PL210304B1 - Pochodna C-aryloglukozydu, kompozycja farmaceutyczna oraz związek pośredni - Google Patents

Pochodna C-aryloglukozydu, kompozycja farmaceutyczna oraz związek pośredni

Info

Publication number
PL210304B1
PL210304B1 PL373369A PL37336903A PL210304B1 PL 210304 B1 PL210304 B1 PL 210304B1 PL 373369 A PL373369 A PL 373369A PL 37336903 A PL37336903 A PL 37336903A PL 210304 B1 PL210304 B1 PL 210304B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
disclosed
inhibitor
sglt2
Prior art date
Application number
PL373369A
Other languages
English (en)
Other versions
PL373369A1 (pl
Inventor
Bruce Ellsworth
William N. Washburn
Philip M. Sher
Gang Wu
Wei Meng
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29582046&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL210304(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PL373369A1 publication Critical patent/PL373369A1/pl
Publication of PL210304B1 publication Critical patent/PL210304B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest pochodna C-aryloglukozydu, kompozycja farmaceutyczna oraz związek pośredni do wytwarzania C-aryloglukozydu. Związek według wynalazku jest inhibitorem zależnych od sodu przenośników glukozy znajdujących się w jelicie cienkim i nerce (SGLT2) i w związku z powyższym znajduje zastosowanie do leczenia cukrzycy, szczególnie cukrzycy typu II, jak również hiperglikemii, hiperinsulinemii, otyłości, nadmiaru triglicerydów we krwi, zespołu X, powikłań cukrzycowych, miażdżycy naczyń i chorób pokrewnych. Pochodną C-aryloglukozydu można łączyć z jednym, dwoma lub wieloma środkami przeciwcukrzycowymi innego typu i/lub jednym, dwoma lub wieloma środkami terapeutycznymi innego typu, takimi jak środki hipolipidemiczne.
W przybliżeniu 100 milionów ludzi na całym świecie cierpi na cukrzycę typu II (NIDDM), która charakteryzuje się hiperglikemią spowodowaną nadmierną produkcją glukozy w wątrobie i obwodową opornością na insulinę, których podstawowe przyczyny są jak dotąd nieznane. Uważa się, że hiperglikemia jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju powikłań cukrzycowych i prawdopodobnie przyczynia się bezpośrednio do upośledzenia sekrecji insuliny obserwowanej w zaawansowanej NIDDM. Normalizacja poziomu glukozy w osoczu u pacjentów z NIDDM poprawiłaby działanie insuliny i kompensowała rozwój powikłań cukrzycowych. Inhibitor zależnego od sodu przenośnika glukozy SGLT2 w nerce mógłby wspomagać normalizację poziomu glukozy w osoczu, a niewykluczone, że i masy ciała, wzmagając wydalanie glukozy.
Opracowanie nowych, bezpiecznych i aktywnych po podaniu doustnym środków przeciwcukrzycowych jest pożądane także w celu uzupełnienia istniejących sposobów leczenia, obejmujących podawanie sulfonylmoczników, tiazolidynodionów, metforminy i insuliny, oraz w celu zapobieżenia potencjalnym efektom ubocznym związanym ze stosowaniem tych innych środków. Hiperglikemia jest cechą charakterystyczną cukrzycy typu II (NIDDM); konsekwentna kontrola poziomu glukozy w osoczu w cukrzycy moż e kompensować rozwój powikł a ń cukrzycowych i uszkodzenie komórek beta obserwowane w zaawansowanej chorobie. Glukoza osoczowa jest normalnie przesączana w kłębuszku nerkowym i aktywnie reabsorbowana w kanaliku proksymalnym. SGLT2 wydaje się być głównym przenośnikiem odpowiedzialnym za ponowny wychwyt glukozy w tym miejscu. Specyficzny inhibitor SGLT, florydzyna lub blisko spokrewnione analogi, hamują ten proces ponownego wychwytu u gryzoni i psów z cukrzycą, co w efekcie prowadzi do normalizacji poziomu glukozy w osoczu poprzez zwiększanie wydalania glukozy bez hipoglikemicznych efektów ubocznych. Stwierdzono, że długoterminowe (6-miesięczne) leczenie szczurów Zucker z cukrzycą inhibitorem SGLT2 poprawia odpowiedzi insuliny na glikemię, poprawia wrażliwość na insulinę i opóźnia początek nefropatii i neuropatii u tych zwierząt, przy braku wykrywalnej patologii w nerce i braku zaburzenia równowagi elektrolitowej w osoczu. Można się spodziewać, że selektywne hamowanie SGLT2 u pacjentów z cukrzycą znormalizuje osoczowy poziom glukozy poprzez zwiększenie wydalania glukozy w moczu, a tym samym zwiększenie wrażliwości na insulinę, i opóźnianie rozwoju powikłań cukrzycowych.
Dziewięćdziesiąt procent ponownego wychwytu glukozy w nerce odbywa się w komórkach nabłonka bliższego segmentu SI kanalika proksymalnego kory nerkowej, a SGLT2 jest prawdopodobnie głównym przenośnikiem odpowiedzialnym za ten ponowny wychwyt. SGLT2 jest 672-aminokwasowym białkiem zawierającym 14 przezbłonowych segmentów, które w przeważającej mierze ulega ekspresji w bliższym segmencie SI kanalików proksymalnych nerek. Specyficzność substratu, zależność od sodu i lokalizacja SGLT2 są zgodne z właściwościami przenośnika glukozy zależnego od sodu, uprzednio scharakteryzowanego w kanalikach proksymalnych kory nerkowej człowieka, takimi jak wysoka wydajność, niskie powinowactwo. Ponadto, badania hybrydyzacji wykazują udział SGLT2 jako dominującego kotransportera N+/glukoza w segmencie SI kanalika proksymalnego, ponieważ faktycznie cała aktywność przenoszenia glukozy zależna od Na zakodowana w mRNA z kory nerki szczura jest hamowana przez antysensowny oligonukleotyd specyficzny dla szczurzego SGLT2. SGLT2 jest genem mogącym odpowiadać za pewne formy rodzinnej glukozurii, genetycznej nieprawidłowości, w której reabsorpcja glukozy w nerkach jest upośledzona w różnym stopniu. Żaden spośród dotąd zbadanych objawów nie jest związany z miejscem SGLT2 na chromosomie 16. Jednakże badania wysoce homologicznych SGLT gryzoni silnie wykazują na udział SGLT2 jako głównego przenośnika nerkowego glukozy zależnego od sodu i sugerują, że zmapowane miejsce dla glukozurii koduje regulator SGLT2. Hamowanie SGLT2 miałoby zmniejszać osoczowe poziomy glukozy poprzez wzmożone wydalanie glukozy u pacjentów z cukrzycą.
PL 210 304 B1
SGLT1, inny kotransporter glukozy zależny od Na, który jest w 60% identyczny z SGLT2 na poziomie aminokwasów, jest wyrażony w jelicie cienkim i w dalszym segmencie S3 kanalika proksymalnego nerki. Pomimo podobieństw sekwencji, ludzki SGLT1 i SGLT2 dają się rozróżnić biochemicznie. Dla SGLT1 stosunek molowy Na+ do przenoszonej glukozy wynosi 2:1, podczas gdy dla SGLT2 stosunek wynosi 1:1. Wartość Km dla Na+ wynosi odpowiednio 32 i 250-300 mM dla SGLT1 i SGLT2. Wartości Km dla ponownego wychwytu glukozy i nie metabolizowanego analogu glukozy, α-metylo-D-glukopiranozydu, (AMG) są podobne dla SGLT1 i SGLT2, tj. odpowiednio 0,8 i 1,6 mM (glukoza) i 0,4 i 1,6 mM (AMG) dla przenośników SGLT1 i SGLT2. Jednakże te dwa przenośniki różnią się pod względem specyficzności wobec substratu w przypadku cukrów takich jak galaktoza, która jest substratem tylko dla SGLT1.
Podawanie florydzyny, specyficznego inhibitora aktywności SGLT, potwierdziło koncepcję in vivo poprzez intensyfikację wydalania glukozy, obniżenie poziomów glukozy na czczo i po posiłku i intensyfikację zużywania glukozy bez hipoglikemicznych efektów ubocznych na kilku modelach cukrzycy u gryzoni i na jednym modelu cukrzycy u psa. Nie obserwowano żadnych szkodliwych wpływów na równowagę jonów w osoczu, funkcję nerek lub morfologię nerek jako konsekwencję leczenia florydzyną aż do dwóch tygodni. Ponadto nie obserwowano żadnych wpływów hipoglikemicznych lub innych szkodliwych skutków przy podawaniu florydzyny normalnym zwierzętom, pomimo obecności glikozurii. Stwierdzono, że podawanie inhibitora nerkowych SGLT przez okres 6 miesięcy (Tanabe Seiyaku) poprawia osoczowe poziomy glukozy na czczo i po posiłku, poprawia sekrecję i zużycie insuliny w modelach otyłych szczurów NIDDM, i kompensuje rozwój nefropatii i neuropatii bez hipoglikemicznych lub nerkowych efektów ubocznych.
Sama florydzyna nie jest atrakcyjnym lekiem doustnym, ponieważ jest ona niespecyficznym inhibitorem SGLT1/SGLT2, który hydrolizuje w jelicie do aglikonu floretyny, która jest silnym inhibitorem ułatwionego transportu glukozy. Równoczesne hamowanie wspomagających przenośników glukozy (GLUT) jest niepożądane, ponieważ takie inhibitory mogłyby zaostrzyć obwodową oporność na insulinę, jak również zwiększyć hipoglikemię w OUN. Hamowanie SGLT1 mogłoby także mieć poważne szkodliwe konsekwencje jakie są widoczne w dziedzicznym zespole złego wchłaniania glukozy/galaktozy (GGM), w którym mutacje kotransportera SGLT1 dają w wyniku upośledzone pobieranie glukozy w jelicie i zagrażającą życiu biegunkę i odwodnienie. Różnice biochemiczne pomiędzy SGLT2 i SGLT1, jak również stopień rozbieżności sekwencji pomiędzy nimi, umożliwiają identyfikację selektywnych inhibitorów sglt2.
Zespoły glukozurii rodzinnej są stanami, w których jelitowy transport glukozy i nerkowy transport innych jonów i aminokwasów jest prawidłowy. Wydaje się, że pacjenci z glukozurią rodzinną rozwijają się prawidłowo, mają prawidłowe osoczowe poziomy glukozy i nie cierpią na żadne znaczne deficyty zdrowotne w konsekwencji tego zaburzenia, pomimo niekiedy dość wysokich (110-114 g/dzień) poziomów wydalanej glukozy. Większość objawów widocznych u tych pacjentów obejmuje polifagię, poliurię i polidypsję, a nerki wydają się mieć prawidłową budowę i działanie. Zatem, z dotąd dostępnych dowodów, defekty ponownego wychwytu glukozy w nerkach wydają się mieć minimalne długoterminowe negatywne konsekwencje u poza tym normalnych osobnikach.
Następujące odnośniki literaturowe ujawniają O-arylowe glukozydy jako inhibitory SGLT2 w leczeniu cukrzycy.
W publikacji WO 01/27128 ujawniono związki o wzorze
2 3 w którym A oznacza O, S, NH lub (CH2)n, gdzie n oznacza 0-3; R1, R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, OH, OR5, alkil, CF3, OCHF2, OCF3, SR5i lub atom fluorowca, itd.;
PL 210 304 B1
R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, OH, OR5a, O-aryl, OCH2-aryl, alkil, cykloalkil, CF3, -OCHF2, -OCF3, atom fluorowca, itd. Doniesiono, że związki te są inhibitorami transportera SGLT2 i w związku z tym są użyteczne w leczeniu cukrzycy i związanych z nią komplikacji.
W publikacji WO 98/31697 ujawniono zwią zki o wzorze
w którym Ar obejmuje, mię dzy innymi, fenyl, bifenyl, difenylometan, difenyloetan i eter difenylowy, a R1 oznacza glikozyd, R2 oznacza H, OH, amino, atom fluorowca, karboksyl, alkil, cykloalkil lub karboksyamid, a R3 oznacza atom wodoru, alkil lub acyl oraz k, m i n niezależnie od siebie oznaczają 1-4. Podgrupa związków ujawnionych w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 98/31697 zawiera związki o następującym wzorze
A oznacza O lub (CH2)x gdzie x = 0-3;
3
R3 oznacza atom wodoru, alkil lub acyl, gdzie n wynosi 1-4;
2
R2 oznacza atom wodoru, alkil, OH, NH2, atom fluorowca, CO2H lub karboksyimid gdzie k oznacza 1-4;
które zostały ujawnione do zastosowania w leczeniu lub zapobieganiu między innymi, chorobom zapalnym, chorobom autoimmunologicznym, infekcjom, rakowi i przerzutom raka, zaburzeniom reperfuzyjnym, zakrzepicy, owrzodzeniu, zranieniom, osteoporozie, cukrzycy i miażdżycy naczyń.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna C-aryloglukozydu, o wzorze (I)
Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną wyżej określoną pochodną C-aryloglukozydu.
Innym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonej pochodnej C-aryloglukozydu do wytwarzania leku do leczenia lub opóźniania postępu albo początku cukrzycy, retinopatii cukrzycowej, neuropatii cukrzycowej, nefropatii cukrzycowej, opóźnionego gojenia ran, oporności na insulinę, hiperglikemii, hiperinsulinemii, podwyższonych poziomów kwasów tłuszczowych lub glicerolu we krwi, hiperlipidemii, otyłości, nadmiaru triglicerydów we krwi, zespołu X, powikłań cukrzycowych, miażdżycy naczyń lub nadciśnienia, albo zwiększania poziomów lipoprotein o dużej gęstości.
