JP5340077B2 - Ｃ−アリールグルコシドｓｇｌｔ２インヒビターおよび方法 - Google Patents

Ｃ−アリールグルコシドｓｇｌｔ２インヒビターおよび方法 Download PDF

Info

Publication number
JP5340077B2
JP5340077B2 JP2009189324A JP2009189324A JP5340077B2 JP 5340077 B2 JP5340077 B2 JP 5340077B2 JP 2009189324 A JP2009189324 A JP 2009189324A JP 2009189324 A JP2009189324 A JP 2009189324A JP 5340077 B2 JP5340077 B2 JP 5340077B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
inhibitors
formula
disclosed
sglt2
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2009189324A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2009275050A (ja
Inventor
ブルース・エルズワース
ウィリアム・エヌ・ウォッシュバーン
フィリップ・エム・シャー
ガン・ウ
メン・ウェイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29582046&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP5340077(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of JP2009275050A publication Critical patent/JP2009275050A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5340077B2 publication Critical patent/JP5340077B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

この出願は、米国仮出願第60/194615号（2000年4月5日出願）および米国仮出願第60/158773号（1999年10月12日出願）からの優先権を主張する米国出願第09/679027号（2000年10月4日出願）の一部継続出願である。
本発明は、腸および腎臓に見出されたナトリウム依存性グルコース輸送体（SGLT2）のインヒビターであるC-アリールグルコシド、ならびに、係るC-アリールグルコシドを単独で、または1、2もしくはそれ以上の他の型の抗糖尿病薬および/または1、2もしくはそれ以上の他の型の治療薬、例えば血中脂質低下薬と組み合わせて使用する、糖尿病、特にII型糖尿病、ならびに高血糖症、高インスリン血症、肥満症、高トリグリセリド血症、症候群X、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症および関連疾患を処置するための方法に関するものである。
全世界でおよそ1億人の人々がII型糖尿病（NIDDM）に罹患しているが、この疾患は、肝臓のグルコース産生過剰と末梢のインスリン抵抗性に起因する高血糖症を特徴としており、その根本原因は未だ分かっていない。高血糖症は糖尿病合併症の発症の主たる危険因子であると考えられており、進行したNIDDMに見られるインスリン分泌障害に直接寄与しているようである。NIDDM患者の血漿グルコースの正常化は、インスリンの作用を改善し、糖尿病合併症の発症を相殺すると予想できる。腎臓のナトリウム依存性グルコース輸送体SGLT2のインヒビターは、グルコース排泄を亢進することにより、血漿グルコースレベルおよび恐らくは体重の正常化を助けると予想される。
スルホニル尿素類、チアゾリジンジオン類、メトホルミン、およびインスリンを包含する既存の治療を補完するため、そしてこれらその他の薬物の使用に伴う副作用の可能性を回避するため、新規な安全且つ経口活性な抗糖尿病薬の開発もまた望まれる。
高血糖症はII型糖尿病（NIDDM）の特徴であり；糖尿病における血漿グルコースレベルの持続的制御は、進行した疾患に見られる糖尿病合併症とβ細胞不全の発現を相殺することができる。血漿グルコースは通常、腎糸球体で濾過され、近位尿細管で能動的に再吸収される。SGLT2は、この部位におけるグルコースの再取り込みを担う主たる輸送体であると思われる。SGLT特異的インヒビターであるフロリジンまたは密接に関連する類似体は、低血糖の副作用無しにグルコース排泄を促進することにより、糖尿病の齧歯類およびイヌにおいてこの再取り込みプロセスを阻害し、血漿グルコースレベルの正常化を導く。SGLT2インヒビターによるZucker糖尿病ラットの長期（6ヶ月）処置は、血糖へのインスリン応答を改善し、インスリン感受性を改善し、そして腎臓における検出可能な病変および血漿の電解質不均衡を起こすことなく、これらの動物における腎症と神経障害の発症を遅延させる。糖尿病患者におけるSGLT2の選択的阻害は、尿中グルコース排泄を亢進することによって血漿グルコースを正常化すると予想でき、それによりインスリン感受性を改善し、糖尿病合併症の発症を遅延させる。
腎臓におけるグルコース再取り込みの90%は腎皮質近位尿細管の早期S1セグメントの上皮細胞で起こり、SGLT2がこの再取り込みを担う主たる輸送体のようである。SGLT2は、腎近位尿細管の早期S1セグメントで専ら発現される14の膜スパニングセグメントを含む672アミノ酸蛋白である。SGLT2の基質特異性、ナトリウム依存性、および局在は、かつてヒト腎皮質近位尿細管で特性決定された、高能力低親和性ナトリウム依存性グルコース輸送体の性質に一致している。さらに、ハイブリッド枯渇研究は、ラット腎皮質由来のmRNAにコードされている事実上全てのNa依存性グルコース輸送体活性が、ラットSGLT2に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチドによって阻害されることから、SGLT2は、近位尿細管のS1セグメントにある有力なNa+/グルコース共輸送体であると暗示している。SGLT2は、腎臓のグルコース再吸収が様々な程度で障害されている遺伝的異常である、或る形態の家族性糖尿の候補遺伝子である。現在までに研究されたこれら症候群のいずれも、第16染色体上にSGLT2座をマッピングする事はなかった。しかしながら、高度に相同性の齧歯類SGLTの研究は、SGLT2が主要な腎ナトリウム依存性グルコース輸送体である事を強く暗示しており、そして、マッピングされた糖尿の座がSGLT2調節因子をコードしていることを示唆している。SGLT2の阻害は、糖尿病患者においてグルコース排泄の亢進により血漿グルコースレベルを低下させると予想される。
アミノ酸レベルでSGLT2と60%一致するもう一つのNa依存性グルコース共輸送体であるSGLT1は、小腸と、腎近位尿細管のより遠位のS3セグメントで発現される。それらの配列類似性にも拘わらず、ヒトSGLT1とSGLT2は生化学的に識別可能である。SGLT1では輸送されるグルコースに対するNa+のモル比は2:1であり、SGLT2ではその比率は1:1である。Na+についてのKmは、SGLT1およびSGLT2について各々32および250-300mMである。グルコースおよび非代謝性グルコース類似体α-メチル-D-グルコピラノシド（AMG）の取り込みについてのKm値は、SGLT1およびSGLT2について似通っており、即ち、SGLT1およびSGLT2輸送体について各々0.8および1.6mM（グルコース）ならびに0.4および1.6mM（AMG）である。しかしながら、この二つの輸送体は、SGLT1のみの基質であるガラクトースのような糖についての基質特異性が異なる。
SGLT活性の特異的インヒビターであるフロリジンの投与は、幾つかの糖尿病齧歯類モデルおよび一例のイヌ糖尿病モデルにおいて、低血糖副作用無しに、グルコース排泄を促進し、空腹時および摂食時血漿グルコースを低下させ、そしてグルコース利用を促進することにより、インビボで概念の証明を提供した。2週間のフロリジン処置の結果、血漿イオン均衡、腎機能または腎形態に関する望ましくない作用は観察されていない。さらに、フロリジンを正常動物に投与する時、糖尿の存在にも拘わらず、低血糖またはその他の望ましくない作用は観察されていない。腎SGLTのインヒビターを6ヶ月間投与した（Tanabe Seiyaku）ところ、空腹時および摂食時血漿グルコースが改善し、肥満NIDDMラットモデルのインスリン分泌および利用が改善し、そして、低血糖または腎副作用無しに腎症および神経障害の発現が相殺される事が報告された。
フロリジン自身は経口薬物として魅力的ではない。何故ならこれは、腸でそのアグリコンであるフロレチンに加水分解される非特異的SGLT1/SGLT2インヒビターであり、そのフロレチンはグルコース促進輸送の強力なインヒビターであるためである。このようなインヒビターは末梢のインスリン抵抗性を悪化させ同時にCNSの低血糖を促進すると予想されるため、グルコースの促進輸送体（GLUT）の同時阻害は望ましくない。SGLT1の阻害は、SGLT1共輸送体の突然変異が腸のグルコース取り込み障害および生命を脅かす下痢と脱水を導く遺伝性症候群グルコース/ガラクトース吸収不全症（GGM）によって例示されるように、重篤な望ましくない結果を招き得る。SGLT2とSGLT1の生化学的相違およびこれらの配列相違の程度は、選択的SGLT2インヒビターの同定を可能にする。
家族性糖尿症候群は、腸のグルコース輸送ならびに他のイオンおよびアミノ酸の腎輸送が正常である状態である。家族性糖尿の患者は正常に発育し、正常な血漿グルコースレベルを有し、そして、時にかなり高い（110-114g/日）レベルのグルコースが排泄されるにも拘わらず、この疾患の結果として重大な健康上の欠落には見舞われないようである。この患者に明らかな主たる症状は、多食、多尿および多渇を包含し、腎臓は構造および機能の面で正常であるように見受けられる。したがって、現在までに入手できる証拠から、腎グルコース再取り込みの障害は、その他の点では正常な個体に、ごく小さな長期的な負の結果をもたらすように思われる。
以下の参考文献は、糖尿病を処置するためのC-アリールグルコシドSGLT2インヒビターを開示するものである。
WO01/27128は、構造：
Figure 0005340077
 ［式中、AはO、S、NH、または(CH2)n［式中、nは0-3である］であり；
R1、R2およびR2aは個別に水素、OH、OR5、アルキル、CF3、OCHF2、OCF3、SR5iまたはハロゲン等であり；
R3およびR4は個別に水素、OH、OR5a、Oアリール、OCH2アリール、アルキル、シクロアルキル、CF3、-OCHF2、-OCF3、ハロゲン等である］
で示される化合物を開示している。これらの化合物はSGLT2輸送体のインヒビターであると報告されており、したがって糖尿病およびその合併症の処置のための方法を表す。
WO98/31697は、構造：
Figure 0005340077
 ［式中、Arはとりわけフェニル、ビフェニル、ジフェニルメタン、ジフェニルエタン、およびジフェニルエーテルを包含し、そして、R1はグリコシドであり、R2はH、OH、アミノ、ハロゲン、カルボキシ、アルキル、シクロアルキル、またはカルボキサミドであり、そしてR3は水素、アルキル、またはアシルであり、そしてk、mおよびnは個別に1-4である］で示される化合物を開示している。WO98/31697に開示する化合物の部分集合は以下の構造
Figure 0005340077
 ［式中、AはOまたは(CH2)x［式中、x=0-3である］であり、
R3は水素、アルキルまたはアシル基［ここで、nは1-4である］であり、
R2は水素、アルキル、OH、NH2、ハロゲン、CO2Hまたはカルボキシイミド［ここで、kは1-4である］である］
で示される化合物を含み、これらは、とりわけ炎症性疾患、自己免疫疾患、感染症、癌、および癌の転移、再潅流障害、血栓症、潰瘍、創傷、骨粗鬆症、真性糖尿病およびアテローム性動脈硬化症の処置または予防に使用するために開示されている。
発明の説明
本発明に従い、構造：
Figure 0005340077
 I
を有するC-アリールグルコシド化合物ならびにその薬学上許容し得る塩、その全立体異性体、ならびにその全てのプロドラッグエステルを提供する。
式Iの化合物は、哺乳動物の腸と腎臓に見出されるナトリウム依存性グルコース輸送体のインヒビターとしての活性を有し、糖尿病ならびに糖尿病の微小および大血管合併症、例えば網膜症、腎症、神経障害、ならびに創傷治癒の処置に有用である。
本発明は、式Iの化合物、係る化合物を使用する医薬組成物、および係る化合物を使用する方法を提供する。
さらに、本発明に従い、構造Iの化合物の治療的有効量を、処置を必要とする人間患者に投与する、糖尿病合併症（網膜症、神経障害、腎症および創傷治癒遅延を包含する）を包含する糖尿病、特にI型およびII型糖尿病、ならびに関連疾患、例えばインスリン抵抗性（グルコースホメオスタシス不全）、高血糖症、高インスリン血症、血中脂肪酸またはグリセロールレベル上昇、肥満症、高脂血症（高トリグリセリド血症を包含する）、症候群X、アテローム性動脈硬化症および高血圧症、ならびに高密度リポ蛋白レベル上昇の進行または発症を処置または遅延させる方法を提供する。
さらに、本発明に従い、構造Iの化合物と他の型の抗糖尿病薬および/または他の型の治療薬、例えば血中脂質低下薬の組み合わせの治療的有効量を、処置を必要とする人間患者に投与する、糖尿病ならびに上記および下記定義による関連疾患を処置する方法を提供する。
集合的に「症候群X」（代謝症候群としても知られる）と称する状態、疾患および疾病は、Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34(1997）に詳説されている。
本明細書で使用する「他の型の治療薬」という語は、1もしくはそれ以上の抗糖尿病薬（式IのSGLT2インヒビター以外）、1もしくはそれ以上の抗肥満薬、抗高血圧薬、抗血小板薬、抗アテローム性動脈硬化症薬、および/または1もしくはそれ以上の脂質低下薬（抗アテローム性動脈硬化症薬を包含する）を指す。
上の本発明方法において、本発明に係る構造Iの化合物は、1、2またはそれ以上の抗糖尿病薬および/または1、2またはそれ以上の他の型の治療薬（その実施態様による）に対する重量比として、約0.01:1ないし約300:1、好ましくは約0.1:1ないし約10:1の範囲内で使用する。
発明の詳細な説明
本発明に係る式Iの化合物は、以下の反応式およびその説明に示すようにして製造するが、ここで、温度は摂氏で表現する。
式Iの化合物は、式II：
Figure 0005340077
 II
で示される化合物を、例えばH2O/THF/MeOHまたは水性MeOHまたは水性EtOHの1:2:3混合物のような溶媒中で、LiOHまたはNaOHのような塩基で処理することにより、後記スキーム１に示すようにして製造できる。
式IIの化合物（これは容易に結晶化する新規中間体である）は、αおよびβアノマーの混合物として得られた式Iaで示される粗製化合物を簡単に精製する手段を提供する。
式IIの化合物は、ピリジンおよびジメチルアミノピリジン（DMAP）のような触媒を含有するCH2Cl2のような溶媒中で式Iaの化合物をAc2Oで処理することによって製造できる。
Figure 0005340077
 Ia
式Iaの化合物は、BF3・Et2Oのようなルイス酸触媒の存在下に、1:1 CH2Cl2/MeCNのような溶媒中、-10゜で、式IIIで示される化合物をEt3SiHのような還元剤で還元することによって製造できる。
Figure 0005340077
 III
別法として、式IIの化合物は、まず、ヒューニッヒ塩基またはEt3Nのような塩基およびDMAPのような触媒を含有するトルエンまたはCH2Cl2のような溶媒中で、式IIIの化合物をAc2Oでアセチル化し、式IVで示される化合物を生成することによって製造できる。
Figure 0005340077
 IV
1当量のH2OおよびBF3・Et2Oのようなルイス酸触媒を含有するMeCNのような溶媒中で、Et3SiHのような還元剤による20゜での処理によって、式IVの化合物から式IIの化合物へのその後の変換を達成できる。
Figure 0005340077
後記スキーム２に略記するように、式IIIで示される化合物を、1) トルエンのような溶媒中、-75゜で、式VIで示されるペルシリル化グルコノラクトンに、式Vで示されるアリールリチウムの冷THF溶液を添加することによって製造できる。続いて30分後にメタンスルホン酸（MSA）のようなプロトン性酸のメタノール溶液を加え、中間体ラクトールからIIIへの変換が完了するまで溶液を20゜で攪拌する。
Figure 0005340077
N-メチルモルホリンのような塩基を含有するTHFのような溶媒中で、商業的に入手可能なD-グルコノラクトンをトリメチルシリルクロリドのようなシリル化剤で処理することにより、式VIで示される化合物が製造できる。
THFのような溶媒中、-75゜でn-BuLiまたはt-BuLiのようなアルキルリチウムで式VIIで示される化合物を処理することにより、式Vで示される化合物が製造できる。
Figure 0005340077
 VII
1:1 CH2Cl2/MeCNのような溶媒中、BF3・Et2Oのようなルイス酸触媒の存在下に、式VIIIで示される化合物を0゜-20゜でEt3SiHのような還元剤で処理することにより、式VIIで示される化合物が容易に製造できる。
Figure 0005340077
