PL210304B1 - Pochodna C-aryloglukozydu, kompozycja farmaceutyczna oraz związek pośredni - Google Patents

Pochodna C-aryloglukozydu, kompozycja farmaceutyczna oraz związek pośredni

Info

Publication number
PL210304B1
PL210304B1 PL373369A PL37336903A PL210304B1 PL 210304 B1 PL210304 B1 PL 210304B1 PL 373369 A PL373369 A PL 373369A PL 37336903 A PL37336903 A PL 37336903A PL 210304 B1 PL210304 B1 PL 210304B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
disclosed
inhibitor
sglt2
Prior art date
Application number
PL373369A
Other languages
English (en)
Other versions
PL373369A1 (pl
Inventor
Bruce Ellsworth
William N. Washburn
Philip M. Sher
Gang Wu
Wei Meng
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29582046&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL210304(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PL373369A1 publication Critical patent/PL373369A1/pl
Publication of PL210304B1 publication Critical patent/PL210304B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest pochodna C-aryloglukozydu, kompozycja farmaceutyczna oraz związek pośredni do wytwarzania C-aryloglukozydu. Związek według wynalazku jest inhibitorem zależnych od sodu przenośników glukozy znajdujących się w jelicie cienkim i nerce (SGLT2) i w związku z powyższym znajduje zastosowanie do leczenia cukrzycy, szczególnie cukrzycy typu II, jak również hiperglikemii, hiperinsulinemii, otyłości, nadmiaru triglicerydów we krwi, zespołu X, powikłań cukrzycowych, miażdżycy naczyń i chorób pokrewnych. Pochodną C-aryloglukozydu można łączyć z jednym, dwoma lub wieloma środkami przeciwcukrzycowymi innego typu i/lub jednym, dwoma lub wieloma środkami terapeutycznymi innego typu, takimi jak środki hipolipidemiczne.
W przybliżeniu 100 milionów ludzi na całym świecie cierpi na cukrzycę typu II (NIDDM), która charakteryzuje się hiperglikemią spowodowaną nadmierną produkcją glukozy w wątrobie i obwodową opornością na insulinę, których podstawowe przyczyny są jak dotąd nieznane. Uważa się, że hiperglikemia jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju powikłań cukrzycowych i prawdopodobnie przyczynia się bezpośrednio do upośledzenia sekrecji insuliny obserwowanej w zaawansowanej NIDDM. Normalizacja poziomu glukozy w osoczu u pacjentów z NIDDM poprawiłaby działanie insuliny i kompensowała rozwój powikłań cukrzycowych. Inhibitor zależnego od sodu przenośnika glukozy SGLT2 w nerce mógłby wspomagać normalizację poziomu glukozy w osoczu, a niewykluczone, że i masy ciała, wzmagając wydalanie glukozy.
Opracowanie nowych, bezpiecznych i aktywnych po podaniu doustnym środków przeciwcukrzycowych jest pożądane także w celu uzupełnienia istniejących sposobów leczenia, obejmujących podawanie sulfonylmoczników, tiazolidynodionów, metforminy i insuliny, oraz w celu zapobieżenia potencjalnym efektom ubocznym związanym ze stosowaniem tych innych środków. Hiperglikemia jest cechą charakterystyczną cukrzycy typu II (NIDDM); konsekwentna kontrola poziomu glukozy w osoczu w cukrzycy moż e kompensować rozwój powikł a ń cukrzycowych i uszkodzenie komórek beta obserwowane w zaawansowanej chorobie. Glukoza osoczowa jest normalnie przesączana w kłębuszku nerkowym i aktywnie reabsorbowana w kanaliku proksymalnym. SGLT2 wydaje się być głównym przenośnikiem odpowiedzialnym za ponowny wychwyt glukozy w tym miejscu. Specyficzny inhibitor SGLT, florydzyna lub blisko spokrewnione analogi, hamują ten proces ponownego wychwytu u gryzoni i psów z cukrzycą, co w efekcie prowadzi do normalizacji poziomu glukozy w osoczu poprzez zwiększanie wydalania glukozy bez hipoglikemicznych efektów ubocznych. Stwierdzono, że długoterminowe (6-miesięczne) leczenie szczurów Zucker z cukrzycą inhibitorem SGLT2 poprawia odpowiedzi insuliny na glikemię, poprawia wrażliwość na insulinę i opóźnia początek nefropatii i neuropatii u tych zwierząt, przy braku wykrywalnej patologii w nerce i braku zaburzenia równowagi elektrolitowej w osoczu. Można się spodziewać, że selektywne hamowanie SGLT2 u pacjentów z cukrzycą znormalizuje osoczowy poziom glukozy poprzez zwiększenie wydalania glukozy w moczu, a tym samym zwiększenie wrażliwości na insulinę, i opóźnianie rozwoju powikłań cukrzycowych.
Dziewięćdziesiąt procent ponownego wychwytu glukozy w nerce odbywa się w komórkach nabłonka bliższego segmentu SI kanalika proksymalnego kory nerkowej, a SGLT2 jest prawdopodobnie głównym przenośnikiem odpowiedzialnym za ten ponowny wychwyt. SGLT2 jest 672-aminokwasowym białkiem zawierającym 14 przezbłonowych segmentów, które w przeważającej mierze ulega ekspresji w bliższym segmencie SI kanalików proksymalnych nerek. Specyficzność substratu, zależność od sodu i lokalizacja SGLT2 są zgodne z właściwościami przenośnika glukozy zależnego od sodu, uprzednio scharakteryzowanego w kanalikach proksymalnych kory nerkowej człowieka, takimi jak wysoka wydajność, niskie powinowactwo. Ponadto, badania hybrydyzacji wykazują udział SGLT2 jako dominującego kotransportera N+/glukoza w segmencie SI kanalika proksymalnego, ponieważ faktycznie cała aktywność przenoszenia glukozy zależna od Na zakodowana w mRNA z kory nerki szczura jest hamowana przez antysensowny oligonukleotyd specyficzny dla szczurzego SGLT2. SGLT2 jest genem mogącym odpowiadać za pewne formy rodzinnej glukozurii, genetycznej nieprawidłowości, w której reabsorpcja glukozy w nerkach jest upośledzona w różnym stopniu. Żaden spośród dotąd zbadanych objawów nie jest związany z miejscem SGLT2 na chromosomie 16. Jednakże badania wysoce homologicznych SGLT gryzoni silnie wykazują na udział SGLT2 jako głównego przenośnika nerkowego glukozy zależnego od sodu i sugerują, że zmapowane miejsce dla glukozurii koduje regulator SGLT2. Hamowanie SGLT2 miałoby zmniejszać osoczowe poziomy glukozy poprzez wzmożone wydalanie glukozy u pacjentów z cukrzycą.
PL 210 304 B1
SGLT1, inny kotransporter glukozy zależny od Na, który jest w 60% identyczny z SGLT2 na poziomie aminokwasów, jest wyrażony w jelicie cienkim i w dalszym segmencie S3 kanalika proksymalnego nerki. Pomimo podobieństw sekwencji, ludzki SGLT1 i SGLT2 dają się rozróżnić biochemicznie. Dla SGLT1 stosunek molowy Na+ do przenoszonej glukozy wynosi 2:1, podczas gdy dla SGLT2 stosunek wynosi 1:1. Wartość Km dla Na+ wynosi odpowiednio 32 i 250-300 mM dla SGLT1 i SGLT2. Wartości Km dla ponownego wychwytu glukozy i nie metabolizowanego analogu glukozy, α-metylo-D-glukopiranozydu, (AMG) są podobne dla SGLT1 i SGLT2, tj. odpowiednio 0,8 i 1,6 mM (glukoza) i 0,4 i 1,6 mM (AMG) dla przenośników SGLT1 i SGLT2. Jednakże te dwa przenośniki różnią się pod względem specyficzności wobec substratu w przypadku cukrów takich jak galaktoza, która jest substratem tylko dla SGLT1.
Podawanie florydzyny, specyficznego inhibitora aktywności SGLT, potwierdziło koncepcję in vivo poprzez intensyfikację wydalania glukozy, obniżenie poziomów glukozy na czczo i po posiłku i intensyfikację zużywania glukozy bez hipoglikemicznych efektów ubocznych na kilku modelach cukrzycy u gryzoni i na jednym modelu cukrzycy u psa. Nie obserwowano żadnych szkodliwych wpływów na równowagę jonów w osoczu, funkcję nerek lub morfologię nerek jako konsekwencję leczenia florydzyną aż do dwóch tygodni. Ponadto nie obserwowano żadnych wpływów hipoglikemicznych lub innych szkodliwych skutków przy podawaniu florydzyny normalnym zwierzętom, pomimo obecności glikozurii. Stwierdzono, że podawanie inhibitora nerkowych SGLT przez okres 6 miesięcy (Tanabe Seiyaku) poprawia osoczowe poziomy glukozy na czczo i po posiłku, poprawia sekrecję i zużycie insuliny w modelach otyłych szczurów NIDDM, i kompensuje rozwój nefropatii i neuropatii bez hipoglikemicznych lub nerkowych efektów ubocznych.
Sama florydzyna nie jest atrakcyjnym lekiem doustnym, ponieważ jest ona niespecyficznym inhibitorem SGLT1/SGLT2, który hydrolizuje w jelicie do aglikonu floretyny, która jest silnym inhibitorem ułatwionego transportu glukozy. Równoczesne hamowanie wspomagających przenośników glukozy (GLUT) jest niepożądane, ponieważ takie inhibitory mogłyby zaostrzyć obwodową oporność na insulinę, jak również zwiększyć hipoglikemię w OUN. Hamowanie SGLT1 mogłoby także mieć poważne szkodliwe konsekwencje jakie są widoczne w dziedzicznym zespole złego wchłaniania glukozy/galaktozy (GGM), w którym mutacje kotransportera SGLT1 dają w wyniku upośledzone pobieranie glukozy w jelicie i zagrażającą życiu biegunkę i odwodnienie. Różnice biochemiczne pomiędzy SGLT2 i SGLT1, jak również stopień rozbieżności sekwencji pomiędzy nimi, umożliwiają identyfikację selektywnych inhibitorów sglt2.
Zespoły glukozurii rodzinnej są stanami, w których jelitowy transport glukozy i nerkowy transport innych jonów i aminokwasów jest prawidłowy. Wydaje się, że pacjenci z glukozurią rodzinną rozwijają się prawidłowo, mają prawidłowe osoczowe poziomy glukozy i nie cierpią na żadne znaczne deficyty zdrowotne w konsekwencji tego zaburzenia, pomimo niekiedy dość wysokich (110-114 g/dzień) poziomów wydalanej glukozy. Większość objawów widocznych u tych pacjentów obejmuje polifagię, poliurię i polidypsję, a nerki wydają się mieć prawidłową budowę i działanie. Zatem, z dotąd dostępnych dowodów, defekty ponownego wychwytu glukozy w nerkach wydają się mieć minimalne długoterminowe negatywne konsekwencje u poza tym normalnych osobnikach.
Następujące odnośniki literaturowe ujawniają O-arylowe glukozydy jako inhibitory SGLT2 w leczeniu cukrzycy.
W publikacji WO 01/27128 ujawniono związki o wzorze
2 3 w którym A oznacza O, S, NH lub (CH2)n, gdzie n oznacza 0-3; R1, R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, OH, OR5, alkil, CF3, OCHF2, OCF3, SR5i lub atom fluorowca, itd.;
PL 210 304 B1
R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, OH, OR5a, O-aryl, OCH2-aryl, alkil, cykloalkil, CF3, -OCHF2, -OCF3, atom fluorowca, itd. Doniesiono, że związki te są inhibitorami transportera SGLT2 i w związku z tym są użyteczne w leczeniu cukrzycy i związanych z nią komplikacji.
W publikacji WO 98/31697 ujawniono zwią zki o wzorze
w którym Ar obejmuje, mię dzy innymi, fenyl, bifenyl, difenylometan, difenyloetan i eter difenylowy, a R1 oznacza glikozyd, R2 oznacza H, OH, amino, atom fluorowca, karboksyl, alkil, cykloalkil lub karboksyamid, a R3 oznacza atom wodoru, alkil lub acyl oraz k, m i n niezależnie od siebie oznaczają 1-4. Podgrupa związków ujawnionych w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 98/31697 zawiera związki o następującym wzorze
A oznacza O lub (CH2)x gdzie x = 0-3;
3
R3 oznacza atom wodoru, alkil lub acyl, gdzie n wynosi 1-4;
2
R2 oznacza atom wodoru, alkil, OH, NH2, atom fluorowca, CO2H lub karboksyimid gdzie k oznacza 1-4;
które zostały ujawnione do zastosowania w leczeniu lub zapobieganiu między innymi, chorobom zapalnym, chorobom autoimmunologicznym, infekcjom, rakowi i przerzutom raka, zaburzeniom reperfuzyjnym, zakrzepicy, owrzodzeniu, zranieniom, osteoporozie, cukrzycy i miażdżycy naczyń.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna C-aryloglukozydu, o wzorze (I)
Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną wyżej określoną pochodną C-aryloglukozydu.
Innym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonej pochodnej C-aryloglukozydu do wytwarzania leku do leczenia lub opóźniania postępu albo początku cukrzycy, retinopatii cukrzycowej, neuropatii cukrzycowej, nefropatii cukrzycowej, opóźnionego gojenia ran, oporności na insulinę, hiperglikemii, hiperinsulinemii, podwyższonych poziomów kwasów tłuszczowych lub glicerolu we krwi, hiperlipidemii, otyłości, nadmiaru triglicerydów we krwi, zespołu X, powikłań cukrzycowych, miażdżycy naczyń lub nadciśnienia, albo zwiększania poziomów lipoprotein o dużej gęstości.
Wynalazek dotyczy także związku pośredniego do wytwarzania C-aryloglukozydu, który stanowi związek wybrany z grupy obejmującej związki o wzorze
PL 210 304 B1
Związek o wzorze (I) wykazuje aktywność jako inhibitor przenośników glukozy zależnych od sodu występujących w jelicie i nerce ssaków i jest przydatny w leczeniu cukrzycy i mikro- oraz makronaczyniowych powikłań cukrzycowych, takich jak retinopatia, neuropatia, nefropatia i zaburzenie w gojeniu ran.