Wynalazek dotyczy także związku pośredniego do wytwarzania C-aryloglukozydu, który stanowi związek wybrany z grupy obejmującej związki o wzorze
PL 210 304 B1
Związek o wzorze (I) wykazuje aktywność jako inhibitor przenośników glukozy zależnych od sodu występujących w jelicie i nerce ssaków i jest przydatny w leczeniu cukrzycy i mikro- oraz makronaczyniowych powikłań cukrzycowych, takich jak retinopatia, neuropatia, nefropatia i zaburzenie w gojeniu ran.
Tak więc, niniejszy wynalazek zapewnia związek o wzorze (I), kompozycję farmaceutyczną wykorzystującą taki związek i zastosowania tego związku.
Ponadto, zgodnie z niniejszym wynalazkiem, przedstawiono zastosowanie związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia lub opóźniania postępu lub początku cukrzycy, szczególnie cukrzycy typu I i typu II, obejmujących powikłania cukrzycy, takie jak retinopatia, neuropatia, nefropatia oraz opóźnienie gojenia ran, oraz pokrewne choroby, takie jak oporność na insulinę (upośledzenie tolerancji glukozy), hiperglikemia, hiperinsulinemia, podwyższony poziom kwasu tłuszczowego lub glicerolu we krwi, otyłość, hiperlipidemia obejmująca nadmiar triglicerydów we krwi, zespół X, miażdżyca naczyń i nadciśnienie, oraz zwiększenie poziomów lipoprotein o dużej gęstości.
Pacjentom cierpiącym na cukrzycę lub choroby pokrewne można podawać terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (I) w kombinacji ze środkiem przeciwcukrzycowym innego typu i/lub środkiem terapeutycznym innego typu, takim jak środek hipolipidemiczny.
Stany, choroby i zaburzenia zbiorczo określane jako „zespół X (także znane jako zespół metaboliczny) przedstawił szczegółowo Johannsson, J. CJin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997).
Stosowane tu określenie „środki terapeutyczne innego typu odnosi się do jednego lub więcej środków przeciwcukrzycowych (innych niż inhibitory SGLT2 o wzorze (I)), jednego lub więcej środków przeciw otyłości, środków przeciwnadciśnieniowych, środków przeciwpłytkowych, środków przeciwmiażdżycowych i/lub jednego lub więcej środków obniżających poziom lipidów (obejmujących środki przeciwmiażdżycowe). Związek o wzorze (I) będzie stosowany w stosunku wagowym w odniesieniu do jednego, dwóch lub więcej środków przeciwcukrzycowych i/lub jednego, dwóch lub więcej środków terapeutycznych innego typu (zależnie od sposobu leczenia) w zakresie od około 0,01:1 do około 300:1, korzystnie od około 0,1:1 do około 10:1.
PL 210 304 B1
Związek o wzorze (I), według wynalazku, można wytwarzać w sposób przedstawiony na następującym schemacie reakcji i opisie, gdzie temperatury podano w stopniach Celsjusza.
Związek o wzorze (I) można wytwarzać w sposób przedstawiony na schemacie 1, poddając związek o wzorze (II)
działaniu zasady, takiej jak LiOH lub NaOH, w rozpuszczalniku, takim jak mieszanina 1:2:3 H2O/THF/MeOH lub wodnym roztworze MeOH lub wodnym roztworze EtOH.
Związek o wzorze (II) (który jest nowym związkiem pośrednim, który łatwo krystalizuje) zapewnia dogodne środki do oczyszczania surowego związku o wzorze (la), który otrzymuje się w postaci mieszaniny anomerów α i β.
Związek o wzorze (II) można łatwo wytwarzać poddając związek o wzorze (la) działaniu związku o wzorze AC2O w rozpuszczalniku, takim jak CH2CI2 zawierającym pirydynę i katalizator, taki jak dimetyloaminopirydynę (DMAP).
Związek o wzorze (la)
Związki o wzorze (la) można wytwarzać przez redukcję związku o wzorze (III) za pomocą środka redukującego, takiego jak Et3SiH, w rozpuszczalniku, takim jak mieszanina 1:1 CH2Cl2/MeCN, w -10°C, w obecności kwasu Lewisa jako katalizatora, takiego jak BF3^Et2O.
Związek o wzorze (III)
Związek o wzorze (II) można alternatywnie wytwarzać ze związku o wzorze (III), najpierw przez acetylowanie związku o wzorze (III) za pomocą AC2O, w rozpuszczalniku, takim jak toluen lub CH2CI2 zawierającym zasadę, taką jak zasada Huniga lub Et3N i katalizator, taki jak DMAP, z wytworzeniem, związku o wzorze (IV).
Związek o wzorze (IV)
PL 210 304 B1
Następnie, konwersję związku o wzorze (IV) do związku o wzorze (II) można osiągnąć przez działanie w temperaturze 20°C środkiem redukującym, takim jak Et3SiH, w rozpuszczalniku, takim jak
MeCN zawierającym 1 równoważnik H2O i, jako katalizator, kwas Lewisa, taki jak BFyEt2O.
Związek o wzorze (III) można wytwarzać w sposób przedstawiony na schemacie 2, przez 1) dodanie zimnego roztworu THF arylolitu o wzorze (V) do persililowanego glukonolaktonu o wzorze (V) w rozpuszczalniku, takim jak toluen, w -75°C. Następnie, po 30 minutach dodaje się metanolowy roztwór kwasu protonowego, takiego jak kwas metanosulfonowy (MSA) i roztwór ten miesza się w 20°C aż do zakończenia przekształcania pośredniego laktolu do związku o wzorze (III).
Związek o wzorze (V)
Związek o wzorze (VI)
PL 210 304 B1
Związek o wzorze (VI) można wytwarzać przez poddanie dostępnego w handlu D-glukonolaktonu działaniu czynnika sililującego, takiego jak chlorek trimetylosililu, w rozpuszczalniku, takim jak THF zawierający zasadę, taką jak N-metylomorfolinę.
Związek o wzorze (V) można wytwarzać poddając związek o wzorze (VII) działaniu alkilolitu, takiego jak n-BuLi lub t-BuLi, w rozpuszczalniku, takim jak THF, w -75°C.
Związek o wzorze (VII)
Związek o wzorze (VII) można łatwo wytwarzać poddając związek o wzorze (VIII) działaniu czynnika redukującego, takiego jak Et3SiH, w rozpuszczalniku, takim jak mieszanina 1:1 CH2Cl2/MeCN, w 0°-20°C, w obecności kwasu Lewisa jako katalizatora, takiego jak BF3^Et2O.
Związek o wzorze (VIII)
Związek o wzorze (VIII) można wytwarzać przez acylowanie metodą Friedel-Crafta, dostępnego w handlu etoksybenzenu (fenetolu), za pomocą chlorku 2-chloro-5-bromobenzoilu, w rozpuszczalniku, takim jak CH2CI2 zawierającym równoważnik kwasu Lewisa, takiego jak AICI3 lub AlBr3.
Chlorek 2-chloro-5-bromobenzoilu z łatwością wytwarza się z dostępnego w handlu kwasu 2-chloro-5-bromobenzoesowego przez poddanie działaniu chlorku oksalilu, w rozpuszczalniku, takim jak CH2CI2 zawierającym katalityczną ilość DMF.
Schemat 2
EtO
VI III
Poniżej przedstawiono definicje różnych określeń stosowanych w opisie wynalazku. Te definicje dotyczą określeń stosowanych w opisie (jeśli nie są inaczej ograniczone w specyficznych przypadkach) albo indywidualnie lub jako część większej grupy.
Stosuje się tu następujący skróty:
Ph = fenyl
Bn = benzyl t-Bu = trzeciorzędowy butyl
Me = metyl
PL 210 304 B1
Et = etyl
TMS = trimetylosilil
TBS = tert-butylodimetylosilil
THF = tetrahydrofuran
Et2O = eter dietylowy
EtOAc = octan etylu
DMF = dimetyloformamid
MeOH = metanol
EtOH = etanol i-PrOH = izopropanol
HOAc lub AcOH = kwas octowy
TFA = kwas trifluorooctowy i-Pr2NEt = diizopropyloetyloamina
Et3N = trietyloamina
DMAP = 4-dimetyloaminopirydyna
NaBH4 = borowodorek sodu n-BuLi = n-butylolit
Pd/C = pallad na węglu
KOH = wodorotlenek potasu
NaOH = wodorotlenek sodu
LiOH = wodorotlenek litu
K2CO3 = węglan potasu
NaHCO3 = wodorowęglan sodu
Ar = argon
N2 = azot min = minuta (minuty) h lub godziny = godzina (godziny) l = litr ml = mililitr μΐ = mikrolitr g = gram (gramy) mg = miligram (miligramy) mol = moli mmol = milimol (milimole) meq = milirównoważnik
RT = temperatura pokojowa nasyc. = nasycony wod. = wodny
TLC = chromatografia cienkowarstwowa
HPLC = wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa
LC/MS = chromatografia cieczowa wysokociśnieniowa/spektrometria masowa
MS lub Mass Spec = spektrometria masowa
NMR = jądrowy rezonans magnetyczny t.t. = temperatura topnienia
Gdzie jest to pożądane, związek o wzorze (I) można stosować w połączeniu z jednym lub wieloma innymi typami środków przeciwcukrzycowych i/lub jednym lub wieloma innymi typami środków terapeutycznych, które można podawać doustnie w tej samej postaci dawkowania, w oddzielnej postaci dawkowania lub metodą iniekcji.
Innym typem środka przeciwcukrzycowego, który ewentualnie można stosować w połączeniu z inhibitorem SGLT2 o wzorze (I), może być 1, 2, 3 lub więcej środków przeciwcukrzycowych lub środków przeciwhiperglikemicznych obejmujących substancje wydzielające insulinę lub substancje uczulające na insulinę lub inne środki przeciwcukrzycowe korzystnie posiadające mechanizm działania różny od hamowania SGLT2 i mogą obejmować biguanidy, sulfonylomoczniki, inhibitory glukozydazy, agonistów PPARy takich jak tiazolidynodiony, inhibitory aP2, podwójni agoniści PPAR α/γ, inhibitory peptydazy dipeptydylowej IV (DP4) i/lub meglitynidy, jak również insulinę, peptyd glukagono-podobny 1 (GLP-1), inhibitory PTP1B, inhibitory fosforylazy glikogenu i/lub inhibitory glukozo-6-fosfatazy.
PL 210 304 B1
Inne typy środków terapeutycznych, które można ewentualnie stosować w połączeniu z inhibitorem SGLT2 o wzorze (I), obejmują środki przeciw otyłości, środki przeciwnadciśnieniowe, środki przeciwzakrzepowe, środki przeciwmiażdżycowe i/lub środki obniżające poziom lipidów.
Inhibitor SGLT2 o wzorze (I) można także ewentualnie stosować w połączeniu ze środkami do leczenia powikłań w cukrzycy. Środki te obejmują inhibitory PKC i/lub inhibitory AGE.
Uważa się, że zastosowanie związku o wzorze (I) w połączeniu z 1, 2, 3 lub wieloma innymi środkami przeciwcukrzycowymi daje silniejsze efekty przeciwhiperglikemiczne od możliwych do uzyskania przy zastosowaniu każdego z tych leków oddzielnie i silniejsze od połączonych addytywnych efektów przeciwhiperglikemicznych wywoływanych przez te leki.
Innym środkiem przeciwcukrzycowym może być środek przeciwhiperglikemiczny do podawania doustnego, korzystnie biguanid taki jak metformina lub fenformina lub ich sole, korzystnie chlorowodorek metforminy.
Gdy drugim środkiem przeciwcukrzycowym jest biguanid, związek o wzorze (I) stosuje się w stosunku wagowym do biguanidu w zakresie od około 0,01:1 do około 100:1, korzystnie od około 0,1:1 do około 5:1.
Drugim środkiem przeciwcukrzycowym może być korzystnie także sulfonylomocznik taki jak gliburyd (także znany jako glibenklamid), glimepiryd (ujawniony w opisie patentowym US 4379785), glipizyd, gliklazyd lub chlorpropamid, inne znane sulfonylomoczniki lub inne środki przeciwhiperglikemiczne, które działają na kanał jonowy zależny od ATP komórek β, korzystnie gliburyd i glipizyd, które można podawać w tej samej lub oddzielnej doustnej postaci dawkowania.
Związek o wzorze (I) stosuje się w stosunku wagowym do sulfonylomocznika w zakresie od około 0,01:1 do około 100:1, korzystnie od około 0,2:1 do około 10:1.
Doustnym środkiem przeciwcukrzycowym może być także inhibitor glukozydazy taki jak akarboza (ujawniona w opisie patentowym US 4904769) lub miglitol (ujawniony w opisie patentowym US 4639436), który można podawać w tej samej lub oddzielnej doustnej postaci dawkowania.
Związek o wzorze (I) stosuje się w stosunku wagowym do inhibitora glukozydazy w zakresie od około 0,01:1 do około 100:1, korzystnie od około 0,5:1 do około 50:1.
Związek o wzorze (I) można stosować w połączeniu z agonistą PPARy takim jak tiazolidynodionowy doustny środek przeciwcukrzycowy lub innymi substancjami uczulającymi na insulinę (które wykazują efekt uczulający na insulinę u pacjentów NIDDM) takimi jak troglitazon (Rezulin® firmy Warner-Lambert ujawniony w opisie patentowym US 4572912), rosiglitazon (SKB), pioglitazon (Takeda), MCC-555 firmy Mitsubishi (ujawniony w opisie patentowym US 5594016), GL-262570 firmy Glaxo-Welcome, englitazon (CP-68722, Pfizer) lub darglitazon (CP-86325 firmy Pfizer, isaglitazon (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN), lub YM-440 (Yamanouchi), korzystnie rosiglitazon i pioglitazon.