 VIII
AlCl3またはAlBr3のようなルイス酸1当量を含有するCH2Cl2のような溶媒中、商業的に入手可能なエトキシベンゼン（フェネトール）を2-クロロ-5-ブロモベンゾイルクロリドでフリーデル-クラフトアシル化することにより、式VIIIで示される化合物が製造できる。
触媒量のDMFを含有するCH2Cl2のような溶媒中で、商業的に入手可能な2-クロロ-5-ブロモ安息香酸を塩化オキサリルで処理することにより、2-クロロ-5-ブロモベンゾイルクロリドが容易に製造できる。
Figure 0005340077
本発明の説明に使用した種々の用語の定義を下に列挙する。これらの定義を、（具体例において別途限定しない限り）個別的に、またはより大きな基の一部として、本明細書全編に使用する用語に適用する。
本明細書中、以下の略語を使用する：
Ph = フェニル
Bn = ベンジル
t-Bu = 第三ブチル
Me = メチル
Et = エチル
TMS = トリメチルシリル
TBS = tert-ブチルジメチルシリル
THF = テトラヒドロフラン
Et2O = ジエチルエーテル
EtOAc = 酢酸エチル
DMF = ジメチルホルムアミド
MeOH = メタノール
EtOH = エタノール
i-PrOH = イソプロパノール
HOAcまたはAcOH = 酢酸
TFA = トリフルオロ酢酸
i-Pr2NEt = ジイソプロピルエチルアミン
Et3N = トリエチルアミン
DMAP = 4-ジメチルアミノピリジン
NaBH4 = 水素化硼素ナトリウム
n-BuLi = n-ブチルリチウム
Pd/C = 炭素上パラジウム
KOH = 水酸化カリウム
NaOH = 水酸化ナトリウム
LiOH = 水酸化リチウム
K2CO3 = 炭酸カリウム
NaHCO3 = 重炭酸ナトリウム
Ar = アルゴン
N2 = 窒素
min = 分
hまたはhr = 時間
L = リットル
mL = ミリリットル
μL = マイクロリットル
g = グラム
mg = ミリグラム
mol = モル
mmol = ミリモル
meq = ミリ当量
RT = 室温
satまたはsat'd = 飽和
aq. = 水性
TLC = 薄層クロマトグラフィー
HPLC = 高速液体クロマトグラフィー
LC/MS = 高速液体クロマトグラフィー/質量分析
MSまたはMass Spec = 質量分析
NMR = 核磁気共鳴
mp = 融点
別途指摘の無い限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「低級アルキル」という語は、1ないし8個の炭素を含む直鎖および分枝鎖炭化水素を包含し、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「アルキル」および「alk」という語は、1ないし20個の炭素、好ましくは1ないし10個の炭素、より好ましくは1ないし8個の炭素を含む直鎖および分枝鎖炭化水素の両者を包含し、直鎖では、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、それらの様々な分枝鎖異性体等、ならびに、例えばハロ、例えばF、Br、ClもしくはI、またはCF3、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール(アリール)またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルカノイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロヘテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび/またはアルキルチオのような1ないし4個の置換基を含む基を包含する。
別途指摘の無い限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「シクロアルキル」という語は、1ないし3個の環を含む飽和または部分的に不飽和の（1または2個の二重結合を含む）環状炭化水素基を包含し、合計3ないし20個の環形成炭素、好ましくは3ないし10個の環形成炭素を含む単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルを包含し、これらの環形成炭素は、アリールについて記載のように1または2個の芳香環と融合していてよく、それらはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロへキセニル、
Figure 0005340077
 を包含し、これらの基のうちいずれも所望により1ないし4個の置換基、例えばハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび/またはアルキルチオおよび/または任意のアルキル置換基で置換されていてもよい。
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「アルカノイル」という語は、カルボニル基に結合したアルキルを指す。
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「ハロゲン」または「ハロ」という語は、塩素、臭素、弗素、および沃素を指し、塩素または弗素が好ましい。
「金属イオン」という語は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムのようなアルカリ金属イオン、および、マグネシウムおよびカルシウムのようなアルカリ土類金属イオン、ならびに亜鉛およびアルミニウムを指す。
別途指摘の無い限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「アリール(aryl)」または「アリール(Aryl)」という語は、環部分に6ないし10個の炭素を含む単環式および二環式芳香族基（例えばフェニルまたは1-ナフチルおよび2-ナフチルを包含するナフチル）を指し、所望により炭素環またはヘテロ環（例えば、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環、例えば、
Figure 0005340077
 ）と融合した1ないし3個のさらなる環を包含していてもよく、また、所望により、利用できる炭素原子を介して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル-アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ［ここでこのアミノは1または2個の置換基（これは、アルキル、アリールまたは定義において述べた他のアリール化合物のうち任意のものである）を包含する］、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノおよびアリールスルホンアミノカルボニルおよび/または本明細書に開示のアルキル置換基のうち任意のものから選ばれる1、2または3個の基で置換されていてもよい。
別途指摘の無い限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「アラルコキシ」という語は、酸素原子に結合した上記アルキル、アラルキルまたはアリール基のうち任意のものを包含する。
別途指摘の無い限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」という語は、硫黄原子に結合した上記アルキル、アラルキルまたはアリール基のうち任意のものを包含する。
本明細書で使用する「ポリハロアルキル」という語は、2ないし9、好ましくは2ないし5個のハロ置換基、例えばFまたはCl、好ましくはFを含む上記定義による「アルキル」基、例えばCF3CH2、CF3またはCF3CF2CH2を指す。
本明細書で使用する「ポリハロアルキルオキシ」という語は、2ないし9、好ましくは2ないし5個のハロ置換基、例えばFまたはCl、好ましくはFを含む上記定義による「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基、例えばCF3CH2O、CF3OまたはCF3CF2CH2Oを指す。
本明細書で使用する「プロドラッグエステル」という語は、式Iの化合物の1またはそれ以上のヒドロキシを当業者に周知の方法を用いてアルキル、アルコキシ、またはアリール置換アシル化剤と反応させてアセタート、ピバラート、メチルカルボナート、ベンゾアート等とすることにより製造したエステルおよびカルボナートを包含する。
このようなプロドラッグエステルの例は、
Figure 0005340077
 を包含する。
構造Iの化合物が酸型である場合、これらは薬学上許容し得る塩、例えばリチウム、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩、ならびに亜鉛またはアルミニウムおよびその他のカチオン、例えばアンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、リジン（DまたはL）、エチレンジアミン、t-ブチルアミン、t-オクチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン（TRIS）、N-メチルグルコサミン（NMG）、トリエタノールアミンおよびデヒドロアビエチルアミンとの塩を形成できる。
本発明化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋なもしくは実質上純粋な形態で予想できる。本発明化合物はR置換基のうちいずれか1個を包含する炭素原子のいずれかに不斉中心を有することがある。したがって式Iの化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマー型またはそれらの混合物で存在し得る。製造方法は、出発物質としてラセミ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを利用できる。ジアステレオマーまたはエナンチオマー生成物を製造する場合、これらは常法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離できる。
所望により、構造Iの化合物は、1またはそれ以上の他の型の抗糖尿病薬および/または1またはそれ以上の他の型の治療薬と組み合わせて使用でき、これらは同じ剤型で経口的に、または別々の経口剤型で、または注射によって投与できる。
所望により式IのSGLT2インヒビターと組み合わせて使用してもよい他の型の抗糖尿病薬は、インスリン分泌促進薬もしくはインスリン感作物質、またはその他の、好ましくはSGLT2阻害とは異なる作用メカニズムを持つ抗糖尿病薬を包含する、1、2、3またはそれ以上の抗糖尿病薬または抗高血糖薬であってよく、ビグアニド類、スルホニル尿素類、グルコシダーゼインヒビター、PPARγアゴニスト、例えばチアゾリジンジオン類、aP2インヒビター、PPARα/γ二重アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼIV（DP4）インヒビター、および/またはメグリチニド類、ならびにインスリン、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）、PTP1Bインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビターおよび/またはグルコース-6-ホスファターゼインヒビターを包含できる。
所望により式IのSGLT2インヒビターと組み合わせて使用してもよい他の型の治療薬は、抗肥満薬、抗高血圧薬、抗血小板薬、抗アテローム性動脈硬化症薬および/または脂質低下薬を包含する。
さらに式IのSGLT2インヒビターは、所望により糖尿病合併症を処置するための物質と組み合わせて使用できる。これらの物質は、PKCインヒビターおよび/またはAGEインヒビターを包含する。
1、2、3またはそれ以上の他の抗糖尿病薬と組み合わせた構造Iの化合物の使用は、これらの医薬各々が単独でもたらすよりも大きな、そしてこれらの医薬がもたらす相加的合算効果より大きな抗高血糖結果をもたらすと考えられる。
その他の抗糖尿病薬は、経口抗高血糖薬、好ましくはビグアニド類、例えばメトホルミンもしくはフェンホルミンまたはそれらの塩、好ましくはメトホルミンHClであってよい。
その他の抗糖尿病薬がビグアニドである場合、構造Iの化合物を、ビグアニドに対する重量比として約0.01:1ないし約100:1、好ましくは約0.1:1ないし約5:1の範囲内で使用する。
その他の抗糖尿病薬はまた、好ましくはスルホニル尿素、例えばグリブリド（グリベンクラミドとしても知られる）、グリメピリド（米国特許第4379785号に開示）、グリピジド、グリクラジドまたはクロルプロパミド、その他の既知のスルホニル尿素またはその他の、β細胞のATP依存チャネルに作用する抗高血糖薬（グリブリドおよびグリピジドが好ましい）であってよく、これらを同じまたは別々の経口剤型で投与することができる。
構造Iの化合物は、スルホニル尿素に対する重量比として約0.01:1ないし約100:1、好ましくは約0.2:1ないし約10:1の範囲で使用する。
経口抗糖尿病薬は、アカルボース（米国特許第4904769号に開示）またはミグリトール（米国特許第4639436号に開示）のようなグルコシダーゼインヒビターであってもよく、これらは同じまたは別々の経口剤型で投与できる。
構造Iの化合物は、グルコシダーゼインヒビターに対する重量比として約0.01:1ないし約100:1、好ましくは約0.5:1ないし約50:1の範囲内で使用する。
構造Iの化合物は、PPARγアゴニスト、例えばチアゾリジンジオン経口抗糖尿病薬またはその他のインスリン感作物質（NIDDM患者におけるインスリン感受性作用を有する）、例えばトログリタゾン（Warner-LambertのRezulin(登録商標）、米国特許第4572912号に開示）、ロシグリタゾン（SKB）、ピオグリタゾン（Takeda）、MitsubishiのMCC-555（米国特許第5594016号に開示）、Glaxo-WelcomeのGL-262570、エングリタゾン（CP-68722、Pfizer）またはダルグリタゾン（CP-86325、Pfizer）、イサグリタゾン（MIT/J&J）、JTT-501（JPNT/P&U）、L-895645（Merck）、R-119702（Sankyo/WL）、NN-2344（Dr.Reddy/NN）、またはYM-440（Yamanouchi）、好ましくはロシグリタゾンおよびピオグリタゾンと組み合わせて使用できる。
構造Iの化合物は、チアゾリジンジオンに対する重量比として約0.01:1ないし約100:1、好ましくは約0.2:1ないし約10:1の範囲内の量で使用する。
約150mg未満の量のスルホニル尿素およびチアゾリジンジオン経口抗糖尿病薬を、構造Iの化合物と共に1個の錠剤に含有させることができる。
構造Iの化合物はさらに、インスリンのような抗高血糖薬と、またはGLP-1(1-36）アミド、GLP-1(7-36）アミド、GLP1(7-37）のようなグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1)(Habenerの米国特許第5614492号。この内容は引用により本明細書の一部とする）、およびAC2993（Amylen）およびLY-315902（Lilly）と組み合わせて使用でき、それらは注射、鼻内、または経皮もしくはバッカル手段によって投与できる。
メトホルミン、スルホニル尿素類、例えばグリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミドおよびグリクラジド、ならびにグルコシダーゼインヒビターであるアカルボースもしくはミグリトール、またはインスリン（注射用、肺用、バッカル、または経口）が存在する場合、これらを上記のような調合で、且つPhysician's Desk Reference（PDR）に指示された量および投薬で使用できる。
メトホルミンまたはその塩が存在する場合、これらは1日当たり約500ないし約2000mgの範囲内の量で使用でき、これを1回投与または1日に1ないし4回の分割投与で投与することができる。
チアゾリジンジオン抗糖尿病薬が存在する場合、これは約0.01ないし約2000mg/日の範囲内の量で使用でき、これを1回投与または1日に1ないし4回の分割投与で投与することができる。
インスリンが存在する場合、これはPhysician's Desk Referenceに指示された調合、量および投薬で使用できる。
GLP-1ペプチドが存在する場合、これは経口バッカル製剤で、または鼻内投与によって、または米国特許第5346701号（TheraTech）、5614492号および5631224号（これらは引用により本明細書の一部とする）に記載のように非経口的に投与できる。
その他の抗糖尿病薬は、AR-HO39242（Astra/Zeneca）、GW-409544（Glaxo-Wellcome）、KRP297（Kyorin Merck）のようなPPARα/γ二重アゴニスト、およびMurakami et al, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847(1998)、および1999年9月22日出願の米国仮出願第60/155400号 (代理人ファイルLA29）(これらの内容は引用により本明細書の一部とする）に開示されたものであってもよく、開示されている用量でそれらを使用し、好ましい化合物として指定された化合物は本発明における用途にとって好ましい。