Tak więc, niniejszy wynalazek zapewnia związek o wzorze (I), kompozycję farmaceutyczną wykorzystującą taki związek i zastosowania tego związku.
Ponadto, zgodnie z niniejszym wynalazkiem, przedstawiono zastosowanie związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia lub opóźniania postępu lub początku cukrzycy, szczególnie cukrzycy typu I i typu II, obejmujących powikłania cukrzycy, takie jak retinopatia, neuropatia, nefropatia oraz opóźnienie gojenia ran, oraz pokrewne choroby, takie jak oporność na insulinę (upośledzenie tolerancji glukozy), hiperglikemia, hiperinsulinemia, podwyższony poziom kwasu tłuszczowego lub glicerolu we krwi, otyłość, hiperlipidemia obejmująca nadmiar triglicerydów we krwi, zespół X, miażdżyca naczyń i nadciśnienie, oraz zwiększenie poziomów lipoprotein o dużej gęstości.
Pacjentom cierpiącym na cukrzycę lub choroby pokrewne można podawać terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (I) w kombinacji ze środkiem przeciwcukrzycowym innego typu i/lub środkiem terapeutycznym innego typu, takim jak środek hipolipidemiczny.
Stany, choroby i zaburzenia zbiorczo określane jako „zespół X (także znane jako zespół metaboliczny) przedstawił szczegółowo Johannsson, J. CJin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997).
Stosowane tu określenie „środki terapeutyczne innego typu odnosi się do jednego lub więcej środków przeciwcukrzycowych (innych niż inhibitory SGLT2 o wzorze (I)), jednego lub więcej środków przeciw otyłości, środków przeciwnadciśnieniowych, środków przeciwpłytkowych, środków przeciwmiażdżycowych i/lub jednego lub więcej środków obniżających poziom lipidów (obejmujących środki przeciwmiażdżycowe). Związek o wzorze (I) będzie stosowany w stosunku wagowym w odniesieniu do jednego, dwóch lub więcej środków przeciwcukrzycowych i/lub jednego, dwóch lub więcej środków terapeutycznych innego typu (zależnie od sposobu leczenia) w zakresie od około 0,01:1 do około 300:1, korzystnie od około 0,1:1 do około 10:1.
PL 210 304 B1
Związek o wzorze (I), według wynalazku, można wytwarzać w sposób przedstawiony na następującym schemacie reakcji i opisie, gdzie temperatury podano w stopniach Celsjusza.
Związek o wzorze (I) można wytwarzać w sposób przedstawiony na schemacie 1, poddając związek o wzorze (II)
działaniu zasady, takiej jak LiOH lub NaOH, w rozpuszczalniku, takim jak mieszanina 1:2:3 H2O/THF/MeOH lub wodnym roztworze MeOH lub wodnym roztworze EtOH.
Związek o wzorze (II) (który jest nowym związkiem pośrednim, który łatwo krystalizuje) zapewnia dogodne środki do oczyszczania surowego związku o wzorze (la), który otrzymuje się w postaci mieszaniny anomerów α i β.
Związek o wzorze (II) można łatwo wytwarzać poddając związek o wzorze (la) działaniu związku o wzorze AC2O w rozpuszczalniku, takim jak CH2CI2 zawierającym pirydynę i katalizator, taki jak dimetyloaminopirydynę (DMAP).
Związek o wzorze (la)
Związki o wzorze (la) można wytwarzać przez redukcję związku o wzorze (III) za pomocą środka redukującego, takiego jak Et3SiH, w rozpuszczalniku, takim jak mieszanina 1:1 CH2Cl2/MeCN, w -10°C, w obecności kwasu Lewisa jako katalizatora, takiego jak BF3^Et2O.
Związek o wzorze (III)
Związek o wzorze (II) można alternatywnie wytwarzać ze związku o wzorze (III), najpierw przez acetylowanie związku o wzorze (III) za pomocą AC2O, w rozpuszczalniku, takim jak toluen lub CH2CI2 zawierającym zasadę, taką jak zasada Huniga lub Et3N i katalizator, taki jak DMAP, z wytworzeniem, związku o wzorze (IV).
Związek o wzorze (IV)
PL 210 304 B1
Następnie, konwersję związku o wzorze (IV) do związku o wzorze (II) można osiągnąć przez działanie w temperaturze 20°C środkiem redukującym, takim jak Et3SiH, w rozpuszczalniku, takim jak
MeCN zawierającym 1 równoważnik H2O i, jako katalizator, kwas Lewisa, taki jak BFyEt2O.
Związek o wzorze (III) można wytwarzać w sposób przedstawiony na schemacie 2, przez 1) dodanie zimnego roztworu THF arylolitu o wzorze (V) do persililowanego glukonolaktonu o wzorze (V) w rozpuszczalniku, takim jak toluen, w -75°C. Następnie, po 30 minutach dodaje się metanolowy roztwór kwasu protonowego, takiego jak kwas metanosulfonowy (MSA) i roztwór ten miesza się w 20°C aż do zakończenia przekształcania pośredniego laktolu do związku o wzorze (III).
Związek o wzorze (V)
Związek o wzorze (VI)
PL 210 304 B1
Związek o wzorze (VI) można wytwarzać przez poddanie dostępnego w handlu D-glukonolaktonu działaniu czynnika sililującego, takiego jak chlorek trimetylosililu, w rozpuszczalniku, takim jak THF zawierający zasadę, taką jak N-metylomorfolinę.
Związek o wzorze (V) można wytwarzać poddając związek o wzorze (VII) działaniu alkilolitu, takiego jak n-BuLi lub t-BuLi, w rozpuszczalniku, takim jak THF, w -75°C.
Związek o wzorze (VII)
Związek o wzorze (VII) można łatwo wytwarzać poddając związek o wzorze (VIII) działaniu czynnika redukującego, takiego jak Et3SiH, w rozpuszczalniku, takim jak mieszanina 1:1 CH2Cl2/MeCN, w 0°-20°C, w obecności kwasu Lewisa jako katalizatora, takiego jak BF3^Et2O.
Związek o wzorze (VIII)
Związek o wzorze (VIII) można wytwarzać przez acylowanie metodą Friedel-Crafta, dostępnego w handlu etoksybenzenu (fenetolu), za pomocą chlorku 2-chloro-5-bromobenzoilu, w rozpuszczalniku, takim jak CH2CI2 zawierającym równoważnik kwasu Lewisa, takiego jak AICI3 lub AlBr3.
Chlorek 2-chloro-5-bromobenzoilu z łatwością wytwarza się z dostępnego w handlu kwasu 2-chloro-5-bromobenzoesowego przez poddanie działaniu chlorku oksalilu, w rozpuszczalniku, takim jak CH2CI2 zawierającym katalityczną ilość DMF.
Schemat 2
EtO
VI III
Poniżej przedstawiono definicje różnych określeń stosowanych w opisie wynalazku. Te definicje dotyczą określeń stosowanych w opisie (jeśli nie są inaczej ograniczone w specyficznych przypadkach) albo indywidualnie lub jako część większej grupy.
Stosuje się tu następujący skróty:
Ph = fenyl
Bn = benzyl t-Bu = trzeciorzędowy butyl
Me = metyl
PL 210 304 B1
Et = etyl
TMS = trimetylosilil
TBS = tert-butylodimetylosilil
THF = tetrahydrofuran
Et2O = eter dietylowy
EtOAc = octan etylu
DMF = dimetyloformamid
MeOH = metanol
EtOH = etanol i-PrOH = izopropanol
HOAc lub AcOH = kwas octowy
TFA = kwas trifluorooctowy i-Pr2NEt = diizopropyloetyloamina
Et3N = trietyloamina
DMAP = 4-dimetyloaminopirydyna
NaBH4 = borowodorek sodu n-BuLi = n-butylolit
Pd/C = pallad na węglu
KOH = wodorotlenek potasu
NaOH = wodorotlenek sodu
LiOH = wodorotlenek litu
K2CO3 = węglan potasu
NaHCO3 = wodorowęglan sodu
Ar = argon
N2 = azot min = minuta (minuty) h lub godziny = godzina (godziny) l = litr ml = mililitr μΐ = mikrolitr g = gram (gramy) mg = miligram (miligramy) mol = moli mmol = milimol (milimole) meq = milirównoważnik
RT = temperatura pokojowa nasyc. = nasycony wod. = wodny
TLC = chromatografia cienkowarstwowa
HPLC = wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa
LC/MS = chromatografia cieczowa wysokociśnieniowa/spektrometria masowa
MS lub Mass Spec = spektrometria masowa
NMR = jądrowy rezonans magnetyczny t.t. = temperatura topnienia
Gdzie jest to pożądane, związek o wzorze (I) można stosować w połączeniu z jednym lub wieloma innymi typami środków przeciwcukrzycowych i/lub jednym lub wieloma innymi typami środków terapeutycznych, które można podawać doustnie w tej samej postaci dawkowania, w oddzielnej postaci dawkowania lub metodą iniekcji.
Innym typem środka przeciwcukrzycowego, który ewentualnie można stosować w połączeniu z inhibitorem SGLT2 o wzorze (I), może być 1, 2, 3 lub więcej środków przeciwcukrzycowych lub środków przeciwhiperglikemicznych obejmujących substancje wydzielające insulinę lub substancje uczulające na insulinę lub inne środki przeciwcukrzycowe korzystnie posiadające mechanizm działania różny od hamowania SGLT2 i mogą obejmować biguanidy, sulfonylomoczniki, inhibitory glukozydazy, agonistów PPARy takich jak tiazolidynodiony, inhibitory aP2, podwójni agoniści PPAR α/γ, inhibitory peptydazy dipeptydylowej IV (DP4) i/lub meglitynidy, jak również insulinę, peptyd glukagono-podobny 1 (GLP-1), inhibitory PTP1B, inhibitory fosforylazy glikogenu i/lub inhibitory glukozo-6-fosfatazy.
PL 210 304 B1
Inne typy środków terapeutycznych, które można ewentualnie stosować w połączeniu z inhibitorem SGLT2 o wzorze (I), obejmują środki przeciw otyłości, środki przeciwnadciśnieniowe, środki przeciwzakrzepowe, środki przeciwmiażdżycowe i/lub środki obniżające poziom lipidów.
Inhibitor SGLT2 o wzorze (I) można także ewentualnie stosować w połączeniu ze środkami do leczenia powikłań w cukrzycy. Środki te obejmują inhibitory PKC i/lub inhibitory AGE.
Uważa się, że zastosowanie związku o wzorze (I) w połączeniu z 1, 2, 3 lub wieloma innymi środkami przeciwcukrzycowymi daje silniejsze efekty przeciwhiperglikemiczne od możliwych do uzyskania przy zastosowaniu każdego z tych leków oddzielnie i silniejsze od połączonych addytywnych efektów przeciwhiperglikemicznych wywoływanych przez te leki.
Innym środkiem przeciwcukrzycowym może być środek przeciwhiperglikemiczny do podawania doustnego, korzystnie biguanid taki jak metformina lub fenformina lub ich sole, korzystnie chlorowodorek metforminy.
Gdy drugim środkiem przeciwcukrzycowym jest biguanid, związek o wzorze (I) stosuje się w stosunku wagowym do biguanidu w zakresie od około 0,01:1 do około 100:1, korzystnie od około 0,1:1 do około 5:1.
Drugim środkiem przeciwcukrzycowym może być korzystnie także sulfonylomocznik taki jak gliburyd (także znany jako glibenklamid), glimepiryd (ujawniony w opisie patentowym US 4379785), glipizyd, gliklazyd lub chlorpropamid, inne znane sulfonylomoczniki lub inne środki przeciwhiperglikemiczne, które działają na kanał jonowy zależny od ATP komórek β, korzystnie gliburyd i glipizyd, które można podawać w tej samej lub oddzielnej doustnej postaci dawkowania.
Związek o wzorze (I) stosuje się w stosunku wagowym do sulfonylomocznika w zakresie od około 0,01:1 do około 100:1, korzystnie od około 0,2:1 do około 10:1.
Doustnym środkiem przeciwcukrzycowym może być także inhibitor glukozydazy taki jak akarboza (ujawniona w opisie patentowym US 4904769) lub miglitol (ujawniony w opisie patentowym US 4639436), który można podawać w tej samej lub oddzielnej doustnej postaci dawkowania.
Związek o wzorze (I) stosuje się w stosunku wagowym do inhibitora glukozydazy w zakresie od około 0,01:1 do około 100:1, korzystnie od około 0,5:1 do około 50:1.
Związek o wzorze (I) można stosować w połączeniu z agonistą PPARy takim jak tiazolidynodionowy doustny środek przeciwcukrzycowy lub innymi substancjami uczulającymi na insulinę (które wykazują efekt uczulający na insulinę u pacjentów NIDDM) takimi jak troglitazon (Rezulin® firmy Warner-Lambert ujawniony w opisie patentowym US 4572912), rosiglitazon (SKB), pioglitazon (Takeda), MCC-555 firmy Mitsubishi (ujawniony w opisie patentowym US 5594016), GL-262570 firmy Glaxo-Welcome, englitazon (CP-68722, Pfizer) lub darglitazon (CP-86325 firmy Pfizer, isaglitazon (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN), lub YM-440 (Yamanouchi), korzystnie rosiglitazon i pioglitazon.
Związek o wzorze (I) stosuje się w stosunku wagowym do tiazolidynodionu w ilości w zakresie od około 0,01:1 do około 100:1, korzystnie od około 0,2:1 do około 10:1.
Sulfonylomocznik i tiazolidynodion, w ilości mniejszej niż około 150 mg doustnego środka przeciwcukrzycowego, można podawać w pojedynczej tabletce ze związkami o wzorze (I).