Związek o wzorze (I) stosuje się w stosunku wagowym do tiazolidynodionu w ilości w zakresie od około 0,01:1 do około 100:1, korzystnie od około 0,2:1 do około 10:1.
Sulfonylomocznik i tiazolidynodion, w ilości mniejszej niż około 150 mg doustnego środka przeciwcukrzycowego, można podawać w pojedynczej tabletce ze związkami o wzorze (I).
Związek o wzorze (I) można także stosować w połączeniu z środkiem przeciwhiperglikemicznym takim jak insulina lub peptydem glukagono-podobnym 1 (GLP-1) takim jak amid GLP-1 (1-36), amid GLP-1 (7-36), GLP-1 (7-37) (ujawnione w opisie patentowym US 5614492, Habener, które to ujawnienie załącza się tu na zasadzie odnośnika literaturowego), jak również AC2993 (Amylen) i LY-315902 (Lilly), które można podawać metodą iniekcji, donosowo, przezskórnie lub podpoliczkowo.
Metforminę, sulfonylomoczniki takie jak gliburyd, glimepiryd, glipiryd, glipizyd, chlorpropamid, gliklazyd, i inhibitory glukozydazy takie jak akarboza, miglitol lub insulina (do wstrzykiwania, podawania wziewnie, podpoliczkowo lub doustnie), jeśli występują, można stosować w preparatach opisanych powyżej oraz w ilościach i dawkach wskazanych w Physician's Desk Reference (PDR).
Metforminę lub jej sól, jeśli występuje, można stosować w ilościach w zakresie od około 500 do około 2000 mg na dzień, w pojedynczych lub podzielonych dawkach od jednego do czterech razy dziennie.
Tiazolidynodionowy środek przeciwcukrzycowy, jeśli występuje, można stosować w ilościach w zakresie od około 0,01 do około 2000 mg/dzień w pojedynczych lub podzielonych dawkach od jednego do czterech razy dziennie.
Insulinę, jeśli występuje, można stosować w preparatach, ilościach i dawkach wskazanych w Physician's Desk Reference. Peptydy GLP-1, jeśli występują, można podawać doustnie w preparaPL 210 304 B1 tach podpoliczkowych, do podawania donosowego lub pozajelitowego, ujawnionych w opisach patentowym US 5346701 (TheraTech), 5614492 i 5631224, które załącza się tu na zasadzie odnośnika literaturowego.
Drugim środkiem przeciwcukrzycowym może także być podwójny agonista PPAR α/γ taki jak AR-H039242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), jak również te ujawnione przez Murakami i in., „A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxizome Proliferation - Activated Receptor Alfa (PPAR alfa) i PPAR gamma. Effect on PPAR alfa Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats, Diabetes 47, 1841-1847 (1998), i w tymczasowym zgłoszeniu US 60/155400, złożonym 22 września 1999 (numer akt LA29), które załącza się tu na zasadzie odnośnika literaturowego, stosowane w dawkach przedstawionych poniżej, które to związki wskazano jako korzystne.
Drugim środkiem przeciwcukrzycowym może być inhibitor aP2 ujawniony w zgłoszeniu US 09/391053, złożonym 7 września 1999 i tymczasowym zgłoszeniu US 60/127745, złożonym 5 kwietnia 1999 (numer akt LA27*), stosowany w dawkach przedstawionych poniżej. Korzystne są związki wskazane jako korzystne w powyższym zgłoszeniu.
Drugim środkiem przeciwcukrzycowym może być inhibitor DP4 taki jak ujawniony w zgłoszeniach WO 99/38501, WO 99/46272, WO 99/67279 (PROBIODRUG), WO 99/67278 (PROBIODRUG), WO 99/61431 (PROBIODRUG), (korzystnie) NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-cyjanopirydyno-2-ylo)amino]etylo]amino]acetylo]-2-cyjano-(S)-pirolidyna) (Novartis) ujawniona przez Hughes'a i in.. Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999), TSL-225 (kwas tryptofylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-karboksylowy (ujawniony przez Yamada i in., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540)), 2-cyjanopirolidydy i 4-cyjanopirolidydy jak ujawnione przez Ashworth'a i in., Bioorg. & Med. Chem. Lett., tom 6, nr 22, str. 1163-1166 i 2745-2748 (1996), stosowane w dawkach przedstawionych w powyższych odnośnikach literaturowych. Meglitynidem, który można ewentualnie stosować w połączeniu ze związkiem o wzorze I według wynalazku, może być repaglinid, nateglinid (Novartis) lub KAD1229 (PF/Kissei), korzystnie repaglinid.
Inhibitor SGLT2 o wzorze (I) stosuje się w stosunku wagowym do meglitynidu, agonisty PPARy, podwójnego agonisty PPARa/γ, inhibitora aP2 lub inhibitora DP4 w zakresie od około 0,01:1 do około 100:1, korzystnie od około 0,2:1 do około 10:1.
Środek hipolipidemiczny lub środek obniżający poziom lipidów, który można ewentualnie stosować w połączeniu ze związkami o wzorze (I) według wynalazku, może obejmować 1, 2, 3 lub więcej inhibitorów MTP, inhibitorów reduktazy CoA HMG, inhibitorów syntetazy skwalenu, pochodnych kwasu fibrynowego, inhibitorów AGAT, inhibitorów lipooksygenazy, inhibitorów absorpcji cholesterolu, inhibitorów krętniczego kotransportera Na+/kwas żółciowy, wzmacniacze aktywności receptora LDl, sekwestranty kwasu żółciowego i/lub kwas nikotynowy i jego pochodne.
Stosowane poniżej inhibitory MTP obejmują inhibitory MTP ujawnione w opisach patentowych US 5595872, 5739135, 5712279, 5760246, 5827875, 5885983 i zgłoszeniu US 09/175180 złożonym 20 października 1998 i opisie patentowym US 5962440.
Korzystny jest każdy z korzystnych inhibitorów MTP, ujawnionych w każdym z powyższych opisów i zgłoszeń patentowych. Wszystkie z powyższych opisów i zgłoszeń patentowych St. Zjedn. Ameryki załącza się tu na zasadzie odnośników literaturowych.
Środkiem hipolipidemicznym może być inhibitor reduktazy CoA HMG, który obejmuje lecz nie ogranicza się do nich, mewastatynę i pokrewne związki ujawnionych w opisie patentowym US 3983140, lowastatynę (mewinolinę) i pokrewne związki ujawnione w opisie patentowym US 4231938, prawastatynę i pokrewne związki ujawnione w opisie patentowym US 4346227, simwastatynę i pokrewne związki ujawnione w opisach patentowych US 4448784 i 4450171. Środkiem hipolipidemicznym mogą być także związki ujawnione w tymczasowych zgłoszeniach US 60/211594 i 60/211595. Inne inhibitory reduktazy CoA HMG, które można stosować, obejmują, ale nie ograniczają się do ich, fluwastatynę ujawnioną w opisie patentowym US 5354772, ceriwastatynę ujawnioną w opisach patentowych US 5006530 i 5177080, atorwastatynę ujawnioną w opisach patentowych US 4681893, 5273995, 5385929 i 5686104, atawastatynę (niswastatynę Nissan/Sankyo (NK-104)) ujawnioną w opisie patentowym US 5011930, wizastatynę Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522) ujawnioną w opisie patentowym US 5260440 i pokrewne statyny ujawnione w opisie patentowym US 5753675, pirazolowe pochodne analogów mewalonolaktonu ujawnione w opisie patentowym US 4613610, indenowe analogi pochodnych mewalonolaktonu ujawnione w zgłoszeniu PCT WO 86/03488, 6-[2-(podstawione pirol-1-ilo)alkilo)piran-2-ony i ich pochodne ujawnione w opisie patentowym US 4647576, dichlorooctan
PL 210 304 B1
SC-45355 firmy Searle (3-podstawiona pochodna kwasu pentanodiowego), imidazolowe analogi mewalonolaktonu ujawnione w zgłoszeniu PCT WO 86/07054, pochodne kwasu 3-karboksy-2-hydroksypropanofosfonowego ujawnione w opisie patentowym FR 2596393, 2,3-dipodstawiony pirol, furan i pochodne tiofenu ujawnione w zgłoszeniu patentowym EP 0221025, naftylowe analogi mewalonolaktonu ujawnione w opisie patentowym US 4686237, oktahydronaftaleny ujawnione w opisie patentowym US 4499289, ketonowe analogi mewinoliny (lewostatyna) ujawnione w zgłoszeniu patentowym EP 0142146 A2, chinolina i pochodne pirydyny ujawnione w opisach patentowych US 5506219 i 5691322. Ponadto związki kwasu fosfinowego przydatne w hamowaniu reduktazy CoA HMG odpowiednie do zastosowania poniżej ujawniono w opisie patentowym GB nr 2205837.
Inhibitory syntetazy skwalenu odpowiednie do zastosowania poniżej obejmują między innymi α-fosfono-sulfoniany ujawnione w opisie patentowym US 5712396, ujawnione przez Billera i in., J. Med. Chem., 1988, tom 31, nr 10, str. 1869-1871, obejmujące (fosfinylometylo)fosfoniany izoprenoidu, jak również inne znane inhibitory syntetazy skwalenu, np. ujawnione w opisach patentowych US 4871721 i 4924024 i przez Biller, S. A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M. M., i Poulter, C. D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).
Ponadto, inne inhibitory syntetazy skwalenu odpowiednie do zastosowania poniżej obejmują pirofosforany terpenoidowe ujawnione przez P. Ortiz de Montellano i in., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, analog A difosforanu farnesylu i analogi pirofosforanu preskwalenu (PSQ-PP) ujawnione przez Corey'a i Volante, J. Am. Chem. Soc, 1976, 98, 1291-1293, fosfinylo-fosfoniany ujawnione przez McClarda, R. W. i in., J. A. C. S., 1987, 109, 5544 i cyklopropany opisane przez Capsona, T. L., praca doktorska, czerwiec 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, skrót, spis treści, str. 16, 17, 40-43, 48-51, streszczenie.
Inne środki hipolipidemiczne odpowiednie do zastosowania poniżej obejmują między innymi pochodne kwasu fibrynowego, takie jak fenofibrat, gemfibrozyl, klofibrat, bezafibrat, cyprofibrat, klinofibrat itp., probukol i związki pokrewne ujawnione w opisie patentowym US 3674836, korzystnie probukol i gemfibrozyl, sekwestranty kwasu żółciowego takie jak cholestyramina, kolestypol i DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®), jak również lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (N-podstawiona pochodna etanoloaminy), imaniksyl (HOE-402), tetrahydrolipstatyna (THL), istigmastanylofosforylocholina (SPC, Roche), aminocyklodekstryna (Tanabe Seiyoku), AJ-814 firmy Ajinomoto (pochodna azulenu), melinamid (Sumitomo), 58-035 firmy Sandoz, CL-277082 i CL-283546 firmy American Cyanamid (dipodstawione pochodne mocznika), kwas nikotynowy, acypimoks, acyfran, neomycyna, kwas p-aminosalicylowy, aspiryna, pochodne poli(diallilmetyloaminy) takie jak ujawnione w opisie patentowym US 4759923, poli(chlorek diallilodimetyloamoniowy) czwartorzędowej aminy i joneny takie jak ujawnione w opisie patentowym US 4027009 i inne znane środki obniżające poziom cholesterolu w surowicy.
Drugim środkiem hipolipidemicznym może być inhibitor ACAT taki jak ujawniony w Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); „The Inhibitor ACAT, Cl-1011 is effective in the prevention i regression of aortic fatty streak area in hamsters, Nicolosi i in., Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; „Pharmacological profile of FCE 27677: a nowel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppresion of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein, Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; „RP 73163: a bioavailable alkylulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor. Smith, C. i in., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; „ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic i antiatherosclerotic activities in experimental animals, Krause i in., Wyd.: Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediator Pathways (1995), 173-98, Wyd.: CRC, Boca Raton, Fla.; „ACAT inhibitors: potential antiatherosclerotic agents, Sliskovic i in., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; „Inhibitors of acyloCoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acylo-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT).
7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylocyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity. Stout i in., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, lub TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).
Środkiem hipolipidemicznym może być wzmacniacz aktywności receptora LD2, taki jak MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) i LY295427 (Eli Lilly).
Środkiem hipolipidemicznym może być korzystnie inhibitor absorpcji cholesterolu SCH48461 firmy Scheringa-Plough, jak również te ujawnione w Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) i J. Med. Chem. 41, 973 (1998).
PL 210 304 B1
Środkiem hipolipidemicznym może być inhibitor krętniczego kotransportera Na+/kwas żółciowy, taki jak ujawniony w Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).
Korzystnymi środkami hipolipidemicznymi są prawastatyna, lowostatyna, simwastatyna, atorwastatyna, fluwastatyna, ceriwastatyna, atawastatyna i rosuwastatyna.
Wymienione powyżej opisy patentowe US załącza się tu na zasadzie odnośników literaturowych. Stosowane ilości i dawki są takie jak wskazano w Physician's Desk Reference i/lub w opisach patentowych przedstawionych powyżej.
Związki o wzorze (I) według wynalazku stosuje się w stosunku wagowym do środka hipolipidemicznego (jeśli występuje), w zakresie od około 500:1 do około 1:500, korzystnie od około 100:1 do około 1:100.
Podawaną dawkę należy dokładnie określić z uwzględnieniem wieku, masy ciała i stanu pacjenta, jak również sposobu podawania, postaci dawkowania, reżimu i pożądanego rezultatu.
Dawki i preparaty środka hipolipidemicznego ujawniono w różnych opisach i zgłoszeniach patentowych omówionych powyżej.
Dawki i preparaty drugiego środka hipolipidemicznym do zastosowania, jeśli to odpowiednie, są przedstawione w ostatnim wydaniu Physician's Desk Reference.
