG(配列番号14));LAG‐3に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHLAG‐3 hLAG‐3 mAb 1 VH1)(配列番号49);介在リンカーペプチド(リンカー2:LGGGSG(配列番号261));IgG4 CH1ドメイン(配列番号254);安定化IgG4ヒンジ領域(配列番号13);置換M252Y/S254T/T256Eを含みC末端残基を含まない、IgG4 CH2‐CH3ドメインの変異型(配列番号259);及びC末端を含む。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI KGGGSGGGGQ VQLVQSGAEV KKPGASVKVS CKASGYTFTN
YGMNWVRQAP GQGLEWMGWI NTYTGESTYA DDFEGRFVFS MDTSASTAYL
QISSLKAEDT AVYYCARESL YDYYSMDYWG QGTTVTVSSL GGGSGASTKG
PSVFPLAPCS RSTSESTAAL GCLVKDYFPE PVTVSWNSGA LTSGVHTFPA
VLQSSGLYSL SSVVTVPSSS LGTKTYTCNV DHKPSNTKVD KRVESKYGPP
CPPCPAPEFL GGPSVFLFPP KPKDTLYITR EPEVTCVVVD VSQEDPEVQF
NWYVDGVEVH NAKTKPREEQ FNSTYRVVSV LTVLHQDWLN GKEYKCKVSN
KGLPSSIEKT ISKAKGQPRE PQVYTLPPSQ EEMTKNQVSL TCLVKGFYPS
DIAVEWESNG QPENNYKTTP PVLDSDGSFF LYSRLTVDKS RWQEGNVFSC
SVMHEALHNH YTQKSLSLSL G
である。
チド(リンカー2:LGGGSG(配列番号261));κCLドメイン(配列番号8);及びC末端を含む。
DIVMTQTPLS LSVTPGQPAS ISCKSSQSLL HSDAKTYLNW LLQKPGQPPE
RLIYLVSELD SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCWQGTHFP
YTFGGGTKVE IKGGGSGGGG QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYSFT
SYWMNWVRQA PGQGLEWIGV IHPSDSETWL DQKFKDRVTI TVDKSTSTAY
MELSSLRSED TAVYYCAREH YGTSPFAYWG QGTLVTVSSL GGGSGRTVAA
PSVFIFPPSD EQLKSGTASV VCLLNNFYPR EAKVQWKVDN ALQSGNSQES
VTEQDSKDST YSLSSTLTLS KADYEKHKVY ACEVTHQGLS SPVTKSFNRG
EC
である。
DART Eは、PD‐1に関して特異的な2つの結合部位、LAG‐3に関して特異的な2つの結合部位、CL/CH1ドメイン、及び半減期の延長のために操作された変異型IgG4 Fc領域を有する、別の二重特異性4鎖Fc領域含有ダイアボディである。DART EのPD‐1及びLAG‐3結合部位の位置は、DART Dと比較して反転されている。
チド(リンカー2:LGGGSG(配列番号261));IgG4 CH1ドメイン(配列番号254);安定化IgG4ヒンジ領域(配列番号13);置換M252Y/S254T/T256Eを含みC末端残基を含まない、IgG4 CH2‐CH3ドメインの変異型(配列番号259);及びC末端を含む。
DIVMTQTPLS LSVTPGQPAS ISCKSSQSLL HSDAKTYLNW LLQKPGQPPE
RLIYLVSELD SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCWQGTHFP
YTFGGGTKVE IKGGGSGGGG QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYSFT
SYWMNWVRQA PGQGLEWIGV IHPSDSETWL DQKFKDRVTI TVDKSTSTAY
MELSSLRSED TAVYYCAREH YGTSPFAYWG QGTLVTVSSL GGGSGASTKG
PSVFPLAPCS RSTSESTAAL GCLVKDYFPE PVTVSWNSGA LTSGVHTFPA
VLQSSGLYSL SSVVTVPSSS LGTKTYTCNV DHKPSNTKVD KRVESKYGPP
CPPCPAPEFL GGPSVFLFPP KPKDTLYITR EPEVTCVVVD VSQEDPEVQF
NWYVDGVEVH NAKTKPREEQ FNSTYRVVSV LTVLHQDWLN GKEYKCKVSN
KGLPSSIEKT ISKAKGQPRE PQVYTLPPSQ EEMTKNQVSL TCLVKGFYPS
DIAVEWESNG QPENNYKTTP PVLDSDGSFF LYSRLTVDKS RWQEGNVFSC
SVMHEALHNH YTQKSLSLSL G
である。
mAb 7 VL2)(配列番号153);介在リンカーペプチド(リンカー1:GGGSGGGG(配列番号14));LAG‐3に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHLAG‐3 hLAG‐3 mAb 1 VH1)(配列番号49);介在リンカーペプチド(リンカー2:LGGGSG(配列番号261));κCLドメイン(配列番号8);及びC末端を含む。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI KGGGSGGGGQ VQLVQSGAEV KKPGASVKVS CKASGYTFTN
YGMNWVRQAP GQGLEWMGWI NTYTGESTYA DDFEGRFVFS MDTSASTAYL
QISSLKAEDT AVYYCARESL YDYYSMDYWG QGTTVTVSSL GGGSGRTVAA
PSVFIFPPSD EQLKSGTASV VCLLNNFYPR EAKVQWKVDN ALQSGNSQES
VTEQDSKDST YSLSSTLTLS KADYEKHKVY ACEVTHQGLS SPVTKSFNRG
EC
である。
DART Jは、PD‐1に関して特異的な2つの結合部位、LAG‐3に関して特異的な2つの結合部位、CL/CH1ドメイン、及び半減期の延長のために操作された変異型IgG4 Fc領域を有する、二重特異性4鎖Fc領域含有ダイアボディである。DART Jの第1及び第3のポリペプチド鎖は、N末端からC末端への方向に:N末端;LAG‐3に結合できるモノクローナル抗体のVLドメイン(VLLAG‐3 hLAG‐3 mAb 6 VL1)(配列番号296);介在リンカーペプチド(リンカー1:GGGSGGGG(配列番号14));PD‐1に結合できるモノクローナル抗体のVLドメイン(VHPD‐1 hPD‐1 mAb 7 VH1)(配列番号147);介在リンカーペプチド
(リンカー2:LGGGSG (配列番号261));IgG4 CH1ドメイン(配列番号254);安定化IgG4ヒンジ領域(配列番号13);置換M252Y/S254T/T256Eを含みC末端残基を含まない、IgG4 CH2‐CH3ドメインの変異型(配列番号259);及びC末端を含む。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQDVS SVVAWYQQKP GKAPKLLIYS
ASYRYTGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ HYSTPWTFGG
GTKLEIKGGG SGGGGQVQLV QSGAEVKKPG ASVKVSCKAS GYSFTSYWMN
WVRQAPGQGL EWIGVIHPSD SETWLDQKFK DRVTITVDKS TSTAYMELSS
LRSEDTAVYY CAREHYGTSP FAYWGQGTLV TVSSLGGGSG ASTKGPSVFP
LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS
GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT YTCNVDHKPS NTKVDKRVES KYGPPCPPCP
APEFLGGPSV FLFPPKPKDT LYITREPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQFNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS
SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE
ALHNHYTQKS LSLSLG
である。
mAb 7 VL2)(配列番号153);介在リンカーペプチド(リンカー1:GGGSGGGG(配列番号14));LAG‐3に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHLAG‐3 hLAG‐3 mAb 6 VH1)(配列番号294);介在リンカーペプチド(リンカー2:LGGGSG(配列番号261));κCLドメイン(配列番号8);及びC末端を含む。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI KGGGSGGGGQ VQLVQSGAEV KKPGASVKVS CKASGYTFTD
YNMDWVRQAP GQGLEWMGDI NPDNGVTIYN QKFEGRVTMT TDTSTSTAYM
ELRSLRSDDT AVYYCAREAD YFYFDYWGQG TTLTVSSLGG GSGRTVAAPS
VFIFPPSDEQ LKSGTASVVC LLNNFYPREA KVQWKVDNAL QSGNSQESVT
EQDSKDSTYS LSSTLTLSKA DYEKHKVYAC EVTHQGLSSP VTKSFNRGEC
である。
DART 1は、PD‐1に関して特異的な2つの結合部位、LAG‐3に関して特異的な2つの結合部位、CL/CH1ドメイン、及びFcγR結合の低減のために操作された変異型IgG1 Fc領域を有する、二重特異性4鎖Fc領域含有ダイアボディである。DART 1の第1及び第3のポリペプチド鎖は、N末端からC末端への方向に:N末端;PD‐1に結合できるモノクローナル抗体のVLドメイン(VLPD‐1 PD‐1
mAb A VL)(配列番号65);介在リンカーペプチド(リンカー1:GGGSGGGG(配列番号14));LAG‐3に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHLAG‐3 LAG‐3 mAb A VH1)(配列番号39);介在リンカーペプチド(リンカー2:LGGGSG(配列番号261));IgG1 CH1ドメイン(配列番号10);IgG1ヒンジ領域(配列番号32);置換L234A/L235Aを含みC末端残基を含まない、IgG1 CH2‐CH3ドメインの変異型(配列番号5);及びC末端を含む。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSIS SYLAWYQQKP GQAPRLLIYD
ASNRATGIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCQQ RSNWPLTFGQ
GTNLEIKGGG SGGGGQVQLV ESGGGVVQPG RSLRLDCKAS GITFSNSGMH
WVRQAPGKGL EWVAVIWYDG SKRYYADSVK GRFTISRDNS KNTLFLQMNS
LRAEDTAVYY CATNDDYWGQ GTLVTVSSLG GGSGASTKGP SVFPLAPSSK
STSGGTAALG CLVKDYFPEP VTVSWNSGAL TSGVHTFPAV LQSSGLYSLS
SVVTVPSSSL GTQTYICNVN HKPSNTKVDK RVEPKSCDKT HTCPPCPAPE
AAGGPSVFLF PPKPKDTLYI TREPEVTCVV VDVSHEDPEV KFNWYVDGVE
VHNAKTKPRE EQYNSTYRVV SVLTVLHQDW LNGKEYKCKV SNKALPAPIE
KTISKAKGQP REPQVYTLPP SREEMTKNQV SLTCLVKGFY PSDIAVEWES
NGQPENNYKT TPPVLDSDGS FFLYSKLTVD KSRWQQGNVF SCSVMHEALH
NHYTQKSLSL SPG
である。
カー2:LGGGSG(配列番号261));κCLドメイン(配列番号8);及びC末端を含む。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSVS SYLAWYQQKP GQAPRLLIYD
ASNRATGIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCQQ SSNWPRTFGQ
GTKVEIKGGG SGGGGQVQLQ QWGAGLLKPS ETLSLTCAVY GGSFSDYYWN
WIRQPPGKGL EWIGEINHNG NTNSNPSLKS RVTLSLDTSK NQFSLKLRSV
TAADTAVYYC AFGYSDYEYN WFDPWGQGTL VTVSSLGGGS GRTVAAPSVF
IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV QWKVDNALQS GNSQESVTEQ
DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV THQGLSSPVT KSFNRGEC
である。
「DART F」及び「DART G」と呼ばれる、CL/CH1ドメイン及びE/Kコイルヘテロ二量体促進ドメインを含む2つの例示的なPD‐1×LAG‐3二重特異性5鎖Fc領域含有ダイアボディを生成した。これらのFc領域含有ダイアボディの構造を以下に詳述する。これらの例示的なPD‐1×LAG‐3ダイアボディは、本発明の範囲を例示することを意図しており、限定を意図したものではない。
DART Fは、PD‐1に対して特異的な3つの結合部位、LAG‐3に対して特異的な1つの結合部位、CL/CH1ドメイン、にFcγR結合の低減及び半減期の延長のために操作された変異型ノブ/ホール担持IgG1 Fc領域、並びにE/Kコイルヘテロ二量体促進ドメインを有する、二重特異性5鎖Fc領域含有ダイアボディである。DART Fの第1のポリペプチド鎖は、N末端からC末端への方向に:N末端;PD‐1に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHPD‐1 hPD‐1 mAb 7
VH1)(配列番号147);IgG1 CH1ドメイン(配列番号10);IgG1ヒンジ領域(配列番号32);置換L234A/L235A/M252Y/S254T/T256E/N434A/H435Kを含みC末端残基を含まない、ホール担持IgG1 CH2‐CH3ドメイン(配列番号260、ここでX1はAであり、X2はAであり、X3
はYであり、X4はTであり、X5はEであり、X6はSであり、X7はAであり、X8はV