Związek o wzorze (I) można także stosować w połączeniu z środkiem przeciwhiperglikemicznym takim jak insulina lub peptydem glukagono-podobnym 1 (GLP-1) takim jak amid GLP-1 (1-36), amid GLP-1 (7-36), GLP-1 (7-37) (ujawnione w opisie patentowym US 5614492, Habener, które to ujawnienie załącza się tu na zasadzie odnośnika literaturowego), jak również AC2993 (Amylen) i LY-315902 (Lilly), które można podawać metodą iniekcji, donosowo, przezskórnie lub podpoliczkowo.
Metforminę, sulfonylomoczniki takie jak gliburyd, glimepiryd, glipiryd, glipizyd, chlorpropamid, gliklazyd, i inhibitory glukozydazy takie jak akarboza, miglitol lub insulina (do wstrzykiwania, podawania wziewnie, podpoliczkowo lub doustnie), jeśli występują, można stosować w preparatach opisanych powyżej oraz w ilościach i dawkach wskazanych w Physician's Desk Reference (PDR).
Metforminę lub jej sól, jeśli występuje, można stosować w ilościach w zakresie od około 500 do około 2000 mg na dzień, w pojedynczych lub podzielonych dawkach od jednego do czterech razy dziennie.
Tiazolidynodionowy środek przeciwcukrzycowy, jeśli występuje, można stosować w ilościach w zakresie od około 0,01 do około 2000 mg/dzień w pojedynczych lub podzielonych dawkach od jednego do czterech razy dziennie.
Insulinę, jeśli występuje, można stosować w preparatach, ilościach i dawkach wskazanych w Physician's Desk Reference. Peptydy GLP-1, jeśli występują, można podawać doustnie w preparaPL 210 304 B1 tach podpoliczkowych, do podawania donosowego lub pozajelitowego, ujawnionych w opisach patentowym US 5346701 (TheraTech), 5614492 i 5631224, które załącza się tu na zasadzie odnośnika literaturowego.
Drugim środkiem przeciwcukrzycowym może także być podwójny agonista PPAR α/γ taki jak AR-H039242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), jak również te ujawnione przez Murakami i in., „A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxizome Proliferation - Activated Receptor Alfa (PPAR alfa) i PPAR gamma. Effect on PPAR alfa Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats, Diabetes 47, 1841-1847 (1998), i w tymczasowym zgłoszeniu US 60/155400, złożonym 22 września 1999 (numer akt LA29), które załącza się tu na zasadzie odnośnika literaturowego, stosowane w dawkach przedstawionych poniżej, które to związki wskazano jako korzystne.
Drugim środkiem przeciwcukrzycowym może być inhibitor aP2 ujawniony w zgłoszeniu US 09/391053, złożonym 7 września 1999 i tymczasowym zgłoszeniu US 60/127745, złożonym 5 kwietnia 1999 (numer akt LA27*), stosowany w dawkach przedstawionych poniżej. Korzystne są związki wskazane jako korzystne w powyższym zgłoszeniu.
Drugim środkiem przeciwcukrzycowym może być inhibitor DP4 taki jak ujawniony w zgłoszeniach WO 99/38501, WO 99/46272, WO 99/67279 (PROBIODRUG), WO 99/67278 (PROBIODRUG), WO 99/61431 (PROBIODRUG), (korzystnie) NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-cyjanopirydyno-2-ylo)amino]etylo]amino]acetylo]-2-cyjano-(S)-pirolidyna) (Novartis) ujawniona przez Hughes'a i in.. Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999), TSL-225 (kwas tryptofylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-karboksylowy (ujawniony przez Yamada i in., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540)), 2-cyjanopirolidydy i 4-cyjanopirolidydy jak ujawnione przez Ashworth'a i in., Bioorg. & Med. Chem. Lett., tom 6, nr 22, str. 1163-1166 i 2745-2748 (1996), stosowane w dawkach przedstawionych w powyższych odnośnikach literaturowych. Meglitynidem, który można ewentualnie stosować w połączeniu ze związkiem o wzorze I według wynalazku, może być repaglinid, nateglinid (Novartis) lub KAD1229 (PF/Kissei), korzystnie repaglinid.
Inhibitor SGLT2 o wzorze (I) stosuje się w stosunku wagowym do meglitynidu, agonisty PPARy, podwójnego agonisty PPARa/γ, inhibitora aP2 lub inhibitora DP4 w zakresie od około 0,01:1 do około 100:1, korzystnie od około 0,2:1 do około 10:1.
Środek hipolipidemiczny lub środek obniżający poziom lipidów, który można ewentualnie stosować w połączeniu ze związkami o wzorze (I) według wynalazku, może obejmować 1, 2, 3 lub więcej inhibitorów MTP, inhibitorów reduktazy CoA HMG, inhibitorów syntetazy skwalenu, pochodnych kwasu fibrynowego, inhibitorów AGAT, inhibitorów lipooksygenazy, inhibitorów absorpcji cholesterolu, inhibitorów krętniczego kotransportera Na+/kwas żółciowy, wzmacniacze aktywności receptora LDl, sekwestranty kwasu żółciowego i/lub kwas nikotynowy i jego pochodne.
Stosowane poniżej inhibitory MTP obejmują inhibitory MTP ujawnione w opisach patentowych US 5595872, 5739135, 5712279, 5760246, 5827875, 5885983 i zgłoszeniu US 09/175180 złożonym 20 października 1998 i opisie patentowym US 5962440.
Korzystny jest każdy z korzystnych inhibitorów MTP, ujawnionych w każdym z powyższych opisów i zgłoszeń patentowych. Wszystkie z powyższych opisów i zgłoszeń patentowych St. Zjedn. Ameryki załącza się tu na zasadzie odnośników literaturowych.
Środkiem hipolipidemicznym może być inhibitor reduktazy CoA HMG, który obejmuje lecz nie ogranicza się do nich, mewastatynę i pokrewne związki ujawnionych w opisie patentowym US 3983140, lowastatynę (mewinolinę) i pokrewne związki ujawnione w opisie patentowym US 4231938, prawastatynę i pokrewne związki ujawnione w opisie patentowym US 4346227, simwastatynę i pokrewne związki ujawnione w opisach patentowych US 4448784 i 4450171. Środkiem hipolipidemicznym mogą być także związki ujawnione w tymczasowych zgłoszeniach US 60/211594 i 60/211595. Inne inhibitory reduktazy CoA HMG, które można stosować, obejmują, ale nie ograniczają się do ich, fluwastatynę ujawnioną w opisie patentowym US 5354772, ceriwastatynę ujawnioną w opisach patentowych US 5006530 i 5177080, atorwastatynę ujawnioną w opisach patentowych US 4681893, 5273995, 5385929 i 5686104, atawastatynę (niswastatynę Nissan/Sankyo (NK-104)) ujawnioną w opisie patentowym US 5011930, wizastatynę Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522) ujawnioną w opisie patentowym US 5260440 i pokrewne statyny ujawnione w opisie patentowym US 5753675, pirazolowe pochodne analogów mewalonolaktonu ujawnione w opisie patentowym US 4613610, indenowe analogi pochodnych mewalonolaktonu ujawnione w zgłoszeniu PCT WO 86/03488, 6-[2-(podstawione pirol-1-ilo)alkilo)piran-2-ony i ich pochodne ujawnione w opisie patentowym US 4647576, dichlorooctan
PL 210 304 B1
SC-45355 firmy Searle (3-podstawiona pochodna kwasu pentanodiowego), imidazolowe analogi mewalonolaktonu ujawnione w zgłoszeniu PCT WO 86/07054, pochodne kwasu 3-karboksy-2-hydroksypropanofosfonowego ujawnione w opisie patentowym FR 2596393, 2,3-dipodstawiony pirol, furan i pochodne tiofenu ujawnione w zgłoszeniu patentowym EP 0221025, naftylowe analogi mewalonolaktonu ujawnione w opisie patentowym US 4686237, oktahydronaftaleny ujawnione w opisie patentowym US 4499289, ketonowe analogi mewinoliny (lewostatyna) ujawnione w zgłoszeniu patentowym EP 0142146 A2, chinolina i pochodne pirydyny ujawnione w opisach patentowych US 5506219 i 5691322. Ponadto związki kwasu fosfinowego przydatne w hamowaniu reduktazy CoA HMG odpowiednie do zastosowania poniżej ujawniono w opisie patentowym GB nr 2205837.
Inhibitory syntetazy skwalenu odpowiednie do zastosowania poniżej obejmują między innymi α-fosfono-sulfoniany ujawnione w opisie patentowym US 5712396, ujawnione przez Billera i in., J. Med. Chem., 1988, tom 31, nr 10, str. 1869-1871, obejmujące (fosfinylometylo)fosfoniany izoprenoidu, jak również inne znane inhibitory syntetazy skwalenu, np. ujawnione w opisach patentowych US 4871721 i 4924024 i przez Biller, S. A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M. M., i Poulter, C. D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).
Ponadto, inne inhibitory syntetazy skwalenu odpowiednie do zastosowania poniżej obejmują pirofosforany terpenoidowe ujawnione przez P. Ortiz de Montellano i in., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, analog A difosforanu farnesylu i analogi pirofosforanu preskwalenu (PSQ-PP) ujawnione przez Corey'a i Volante, J. Am. Chem. Soc, 1976, 98, 1291-1293, fosfinylo-fosfoniany ujawnione przez McClarda, R. W. i in., J. A. C. S., 1987, 109, 5544 i cyklopropany opisane przez Capsona, T. L., praca doktorska, czerwiec 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, skrót, spis treści, str. 16, 17, 40-43, 48-51, streszczenie.
Inne środki hipolipidemiczne odpowiednie do zastosowania poniżej obejmują między innymi pochodne kwasu fibrynowego, takie jak fenofibrat, gemfibrozyl, klofibrat, bezafibrat, cyprofibrat, klinofibrat itp., probukol i związki pokrewne ujawnione w opisie patentowym US 3674836, korzystnie probukol i gemfibrozyl, sekwestranty kwasu żółciowego takie jak cholestyramina, kolestypol i DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®), jak również lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (N-podstawiona pochodna etanoloaminy), imaniksyl (HOE-402), tetrahydrolipstatyna (THL), istigmastanylofosforylocholina (SPC, Roche), aminocyklodekstryna (Tanabe Seiyoku), AJ-814 firmy Ajinomoto (pochodna azulenu), melinamid (Sumitomo), 58-035 firmy Sandoz, CL-277082 i CL-283546 firmy American Cyanamid (dipodstawione pochodne mocznika), kwas nikotynowy, acypimoks, acyfran, neomycyna, kwas p-aminosalicylowy, aspiryna, pochodne poli(diallilmetyloaminy) takie jak ujawnione w opisie patentowym US 4759923, poli(chlorek diallilodimetyloamoniowy) czwartorzędowej aminy i joneny takie jak ujawnione w opisie patentowym US 4027009 i inne znane środki obniżające poziom cholesterolu w surowicy.
Drugim środkiem hipolipidemicznym może być inhibitor ACAT taki jak ujawniony w Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); „The Inhibitor ACAT, Cl-1011 is effective in the prevention i regression of aortic fatty streak area in hamsters, Nicolosi i in., Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; „Pharmacological profile of FCE 27677: a nowel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppresion of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein, Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; „RP 73163: a bioavailable alkylulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor. Smith, C. i in., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; „ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic i antiatherosclerotic activities in experimental animals, Krause i in., Wyd.: Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediator Pathways (1995), 173-98, Wyd.: CRC, Boca Raton, Fla.; „ACAT inhibitors: potential antiatherosclerotic agents, Sliskovic i in., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; „Inhibitors of acyloCoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acylo-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT).
7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylocyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity. Stout i in., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, lub TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).
Środkiem hipolipidemicznym może być wzmacniacz aktywności receptora LD2, taki jak MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) i LY295427 (Eli Lilly).
Środkiem hipolipidemicznym może być korzystnie inhibitor absorpcji cholesterolu SCH48461 firmy Scheringa-Plough, jak również te ujawnione w Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) i J. Med. Chem. 41, 973 (1998).
PL 210 304 B1
Środkiem hipolipidemicznym może być inhibitor krętniczego kotransportera Na+/kwas żółciowy, taki jak ujawniony w Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).
Korzystnymi środkami hipolipidemicznymi są prawastatyna, lowostatyna, simwastatyna, atorwastatyna, fluwastatyna, ceriwastatyna, atawastatyna i rosuwastatyna.
Wymienione powyżej opisy patentowe US załącza się tu na zasadzie odnośników literaturowych. Stosowane ilości i dawki są takie jak wskazano w Physician's Desk Reference i/lub w opisach patentowych przedstawionych powyżej.
Związki o wzorze (I) według wynalazku stosuje się w stosunku wagowym do środka hipolipidemicznego (jeśli występuje), w zakresie od około 500:1 do około 1:500, korzystnie od około 100:1 do około 1:100.
Podawaną dawkę należy dokładnie określić z uwzględnieniem wieku, masy ciała i stanu pacjenta, jak również sposobu podawania, postaci dawkowania, reżimu i pożądanego rezultatu.
Dawki i preparaty środka hipolipidemicznego ujawniono w różnych opisach i zgłoszeniach patentowych omówionych powyżej.
Dawki i preparaty drugiego środka hipolipidemicznym do zastosowania, jeśli to odpowiednie, są przedstawione w ostatnim wydaniu Physician's Desk Reference.
W przypadku podawania doustnego, wynik zadowalający można otrzymać po zastosowaniu inhibitora MTP w ilości w zakresie od około 0,01 mg/kg do około 500 mg i korzystnie od około 0,1 mg do około 100 mg, od jednego do czterech razy dziennie.
Korzystna doustna postać dawkowania taka jak tabletki lub kapsułki powinna zawierać inhibitor MTP w ilości od około 1 do około 500 mg, korzystnie od około 2 do około 400 mg i korzystniej od około 5 do około 250 mg, od jednego do czterech razy dziennie.