W przypadku podawania doustnego, wynik zadowalający można otrzymać po zastosowaniu inhibitora MTP w ilości w zakresie od około 0,01 mg/kg do około 500 mg i korzystnie od około 0,1 mg do około 100 mg, od jednego do czterech razy dziennie.
Korzystna doustna postać dawkowania taka jak tabletki lub kapsułki powinna zawierać inhibitor MTP w ilości od około 1 do około 500 mg, korzystnie od około 2 do około 400 mg i korzystniej od około 5 do około 250 mg, od jednego do czterech razy dziennie.
W przypadku podawania doustnego zadowalający wynik można otrzymać stosując inhibitor reduktazy CoA HMG, np. prawastatynę, lowostatynę, simwastatynę, atorwastatynę, fluwastatynę lub ceriwastatynę w dawkach wskazanych w Physician's Desk Reference, takie jak w zakresie od około 1 do 2000 mg i korzystnie od około 4 do około 200 mg.
Inhibitor syntetazy skwalenu można stosować w dawkach w zakresie od około 10 mg do około 2000 mg i korzystnie od około 25 mg do około 200 mg.
Korzystna doustna postać dawkowania taka jak tabletki lub kapsułki powinna zawierać inhibitor reduktazy CoA HMG w ilości od około 0,1 do około 100 mg, korzystnie od około 5 do około 80 mg korzystniej od około 10 do około 40 mg.
Korzystna doustna postać dawkowania taka jak tabletki lub kapsułki powinna zawierać inhibitor syntetazy skwalenu w ilości od około 10 do około 500 mg, korzystnie od około 25 do około 200 mg.
Drugim środkiem hipolipidemicznym może być także inhibitor lipooksygenazy obejmujący inhibitor 15-lipooksygenazy (15-LO) taki jak pochodne benzoimidazolu ujawnione w zgłoszeniu patentowym WO 97/12615, inhibitory 15-LO ujawnione w zgłoszeniu patentowym WO 97/12613, izotiazolony ujawnione w zgłoszeniu patentowym WO 96/38144 i inhibitory 15-LO ujawnione przez Sendobry i in. „Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties, Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, i Cornicelli i in., „15-Lipokxgenase i its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease, Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.
Związki o wzorze (I) i środek hipolipidemiczny można stosować razem w tej samej doustnej postaci dawkowania lub w oddzielnych doustnych postaciach dawkowania przyjmowanych jednocześnie.
Kompozycje opisane powyżej można podawać w postaciach dawkowania opisanych powyżej w pojedynczych lub podzielonych dawkach od jednego do czterech razy dziennie. Zaleca się rozpocząć dawkowanie od kombinacji z niską dawką i stopniowo przechodzić do kombinacji o większej dawce.
Korzystnymi środkami hipolipidemicznymi są prawasatyna, simwastatyna, lowostatyna, atorwastatyna, fluwastatyna, ceriwastatyna, atawastatyna i rosuwastatyna.
Gdy drugim rodzajem środka terapeutycznego, który można ewentualnie stosować z inhibitorem SGLT2 o wzorze (I), jest 1, 2, 3 lub więcej środków przeciw otyłości, mogą one obejmować agonistę beta 3 adrenergicznego, inhibitor lipazy, inhibitor wychwytu serotoniny (i dopaminy), związek działający na tarczycowy receptor beta, środek anorektyczny, antagonistę NPY, analog leptyny i/lub agonistę MC4.
Agonistą beta 3 adrenergicznym, który można ewentualnie stosować w połączeniu ze związkiem o wzorze (I), może być AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck) lubCP331648 (Pfizer), lub
PL 210 304 B1 inni znani agoniści beta 3 ujawnieni w opisach patentowych US 5541204, 5770615, 5491134, 5776983 i 5488064, korzystnie AJ9677, L750355 i CP331648.
Inhibitorem lipazy, który ewentualnie można zastosować w połączeniu ze związkiem o wzorze I, może być orlistat lub ATL-962 (Alizyme), korzystnie orlistat.
Inhibitorem wychwytu serotoniny (i dopaminy), który ewentualnie można stosować w połączeniu ze związkiem o wzorze I, może być sibutramina, topiramat (Johnson & Johnson) lub aksokina (Regeneron), korzystnie sibutramina i topiramat.
Związkiem działającym na tarczycowy receptor beta, który ewentualnie można stosować w połączeniu ze związkiem o wzorze (I), może być ligand receptora tarczycowego ujawniony w zgłoszeniach WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) i GB 98/284425 (KaroBio), korzystnie związki KaroBio.
Środkiem anorektycznym, który ewentualnie można stosować w połączeniu ze związkiem o wzorze (I), mo ż e być deksamfetamina, fentermina, fenylopropanolamina lub mazindol, korzystnie deksamfetamina.
Różne środki przeciw otyłości opisane powyżej można stosować w tej samej postaci dawkowania ze związkiem o wzorze (I) lub w różnych postaciach dawkowania, w dawkach i reżimach znanych na ogół w tej dziedzinie lub podanych w PDR.
Przykłady środka (środków) przeciwzakrzepowych, które ewentualnie można stosować w kombinacjach według wynalazku, obejmują abcyksymab, tiklopidynę, eptifibatyd, dipirydamol, aspiryna, anagrelid, tirofiban i/lub klopidogrel.
Przykłady środka (środków) przeciwnadciśnieniowych, które można ewentualnie stosować w kombinacjach wedł ug wynalazku, obejmują inhibitory ACE, antagonistów wapnia, alfa-blokery, diuretyki, środki działające centralnie, antagonistów angiotensyny II, beta-blokery i inhibitory wazopeptydazy.
Przykłady inhibitorów ACE obejmują lizynopryl, enalapryl, chinapryl, benazepryl, fozynopryl, ramipryl, kaptopryl, enalaprylat, meksypryl, trandolapryl i peryndopryl; przykłady antagonistów wapnia obejmują amlodypinę, diltiazem, nifedypinę, werapamil, felodypinę, nizoldypinę, isradypinę i nikardypinę; przykłady alfa-blokerów obejmują terazosynę, doksazosynę i prazosynę; przykłady diuretyków obejmują hydrochlorotiazyd, torasemid, furosemid, spironolakton i indapamid; przykłady środków działających centralnie obejmują klonidynę i guanfacynę; przykłady antagonistów angiotensyny II obejmują lozartan, walzartan, irbezartan, kandezartan i telmizartan; przykłady beta-blokerów obejmują metoprolol, propranolol, atenolol, karwedilol i sotalol; przykłady inhibitorów wazopeptydazy obejmują omapatrilat i gemopatrilat.
Kompozycję farmaceutyczną można komponować stosując typowe rozczynniki stałe lub ciekłe lub rozcieńczalniki i dodatki farmaceutyczne odpowiednie do pożądanego sposobu podawania. Związek według wynalazku można podawać ssakom np. ludziom, małpom, psom itp., doustnie np. w postaci tabletek, kapsułek, granulek lub proszków, lub pozajelitowo w postaci do preparatów do wstrzykiwania, donosowo lub w postaci opatrunków przezskórnych. Korzystna dawka dla dorosłych wynosi pomiędzy 10 i 2000 mg na dzień, i można ją podawać w dawce pojedynczej lub w postaci kolejnych dawek 1-4 razy dziennie.
Typowy preparat do wstrzykiwania wytwarza się przez aseptyczne umieszczenie 250 mg związku o wzorze (I) w fiolce, aseptyczną liofilizację i szczelnie zamknięcie. Przed użyciem zawartości fiolki miesza się z 2 ml solanki fizjologicznej w celu otrzymania preparatu do wstrzykiwania.
Aktywność hamującą SGLT2 związku według wynalazku można określić stosując przedstawione poniżej badanie.
Test aktywności SGLT2
Sekwencję mRNA ludzkiego SGLT2 (GenBank #M95549) sklonowane z mRNA ludzkiej nerki metodą odwrotnej transkrypcji i amplifikacji, stosując typowe techniki biologii molekularnej. Sekwencją cDNA trwale transfekowano komórki CHO i klony testowano na aktywność SGLT2 w sposób opisany przez Ryana i in. (1994). Oszacowanie hamowania aktywności SGLT2 w wybranej klonalnie linii komórkowej przeprowadzono w sposób opisany przez Ryana i in. z poniższymi modyfikacjami. Komórki hodowano na płytkach 96-studzienkowych przez 2-4 dni do uzyskania 75000 lub 30000 komórek na studzienkę w mieszaninie pożywki F-12 (Ham F-12) 10% płodowej surowicy bydlęcej, 300 μg/ml genetycyny i penicyliny-streptomycyny. Po zlaniu komórki przemyto dwukrotnie 10 mM Hepes/Tris, pH 7,4,
137 mM N-metylo-D-glukaminy, 5,4 mM KCl, 2,8 mM CaCl2, 1,2 mM MgSO4. Komórki następnie inkubowano z 10 μM [14C]AMG i 10M inhibitora (końcowe DMSO = 0,5%) w 10 mM Hepes/Tris, pH 7,4,
PL 210 304 B1
137 mM NaCl, 5,4 mM KCl, 2,8 mM CaCl2, 1,2 mM MgSO4 w temperaturze 37°C przez 1,5 godziny. Test zakończono przez dodanie ziębionego lodem 1 X PBS zawierającego 0,5 mM floryzyny, po czym komórki lizowano z 0,1% NaOH. Po dodaniu cieczy scyntylacyjnej MicroScint, komórki pozostawiono na wytrząsarce na 1 godzinę, po czym określono ilościowo [14C]AMG przy zastosowaniu licznika scyntylacyjnego TopCount. Próby kontrolne przeprowadzono z i bez NaCl. W celu określania wartości EC50, zastosowano 10 stężeń inhibitora w 2 przedziałach logarytmicznych w odpowiednim zakresie odpowiedzi i płytki w trzech powtórzeniach uśredniono w poprzek płytek.
Ryan MJ, Johnson G, Kirk J, Fuerstenberg SM, Zager RA i Torok-Storb B. 1994. HK-2: an immortalized proximal tubule epithelial cell line from normal adult human kidney. Kidney International 45: 48-57.
Następujące przykłady robocze przedstawiają korzystne rozwiązania według niniejszego wynalazku. Wszystkie temperatury, jeśli nie wskazano tego inaczej, wyrażono w stopniach Celsjusza.
A. 5-Bromo-2-chloro-4'-etoksybenzofenon
Do poddawanej mieszaniu zawiesiny dostępnego w handlu kwasu 5-bromo-2-chlorobenzoesowego (250 g, 1,06 mola) w 450 ml CH2CI2 zawierającym chlorek oksalilu (1,1 mola) dodano 1,5 ml DMF. Po zaprzestaniu energicznego wydzielania się gazu, mieszaninę reakcyjną mieszano przez całą noc, po czym w próżni usunięto substancje lotne stosując wyparkę obrotową. Po rozpuszczeniu surowego chlorku 5-bromo-2-chlorobenzoilu w 200 ml CH2CI2, żółty roztwór przeniesiono do 2 litrowej kolby 3-szyjnej wyposażonej w podwieszone mieszadło i wewnętrzny termometr. Poddawaną mieszaniu mieszaninę ochłodzono do -3°C, po czym dodano fenetol (130 g, 1,08 mola). Za pośrednictwem lejka do substancji stałych, dodano AICI3 (140 g, 1,07 mola) w ciągu 30 minut, co zapewniło, że temperatura nie przekroczyła 4°C. Duże ilości gazowego HCl, które zaczęły wydzielać się po dodaniu 60% AICI3 wychwytywano przepuszczając gaz przez roztwór stężonego NaOH. Analiza HPLC wykazała, że reakcja zaszła w 95% w 10 minut po zakończeniu dodawania. Następnie, mieszaninę mieszano w 4°C przez 1 godzinę, po czym reakcję przerwano przez wylanie na lód. Kolejno, zawiesinę rozcieńczono H2O (1 l) i wyekstrahowano 3 razy CH2CI2. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 2 razy 1N HCl, 1 raz H2O, 2 razy 1M NaOH i 2 razy solanką, po czym wysuszono nad Na2SO4. Po usunięciu substancji lotnych, analiza HPLC wykazała, że pozostałość stanowi mieszanina 1:7 izomerów orto/para. Dwukrotne przekrystalizowanie z 400 ml absolutnego EtOH dało 230 g (64%) 5-bromo-2-chloro-4-etoksy-benzofenonu.
B.
PL 210 304 B1
B. 5-Bromo-2-chloro-4'-etoksydifenylometan
W 10°C, do poddawanego mieszaniu roztworu Et3SiH (400 ml, 2,51 mola) i 5-bromo-2-chloro-4'-etoksybenzofenonu (390 g, 1,15 mola) w 900 ml mieszaniny 1:2 1,2-dichloroetan/MeCN dodano BF3^Et2O (150 ml, 1,58 mola) z taką szybkością aby temperatura nie przekroczyła 20°C. Podczas dodawania zapewniono, że reakcja była umiarkowanie egzotermiczna. Następnie mieszaninę mieszano przez całą noc w 20°C, analiza HPLC wykazała, że reakcja zaszła w 90%. Po dodaniu dodatkowych 40 ml Et3SiH i 15 ml BF^Et2O, mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 50°C przez 3 godziny. (Uwaga, podwyższone temperatury zwiększają tworzenie się produktu reakcji Rittera, N-acetylo-5-bromo-2-chloro-4'-etoksyfenylometyloaminy). Po ochłodzeniu, reakcje przerwano za pomocą 120 g KOH w 300 ml H2O. Następnie, mieszano przez 2 godziny, po czym warstwy rozdzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano 2 razy CH2CI2; połączone warstwy organiczne przemyto jeden raz 300 ml porcjami 2M KOH, 2 razy H2O zawierającą 10% solankę w celu ułatwienia rozdzielania faz i 2 razy solanką, po czym wysuszono nad Na2SO4. Po usunięciu substancji lotnych, pozostałość przekrystalizowano z absolutnego EtOH, co dało 230 g 5-bromo-2-chloro-4'-etoksydifenylometan, w postaci białej substancj i stałej.