であり、X9はAであり、X10はKであり、X11は不在である);及びC末端を含む。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYSFT SYWMNWVRQA PGQGLEWIGV
IHPSDSETWL DQKFKDRVTI TVDKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCAREH
YGTSPFAYWG QGTLVTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLVKD
YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY
ICNVNHKPSN TKVDKRVEPK SCDKTHTCPP CPAPEAAGGP SVFLFPPKPK
DTLYITREPE VTCVVVDVSH EDPEVKFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQYNS
TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKAL PAPIEKTISK AKGQPREPQV
YTLPPSREEM TKNQVSLSCA VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL
DSDGSFFLVS KLTVDKSRWQ QGNVFSCSVM HEALHAKYTQ KSLSLSPG
である。
mAb 7 VL2)(配列番号153)、κCLドメイン(配列番号8);及びC末端を含む。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV
QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV
THQGLSSPVT KSFNRGEC
である。
7 VH1)(配列番号147);IgG1 CH1ドメイン(配列番号10);IgG1ヒンジ領域(配列番号32);置換L234A/L235A/M252Y/S254T/T256Eを含みC末端残基を含まない、ノブ担持IgG1 CH2‐CH3ドメイン(配列番号260、ここでX1はAであり、X2はAであり、X3はYであり、X4はTであり、X5はEであり、X6はWであり、X7はLであり、X8はYであり、X9はNであり
、X10はHであり、X11は不在である);介在リンカーペプチド(GGGSGGGSGGG(配列番
号262));LAG‐3に結合できるモノクローナル抗体のVLドメイン(VLLAG‐3
hLAG‐3 mAb 1 VL4)(配列番号54);介在リンカーペプチド(リンカー1:GGGSGGGG(配列番号14));PD‐1に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHPD‐1 hPD‐1 mAb 7 VH1)(配列番号147);システ
イン含有介在リンカーペプチド(リンカー2:GGCGGG(配列番号15));ヘテロ二量体促進(Eコイル)ドメイン(EVAALEK‐EVAALEK‐EVAALEK‐EVAALEK(配列番号21));及びC末端を含む。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYSFT SYWMNWVRQA PGQGLEWIGV
IHPSDSETWL DQKFKDRVTI TVDKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCAREH
YGTSPFAYWG QGTLVTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLVKD
YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY
ICNVNHKPSN TKVDKRVEPK SCDKTHTCPP CPAPEAAGGP SVFLFPPKPK
DTLYITREPE VTCVVVDVSH EDPEVKFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQYNS
TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKAL PAPIEKTISK AKGQPREPQV
YTLPPSREEM TKNQVSLWCL VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL
DSDGSFFLYS KLTVDKSRWQ QGNVFSCSVM HEALHNHYTQ KSLSLSPGGG
GSGGGSGGGD IVMTQTPLSL SVTPGQPASI SCKSSQSLLH SDAKTYLNWL
LQKPGQPPER LIYLVSELDS GVPDRFSGSG SGTDFTLKIS RVEAEDVGVY
YCWQGTHFPY TFGGGTKVEI KGGGSGGGGQ VQLVQSGAEV KKPGASVKVS
CKASGYSFTS YWMNWVRQAP GQGLEWIGVI HPSDSETWLD QKFKDRVTIT
VDKSTSTAYM ELSSLRSEDT AVYYCAREHY GTSPFAYWGQ GTLVTVSSGG
CGGGEVAALE KEVAALEKEV AALEKEVAAL EK
である。
7 VL2)(配列番号153);介在リンカーペプチド(リンカー1:GGGSGGGG(配列番号14));LAG‐3に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHLAG‐3 hLAG‐3 mAb 1 VH1)(配列番号49);システイン含有介在リンカーペプチド(リンカー2:GGCGGG(配列番号15));ヘテロ二量体促進(Kコイル)ドメイン(KVAALKE‐KVAALKE‐KVAALKE‐KVAALKE(配列番号22));及びC末端を含む。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI KGGGSGGGGQ VQLVQSGAEV KKPGASVKVS CKASGYTFTN
YGMNWVRQAP GQGLEWMGWI NTYTGESTYA DDFEGRFVFS MDTSASTAYL
QISSLKAEDT AVYYCARESL YDYYSMDYWG QGTTVTVSSG GCGGGKVAAL
KEKVAALKEK VAALKEKVAA LKE
である。
DART Gは、PD‐1に対して特異的な2つの結合部位、LAG‐3に対して特異的な2つの結合部位、CL/CH1ドメイン、FcγR結合の低減及び半減期の延長のために操作された変異型ノブ/ホール担持IgG1 Fc領域、並びにE/Kコイルヘテロ二量体促進ドメインを有する、二重特異性5鎖Fc領域含有ダイアボディである。DART Gの第1のポリペプチド鎖は、N末端からC末端への方向に:N末端;LAG‐3に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHLAG‐3 hLAG‐3 mAb 1
VH1)(配列番号49);IgG1 CH1ドメイン(配列番号10);IgG1ヒンジ領域(配列番号32);置換L234A/L235A/M252Y/S254T/T256E/N434A/H435Kを含みC末端残基を含まない、ホール担持IgG1 CH2‐CH3ドメイン(配列番号260、ここでX1はAであり、X2はAであり、X3
はYであり、X4はTであり、X5はEであり、X6はSであり、X7はAであり、X8はV
であり、X9はAであり、X10はKであり、X11は不在である);及びC末端を含む。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYGMNWVRQA PGQGLEWMGW
INTYTGESTY ADDFEGRFVF SMDTSASTAY LQISSLKAED TAVYYCARES
LYDYYSMDYW GQGTTVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK
DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT
YICNVNHKPS NTKVDKRVEP KSCDKTHTCP PCPAPEAAGG PSVFLFPPKP
KDTLYITREP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN
STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ
VYTLPPSREE MTKNQVSLSC AVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV
LDSDGSFFLV SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHAKYT QKSLSLSPG
である。
DIVMTQTPLS LSVTPGQPAS ISCKSSQSLL HSDAKTYLNW LLQKPGQPPE
RLIYLVSELD SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCWQGTHFP
YTFGGGTKVE IKRTVAAPSV FIFPPSDEQL KSGTASVVCL LNNFYPREAK
VQWKVDNALQ SGNSQESVTE QDSKDSTYSL SSTLTLSKAD YEKHKVYACE
VTHQGLSSPV TKSFNRGEC
である。
であり、X5はEであり、X6はWであり、X7はLであり、X8はYであり、X9はNであ
り、X10はHであり、X11は不在である);介在リンカーペプチド(GGGSGGGSGGG(配列
番号262));PD‐1に結合できるモノクローナル抗体のVLドメイン(VLPD‐1
hPD‐1 mAb 7 VL2)(配列番号153);介在リンカーペプチド(リンカー1:GGGSGGGG(配列番号14));PD‐1に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHPD‐1 hPD‐1 mAb 7 VH1)(配列番号147);システ
イン含有介在リンカーペプチド(リンカー2:GGCGGG(配列番号15));ヘテロ二量体促進(Eコイル)ドメイン(EVAALEK‐EVAALEK‐EVAALEK‐EVAALEK(配列番号21));及びC末端を含む。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYGMNWVRQA PGQGLEWMGW
INTYTGESTY ADDFEGRFVF SMDTSASTAY LQISSLKAED TAVYYCARES
LYDYYSMDYW GQGTTVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK
DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT
YICNVNHKPS NTKVDKRVEP KSCDKTHTCP PCPAPEAAGG PSVFLFPPKP
KDTLYITREP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN
STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ
VYTLPPSREE MTKNQVSLWC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV
LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPGG
GGSGGGSGGG EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASESVD NYGMSFMNWF
QQKPGQPPKL LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY
FCQQSKEVPY TFGGGTKVEI KGGGSGGGGQ VQLVQSGAEV KKPGASVKVS
CKASGYSFTS YWMNWVRQAP GQGLEWIGVI HPSDSETWLD QKFKDRVTIT
VDKSTSTAYM ELSSLRSEDT AVYYCAREHY GTSPFAYWGQ GTLVTVSSGG
CGGGEVAALE KEVAALEKEV AALEKEVAAL EK
である。
7 VL2)(配列番号153);介在リンカーペプチド(リンカー1:GGGSGGGG(配列番号14));PD‐1に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHPD‐1
hPD‐1 mAb 7 VH1)(配列番号147);システイン含有介在リンカーペプチド(リンカー2:GGCGGG(配列番号15));ヘテロ二量体促進(Kコイル)ドメイン(KVAALKE‐KVAALKE‐KVAALKE‐KVAALKE(配列番号22);及びC末端を含む。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI KGGGSGGGGQ VQLVQSGAEV KKPGASVKVS CKASGYSFTS
YWMNWVRQAP GQGLEWIGVI HPSDSETWLD QKFKDRVTIT VDKSTSTAYM
ELSSLRSEDT AVYYCAREHY GTSPFAYWGQ GTLVTVSSGG CGGGKVAALK
EKVAALKEKV AALKEKVAAL KE
である。
本発明は更に、E/Kコイルヘテロ二量体促進ドメインを備えるPD‐1×LAG‐3二重特異性3鎖Fc領域含有ダイアボディを提供する。「DART H」と呼ばれる、E/Kヘテロ二量体促進ドメインを備える例示的なPD‐1×LAG‐3二重特異性3鎖Fc領域含有ダイアボディを生成した。このFc領域含有ダイアボディの構造を以下に詳述
する。この例示的なPD‐1×LAG‐3ダイアボディは、本発明の範囲を例示することを意図しており、限定を意図したものではない。
7 VL2)(配列番号153);介在リンカーペプチド(リンカー1:GGGSGGGG(配列番号14));LAG‐3に結合できるモノクローナル抗体のVHドメイン(VHLAG
‐3 hLAG‐3 mAb 1 VH1)(配列番号49);システイン含有介在リン
カーペプチド(リンカー2:GGCGGG(配列番号15));ヘテロ二量体促進(Eコイル)ドメイン(EVAALEK‐EVAALEK‐EVAALEK‐EVAALEK(配列番号21));介在リンカー(スペーサリンカー3:GGGDKTHTCPPCP(配列番号263));置換L234A/L235A
を含み、C末端リシン残基を有する、ノブ担持IgG1 CH2‐CH3ドメイン(配列番号6);及びC末端を含む。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI KGGGSGGGGQ VQLVQSGAEV KKPGASVKVS CKASGYTFTN
YGMNWVRQAP GQGLEWMGWI NTYTGESTYA DDFEGRFVFS MDTSASTAYL
QISSLKAEDT AVYYCARESL YDYYSMDYWG QGTTVTVSSG GCGGGEVAAL
EKEVAALEKE VAALEKEVAA LEKGGGDKTH TCPPCPAPEA AGGPSVFLFP