その他の抗糖尿病薬は、1999年9月7日出願の米国出願第09/391053号、および1999年4月5日出願の米国仮出願第60/127745号（代理人ファイルLA27*）であってよく、開示されている用量で使用する。上記出願で好ましい化合物として指定されている化合物が好ましい。
その他の抗糖尿病薬は、WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279（PROBIODRUG）、WO99/67278（PROBIODRUG）、WO99/61431（PROBIODRUG）に開示されているようなDP4インヒビター、Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999に開示のNVP-DPP728A（1-[[[2-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]エチル]アミノ]アセチル]-2-シアノ-(S)-ピロリジン)（Novartis)(好ましい）、TSL-225（トリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸（Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8(1998) 1537-1540に開示されている）、Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol.6, No.22, pp1163-1166および2745-2748(1996)に開示されている2-シアノピロリジドおよび4-シアノピロリジドであってよく、これらを上記文献に開示されている用量で使用する。
所望により本発明に係る式Iの化合物と組み合わせて使用できるメグリチニドは、レパグリニド、ナテグリニド（Novartis）またはKAD1229（PF/Kissei）であってよく、レパグリニドが好ましい。
式IのSGLT2インヒビターは、メグリチニド、PPARγアゴニスト、PPARα/γ二重アゴニスト、aP2インヒビターまたはDP4インヒビターに対する重量比として約0.01:1ないし約100:1、好ましくは約0.2:1ないし約10:1の範囲内の量で使用する。
所望により本発明に係る式Iの化合物と組み合わせて使用できる血中脂質低下薬または脂質低下薬は、1、2、3またはそれ以上のMTPインヒビター、HMG CoAレダクターゼインヒビター、スクアレンシンセターゼインヒビター、フィブリン酸誘導体、ACATインヒビター、リポオキシゲナーゼインヒビター、コレステロール吸収阻害薬、回腸Na+/胆汁酸共輸送体インヒビター、LDLレセプター活性のアップレギュレーター、胆汁酸封鎖剤、および/またはニコチン酸およびその誘導体を包含する。
本発明において使用するMTPインヒビターは、米国特許第5595872号、米国特許第5739135号、米国特許第5712279号、米国特許第5760246号、米国特許第5827875号、米国特許第5885983号および現在米国特許第5962440号である米国出願第09/175180号（1998年10月20日出願）に開示されているMTPインヒビターを包含する。上記特許および出願の各々に開示されている好ましいMTPインヒビターの各々が好ましい。上記米国特許および出願は全て引用により本明細書の一部とする。
血中脂質低下薬はHMG CoAレダクターゼインヒビターであってよく、これらは、米国特許第3983140号に開示のメバスタチンおよび関連化合物、米国特許第4231938号に開示のロバスタチン（メビノリン）および関連化合物、米国特許第4346227号に開示のようなプラバスタチンおよび関連化合物、米国特許第4448784号および4450171号に開示のシンバスタチンおよび関連化合物を包含するがこれらに限定される訳ではない。血中脂質低下薬はさらに、米国仮出願第60/211594号および60/211595号に開示の化合物であってもよい。本発明で使用できるその他のHMG CoAレダクターゼインヒビターは、米国特許第5354772号に開示のフルバスタチン、米国特許第5006530号および5177080号に開示のセリバスタチン、米国特許第4681893号、5273995号、5385929号および5686104号に開示のアトルバスタチン、米国特許第5011930号に開示のアタバスタチン（Nissan/Sankyoのニスバスタチン（NK-104))、米国特許第5260440号に開示のShionogi-Astra/Zenecaビサスタチン（ZD-4522）、および米国特許第5753675号に開示の関連スタチン化合物、米国特許第4613610号に開示のメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体、PCT出願WO86/03488号に開示のメバロノラクトン誘導体のインデン類似体、米国特許第4647576号に開示の6-[2-(置換ピロール-1-イル)-アルキル)ピラン-2-オン類およびその誘導体、SearleのSC-45355（3-置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロアセタート、PCT出願WO86/07054号に開示のメバロノラクトンのイミダゾール類似体、フランス国特許第2596393号に開示の3-カルボキシ-2-ヒドロキシ-プロパン-ホスホン酸誘導体、欧州特許出願第0221025号に開示の2,3-二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第4686237号に開示のメバロノラクトンのナフチル類似体、米国特許第4499289号に開示のようなオクタヒドロナフタレン類、欧州特許出願第0142146 A2号に開示のメビノリン（ロバスタチン）のケト類似体、ならびに米国特許第5506219号および5691322号に開示のキノリンおよびピリジン誘導体を包含するが、これらに限定される訳ではない。
さらに、本発明での使用に好適なHMG CoAレダクターゼの阻害に有用なホスフィン酸化合物がGB2205837に開示されている。
本発明での使用に好適なスクアレンシンセターゼインヒビターは、米国特許第5712396号に開示のα-ホスホノスルホナート、Biller et al, J. Med. Chem., 1988, Vol.31, No.10, pp1869-1871に開示のイソプレノイド（ホスフィニルメチル)ホスホナートを包含する物質、ならびにその他の既知スクアレンシンセターゼインヒビター、例えば米国特許第4871721号および4924024号、およびBiller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., and Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40(1996)に開示のものを包含するが、これらに限定される訳ではない。
さらに、本発明での使用に好適なその他のスクアレンシンセターゼインヒビターは、P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249に開示のテルペノイドピロホスファート、Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293に開示のようなファルネシルジホスファート類似体Aおよびプロスクアレンピロホスファート（PSQ-PP）類似体、McClard, R.W. et al, J.A.C.S., 1987, 109, 5544の報告によるホスフィニルホスホナート類、およびCapson, T.L., PhD学位論文、June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp16, 17, 40-43, 48-51, Summaryの報告によるシクロプロパン類を包含する。
本発明での使用に好適なその他の血中脂質低下薬は、フィブリン酸誘導体、例えばフェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート等、米国特許第3674836号に開示のプロブコールおよび関連化合物（プロブコールおよびゲムフィブロジルが好ましい）、胆汁酸封鎖剤、例えばコレスチラミン、コレスチポールおよびDEAE-Sephadex（Secholex(登録商標)、Policexide(登録商標))、ならびに、リポスタビル（Rhone-Poulenc）、Eisai E-5050（N-置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（HOE-402）、テトラヒドロリプスタチン（THL）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（SPC、Roche）、アミノシクロデキストリン（Tanabe Seiyoku）、Ajinomoto AJ-814（アズレン誘導体）、メリナミド（Sumitomo）、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277082およびCL-283546（二置換尿素誘導体）、ニコチン酸、アシピモクス、アシフラン、ネオマイシン、p-アミノサリチル酸、アスピリン、米国特許第4759923号に開示のようなポリ(ジアリルメチルアミン）誘導体、米国特許第4027009号に開示のような第四アミン ポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）およびイオネン類、ならびにその他の既知の血清コレステロール低下薬を包含するが、これらに限定されない。
その他の血中脂質低下薬は、Drugs of the Future 24, 9-15(1999), (Avasimibe）;"The ACAT inhibitor, C1-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi et al, Atherosclerosis（Shannon, Irel）．(1998), 137(1), 77-85；"The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30；"RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50；"ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.；"ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25；"Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase(ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase(ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62に開示のようなACATインヒビター、またはTS-962（Taisho Pharmaceutical Co. Ltd）であってよい。
血中脂質低下薬は、MD-700（Taisho Pharmaceutical Co. Ltd）およびLY295427（Eli Lilly）のようなLD2レセプター活性のアップレギュレーターであってよい。
血中脂質低下薬は、コレステロール吸収阻害薬、好ましくはSchering-PloughのSCH48461ならびにAtherosclerosis 115, 45-63 (1995)およびJ. Med. Chem. 41, 973(1998)に開示のものであってよい。
血中脂質低下薬は、Drugs of the Future, 24, 425-430(1999）に開示のような回腸Na+/胆汁酸共輸送体インヒビターであってよい。
好ましい血中脂質低下薬は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチンおよびロスバスタチンである。
上に述べた米国特許は引用により本明細書の一部とする。使用する量および投薬は、Physician's Desk Referenceおよび/または上に開示した特許に記載の通りである。
本発明に係る式Iの化合物は、血中脂質低下薬（存在する場合）に対する重量比として約500:1ないし約1:500、好ましくは約100:1ないし約1:100の範囲内で使用する。
投与量は、患者の年齢、体重および状態、ならびに投与経路、剤型および投薬計画および望ましい結果に従って注意深く調節しなければならない。
血中脂質低下薬の投薬および製剤は、上に論じた様々な特許および出願に開示の通りである。
使用するその他の血中脂質低下薬のための投薬および製剤は、適用可能ならばPhysicians' Desk Referenceの最新版に開示されている。
経口投与については、約0.01mg/kgないし約500mg、好ましくは約0.1mgないし約100mgの範囲内の量のMTPインヒビターを1日に1ないし4回使用することで、満足できる結果が得られる。
錠剤またはカプセル剤のような好ましい経口投与剤型は、約1ないし約500mg、好ましくは約2ないし約400mg、より好ましくは約5ないし約250mgの量でMTPインヒビターを含有し、1日に1ないし4回とする。
経口投与については、HMG CoAレダクターゼインヒビター、例えばプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンをPhysician's Desk Referenceに記載の投薬量、例えば約1ないし2000mg、好ましくは約4ないし約200mgの範囲内の量で使用することで、満足できる結果が得られる。
スクアレンシンセターゼインヒビターは約10mgないし約2000mg、好ましくは約25mgないし約200mgの範囲内の量で投与に使用できる。
好ましい経口投与剤型、例えば錠剤またはカプセル剤は、約0.1ないし約100mg、好ましくは約5ないし約80mg、より好ましくは約10ないし約40mgの量のHMG CoAレダクターゼインヒビターを含有する。
好ましい経口投与剤型、例えば錠剤またはカプセル剤は、約10ないし約500mg、好ましくは約25ないし約200mgの量のスクアレンシンセターゼインヒビターを含有する。
その他の血中脂質低下薬は、15-リポオキシゲナーゼ（15-LO）インヒビターを包含するリポオキシゲナーゼインヒビター、例えば、WO97/12615に開示のベンズイミダゾール誘導体、WO97/12613に開示の15-LOインヒビター、WO96/38144に開示のイソチアゾロン、およびSendobry et al "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties, Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206、およびCornicelli et al, "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20に開示の15-LOインヒビターであってもよい。
式Iの化合物と血中脂質低下薬は、同じ経口投与剤型で一諸に、または別々の経口投与剤型で同時に使用することができる。
上記の組成物は上に記載の剤型で、1日に1ないし4回、単一または分割用量で投与できる。低用量の組み合わせで開始し、徐々に高用量まで増量するのが賢明であろう。
好ましい血中脂質低下薬は、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチンおよびロスバスタチンである。
所望により式IのSGLT2インヒビターと共に使用してもよい他の型の治療薬が1、2、3またはそれ以上の抗肥満薬である場合、これはβ3アドレナリン作動性アゴニスト、リパーゼインヒビター、セロトニン（およびドパミン）再取り込み阻害薬、甲状腺レセプターβ薬、食欲抑制薬、NPYアンタゴニスト、Leptin類似体および/またはMC4アゴニストを包含できる。
所望により式Iの化合物と組み合わせて使用してもよいβ3アドレナリン作動性アゴニストは、AJ9677（Takeda/Dainippon）、L750355（Merck）、もしくはCP331648（Pfizer）、または米国特許第5541204号、5770615号、5491134号、5776983号および5488064号に開示のその他の既知β3アゴニストであってよく、AJ9677、L750355およびCP331648が好ましい。
所望により式Iの化合物と組み合わせて使用してもよいリパーゼインヒビターは、オルリスタットまたはATL-962（Alizyme）であってよく、オルリスタットが好ましい。
所望により式Iの化合物と組み合わせて使用してもよいセロトニン（およびドパミン）再取り込み阻害薬は、シブトラミン、トピラマート（Johnson & Johnson）またはアキソキン（Regeneron）であってよく、シブトラミンおよびトピラマートが好ましい。
所望により式Iの化合物と組み合わせて使用してもよい甲状腺レセプターβ化合物は、WO97/21993（U. Cal SF）、WO99/00353（KaroBio）およびGB98/284425（KaroBio）に開示の甲状腺レセプターリガンドであってよく、KaroBioの出願に係る化合物が好ましい。
所望により式Iの化合物と組み合わせて使用してもよい食欲抑制薬は、デキサアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドールであってよく、デキサアンフェタミンが好ましい。
上に述べた種々の抗肥満薬を、式Iの化合物と共に同じ剤型で、または異なる剤型で、当分野においてまたはPDRにおいて一般的に知られている用量および投与計画で使用することができる。