W przypadku podawania doustnego zadowalający wynik można otrzymać stosując inhibitor reduktazy CoA HMG, np. prawastatynę, lowostatynę, simwastatynę, atorwastatynę, fluwastatynę lub ceriwastatynę w dawkach wskazanych w Physician's Desk Reference, takie jak w zakresie od około 1 do 2000 mg i korzystnie od około 4 do około 200 mg.
Inhibitor syntetazy skwalenu można stosować w dawkach w zakresie od około 10 mg do około 2000 mg i korzystnie od około 25 mg do około 200 mg.
Korzystna doustna postać dawkowania taka jak tabletki lub kapsułki powinna zawierać inhibitor reduktazy CoA HMG w ilości od około 0,1 do około 100 mg, korzystnie od około 5 do około 80 mg korzystniej od około 10 do około 40 mg.
Korzystna doustna postać dawkowania taka jak tabletki lub kapsułki powinna zawierać inhibitor syntetazy skwalenu w ilości od około 10 do około 500 mg, korzystnie od około 25 do około 200 mg.
Drugim środkiem hipolipidemicznym może być także inhibitor lipooksygenazy obejmujący inhibitor 15-lipooksygenazy (15-LO) taki jak pochodne benzoimidazolu ujawnione w zgłoszeniu patentowym WO 97/12615, inhibitory 15-LO ujawnione w zgłoszeniu patentowym WO 97/12613, izotiazolony ujawnione w zgłoszeniu patentowym WO 96/38144 i inhibitory 15-LO ujawnione przez Sendobry i in. „Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties, Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, i Cornicelli i in., „15-Lipokxgenase i its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease, Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.
Związki o wzorze (I) i środek hipolipidemiczny można stosować razem w tej samej doustnej postaci dawkowania lub w oddzielnych doustnych postaciach dawkowania przyjmowanych jednocześnie.
Kompozycje opisane powyżej można podawać w postaciach dawkowania opisanych powyżej w pojedynczych lub podzielonych dawkach od jednego do czterech razy dziennie. Zaleca się rozpocząć dawkowanie od kombinacji z niską dawką i stopniowo przechodzić do kombinacji o większej dawce.
Korzystnymi środkami hipolipidemicznymi są prawasatyna, simwastatyna, lowostatyna, atorwastatyna, fluwastatyna, ceriwastatyna, atawastatyna i rosuwastatyna.
Gdy drugim rodzajem środka terapeutycznego, który można ewentualnie stosować z inhibitorem SGLT2 o wzorze (I), jest 1, 2, 3 lub więcej środków przeciw otyłości, mogą one obejmować agonistę beta 3 adrenergicznego, inhibitor lipazy, inhibitor wychwytu serotoniny (i dopaminy), związek działający na tarczycowy receptor beta, środek anorektyczny, antagonistę NPY, analog leptyny i/lub agonistę MC4.
Agonistą beta 3 adrenergicznym, który można ewentualnie stosować w połączeniu ze związkiem o wzorze (I), może być AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck) lubCP331648 (Pfizer), lub
PL 210 304 B1 inni znani agoniści beta 3 ujawnieni w opisach patentowych US 5541204, 5770615, 5491134, 5776983 i 5488064, korzystnie AJ9677, L750355 i CP331648.
Inhibitorem lipazy, który ewentualnie można zastosować w połączeniu ze związkiem o wzorze I, może być orlistat lub ATL-962 (Alizyme), korzystnie orlistat.
Inhibitorem wychwytu serotoniny (i dopaminy), który ewentualnie można stosować w połączeniu ze związkiem o wzorze I, może być sibutramina, topiramat (Johnson & Johnson) lub aksokina (Regeneron), korzystnie sibutramina i topiramat.
Związkiem działającym na tarczycowy receptor beta, który ewentualnie można stosować w połączeniu ze związkiem o wzorze (I), może być ligand receptora tarczycowego ujawniony w zgłoszeniach WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) i GB 98/284425 (KaroBio), korzystnie związki KaroBio.
Środkiem anorektycznym, który ewentualnie można stosować w połączeniu ze związkiem o wzorze (I), mo ż e być deksamfetamina, fentermina, fenylopropanolamina lub mazindol, korzystnie deksamfetamina.
Różne środki przeciw otyłości opisane powyżej można stosować w tej samej postaci dawkowania ze związkiem o wzorze (I) lub w różnych postaciach dawkowania, w dawkach i reżimach znanych na ogół w tej dziedzinie lub podanych w PDR.
Przykłady środka (środków) przeciwzakrzepowych, które ewentualnie można stosować w kombinacjach według wynalazku, obejmują abcyksymab, tiklopidynę, eptifibatyd, dipirydamol, aspiryna, anagrelid, tirofiban i/lub klopidogrel.
Przykłady środka (środków) przeciwnadciśnieniowych, które można ewentualnie stosować w kombinacjach wedł ug wynalazku, obejmują inhibitory ACE, antagonistów wapnia, alfa-blokery, diuretyki, środki działające centralnie, antagonistów angiotensyny II, beta-blokery i inhibitory wazopeptydazy.
Przykłady inhibitorów ACE obejmują lizynopryl, enalapryl, chinapryl, benazepryl, fozynopryl, ramipryl, kaptopryl, enalaprylat, meksypryl, trandolapryl i peryndopryl; przykłady antagonistów wapnia obejmują amlodypinę, diltiazem, nifedypinę, werapamil, felodypinę, nizoldypinę, isradypinę i nikardypinę; przykłady alfa-blokerów obejmują terazosynę, doksazosynę i prazosynę; przykłady diuretyków obejmują hydrochlorotiazyd, torasemid, furosemid, spironolakton i indapamid; przykłady środków działających centralnie obejmują klonidynę i guanfacynę; przykłady antagonistów angiotensyny II obejmują lozartan, walzartan, irbezartan, kandezartan i telmizartan; przykłady beta-blokerów obejmują metoprolol, propranolol, atenolol, karwedilol i sotalol; przykłady inhibitorów wazopeptydazy obejmują omapatrilat i gemopatrilat.
Kompozycję farmaceutyczną można komponować stosując typowe rozczynniki stałe lub ciekłe lub rozcieńczalniki i dodatki farmaceutyczne odpowiednie do pożądanego sposobu podawania. Związek według wynalazku można podawać ssakom np. ludziom, małpom, psom itp., doustnie np. w postaci tabletek, kapsułek, granulek lub proszków, lub pozajelitowo w postaci do preparatów do wstrzykiwania, donosowo lub w postaci opatrunków przezskórnych. Korzystna dawka dla dorosłych wynosi pomiędzy 10 i 2000 mg na dzień, i można ją podawać w dawce pojedynczej lub w postaci kolejnych dawek 1-4 razy dziennie.
Typowy preparat do wstrzykiwania wytwarza się przez aseptyczne umieszczenie 250 mg związku o wzorze (I) w fiolce, aseptyczną liofilizację i szczelnie zamknięcie. Przed użyciem zawartości fiolki miesza się z 2 ml solanki fizjologicznej w celu otrzymania preparatu do wstrzykiwania.
Aktywność hamującą SGLT2 związku według wynalazku można określić stosując przedstawione poniżej badanie.
Test aktywności SGLT2
Sekwencję mRNA ludzkiego SGLT2 (GenBank #M95549) sklonowane z mRNA ludzkiej nerki metodą odwrotnej transkrypcji i amplifikacji, stosując typowe techniki biologii molekularnej. Sekwencją cDNA trwale transfekowano komórki CHO i klony testowano na aktywność SGLT2 w sposób opisany przez Ryana i in. (1994). Oszacowanie hamowania aktywności SGLT2 w wybranej klonalnie linii komórkowej przeprowadzono w sposób opisany przez Ryana i in. z poniższymi modyfikacjami. Komórki hodowano na płytkach 96-studzienkowych przez 2-4 dni do uzyskania 75000 lub 30000 komórek na studzienkę w mieszaninie pożywki F-12 (Ham F-12) 10% płodowej surowicy bydlęcej, 300 μg/ml genetycyny i penicyliny-streptomycyny. Po zlaniu komórki przemyto dwukrotnie 10 mM Hepes/Tris, pH 7,4,
137 mM N-metylo-D-glukaminy, 5,4 mM KCl, 2,8 mM CaCl2, 1,2 mM MgSO4. Komórki następnie inkubowano z 10 μM [14C]AMG i 10M inhibitora (końcowe DMSO = 0,5%) w 10 mM Hepes/Tris, pH 7,4,
PL 210 304 B1
137 mM NaCl, 5,4 mM KCl, 2,8 mM CaCl2, 1,2 mM MgSO4 w temperaturze 37°C przez 1,5 godziny. Test zakończono przez dodanie ziębionego lodem 1 X PBS zawierającego 0,5 mM floryzyny, po czym komórki lizowano z 0,1% NaOH. Po dodaniu cieczy scyntylacyjnej MicroScint, komórki pozostawiono na wytrząsarce na 1 godzinę, po czym określono ilościowo [14C]AMG przy zastosowaniu licznika scyntylacyjnego TopCount. Próby kontrolne przeprowadzono z i bez NaCl. W celu określania wartości EC50, zastosowano 10 stężeń inhibitora w 2 przedziałach logarytmicznych w odpowiednim zakresie odpowiedzi i płytki w trzech powtórzeniach uśredniono w poprzek płytek.
Ryan MJ, Johnson G, Kirk J, Fuerstenberg SM, Zager RA i Torok-Storb B. 1994. HK-2: an immortalized proximal tubule epithelial cell line from normal adult human kidney. Kidney International 45: 48-57.
Następujące przykłady robocze przedstawiają korzystne rozwiązania według niniejszego wynalazku. Wszystkie temperatury, jeśli nie wskazano tego inaczej, wyrażono w stopniach Celsjusza.
A. 5-Bromo-2-chloro-4'-etoksybenzofenon
Do poddawanej mieszaniu zawiesiny dostępnego w handlu kwasu 5-bromo-2-chlorobenzoesowego (250 g, 1,06 mola) w 450 ml CH2CI2 zawierającym chlorek oksalilu (1,1 mola) dodano 1,5 ml DMF. Po zaprzestaniu energicznego wydzielania się gazu, mieszaninę reakcyjną mieszano przez całą noc, po czym w próżni usunięto substancje lotne stosując wyparkę obrotową. Po rozpuszczeniu surowego chlorku 5-bromo-2-chlorobenzoilu w 200 ml CH2CI2, żółty roztwór przeniesiono do 2 litrowej kolby 3-szyjnej wyposażonej w podwieszone mieszadło i wewnętrzny termometr. Poddawaną mieszaniu mieszaninę ochłodzono do -3°C, po czym dodano fenetol (130 g, 1,08 mola). Za pośrednictwem lejka do substancji stałych, dodano AICI3 (140 g, 1,07 mola) w ciągu 30 minut, co zapewniło, że temperatura nie przekroczyła 4°C. Duże ilości gazowego HCl, które zaczęły wydzielać się po dodaniu 60% AICI3 wychwytywano przepuszczając gaz przez roztwór stężonego NaOH. Analiza HPLC wykazała, że reakcja zaszła w 95% w 10 minut po zakończeniu dodawania. Następnie, mieszaninę mieszano w 4°C przez 1 godzinę, po czym reakcję przerwano przez wylanie na lód. Kolejno, zawiesinę rozcieńczono H2O (1 l) i wyekstrahowano 3 razy CH2CI2. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 2 razy 1N HCl, 1 raz H2O, 2 razy 1M NaOH i 2 razy solanką, po czym wysuszono nad Na2SO4. Po usunięciu substancji lotnych, analiza HPLC wykazała, że pozostałość stanowi mieszanina 1:7 izomerów orto/para. Dwukrotne przekrystalizowanie z 400 ml absolutnego EtOH dało 230 g (64%) 5-bromo-2-chloro-4-etoksy-benzofenonu.
B.
PL 210 304 B1
B. 5-Bromo-2-chloro-4'-etoksydifenylometan
W 10°C, do poddawanego mieszaniu roztworu Et3SiH (400 ml, 2,51 mola) i 5-bromo-2-chloro-4'-etoksybenzofenonu (390 g, 1,15 mola) w 900 ml mieszaniny 1:2 1,2-dichloroetan/MeCN dodano BF3^Et2O (150 ml, 1,58 mola) z taką szybkością aby temperatura nie przekroczyła 20°C. Podczas dodawania zapewniono, że reakcja była umiarkowanie egzotermiczna. Następnie mieszaninę mieszano przez całą noc w 20°C, analiza HPLC wykazała, że reakcja zaszła w 90%. Po dodaniu dodatkowych 40 ml Et3SiH i 15 ml BF^Et2O, mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 50°C przez 3 godziny. (Uwaga, podwyższone temperatury zwiększają tworzenie się produktu reakcji Rittera, N-acetylo-5-bromo-2-chloro-4'-etoksyfenylometyloaminy). Po ochłodzeniu, reakcje przerwano za pomocą 120 g KOH w 300 ml H2O. Następnie, mieszano przez 2 godziny, po czym warstwy rozdzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano 2 razy CH2CI2; połączone warstwy organiczne przemyto jeden raz 300 ml porcjami 2M KOH, 2 razy H2O zawierającą 10% solankę w celu ułatwienia rozdzielania faz i 2 razy solanką, po czym wysuszono nad Na2SO4. Po usunięciu substancji lotnych, pozostałość przekrystalizowano z absolutnego EtOH, co dało 230 g 5-bromo-2-chloro-4'-etoksydifenylometan, w postaci białej substancj i stałej.
C.