PKPKDTLMIS RTPEVTCVVV DVSHEDPEVK FNWYVDGVEV HNAKTKPREE
QYNSTYRVVS VLTVLHQDWL NGKEYKCKVS NKALPAPIEK TISKAKGQPR
EPQVYTLPPS REEMTKNQVS LWCLVKGFYP SDIAVEWESN GQPENNYKTT
PPVLDSDGSF FLYSKLTVDK SRWQQGNVFS CSVMHEALHN HYTQKSLSLS
PGK
である。
ーペプチド(リンカー2:GGCGGG(配列番号15));ヘテロ二量体促進(Kコイル)ドメイン(KVAALKE‐KVAALKE‐KVAALKE‐KVAALKE(配列番号22));及びC末端を含む。
DIVMTQTPLS LSVTPGQPAS ISCKSSQSLL HSDAKTYLNW LLQKPGQPPE
RLIYLVSELD SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCWQGTHFP
YTFGGGTKVE IKGGGSGGGG QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYSFT
SYWMNWVRQA PGQGLEWIGV IHPSDSETWL DQKFKDRVTI TVDKSTSTAY
MELSSLRSED TAVYYCAREH YGTSPFAYWG QGTLVTVSSG GCGGGKVAAL
KEKVAALKEK VAALKEKVAA LKE
である。
DKTHTCPPCP APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED
PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK
CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLSCAVK
GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLVSKL TVDKSRWQQG
NVFSCSVMHE ALHNRYTQKS LSLSPGK
である。
「BSAB A」と呼ばれる例示的なPD‐1×LAG‐3 4鎖二重特異性抗体を生成した。この二重特異性抗体の構造を以下に詳述する。この例示的なPD‐1×LAG‐3二重特異性抗体は、本発明の範囲を例示することを意図しており、限定を意図したものではない。
7 VH1)(配列番号147);IgG1 CH1ドメイン(配列番号10);置換D221E/P228E(KabatにおけるようなEUインデックスによる番号付与;以下の配列番号286において下線が付されている)を含む変異型IgG1ヒンジ領域;置換L234A/L235A/L368E(以下の配列番号286において下線が付されている)を含みC末端残基を含まない、変異型IgG1 CH2‐CH3ドメイン;及びC末端を含む。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYSFT SYWMNWVRQA PGQGLEWIGV
IHPSDSETWL DQKFKDRVTI TVDKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCAREH
YGTSPFAYWG QGTLVTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLVKD
YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY
ICNVNHKPSN TKVDKRVEPK SCEKTHTCPE CPAPEAAGGP SVFLFPPKPK
DTLMISRTPE VTCVVVDVSH EDPEVKFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQYNS
TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKAL PAPIEKTISK AKGQPREPQV
YTLPPSREEM TKNQVSLTCE VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL
DSDGSFFLYS KLTVDKSRWQ QGNVFSCSVM HEALHNHYTQ KSLSLSPG
である。
7 VL2)(配列番号153);κCLドメイン(配列番号8);及びC末端を含む。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV
QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV
THQGLSSPVT KSFNRGEC
である。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYGMNWVRQA PGQGLEWMGW
INTYTGESTY ADDFEGRFVF SMDTSASTAY LQISSLKAED TAVYYCARES
LYDYYSMDYW GQGTTVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK
DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT
YICNVNHKPS NTKVDKRVEP KSCRKTHTCP RCPAPEAAGG PSVFLFPPKP
KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN
STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ
VYTLPPSREE MTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV
LDSDGSFFLY SRLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPG
である。
DIVMTQTPLS LSVTPGQPAS ISCKSSQSLL HSDAKTYLNW LLQKPGQPPE
RLIYLVSELD SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCWQGTHFP
YTFGGGTKVE IKRTVAAPSV FIFPPSDEQL KSGTASVVCL LNNFYPREAK
VQWKVDNALQ SGNSQESVTE QDSKDSTYSL SSTLTLSKAD YEKHKVYACE
VTHQGLSSPV TKSFNRGEC
である。
A.基準抗ヒトPD‐1抗体
本発明の新規の抗ヒトPD‐1結合分子を評価及び特性決定するために、以下の基準抗体を採用した:ニボルマブ(5C4、BMS‐936558、ONO‐4538、MDX‐1106としても公知であり、Bristol‐Myers SquibbによってOPDIVO(登録商標)として市販されている)、本明細書において「PD‐1 mAb
A」と呼ばれるヒトIgG4抗体;及びペンブロリズマブ(旧名ランブロリズマブであり、MK‐3475、SCH‐900475としても公知であり、MerckによってKEYTRUDA(登録商標)として市販されている)、本明細書において「PD‐1 m
Ab B」と呼ばれるヒトIgG4抗体。
PD‐1 mAb Aの重鎖可変ドメインのアミノ酸配列は、アミノ酸配列(配列番号64)(CDRH残基は下線を付して示す):
QVQLVESGGG VVQPGRSLRL DCKASGITFS NSGMHWVRQA PGKGLEWVAV
IWYDGSKRYY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLF LQMNSLRAED TAVYYCATND
DYWGQGTLVT VSS
を有する。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSVS SYLAWYQQKP GQAPRLLIYD
ASNRATGIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCQQSSNWPRTFGQ
GTKVEIK
を有する。
PD‐1 mAb Bの重鎖可変ドメインのアミノ酸配列は、アミノ酸配列(配列番号66)(CDRH残基は下線を付して示す):
QVQLVQSGVE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYYMYWVRQA PGQGLEWMGG
INPSNGGTNF NEKFKNRVTL TTDSSTTTAY MELKSLQFDD TAVYYCARRD
YRFDMGFDYW GQGTTVTVSS
を有する。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASKGVS TSGYSYLHWY QQKPGQAPRL
LIYLASYLES GVPARFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY YCQHSRDLPL
TFGGGTKVEIK
を有する。
抗ヒトPD‐1ポリペプチド、並びに他のPD‐1アゴニスト、アンタゴニスト及びモジュレータは、当該技術分野において公知の方法によって、例えば合成又は組み換えにより、抗PD‐1抗体PD‐1 mAb 1〜15のポリヌクレオチド及び/又は配列から生成できる。このようなペプチドアゴニスト、アンタゴニスト及びモジュレータを製造する1つの方法は、ポリペプチドの化学合成と、これに続く、天然立体配座、即ち正しいジスルフィド結合を得るために適切な酸化条件下での処理とを伴う。これは、当業者に公知の方法論を用いて達成できる(例えばKelley, R. F. et al. (1990) In: Genetic Engineering Principles and Methods, Setlow, J.K. Ed., Plenum Press, N.Y., vol. 12, pp 1‐19; Stewart, J.M et al. (1984) Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical
Co., Rockford, ILを参照;米国特許第4,105,603号;米国特許第3,972,859号;米国特許第3,842,067号;及び米国特許第3,862,925号も参照)。
Peptides: Specificity Of Antigen‐Antibody Interaction At The Level Of Individu
al Amino Acids,” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 82(15): 5131‐5135; Ganesan, A. (2006) “Solid‐Phase Synthesis In The Twenty‐First Century,” Mini Rev. Med.
Chem. 6(1):3‐10)。
(2001) "Production Of Antibodies And Antibody Fragments In Plants," Vaccine 19:2756; Lonberg, N. et al. (1995) "Human Antibodies From Transgenic Mice," Int. Rev. Immunol 13:65-93; and Pollock et a/.(1999) "Transgenic Milk As A Method For The Production Of Recombinant Antibodies," J. Immunol Methods 231 : 147-157を参照)。例えばキメラ、ヒト化、単鎖等の抗体の誘導体を作製するための好適な方法は、当該技術分野において公知である。別の代替案では、抗体はファージディスプレイ技術によって、組み換えによって作製できる(例えば米国特許第5,565,332号;米国特許第5,580,717号;米国特許第5,733,743号;米国特許第6,265,150号;及びWinter, G. et al. (1994) "Making Antibodies By Phage Display Technology," Annu. Rev. Immunol. 12.433-455を参照)。
mAb 1、PD‐1 mAb 2、PD‐1 mAb 3、PD‐1 mAb 4、PD‐1 mAb 5、PD‐1 mAb 6、PD‐1 mAb 7、PD‐1 mAb
8、PD‐1 mAb 9、PD‐1 mAb 10、PD‐1 mAb 11、PD‐1 mAb 12、PD‐1 mAb 13、PD‐1 mAb 14若しくはPD‐1 mAb 15と競合する、関心対象の抗体又はタンパク質を発現する細胞に関して、精製したPD‐1又はその部分を用いて「パンニング(panning)」することによるものである。「パンニング」手順は、PD‐1を発現する組織又は細胞からcDNAライブラリを取得し、上記cDNAを第2の細胞タイプにおいて過剰発現させ、PD‐1 mAb 1、PD‐1 mAb 2、PD‐1 mAb 3、PD‐1 mAb 4、PD‐1 mAb 5、PD‐1 mAb 6、PD‐1 mAb 7、PD‐1 mAb
8、PD‐1 mAb 9、PD‐1 mAb 10、PD‐1 mAb 11、PD‐1 mAb 12、PD‐1 mAb 13、PD‐1 mAb 14若しくはPD‐1 mAb 15の存在又は不在下での、PD‐1への特異的結合に関して、第2の細胞タイプのトランスフェクト細胞をスクリーニングすることによって、実施してよい。「パンニング」による、細胞表面タンパク質に関する哺乳類遺伝子コーディングのクローニングにおいて使用される方法の詳細な説明は、従来技術中に見ることができる(例えばAruffo, A. et al. (1987) "Molecular Cloning Of A CD28 cDNA By A High-Efficiency COS Cell Expression System " Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 84:8573-8577 and Stephan, J. et al. (1999) "Selective Cloning Of Cell Surface Proteins Involved In Organ Development: Epithelial Glycoprotein Is Involved In Normal Epithelial Differentiation " Endocrinol. 140:5841-5854を参照)。
7、PD‐1 mAb 8、PD‐1 mAb 9、PD‐1 mAb 10、PD‐