C.
C. 2,3,4,6-Tetra-O-trimetylosililo-e-D-glukolakton
W atmosferze Ar, w -5°C, do poddawanego mieszaniu roztworu glukonolaktonu (239 g, 1,34 mola) i N-metylomorfoliny (1180 ml, 10,73 mola) w 2,4 l THF, dodano, za pomocą wkraplacza, chlorek trimetylosililu (1022 ml, 8,05 mola) z taką szybkością, że temperatura nie przekroczyła 5°C. Po 1 godzinie, poddawaną mieszaniu mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 35°C przez 5 godzin, po czym ochłodzono do 20°C gdy mieszaninę reakcyjną mieszano przez całą noc. Po rozcieńczeniu 3,6 l toluenu, mieszaninę ochłodzono do 0-5°C, po czym ostrożnie dodano 7 l H2O, z taką szybkością, że temperatura nie przekroczyła 10°C. Uwaga, wystąpiła ostra reakcja egzotermiczna po dodaniu pierwszej porcji H2O. Po mieszaniu, fazy pozostawiono w celu rozwarstwienia i następnie rozdzielenia. Fazę organiczną przemyto wodnym roztworem NaH2PO4 (2 l), H2O (1 l) i solanką (1 l). Następnie, warstwę organiczną zatężono w próżni stosując wyparkę obrotową; otrzymany jasnożółty olej roztworzono dwa razy w toluenie i ponownie zatężono, co dało 616 g tytułowego związku.
D.
D. W atmosferze Ar, w -78°C, do poddawanego mieszaniu roztworu związku z etapu B, 5-bromo-2-chloro-4'-etoksydifenylometanu (150 g, 0,46 mola) w 1,15 l mieszaniny 1:2 suchy THF/toluen dodano kroplami 184 ml 1,5M roztwór n-BuLi w heksanie, zapewniając, że temperatura pozostawała poniżej -70°C. Po dodaniu, mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym roztwór ten przeniesiono przez kaniulę do poddawanego mieszaniu w -78°C roztworu związku z etapu C, 2,3,4,6-tetra-O-trimetylosililo-e-D-glukolaktonu (136 g, 0,51 mola) w 1,1 l toluenu, z taką szybkością, że temperatura reakcji utrzymywała się poniżej -70°C. Roztwór mieszano przez 30 minut w -78°C, po czym reakcje zakończono przez dodanie 1 l MeOH zawierającego kwas metanosulfonowy (41,8 ml, 0,64 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez całą noc, aż temperatura wzrosła do 20°C. Analiza
PL 210 304 B1
HPLC wykazała dwa nowe piki odpowiadające masie oczekiwanego O-metyloglukozydu; proporcja typowo wynosiła od 95:5 do 80:20. Pożądany produkt odpowiadał większemu z krótszych czasów retencji. Uwaga, dłuższe czasy reakcji lub dodanie 50% więcej kwasu metanosulfonowego będzie przekształcał cały produkt izomeryczny w pożądany O-metyloglukozyd. Reakcję, po zakończeniu, ugaszono przez dodanie NaHCO3 (37 g, 0,37 mola) w 200 ml H2O. Jeśli odczyn pH nie był słabo zasadowy, przed dwukrotnym rozcieńczeniem H2O, dodano więcej NaHCO3 i 3 razy wyekstrahowano EtOAc. Połączone frakcje EtOAc przemyto solanką i wysuszono nad Na2SO4. Po zatężeniu z zastosowaniem obrotowej wyparki, pozostałość rozpuszczono w gorącym toluenie (150 ml). Otrzymany roztwór wlano do litra poddawanego mieszaniu heksanu. Osad zebrano metodą próżniowej filtracji; otrzymany placek filtracyjny przemyto 2 razy 500 ml heksanu i następnie wysuszono, co dało 171 g tytułowego związku w postaci białej substancji stałej.
E.
E. W -10°C, do poddawanego mieszaniu roztworu związku z etapu D, O-metyloglukozydu (123 g, 0,28 mmola) w 1,2 l mieszaniny CH2Cl2/MeCN dodano Et3SiH (65,27 g, 0,56 mola), po czym dodano BF3^Et2O (59,75 g, 0,42 mola) z taką szybkością, że temperatura utrzymuje się między -5°C i -10°C. Poddawany mieszaniu roztwór pozostawiono do ogrzania się do 0°C przez 5 godzin. Gdy analiza HPLC wykazała, że reakcja zaszła do końca, reakcję zakończono przez dodanie nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 (310 ml). Organiczne substancje lotne usunięto pod próżnią stosując wyparkę obrotową. Pozostałość rozdzielono między 2 litry każdego z nich EtOAc i H2O. Po rozdzieleniu faz, warstwę H2O wyekstrahowano 2 razy 2 litrową porcję EtOAc. Połączone fazy organiczne przemyto H2O (2 l) i solanką (2 l), po czym wysuszono nad MgSO4, inhibitor zatężono z zastosowaniem wyparki obrotowej, co dało 104,6 g, w postaci żółtej zestalonej piany. Po roztworzeniu tej pozostałości w CH2CI2 (750 ml), pirydyny (200 g, 2,56 moli) w jednej porcji. Po reakcji egzotermicznej podwyższającej temperaturę do temperatury od 28°C do 47°C, dodano DMAP (1,56 g, 13 mmoli) . Reakcję przerwano po 1,5 godzinie przez dodanie H2O (1,8 l), po czym analiza HPLC wykazała, że reakcja zaszła całkowicie. Mieszaninę wyekstrahowano 2 razy CH2CI2 (całkowita objętość 2,7 l); połączone warstwy organiczne przemyto 2 razy 1M HCl (1,8 l), 2 razy solanką (1,8 l), po czym wysuszono nad MgSO4. Pozostałość, po zatężeniu z wykorzystaniem wyparki obrotowej, przekrystalizowano z absolutnego EtOH (750 ml), co dało 89,5 g pożądanego tetraacetylowanego β-C-glukozydu, w postaci białej substancji stałej. Ług macierzysty zawierał odpowiedni α-C-glukozyd, a także bardziej polarny izomer furanozy.
F.
PL 210 304 B1
F. Alternatywnie, O-metyloglukozyd z etapu D można najpierw acetylować i następnie zredukować, z wytworzeniem pożądanego tetraacetylowanego C-aryloglukozydu, z wykorzystaniem następującej procedury.
Roztwór z etapu D, O-metyloglukozyd (3,0 g, 6,8 mmola) w toluenie (45 ml) zawierającym diizopropyloetyloaminę (6,9 l, 40 mmoli) ochłodzono do 0°C, po czym dodano bezwodnik octowy (3,35 ml, 35,5 mmola) i DMAP (84 mg, 0,68 mmola). Roztwór pozostawiono do stopniowego ogrzania się do 20°C; po czterech godzinach, analiza TLC wykazała, że zaszła całkowicie do tetraoctanu. Reakcję przerwano przez dodanie 50 ml 20% H3PO4. Po rozdzieleniu warstw, fazę wodną wyekstrahowano 2 razy toluenem. Połączone warstwy organiczne przemyto 1 raz 50 ml H2O, po czym zatężono w próżni. Otrzymany olej rozpuszczono w 20 ml toluenu i ponownie zatężono, co dało gęsty olej (4,15 g), który użyto bez dalszego oczyszczania.
Roztwór powyższego surowego oleju (4,15 g, 6,8 mmola) w MeCN (60 ml) zawierającym jeden równoważnik H2O (123 mg, 6,8 mmola) ochłodzono do 0°C, po czym dodano Et3SiH (3,27 ml, 20,5 mmola), a następnie BFyEt2O (1,73 ml, 13,7 mmola). Po mieszaniu przez 1 godzinę, roztwór pozostawiono do ogrzania się do 20°C. Po 4 godzinach, analiza HPLC wykazała, że reakcja dalej nie postępuje, zachodząc w 60%, dodano 2 ml Et3SiH i 1 ml BFyEt2O. Dwie godziny później, analiza HPLC nie stwierdziła żadnej substancji wyjściowej. Po dodaniu wodnego roztworu NaHCO3 w celu zakończenia reakcji, mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym wyekstrahowano 3 razy za pomocą EtOAc. Połączone warstwy organiczne przemyto 1 raz wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, po czym wysuszono nad Na2SO4. Otrzymany po zatężeniu w próżni olej rozpuszczono w 70 ml gorącej mieszaniny 25% EtOAc/heksan. Po ochłodzeniu, wykrystalizowało 2,45 g pożądanego tetraacetylowanego β-C-aryloglukozydu, który następnie wyodrębniono przez filtrację.
G.
G. W 20°C, do poddawanego mieszaniu roztworu tetraacetylowanego β-C-glukozydu (27,2 g, 49 mmoli) (wytworzonego w sposób opisany w etapie E), w 480 ml mieszaniny 2:3:1 THF/MeOH/H2O dodano LiOH^H2O (2,3 g, 57 mmoli). Po mieszaniu przez całą noc, substancje lotne usunięto w wyparce obrotowej. Pozostałość, po rozpuszczeniu w EtOAc (300 ml), przemyto 1 raz solanką (150 ml), 1 raz solanką (50 ml) zawierającą 10 ml 5% wodnego roztworu KHSO4 i na koniec solanką (50 ml), po czym wysuszono nad Na2O4. Substancje lotne usunięto stosując wyparkę obrotową i otrzymany olej w minimalnej ilości CH2CI2 spieniono w próżni, co dało 20,4 g pożądanego związku tytułowego, C-aryloglukozyd w postaci szklistej białawej substancji stałej zawierającej 0,11% EtOAc.
Czas retencji HPLC: 7,08 minut, czystość 94%, kolumna YMC S5 C-18 4,6x50 mm, 1,5 ml/minutę, detekcja przy 220 nM; gradient 8 minut 0-100% B utrzymywano 5 minut przy 100% B.
Rozpuszczalnik A: 10% MeOH/H2O + 0,2% H3PO4. Rozpuszczalnik B: 90% MeOH/H2O + 0,2% H3PO4.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,33 (d, 1H, J=6 Hz), 7,31 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,31 (dd, 1H, J=6 Hz, J=2,2 Hz), 7,07 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,78 (d, 2H, J=8,8 Hz), 4,07-3,90 (m, 7H), 3,85 (d, 1H, J=10,6 Hz), 3,69 (dd, 1H, J=5,3, 10,6 Hz), 3,42-3,25 (m, 4H) Hz), 1, 34 (t, 3H, J=7 Hz).
13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 158,8, 140,0, 139,9, 134,4, 132,9, 131,9, 130,8, 130,1, 128,2, 115,5, 82,9, 82,2, 79,7, 76,4, 71, 9, 64,5, 63,1, 39,2, 15,2.
Analiza obliczona dla C21H25CIO6 LC-MS [M+Na+] 431; Stwierdzono: 431.

Claims (4)

1. Pochodna C-aryloglukozydu o wzorze (I)
2. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną pochodną C-aryloglukozydu o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1.
3. Zastosowanie pochodnej C-aryloglukozydu o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia lub opóźniania postępu albo początku cukrzycy, retinopatii cukrzycowej, neuropatii cukrzycowej, nefropatii cukrzycowej, opóźnionego gojenia ran, oporności na insulinę, hiperglikemii, hiperinsulinemii, podwyższonych poziomów kwasów tłuszczowych lub glicerolu we krwi, hiperlipidemii, otyłości, nadmiaru triglicerydów we krwi, zespołu X, powikłań cukrzycowych, miażdżycy naczyń lub nadciśnienia, albo zwiększania poziomów lipoprotein o dużej gęstości.
4. Związek pośredni do wytwarzania C-aryloglukozydu o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1, który stanowi związek wybrany z grupy obejmującej związki o wzorze
PL373369A 2002-05-20 2003-05-15 Pochodna C-aryloglukozydu, kompozycja farmaceutyczna oraz związek pośredni PL210304B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/151,436 US6515117B2 (en) 1999-10-12 2002-05-20 C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL373369A1 PL373369A1 (pl) 2005-08-22
PL210304B1 true PL210304B1 (pl) 2011-12-30

Family

ID=29582046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL373369A PL210304B1 (pl) 2002-05-20 2003-05-15 Pochodna C-aryloglukozydu, kompozycja farmaceutyczna oraz związek pośredni

Country Status (39)

Country Link
US (1) US6515117B2 (pl)
EP (1) EP1506211B1 (pl)
JP (4) JP5090621B2 (pl)
KR (1) KR101021752B1 (pl)
CN (5) CN101092409A (pl)
AR (1) AR040032A1 (pl)
AT (1) ATE353334T1 (pl)
AU (1) AU2003237886B2 (pl)
BE (2) BE2013C025I2 (pl)
BR (2) BR122017015091B8 (pl)
CA (1) CA2486539C (pl)
CY (3) CY1106465T1 (pl)
DE (1) DE60311649T2 (pl)
DK (1) DK1506211T3 (pl)
ES (1) ES2280759T3 (pl)
FR (2) FR13C0022I2 (pl)
GE (1) GEP20084403B (pl)
HK (1) HK1205120A1 (pl)
HR (1) HRP20041084B1 (pl)
IL (1) IL165119A0 (pl)
IN (1) IN2004DE03573A (pl)
IS (1) IS7529A (pl)
LT (1) LTC1506211I2 (pl)
LU (2) LU92182I2 (pl)
ME (2) MEP13008A (pl)
MX (1) MX249731B (pl)
MY (1) MY142499A (pl)
NO (4) NO329107B1 (pl)
NZ (1) NZ536605A (pl)
PE (1) PE20040760A1 (pl)
PL (1) PL210304B1 (pl)
PT (1) PT1506211E (pl)
RS (1) RS51469B (pl)
RU (4) RU2337916C2 (pl)
SI (1) SI1506211T1 (pl)
TW (1) TWI310770B (pl)
UA (1) UA77306C2 (pl)
WO (1) WO2003099836A1 (pl)
ZA (1) ZA200409295B (pl)

Families Citing this family (349)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1020944C (zh) * 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
FR2809310B1 (fr) * 2000-05-26 2004-02-13 Centre Nat Rech Scient Utilisation de derives de biguanide pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant
WO2002043731A2 (en) 2000-11-30 2002-06-06 University Of Florida Treatments for neurogenetic disorders, impulse control disorders, and wound healing
NZ528216A (en) * 2001-02-24 2006-12-22 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
ES2321815T3 (es) * 2001-04-04 2009-06-12 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Combinacion terapeutica que comprende inhibidores de reabsorcion e glucosa y moduladores ppar.