所望により本発明に係る組み合わせで使用してもよい抗血小板薬の例は、アブシキシマブ、チクロピジン、エプチフィバチド、ジピリダモール、アスピリン、アナグレリド、チロフィバンおよび/またはクロピドグレルを包含する。
所望により本発明に係る組み合わせで使用してもよい抗高血圧薬の例は、ACEインヒビター、カルシウム拮抗薬、α遮断薬、利尿薬、中枢作用薬、アンギオテンシン-IIアンタゴニスト、β遮断薬および血管ペプチダーゼインヒビターを包含する。
ACEインヒビターの例は、リシノプリル、エナラプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、ラミプリル、カプトプリル、エナラプリラート、モエキシプリル、トランドラプリルおよびペリンドプリルを包含し；カルシウム拮抗薬の例は、アムロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル、フェロジピン、ニソルジピン、イスラジピンおよびニカルジピンを包含し；α遮断薬の例は、テラゾシン、ドキサゾシンおよびプラゾシンを包含し；利尿薬の例は、ヒドロクロロチアジド、トラセミド、フロセミド、スピロノラクトンおよびインダパミドを包含し；中枢作用薬の例は、クロニジンおよびグアンファシンを包含し；アンギオテンシンIIアンタゴニストの例は、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタンおよびテルミサルタンを包含し；β遮断薬の例は、メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール、カルベジロールおよびソタロールを包含し；そして血管ペプチドインヒビターの例は、オマパトリラートおよびゲモパトリラートを包含する。
本発明方法の実施にあたり、他の抗糖尿病薬および/または抗高脂血症薬、またはその他の種類の治療薬を加えたまたは加えない構造Iの化合物を、薬用媒質または希釈剤と共に含有する医薬組成物を使用する。この医薬組成物は、常套的固体もしくは液体媒質または希釈剤および所望の投与方法に対して適切な種類の薬用添加物を用いて製剤化できる。この化合物は、人間、サル、イヌ等を包含する哺乳動物種に、経口経路で、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤の形態で投与でき、またはこれらは注射用剤型の形態で非経口経路により投与でき、またはこれらは鼻内もしくは経皮パッチで投与できる。成体に対する用量は、好ましくは1日当たり10ないし2000mgであり、これを1回投与で、または1日に1-4回の個別用量の形で投与できる。
典型的な注射用調合物は、構造Iの化合物250mgを無菌的にバイアルに入れ、無菌的に凍結乾燥し密封することによって製造する。使用に際し、このバイアルの内容物を生理食塩水2mLと混合し、注射用調合物を作製する。
本発明化合物のSGLT2インヒビター活性を、下に開示する検定系を用いて決定できる。
SGLT2活性の検定
ヒトSGLT2のmRNA配列（GenBank #M95549）をヒト腎臓mRNAからの逆転写と増幅により標準的分子生物技術を用いてクローニングした。このcDNA配列をCHO細胞に安定にトランスフェクトし、クローンを、本質上Ryan et al. (1994)に記載のようにしてSGLT2活性について検定した。クローン選択したセルラインにおけるSGLT2活性阻害の評価を、本質上Ryan et al.に記載のようにして、以下の改変を施して実施した。細胞を、F-12栄養混合物（HamのF-12）、10%牛胎児血清、300ug/mlゲネチシンおよびペニシリン-ストレプトマイシン中、96ウェル平板で、ウェル当たり75000または30000細胞になるまで2-4日間増殖させた。密集状態において細胞を10mM Hepes/Tris、pH7.4、137mM N-メチル-D-グルカミン、5.4mM KCl、2.8mM CaCl2、1.2mM MgSO4で2回洗浄した。次に、10mM Hepes/Tris、pH7.4、137mM NaCl、5.4mM KCl、2.8mM CaCl2、1.2mM MgSO4に入れた10μM[14C]AMG、および10μMインヒビター（最終的DMSO = 0.5%）と共に細胞を37℃で1.5時間インキュベートした。0.5mMフロリジンを含有する氷冷1X PBSで取り込み検定を停止させ、次いで細胞を0.1%NaOHで溶解した。MicroScintシンチレーション液を添加した後、細胞を1時間振盪し、次いでTopCountシンチレーションカウンターで[14C]AMGを定量した。NaCl有りおよび無しで対照実験を行った。EC50値の決定のため、適当な反応範囲で2 log間隔にわたり10のインヒビター濃度を使用し、3枚の平板を、平板にまたがって平均した。
Ryan MJ, Johnson G, Kirk J, Fuerstenberg SM, Zager RA and Torok-Storb B. 1994. HK-2: an immortalized proximal tubule epithelial cell line from normal adult human kidney. Kidney International 45: 48-57。
以下の実施例は本発明の好ましい態様を表すものである。別途指摘の無い限り、温度は全て摂氏で表現する。
実施例
下記式の化合物の製造：
Figure 0005340077
 A. 5-ブロモ-2-クロロ-4'-エトキシベンゾフェノン
Figure 0005340077
 塩化オキサリル（1.1mol）を含有するCH2Cl2 450mLに入れた市販の5-ブロモ-2-クロロ安息香酸（250g、1.06mol）の攪拌懸濁液にDMF 1.5mLを加えた。気体の活発な発生が止んだ後、反応を一夜攪拌し、次いでロータリーエバポレーターを用いて揮発成分を減圧除去した。この粗製5-ブロモ-2-クロロベンゾイルクロリドをCH2Cl2 200mLに溶解した後、この黄色溶液を、オーバーヘッドスターラーと内部温度計を取り付けた2Lの三頚フラスコに移した。攪拌した混合物を-3℃に冷却し、次いでフェネトール（130g、1.08mol）を加えた。温度が4゜を超えないよう、30分間かけて固体添加用漏斗からAlCl3（140g、1.07mol）を加えた。60%のAlCl3を加えた後に発生し始めた大量のHCl気体を、濃NaOH攪拌溶液中にこの気体を通すことによって捕捉した。添加終了の10分後にHPLCにより反応が95%完結していることが明らかとなった。混合物を4゜で1時間攪拌した後、氷上に注いで反応停止させた。続いてこの懸濁液をH2O（1L）で希釈し、CH2Cl2で3回抽出した。合した有機抽出物を1N HClで2回、H2Oで1回、1M NaOHで2回、そしてブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥した。揮発成分を除去した後、HPLCにより、残留物がオルト/パラ異性体の1:7混合物であることが分かった。無水EtOH 400mLから2回再結晶すると、5-ブロモ-2-クロロ-4'-エトキシベンゾフェノン230g（64%）が得られた。
B. 5-ブロモ-2-クロロ-4'-エトキシジフェニルメタン
Figure 0005340077
 1,2-ジクロロエタン/MeCNの1:2混合物900mLに入れたEt3SiH（400mL、2.51mol）および5-ブロモ-2-クロロ-4'-エトキシベンゾフェノン（390g、1.15mol）の10℃の攪拌溶液に、温度が20℃を超えないような速度でBF3・Et2O（150mL、1.58mol）を加えた。添加中、穏やかな発熱が続くよう留意されたい。20℃で一夜攪拌した後、HPLCにより反応が90%完結したことが分かった。さらにEt3SiH 40mLおよびBF3・Et2O 15mLを加えた後、反応を3時間50゜に加熱した。（高温は、Ritter反応の生成物N-アセチル5-ブロモ-2-クロロ-4'-エトキシジフェニルメチルアミンの生成を増加させることに注意）。冷却し、H2O 300mL中のKOH 120gで反応を停止させた。2時間攪拌した後、層を分離した。水層をCH2Cl2で2回抽出し；合した有機層を2M KOH 300mLで1回、相分離を助けるための10%ブラインを含有するH2Oで2回、そしてブラインで2回洗浄し、その後Na2SO4で乾燥した。揮発成分を除去した後、残留物を無水EtOH 400mLから再結晶すると、白色固体の5-ブロモ-2-クロロ-4'-エトキシジフェニルメタン230gが得られた。
C. 2,3,4,6-テトラ-O-トリメチルシリル-β-D-グルコラクトン
Figure 0005340077
 THF 2.4Lに入れたグルコノラクトン（239g、1.34mol）およびN-メチルモルホリン（1180mL、10.73mol）の-5℃の攪拌溶液に、Ar雰囲気下で、温度が5℃を超えないような速度で滴下漏斗からトリメチルシリルクロリド（1022mL、8.05mol）を加えた。1時間後、この攪拌反応物を5時間35℃に加熱し、反応を一夜攪拌しながらこれを20℃に冷却した。トルエン3.6Lで希釈した後、混合物を0-5℃に冷却し、次いで温度が10℃を超えないような速度でH2O 7Lを注意深く加えた。最初のH2Oを添加した際に激しい発熱が起こることに注意されたい。混合後、相を分離させ、分割した。有機相を水性NaH2PO4（2L）、H2O（1L）、およびブライン（1L）で洗浄した。次に有機層をロータリーエバポレーターを用いて減圧濃縮し；得られた淡黄色油状物を2回トルエン250mLに溶解して再濃縮すると、標記化合物616gが得られた。
D．下記式の化合物の製造：
Figure 0005340077
 1:2の乾燥THF/トルエン1.15Lに入れたB項の5-ブロモ-2-クロロ-4'-エトキシジフェニルメタン（150g、0.46mol）の-78゜の攪拌溶液に、Ar雰囲気下で、温度が-70゜より低く保たれるようにしてヘキサン中の2.5M n-BuLi 184mLを滴下した。添加後30分間攪拌した後、この溶液を、トルエン1.1Lに入れたC項の2,3,4,6-テトラ-O-トリメチルシリル-β-D-グルコラクトン（236g、0.51mol）の-78゜の攪拌溶液に、反応が-78℃より低く維持されるような速度でカニューレによって移した。この溶液を-78゜で30分間攪拌し、その後メタンスルホン酸（41.8mL、0.64mol）を含有するMeOH 1Lを添加して反応停止させた。反応を一夜攪拌すると温度は20℃に上昇した。予想されるO-メチルグルコシドの質量に相当する2個の新たなピークがHPLC分析により明らかとなり；その比率は典型的には95:5から80:20まで変動した。所望生成物は、より短い保持時間を持つ主要生成物に対応する。反応時間をより長くすると、またはメタンスルホン酸を50%多く添加すると、異性体生成物が全て所望のO-メチルグルコシドに変換することに留意されたい。反応が完結したならば、H2O 200mL中のNaHCO3（37g、0.37mol）を加えて反応停止させた。pHが弱塩基性でない場合はさらにNaHCO3を加え、H2Oで2倍に希釈し、EtOAcで3回抽出した。合したEtOAc画分をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した後、残留物を熱トルエン（150mL）に溶解した。得られた溶液を攪拌ヘキサン1リットルに注いだ。沈殿を減圧濾過で集め；得られた濾過ケーキをヘキサン500mLで2回洗浄し、次いで風乾すると、白色固体の形状の標記化合物171gが得られた。
E．下記式の化合物の製造：
Figure 0005340077
 1:1のCH2Cl2/MeCN 1.2Lに入れたD項のO-メチルグルコシド（123g、0.28mol）の-10゜の攪拌溶液に、温度が-5゜--10゜に維持されるような速度でEt3SiH（65.27g、0.56mol）、続いてBF3・Et2O（59.75g、0.42mol）を加えた。この攪拌溶液を5時間かけて0゜に温めた。HPLC分析により反応が完結したことが明らかになったならば、飽和NaHCO3水（310mL）を添加して反応停止させた。有機揮発成分をロータリーエバポレーターを用いて減圧除去した。残留物をEtOAcとH2O各々2Lずつに分配した。相を分離した後、H2O層をEtOAc 2Lずつで2回抽出した。合した有機相をH2O（2L）およびブライン（2L）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いでロータリーエバポレーターを用いて濃縮すると、固化した黄色泡状物104.6gが得られた。この残留物をCH2Cl2（750mL）に溶解した後、ピリジン（200g、2.53mol）を加え、続いてAc2O（261.1g、2.56mol）を一度に加えた。温度を28゜から47゜に上昇させた発熱反応がおさまった後、DMAP（1.56g、13mmol）を加えた。HPLC分析が反応の完結を示したならば、1.5時間後にH2O（1.8L）を添加して反応停止させた。混合物をCH2Cl2で2回（総容量2.7L）抽出し；合した有機層を1N HCl（1.8L）で2回、ブライン（1.8L）で2回洗浄し、MgSO4で乾燥した。ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した後の残留物を無水EtOH（750mL）から再結晶すると、所望のテトラアセチル化β-C-グルコシド89.5gが白色固体で得られた。母液は対応するα-C-グルコシドおよびより極性の高いフラノース異性体を含有していた。
F．下記式の化合物の製造：
Figure 0005340077
 別法として、以下の方法を用いてD項のO-メチルグルコシドをまずアセチル化し、次いで還元して、所望のテトラアセチル化C-アリールグルコシドを得ることができる。
ジイソプロピルエチルアミン（6.9mL、40mmol）を含有するトルエン（45mL）に入れたD項のO-メチルグルコシド（3.0g、6.8mmol）の溶液を0゜に冷却し、その後無水酢酸（3.35mL、35.5mmol）とDMAP（84mg、0.68mmol）を加えた。この溶液を徐々に温めて20゜とし；6時間後、tlc分析がテトラアセタートの完全な変換を示した。20% H3PO4 50mLを添加して反応停止させた。層を分離した後、水相をトルエンで2回抽出した。合した有機相をH2O 50mLで1回洗浄し、その後減圧濃縮した。得られた油状物をトルエン20mLに溶解し、再濃縮すると粘稠な油状物（4.15g）が生成し、これをさらに精製することなく使用した。
1当量のH2O（123mg、6.8mmol）を含有するMeCN（60mL）に入れた上記粗製油状物（4.15g、6.8mmol）の溶液を0゜に冷却し、その後Et3SiH（3.27mL、20.5mmol）、続いてBF3・Et2O（1.73mL、13.7mmol）を加えた。1時間攪拌した後、溶液を20゜まで温めた。4時間後、定期的なHPLC分析により、もはや反応が60%を超えて進行しないことが明らかとなったならば、さらなるEt3SiH 2mLおよびBF3・Et2O 1mLを加えた。2時間後、HPLC分析によれば出発物質は残存していなかった。NaHCO3水を添加して反応停止させた後、混合物を30分間攪拌し、EtOAcで3回抽出した。合した有機層をNaHCO3水とブラインで1回洗浄し、その後Na2SO4で乾燥した。減圧濃縮後に得られた油状物を熱25% EtOAc/ヘキサン70mLに溶解した。冷却後、所望のテトラアセチル化β-C-アリールグルコシド2.45gが結晶化し、続いてこれを濾過によって単離した。
G．下記式の標記化合物の製造：
Figure 0005340077
 2:3:1のTHF/MeOH/H2O 480mLに入れたテトラアセチル化β-C-グルコシド（27.2g、49mmol）(E項に記載のようにして製造)の20゜の攪拌溶液にLiOH・H2O（2.3g、57mmol）を加えた。一夜攪拌した後、揮発成分をロータリーエバポレーターで除去した。残留物をEtOAc（300mL）に溶解した後、ブライン（150mL）で1回、5%水性KHSO4 10mLを含有するブライン（50mL）で1回、そして最後にブライン（50mL）で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥した。揮発成分をロータリーエバポレーターを用いて除去し、得られた油状物を最少量のCH2Cl2に入れ減圧で泡状にすると、所望の標記C-アリールグルコシド20.4gが、0.11mol%のEtOAcを含有する硝子状オフホワイト色固体で得られた。
HPLC保持時間：7.08分、94%純度、YMC S5 C-18 4.6x50mmカラム、2.5mL/分、220nMで検出；8分間の0-100% Bの勾配、100%Bで5分間維持。溶媒A：10% MeOH/H2O + 0.2% H3PO4。溶媒B：90% MeOH/H2O + 0.2% H3PO4。
1H NMR (500MHz, CD3OD）δ 7.33(d, 1H, J=6Hz）、7.31(d, 1H, J=2.2Hz）、7.31(dd, 1H, J=6Hz, J=2.2Hz）、7.07(d, 2H, J=8.8Hz）、6.78(d, 2H, J=8.8Hz）、4.07-3.90(m, 7H）、3.85(d, 1H, J=10.6Hz）、3.69(dd, 1H, J=5.3, 10.6Hz）、3.42-3.25(m, 4H)Hz）、1.34(t, 3H, J=7Hz）。
13C NMR (125MHz, CD3OD）δ158.8、140.0、139.9、134.4、132.9、131.9、130.8、130.1、128.2、115.5、82.9、82.2、79.7、76.4、71.9、64.5、63.1、39.2、15.2。
C21H25ClO6としての元素分析理論値 LC-MS [M+Na+] 431；実測値 431。