1 mAb 11、PD‐1 mAb 12、PD‐1 mAb 13、PD‐1 mAb 14又はPD‐1 mAb 15抗体、及び上記抗体の、PD‐1に結合するいずれのポリペプチド断片の変異型(上記分子の特性に有意な影響を及ぼさない、機能的に同等の抗体及び融合ポリペプチド、並びに活性が増強した又は低下した変異型を含む)を含んでよい。ポリペプチドの修飾は、当該技術分野において慣用的に実践されており、本明細書で詳細に説明する必要はない。修飾されたポリペプチドの例としては、アミノ酸残基の保存的置換を有するポリペプチド、機能的活性を大きく劣化するように変化させない1つ若しくは複数の欠失若しくは追加、又は化学的類似体の使用が挙げられる。互いを保存的に置換できるアミノ酸残基としては:グリシン/アラニン;セリン/トレオニン;バリン/イソロイシン/ロイシン;アスパラギン/グルタミン;アスパラギン酸/グルタミン酸;リジン/アルギニン;及びフェニルアラニン/チロシンが挙げられるが、これらに限定されない。これらのポリペプチドとしては、グリコシル化及び非グリコシル化ポリペプチド、並びに例えば異なる複数の糖によるグリコシル化、アセチル化及びリン酸化といった、その他の変換後修飾を有するポリペプチドも挙げられる。好ましくは、アミノ酸置換は保存的であり、即ち置換されたアミノ酸は、オリジナルのアミノ酸と同様の化学的特性を有する。このような保存的置換は当該技術分野において公知であり、その例は上述されている。アミノ酸修飾は、1つ又は複数のアミノ酸を変化させるか又は修飾することから、可変ドメイン等の領域の完全な再設計にまで及んでよい。可変ドメインの変化は、結合親和性及び/又は特異性を変化させる。他の修飾方法としては、酵素的手段、酸化的置換及びキレート化を含むがこれらに限定されない、当該技術分野において公知の連結技術の使用が挙げられる。修飾は例えば、イムノアッセイのための標識の付与、例えばラジオイムノアッセイのための放射性部分の付与等のために使用できる。修飾されたポリペプチドは、当該技術分野において確立された手順を用いて作製され、また当該技術分野において公知の標準的なアッセイを用いてスクリーニングできる。
本発明は、本発明のPD‐1結合分子(例えば、抗PD‐1抗体、抗PD‐1二重特異性ダイアボディ等)、このような分子由来のポリペプチド、このような分子又はポリペプチドをエンコードする配列を含むポリヌクレオチド、及び本明細書に記載の他の作用剤を含む、医薬組成物を含む組成物を包含する。
既に議論したように、PD‐1は、T細胞の増殖、機能及びホメオスタシスの下方制御において重要な役割を果たす。本発明のPD‐1結合分子のうちのいくつかは、PD‐1の機能を阻害することによって、PD‐1仲介性免疫系阻害を反転させる能力を有する。従って、PD‐1 mAb 1、PD‐1 mAb 3、PD‐1 mAb 5、PD‐
1 mAb 6、PD‐1 mAb 7、PD‐1 mAb 8、PD‐1 mAb 9、PD‐1 mAb 10、PD‐1 mAb 11、PD‐1 mAb 12、PD‐1 mAb 13、PD‐1 mAb 14及びPD‐1 mAb 15、これらのヒト化誘導体、並びにこれらのPD‐1結合断片を含む分子(例えば、二重特異性抗体、二重特異性ダイアボディ(DART‐A、DART‐B、DART‐C、DART‐D、DART‐E、DART‐F、DART‐G、DART‐H、DART‐I及びDART‐J)を含むがこれらに限定されない)等)、又はこのような抗体との結合に関して競合する分子を用いて、PD‐1仲介性免疫系阻害をブロックすることにより、上記免疫系の活性化を促進できる。
ス等);クリプトコッカス・ネオフォルマンス;ムコラエ属(ケカビ、ユミケカビ、クモノスカビ);スポロスリックス・シェンキー;パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス;コクシジオイデス・イムチス;ヒストプラスマ・カプスラツム;レプトスピラ症;ボレリア・ブルグドルフェリ;蠕虫性寄生虫(鉤虫、条虫、吸虫、扁虫(例えば住血吸虫));ランブル鞭毛虫;トリキネラ属;二核アメーバ;トリパノソーマ・ブルセイ;トリパノソーマ・クルージ;及びドノバン・リーシュマニアが挙げられる。
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Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells,” Blood 123(15): 2343-2354; Mardiros, A. et al. (2013) “T Cells Expressing CD123-Specific Chimeric Antigen Receptors Exhibit Specific Cytolytic Effector Functions And Antitumor Effects Against Human Acute Myeloid Leukemia,” Blood 122:3138-3148; Pizzitola, I. et al. (2014)
“Chimeric Antigen Receptors Against CD33/CD123 Antigens Efficiently Target Primary Acute Myeloid Leukemia Cells in vivo,” Leukemia 28(8):1596-1605参照)が挙
げられる。
本発明のPD‐1結合分子の一部は、PD‐1とPD‐1Lリガンドとの間の結合をブロックする能力を殆ど又は全く示さない。従って抗体 PD‐1 mAb 2及びPD‐1 mAb 4、そのヒト化誘導体、並びにそのPD‐1結合断片を含む分子(例えば二重特異性ダイアボディ等)又はこのような抗体との結合に関して競合する分子は、(例えば放射性、酵素性、蛍光性、化学発光性、常磁性、反磁性又は他の標識部分によって)着脱可能に標識でき、試料中のPD‐1の検出、又は細胞上のPD‐1の撮像において使用できる。このような分子は、PD‐1の生体活性に影響を及ぼさないため、被験者(例えばPD‐1の発現又は標的化に関連する癌に関する治療を受けている被験者)におけるPD‐1発現の程度、部位及び変化を決定する方法において、特に有用である。
本発明の組成物は、医薬組成物の製造に使用できるバルク薬剤組成物(例えば不純又は非滅菌組成物)、及び単位剤形の調製に使用できる医薬組成物(即ち被験体又は患者への
投与に好適な組成物)を含む。これらの組成物は、予防的又は治療的有効量の本発明のPD‐1結合分子、又はこのような作用剤と薬学的に許容可能なキャリアとの組み合わせを含む。好ましくは、本発明の組成物は、予防的又は治療的有効量の本発明のPD‐1結合分子のうちの1つ又は複数と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む。本発明は特に、PD‐1 mAb 1、PD‐1 mAb 2、PD‐1 mAb 3、PD‐1 mAb
4、PD‐1 mAb 5、PD‐1 mAb 6、PD‐1 mAb 7、PD‐1
mAb 8、PD‐1 mAb 9、PD‐1 mAb 10、PD‐1 mAb 11、PD‐1 mAb 12、PD‐1 mAb 13、PD‐1 mAb 14若しくはPD‐1 mAb 15;ヒト化PD‐1 mAb 1; PD‐1 mAb 2、PD‐1 mAb 3、PD‐1 mAb 4、PD‐1 mAb 5、PD‐1 mAb
6、PD‐1 mAb 7、PD‐1 mAb 8、PD‐1 mAb 9、PD‐1
mAb 10、PD‐1 mAb 11、PD‐1 mAb 12、PD‐1 mAb
13、PD‐1 mAb 14若しくはPD‐1 mAb 15;いずれのこのような抗体のPD‐1結合断片である、医薬組成物、又はPD‐1結合分子が二重特異性PD‐1ダイアボディ(例えば、PD‐1×LAG‐3二重特異性ダイアボディ)である、医薬組成物を包含する。特に包含されるのは:PD‐1 mAb 1、PD‐1 mAb 2、PD‐1 mAb 3、PD‐1 mAb 4、PD‐1 mAb 5、PD‐1 mAb 6、PD‐1 mAb 7、PD‐1 mAb 8、PD‐1 mAb 9、PD‐1 mAb 10、PD‐1 mAb 11、PD‐1 mAb 12、PD‐1 mAb 13、PD‐1 mAb 14又はPD‐1 mAb 15 抗体;ヒト化PD‐1 mAb 1; PD‐1 mAb 2、PD‐1 mAb 3、PD‐1 mAb 4、PD‐1 mAb 5、PD‐1 mAb 6、PD‐1 mAb 7、PD‐1 mAb 8、PD‐1 mAb 9、PD‐1 mAb 10、PD‐1 mAb 11、PD‐1 mAb 12、PD‐1 mAb 13、PD‐1 mAb 14又はPD‐1 mAb 15の3つのCDRL及び3つのCDRHを含む、分子である。
された薬学的グレードの水又は食塩水を内包する点滴ボトルを用いて吐出できる。組成物を注射によって投与する場合、投与前に成分を混合できるように、注射用無菌水又は食塩水のアンプルを提供できる。
mAb 3、PD‐1 mAb 4、PD‐1 mAb 5、PD‐1 mAb 6、PD‐1 mAb 7、PD‐1 mAb 8、PD‐1 mAb 9、PD‐1 mAb 10、PD‐1 mAb 11、PD‐1 mAb 12、PD‐1 mAb 13、PD‐1 mAb 14又はPD‐1 mAb 15の3つのCDRL 及び3つのCDRHを含む、分子である。更に、疾患の治療に有用な1つ又は複数の他の予防剤又は治療
剤も、上記医薬パック又はキットに含めることができる。本発明はまた、本発明の医薬組成物の成分のうちの1つ又は複数で充填された1つ又は複数のコンテナを備える、医薬パック又はキットも提供する。任意に、このような1つ又は複数のコンテナは、医薬製品又は生物学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって規定された形式の通知と関連するものとすることができ、上記通知は、ヒトへの投与のための製造、使用又は販売の機関による承認を反映したものである。
本発明の組成物は、有効量の本発明の融合タンパク質若しくはコンジュゲート分子又は本発明の融合タンパク質若しくはコンジュゲート分子を含む医薬組成物を被験体に投与することによる、疾患、障害又は感染症に関連する1つ又は複数の症状の治療、予防及び改善のために提供できる。好ましい態様では、上記組成物は実質的に精製される(即ち上記組成物の効果を制限する、又は望ましくない副作用を生成する物質を実質的に含まない)
。ある具体的実施形態では、被験体は動物、好ましくは非霊長類(例えばウシ属、ウマ科、ネコ科、イヌ科、げっ歯類等)又は霊長類(例えばカニクイザル等のサル、ヒト等)といった哺乳類である。ある好ましい実施形態では、被験体はヒトである。
一部としての核酸の構築等、様々な送達系が公知であり、本発明の組成物の投与に使用できる。
化及び/若しくは内在化等による別の投薬の効果の増強;疾患の進行の遅延;並びに/又は個体の生存期間の延長を含むがこれらに限定されない、有益な又は所望の結果を得るために十分な量である。
Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp.353-365(1989); Lopez-Berestein,同上、pp.317-327参照)。
Of A Human Colon Cancer Xenograft Using A Sustained-Release Gel,” Radiotherapy
& Oncology39:179-189;Song et al.(1995) “Antibody Mediated Lung Targeting Of Long-Circulating Emulsions,” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 50:372-397;Cleek et al.(1997) “Biodegradable Polymeric Carriers For A bFGF Antibody For Cardiovascular Application,” Pro. Int’l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 24:853-854;及びLam et al. (1997) “Microencapsulation Of Recombinant Humanized Monoclonal Antibody For Local Delivery,” Proc. Int’l. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 24:759-760を参照(これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に
援用される)。一実施形態では、放出制御系においてポンプを使用してよい(Langer, supra; Sefton,(1987)“Implantable Pumps,” CRC Crit. Rev. Biomed. Eng. 14:201-240;Buchwald et al.(1980)“Long-Term, Continuous Intravenous Heparin Administration By An Implantable Infusion Pump In Ambulatory Patients With Recurrent Venous Thrombosis,” Surgery 88:507-516;及びSaudek et al.(1989)“A Preliminary Trial Of The Programmable Implantable Medication System For Insulin Delivery,” N. Engl. J.
Med. 321:574-579参照)。別の実施形態では、分子の放出制御を達成するためにポリマ
ー材料を使用できる(例えばMedical Applications of Controlled Release, Langer and
Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984);Levy et al.(1985)“Inhibition Of Calcification Of Bioprosthetic Heart Valves By Local Controlled-Release Diphosphonate,” Science228:190-192;During et
al.(1989)“Controlled Release Of Dopamine From A Polymeric Brain Implant: In Vivo Characterization,” Ann. Neurol. 25:351-356;Howard et al.(1989)“Intracerebral Drug Delivery In Rats With Lesion-Induced Memory Deficits,” J. Neurosurg. 7(1):105-112);米国特許第5,679,377号;米国特許第5,916,597号;米国特許第5,912,015号;米国特許第5,989,463号;米国特許第5,128,326号;国際公開第99/15154号;及び国際公開第99/20253号参照)。徐放性処方において使用されるポリマーの例としては、ポリ(2‐ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(エチレン‐コ‐酢酸ビニル)、ポリ(メタクリル酸)、ポリグリコリド(PLG)、ポリ無水物類、ポリ(N‐ビニルピロリドン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリアクリルアミド、ポリ(エチレングリコール)、ポリラクチド類(PLA)、ポリ(ラクチド‐コ‐グリコリド)類(PLGA)及びポリオルトエステル類が挙げられるが、これらに限定されない。放出制御系は、治療標的(例えば肺)の近傍に配置でき、従って全身用量の一部しか必要としない(例えばGoodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol.2, pp.115-138(1984)参照)。放出制御インプラントとして有用なポリマー組成物は、Dunn et al.に従って使用できる(米国特許第5,945,155号参照)。この特定の方法は、ポリマー系からの生物活性材料のインサイチュ放出制御の治療効果に基づく。埋入は一般に、治療的処置を必要とする患者の身体内のいずれの部位において実施できる。非ポリマー徐放系を使用でき、この場合、被験体の身体内の非ポリマーインプラントを、薬剤送達系として使用する。身体内への埋入後、インプラントの有機溶媒が組成物から周辺の組織液中へと放散、分散又は浸出し、非ポリマー材料は徐々に凝集又は沈殿して、固体の微小細孔性マトリクスを形成する(米国特許第5,888,533号参照)。