C. 2,3,4,6-Tetra-O-trimetylosililo-e-D-glukolakton
W atmosferze Ar, w -5°C, do poddawanego mieszaniu roztworu glukonolaktonu (239 g, 1,34 mola) i N-metylomorfoliny (1180 ml, 10,73 mola) w 2,4 l THF, dodano, za pomocą wkraplacza, chlorek trimetylosililu (1022 ml, 8,05 mola) z taką szybkością, że temperatura nie przekroczyła 5°C. Po 1 godzinie, poddawaną mieszaniu mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 35°C przez 5 godzin, po czym ochłodzono do 20°C gdy mieszaninę reakcyjną mieszano przez całą noc. Po rozcieńczeniu 3,6 l toluenu, mieszaninę ochłodzono do 0-5°C, po czym ostrożnie dodano 7 l H2O, z taką szybkością, że temperatura nie przekroczyła 10°C. Uwaga, wystąpiła ostra reakcja egzotermiczna po dodaniu pierwszej porcji H2O. Po mieszaniu, fazy pozostawiono w celu rozwarstwienia i następnie rozdzielenia. Fazę organiczną przemyto wodnym roztworem NaH2PO4 (2 l), H2O (1 l) i solanką (1 l). Następnie, warstwę organiczną zatężono w próżni stosując wyparkę obrotową; otrzymany jasnożółty olej roztworzono dwa razy w toluenie i ponownie zatężono, co dało 616 g tytułowego związku.
D.
D. W atmosferze Ar, w -78°C, do poddawanego mieszaniu roztworu związku z etapu B, 5-bromo-2-chloro-4'-etoksydifenylometanu (150 g, 0,46 mola) w 1,15 l mieszaniny 1:2 suchy THF/toluen dodano kroplami 184 ml 1,5M roztwór n-BuLi w heksanie, zapewniając, że temperatura pozostawała poniżej -70°C. Po dodaniu, mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym roztwór ten przeniesiono przez kaniulę do poddawanego mieszaniu w -78°C roztworu związku z etapu C, 2,3,4,6-tetra-O-trimetylosililo-e-D-glukolaktonu (136 g, 0,51 mola) w 1,1 l toluenu, z taką szybkością, że temperatura reakcji utrzymywała się poniżej -70°C. Roztwór mieszano przez 30 minut w -78°C, po czym reakcje zakończono przez dodanie 1 l MeOH zawierającego kwas metanosulfonowy (41,8 ml, 0,64 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez całą noc, aż temperatura wzrosła do 20°C. Analiza
PL 210 304 B1
HPLC wykazała dwa nowe piki odpowiadające masie oczekiwanego O-metyloglukozydu; proporcja typowo wynosiła od 95:5 do 80:20. Pożądany produkt odpowiadał większemu z krótszych czasów retencji. Uwaga, dłuższe czasy reakcji lub dodanie 50% więcej kwasu metanosulfonowego będzie przekształcał cały produkt izomeryczny w pożądany O-metyloglukozyd. Reakcję, po zakończeniu, ugaszono przez dodanie NaHCO3 (37 g, 0,37 mola) w 200 ml H2O. Jeśli odczyn pH nie był słabo zasadowy, przed dwukrotnym rozcieńczeniem H2O, dodano więcej NaHCO3 i 3 razy wyekstrahowano EtOAc. Połączone frakcje EtOAc przemyto solanką i wysuszono nad Na2SO4. Po zatężeniu z zastosowaniem obrotowej wyparki, pozostałość rozpuszczono w gorącym toluenie (150 ml). Otrzymany roztwór wlano do litra poddawanego mieszaniu heksanu. Osad zebrano metodą próżniowej filtracji; otrzymany placek filtracyjny przemyto 2 razy 500 ml heksanu i następnie wysuszono, co dało 171 g tytułowego związku w postaci białej substancji stałej.
E.
E. W -10°C, do poddawanego mieszaniu roztworu związku z etapu D, O-metyloglukozydu (123 g, 0,28 mmola) w 1,2 l mieszaniny CH2Cl2/MeCN dodano Et3SiH (65,27 g, 0,56 mola), po czym dodano BF3^Et2O (59,75 g, 0,42 mola) z taką szybkością, że temperatura utrzymuje się między -5°C i -10°C. Poddawany mieszaniu roztwór pozostawiono do ogrzania się do 0°C przez 5 godzin. Gdy analiza HPLC wykazała, że reakcja zaszła do końca, reakcję zakończono przez dodanie nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 (310 ml). Organiczne substancje lotne usunięto pod próżnią stosując wyparkę obrotową. Pozostałość rozdzielono między 2 litry każdego z nich EtOAc i H2O. Po rozdzieleniu faz, warstwę H2O wyekstrahowano 2 razy 2 litrową porcję EtOAc. Połączone fazy organiczne przemyto H2O (2 l) i solanką (2 l), po czym wysuszono nad MgSO4, inhibitor zatężono z zastosowaniem wyparki obrotowej, co dało 104,6 g, w postaci żółtej zestalonej piany. Po roztworzeniu tej pozostałości w CH2CI2 (750 ml), pirydyny (200 g, 2,56 moli) w jednej porcji. Po reakcji egzotermicznej podwyższającej temperaturę do temperatury od 28°C do 47°C, dodano DMAP (1,56 g, 13 mmoli) . Reakcję przerwano po 1,5 godzinie przez dodanie H2O (1,8 l), po czym analiza HPLC wykazała, że reakcja zaszła całkowicie. Mieszaninę wyekstrahowano 2 razy CH2CI2 (całkowita objętość 2,7 l); połączone warstwy organiczne przemyto 2 razy 1M HCl (1,8 l), 2 razy solanką (1,8 l), po czym wysuszono nad MgSO4. Pozostałość, po zatężeniu z wykorzystaniem wyparki obrotowej, przekrystalizowano z absolutnego EtOH (750 ml), co dało 89,5 g pożądanego tetraacetylowanego β-C-glukozydu, w postaci białej substancji stałej. Ług macierzysty zawierał odpowiedni α-C-glukozyd, a także bardziej polarny izomer furanozy.
F.
PL 210 304 B1
F. Alternatywnie, O-metyloglukozyd z etapu D można najpierw acetylować i następnie zredukować, z wytworzeniem pożądanego tetraacetylowanego C-aryloglukozydu, z wykorzystaniem następującej procedury.
Roztwór z etapu D, O-metyloglukozyd (3,0 g, 6,8 mmola) w toluenie (45 ml) zawierającym diizopropyloetyloaminę (6,9 l, 40 mmoli) ochłodzono do 0°C, po czym dodano bezwodnik octowy (3,35 ml, 35,5 mmola) i DMAP (84 mg, 0,68 mmola). Roztwór pozostawiono do stopniowego ogrzania się do 20°C; po czterech godzinach, analiza TLC wykazała, że zaszła całkowicie do tetraoctanu. Reakcję przerwano przez dodanie 50 ml 20% H3PO4. Po rozdzieleniu warstw, fazę wodną wyekstrahowano 2 razy toluenem. Połączone warstwy organiczne przemyto 1 raz 50 ml H2O, po czym zatężono w próżni. Otrzymany olej rozpuszczono w 20 ml toluenu i ponownie zatężono, co dało gęsty olej (4,15 g), który użyto bez dalszego oczyszczania.
Roztwór powyższego surowego oleju (4,15 g, 6,8 mmola) w MeCN (60 ml) zawierającym jeden równoważnik H2O (123 mg, 6,8 mmola) ochłodzono do 0°C, po czym dodano Et3SiH (3,27 ml, 20,5 mmola), a następnie BFyEt2O (1,73 ml, 13,7 mmola). Po mieszaniu przez 1 godzinę, roztwór pozostawiono do ogrzania się do 20°C. Po 4 godzinach, analiza HPLC wykazała, że reakcja dalej nie postępuje, zachodząc w 60%, dodano 2 ml Et3SiH i 1 ml BFyEt2O. Dwie godziny później, analiza HPLC nie stwierdziła żadnej substancji wyjściowej. Po dodaniu wodnego roztworu NaHCO3 w celu zakończenia reakcji, mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym wyekstrahowano 3 razy za pomocą EtOAc. Połączone warstwy organiczne przemyto 1 raz wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, po czym wysuszono nad Na2SO4. Otrzymany po zatężeniu w próżni olej rozpuszczono w 70 ml gorącej mieszaniny 25% EtOAc/heksan. Po ochłodzeniu, wykrystalizowało 2,45 g pożądanego tetraacetylowanego β-C-aryloglukozydu, który następnie wyodrębniono przez filtrację.
G.
G. W 20°C, do poddawanego mieszaniu roztworu tetraacetylowanego β-C-glukozydu (27,2 g, 49 mmoli) (wytworzonego w sposób opisany w etapie E), w 480 ml mieszaniny 2:3:1 THF/MeOH/H2O dodano LiOH^H2O (2,3 g, 57 mmoli). Po mieszaniu przez całą noc, substancje lotne usunięto w wyparce obrotowej. Pozostałość, po rozpuszczeniu w EtOAc (300 ml), przemyto 1 raz solanką (150 ml), 1 raz solanką (50 ml) zawierającą 10 ml 5% wodnego roztworu KHSO4 i na koniec solanką (50 ml), po czym wysuszono nad Na2O4. Substancje lotne usunięto stosując wyparkę obrotową i otrzymany olej w minimalnej ilości CH2CI2 spieniono w próżni, co dało 20,4 g pożądanego związku tytułowego, C-aryloglukozyd w postaci szklistej białawej substancji stałej zawierającej 0,11% EtOAc.
Czas retencji HPLC: 7,08 minut, czystość 94%, kolumna YMC S5 C-18 4,6x50 mm, 1,5 ml/minutę, detekcja przy 220 nM; gradient 8 minut 0-100% B utrzymywano 5 minut przy 100% B.
Rozpuszczalnik A: 10% MeOH/H2O + 0,2% H3PO4. Rozpuszczalnik B: 90% MeOH/H2O + 0,2% H3PO4.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,33 (d, 1H, J=6 Hz), 7,31 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,31 (dd, 1H, J=6 Hz, J=2,2 Hz), 7,07 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,78 (d, 2H, J=8,8 Hz), 4,07-3,90 (m, 7H), 3,85 (d, 1H, J=10,6 Hz), 3,69 (dd, 1H, J=5,3, 10,6 Hz), 3,42-3,25 (m, 4H) Hz), 1, 34 (t, 3H, J=7 Hz).
13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 158,8, 140,0, 139,9, 134,4, 132,9, 131,9, 130,8, 130,1, 128,2, 115,5, 82,9, 82,2, 79,7, 76,4, 71, 9, 64,5, 63,1, 39,2, 15,2.
Analiza obliczona dla C21H25CIO6 LC-MS [M+Na+] 431; Stwierdzono: 431.

Claims (4)

1. Pochodna C-aryloglukozydu o wzorze (I)
2. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną pochodną C-aryloglukozydu o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1.
3. Zastosowanie pochodnej C-aryloglukozydu o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia lub opóźniania postępu albo początku cukrzycy, retinopatii cukrzycowej, neuropatii cukrzycowej, nefropatii cukrzycowej, opóźnionego gojenia ran, oporności na insulinę, hiperglikemii, hiperinsulinemii, podwyższonych poziomów kwasów tłuszczowych lub glicerolu we krwi, hiperlipidemii, otyłości, nadmiaru triglicerydów we krwi, zespołu X, powikłań cukrzycowych, miażdżycy naczyń lub nadciśnienia, albo zwiększania poziomów lipoprotein o dużej gęstości.