Claims (5)

  1. 構造：
    Figure 0005340077
     を有する化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  2. 構造：
    Figure 0005340077
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  3. 構造：
    Figure 0005340077
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  4. 構造：
    Figure 0005340077
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  5. 構造：
    Figure 0005340077
     を有する、請求項１に記載の化合物。
JP2009189324A 2002-05-20 2009-08-18 Ｃ−アリールグルコシドｓｇｌｔ２インヒビターおよび方法 Expired - Lifetime JP5340077B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/151,436 US6515117B2 (en) 1999-10-12 2002-05-20 C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US10/151,436 2002-05-20

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004507493A Division JP5090621B2 (ja) 2002-05-20 2003-05-15 Ｃ−アリールグルコシドｓｇｌｔ２インヒビターおよび方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2009275050A JP2009275050A (ja) 2009-11-26
JP5340077B2 true JP5340077B2 (ja) 2013-11-13

Family

ID=29582046

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004507493A Expired - Lifetime JP5090621B2 (ja) 2002-05-20 2003-05-15 Ｃ−アリールグルコシドｓｇｌｔ２インヒビターおよび方法
JP2009189324A Expired - Lifetime JP5340077B2 (ja) 2002-05-20 2009-08-18 Ｃ−アリールグルコシドｓｇｌｔ２インヒビターおよび方法
JP2012160579A Expired - Lifetime JP5584738B2 (ja) 2002-05-20 2012-07-19 Ｃ−アリールグルコシドｓｇｌｔ２インヒビターおよび方法
JP2013161572A Expired - Lifetime JP5604568B2 (ja) 2002-05-20 2013-08-02 Ｃ−アリールグルコシドｓｇｌｔ２インヒビターおよび方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004507493A Expired - Lifetime JP5090621B2 (ja) 2002-05-20 2003-05-15 Ｃ−アリールグルコシドｓｇｌｔ２インヒビターおよび方法

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012160579A Expired - Lifetime JP5584738B2 (ja) 2002-05-20 2012-07-19 Ｃ−アリールグルコシドｓｇｌｔ２インヒビターおよび方法
JP2013161572A Expired - Lifetime JP5604568B2 (ja) 2002-05-20 2013-08-02 Ｃ−アリールグルコシドｓｇｌｔ２インヒビターおよび方法

Country Status (39)

Country Link
US (1) US6515117B2 (ja)
EP (1) EP1506211B1 (ja)
JP (4) JP5090621B2 (ja)
KR (1) KR101021752B1 (ja)
CN (5) CN104230866A (ja)
AR (1) AR040032A1 (ja)
AT (1) ATE353334T1 (ja)
AU (1) AU2003237886B2 (ja)
BE (2) BE2013C025I2 (ja)
BR (2) BRPI0311323B8 (ja)
CA (1) CA2486539C (ja)
CY (3) CY1106465T1 (ja)
DE (1) DE60311649T2 (ja)
DK (1) DK1506211T3 (ja)
ES (1) ES2280759T3 (ja)
FR (2) FR13C0022I2 (ja)
GE (1) GEP20084403B (ja)
HK (2) HK1068214A1 (ja)
HR (1) HRP20041084B1 (ja)
IL (1) IL165119A0 (ja)
IN (1) IN2004DE03573A (ja)
IS (1) IS7529A (ja)
LT (1) LTC1506211I2 (ja)
LU (2) LU92182I2 (ja)
ME (2) ME00091B (ja)
MX (1) MX249731B (ja)
MY (1) MY142499A (ja)
NO (4) NO329107B1 (ja)
NZ (1) NZ536605A (ja)
PE (1) PE20040760A1 (ja)
PL (1) PL210304B1 (ja)
PT (1) PT1506211E (ja)
RS (1) RS51469B (ja)
RU (4) RU2337916C2 (ja)
SI (1) SI1506211T1 (ja)
TW (1) TWI310770B (ja)
UA (1) UA77306C2 (ja)
WO (1) WO2003099836A1 (ja)
ZA (1) ZA200409295B (ja)