degradable Polymeric Carriers For A bFGF Antibody For Cardiovascular Application,” Pro. Int’l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 24:853-854;並びにLam et al.(1997)“Microencapsulation Of Recombinant Humanized Monoclonal Antibody For Local
Delivery,” Proc. Int’l. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 24:759-760参照(こ
れらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に援用される)。
Neural Morphogenesis,” Proc. Natl. Acad. Sci.(U.S.A.)88:1864-1868を参照)等に
よって、上記核酸を投与することにより、インビボ投与できる。あるいは核酸を細胞内に導入して、相同遺伝子組み換えによる発現のためのホスト細胞DNA内に組み込むことができる。
15個のマウスモノクローナル抗体を、ヒト及びカニクイザル両方のPD‐1に特異的に結合できるものとして単離し、呼称「PD‐1 mAb 1」、「PD‐1 mAb 2」、「PD‐1 mAb 3」、「PD‐1 mAb 4」、「PD‐1 mAb 5」、「PD‐1 mAb 6」、「PD‐1 mAb 7」、「PD‐1 mAb 8」、「PD‐1 mAb 9」、「PD‐1 mAb 10」、「PD‐1 mAb 11」、「PD‐1 mAb 12」、「PD‐1 mAb 13」、「PD‐1 mAb 14」及び「PD‐1 mAb 15」を与えた。これらの抗体のCDRは異なることが分かり、これらは上述されている。ヒト及びカニクイザルPD‐1の細胞外ドメインへの結合を、以下のようにして評価した。平底maxisorb 96ウェルプレートを、それぞれ0.5又は1μg/mLの可溶性ヒト又はカニクイザルPD‐1(Hisタグ(shPD‐1 His)若しくはヒトFc領域(shPD‐1 hFc)に融合したヒトPD‐1の細胞外ドメイン、又はヒトFc領域に融合したカニクイザルPD‐1の細胞外ドメイン(scyno‐PD1 Fc))でコーティングし、これらのプレートを洗浄して、単離されたPD‐1 mAb 1〜15のうちの1つを用いてインキュベートした。これらの研究に関して、抗PD‐1抗体は、3、1.0、0.3333、0.1111、0
.0370、0.0123又は0.0041μg/mL(3倍連続希釈)で用いた。不動化されたPD‐1(ヒト又はカニクイザル)に結合する抗体の量を、ヤギ抗マウスIgG‐HRP二次抗体を用いて評価した。全ての試料を、プレートリーダ(Victor 2
Wallac、Perkin Elmers)上で分析した。可溶性ヒト及び可溶性カニクイザルPD‐1に関する代表的な結合曲線を、それぞれ図7A〜7D及び図8A〜8Cに示す。
7、PD‐1 mAb 8、PD‐1 mAb 9、PD‐1 mAb 10、PD‐1 mAb 11、PD‐1 mAb 12、PD‐1 mAb 13、PD‐1 mAb 14及びPD‐1 mAb 15は、可溶性ヒトPD‐1に対する可溶性ヒトPD‐L1の結合をブロックすることによって程度を変化させることができる一方で、PD‐1
mAb 2及びPD‐1 mAb 4はこのアッセイフォーマットにおいてブロック活性を殆ど又は全く示さなかったことを示す。
、2.4×10-4、0.6×10-4μg/試験(4倍連続希釈)で用いた。NSO細胞の表面に結合するshPD‐L1(又はshPD‐L2)の量を、PEコンジュゲートストレプトアビジン二次抗体を用いて、FACS分析によって決定した。PD‐1/PD‐L1結合の阻害に関するIC50値を決定し、少なくとも2回の実験(注記されている箇
所を除く)の試料平均(σ)を表6に提供する。
1、PD‐1 mAb 2、PD‐1 mAb 3、PD‐1 mAb 4、PD‐1
mAb 5、PD‐1 mAb 6、PD‐1 mAb 7、PD‐1 mAb 9、PD‐1 mAb 10、PD‐1 mAb 11、PD‐1 mAb 12、PD‐1
mAb 13、PD‐1 mAb 14及びPD‐1 mAb 15が、NSO細胞の表面上に発現したヒトPD‐1に対するヒトPD‐L1の結合をブロックできることを示す。特にPD‐1 mAb 1、PD‐1 mAb 5、PD‐1 mAb 6、PD‐1 mAb 7、PD‐1 mAb 10及びPD‐1 mAb 15は、基準PD‐1抗体(PD‐1 mAb A、PD‐1 mAb B)と同等以上にshPD‐L1の結合をブロックしたが、PD‐1 mAb 8は、このアッセイフォーマットにおいては本質的にブロックを示さなかった。PD‐1 mAb 2及びPD‐1 mAb 4はいずれも、このアッセイフォーマットにおいてPD‐1/PD‐L1結合をブロックできた。
抗PD‐1抗体PD‐1 mAb 1、PD‐1 mAb 2、PD‐1 mAb 7、PD‐1 mAb 9及びPD‐1 mAb 15の可変ドメインをヒト化した。ここで抗原性エピトープを更に脱免疫化して、最終的なヒト化可変ドメインを生成した。PD‐1 mAb 1、PD‐1 mAb 2及びPD‐1 mAb 15のヒト化により、ここでは「hPD‐1 mAb 1 VH1」及び「hPD‐1 mAb 1 VL1」;「hPD‐1 mAb 2 VH1」及び「hPD‐1 mAb 2 VL1」;及び
「hPD‐1 mAb 15 VH1」及び「hPD‐1 mAb 15 VL1」と呼ばれる抗体それぞれに関して、1つのヒト化VHドメイン及び1つのヒト化VLドメインが得られた。PD‐1 mAb 7のヒト化により、ここでは「hPD‐1 mAb 7
VH1」及び「hPD‐1 mAb 7 VH2」と呼ばれる2つのヒト化VHドメインと、ここでは「hPD‐1 mAb 1 VL1」、「hPD‐1 mAb 7 VL2」及び「hPD‐1 mAb 7 VL3」と呼ばれる3つのヒト化VLドメインとが得られた。PD‐1 mAb 9のヒト化により、ここでは「hPD‐1 mAb 9 VH1」及び「hPD‐1 mAb 9 VH2」と呼ばれる2つのヒト化VHドメインと、ここでは「hPD‐1 mAb 9 VL1」及び「hPD‐1 mAb 1 VL2」と呼ばれる2つのヒト化VLドメインとが得られた。複数のヒト化可変ドメインが生成される場合、特定の抗PD‐1抗体(例えばPD‐1 mAb 7)のヒト化重鎖及び軽鎖可変ドメインを、いずれの組み合わせで使用してよく、またヒト化鎖の特定の組み合わせを、具体的なVH/VLドメインに対する参照によって呼称する。例えばhPD‐1
mAb 7 VH1及びhPD‐1 mAb 7 VL2を備えるヒト化抗体は、具体的に「hPD‐1 mAb 7(1.2)」と呼ばれる。L234A/L235A置換を含むヒトIgG1定常領域(IgG1(AA))又はS228P置換を含むヒトIgG4定常領域(IgG4(P))を有する、全長ヒト化抗体を生成した。
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKRVEP
KSCDKTHTCP PCPAPEAAGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS
HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK
EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSREE MTKNQVSLTC
LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW
QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPG
のN末端に融合させた。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYSFT SYWMNWVRQA PGQGLEWIGV
IHPSDSETWL DQKFKDRVTI TVDKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCAREH
YGTSPFAYWG QGTLVTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLVKD
YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY
ICNVNHKPSN TKVDKRVEPK SCDKTHTCPP CPAPEAAGGP SVFLFPPKPK
DTLMISRTPE VTCVVVDVSH EDPEVKFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQYNS
TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKAL PAPIEKTISK AKGQPREPQV
YTLPPSREEM TKNQVSLTCL VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL
DSDGSFFLYS KLTVDKSRWQ QGNVFSCSVM HEALHNHYTQ KSLSLSPG
である。
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT YTCNVDHKPS NTKVDKRVES
KYGPPCPPCP APEFLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSQED
PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK
CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK
GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG
NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSLG
のN末端に融合させた。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYSFT SYWMNWVRQA PGQGLEWIGV
IHPSDSETWL DQKFKDRVTI TVDKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCAREH
YGTSPFAYWG QGTLVTVSSA STKGPSVFPL APCSRSTSES TAALGCLVKD
YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTKTY
TCNVDHKPSN TKVDKRVESK YGPPCPPCPA PEFLGGPSVF LFPPKPKDTL
MISRTPEVTC VVVDVSQEDP EVQFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQFNSTYR
VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKGLPSS IEKTISKAKG QPREPQVYTL
PPSQEEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD
GSFFLYSRLT VDKSRWQEGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSLG
である。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASESVD NYGMSFMNWF QQKPGQPPKL
LIHAASNQGS GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY FCQQSKEVPY
TFGGGTKVEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV
QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV
THQGLSSPVT KSFNRGEC
である。
9(1.1)IgG1(AA)、hPD‐1 mAb 9(1.1)IgG4(P)、PD‐1 mAb A IgG1(AA)、PD‐1 mAb A IgG4(P)、PD‐1 mAb B IgG1(AA)及びPD‐1 mAb B IgG4(P)を、不動化されたF(ab)2ヤギ抗ヒトFc上で捕捉し、結合動態を、上述のようにBia
core分析によって決定した。これらの研究からの、算出されたka、kd及びKDを、表7に提示する。
2は、基準抗PD‐1抗体の約2倍以内の結合動態を示し、一方PD‐1 mAb 9、hPD‐1 mAb 9(1.1)、PD‐1 mAb 15及びhPD‐1 mAb
15は、基準抗PD‐1抗体の約2〜6倍以内の結合動態を示す。
織の細胞を標識できなかった。更にPD‐1 mAb 7及びアイソタイプ対照は、正常な皮膚を染色できなかった(図10B、パネルi〜ii)。対照的に、PD‐1 mAb
7は、PD‐1を発現する、正常な扁桃組織に存在するリンパ球、及びPDCD1トランスフェクトNSO細胞を強力に標識し(図10B、パネルiii及びv)、その一方でアイソタイプ対照はこれらのいずれも標識できない(図10B、パネルiv及びvi)ことが分かった。従って図10A〜10Bに提示される結果は、PD‐1 mAb 7が、PD‐1を発現するリンパ球及び細胞に特異的に結合できたことを示す。
mAb 1〜15、又は基準抗PD‐1抗体(PD‐1 mAb A及びPD‐1 mAb B)をそれぞれ、ブロッキングバッファ(FACS+10%ヒト血清アルブミン)中の、ヒトPD‐1を発現するNSO細胞(〜250,000細胞/ウェル)と混合した。これらの研究に関して、抗PD‐1抗体は、50、12.5、3.13、2.0×10-1、4.9×10-2、1.2×10-2、3.0×10-3、1.9×10-4、7.6
×10-4、4.75×10-5又は1.19×10-5μg/試験(4倍連続希釈)で用
いた。NSO細胞の表面に結合する抗体の量を、ヤギ抗ヒトAPC二次抗体を用いて、FACS分析によって決定した。代表的な飽和曲線を図11に示す。EC50及びEC90値を決定し、4回の別個の実験からの試料平均(SM)及び標準偏差(SDσ)を表8に提供する。