US6774112B2 (en) * 2001-04-11 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
US20030087843A1 (en) * 2001-09-05 2003-05-08 Washburn William N. O-pyrazole glucoside SGLT2 inhibitors and method of use
TWI254635B (en) * 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2004031203A1 (ja) * 2002-10-04 2004-04-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
DE10258007B4 (de) * 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
MXPA05007052A (es) * 2003-01-03 2005-08-18 Squibb Bristol Myers Co Metodos para producir c-aril-glucosidos como inhibidores de sglt2.
EP1457206A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-15 Fournier Laboratories Ireland Limited Combined use of a fibrate and orlistat for the treatment of obesity
TWI309980B (en) 2003-03-14 2009-05-21 Yamanouchi Pharma Co Ltd C-glycoside derivatives or salts thereof
JP2004300102A (ja) * 2003-03-31 2004-10-28 Kissei Pharmaceut Co Ltd 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
WO2005012242A2 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted benzimidazole-, benztriazole-, and benzimidazolone-o-glucosides
AU2004261264A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indazole-O-glucosides
US8785403B2 (en) * 2003-08-01 2014-07-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
AR048282A1 (es) * 2003-08-01 2006-04-19 Janssen Pharmaceutica Nv Indol- o - glucosidos sustituidos
TW200521131A (en) * 2003-08-01 2005-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted fused heterocyclic c-glycosides
PL1651658T5 (pl) * 2003-08-01 2020-11-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Nowe związki o działaniu inhibitującym transporter zależny od sodu
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
ZA200606792B (en) * 2004-03-04 2007-12-27 Kissei Pharmaceutical Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
EP2360165A3 (de) 2004-03-16 2012-01-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituierte Benzol-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2568640C (en) 2004-06-04 2011-08-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
DE102004034690A1 (de) * 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200606129A (en) * 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
CA2574451A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl phenyl-substituted cyclene, medicaments containing these compounds, their use, and method for the production thereof
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
CA2581922A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 1-(.beta.-d-glycopyranosyl)-3-substituted nitrogenous heterocyclic compound, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
DE102004048388A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20060089325A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-27 Sanjay Bhanot Antisense modulation of PTP1B expression
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
JP2008524162A (ja) * 2004-12-16 2008-07-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体、該化合物を含む薬物、その使用及びその製造方法
TW200637869A (en) * 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
MY147375A (en) * 2005-01-31 2012-11-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Indole derivatives
AR053329A1 (es) * 2005-01-31 2007-05-02 Tanabe Seiyaku Co Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt)
WO2006086464A2 (en) * 2005-02-10 2006-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
DE602006009772D1 (de) * 2005-02-23 2009-11-26 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose-cotransporters typ 2 (sglt2)
CA2605245A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7723309B2 (en) * 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) * 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007000445A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200726755A (en) * 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
TW200733966A (en) * 2005-07-27 2007-09-16 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituted ((hetero)cycloalkylethynyl-benzyl)-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
AU2006275694A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydro-1H-pyrido(4,3,b)indoles as serotonin receptor agonists and antagonists
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
CA2620566A1 (en) * 2005-08-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
RU2008113050A (ru) * 2005-09-08 2009-10-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-(4-ЭТИНИЛБЕНЗИН)-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
AR056195A1 (es) * 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
GEP20105033B (en) * 2005-12-28 2010-06-25 Takeda Pharmaceuticals Co Therapeutic agent for diabetes
EP1989191B1 (en) * 2006-02-15 2011-07-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20080251A1 (es) * 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
NZ573360A (en) 2006-05-04 2012-08-31 Boehringer Ingelheim Int Polymorphic forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
WO2007143052A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-13 Glycomimetics, Inc. Galactosides and thiodigalactosides as inhibitors of pa-il lectin from pseudomonas
DE102006028862A1 (de) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
TWI432446B (zh) 2006-07-27 2014-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用
TWI403516B (zh) 2006-07-27 2013-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes
TWI418556B (zh) * 2006-07-27 2013-12-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吲哚衍生物
EP2054426A1 (en) 2006-08-15 2009-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
US8956625B2 (en) * 2006-09-07 2015-02-17 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Inactivated polio vaccines
TWI499414B (zh) 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
US20080194575A1 (en) * 2006-10-04 2008-08-14 Naiara Beraza Treatment for non-alcoholic-steatohepatitis
CA2664920A1 (en) 2006-10-13 2008-04-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Thioglucose spiroketal derivative and use thereof as therapeutic agent for diabetes
EP2086991A1 (en) 2006-10-27 2009-08-12 Boehringer Ingelheim International GmbH CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
UY30730A1 (es) * 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
WO2008070609A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Thienyl-containing glycopyranosyl derivatives as antidiabetics
MY157365A (en) 2006-12-06 2016-05-31 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds and uses
US8198464B2 (en) 2006-12-21 2012-06-12 Astellas Pharma Inc. Method for producing C-glycoside derivative and intermediate for synthesis thereof
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
US7846945B2 (en) * 2007-03-08 2010-12-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Piperdine-based inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 and methods of their use
PE20090185A1 (es) * 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
TW200904454A (en) * 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
AU2014201239B2 (en) * 2007-03-22 2016-03-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations containing dapagliflozin propylene glycol hydrate
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EA017411B1 (ru) * 2007-07-26 2012-12-28 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. Способы и соединения, предназначенные для получения ингибиторов котранспортера натрий-глюкозы 2 типа
PE20090603A1 (es) * 2007-08-16 2009-06-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv
CL2008002427A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
RU2569749C2 (ru) * 2007-08-17 2015-11-27 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
UA99924C2 (en) 2007-08-23 2012-10-25 Теракос, Инк. Benzylbenzol derivatives and using thereof
MX2010002695A (es) * 2007-09-10 2010-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Proceso para la preparacion de compuestos utiles como inhibidores de transportador de glucosa dependiente de sodio (sglt).
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
WO2009068617A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-d) pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators for the teatment of cns disorders
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
CN104387354A (zh) * 2007-12-27 2015-03-04 阿斯利康公司 Sglt2 抑制剂的晶体结构及其制备方法
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
EP2236137B1 (en) * 2008-01-31 2015-06-24 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for treatment of fatty liver diseases
CN101503399B (zh) * 2008-02-04 2012-06-27 白鹭医药技术（上海）有限公司 C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
PE20140960A1 (es) * 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
DE102008017590A1 (de) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
US8791077B2 (en) * 2008-05-22 2014-07-29 Astrazeneca Ab Method for treating hyperuricemia employing an SGLT2 inhibitor and composition containing same
WO2009143021A1 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating and preventing kidney stones employing an sglt2 inhibitor and composition containing same
US8518895B2 (en) 2008-05-22 2013-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating hyponatremia employing an SGLT2 inhibitor and composition containing same
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
AU2009256157B2 (en) 2008-06-04 2014-12-18 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009243A1 (en) * 2008-07-15 2010-01-21 Theracos, Inc. Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
EA031225B1 (ru) * 2008-08-15 2018-12-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Ингибиторы дпп-4 для заживления ран
NZ604897A (en) * 2008-08-22 2014-03-28 Theracos Sub Llc Processes for the preparation of sglt2 inhibitors
WO2010023594A1 (en) * 2008-08-28 2010-03-04 Pfizer Inc. Dioxa-bicyclo[3.2.1.]octane-2,3,4-triol derivatives
NZ590788A (en) 2008-09-08 2012-11-30 Boehringer Ingelheim Int Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of cns disorders
AU2009290911A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20110230403A1 (en) * 2008-09-19 2011-09-22 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
WO2010045656A2 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
MX2011006713A (es) 2008-12-23 2011-07-13 Boehringer Ingelheim Int Formas salinas de compuesto organico.
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
BRPI1013640A2 (pt) 2009-02-13 2019-09-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh composicao farmaceutica, metodos para o tratamento e usos dos mesmos
CN102307577A (zh) 2009-02-13 2012-01-04 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途
WO2010092126A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives, pharmaceutical dosage form thereof, process for their preparation and uses thereof for improved glycemic control in a patient
TWI460187B (zh) * 2009-02-23 2014-11-11 大正製藥股份有限公司 ４－異丙基苯基葡萄糖醇化合物
EP2226076A1 (de) 2009-02-25 2010-09-08 Henning Vollert Pflanzlicher Extrakt zur Prophylaxe und Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
PL2414363T3 (pl) 2009-03-31 2014-06-30 Boehringer Ingelheim Int Pochodne 1-heterocyklilo-1,5-dihydro-pirazolo[3,4-d]pirymidyn-4-onu i ich zastosowanie jako modulatorów PDE9A
CN102639125A (zh) * 2009-05-27 2012-08-15 百时美施贵宝公司 使用sglt2抑制剂及其组合物在对先前用其它抗糖尿病药进行的治疗具有耐受的患者中治疗ii型糖尿病的方法
US20110009347A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
CA2767258C (en) 2009-07-10 2016-09-13 Janssen Pharmaceutica Nv Crystallisation process for 1-(.beta.-d-glucopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl] benzene
AR077859A1 (es) * 2009-08-12 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Int Compuestos para el tratamiento de trastornos del snc
JP5736377B2 (ja) * 2009-09-30 2015-06-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］ベンゼンの結晶形の調製方法
PT2486029E (pt) * 2009-09-30 2015-10-14 Boehringer Ingelheim Int Processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glucopiranosilo
UY32919A (es) * 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
CA2777528C (en) * 2009-10-14 2018-09-18 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
US8163704B2 (en) * 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
CA2777857C (en) 2009-11-02 2014-12-02 Pfizer Inc. Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives
EP2498759B1 (en) 2009-11-13 2018-08-01 AstraZeneca AB Immediate release tablet formulations
SMT201800495T1 (it) * 2009-11-13 2018-11-09 Astrazeneca Ab Formulazioni di compresse a doppio strato
JP2013510834A (ja) 2009-11-16 2013-03-28 メリテク ［１，５］‐ジアゾシン誘導体
AU2010323068B2 (en) 2009-11-27 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
AR079438A1 (es) 2009-12-09 2012-01-25 Panacea Biotec Ltd Derivados de azucar, composiciones farmaceuticas y sus usos
CN102134226B (zh) * 2010-01-26 2013-06-12 天津药物研究院 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2552442A1 (en) 2010-03-30 2013-02-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
JP5596799B2 (ja) 2010-05-11 2014-09-24 田辺三菱製薬株式会社 カナグリフロジン含有錠剤
CN102883726A (zh) 2010-05-11 2013-01-16 詹森药业有限公司 包含1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-2-噻吩基-甲基苯衍生物作为SGLT抑制剂的药物制剂
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
WO2011161161A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diabetes therapy
DK2603511T3 (en) 2010-08-12 2017-05-08 Boehringer Ingelheim Int 6-CYCLOALKYL-1, 5-DIHYDRO-PYRAZOLO- [3,4-D] PYRIMIDIN-4-ON DERIVATIVES AND THEIR USES AS PDE9A INHIBITORS
WO2012025857A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
CN103370064A (zh) 2010-09-03 2013-10-23 百时美施贵宝公司 使用水溶性抗氧化剂的药物制剂
WO2012037034A1 (en) 2010-09-14 2012-03-22 Glycomimetics, Inc. E-selectin antagonists
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012041898A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