4. Związek pośredni do wytwarzania C-aryloglukozydu o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1, który stanowi związek wybrany z grupy obejmującej związki o wzorze
PL373369A 2002-05-20 2003-05-15 Pochodna C-aryloglukozydu, kompozycja farmaceutyczna oraz związek pośredni PL210304B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/151,436 US6515117B2 (en) 1999-10-12 2002-05-20 C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL373369A1 PL373369A1 (pl) 2005-08-22
PL210304B1 true PL210304B1 (pl) 2011-12-30

Family

ID=29582046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL373369A PL210304B1 (pl) 2002-05-20 2003-05-15 Pochodna C-aryloglukozydu, kompozycja farmaceutyczna oraz związek pośredni

Country Status (39)

Country Link
US (1) US6515117B2 (pl)
EP (1) EP1506211B1 (pl)
JP (4) JP5090621B2 (pl)
KR (1) KR101021752B1 (pl)
CN (5) CN100534997C (pl)
AR (1) AR040032A1 (pl)
AT (1) ATE353334T1 (pl)
AU (1) AU2003237886B2 (pl)
BE (2) BE2013C025I2 (pl)
BR (2) BR122017015091B8 (pl)
CA (1) CA2486539C (pl)
CY (3) CY1106465T1 (pl)
DE (1) DE60311649T2 (pl)
DK (1) DK1506211T3 (pl)
ES (1) ES2280759T3 (pl)
FR (2) FR13C0022I2 (pl)
GE (1) GEP20084403B (pl)
HK (1) HK1205120A1 (pl)
HR (1) HRP20041084B1 (pl)
IL (1) IL165119A0 (pl)
IN (1) IN2004DE03573A (pl)
IS (1) IS7529A (pl)
LT (1) LTC1506211I2 (pl)
LU (2) LU92182I2 (pl)
ME (2) ME00091B (pl)
MX (1) MX249731B (pl)
MY (1) MY142499A (pl)
NO (4) NO329107B1 (pl)
NZ (1) NZ536605A (pl)
PE (1) PE20040760A1 (pl)
PL (1) PL210304B1 (pl)
PT (1) PT1506211E (pl)
RS (1) RS51469B (pl)
RU (4) RU2337916C2 (pl)
SI (1) SI1506211T1 (pl)
TW (1) TWI310770B (pl)
UA (1) UA77306C2 (pl)
WO (1) WO2003099836A1 (pl)
ZA (1) ZA200409295B (pl)

Families Citing this family (351)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1020944C (zh) * 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
FR2809310B1 (fr) * 2000-05-26 2004-02-13 Centre Nat Rech Scient Utilisation de derives de biguanide pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant
AU2002227052A1 (en) 2000-11-30 2002-06-11 University Of Florida Treatments for neurogenetic disorders, impulse control disorders, and wound healing
SI1953162T1 (sl) * 2001-02-24 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Pharma Ksantinski derivati, njihova priprava in njihova uporaba kot zdravila
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US20030045553A1 (en) * 2001-04-04 2003-03-06 Bussolari Jacqueline C. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and PPAR modulators
DK1385856T3 (da) * 2001-04-11 2006-05-15 Bristol Myers Squibb Co Aminosyrekomplekser af C-aryl-glucosider til behandling af diabetes og fremgangsmåder
US20030087843A1 (en) * 2001-09-05 2003-05-08 Washburn William N. O-pyrazole glucoside SGLT2 inhibitors and method of use
TWI254635B (en) * 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
AU2003272903A1 (en) 2002-10-04 2004-04-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof and intermediate in producing the same
DE10258007B4 (de) * 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
PL378324A1 (pl) * 2003-01-03 2006-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Sposób wytwarzania C-aryloglukozydowych inhibitorów SGLT2
EP1457206A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-15 Fournier Laboratories Ireland Limited Combined use of a fibrate and orlistat for the treatment of obesity
ATE510834T1 (de) 2003-03-14 2011-06-15 Astellas Pharma Inc C-glykosid-derivate zur behandlung von diabetes
JP2004300102A (ja) * 2003-03-31 2004-10-28 Kissei Pharmaceut Co Ltd 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
WO2005012243A2 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indole-o-glucosides
EP1679965A4 (en) * 2003-08-01 2009-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED ANELLIERED HETEROCYCLIC C-GLYCOSIDES
US8785403B2 (en) * 2003-08-01 2014-07-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
AU2004261663A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzimidazole-, benztriazole-, and benzimidazolone-O-glucosides
CA2549017A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Mona Patel Substituted indazole-o-glucosides
CN104109155A (zh) 2003-08-01 2014-10-22 田边三菱制药株式会社 新颖化合物
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CA2557320C (en) * 2004-03-04 2013-02-05 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heterocyclic derivatives for prevention or treatment of hyperglycemia
EA011158B1 (ru) 2004-03-16 2009-02-27 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Замещённые глюкопиранозилом бензольные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
WO2005118166A2 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
DE102004034690A1 (de) * 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200606129A (en) * 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
WO2006010557A1 (de) * 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
CA2581922A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 1-(.beta.-d-glycopyranosyl)-3-substituted nitrogenous heterocyclic compound, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
DE102004048388A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20060089325A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-27 Sanjay Bhanot Antisense modulation of PTP1B expression
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
JP2008524162A (ja) * 2004-12-16 2008-07-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体、該化合物を含む薬物、その使用及びその製造方法
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
AR053329A1 (es) * 2005-01-31 2007-05-02 Tanabe Seiyaku Co Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt)
TWI365186B (en) * 2005-01-31 2012-06-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Indole derivatives
WO2006086464A2 (en) * 2005-02-10 2006-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
JP5264183B2 (ja) * 2005-02-23 2013-08-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換（（ヘテロ）アリールエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体及びナトリウム依存性グルコース共輸送体２（ｓｇｌｔ２）インヒビターとしてのそれらの使用
WO2006108842A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
US7723309B2 (en) * 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007000445A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200726755A (en) * 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
EP1910390B1 (en) * 2005-07-27 2010-05-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted ((hetero)cycloalyklethynyl-benzyl)-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors
MX2008000811A (es) * 2005-07-28 2008-03-18 Squibb Bristol Myers Co Tetrahidro-1h-pitido[4,3-b]indoles substituidos como agonistas y antagonistas del receptor de serotonina.
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
JP5175191B2 (ja) * 2005-08-30 2013-04-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グリコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法
BRPI0615882A2 (pt) * 2005-09-08 2011-05-31 Boehringer Ingelheim Int formas cristalinas de 1-cloro-4-(beta-d-glicopiranos-1-il)-2-(4-etinil-benzil)- benzeno, métodos para sua preparação e o uso para preparar medicamentos do mesmo
AR056195A1 (es) * 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
KR20080081354A (ko) * 2005-12-28 2008-09-09 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 당뇨병 치료제
AR059489A1 (es) * 2006-02-15 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmed Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
BRPI0711558A2 (pt) 2006-05-04 2011-11-08 Boeringer Ingelheim Internat Gmbh polimorfos
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) * 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
US20090176717A1 (en) * 2006-06-01 2009-07-09 Glycomimetics, Inc. Galactosides and thiodigalactosides as inhibitors of pa-il lectin from pseudomonas
DE102006028862A1 (de) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate
US7919598B2 (en) * 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
TWI418556B (zh) * 2006-07-27 2013-12-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吲哚衍生物
TWI432446B (zh) 2006-07-27 2014-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用
TWI403516B (zh) 2006-07-27 2013-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes
CA2656847A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
SI2097102T1 (sl) * 2006-09-07 2012-09-28 Glaxosmithkline Biolog Sa Kombinirano cepivo, ki ima zmanjšane količine antigena za poliovirus
TWI499414B (zh) 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
US20080194575A1 (en) * 2006-10-04 2008-08-14 Naiara Beraza Treatment for non-alcoholic-steatohepatitis
BRPI0719523A2 (pt) * 2006-10-13 2015-06-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivado de espirocetal de tioglicose e uso deste como agente terapêutico para diabetes
US8283326B2 (en) 2006-10-27 2012-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of 4-(beta-D-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
UY30730A1 (es) * 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
NZ577391A (en) * 2006-12-04 2011-11-25 Janssen Pharmaceutica Nv Thienyl-containing glycopyranosyl derivatives as antidiabetics
JP5330260B2 (ja) 2006-12-06 2013-10-30 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 二環式化合物ならびに抗糖尿病薬としての使用
CA2673498C (en) 2006-12-21 2012-04-24 Astellas Pharma Inc. Method for producing c-glycoside derivative and intermediate for synthesis thereof
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
US7846945B2 (en) * 2007-03-08 2010-12-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Piperdine-based inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 and methods of their use
TW200904454A (en) * 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
AU2014201239B2 (en) * 2007-03-22 2016-03-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations containing dapagliflozin propylene glycol hydrate
TW200904405A (en) * 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
PE20090696A1 (es) * 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
UA107175C2 (uk) * 2007-07-26 2014-12-10 Спосіб і сполука, призначені для одержання інгібіторів контранспортера натрій-глюкози 2 типу, варіанти
PE20090938A1 (es) * 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
CL2008002425A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta.
NZ600126A (en) * 2007-08-17 2013-12-20 Boehringer Ingelheim Int Purine derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
AU2008288770B2 (en) * 2007-08-23 2014-06-12 Theracosbio, Llc Benzylbenzene derivatives and methods of use
MX2010002695A (es) * 2007-09-10 2010-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Proceso para la preparacion de compuestos utiles como inhibidores de transportador de glucosa dependiente de sodio (sglt).
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
US8648085B2 (en) * 2007-11-30 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-D) pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A mudulators for the treatment of CNS disorders
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
CN104387354A (zh) * 2007-12-27 2015-03-04 阿斯利康公司 Sglt2 抑制剂的晶体结构及其制备方法
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
CA2711673A1 (en) * 2008-01-31 2009-08-06 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical compositions for treating fatty liver disease
CN101503399B (zh) * 2008-02-04 2012-06-27 白鹭医药技术（上海）有限公司 C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
DE102008017590A1 (de) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
WO2009143021A1 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating and preventing kidney stones employing an sglt2 inhibitor and composition containing same
US8518895B2 (en) 2008-05-22 2013-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating hyponatremia employing an SGLT2 inhibitor and composition containing same
EP2291189B1 (en) 2008-05-22 2014-10-01 AstraZeneca AB Method for treating hyperuricemia employing an sglt2 inhibitor and composition containing same
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
ES2627848T3 (es) 2008-06-04 2017-07-31 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
WO2010009243A1 (en) * 2008-07-15 2010-01-21 Theracos, Inc. Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR101657960B1 (ko) * 2008-08-15 2016-09-20 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｆａｂ-관련 질환의 치료에 사용하기 위한 푸린 유도체
MX2011001855A (es) * 2008-08-22 2011-03-24 Theracos Inc Procesos para la preparacion de inhibidores de sglt2.
ES2380408T3 (es) * 2008-08-28 2012-05-11 Pfizer Inc. Derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol
CN102143965A (zh) 2008-09-08 2011-08-03 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡唑并嘧啶酮及其在治疗中枢神经系统疾病中的用途
AU2009290911A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
AU2009294606A1 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
WO2010045656A2 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
EP2382216A1 (en) 2008-12-23 2011-11-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
MX339194B (es) 2009-02-13 2016-05-16 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2, un inhibidor de dpp-iv y opcionalmente otro agente antidiabetico, y usos de la misma.
US20110014284A1 (en) 2009-02-13 2011-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
KR20110118668A (ko) * 2009-02-13 2011-10-31 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 １형 당뇨병, ２형 당뇨병, 내당능 장애 또는 고혈당증을 치료하기 위한 ｓｇｌｔ­２ 억제제
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
PE20120648A1 (es) * 2009-02-23 2012-05-31 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Compuestos de 4-isopropilfenilglucitol como inhibidores de sglt1
EP2226076A1 (de) 2009-02-25 2010-09-08 Henning Vollert Pflanzlicher Extrakt zur Prophylaxe und Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
UY32531A (es) 2009-03-31 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Nuevos compuestos para el tratamiento de trastornos del snc
CN106075451A (zh) * 2009-05-27 2016-11-09 阿斯利康(瑞典)有限公司 使用sglt2抑制剂及其组合物在对先前用其它抗糖尿病药进行的治疗具有耐受的患者中治疗ii型糖尿病的方法
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
JP5658751B2 (ja) 2009-07-10 2015-01-28 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼンのための結晶化方法
AR077859A1 (es) * 2009-08-12 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Int Compuestos para el tratamiento de trastornos del snc
DK2486029T3 (en) 2009-09-30 2015-08-24 Boehringer Ingelheim Int Methods of making of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives.
ES2596202T3 (es) * 2009-09-30 2017-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Método para la preparación de una forma cristalina de 1-cloro-4-(ß-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno
US10610489B2 (en) * 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
WO2011047113A1 (en) * 2009-10-14 2011-04-21 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
US8163704B2 (en) * 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
US8669380B2 (en) 2009-11-02 2014-03-11 Pfizer Inc. Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives
CA3002948C (en) 2009-11-13 2020-10-27 Astrazeneca Uk Limited Immediate release tablet formulations
CN102711739B (zh) * 2009-11-13 2015-12-16 阿斯利康(瑞典)有限公司 双层片剂
WO2011058193A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Mellitech [1,5]-diazocin derivatives
EA034869B1 (ru) 2009-11-27 2020-03-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение генотипированных пациентов с диабетом ингибиторами дпп-4, такими как линаглиптин
AR079438A1 (es) 2009-12-09 2012-01-25 Panacea Biotec Ltd Derivados de azucar, composiciones farmaceuticas y sus usos
CN102134226B (zh) * 2010-01-26 2013-06-12 天津药物研究院 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
JP2013523681A (ja) * 2010-03-30 2013-06-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２インヒビター及びｐｐａｒ−ガンマアゴニストを含む医薬組成物並びにその使用
MX341025B (es) 2010-05-05 2016-08-04 Boehringer Ingelheim Int Gmbh * Terapia de combinacion.