hPD‐1 mAb 2 IgG1(AA)、hPD‐1 mAb 7(1.1)IgG1(AA)、hPD‐1 mAb 7(1.2)IgG1(AA)、hPD‐1 mAb 7(1.2)IgG4(P)、hPD‐1 mAb 9(1.1)IgG1(AA)、hPD‐1 mAb 9(1.1)IgG4(P)、hPD‐1 mAb 15 IgG1(AA)、並びに基準抗PD‐1抗体PD‐1 mAb A及びPD‐1 mAb Bの、PD‐1/PD‐L1軸に拮抗する(即ちPD‐1/PD‐L1相互作用をブロックして、T細胞応答の下方制御を防止する)能力を、Jurkat‐luc‐NFAT/CHO‐PD‐L1ルシフェラーゼリポータアッセイにおいて検査した。簡潔に述べると、PD‐L1(CHO/PD‐L1)を発現するCHO細胞を、100μLの培地(RPMI+10%FBS+100μg/mLのハイグロマイシンB+100μg/mLのG418)中に40,000/ウェルで播種し、一晩インキュベートした。翌日、この培地を除去し、40μLのアッセイバッファ(RPMI+2%FBS)中の50,000細胞/ウェルのMNFAT‐luc2/PD‐1 Jurkat細胞(Promega)、並びに抗PD‐1抗体PD‐1 mAb 1〜15、又は基準抗PD‐1抗体(PD‐1 mAb A及びPD‐1 mAb B)(0〜25μg/mL;アッセイバッファ中で8回の2.5倍連続希釈)を各ウェルに追加し、37℃で6時間インキュベートした後、周囲温度で5〜10分インキュベートした。続いて80μLのBioGlo基質(Promega)を各ウェルに追加し、プレートを周囲温度で更に5〜10分インキュベートし、Victor Plate Readerでルミネッセンスを測定した。代表的な飽和曲線を図13に示す。EC50及びEC90値を決定し、4回の別個の実験からの試料平均(SM)及び標準偏差(SDσ)を表10に提供する。
7、PD‐1 mAb 9及びPD‐1 mAb 15のヒト化バージョンがPD‐1/PD‐L1軸をブロックでき、T細胞応答の下方制御を防止することになることを実証している。特に、ヒト化PD‐1 mAb 7(IgG1(AA)又はIgG4(P)Fc領域を有するhPD‐1 mAb 7(1.1)及びhPD‐1 mAb 7(1.2)は、最も低いEC50/EC90値を有する。
黄色ブドウ球菌エンテロトキシンB型(SEB)は、SEB応答ドナーにおいて、高い
割合のT細胞(5〜30%)を活性化できる、微生物超抗原である。SEBは、ペプチド結合溝(grove)の外側でMHC IIに結合するため、MHC II依存性であるが、制限されておらず、またTCR仲介性でもない。T細胞のSEB刺激により、オリゴクローナルT細胞増殖及びサイトカイン産生がもたらされる(ただしドナーによる変動は観察され得、またドナーによっては応答しない)。SEB刺激の48時間以内に、PMBCはPD‐1及びLAG‐3を上方制御し、SEB刺激を用いた96ウェルプレート内での2次培養の5日目には更なる増強が観察される。PBMCのSEB刺激に続く免疫チェックポイントタンパク質PD‐1及びLAG‐3の上方制御は、再刺激時のサイトカイン放出を制限する。抗PD‐1抗体単独での、及びこれを抗LAG‐3抗体と組み合わせた場合の、チェックポイント阻害によってサイトカイン放出を増強する能力を検査した。
6ウェル組織培養プレートに播種し、更に2〜3日間培養した。二次刺激の終了時、上清を採取し、製造元の指示に従って、IFNγ、TNFα、IL‐10及びIL‐4(R&D Systems)用のヒトDuoSet ELISAキットを用いてサイトカイン分泌を測定した。
7及び/若しくはLAG‐3 mAb 7;PD‐1 mAb 9及び/若しくLAG‐3 mAb 1;PD‐1 mAb 15及び/若しくはLAG‐3 mAb 1;PD‐1 mAb 2及び/若しくはLAG‐3 mAb 1;又は基準抗PD‐1抗体PD‐1 mAb B及び/若しくはLAG‐3 mAb Aで処置した、代表的な応答ドナー(D:38941)からの、SEB刺激(0.1ng/mL)PBMCからのIFNγ分泌プロファイルを示す(抗体は10μg/mLで使用した)。
IgG1(AA)、PD‐1 mAb A IgG4(P)、PD‐1 mAb B IgG1(AA)、PD‐1 mAb B IgG4(P)のうちの1つで処置した代表的な応答ドナー(D:57709)からの、SEB刺激(0.2ng/mL)PBMCからのIFNγ(図15A)及びTNFα(図15B)分泌プロファイルを示す。SEB+Abで処置した試料中のIFNγの合計pg/mgを、0.625、2.5及び10μg/mLの抗PD‐1で処置した試料に関して決定し、3体の異なる応答ドナー(注記されている箇所を除く)からの試料平均(SM)及び標準偏差(SDσ)を表11に提供する。(ヒトIgG1(AA)又はヒトIgG4(P)Fc領域を含む)PD‐1 mAb 2、PD‐1 mAb 7、PD‐1 mAb 9及びPD‐1 mAb 15のヒト化バージョンで処置した試料中で分泌されたIFNγの、基準抗PD‐1抗体PD‐1 mAb A及びPD‐1 mAb B(即ちヒト化抗PD‐1/PD‐1 mAb A及びヒト化抗PD‐1/PD‐1 mAb B)に対する比率を、それぞれ表12及び表13に提示する。
mAb 9又はPD‐1 mAb 15と、独自の抗LAG‐3抗体LAG‐3 mAb 1との組み合わせが、最大の増強をもたらした。
3、4及び5鎖並びに二重特異性抗体を含むFc領域含有ダイアボディを含む、多数のPD‐1×LAG‐3二重特異性分子を生成した。4鎖を有しかつE/Kコイルヘテロ二量体促進ドメインを備える4つのダイアボティを生成し、呼称「DART A」、「DART B」、「DART C」及び「DART I」を与えた。4鎖を有しかつCH1/CLドメインを備える4つのダイアボティを生成し、呼称「DART D」、「DART
E」、「DART J」及び「DART 1」を与えた。5鎖を有しかつE/Kコイルヘテロ二量体促進ドメイン及びCH1/CLドメインを備える2つのダイアボティを生成し、呼称「DART F」及び「DART G」を与えた。3鎖を有しかつE/Kコイルヘテロ二量体促進ドメインを備える1つのダイアボティを生成し、呼称「DART H」を与えた。4鎖を有する1つの二重特異性抗体を生成し、呼称「BSAB A」を与えた。これらのPD‐1×LAG‐3二重特異性分子の構造及びアミノ酸配列は既に提供されており、以下の表14にまとめられている。
PD‐1×LAG‐3二重特異性分子:DART A、DART B、DART D、DART E、DART F、DART G、DART H、DART I、DART 1及びBSAB A;並びに抗PD‐1抗体:hPD‐1 mAb 7(1.2)IgG4(P)、hPD‐1 mAb 7(1.2)IgG1(AA)、PD‐1 mAb A
IgG1(AA)及びPD‐1 mAb A IgG4(P)の、NSO細胞の表面上に発現したPD‐1に対するヒトPD‐L1(shPD‐L1)及びヒトPD‐L2(shPD‐L2)の結合をブロックする能力を、基本的に上述のようにして検査した。ダイアボディ及び抗体は、33.75〜0.002μM又は107.5〜0.0001μM(4倍連続希釈)で使用した。
D、DART E、DART F、DART G、DART H、DART I、DART 1及びBSAB A;並びに抗LAG‐3抗体:hLAG‐3 mAb 1(1.4)IgG4(P)、LAG‐3 mAb A IgG4(P)、hLAG‐3 mAb
1(1.4)IgG1(AA)及びLAG‐3 mAb A IgG1(AA)の、Daudi細胞の表面上の天然MHCクラスIIに対するヒトLAG‐3の結合をブロックする能力を検査した。簡潔に述べると、各PD‐1×LAG‐3二重特異性分子及び対照抗LAG‐3抗体を、ビオチン化可溶性ヒトLAG‐3‐Fc融合タンパク質(shLAG‐3)(0.5μg/ml)と混合し、MHC II陽性Daudi細胞(2.5×106細胞)を用いて別個にインキュベートした。Daudi細胞の表面に結合したLAG
‐3の量を、FACS分析により、PEコンジュゲートストレプトアビジン二次抗体を用いて決定した。ダイアボディ及び抗体は、27.5〜0.026μM(2倍連続希釈)又は107.5〜0.0001μM(4倍連続希釈)又は35〜0.002μM(4倍連続希釈)で使用した。
PD‐1×LAG‐3二重特異性分子:DART A、DART B、DART D、DART E、DART F、DART G、DART H、DART I、DART 1及びBSAB A;並びに抗PD‐1抗体:hPD‐1 mAb 7(1.2)IgG4(P)、hPD‐1 mAb 7(1.2)IgG1(AA)、PD‐1 mAb A
IgG1(AA)及びPD‐1 mAb A IgG4(P)の、PD‐1/PD‐L1軸に拮抗する(即ちPD‐1/PD‐L1相互作用をブロックして、T細胞応答の下方制御を防止する)能力を、基本的に上述のように、(CHO/PD‐L1細胞及びMNFAT‐luc2/PD‐1 Jurkat細胞を用いる)Jurkat‐luc2‐NFAT/CHO‐PD‐L1ルシフェラーゼリポータアッセイにおいて検査した。ダイアボディ及び抗体は、100〜0.0065μM(4倍連続希釈)又は100〜0.0013μM(5倍連続希釈)で使用した。
標準偏差(SDσ)を提供する。ここでは2回以上の別個の実験を実施した。
PD‐1×LAG‐3二重特異性分子の、チェックポイント阻害によってサイトカイン放出を増強する能力を、注記する部分以外は上述のようにして、再刺激時のSEB刺激PBMCにおいて検査した。
2体の代表的な応答ドナー、D:35644及びD:59697からの、SEB刺激PBMCからのIFNγ分泌プロファイルを示す。
mAb A IgG4(P)及びLAG‐3 mAb A IgG4(P)の組み合わせの、チェックポイント阻害によってサイトカイン放出を増強する能力を検査した。これらのアッセイでは、PD‐1×LAG‐3二重特異性分子及び抗体を0.019、0.078、0.3125、1.25、5又は20nMの合計濃度で使用し、PBMCを、85ng/mLのSEBで刺激した。この研究に関して、抗体の組み合わせを使用する場合、各抗体は、上記濃度で提供され、従って合計抗体濃度は、各抗体に関して使用された濃度の2倍(即ち0.038、0.156、0.625、2.5、10又は40nM)となる。図17A及び17Bはそれぞれ、2体の代表的な応答ドナー、D:55515及びD:54024からの、SEB刺激PBMCからのIFNγ分泌プロファイルを示す。
A IgG4及び抗LAG‐3抗体LAG‐3 mAb A IgG4(P)の組み合わせ;及び陰性対照抗体の、抗原特異性T細胞応答を増強する能力を、破傷風トキソイドリコールアッセイを用いて検査した。特に、共培養アッセイ系内でリコール抗原として破傷風トキソイドを用いて、サイトカインの抗原特異的に増強された分泌の応答を測定した。簡潔に述べると、CD4メモリT細胞(0.5〜1.0×105細胞/ウェル)を、ヒ
ト末梢血から、陰性選択単離キット((Miltenyi Biotec(カリフォルニア州サンディエゴ)、及びInvitrogen(カリフォルニア州カールスバッド))を用いて単離し、5μg/mLのリコール抗原破傷風トキソイド(TTd)及びDART
I、PD‐1 mAb A IgG4+LAG‐3 mAb A IgG4(P)又はアイソタイプ対照の希釈液(25nMから開始)の存在下又は不在下で、同一のドナーからの照射済み単球(0.01〜0.05×105細胞/ウェル、3500rad)と共に
5〜7日間培養した。複数の並列のプレートにおいて、5〜7日目に、トリチウム化チミジンの組み込みによって増殖を測定し、ELISA(R&D systems(ミネソタ州ミネアポリス))を用いてIL‐2及びIFNγを測定した。図21A〜Dは、2体の代表的なドナー(D50702及びD54267)からの7日目のIFNγ(図21A、21C)及びIL‐2(図21B、21D)分泌プロファイルを示す。
代表的なPD‐1×LAG‐3二重特異性分子DART I、及び代表的な抗PD‐1抗体PD‐1 mAb Aの薬物動態を、カニクイザルにおいて検査した。簡潔に述べると、2体のカニクイザル(オス1体及びメス1体)に、単回用量のDART I(5mg/kg)又はPD‐1 mAb A(10mg/kg)を注入し、上記分子の血清濃度を、サンドイッチELISAアッセイを用いて経時的に監視した。簡潔に述べると、max
isorb 96ウェルアッセイプレートを、可溶性ヒトPD‐1(shPD‐1)でコーティングし、ウシ胎児血清アルブミンでブロックし、洗浄して、較正標準、品質管理基準及び希釈血清サンプルを用いてインキュベートした。捕捉されたDART I及びPD‐1 mAb Aの量を、ヤギ抗ヒトIgG Fcビオチン二次抗体及びストレプトアビジンセイヨウワサビペルオキシダーゼ(SA‐HRP)の順次添加によって評価した。HRP活性を、TMB基質を用いて検出した。全ての試料を、マイクロプレートリーダ(SpectraMax M2e、Molecular Devices(カリフォルニア州サニーベール))を用いて分析し、標準キャリブレータによって生成されたOD信号を、SoftMax Proソフトウェア(バージョン5.4、Molecular Devices)を用いて、4パラメータ論理モデルで使用した。PD‐1 mAb A又はDART Iの濃度を、標準曲線を記述する式を用いた試料のOD信号データの内挿から決定した。このアッセイに関する定量下限(LLOQ)は、9.775ng/mLと推定された。
代表的な抗PD1抗体hPD‐1 mAb 7(1.2)IgG4(P)、及び代表的なPD‐1×LAG3二重特異性分子DART Iの安全性プロファイルを、カニクイザルにおける非GLP(グッド・ラボラトリー・プラクティス(Good Laboratory Practice))投薬研究で評価した。
量依存性の軽度から中程度のリンパ組織球細胞浸潤が、1及び100mg/kgのhPD‐1 mAb 7(1.2)IgG4(P)において存在した。
選択された毒物学的エンドポイントを用いた単回用量PK研究を、カニクイザルにおいて実施した。この研究では、hPD‐1 mAb 7(1.2)IgG4(P)を、他の2つの抗PD1 IgG4 (P)κ mAb:PD‐1 mAb A IgG4(P)及びPD‐1 mAb B IgG4(P)と比較した。各抗体を2体のサル(オス1体、メス1体)に、1時間の静脈内注入によって、10mg/kgで投与し、動物を65日間監視した。
本発明の治療用分子の安全性、毒物動態及び薬力学的プロファイルを評価するために、例示的な分子(hPD‐1 mAb 7(1.2)IgG4(P))をカニクイザルに投与し、GLP(グッド・ラボラトリー・プラクティス(Good Laboratory
Practice))投薬研究を実施した。この研究では、動物の4つの群(1群あたり10体、オス5体及びメス5体)を、hPD‐1 mAb 7(1.2)IgG4(P)又は対照物品で、3つの用量レベルで週に1回処置した。動物を、4週間の薬物投薬中に、いずれの潜在的毒性に関して評価した後、更に10週間の薬物を用いない期間中に監視した。この研究の実験の設計を表21に提示する。動物は、研究1日目、8日目、15
日目及び22日目に、較正注入ポンプを用いた1時間の静脈内注入によって、1週間に1回の投薬を受けた。各群から1体のオス及び1体のメスを25日目に犠死させ、残った動物は95日目に犠死させた。Tリンパ球上のPD‐1受容体の占有率を含む、循環する白血球亜集団に対するhPD‐1 mAb 7(1.2)IgG4(P)投与の効果を評価した。更に、抗薬物抗体(ADA)プロファイルを決定した。