CN102453026A (zh) 2010-10-27 2012-05-16 上海艾力斯医药科技有限公司 C-芳基葡糖苷衍生物、制备方法及其应用
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
TWI631963B (zh) * 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
CA2826391C (en) 2011-02-01 2017-01-24 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical formulations including an amine compound
US20130035281A1 (en) * 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
WO2012109996A1 (zh) 2011-02-18 2012-08-23 上海璎黎科技有限公司 一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
CN102167715B (zh) * 2011-03-07 2013-04-24 上海惠斯生物科技有限公司 一种钠-葡萄糖协同运转蛋白-2原料药的共晶制备方法
CN103596944B (zh) 2011-04-13 2017-02-22 詹森药业有限公司 可用作sglt2的抑制剂的化合物的制备方法
EP2703396B1 (en) * 2011-04-25 2016-06-22 Beijing Prelude Pharm. Sci.& Tech. Co., Ltd. Inhibitor of sodium-dependent glucose transport protein and preparation method therefor and use thereof
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
RU2603769C2 (ru) * 2011-05-26 2016-11-27 Тфшем Семейство арил, гетероарил, о-арил и о-гетероарил карбасахаров
EP2714049A1 (en) * 2011-06-03 2014-04-09 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin and cyclodextrin
ES2448398T3 (es) 2011-06-03 2014-03-13 Ratiopharm Gmbh Composición farmacéutica que comprende dapagliflozina y ciclodextrina
CA2837627A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sglt-2 inhibitors for treating metabolic disorders in patients treated with neuroleptic agents
KR101719758B1 (ko) 2011-06-25 2017-03-24 수안주 파마 코포레이션 리미티드 씨 글루코사이드 유도체
US20130035298A1 (en) 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2013010964A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US9018249B2 (en) 2011-09-13 2015-04-28 Panacea Biotec Limited SGLT inhibitors
US8999941B2 (en) * 2011-10-31 2015-04-07 Scinopharm Taiwan, Ltd. Crystalline and non-crystalline forms of SGLT2 inhibitors
EP2597090A1 (en) * 2011-11-28 2013-05-29 Sandoz AG Crystalline dapagliflozin hydrate
BR112014014547B1 (pt) 2011-12-22 2022-09-27 Glycomimetics, Inc Composto, composição e métodos de uso
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
EP2849754B1 (en) 2012-05-14 2022-09-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2013178064A1 (zh) * 2012-05-29 2013-12-05 广东东阳光药业有限公司 吡喃葡萄糖基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP2679229B1 (de) 2012-06-30 2019-02-27 BioActive Food GmbH Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
TW201414472A (zh) 2012-08-30 2014-04-16 大正製藥股份有限公司 Ｓｇｌｔ２抑制藥與抗高血壓藥之組合
ES2668045T3 (es) 2012-12-07 2018-05-16 Glycomimetics, Inc. Compuestos, composiciones y métodos que usan antagonistas de la E-selectina para la movilización de las células hematopoyéticas
CN103910769B (zh) 2012-12-31 2018-10-02 上海璎黎药业有限公司 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用
EP2774619B1 (de) 2013-03-04 2016-05-18 BioActive Food GmbH Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
EP3466431B1 (en) 2013-03-14 2023-11-15 MSD International GmbH Crystalline forms and methods for preparing sglt2 inhibitors
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
WO2014161836A1 (en) 2013-04-04 2014-10-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in equine animals
HK1213818A1 (zh) 2013-04-05 2016-07-15 勃林格殷格翰国际有限公司 依帕列净的治疗用途
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303098A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HUE058731T2 (hu) 2013-04-18 2022-09-28 Boehringer Ingelheim Int Gyógyászati készítmények, kezelési eljárások és ezek alkalmazásai
WO2014178040A1 (en) 2013-04-29 2014-11-06 Mapi Pharma Ltd. Co-crystals of dapagliflozin
AU2014274812B2 (en) 2013-06-05 2018-09-27 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
EP3049398A1 (en) 2013-09-23 2016-08-03 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of dapagliflozin
US20160237054A1 (en) * 2013-09-27 2016-08-18 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the purification of dapagliflozin
CN104513283B (zh) 2013-09-27 2018-01-16 广东东阳光药业有限公司 吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用
CN105611920B (zh) 2013-10-12 2021-07-16 泰拉科斯萨普有限责任公司 羟基-二苯甲烷衍生物的制备
US20160280619A1 (en) * 2013-10-31 2016-09-29 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 4-bromo-1-chloro-2-(4-ethoxybenzyl)benzene
PL3082829T3 (pl) 2013-12-17 2021-09-06 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Inhibitory sglt2 do leczenia zaburzeń metabolicznych u zwierząt kotowatych
US9902751B2 (en) 2013-12-30 2018-02-27 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of empagliflozin
US9315438B2 (en) 2014-01-03 2016-04-19 Xuanzhu Pharma Co., Ltd Optically pure benzyl-4-chlorophenyl-C-glucoside derivative
CN104761522B (zh) * 2014-01-03 2017-02-15 山东轩竹医药科技有限公司 光学纯的苄基‑4‑氯苯基的c‑糖苷衍生物
CN103739581B (zh) * 2014-01-23 2016-11-23 中国药科大学 C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂
US10603300B2 (en) 2014-01-23 2020-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in canine animals
CN104829572B (zh) * 2014-02-10 2019-01-04 江苏豪森药业集团有限公司 达格列净新晶型及其制备方法
IN2014MU00626A (pl) * 2014-02-21 2015-09-25 Cadila Healthcare Ltd
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
EP3110402A1 (en) 2014-02-28 2017-01-04 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Dapagliflozin compositions
IN2014CH01141A (pl) * 2014-03-06 2015-09-11 Msn Lab Private Ltd
HUE068880T2 (hu) 2014-04-01 2025-02-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Hipofízis pars intermedia diszfunkció kezelése lófélékben
CN105001213B (zh) 2014-04-14 2020-08-28 上海迪诺医药科技有限公司 C-芳基糖苷衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
EP2944311A1 (de) 2014-05-16 2015-11-18 BioActive Food GmbH Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
CN106714796A (zh) * 2014-05-16 2017-05-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于抑制sglt2抑制剂的胰高血糖素分泌的方法
WO2015198227A1 (en) 2014-06-23 2015-12-30 Sun Pharmaceutical Industries Limited Co-crystal of dapagliflozin with citric acid
KR102539788B1 (ko) 2014-09-25 2023-06-07 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 말과 동물의 대사 장애를 예방하기 위한 sglt2 억제제와 도파민 작용제의 병용 치료
JP2017528499A (ja) 2014-09-25 2017-09-28 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ 肝臓の疾患を治療するためのオメガ３脂肪酸とｓｇｌｔ−２阻害薬との併用剤
CN104327027B (zh) * 2014-10-14 2017-04-05 中国药科大学 一类新型c‑芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂
CN104478839A (zh) * 2014-11-24 2015-04-01 苏州乔纳森新材料科技有限公司 一种达格列净的合成方法
CN104496952B (zh) * 2014-11-28 2017-04-19 深圳翰宇药业股份有限公司 一种达格列净的合成方法
US10519181B2 (en) 2014-12-03 2019-12-31 Glycomimetics, Inc. Heterobifunctional inhibitors of E-selectins and CXCR4 chemokine receptors
CN105753910A (zh) * 2014-12-16 2016-07-13 康普药业股份有限公司 一种卡格列净中间体的制备方法
CN104529970A (zh) * 2015-01-08 2015-04-22 江苏联环药业股份有限公司 制备达格列净的方法
CN104478968A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478959A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含腈基联苯双葡萄糖苷结构化合物、其制备方法和用途
CN104478957A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含腈基苯和双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478966A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯胺噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104530149A (zh) * 2015-01-14 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 卤代苯基双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478965A (zh) * 2015-01-15 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类烷氧基苯基s-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478963A (zh) * 2015-01-15 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含腈基苯s-葡萄糖苷结构的化合物及其用途
CN104497070A (zh) * 2015-01-15 2015-04-08 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含三氟甲基苯s-葡萄糖苷结构的化合物和用途
WO2016128995A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of sglt inhibitor compounds
WO2016144862A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
WO2016161995A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Zentiva, K.S. Solid forms of amorphous dapagliflozin
WO2016178148A1 (en) * 2015-05-05 2016-11-10 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of dapagliflozin
CN106317068A (zh) * 2015-06-23 2017-01-11 中国科学院上海药物研究所 一种c,o-螺环芳基糖苷类化合物及其制备和应用
CN104961715B (zh) * 2015-07-10 2017-08-22 浙江美诺华药物化学有限公司 一种达格列净的制备方法
EP3349762B1 (en) 2015-09-15 2021-08-25 Laurus Labs Limited Co-crystals of sglt2 inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
CZ2015729A3 (cs) 2015-10-13 2017-04-26 Zentiva, K.S. Příprava intermediátů pro syntézu Canagliflozinu a Dapagliflozinu
CN105218329B (zh) * 2015-10-15 2017-05-03 上海应用技术学院 一种列净类似物中间体及其制备方法
WO2017064193A1 (en) 2015-10-15 2017-04-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic myopathy
US9845303B2 (en) 2015-10-19 2017-12-19 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dapagliflozin
CN106892929B (zh) * 2015-12-17 2020-01-14 上海艾力斯医药科技有限公司 螺缩酮衍生物及其制备方法和应用
CN105693669A (zh) * 2015-12-28 2016-06-22 南昌大学 一种抗糖尿病化合物及其制备方法和用途
PT3404033T (pt) * 2016-01-04 2020-10-30 Jeil Pharmaceutical Co Ltd Derivado de c-glucósido que contém um anel de fenilo fundido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para preparação do mesmo e composição farmacêutica que compreende o mesmo
WO2017118945A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Lupin Limited Premix of dapagliflozin and process for the preparation thereof
WO2017127422A1 (en) 2016-01-22 2017-07-27 Glycomimetics, Inc. Glycomimetic inhibitors of pa-il and pa-iil lectins
US9834533B2 (en) * 2016-02-19 2017-12-05 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparing SGLT2 inhibitors and intermediates thereof
US11291678B2 (en) 2016-03-02 2022-04-05 Glycomimetics, Inc Methods for the treatment and/or prevention of cardiovascular disease by inhibition of E-selectin
BR112018069782A2 (pt) 2016-03-31 2019-01-29 Lupin Ltd composição farmacêutica de dapagliflozina
CN107304194A (zh) * 2016-04-20 2017-10-31 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 制备达格列净的方法
US10464915B2 (en) * 2016-05-24 2019-11-05 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Dapagliflozin crystal form and preparation method and use thereof
WO2017203229A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Cipla Limited Dapagliflozin premixes
JP2019517542A (ja) 2016-06-10 2019-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
EP3497131B1 (en) 2016-08-08 2022-03-09 GlycoMimetics, Inc. Combination of t-cell checkpoint inhibitors with inhibitors of e-selectin or cxcr4, or with heterobifunctional inhibitors of both e-selectin and cxcr4.
EP3497090B1 (en) * 2016-08-09 2022-08-03 Laurus Labs Limited Novel processes for preparation of dapagliflozin or its solvates or co-crystals thereof
WO2018029264A1 (en) 2016-08-10 2018-02-15 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Process for preparation of dapagliflozin and intermediates thereof
BR112019006642A2 (pt) 2016-10-07 2019-07-02 Glycomimetics Inc antagonistas multiméricos de e-selectina altamente potentes
EP3528800A1 (en) 2016-10-19 2019-08-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof
CN109922813A (zh) 2016-11-10 2019-06-21 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
KR20180058510A (ko) 2016-11-24 2018-06-01 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 약제학적 제제
CN108218928B (zh) * 2016-12-13 2020-06-30 华润双鹤药业股份有限公司 葡萄糖苷的二环衍生物及其制备方法和用途
WO2018142422A1 (en) * 2017-02-02 2018-08-09 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of dapagliflozin
CA3054605A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Glycomimetics, Inc. Galactopyranosyl-cyclohexyl derivatives as e-selectin antagonists
US11020412B2 (en) 2017-03-16 2021-06-01 Inventia Healthcare Limited Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin
JP2020515639A (ja) 2017-04-03 2020-05-28 コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド 進行性核上性麻痺の処置のためのＰＰＡＲγアゴニスト
WO2018207111A1 (en) 2017-05-09 2018-11-15 Piramal Enterprises Limited A process for the preparation of sglt2 inhibitors and intermediates thereof
AR112015A1 (es) 2017-06-09 2019-09-11 Novo Nordisk As Composiciones sólidas para administración oral
KR101943382B1 (ko) 2017-09-19 2019-01-29 오토텔릭바이오 주식회사 Sglt-2 저해제 및 안지오텐신 수용체 차단제를 포함하는 의약 조성물
WO2019108750A1 (en) 2017-11-30 2019-06-06 Glycomimetics, Inc. Methods of mobilizing marrow infiltrating lymphocytes and uses thereof
HRP20250732T1 (hr) * 2017-11-30 2025-08-15 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Kombinacija derivata 4-pirimidinsulfamida sa sglt-2 inhibitorom za liječenje bolesti povezanih s endotelinom
CA3085356A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Glycomimetics, Inc. Heterobifunctional inhibitors of e-selectin and galectin-3
US11707474B2 (en) 2018-03-05 2023-07-25 Glycomimetics, Inc. Methods for treating acute myeloid leukemia and related conditions
CN111989103A (zh) 2018-04-17 2020-11-24 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、其治疗方法和用途
KR102204439B1 (ko) 2018-05-14 2021-01-18 에이치케이이노엔 주식회사 Sglt-2 억제제 및 dpp-iv 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
EP3810623A1 (en) 2018-06-25 2021-04-28 Pharmathen S.A. A novel process for the preparation of sglt-2 inhibitors
AU2019304032B2 (en) * 2018-07-19 2021-12-09 Astrazeneca Ab Methods of treating HFpEF employing dapagliflozin and compositions comprising the same
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
KR102131359B1 (ko) 2018-09-07 2020-07-07 오토텔릭바이오 주식회사 안정성이 향상된 의약 조성물
CN112955214B (zh) 2018-10-29 2024-05-07 勃林格殷格翰国际有限公司 吡啶基磺酰胺衍生物、药物组合物及其用途
CN112955215B (zh) 2018-10-29 2024-05-17 勃林格殷格翰国际有限公司 吡啶基磺酰胺衍生物、药物组合物及其用途
CN109705075B (zh) * 2018-12-13 2022-12-23 苏中药业集团股份有限公司 一种达格列净的纯化方法
US11845771B2 (en) 2018-12-27 2023-12-19 Glycomimetics, Inc. Heterobifunctional inhibitors of E-selectin and galectin-3
MX2020005388A (es) 2019-08-30 2022-10-25 Astrazeneca Ab Uso de composiciones farmacéuticas que comprenden dapagliflozina e inhibidores de sglt2.