Families Citing this family (326)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1020944C (zh) * 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
FR2809310B1 (fr) * 2000-05-26 2004-02-13 Centre Nat Rech Scient Utilisation de derives de biguanide pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant
DE60142632D1 (de) 2000-11-30 2010-09-02 Novodermix Internat Ltd Heilung von wunden
EA007485B1 (ru) * 2001-02-24 2006-10-27 Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг Производные ксантина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
JP4590159B2 (ja) * 2001-04-04 2010-12-01 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド グルコース再吸収阻害剤およびｐｐａｒモジュレーターを含んで成る併用療法
AU2002254567B2 (en) * 2001-04-11 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
WO2003020737A1 (en) * 2001-09-05 2003-03-13 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
TWI254635B (en) * 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
AU2003272903A1 (en) 2002-10-04 2004-04-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof and intermediate in producing the same
DE10258007B4 (de) * 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
CA2512389A1 (en) * 2003-01-03 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Methods of producing c-aryl glucoside sglt2 inhibitors
EP1457206A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-15 Fournier Laboratories Ireland Limited Combined use of a fibrate and orlistat for the treatment of obesity
EP1980560B1 (en) 2003-03-14 2011-05-25 Astellas Pharma Inc. C-glycoside derivatives for the treatment of diabetes
JP2004300102A (ja) * 2003-03-31 2004-10-28 Kissei Pharmaceut Co Ltd 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
CA2549015A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted fused heterocyclic c-glycosides
AU2004261664A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indole-O-glucosides
CA2549022A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzimidazole-, benztriazole-, and benzimidazolone-o-glucosides
US8785403B2 (en) 2003-08-01 2014-07-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
CA2549017A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Mona Patel Substituted indazole-o-glucosides
BRPI0413232B8 (pt) 2003-08-01 2021-05-25 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp composto tendo atividade inibitória contra transportador dependente de sódio, composição farmacêutica compreendendo o composto, uso do composto na preparação de um medicamento e processo para a preparação do composto
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7732596B2 (en) * 2004-03-04 2010-06-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
CA2557801C (en) 2004-03-16 2013-06-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof
PL1750862T3 (pl) * 2004-06-04 2011-06-30 Teva Pharma Kompozycja farmaceutyczna zawierająca irbesartan
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
DE102004034690A1 (de) * 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200606129A (en) * 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
JP2008508213A (ja) * 2004-07-27 2008-03-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄ−グルコピラノシル−フェニル置換環状体、そのような化合物を含有する医薬品、それらの使用及びその製造方法
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
EP1803729A4 (en) * 2004-09-29 2008-10-01 Kissei Pharmaceutical HETEROCYCLIC NITROGENIC COMPOUND 1- (-D-GLYCOPYRANOSYL) -3-SUBSTITUTED, THERAPEUTIC PREPARATION CONTAINING SAID COMPOUND, AND MEDICAL USE OF SAID COMPOUND
DE102004048388A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20090036355A1 (en) * 2004-10-13 2009-02-05 Sanjay Bhanot Antisense Modulation of PTP1B Expression
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
WO2006064033A2 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
MY147375A (en) * 2005-01-31 2012-11-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Indole derivatives
AR053329A1 (es) * 2005-01-31 2007-05-02 Tanabe Seiyaku Co Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt)
EP1846410B1 (en) * 2005-02-10 2009-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
ES2334940T3 (es) * 2005-02-23 2010-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de ((hetero)ariletinilbencil)benceno sustituidos con glucopiranosilo y uso de los mismos como inhibidores del cotransportador 2 de glucosa dependiente de sodio (sglt2).
ATE453656T1 (de) * 2005-04-15 2010-01-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte (heteroaryloxy- benzyl)-benzen-derivate als sglt-inhibitoren
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7723309B2 (en) * 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) * 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007000445A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200726755A (en) * 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
ATE468347T1 (de) * 2005-07-27 2010-06-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte ((hetero)cycloalyklethynyl-benzyl)- benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose- cotransporters (sglt)
KR20080034171A (ko) * 2005-07-28 2008-04-18 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 세로토닌 수용체 효능제 및 길항제로서의 치환된테트라히드로-1ｈ-피리도[4,3,ｂ]인돌
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
ATE484499T1 (de) * 2005-08-30 2010-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
US8507450B2 (en) * 2005-09-08 2013-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
AR056195A1 (es) * 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
JP5094416B2 (ja) * 2005-12-28 2012-12-12 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
EP1989191B1 (en) * 2006-02-15 2011-07-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20110235A1 (es) * 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
CA2810839A1 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh A polymorphic form of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
WO2007143052A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-13 Glycomimetics, Inc. Galactosides and thiodigalactosides as inhibitors of pa-il lectin from pseudomonas
DE102006028862A1 (de) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate
US7919598B2 (en) * 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
TWI403516B (zh) 2006-07-27 2013-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes
TWI432446B (zh) 2006-07-27 2014-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用
TWI418556B (zh) * 2006-07-27 2013-12-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吲哚衍生物
CA2656847A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
PT2066344E (pt) * 2006-09-07 2011-07-05 Glaxosmithkline Biolog Sa Vacina de combinação de poliovírus inactivado
TWI499414B (zh) 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
US20080194575A1 (en) * 2006-10-04 2008-08-14 Naiara Beraza Treatment for non-alcoholic-steatohepatitis
WO2008044762A1 (fr) 2006-10-13 2008-04-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dérivé de spirocétal de thioglucose et utilisation de celui-ci comme agent thérapeutique pour le diabète
EP2086991A1 (en) 2006-10-27 2009-08-12 Boehringer Ingelheim International GmbH CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
UY30730A1 (es) * 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
NZ577391A (en) * 2006-12-04 2011-11-25 Janssen Pharmaceutica Nv Thienyl-containing glycopyranosyl derivatives as antidiabetics
JP5330260B2 (ja) 2006-12-06 2013-10-30 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 二環式化合物ならびに抗糖尿病薬としての使用
CN101568537A (zh) * 2006-12-21 2009-10-28 安斯泰来制药有限公司 C-糖苷衍生物的制造方法及其合成中间体
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
WO2008109591A1 (en) * 2007-03-08 2008-09-12 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Phlorizin analogs as inhibitors of sodium glucose co-transporter 2
AU2014201239B2 (en) * 2007-03-22 2016-03-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations containing dapagliflozin propylene glycol hydrate
TW200904405A (en) * 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
TW200904454A (en) * 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
WO2009014970A1 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful for the preparation of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors
CL2008002425A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta.
CL2008002427A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
AU2008290582B2 (en) * 2007-08-17 2014-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
BRPI0815708B8 (pt) 2007-08-23 2021-05-25 Theracos Sub Llc composto, éster de pró-droga, composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença ou condição
JP5596545B2 (ja) 2007-09-10 2014-09-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｓｇｌｔの阻害物質として有用な化合物の製造方法
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
US8648085B2 (en) * 2007-11-30 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-D) pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A mudulators for the treatment of CNS disorders
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
CN104387354A (zh) * 2007-12-27 2015-03-04 阿斯利康公司 Sglt2 抑制剂的晶体结构及其制备方法
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
EP2236137B1 (en) * 2008-01-31 2015-06-24 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for treatment of fatty liver diseases
CN101503399B (zh) * 2008-02-04 2012-06-27 白鹭医药技术（上海）有限公司 C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
DE102008017590A1 (de) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
CA2725047A1 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating hyperuricemia employing an sglt2 inhibitor and composition containing same
US8518895B2 (en) 2008-05-22 2013-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating hyponatremia employing an SGLT2 inhibitor and composition containing same
WO2009143021A1 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating and preventing kidney stones employing an sglt2 inhibitor and composition containing same
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AU2009270936B2 (en) * 2008-07-15 2014-12-18 Theracos, Inc. Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
MX2011001525A (es) * 2008-08-15 2011-03-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de purina para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con fab.
ME02702B (me) * 2008-08-22 2017-10-20 Theracos Sub Llc Postupci za pripremu inhibitora sgl t2
RS52236B (en) * 2008-08-28 2012-10-31 Pfizer Inc. DIOKASA-BICYCLE DERIVATIVES (3.2.1) OCTOBER-2,3,4-TRIOLA
EA201100446A1 (ru) 2008-09-08 2011-10-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Пиразолопиримидины и их применение для лечения нарушений цнс
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
EP2342187A1 (en) * 2008-09-19 2011-07-13 Novartis AG Glycoside derivatives and uses thereof
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
WO2010045656A2 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
BRPI0923121A2 (pt) 2008-12-23 2015-08-11 Boehringer Ingelheim Int Formas salinas de compostos orgânico
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
WO2010092123A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sglt-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabete mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia
EP2395983B1 (en) * 2009-02-13 2020-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprisng a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
JP5600328B2 (ja) 2009-02-13 2014-10-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシルジフェニルメタン誘導体を含む医薬組成物、その医薬剤形、それらの調製方法及び患者の血糖コントロールを改善するためのそれらの使用
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
KR101653853B1 (ko) * 2009-02-23 2016-09-02 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 Ｓｇｌｔ１ 저해제로서의 ４-이소프로필페닐 글루시톨 화합물
EP2226076A1 (de) 2009-02-25 2010-09-08 Henning Vollert Pflanzlicher Extrakt zur Prophylaxe und Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
MY156377A (en) * 2009-03-31 2016-02-15 Boehringer Ingelheim Int 1-heterocycl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3 , 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
WO2010138535A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating type 2 diabetes in patients resistant to previous treatment with other anti-diabetic drugs employing an sglt2 inhibitor and compositions thereof
US20110009347A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
EP2451797B1 (en) 2009-07-10 2013-04-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. CRYSTALLISATION PROCESS FOR 1-(ß-D-GLUCOPYRANOSYL)-4-METHYL-3-[5-(4-FLUOROPHENYL)-2-THIENYLMETHYL]BENZENE
TW201118099A (en) * 2009-08-12 2011-06-01 Boehringer Ingelheim Int New compounds for the treatment of CNS disorders
KR101813025B1 (ko) * 2009-09-30 2017-12-28 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코피라노실­치환된 벤질­벤젠 유도체의 제조방법
MX2012002942A (es) * 2009-09-30 2012-04-11 Boehringer Ingelheim Int Metodo para la preparacion de una forma cristalina de 1-cloro-4-(beta-d-glucopiranos-1-il)-2-(4-((s)-teteahidrofuran-3- iloxi)bencil)-benceno.
US10610489B2 (en) * 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
US9174971B2 (en) * 2009-10-14 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT2
US8163704B2 (en) * 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
DK2496583T3 (en) 2009-11-02 2015-02-02 Pfizer Dioxa-bicyclo [3.2.1] octane-2,3,4-triol DERIVATIVES
PL2498759T3 (pl) 2009-11-13 2019-03-29 Astrazeneca Ab Formulacje tabletek o natychmiastowym uwalnianiu
LT2498758T (lt) 2009-11-13 2018-11-26 Astrazeneca Ab Dvisluoksnės tabletės formuluotės
JP2013510834A (ja) 2009-11-16 2013-03-28 メリテク ［１，５］‐ジアゾシン誘導体
CN107115530A (zh) 2009-11-27 2017-09-01 勃林格殷格翰国际有限公司 基因型糖尿病患者利用dpp‑iv抑制剂例如利拉利汀的治疗
WO2011070592A2 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Panacea Biotec Ltd. Novel sugar derivatives
CN102134226B (zh) * 2010-01-26 2013-06-12 天津药物研究院 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US20140088027A1 (en) * 2010-03-30 2014-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
KR101931209B1 (ko) 2010-05-11 2018-12-20 얀센 파마슈티카 엔.브이. Sglt의 억제제로서 1-(베타-d-글루코피라노실)-2-티에닐-메틸벤젠 유도체를 포함하는 약학 제형
WO2011142478A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Canagliflozin containing tablets
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
CN102971005A (zh) 2010-06-24 2013-03-13 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 糖尿病治疗
BR112013003097B1 (pt) 2010-08-12 2021-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cicloalquil-pirazolopirimidinonas e composição farmacêutica
WO2012025857A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
KR20130137624A (ko) 2010-09-03 2013-12-17 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 수용성 항산화제를 사용한 약물 제제
WO2012037034A1 (en) 2010-09-14 2012-03-22 Glycomimetics, Inc. E-selectin antagonists
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012041898A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
CN102453026A (zh) 2010-10-27 2012-05-16 上海艾力斯医药科技有限公司 C-芳基葡糖苷衍生物、制备方法及其应用
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
TWI631963B (zh) * 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
BR112013019026A2 (pt) 2011-02-01 2016-10-04 Astrazeneca Uk Ltd formulações farmacêuticas incluindo um composto amina
US20130035281A1 (en) * 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
WO2012109996A1 (zh) 2011-02-18 2012-08-23 上海璎黎科技有限公司 一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
CN102167715B (zh) * 2011-03-07 2013-04-24 上海惠斯生物科技有限公司 一种钠-葡萄糖协同运转蛋白-2原料药的共晶制备方法
AU2012241897C1 (en) 2011-04-13 2017-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT2
AU2012248061C1 (en) * 2011-04-25 2016-07-14 Beijing Prelude Pharm. Sci. & Tech. Co., Ltd. Inhibitor of sodium-dependent glucose transport protein and preparation method therefor and use thereof
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
AP3308A (en) * 2011-05-26 2015-06-30 Tfchem Family of aryl, heteroaryl, O-aryl and O-heteroaryl carbasugars
ES2448398T3 (es) 2011-06-03 2014-03-13 Ratiopharm Gmbh Composición farmacéutica que comprende dapagliflozina y ciclodextrina
WO2012163546A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin and cyclodextrin
MX2013014135A (es) 2011-06-03 2014-01-23 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de sglt2 para tratar trastornos metabolicos en pacientes tratados con agentes neurolepticos.
US9562029B2 (en) 2011-06-25 2017-02-07 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. C-glycoside derivatives
US20130035298A1 (en) 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP3517539B1 (en) 2011-07-15 2022-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
EP2755722B1 (en) 2011-09-13 2017-05-24 Panacea Biotec Ltd. Novel sglt inhibitors
BR112014010574A2 (pt) * 2011-10-31 2017-05-02 Scinopharm Taiwan Ltd formas cristalinas e não cristalinas de inibidores sglt2
EP2597090A1 (en) 2011-11-28 2013-05-29 Sandoz AG Crystalline dapagliflozin hydrate
US9109002B2 (en) 2011-12-22 2015-08-18 Glycomimetics, Inc. E-selectin antagonist compounds, compositions, and methods of use
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2013178064A1 (zh) * 2012-05-29 2013-12-05 广东东阳光药业有限公司 吡喃葡萄糖基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP2679229B1 (de) 2012-06-30 2019-02-27 BioActive Food GmbH Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
US9320727B2 (en) 2012-08-30 2016-04-26 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Combinations of SGLT 2 inhibitors and antihypertensive drugs
ES2668045T3 (es) 2012-12-07 2018-05-16 Glycomimetics, Inc. Compuestos, composiciones y métodos que usan antagonistas de la E-selectina para la movilización de las células hematopoyéticas
CN103910769B (zh) 2012-12-31 2018-10-02 上海璎黎药业有限公司 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用
EP2774619B1 (de) 2013-03-04 2016-05-18 BioActive Food GmbH Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
EP2968375B1 (en) 2013-03-14 2019-06-12 MSD International GmbH Methods for preparing sglt2 inhibitors
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
DK2981269T3 (da) 2013-04-04 2023-10-23 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Behandling af stofskifteforstyrrelser hos hestedyr
HUE041709T2 (hu) 2013-04-05 2019-05-28 Boehringer Ingelheim Int Az empagliflozin terápiás alkalmazásai
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
ES2906115T3 (es) 2013-04-18 2022-04-13 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, métodos de tratamiento y usos de la misma
WO2014178040A1 (en) 2013-04-29 2014-11-06 Mapi Pharma Ltd. Co-crystals of dapagliflozin
CN113388007A (zh) 2013-06-05 2021-09-14 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
US20160214953A1 (en) 2013-09-23 2016-07-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of dapagliflozin
US20160237054A1 (en) * 2013-09-27 2016-08-18 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the purification of dapagliflozin
CN104513283B (zh) 2013-09-27 2018-01-16 广东东阳光药业有限公司 吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用
CN105611920B (zh) 2013-10-12 2021-07-16 泰拉科斯萨普有限责任公司 羟基-二苯甲烷衍生物的制备
US20160280619A1 (en) * 2013-10-31 2016-09-29 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 4-bromo-1-chloro-2-(4-ethoxybenzyl)benzene
KR20240017116A (ko) 2013-12-17 2024-02-06 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 고양이과 동물에서 대사 장애의 치료
WO2015101916A1 (en) 2013-12-30 2015-07-09 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of empagliflozin
CN106349201B (zh) * 2014-01-03 2018-09-18 山东轩竹医药科技有限公司 光学纯的苄基-4-氯苯基的c-糖苷衍生物
US9315438B2 (en) 2014-01-03 2016-04-19 Xuanzhu Pharma Co., Ltd Optically pure benzyl-4-chlorophenyl-C-glucoside derivative
ES2951127T3 (es) 2014-01-23 2023-10-18 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Inhibidores de SGLT2 para el tratamiento de trastornos metabólicos en animales caninos
CN103739581B (zh) * 2014-01-23 2016-11-23 中国药科大学 C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂
CN104829572B (zh) * 2014-02-10 2019-01-04 江苏豪森药业集团有限公司 达格列净新晶型及其制备方法
IN2014MU00626A (ja) * 2014-02-21 2015-09-25 Cadila Healthcare Ltd
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
US20170056365A1 (en) 2014-02-28 2017-03-02 Sun Pharmaceutical Industries Limited Dapagliflozin compositions
IN2014CH01141A (ja) * 2014-03-06 2015-09-11 Msn Lab Private Ltd
US10688116B2 (en) 2014-04-01 2020-06-23 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in equine animals
CN105001213B (zh) * 2014-04-14 2020-08-28 上海迪诺医药科技有限公司 C-芳基糖苷衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
EP2944311A1 (de) 2014-05-16 2015-11-18 BioActive Food GmbH Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
WO2015173584A1 (en) * 2014-05-16 2015-11-19 Astrazeneca Ab Method for suppressing glucagon secretion of an sglt2 inhibitor
US9676741B1 (en) 2014-06-23 2017-06-13 Sun Pharmaceutical Industries Limited Co-crystal of dapagliflozin with citric acid
JP2017528499A (ja) 2014-09-25 2017-09-28 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ 肝臓の疾患を治療するためのオメガ３脂肪酸とｓｇｌｔ−２阻害薬との併用剤
CN104327027B (zh) * 2014-10-14 2017-04-05 中国药科大学 一类新型c‑芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂
CN104478839A (zh) * 2014-11-24 2015-04-01 苏州乔纳森新材料科技有限公司 一种达格列净的合成方法
CN104496952B (zh) * 2014-11-28 2017-04-19 深圳翰宇药业股份有限公司 一种达格列净的合成方法
EP3227310B1 (en) 2014-12-03 2019-07-31 GlycoMimetics, Inc. Heterobifunctional inhibitors of e-selectins and cxcr4 chemokine receptors
CN105753910A (zh) * 2014-12-16 2016-07-13 康普药业股份有限公司 一种卡格列净中间体的制备方法
CN104529970A (zh) * 2015-01-08 2015-04-22 江苏联环药业股份有限公司 制备达格列净的方法
CN104478968A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478959A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含腈基联苯双葡萄糖苷结构化合物、其制备方法和用途
CN104530149A (zh) * 2015-01-14 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 卤代苯基双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478966A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯胺噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478957A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含腈基苯和双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104497070A (zh) * 2015-01-15 2015-04-08 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含三氟甲基苯s-葡萄糖苷结构的化合物和用途
CN104478963A (zh) * 2015-01-15 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含腈基苯s-葡萄糖苷结构的化合物及其用途
CN104478965A (zh) * 2015-01-15 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类烷氧基苯基s-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
EP3256482B1 (en) 2015-02-09 2019-11-27 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of sglt inhibitor compounds
AU2016229982B2 (en) 2015-03-09 2020-06-18 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
WO2016161995A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Zentiva, K.S. Solid forms of amorphous dapagliflozin
US10556877B2 (en) 2015-05-05 2020-02-11 Glenmark Life Sciences Limited Process for preparation of dapagliflozin
CN106317068A (zh) * 2015-06-23 2017-01-11 中国科学院上海药物研究所 一种c,o-螺环芳基糖苷类化合物及其制备和应用
CN104961715B (zh) * 2015-07-10 2017-08-22 浙江美诺华药物化学有限公司 一种达格列净的制备方法
US10428053B2 (en) 2015-09-15 2019-10-01 Laurus Labs Limited Co-crystals of SGLT2 inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
CZ2015729A3 (cs) 2015-10-13 2017-04-26 Zentiva, K.S. Příprava intermediátů pro syntézu Canagliflozinu a Dapagliflozinu
EP3362055B1 (en) 2015-10-15 2023-01-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic myopathy
CN105218329B (zh) * 2015-10-15 2017-05-03 上海应用技术学院 一种列净类似物中间体及其制备方法
US9845303B2 (en) 2015-10-19 2017-12-19 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dapagliflozin
CN106892929B (zh) * 2015-12-17 2020-01-14 上海艾力斯医药科技有限公司 螺缩酮衍生物及其制备方法和应用
CN105693669A (zh) * 2015-12-28 2016-06-22 南昌大学 一种抗糖尿病化合物及其制备方法和用途
CA3010323C (en) * 2016-01-04 2021-08-10 Je Il Pharmaceutical Co., Ltd. C-glycoside derivatives having fused phenyl ring or pharmaceutically acceptable salts thereof, method for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
WO2017118945A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Lupin Limited Premix of dapagliflozin and process for the preparation thereof
US11045485B2 (en) 2016-01-22 2021-06-29 Glycomimetics, Inc. Glycomimetic inhibitors of PA-IL and PA-IIL lectins
US9834533B2 (en) * 2016-02-19 2017-12-05 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparing SGLT2 inhibitors and intermediates thereof
US11291678B2 (en) 2016-03-02 2022-04-05 Glycomimetics, Inc Methods for the treatment and/or prevention of cardiovascular disease by inhibition of E-selectin
US20190110994A1 (en) 2016-03-31 2019-04-18 Lupin Limited Pharmaceutical composition of dapagliflozin
CN107304194A (zh) * 2016-04-20 2017-10-31 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 制备达格列净的方法
KR20190010578A (ko) * 2016-05-24 2019-01-30 장쑤 한서 파마슈티칼 그룹 캄파니 리미티드 새로운 다파글리플로진 결정형 및 그의 제조 방법 및 용도
WO2017203229A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Cipla Limited Dapagliflozin premixes
CA3022202A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
WO2018031445A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 Glycomimetics, Inc. Combination of t-cell checkpoint inhibitors with inhibitors of e-selectin or cxcr4, or with heterobifunctional inhibitors of both e-selectin and cxcr4
EP3497090B1 (en) * 2016-08-09 2022-08-03 Laurus Labs Limited Novel processes for preparation of dapagliflozin or its solvates or co-crystals thereof
WO2018029264A1 (en) 2016-08-10 2018-02-15 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Process for preparation of dapagliflozin and intermediates thereof
JP7069136B2 (ja) 2016-10-07 2022-05-17 グリコミメティクス， インコーポレイテッド 極めて強力な多量体ｅ－セレクチンアンタゴニスト
AU2017344882A1 (en) 2016-10-19 2019-03-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations comprising an SSAO/VAP-1 inhibitor and a SGLT2 inhibitor, uses thereof
KR20180058510A (ko) 2016-11-24 2018-06-01 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 약제학적 제제
CN108218928B (zh) * 2016-12-13 2020-06-30 华润双鹤药业股份有限公司 葡萄糖苷的二环衍生物及其制备方法和用途
WO2018142422A1 (en) * 2017-02-02 2018-08-09 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of dapagliflozin
EP3596096A1 (en) 2017-03-15 2020-01-22 GlycoMimetics, Inc. Galactopyranosyl-cyclohexyl derivatives as e-selectin antagonists
WO2018167589A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Inventia Healthcare Private Limited Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin
BR112019020485A2 (pt) 2017-04-03 2020-05-12 Coherus Biosciences, Inc. Agonista ppary para tratamento de paralisia supranuclear progressiva
CN110869380A (zh) 2017-05-09 2020-03-06 皮拉马尔企业有限公司 用于制备sglt2抑制剂和其中间体的方法
TWI797133B (zh) 2017-06-09 2023-04-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 用於經口投予的固體組成物
KR101943382B1 (ko) 2017-09-19 2019-01-29 오토텔릭바이오 주식회사 Sglt-2 저해제 및 안지오텐신 수용체 차단제를 포함하는 의약 조성물
US11712446B2 (en) 2017-11-30 2023-08-01 Glycomimetics, Inc. Methods of mobilizing marrow infiltrating lymphocytes and uses thereof
WO2019133878A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Glycomimetics, Inc. Heterobifunctional inhibitors of e-selectin and galectin-3
AU2019230013A1 (en) 2018-03-05 2020-09-10 Glycomimetics, Inc. Methods for treating acute myeloid leukemia and related conditions
WO2019201752A1 (en) 2018-04-17 2019-10-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
KR102204439B1 (ko) 2018-05-14 2021-01-18 에이치케이이노엔 주식회사 Sglt-2 억제제 및 dpp-iv 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
EP3810623A1 (en) 2018-06-25 2021-04-28 Pharmathen S.A. A novel process for the preparation of sglt-2 inhibitors
KR20200005320A (ko) 2018-07-06 2020-01-15 한미약품 주식회사 무정형의 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 약학적 제제 및 이의 제조방법
KR20210034039A (ko) * 2018-07-19 2021-03-29 아스트라제네카 아베 다파글리플로진을 사용하는 HFpEF의 치료 방법 및 이를 포함하는 조성물
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
KR102131359B1 (ko) 2018-09-07 2020-07-07 오토텔릭바이오 주식회사 안정성이 향상된 의약 조성물
CN109705075B (zh) * 2018-12-13 2022-12-23 苏中药业集团股份有限公司 一种达格列净的纯化方法
US11845771B2 (en) 2018-12-27 2023-12-19 Glycomimetics, Inc. Heterobifunctional inhibitors of E-selectin and galectin-3
AU2020202887B2 (en) 2019-08-30 2021-05-20 Astrazeneca Ab Methods of treating heart failure with reduced ejection fraction with dapagliflozin
US11759474B2 (en) * 2019-11-28 2023-09-19 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of SGLT-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals
CA3167531A1 (en) 2020-02-17 2021-08-26 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines
WO2021165316A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin
WO2021176096A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 Krka, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising sglt2 inhibitor
MX2022010748A (es) 2020-03-06 2022-09-23 Vertex Pharma Metodos para tratar la glomeruloesclerosis segmentaria focal dependiente de apolipoproteina l1 (apol-1).
CN115916197A (zh) 2020-04-22 2023-04-04 拜耳公司 用于治疗和/或预防心血管和/或肾脏疾病的非奈利酮和sglt2抑制剂的组合
WO2021219691A1 (en) 2020-04-29 2021-11-04 Astrazeneca Ab Dapagliflozin and ambrisentan for the prevention and treatment of covid-19
CN115867538A (zh) 2020-06-05 2023-03-28 新梅斯托克公司 高纯的无定形达格列净的制备
WO2021260617A1 (en) * 2020-06-25 2021-12-30 Hikal Limited An improved process for preparation of dapagliflozin propanediol monohydrate
BR112023000406A2 (pt) 2020-07-10 2023-01-31 Astrazeneca Ab Combinação de zibotentan e dapagliflozina
US20220023252A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
WO2022051316A1 (en) 2020-09-03 2022-03-10 Coherus Biosciences, Inc. Fixed dose combinations of chs-131 and a sglt-2 inhibitor
WO2022067724A1 (zh) 2020-09-30 2022-04-07 北京睿创康泰医药研究院有限公司 一种sglt-2抑制剂·肌氨酸共晶体及其制备方法和应用
TR202019589A2 (tr) 2020-12-03 2022-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dapagli̇flozi̇n ve metformi̇n hi̇droklorür i̇çeren fi̇lm kapli tablet formülasyonu
TR202019592A2 (tr) 2020-12-03 2022-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Amorf dapagliflozinin katı farmasötik formülasyonları
TR202019590A2 (tr) 2020-12-03 2022-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dapagli̇flozi̇n ve metformi̇n hi̇droklorür formülasyonlarina yöneli̇k bi̇r proses
WO2022119543A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A process for tablet formulations comprising amorphous dapagliflozin and metformin hydrochloride
EP4315350A1 (en) 2021-04-01 2024-02-07 AstraZeneca UK Limited Systems and methods for managing prediabetes with a gliflozin sodium-glucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition
EP4079296A1 (en) 2021-04-21 2022-10-26 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A bilayer tablet formulation comprising amorphous dapagliflozin and metformin
CN117715640A (zh) 2021-07-28 2024-03-15 勃林格殷格翰动物保健有限公司 Sglt-2抑制剂用于在不包括猫科动物的非人哺乳动物，特别是犬科动物中预防和/或治疗心脏疾病的用途
KR20240040106A (ko) 2021-07-28 2024-03-27 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 비-사람 포유류에서 신장 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 sglt-2 억제제의 용도
WO2023006745A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
CN113773194B (zh) 2021-08-16 2023-05-02 浙江奥翔药业股份有限公司 作为降糖药合成原料的5-溴-2-氯-苯甲酸的制备方法
WO2023129595A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Newamsterdam Pharma B.V. Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
EP4212150A1 (en) 2022-01-13 2023-07-19 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A bilayer tablet composition comprising amorphous dapagliflozin and metformin
WO2023144722A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Astrazeneca Ab Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes
WO2023227492A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
WO2023237512A1 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Astrazeneca Ab Combinations of rxfp1 modulators and sglt2 inhibitors
KR102490653B1 (ko) * 2022-08-03 2023-01-20 진양제약주식회사 다파글리플로진 및 글리메피리드를 포함하는 약제학적 조성물
KR20240028315A (ko) 2022-08-24 2024-03-05 주식회사 제뉴원사이언스 다파글리플로진, 시타글립틴, 및 메트포르민을 함유하는 복합 제제