JP5596799B2 (ja) 2010-05-11 2014-09-24 田辺三菱製薬株式会社 カナグリフロジン含有錠剤
NZ703128A (en) 2010-05-11 2016-04-29 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical formulations comprising 1 - (beta-d-glucopyranosyl) - 2 -thienylmethylbenzene derivatives as inhibitors of sglt
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
PH12012502524A1 (en) 2010-06-24 2014-02-10 Boehringer Ingelheim Int Diabetes therapy
BR112013003097B1 (pt) 2010-08-12 2021-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cicloalquil-pirazolopirimidinonas e composição farmacêutica
WO2012025857A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
CN103370064A (zh) 2010-09-03 2013-10-23 百时美施贵宝公司 使用水溶性抗氧化剂的药物制剂
US8921328B2 (en) 2010-09-14 2014-12-30 Glycomimetics, Inc. E-selectin antagonists
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012041898A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
CN102453026A (zh) 2010-10-27 2012-05-16 上海艾力斯医药科技有限公司 C-芳基葡糖苷衍生物、制备方法及其应用
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
TWI631963B (zh) * 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
AU2012212448B9 (en) 2011-02-01 2015-06-25 Astrazeneca Uk Limited Pharmaceutical formulations including an amine compound
US20130035281A1 (en) * 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
JP6105489B2 (ja) * 2011-02-18 2017-03-29 シャンハイ インリ ファーマシューティカル カンパニー リミティド アリールグルコシド化合物、その調製方法及び使用
CN102167715B (zh) * 2011-03-07 2013-04-24 上海惠斯生物科技有限公司 一种钠-葡萄糖协同运转蛋白-2原料药的共晶制备方法
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
WO2012140120A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
EP2703396B1 (en) * 2011-04-25 2016-06-22 Beijing Prelude Pharm. Sci.& Tech. Co., Ltd. Inhibitor of sodium-dependent glucose transport protein and preparation method therefor and use thereof
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
CN103649033B (zh) * 2011-05-26 2016-02-24 Tf化学公司 芳基、杂芳基、o-芳基和o-杂芳基碳环糖家族
EP2529742B1 (en) 2011-06-03 2013-11-20 ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin and cyclodextrin
WO2012163990A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sglt-2 inhibitors for treating metabolic disorders in patients treated with neuroleptic agents
WO2012163546A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin and cyclodextrin
EP2725031B1 (en) 2011-06-25 2016-08-03 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. C-glycoside derivatives
US20130035298A1 (en) 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP3517539B1 (en) 2011-07-15 2022-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
WO2013038429A2 (en) 2011-09-13 2013-03-21 Panacea Biotec Ltd. Novel sglt inhibitors
KR20140097258A (ko) * 2011-10-31 2014-08-06 시노팜 타이완 리미티드 Sglt2 억제제의 결정성 및 비-결정성 형태
EP2597090A1 (en) 2011-11-28 2013-05-29 Sandoz AG Crystalline dapagliflozin hydrate
EP2794626B3 (en) 2011-12-22 2020-08-05 GlycoMimetics, Inc. E-selectin antagonist compounds
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2013152476A1 (en) 2012-04-10 2013-10-17 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene sglt2 inhibitors
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
US20130303554A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in sirs and/or sepsis
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2013178064A1 (zh) * 2012-05-29 2013-12-05 广东东阳光药业有限公司 吡喃葡萄糖基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP3549587A1 (de) 2012-06-30 2019-10-09 BioActive Food GmbH Zusammensetzung zur behandlung von hyperglykämischen erkrankungen
RU2015110979A (ru) * 2012-08-30 2016-10-20 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Комбинации ингибиторов sglt 2 и антигипертензивных лекарственных средств
HUE038423T2 (hu) 2012-12-07 2018-10-29 Glycomimetics Inc E-szelektin antagonistákat felhasználó vegyületek, készítmények és eljárások vérképzõ sejtek mobilizációjára
CN103910769B (zh) 2012-12-31 2018-10-02 上海璎黎药业有限公司 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用
EP2774619B1 (de) 2013-03-04 2016-05-18 BioActive Food GmbH Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
ES2740299T3 (es) 2013-03-14 2020-02-05 Msd Int Gmbh Métodos para preparar inhibidores de SGLT2
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
ES2959444T3 (es) 2013-04-04 2024-02-26 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamiento de trastornos metabólicos en animales equinos
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HRP20190101T1 (hr) 2013-04-05 2019-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Terapeutske uporabe empagliflozina
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
PL2986304T3 (pl) 2013-04-18 2022-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kompozycja farmaceutyczna, sposoby leczenia i jej zastosowania
WO2014178040A1 (en) 2013-04-29 2014-11-06 Mapi Pharma Ltd. Co-crystals of dapagliflozin
PL3004138T3 (pl) 2013-06-05 2024-07-29 Bausch Health Ireland Limited Ultra-oczyszczeni agoniści peptydowi cyklazy guanylanowej C, sposób ich uzyskiwania i ich zastosowanie
US20160214953A1 (en) 2013-09-23 2016-07-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of dapagliflozin
EP2895490B1 (en) 2013-09-27 2016-10-19 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Glucopyranosyl derivatives and their uses in medicine
EP3049397A1 (en) * 2013-09-27 2016-08-03 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Process for the purification of dapagliflozin
WO2015051484A1 (en) 2013-10-12 2015-04-16 Theracos, Inc. Preparation of hydroxy-benzylbenzene derivatives
US20160280619A1 (en) * 2013-10-31 2016-09-29 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 4-bromo-1-chloro-2-(4-ethoxybenzyl)benzene
EP3082829B1 (en) 2013-12-17 2021-02-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Sglt2 inhibitors for the treatment of metabolic disorders in feline animals
WO2015101916A1 (en) 2013-12-30 2015-07-09 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of empagliflozin
CN106349201B (zh) * 2014-01-03 2018-09-18 山东轩竹医药科技有限公司 光学纯的苄基-4-氯苯基的c-糖苷衍生物
US9315438B2 (en) 2014-01-03 2016-04-19 Xuanzhu Pharma Co., Ltd Optically pure benzyl-4-chlorophenyl-C-glucoside derivative
CN103739581B (zh) * 2014-01-23 2016-11-23 中国药科大学 C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂
EA032558B1 (ru) 2014-01-23 2019-06-28 Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх Лечение метаболических расстройств у представителей собачьих
CN104829572B (zh) * 2014-02-10 2019-01-04 江苏豪森药业集团有限公司 达格列净新晶型及其制备方法
IN2014MU00626A (pl) * 2014-02-21 2015-09-25 Cadila Healthcare Ltd
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
US20170056365A1 (en) 2014-02-28 2017-03-02 Sun Pharmaceutical Industries Limited Dapagliflozin compositions
US20170029398A1 (en) * 2014-03-06 2017-02-02 Srinivasan Thirumalai Rajan Process for the preparation of (1s)-1,5-anhydro-1-c-{4-chloro-3-4[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-glucitol and its solvate thereof
DK3721882T3 (da) 2014-04-01 2024-10-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Behandling af hypofyse pars intermedia-dysfunktion hos hestedyr
CN105001213B (zh) * 2014-04-14 2020-08-28 上海迪诺医药科技有限公司 C-芳基糖苷衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
US20170135981A1 (en) * 2014-05-16 2017-05-18 Astrazeneca Ab Method for Suppressing Glucagon Secretion of an SGLT2 Inhibitor
EP2944311A1 (de) 2014-05-16 2015-11-18 BioActive Food GmbH Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
EP3229814A4 (en) 2014-06-23 2018-07-11 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Co-crystal of dapagliflozin with citric acid
MX2017003944A (es) 2014-09-25 2017-06-26 Astrazeneca Ab Combinacion de un acido graso omega-3 y un inhibidor de sglt-2 para tratar enfermedades hepaticas.
KR102539788B1 (ko) 2014-09-25 2023-06-07 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 말과 동물의 대사 장애를 예방하기 위한 sglt2 억제제와 도파민 작용제의 병용 치료
CN104327027B (zh) * 2014-10-14 2017-04-05 中国药科大学 一类新型c‑芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂
CN104478839A (zh) * 2014-11-24 2015-04-01 苏州乔纳森新材料科技有限公司 一种达格列净的合成方法
CN104496952B (zh) * 2014-11-28 2017-04-19 深圳翰宇药业股份有限公司 一种达格列净的合成方法
CN107108679B (zh) 2014-12-03 2020-10-23 糖模拟物有限公司 E-选择蛋白和cxcr4趋化因子受体的异双官能抑制剂
CN105753910A (zh) * 2014-12-16 2016-07-13 康普药业股份有限公司 一种卡格列净中间体的制备方法
CN104529970A (zh) * 2015-01-08 2015-04-22 江苏联环药业股份有限公司 制备达格列净的方法
CN104478959A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含腈基联苯双葡萄糖苷结构化合物、其制备方法和用途
CN104478968A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478957A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含腈基苯和双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478966A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯胺噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104530149A (zh) * 2015-01-14 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 卤代苯基双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478963A (zh) * 2015-01-15 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含腈基苯s-葡萄糖苷结构的化合物及其用途
CN104497070A (zh) * 2015-01-15 2015-04-08 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含三氟甲基苯s-葡萄糖苷结构的化合物和用途
CN104478965A (zh) * 2015-01-15 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类烷氧基苯基s-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
US10508128B2 (en) 2015-02-09 2019-12-17 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of SGLT inhibitor compounds
CN107683135A (zh) 2015-03-09 2018-02-09 因特克林医疗有限公司 用于治疗非酒精性脂肪肝疾病和/或脂肪营养不良的方法
WO2016161995A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Zentiva, K.S. Solid forms of amorphous dapagliflozin
US10556877B2 (en) 2015-05-05 2020-02-11 Glenmark Life Sciences Limited Process for preparation of dapagliflozin
CN106317068A (zh) * 2015-06-23 2017-01-11 中国科学院上海药物研究所 一种c,o-螺环芳基糖苷类化合物及其制备和应用
CN104961715B (zh) * 2015-07-10 2017-08-22 浙江美诺华药物化学有限公司 一种达格列净的制备方法
ES2896101T3 (es) 2015-09-15 2022-02-23 Laurus Labs Ltd Cocristales de inhibidores de SGLT2, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas de los mismos
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
CZ2015729A3 (cs) 2015-10-13 2017-04-26 Zentiva, K.S. Příprava intermediátů pro syntézu Canagliflozinu a Dapagliflozinu
EP3362055B1 (en) 2015-10-15 2023-01-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic myopathy
CN105218329B (zh) * 2015-10-15 2017-05-03 上海应用技术学院 一种列净类似物中间体及其制备方法
US9845303B2 (en) 2015-10-19 2017-12-19 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dapagliflozin
CN106892929B (zh) * 2015-12-17 2020-01-14 上海艾力斯医药科技有限公司 螺缩酮衍生物及其制备方法和应用
CN105693669A (zh) * 2015-12-28 2016-06-22 南昌大学 一种抗糖尿病化合物及其制备方法和用途
BR112018013408B1 (pt) * 2016-01-04 2024-01-30 Je Il Pharmaceutical Co., Ltd Derivados de c-glicosídeo que têm anel fenila fusionado ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, método para preparar os mesmos e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
WO2017118945A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Lupin Limited Premix of dapagliflozin and process for the preparation thereof
WO2017127422A1 (en) 2016-01-22 2017-07-27 Glycomimetics, Inc. Glycomimetic inhibitors of pa-il and pa-iil lectins
US9834533B2 (en) * 2016-02-19 2017-12-05 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparing SGLT2 inhibitors and intermediates thereof
US11291678B2 (en) 2016-03-02 2022-04-05 Glycomimetics, Inc Methods for the treatment and/or prevention of cardiovascular disease by inhibition of E-selectin
JP2019512537A (ja) 2016-03-31 2019-05-16 ルピン・リミテッド ダパグリフロジンの医薬組成物
CN107304194A (zh) * 2016-04-20 2017-10-31 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 制备达格列净的方法
CN108699020B (zh) * 2016-05-24 2021-10-15 江苏豪森药业集团有限公司 达格列净新晶型及其制备方法和用途
WO2017203229A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Cipla Limited Dapagliflozin premixes
CN109310697A (zh) 2016-06-10 2019-02-05 勃林格殷格翰国际有限公司 利格列汀和二甲双胍的组合
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
US11433086B2 (en) 2016-08-08 2022-09-06 Glycomimetics, Inc. Combination of T-cell checkpoint inhibitors with inhibitors of e-selectin or CXCR4, or with heterobifunctional inhibitors of both E-selectin and CXCR4
US11427555B2 (en) * 2016-08-09 2022-08-30 Laurus Labs Limited Processes for preparation of dapagliflozin or its solvates or co-crystals thereof
WO2018029264A1 (en) 2016-08-10 2018-02-15 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Process for preparation of dapagliflozin and intermediates thereof
BR112019006642A2 (pt) 2016-10-07 2019-07-02 Glycomimetics Inc antagonistas multiméricos de e-selectina altamente potentes
CA3041169A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof
WO2018087132A1 (en) 2016-11-10 2018-05-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
KR20180058510A (ko) 2016-11-24 2018-06-01 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 약제학적 제제
CN108218928B (zh) * 2016-12-13 2020-06-30 华润双鹤药业股份有限公司 葡萄糖苷的二环衍生物及其制备方法和用途
WO2018142422A1 (en) * 2017-02-02 2018-08-09 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of dapagliflozin
CA3054605A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Glycomimetics, Inc. Galactopyranosyl-cyclohexyl derivatives as e-selectin antagonists
US11020412B2 (en) 2017-03-16 2021-06-01 Inventia Healthcare Limited Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin
AU2018249822A1 (en) 2017-04-03 2019-10-31 Coherus Biosciences Inc. PPArgamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
WO2018207111A1 (en) * 2017-05-09 2018-11-15 Piramal Enterprises Limited A process for the preparation of sglt2 inhibitors and intermediates thereof
AR112015A1 (es) 2017-06-09 2019-09-11 Novo Nordisk As Composiciones sólidas para administración oral
KR101943382B1 (ko) 2017-09-19 2019-01-29 오토텔릭바이오 주식회사 Sglt-2 저해제 및 안지오텐신 수용체 차단제를 포함하는 의약 조성물
EP3717013A1 (en) 2017-11-30 2020-10-07 GlycoMimetics, Inc. Methods of mobilizing marrow infiltrating lymphocytes and uses thereof