AU2020394498A1 (en) * 2019-11-28 2022-06-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of SGLT-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals
AU2021222297B2 (en) 2020-02-17 2026-01-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of SGLT-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines
EP4106732A1 (en) 2020-02-21 2022-12-28 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin
WO2021176096A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 Krka, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising sglt2 inhibitor
EP4114385A1 (en) 2020-03-06 2023-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating apol-1 dependent focal segmental glomerulosclerosis
EP4138826A1 (en) 2020-04-22 2023-03-01 Bayer Aktiengesellschaft Combination of finerenone and a sglt2 inhibitor for the treatment and/or prevention of cardiovascular and/or renal diseases
US20230165856A1 (en) 2020-04-29 2023-06-01 Astrazeneca Ab Dapagliflozin and ambrisentan for the prevention and treatment of covid-19
EP4161912A1 (en) 2020-06-05 2023-04-12 KRKA, d.d., Novo mesto Preparation of highly pure amorphous dapagliflozin
WO2021260617A1 (en) * 2020-06-25 2021-12-30 Hikal Limited An improved process for preparation of dapagliflozin propanediol monohydrate
CN119386017A (zh) 2020-07-10 2025-02-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗慢性肾病的齐泊腾坦和达格列净的组合
CN114209689B (zh) 2020-07-27 2023-02-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 用达格列净治疗慢性肾脏病的方法
HUE073485T2 (hu) 2020-07-27 2026-01-28 Astrazeneca Ab Dapagliflozin krónikus vesebetegség kezelésére szolgáló eljárásokban történõ alkalmazásra
WO2022051316A1 (en) 2020-09-03 2022-03-10 Coherus Biosciences, Inc. Fixed dose combinations of chs-131 and a sglt-2 inhibitor
EP4206212A4 (en) 2020-09-30 2024-05-22 Beijing Creatron Institute of Pharmaceutical Research Co., Ltd. SGLT-2 AND SARCOSINE INHIBITOR COCRYSTAL, PROCESS FOR PREPARATION THEREFOR AND USE THEREOF
TR202019592A2 (tr) 2020-12-03 2022-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Amorf dapagliflozinin katı farmasötik formülasyonları
WO2022119543A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A process for tablet formulations comprising amorphous dapagliflozin and metformin hydrochloride
TR202019590A2 (tr) 2020-12-03 2022-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dapagli̇flozi̇n ve metformi̇n hi̇droklorür formülasyonlarina yöneli̇k bi̇r proses
TR202019589A2 (tr) 2020-12-03 2022-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dapagli̇flozi̇n ve metformi̇n hi̇droklorür i̇çeren fi̇lm kapli tablet formülasyonu
US20240212818A1 (en) 2021-04-01 2024-06-27 Astrazeneca Uk Limited Systems and methods for managing prediabetes with a gliflozin sodiumglucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition
EP4079296A1 (en) 2021-04-21 2022-10-26 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A bilayer tablet formulation comprising amorphous dapagliflozin and metformin
EP4376830A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of renal diseases in non-human mammals
EP4376829A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in non-human mammals excluding felines, in particular canines
US20240269105A1 (en) 2021-07-28 2024-08-15 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
CN113773194B (zh) 2021-08-16 2023-05-02 浙江奥翔药业股份有限公司 作为降糖药合成原料的5-溴-2-氯-苯甲酸的制备方法
WO2023129595A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Newamsterdam Pharma B.V. Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
EP4212150A1 (en) 2022-01-13 2023-07-19 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A bilayer tablet composition comprising amorphous dapagliflozin and metformin
JP2025503136A (ja) 2022-01-26 2025-01-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 前糖尿病の治療又は２型糖尿病の発症リスクを低減する際に使用するためのダパグリフロジン
CN119110722A (zh) 2022-05-25 2024-12-10 勃林格殷格翰动物保健有限公司 包含sglt-2抑制剂的水性医药组合物
WO2023237512A1 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Astrazeneca Ab Combinations of rxfp1 modulators and sglt2 inhibitors
KR102490653B1 (ko) * 2022-08-03 2023-01-20 진양제약주식회사 다파글리플로진 및 글리메피리드를 포함하는 약제학적 조성물
KR20240028315A (ko) 2022-08-24 2024-03-05 주식회사 제뉴원사이언스 다파글리플로진, 시타글립틴, 및 메트포르민을 함유하는 복합 제제
KR20250140619A (ko) 2023-02-08 2025-09-25 아스트라제네카 아베 고단백뇨 만성 신장 질환의 치료를 위한 지보텐탄과 다파글리플로진의 조합
AU2024233233A1 (en) 2023-03-06 2025-09-11 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Systems for delivery of liquid pharmaceutical compositions in particular comprising one or more sglt-2 inhibitor(s)
EP4427742A1 (en) 2023-03-06 2024-09-11 Galenicum Health S.L.U. Pharmaceutical compositions comprising dapagliflozin and metformin
EP4431088A1 (en) 2023-03-06 2024-09-18 Galenicum Health S.L.U. Pharmaceutical compositions comprising dapagliflozin and metformin
WO2024210557A1 (ko) 2023-04-05 2024-10-10 한미약품 주식회사 개선된 안정성과 용출률이 확보된 사쿠비트릴-발사르탄 및 sglt-2 억제제를 포함하는 복합제제
AR132497A1 (es) 2023-04-24 2025-07-02 Newamsterdam Pharma B V Combinación de obicetrapib amorfo e inhibidor de sglt2
US20240390332A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment and/or prevention of renal diseases and/or hypertension in non-human mammals comprising one or more SGLT-2 inhibitors and telmisartan
CN121218995A (zh) 2023-05-24 2025-12-26 勃林格殷格翰动物保健有限公司 包含一或多种sglt-2抑制剂及匹莫苯丹和/或替米沙坦的非人类哺乳动物中心脏疾病的组合治疗和/或预防
EP4487910A1 (en) * 2023-07-06 2025-01-08 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Process for the preparation of dapagliflozin
WO2025069009A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Graviton Bioscience Bv Rock2 inhibitors in the treatment of obesity
EP4556001A1 (en) 2023-11-14 2025-05-21 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. A bilayer tablet composition comprising dapagliflozin and metformin
WO2025125513A1 (en) 2023-12-15 2025-06-19 AstraZeneca Ireland Limited Sglt2 inhibitors and baxdrostat for treating chronic kidney disease and hypertension
WO2025133907A1 (en) 2023-12-18 2025-06-26 Astrazeneca Ab Combination of zibotentan and dapagliflozin for the treatment of microvascular angina
WO2025160910A1 (en) * 2024-02-01 2025-08-07 New Wish Biotechnology Wuxi Co., Ltd. Indazole compound and pharmaceutical composition, preparation method and use thereof
WO2025163559A1 (en) 2024-02-01 2025-08-07 Astrazeneca Ab Combination of zibotentan and dapagliflozin for use for the treatment of hypertension
CN118908926A (zh) * 2024-07-24 2024-11-08 安徽海康药业股份有限公司 一种达格列净的合成方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03133746A (ja) * 1989-10-19 1991-06-06 Taiyo Kagaku Kogyo Kk 自立袋およびその製造方法
CA2102591C (en) 1992-11-12 2000-12-26 Kenji Tsujihara Hypoglycemic agent
EP0671953A4 (en) * 1992-11-13 1996-01-10 Univ Ohio State Res Found C-GLYCOSIDE ANALOG OF N- (HYDROXYPHENYL) RETINAMIDE-O-GLUCURONID.
US5444050A (en) * 1994-04-29 1995-08-22 Texas Biotechnology Corporation Binding of E-selectin or P-selectin to sialyl Lewisx or sialyl-Lewisa
JP2814950B2 (ja) 1994-05-11 1998-10-27 田辺製薬株式会社 血糖降下剤
US5830873A (en) 1994-05-11 1998-11-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivative and a process for preparing the same
JP3059088B2 (ja) 1995-11-07 2000-07-04 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
JP3034192B2 (ja) 1995-11-07 2000-04-17 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
JP3006513B2 (ja) 1995-11-07 2000-02-07 田辺製薬株式会社 医薬組成物
DE69712172T2 (de) 1996-12-26 2002-10-31 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU6024998A (en) 1997-01-15 1998-08-07 Glycomed Incorporated Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
JPH10245391A (ja) 1997-03-03 1998-09-14 Dainippon Ink & Chem Inc ７−グリコシロキシベンゾピラン誘導体を有効成分とする糖尿病治療剤
DE69830756T2 (de) * 1997-04-04 2006-05-04 Mitsubishi Pharma Corp. 2-Aminopropan-1,3-diol-Verbindungen, ihre medizinische Anwendung und Zwischenprodukte zu ihrer Synthese
JP3451000B2 (ja) 1997-10-20 2003-09-29 新日本製鐵株式会社 方向性珪素鋼板の絶縁皮膜形成方法
DE19806803A1 (de) * 1998-02-18 1999-11-25 Hermann Koepsell Transporter für Saccharid-gekoppelte Zytostatika in Tumorzellen
GB9811427D0 (en) * 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6486299B1 (en) * 1998-09-28 2002-11-26 Curagen Corporation Genes and proteins predictive and therapeutic for stroke, hypertension, diabetes and obesity
AUPP823099A0 (en) * 1999-01-18 1999-02-11 Alchemia Pty Ltd Protecting groups for carbohydrate synthesis
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6683056B2 (en) * 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6555519B2 (en) * 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
US6774112B2 (en) * 2001-04-11 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method

Also Published As

Publication number Publication date
JP5090621B2 (ja) 2012-12-05
RS51469B (sr) 2011-04-30
MX249731B (es) 2007-10-01
TW200404813A (en) 2004-04-01
RU2017131447A (ru) 2019-03-07
MEP13008A (en) 2010-06-10
CY2014025I1 (el) 2015-11-04
DE60311649T2 (de) 2007-11-22
RU2337916C2 (ru) 2008-11-10
NO2022041I1 (no) 2022-10-03
BRPI0311323B1 (pt) 2017-09-26
RU2017131447A3 (pl) 2021-01-14
ATE353334T1 (de) 2007-02-15
JP5340077B2 (ja) 2013-11-13
AU2003237886A1 (en) 2003-12-12
IS7529A (is) 2004-11-16
NO20044915L (no) 2004-12-16
JP5584738B2 (ja) 2014-09-03
CN101628905B (zh) 2012-03-21
RU2489151C2 (ru) 2013-08-10
JP2012207037A (ja) 2012-10-25
ME00091B (me) 2010-10-10
TWI310770B (en) 2009-06-11
CY2013013I2 (el) 2015-11-04
AU2003237886B2 (en) 2009-02-05
LU92182I2 (fr) 2013-06-17
CN104230866A (zh) 2014-12-24
ES2280759T3 (es) 2007-09-16
RS99204A (sr) 2006-12-15
WO2003099836A1 (en) 2003-12-04
CN102627676B (zh) 2014-08-20
GEP20084403B (en) 2008-06-25
IN2004DE03573A (pl) 2005-04-01
JP5604568B2 (ja) 2014-10-08
NZ536605A (en) 2007-05-31
RU2746132C1 (ru) 2021-04-07
PE20040760A1 (es) 2004-11-20
JP2005531588A (ja) 2005-10-20
UA77306C2 (uk) 2006-11-15
LU92182I9 (pl) 2019-01-04
RU2004137489A (ru) 2005-06-27
CA2486539A1 (en) 2003-12-04
BE2014C041I2 (pl) 2022-08-09
HRP20041084A2 (en) 2005-06-30
NO2014017I1 (no) 2014-07-09
LTPA2013008I1 (lt) 2013-05-27
DK1506211T3 (da) 2007-04-10
CN101092409A (zh) 2007-12-26
US6515117B2 (en) 2003-02-04
KR20050004161A (ko) 2005-01-12
NO2013007I2 (no) 2013-04-12
PT1506211E (pt) 2007-04-30
HRP20041084B1 (hr) 2008-06-30
FR13C0022I2 (fr) 2014-03-07
RU2643764C9 (ru) 2021-12-15
EP1506211A4 (en) 2005-08-17
FR14C0054I1 (fr) 2014-08-08
RU2643764C2 (ru) 2018-02-05
NO329107B1 (no) 2010-08-23
EP1506211B1 (en) 2007-02-07
CY2013013I1 (el) 2015-11-04
NO2013007I1 (no) 2013-04-29
BR122017015091B1 (pt) 2018-05-15
BRPI0311323B8 (pt) 2021-05-25
AR040032A1 (es) 2005-03-09
BE2013C025I2 (pl) 2022-09-29
BR0311323A (pt) 2005-03-15
LTC1506211I2 (lt) 2023-02-10
RU2013115635A (ru) 2014-10-20
RU2008122558A (ru) 2009-12-20
RU2489151C3 (ru) 2019-11-28
BR122017015091B8 (pt) 2021-07-27
CA2486539C (en) 2012-03-13
RU2746132C3 (ru) 2021-08-02
EP1506211A1 (en) 2005-02-16
PL373369A1 (pl) 2005-08-22
IL165119A0 (en) 2005-12-18
CN1653075A (zh) 2005-08-10
CY2014025I2 (el) 2015-11-04
US20020137903A1 (en) 2002-09-26
FR13C0022I1 (fr) 2014-02-03
CN100534997C (zh) 2009-09-02
SI1506211T1 (sl) 2007-10-31
CN101628905A (zh) 2010-01-20
CN102627676A (zh) 2012-08-08
LU92496I2 (fr) 2014-09-10
MY142499A (en) 2010-11-30
CY1106465T1 (el) 2012-01-25
KR101021752B1 (ko) 2011-03-15
MXPA04011371A (es) 2005-02-14
DE60311649D1 (de) 2007-03-22
ZA200409295B (en) 2006-02-22
JP2014028807A (ja) 2014-02-13
HK1205120A1 (en) 2015-12-11
HK1068214A1 (en) 2005-04-22
JP2009275050A (ja) 2009-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL210304B1 (pl) Pochodna C-aryloglukozydu, kompozycja farmaceutyczna oraz związek pośredni
EP1224195B1 (en) C-aryl glucoside sglt2 inhibitors
US20030114390A1 (en) C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
RU2800510C1 (ru) С-арил глюкозидные sglt2 ингибиторы и способ их применения
HK1068214B (en) C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method