mAb 7(1.2)IgG4(P)の結合は、10週間の回復期間全体の間維持された。これらの動物では、T細胞に対するPD‐1による変調のエビデンスは存在しなかった。ADA応答を発現した回復動物では、MGD012結合済みPD‐1+T細胞の周波数はベースラインレベルまで低下した。ADA陽性動物のPD‐1+/CD4+及びPD‐1+/CD8+T細胞に対する最大のhPD‐1 mAb 7(1.2)IgG4(P)の結合の低下は一般に、見かけの血清hPD‐1 mAb 7(1.2)IgG4(P)濃度がおよそ25μg/mL未満に降下した際に発生した。しかしながら、この見かけの閾値の関係がADA陰性動物にも当てはまるかどうかは不明である。というのは、ADA陽性動物におけるADAの存在は、PD‐1に対するPD‐1抗体の結合のブロックに寄与し得るためである。
.240mg/mL)、1078μg/mL(1.08mg/mL)及び3938μg/mL(3.94mg/mL)であり、AUCは47310h・μg/mL(47.3h・mg/mL)、205723h・μg/mL(206h・mg/mL)及び745681h・μg/mL(746h・mg/mL)であった。ADA発現前のhPD‐1 mAb
7(1.2)IgG4(P)の第1のサイクルの、ノンコンパートメント解析(non‐compartmental analysis:NCA)による平均クリアランスは、0.21mL/h/kgであり、高分子量タンパク質に関して予想されたように、これはカニクイザルの糸球体濾過率より有意に低かった。hPD‐1 mAb 7(1.2)IgG4(P)の第1のサイクルの、NCAによる平均定常状態分布体積は、68mL/kgであり、これは血清体積のおよそ1.5倍であるが、細胞外の水空間未満である。これは、hPD‐1 mAb 7(1.2)IgG4(P)が血管内区画から組織の細胞外空間に溢れ出すことを示唆しているが、全ての細胞外空間がこの分子にとってアクセス可能であることを示唆しているわけではない。hPD‐1 mAb 7(1.2)IgG4(P)の第1のサイクルの、NCAによる平均滞留時間(mean residence
time:MRT)の平均値は、335時間、即ちおよそ14日であった。サイクル2及び4では、ADAの出現により、hPD‐1 mAb 7(1.2)IgG4(P)の濃度が低下した。hPD‐1 mAb 7(1.2)IgG4(P)の反復投薬後のhPD‐1 mAb 7(1.2)IgG4(P)血清濃度の低下のエビデンスは、10、40及び150mg/kg用量の群それぞれにおいて、10体中7体、10体中4体、及び10体中3体の動物で観察された。hPD‐1 mAb 7(1.2)IgG4(P)に対するADAの存在は、10、40及び150mg/kg用量の群それぞれにおいて、4体、2体及び1体の動物で確認され、ADAが確認されなかった全ての動物は、終了時に剖検を行う群の動物であり、この剖検中、hPD‐1 mAb 7(1.2)IgG4(P)血清濃度が、ADAを検出する能力を妨げている可能性がある。従って、後続のTK分析では、トラフ濃度が前のトラフ濃度より低い場合、この時点以降のデータは削除された。ADAによる影響を受けた点を除去した、3用量群に関する全てのサイクルに亘るデータの2コンパートメントモデリングからの、2コンパートメントモデリングモデルに関する一次TKパラメータの平均値は、クリアランスに関して0.22mL/h/kg、初
期分布体積(V1)に関して38.5mL/kg、及びV2に関して33.8mL/kgであり、これにより、平均定常状態分布体積(Vss)72.3mL/kg、及びMRT329時間が得られた。これらの値は、第1の用量のNCAから得られたパラメータと矛盾しなかった。ADAが存在しない場合、シミュレーションにより、カニクイザルにおいて、週1回の投薬を行う場合に、5回目の投薬後に定常状態が達成され、累積指数は2.4となると予測される。
UC=746h・mg/mL)であると考えられた。
配列番号1:ヒトIgG1 CH2−CH3ドメイン、Xaaはリジン(K)又は不在である
配列番号2:ヒトIgG2 CH2−CH3ドメイン、Xaaはリジン(K)又は不在である
配列番号3:ヒトIgG3 CH2−CH3ドメイン、Xaaはリジン(K)又は不在である
配列番号4:ヒトIgG4 CH2−CH3ドメイン、Xaaはリジン(K)又は不在である
配列番号5:L234A/L235A置換を有するヒトIgG1 CH2−CH3ドメイン、Xaaはリジン(K)又は不在である
配列番号6:「ノブ担持」ヒトIgG1 CH2−CH3ドメイン、Xaaはリジン(K)又は不在である
配列番号7:「ホール担持」ヒトIgG1 CH2−CH3ドメイン、Xaaはリジン(K)又は不在である
配列番号8:ヒトIgG CLκドメイン
配列番号9:ヒトIgG CLλドメイン
配列番号10:ヒトIgG1 CH1ドメイン
配列番号11:ヒトIgG2ヒンジ領域
配列番号12:ヒトIgG4ヒンジ領域
配列番号13:安定化されたIgG4ヒンジ領域
配列番号14:リンカー1
配列番号15:システイン含有リンカー2
配列番号16〜20:ヘテロ二量体促進ドメイン
配列番号21:ヘテロ二量体促進(Eコイル)ドメイン
配列番号22:ヘテロ二量体促進「Kコイル」ドメイン
配列番号23:システイン含有ヘテロ二量体促進「Eコイル」ドメイン
配列番号24:システイン含有ヘテロ二量体促進「Kコイル」ドメイン
配列番号25:ストレプトコッカス株G148のタンパク質Gのアルブミン結合ドメイン3
配列番号26〜28:変異型脱免疫化アルブミン結合ドメイン
配列番号29、30、33、34:代替的なリンカー2
配列番号31、32、35〜37:リンカー
配列番号38:ヒトLAG‐3(シグナル配列及び成熟タンパク質)
配列番号39:LAG−3 mAb Aの重鎖可変ドメイン
配列番号40:LAG−3 mAb Aの軽鎖可変ドメイン
配列番号41:LAG−3 mAb 1の重鎖可変ドメイン
配列番号42:LAG−3 mAb 1のCDRH1
配列番号43:LAG‐3 mAb 1のCDRH2
配列番号44:LAG‐3 mAb 1のCDRH3
配列番号45:LAG−3 mAb 1のVLドメイン
配列番号46:LAG−3 mAb 1のCDRL1
配列番号47:LAG‐3 mAb 1のCDRL2
配列番号48:LAG‐3 mAb 1のCDRL3
配列番号49:hLAG‐3 mAb 1 VH1のVHドメイン
配列番号50:hLAG‐3 mAb 1 VH2のVHドメイン
配列番号51:hLAG‐3 mAb 1 VL1のVLドメイン
配列番号52:hLAG‐3 mAb 1 VL2のVLドメイン
配列番号53:hLAG‐3 mAb 1 VL3のVLドメイン
配列番号54:hLAG‐3 mAb 1 VL4のVLドメイン
配列番号55:hLAG‐3 mAb 1 VL4のCDRL1
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配列番号57:LAG−3 mAb 6のCDRH1
配列番号58:LAG‐3 mAb 6のCDRH2
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配列番号61:LAG−3 mAb 6のCDRL1
配列番号62:LAG‐3 mAb 6のCDRL2
配列番号63:LAG‐3 mAb 6のCDRL3
配列番号64:PD−1 mAb Aの重鎖可変ドメイン
配列番号65:PD−1 mAb Aの軽鎖可変ドメイン
配列番号66:PD−1 mAb Bの重鎖可変ドメイン
配列番号67:PD−1 mAb Bの軽鎖可変ドメイン
配列番号68:ヒトPD‐1ポリペプチド(NCBI配列NP_005009.2)、ヒトPD−1シグナル配列
配列番号69:PD−1 mAb 1のVHドメイン
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配列番号151:hPD−1 mAb 7 VL1のVLドメイン
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配列番号153:hPD−1 mAb 7 VL2のVLドメイン
配列番号154:hPD−1 mAb 7 VL2をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号155:hPD−1 mAb 7 VL3のVLドメイン
配列番号156:hPD−1 mAb 7 VL3をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号157:hPD−1 mAb 7 VL2及びhPD−1 mAb 7 VL
3のVLドメインのCDRL1
配列番号158:hPD−1 mAb 7 VL3のVLドメインのCDRL2
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配列番号165:PD−1 mAb 8のVLドメインをエンコードするポリヌクレオチド
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配列番号169:PD−1 mAb 9のVHドメイン
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配列番号171:PD−1 mAb 9のCDRH1
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配列番号175:PD−1 mAb 9のVLドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号176:PD−1 mAb 9のCDRL1
配列番号177:PD−1 mAb 9のCDRL2
配列番号178:PD−1 mAb 9のCDRL3
配列番号179:hPD−1 mAb 9 VH1のVHドメイン
配列番号180:hPD−1 mAb 9 VH1をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号181:hPD−1 mAb 9 VH2のVHドメイン
配列番号182:hPD−1 mAb 9 VH2をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号183:セリンからグリシンへのアミノ酸置換を含むhPD‐1 mAb 9
VH2のVHドメインのCDRH1
配列番号184:hPD−1 mAb 9 VL1のVLドメイン
配列番号185:hPD−1 mAb 9 VL1をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号186:hPD−1 mAb 9 VL2のVLドメイン
配列番号187:hPD−1 mAb 9 VL2をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号188:hPD−1 mAb 9 VL2のVLドメインのCDRL1
配列番号189:hPD−1 mAb 9 VL2のVLドメインのCDRL2
配列番号190:PD−1 mAb 10のVHドメイン
配列番号191:PD−1 mAb 10のVHドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号192:PD−1 mAb 10のCDRH1
配列番号193:PD−1 mAb 10のCDRH2
配列番号194:PD−1 mAb 10のCDRH3
配列番号195:PD−1 mAb 10のVLドメイン
配列番号196:PD−1 mAb 10のVLドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号197:PD−1 mAb 10のCDRL1
配列番号198:PD−1 mAb 10のCDRL2
配列番号199:PD−1 mAb 10のCDRL3
配列番号200:PD−1 mAb 11のVHドメイン
配列番号201:PD−1 mAb 11のVHドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号202:PD−1 mAb 11のCDRH1
配列番号203:PD−1 mAb 11のCDRH2
配列番号204:PD−1 mAb 11のCDRH3
配列番号205:PD−1 mAb 11のVLドメイン
配列番号206:PD−1 mAb 11のVLドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号207:PD−1 mAb 11のCDRL1
配列番号208:PD−1 mAb 11のCDRL2
配列番号209:PD−1 mAb 11のCDRL3
配列番号210:PD−1 mAb 12のVHドメイン
配列番号211:PD−1 mAb 12のVHドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号212:PD−1 mAb 12のCDRH1
配列番号213:PD−1 mAb 12のCDRH2
配列番号214:PD−1 mAb 12のCDRH3
配列番号215:PD−1 mAb 4のVLドメイン
配列番号216:PD−1 mAb 12のVLドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号217:PD−1 mAb 12のCDRL1
配列番号218:PD−1 mAb 12のCDRL2
配列番号219:PD−1 mAb 12のCDRL3
配列番号220:PD−1 mAb 13のVHドメイン
配列番号221:PD−1 mAb 13のVHドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号222:PD−1 mAb 13のCDRH1
配列番号223:PD−1 mAb 13のCDRH2
配列番号224:PD−1 mAb 13のCDRH3
配列番号225:PD−1 mAb 13のVLドメイン
配列番号226:PD−1 mAb 13のVLドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号227:PD−1 mAb 13のCDRL1
配列番号228:PD−1 mAb 13のCDRL2
配列番号229:PD−1 mAb 13のCDRL3
配列番号230:PD−1 mAb 14のVHドメイン
配列番号231:PD−1 mAb 14のVHドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号232:PD−1 mAb 14のCDRH1
配列番号233:PD−1 mAb 14のCDRH2
配列番号234:PD−1 mAb 14のCDRH3
配列番号235:PD−1 mAb 14のVLドメイン
配列番号236:PD−1 mAb 14のVLドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号237:PD−1 mAb 14のCDRL1
配列番号238:PD−1 mAb 14のCDRL2
配列番号239:PD−1 mAb 14のCDRL3
配列番号240:PD−1 mAb 15のVHドメイン
配列番号241:PD−1 mAb 15のVHドメインをエンコードするポリヌクレ
オチド
配列番号242:PD−1 mAb 15のCDRH1
配列番号243:PD−1 mAb 15のCDRH2
配列番号244:PD−1 mAb 15のCDRH3
配列番号245:PD−1 mAb 15のVLドメイン
配列番号246:PD−1 mAb 15のVLドメインをエンコードするポリヌクレオチド
配列番号247:PD−1 mAb 15のCDRL1
配列番号248:PD−1 mAb 15のCDRL2
配列番号249:PD−1 mAb 15のCDRL3
配列番号250:hPD−1 mAb 15 VH1のVHドメイン