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1088346A1 (ru) * 1982-09-28 1986-12-30 Тихоокеанский институт биоорганической химии Дальневосточного научного центра АН СССР Ацетилированные гликозиды 2,5- и 2,8 -дигидрокси-1,4-нафтохинонов,обладающие антигрибковой активностью
JPH03133746A (ja) * 1989-10-19 1991-06-06 Taiyo Kagaku Kogyo Kk 自立袋およびその製造方法
CA2102591C (en) 1992-11-12 2000-12-26 Kenji Tsujihara Hypoglycemic agent
EP0671953A4 (en) * 1992-11-13 1996-01-10 Univ Ohio State Res Found ANALOGS OF N- (4-HYDROXYPHENYL) RETINAMIDE-O-GLUCURONIDE ARYLAMIDE.
US5444050A (en) * 1994-04-29 1995-08-22 Texas Biotechnology Corporation Binding of E-selectin or P-selectin to sialyl Lewisx or sialyl-Lewisa
US5830873A (en) 1994-05-11 1998-11-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivative and a process for preparing the same
JP2814950B2 (ja) 1994-05-11 1998-10-27 田辺製薬株式会社 血糖降下剤
JP3034192B2 (ja) 1995-11-07 2000-04-17 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
JP3059088B2 (ja) 1995-11-07 2000-07-04 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
JP3006513B2 (ja) 1995-11-07 2000-02-07 田辺製薬株式会社 医薬組成物
DK0850948T3 (da) 1996-12-26 2002-07-29 Tanabe Seiyaku Co Propiophenonderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf
AU6024998A (en) 1997-01-15 1998-08-07 Glycomed Incorporated Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
JPH10245391A (ja) 1997-03-03 1998-09-14 Dainippon Ink & Chem Inc ７−グリコシロキシベンゾピラン誘導体を有効成分とする糖尿病治療剤
ATE271028T1 (de) * 1997-04-04 2004-07-15 Mitsubishi Pharma Corp 2-aminopropan-1,3-diol-verbindungen, ihre medizinische anwendung und zwischenprodukte zu ihrer synthese
JP3451000B2 (ja) 1997-10-20 2003-09-29 新日本製鐵株式会社 方向性珪素鋼板の絶縁皮膜形成方法
DE19806803A1 (de) * 1998-02-18 1999-11-25 Hermann Koepsell Transporter für Saccharid-gekoppelte Zytostatika in Tumorzellen
GB9811427D0 (en) * 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6486299B1 (en) 1998-09-28 2002-11-26 Curagen Corporation Genes and proteins predictive and therapeutic for stroke, hypertension, diabetes and obesity
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6683056B2 (en) * 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6555519B2 (en) * 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
AU2002254567B2 (en) * 2001-04-11 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method