LT3716979T (lt) * 2017-11-30 2025-07-10 Idorsia Pharmaceuticals Ltd 4-pirimidinsulfamido darinio derinys su sglt-2 inhibitoriumi, skirtas su endotelinu susijusių ligų gydymui
US11548908B2 (en) 2017-12-29 2023-01-10 Glycomimetics, Inc. Heterobifunctional inhibitors of E-selectin and galectin-3
AU2019230013A1 (en) 2018-03-05 2020-09-10 Glycomimetics, Inc. Methods for treating acute myeloid leukemia and related conditions
US20210113561A1 (en) 2018-04-17 2021-04-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
KR102204439B1 (ko) 2018-05-14 2021-01-18 에이치케이이노엔 주식회사 Sglt-2 억제제 및 dpp-iv 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
EP3810623A1 (en) 2018-06-25 2021-04-28 Pharmathen S.A. A novel process for the preparation of sglt-2 inhibitors
JOP20210009A1 (ar) 2018-07-19 2021-01-12 Astrazeneca Ab طرق لعلاج HFpEF باستعمال داباجليفلوزين وتركيبات تشمله
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
KR102131359B1 (ko) 2018-09-07 2020-07-07 오토텔릭바이오 주식회사 안정성이 향상된 의약 조성물
CA3112510A1 (en) 2018-10-29 2020-05-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinyl sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
JP7425793B2 (ja) 2018-10-29 2024-01-31 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピリジニルスルホンアミド誘導体、医薬組成物およびそれらの使用
CN109705075B (zh) * 2018-12-13 2022-12-23 苏中药业集团股份有限公司 一种达格列净的纯化方法
US11845771B2 (en) 2018-12-27 2023-12-19 Glycomimetics, Inc. Heterobifunctional inhibitors of E-selectin and galectin-3
EP3771480A1 (en) 2019-08-01 2021-02-03 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Continuous process for preparing the crystalline form ii of sotagliflozin
BR112020008705A2 (pt) 2019-08-30 2022-03-22 Astrazeneca Ab Métodos de tratamento da insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida com dapagliflozina
BR112022010385A2 (pt) 2019-11-28 2022-08-23 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Uso de inibidores de sglt-2 na secagem de mamíferos não humanos
KR20220143732A (ko) 2020-02-17 2022-10-25 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 고양이과에서 심장 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 sglt-2 억제제의 사용
WO2021165316A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin
EP4114365A1 (en) 2020-03-05 2023-01-11 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising sglt2 inhibitor
EP4114385A1 (en) 2020-03-06 2023-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating apol-1 dependent focal segmental glomerulosclerosis
EP4138826A1 (en) 2020-04-22 2023-03-01 Bayer Aktiengesellschaft Combination of finerenone and a sglt2 inhibitor for the treatment and/or prevention of cardiovascular and/or renal diseases
WO2021219691A1 (en) 2020-04-29 2021-11-04 Astrazeneca Ab Dapagliflozin and ambrisentan for the prevention and treatment of covid-19
CN115867538A (zh) 2020-06-05 2023-03-28 新梅斯托克公司 高纯的无定形达格列净的制备
WO2021260617A1 (en) * 2020-06-25 2021-12-30 Hikal Limited An improved process for preparation of dapagliflozin propanediol monohydrate
PH12023550025A1 (en) 2020-07-10 2024-03-11 Astrazeneca Ab Combination of zibotentan and dapagliflozin for the treatment of chronic kidney disease
JP2023536009A (ja) 2020-07-27 2023-08-23 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ダパグリフロジンによる慢性腎疾患の処置方法
WO2022051316A1 (en) 2020-09-03 2022-03-10 Coherus Biosciences, Inc. Fixed dose combinations of chs-131 and a sglt-2 inhibitor
EP4206212A4 (en) 2020-09-30 2024-05-22 Beijing Creatron Institute of Pharmaceutical Research Co., Ltd. Sglt-2 inhibitor sarcosine co-crystal, preparation method therefor and use thereof
TR202019592A2 (tr) 2020-12-03 2022-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Amorf dapagliflozinin katı farmasötik formülasyonları
WO2022119543A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A process for tablet formulations comprising amorphous dapagliflozin and metformin hydrochloride
TR202019589A2 (tr) 2020-12-03 2022-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dapagli̇flozi̇n ve metformi̇n hi̇droklorür i̇çeren fi̇lm kapli tablet formülasyonu
TR202019590A2 (tr) 2020-12-03 2022-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dapagli̇flozi̇n ve metformi̇n hi̇droklorür formülasyonlarina yöneli̇k bi̇r proses
WO2022208172A1 (en) 2021-04-01 2022-10-06 Astrazeneca Uk Limited Systems and methods for managing prediabetes with a gliflozin sodium-glucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition
EP4079296A1 (en) 2021-04-21 2022-10-26 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A bilayer tablet formulation comprising amorphous dapagliflozin and metformin
US20240398845A1 (en) 2021-07-28 2024-12-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in non-human mammals excluding felines, in particular canines
WO2023006745A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
EP4376830A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of renal diseases in non-human mammals
CN113773194B (zh) 2021-08-16 2023-05-02 浙江奥翔药业股份有限公司 作为降糖药合成原料的5-溴-2-氯-苯甲酸的制备方法
CA3242880A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Newamsterdam Pharma B.V. COMBINATION OF OBITECRAPIB AND SGLT2 INHIBITOR
EP4212150A1 (en) 2022-01-13 2023-07-19 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A bilayer tablet composition comprising amorphous dapagliflozin and metformin
WO2023144722A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Astrazeneca Ab Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes
JP2025516857A (ja) 2022-05-25 2025-05-30 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー Ｓｇｌｔ－２阻害薬を含む水性医薬組成物
CN119325376A (zh) 2022-06-07 2025-01-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 Rxfp1调节剂和sglt2抑制剂的组合
KR102490653B1 (ko) * 2022-08-03 2023-01-20 진양제약주식회사 다파글리플로진 및 글리메피리드를 포함하는 약제학적 조성물
KR20240028315A (ko) 2022-08-24 2024-03-05 주식회사 제뉴원사이언스 다파글리플로진, 시타글립틴, 및 메트포르민을 함유하는 복합 제제
TW202446375A (zh) 2023-02-08 2024-12-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 用於治療高蛋白尿慢性腎病的齊泊騰坦和達格列淨之組合
EP4427742A1 (en) 2023-03-06 2024-09-11 Galenicum Health S.L.U. Pharmaceutical compositions comprising dapagliflozin and metformin
EP4431088A1 (en) 2023-03-06 2024-09-18 Galenicum Health S.L.U. Pharmaceutical compositions comprising dapagliflozin and metformin
US20240307628A1 (en) 2023-03-06 2024-09-19 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Systems and methods for delivery of liquid pharmaceutical compositions in particular comprising one or more sglt-2 inhibitor(s)
KR20240149353A (ko) 2023-04-05 2024-10-14 한미약품 주식회사 개선된 안정성과 용출률이 확보된 사쿠비트릴-발사르탄 및 sglt-2 억제제를 포함하는 복합제제
TW202446389A (zh) 2023-04-24 2024-12-01 荷蘭商新阿姆斯特丹製藥公司 非晶形奧比特拉(obicetrapib)與sglt2抑制劑之組合
AU2024276892A1 (en) 2023-05-24 2025-10-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment and/or prevention of cardiac diseases in non-human mammals comprising one or more sglt-2 inhibitors and pimobendan and/or telmisartan
CN121175053A (zh) 2023-05-24 2025-12-19 勃林格殷格翰动物保健有限公司 包含一或多种sglt-2抑制剂及替米沙坦的非人类哺乳动物中肾脏疾病和/或高血压的组合治疗和/或预防
EP4487910A1 (en) 2023-07-06 2025-01-08 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Process for the preparation of dapagliflozin
IL327385A (en) 2023-09-29 2026-05-01 Graviton Pharmaceuticals B V ROCK2 inhibitors in the treatment of obesity
EP4556001A1 (en) 2023-11-14 2025-05-21 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. A bilayer tablet composition comprising dapagliflozin and metformin
IL329013A (en) 2023-12-15 2026-08-01 Astrazeneca Ireland Ltd SGLT2 inhibitors and baxadrostat for the treatment of chronic kidney disease and hypertension
CN122438685A (zh) 2023-12-18 2026-07-21 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗微血管型心绞痛的齐泊腾坦和达格列净的组合
WO2025160910A1 (en) * 2024-02-01 2025-08-07 New Wish Biotechnology Wuxi Co., Ltd. Indazole compound and pharmaceutical composition, preparation method and use thereof
WO2025163559A1 (en) 2024-02-01 2025-08-07 Astrazeneca Ab Combination of zibotentan and dapagliflozin for use for the treatment of hypertension
CN118908926A (zh) * 2024-07-24 2024-11-08 安徽海康药业股份有限公司 一种达格列净的合成方法
US20260097057A1 (en) 2024-10-09 2026-04-09 Astrazeneca Ab Combination of zibotentan and dapagliflozin for the treatment of chronic kidney disease and liver fibrosis
WO2026093542A1 (en) 2024-11-01 2026-05-07 Astrazeneca Ab Glp1r agonist and sglt-2 inhibitor combination therapy

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03133746A (ja) * 1989-10-19 1991-06-06 Taiyo Kagaku Kogyo Kk 自立袋およびその製造方法
CA2102591C (en) 1992-11-12 2000-12-26 Kenji Tsujihara Hypoglycemic agent
WO1994011030A1 (en) * 1992-11-13 1994-05-26 The Ohio State University Research Foundation C-glycoside analogues of n-(4-hydroxyphenyl)retinamide-o-glucuronide
US5444050A (en) * 1994-04-29 1995-08-22 Texas Biotechnology Corporation Binding of E-selectin or P-selectin to sialyl Lewisx or sialyl-Lewisa
US5830873A (en) 1994-05-11 1998-11-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivative and a process for preparing the same
JP2814950B2 (ja) 1994-05-11 1998-10-27 田辺製薬株式会社 血糖降下剤
JP3034192B2 (ja) 1995-11-07 2000-04-17 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
JP3006513B2 (ja) 1995-11-07 2000-02-07 田辺製薬株式会社 医薬組成物
JP3059088B2 (ja) 1995-11-07 2000-07-04 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
ATE216704T1 (de) 1996-12-26 2002-05-15 Tanabe Seiyaku Co Propiophenonderivate und verfahren zu ihrer herstellung
AU6024998A (en) 1997-01-15 1998-08-07 Glycomed Incorporated Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
JPH10245391A (ja) 1997-03-03 1998-09-14 Dainippon Ink & Chem Inc ７−グリコシロキシベンゾピラン誘導体を有効成分とする糖尿病治療剤
ES2240868T3 (es) * 1997-04-04 2005-10-16 Mitsubishi Pharma Corporation Compuesto de 2-aminopropano -1,3-diol, su uso farmaceutico e intermedios en su sintesis.
JP3451000B2 (ja) 1997-10-20 2003-09-29 新日本製鐵株式会社 方向性珪素鋼板の絶縁皮膜形成方法
DE19806803A1 (de) * 1998-02-18 1999-11-25 Hermann Koepsell Transporter für Saccharid-gekoppelte Zytostatika in Tumorzellen
GB9811427D0 (en) * 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6486299B1 (en) * 1998-09-28 2002-11-26 Curagen Corporation Genes and proteins predictive and therapeutic for stroke, hypertension, diabetes and obesity
AUPP823099A0 (en) * 1999-01-18 1999-02-11 Alchemia Pty Ltd Protecting groups for carbohydrate synthesis
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6683056B2 (en) * 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6555519B2 (en) * 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
DK1385856T3 (da) * 2001-04-11 2006-05-15 Bristol Myers Squibb Co Aminosyrekomplekser af C-aryl-glucosider til behandling af diabetes og fremgangsmåder

Also Published As

Publication number Publication date
CN104230866A (zh) 2014-12-24
NO2013007I1 (no) 2013-04-29
ES2280759T3 (es) 2007-09-16
EP1506211A1 (en) 2005-02-16
TWI310770B (en) 2009-06-11
KR20050004161A (ko) 2005-01-12
FR14C0054I1 (fr) 2014-08-08
RU2004137489A (ru) 2005-06-27
NO329107B1 (no) 2010-08-23
TW200404813A (en) 2004-04-01
MEP13008A (en) 2010-06-10
JP2009275050A (ja) 2009-11-26
BR122017015091B1 (pt) 2018-05-15
KR101021752B1 (ko) 2011-03-15
MXPA04011371A (es) 2005-02-14
RS51469B (sr) 2011-04-30
IS7529A (is) 2004-11-16
JP5604568B2 (ja) 2014-10-08
RS99204A (sr) 2006-12-15
RU2746132C1 (ru) 2021-04-07
GEP20084403B (en) 2008-06-25
CN101092409A (zh) 2007-12-26
CY2013013I2 (el) 2015-11-04
LU92182I9 (pl) 2019-01-04
CA2486539A1 (en) 2003-12-04
DE60311649T2 (de) 2007-11-22
LTPA2013008I1 (lt) 2013-05-27
BRPI0311323B1 (pt) 2017-09-26
MY142499A (en) 2010-11-30
CY2014025I1 (el) 2015-11-04
EP1506211A4 (en) 2005-08-17
WO2003099836A1 (en) 2003-12-04
PE20040760A1 (es) 2004-11-20
JP5090621B2 (ja) 2012-12-05
LTC1506211I2 (lt) 2023-02-10
JP2014028807A (ja) 2014-02-13
RU2017131447A (ru) 2019-03-07
AU2003237886B2 (en) 2009-02-05
JP5584738B2 (ja) 2014-09-03
CN102627676B (zh) 2014-08-20
US6515117B2 (en) 2003-02-04
ME00091B (me) 2010-10-10
FR13C0022I2 (fr) 2014-03-07
BR0311323A (pt) 2005-03-15
DK1506211T3 (da) 2007-04-10
NO20044915L (no) 2004-12-16
ZA200409295B (en) 2006-02-22
CN102627676A (zh) 2012-08-08
US20020137903A1 (en) 2002-09-26
RU2008122558A (ru) 2009-12-20
JP2012207037A (ja) 2012-10-25
RU2013115635A (ru) 2014-10-20
RU2746132C3 (ru) 2021-08-02
CY2014025I2 (el) 2015-11-04
CY2013013I1 (el) 2015-11-04
SI1506211T1 (sl) 2007-10-31
CN101628905B (zh) 2012-03-21
NO2014017I1 (no) 2014-07-09
HRP20041084B1 (hr) 2008-06-30
BR122017015091B8 (pt) 2021-07-27
BE2013C025I2 (pl) 2022-09-29
JP2005531588A (ja) 2005-10-20
CY1106465T1 (el) 2012-01-25
UA77306C2 (uk) 2006-11-15
RU2643764C2 (ru) 2018-02-05
NZ536605A (en) 2007-05-31
HK1205120A1 (en) 2015-12-11
BRPI0311323B8 (pt) 2021-05-25
RU2643764C9 (ru) 2021-12-15
IN2004DE03573A (pl) 2005-04-01
BE2014C041I2 (pl) 2022-08-09
CA2486539C (en) 2012-03-13
PL373369A1 (pl) 2005-08-22
RU2489151C3 (ru) 2019-11-28
CN1653075A (zh) 2005-08-10
ATE353334T1 (de) 2007-02-15
AR040032A1 (es) 2005-03-09
LU92182I2 (fr) 2013-06-17
DE60311649D1 (de) 2007-03-22
HRP20041084A2 (en) 2005-06-30
NO2013007I2 (no) 2013-04-12
PT1506211E (pt) 2007-04-30
CN101628905A (zh) 2010-01-20
FR13C0022I1 (fr) 2014-02-03
EP1506211B1 (en) 2007-02-07
NO2022041I1 (no) 2022-10-03
RU2017131447A3 (pl) 2021-01-14
RU2337916C2 (ru) 2008-11-10
JP5340077B2 (ja) 2013-11-13
RU2489151C2 (ru) 2013-08-10
LU92496I2 (fr) 2014-09-10
AU2003237886A1 (en) 2003-12-12
MX249731B (es) 2007-10-01
HK1068214A1 (en) 2005-04-22
CN100534997C (zh) 2009-09-02
IL165119A0 (en) 2005-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6515117B2 (en) C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
EP1224195B1 (en) C-aryl glucoside sglt2 inhibitors
US20030114390A1 (en) C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
RU2800510C1 (ru) С-арил глюкозидные sglt2 ингибиторы и способ их применения
HK1068214B (en) C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method