配列番号251:hPD−1 mAb 15 VH1をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号252:hPD−1 mAb 15 VL1のVLドメイン
配列番号253:hPD−1 mAb 15 VL1をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号254:ヒトIgG4 CH1ドメイン
配列番号255:IgG1ヒト化抗体重鎖
配列番号256:安定化ヒンジ領域を有するIgG4ヒト化抗体重鎖
配列番号257:ヒトIgG2 CH1ドメイン
配列番号258:CH2及びCH3ドメインに関するIgG1配列、Xaaはリジン(K)又は不在である
配列番号259:CH2及びCH3ドメインに関するIgG4配列、Xaaはリジン(K)又は不在である
配列番号260:野生型及び変異型IgG1 CH2及びCH3ドメイン、Xaa4及びXaa5はいずれもL(野生型)であるか、又はいずれもA(FcγR結合低下)、Xaa22、Xaa24及びXaa26はそれぞれM、S及びT(野生型)であるか、又はY、T及びE(半減期延長)、Xaa136、Xaa138及びXaa177はそれぞれT、L及びY(野生型)であるか、又はW、L及びY(ノブ)、若しくはS、A及びV(ホール)、Xaa204及びXaa205はそれぞれN及びH(野生型)であるか、又はN及びR(タンパク質A結合なし)、若しくはA及びK(タンパク質A結合なし)、Xaa211はKであるか、又は不在である
配列番号261:代替的なリンカー2
配列番号262、263:リンカー3
配列番号264:ヒト化PD‐1抗体(hPD‐1 mAb 7(1.2))の軽鎖
配列番号265、266:ヒト化抗体(hPD‐1 mAb 7(1.2))の重鎖
配列番号267:DART Aの第1及び第3のポリペプチド鎖、Xaa34はA又はG、Xaa307はY又はM、Xaa309はT又はS、Xaa311はE又はTである
配列番号268:DART Aの第2及び第4のポリペプチド鎖
配列番号269:DART Dの第1及び第3のポリペプチド鎖
配列番号270:DART Dの第2及び第4のポリペプチド鎖
配列番号271:DART Eの第1及び第3のポリペプチド鎖
配列番号272:DART Eの第2及び第4のポリペプチド鎖
配列番号273:DART Fの第1のポリペプチド鎖
配列番号274:DART Fの第2及び第5のポリペプチド鎖
配列番号275:DART Fの第3のポリペプチド鎖
配列番号276:DART Fの第4のポリペプチド鎖
配列番号277:DART Gの第1のポリペプチド鎖
配列番号278:DART Gの第2及び第5のポリペプチド鎖
配列番号279:DART Gの第3のポリペプチド鎖
配列番号280:DART Gの第4のポリペプチド鎖
配列番号281:DART Hの第1のポリペプチド鎖
配列番号282:DART Hの第2のポリペプチド鎖
配列番号283:DART Hの第3のポリペプチド鎖
配列番号284:DART 1の第1及び第3のポリペプチド鎖
配列番号285:DART 1の第2及び第4のポリペプチド鎖
配列番号286:BSAB Aの第1のポリペプチド鎖
配列番号287:BSAB Aの第2のポリペプチド鎖
配列番号288:BSAB Aの第3のポリペプチド鎖
配列番号289:BSAB Aの第4のポリペプチド鎖
配列番号290:DART Iの第1及び第3のポリペプチド鎖
配列番号291:DART Iの第2及び第4のポリペプチド鎖
配列番号292:DART Jの第1及び第3のポリペプチド鎖
配列番号293:DART Jの第2及び第4のポリペプチド鎖
配列番号294:hLAG−3 mAb 6 VH1のVHドメイン
配列番号295:hLAG−3 mAb 6 VH2のVHドメイン
配列番号296:hLAG−3 mAb 6 VL1のVLドメイン
配列番号297:hLAG−3 mAb 6 VL2のVLドメイン
配列番号298:hLAG−3 mAb 6 VL1及びVL2のVLドメインのCDRL1
Claims (1)
- 可変重鎖ドメイン及び可変軽鎖ドメインを備える、抗ヒトPD‐1結合分子であって、
前記可変重鎖ドメインは、CDRH1ドメイン、CDRH2ドメイン及びCDRH3ドメ
インを備え、前記可変軽鎖ドメインは、CDRL1ドメイン、CDRL2ドメイン及びCDRL3ドメインを備え:
(A)(1)前記CDRH1ドメイン、前記CDRH2ドメイン及び前記CDRH3ドメ
インは、PD‐1 mAb 1の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号71、配列番号72及び配列番号73を有し;
(2)前記CDRL1ドメイン、前記CDRL2ドメイン及び前記CDRL3ドメ
インは、PD‐1 mAb 1の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号76、配列番号77及び配列番号78を有し;
又は
(B)(1)前記CDRH1ドメイン、前記CDRH2ドメイン及び前記CDRH3ドメ
インは、PD‐1 mAb 2の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号85、配列番号86及び配列番号87を有し;
(2)前記CDRL1ドメイン、前記CDRL2ドメイン及び前記CDRL3ドメ
インは、PD‐1 mAb 2の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号90、配列番号91及び配列番号92を有し;
又は
(C)(1)前記CDRH1ドメイン、前記CDRH2ドメイン及び前記CDRH3ドメ
インは、PD‐1 mAb 3の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号99、配列番号100及び配列番号101を有し;
(2)前記CDRL1ドメイン、前記CDRL2ドメイン及び前記CDRL3ドメ
インは、PD‐1 mAb 3の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号104、配列番号105及び配列番号106を有し;
又は
(D)(1)前記CDRH1ドメイン、前記CDRH2ドメイン及び前記CDRH3ドメ
インは、PD‐1 mAb 4の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号109、配列番号110及び配列番号111を有し;
(2)前記CDRL1ドメイン、前記CDRL2ドメイン及び前記CDRL3ドメ
インは、PD‐1 mAb 4の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号114、配列番号115及び配列番号116を有し;
又は
(E)(1)前記CDRH1ドメイン、前記CDRH2ドメイン及び前記CDRH3ドメ
インは、PD‐1 mAb 5の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号119、配列番号120及び配列番号121を有し;
(2)前記CDRL1ドメイン、前記CDRL2ドメイン及び前記CDRL3ドメ
インは、PD‐1 mAb 5の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号124、配列番号125及び配列番号126を有し;
又は
(F)(1)前記CDRH1ドメイン、前記CDRH2ドメイン及び前記CDRH3ドメ
インは、PD‐1 mAb 6の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号129、配列番号130及び配列番号131を有し;
(2)前記CDRL1ドメイン、前記CDRL2ドメイン及び前記CDRL3ドメ
インは、PD‐1 mAb 6の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号134、配列番号135及び配列番号136を有し;
又は
(G)(1)前記CDRH1ドメイン、前記CDRH2ドメイン及び前記CDRH3ドメ
インは、PD‐1 mAb 7の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号1
39、配列番号140及び配列番号141を有し;
(2)前記CDRL1ドメイン、前記CDRL2ドメイン及び前記CDRL3ドメ
インは、PD‐1 mAb 7の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号144、配列番号145及び配列番号146を有し;
又は
(H)(1)前記CDRH1ドメイン、前記CDRH2ドメイン及び前記CDRH3ドメ
インは、PD‐1 mAb 8の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号161、配列番号162及び配列番号163を有し;
(2)前記CDRL1ドメイン、前記CDRL2ドメイン及び前記CDRL3ドメ
インは、PD‐1 mAb 8の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号166、配列番号167及び配列番号168を有し;
又は
(I)(1)前記CDRH1ドメイン、前記CDRH2ドメイン及び前記CDRH3ドメ
インは、PD‐1 mAb 9の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号171、配列番号172及び配列番号173を有し;
(2)前記CDRL1ドメイン、前記CDRL2ドメイン及び前記CDRL3ドメ
インは、PD‐1 mAb 9の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号176、配列番号177及び配列番号178を有し;
又は
(J)(1)前記CDRH1ドメイン、前記CDRH2ドメイン及び前記CDRH3ドメ
インは、PD‐1 mAb 10の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号192、配列番号193及び配列番号194を有し;
(2)前記CDRL1ドメイン、前記CDRL2ドメイン及び前記CDRL3ドメ
インは、PD‐1 mAb 10の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号197、配列番号198及び配列番号199を有し;
又は
(K)(1)前記CDRH1ドメイン、前記CDRH2ドメイン及び前記CDRH3ドメ
インは、PD‐1 mAb 11の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号202、配列番号203及び配列番号204を有し;
(2)前記CDRL1ドメイン、前記CDRL2ドメイン及び前記CDRL3ドメ
インは、PD‐1 mAb 11の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号207、配列番号208及び配列番号209を有し;
又は
(L)(1)前記CDRH1ドメイン、前記CDRH2ドメイン及び前記CDRH3ドメ
インは、PD‐1 mAb 12の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号212、配列番号213及び配列番号214を有し;
(2)前記CDRL1ドメイン、前記CDRL2ドメイン及び前記CDRL3ドメ
インは、PD‐1 mAb 12の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号217、配列番号218及び配列番号219を有し;
又は
(M)(1)前記CDRH1ドメイン、前記CDRH2ドメイン及び前記CDRH3ドメ
インは、PD‐1 mAb 13の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号222、配列番号223及び配列番号224を有し;
(2)前記CDRL1ドメイン、前記CDRL2ドメイン及び前記CDRL3ドメ
インは、PD‐1 mAb 13の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号227、配列番号228及び配列番号229を有し;
又は
(N)(1)前記CDRH1ドメイン、前記CDRH2ドメイン及び前記CDRH3ドメ
インは、PD‐1 mAb 14の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号232、配列番号233及び配列番号234を有し;
(2)前記CDRL1ドメイン、前記CDRL2ドメイン及び前記CDRL3ドメ
インは、PD‐1 mAb 14の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号237、配列番号238及び配列番号239を有し;
又は
(O)(1)前記CDRH1ドメイン、前記CDRH2ドメイン及び前記CDRH3ドメ
インは、PD‐1 mAb 15の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号242、配列番号243及び配列番号244を有し;
(2)前記CDRL1ドメイン、前記CDRL2ドメイン及び前記CDRL3ドメ
インは、PD‐1 mAb 15の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号247、配列番号248及び配列番号249を有し;
又は
(P)(1)前記CDRH1ドメイン、前記CDRH2ドメイン及び前記CDRH3ドメ
インは、hPD‐1 mAb 7(1.2)の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号139、配列番号140及び配列番号141を有し;
(2)前記CDRL1ドメイン、前記CDRL2ドメイン及び前記CDRL3ドメ
インは、hPD‐1 mAb 7(1.2)の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号157、配列番号145及び配列番号146を有し;
又は
(Q)(1)前記CDRH1ドメイン、前記CDRH2ドメイン及び前記CDRH3ドメ
インは、hPD‐1 mAb 7(1.3)の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号139、配列番号140及び配列番号141を有し;
(2)前記CDRL1ドメイン、前記CDRL2ドメイン及び前記CDRL3ドメ
インは、hPD‐1 mAb 7(1.3)の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号157、配列番号158及び配列番号145を有し;
又は
(R)(1)前記CDRH1ドメイン、前記CDRH2ドメイン及び前記CDRH3ドメ
インは、hPD‐1 mAb 9(2.2)の重鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号183、配列番号172及び配列番号173を有し;
(2)前記CDRL1ドメイン、前記CDRL2ドメイン及び前記CDRL3ドメ
インは、hPD‐1 mAb 9(2.2)の軽鎖CDRであり、それぞれアミノ酸配列:配列番号188、配列番号189及び配列番号178を有する、抗ヒトPD‐1結合分子。
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