Also Published As

Publication number Publication date
BR0311323A (pt) 2005-03-15
RU2746132C1 (ru) 2021-04-07
RU2746132C3 (ru) 2021-08-02
FR13C0022I1 (fr) 2014-02-03
RU2643764C2 (ru) 2018-02-05
PL210304B1 (pl) 2011-12-30
RU2008122558A (ru) 2009-12-20
RS51469B (en) 2011-04-30
RU2643764C9 (ru) 2021-12-15
JP2014028807A (ja) 2014-02-13
FR13C0022I2 (fr) 2014-03-07
ZA200409295B (en) 2006-02-22
ME00091B (me) 2010-10-10
NO329107B1 (no) 2010-08-23
JP5090621B2 (ja) 2012-12-05
MX249731B (es) 2007-10-01
IS7529A (is) 2004-11-16
CN1653075A (zh) 2005-08-10
BE2013C025I2 (ja) 2022-09-29
KR20050004161A (ko) 2005-01-12
CY2014025I2 (el) 2015-11-04
AU2003237886B2 (en) 2009-02-05
IN2004DE03573A (ja) 2005-04-01
US6515117B2 (en) 2003-02-04
BRPI0311323B8 (pt) 2021-05-25
LTC1506211I2 (lt) 2023-02-10
CN101092409A (zh) 2007-12-26
NO2022041I1 (no) 2022-10-03
NO2014017I1 (no) 2014-07-09
DE60311649D1 (de) 2007-03-22
HRP20041084A2 (en) 2005-06-30
CN101628905B (zh) 2012-03-21
JP5584738B2 (ja) 2014-09-03
BR122017015091B8 (pt) 2021-07-27
DK1506211T3 (da) 2007-04-10
UA77306C2 (uk) 2006-11-15
CA2486539A1 (en) 2003-12-04
BR122017015091B1 (pt) 2018-05-15
DE60311649T2 (de) 2007-11-22
NO2013007I1 (no) 2013-04-29
CY2014025I1 (el) 2015-11-04
HRP20041084B1 (en) 2008-06-30
FR14C0054I1 (fr) 2014-08-08
JP2012207037A (ja) 2012-10-25
JP5604568B2 (ja) 2014-10-08
RU2017131447A (ru) 2019-03-07
CY2013013I1 (el) 2015-11-04
ATE353334T1 (de) 2007-02-15
TWI310770B (en) 2009-06-11
LU92182I2 (fr) 2013-06-17
HK1205120A1 (en) 2015-12-11
PE20040760A1 (es) 2004-11-20
EP1506211A1 (en) 2005-02-16
TW200404813A (en) 2004-04-01
RU2017131447A3 (ja) 2021-01-14
JP2005531588A (ja) 2005-10-20
BE2014C041I2 (ja) 2022-08-09
LU92182I9 (ja) 2019-01-04
CN102627676A (zh) 2012-08-08
AR040032A1 (es) 2005-03-09
LTPA2013008I1 (lt) 2013-05-27
ES2280759T3 (es) 2007-09-16
KR101021752B1 (ko) 2011-03-15
NO2013007I2 (no) 2013-04-12
PT1506211E (pt) 2007-04-30
RU2013115635A (ru) 2014-10-20
MXPA04011371A (es) 2005-02-14
JP2009275050A (ja) 2009-11-26
BRPI0311323B1 (pt) 2017-09-26
WO2003099836A1 (en) 2003-12-04
RU2004137489A (ru) 2005-06-27
GEP20084403B (en) 2008-06-25
MEP13008A (en) 2010-06-10
PL373369A1 (en) 2005-08-22
AU2003237886A1 (en) 2003-12-12
CN102627676B (zh) 2014-08-20
NO20044915L (no) 2004-12-16
HK1068214A1 (en) 2005-04-22
CA2486539C (en) 2012-03-13
EP1506211B1 (en) 2007-02-07
CN101628905A (zh) 2010-01-20
RU2489151C2 (ru) 2013-08-10
CY1106465T1 (el) 2012-01-25
EP1506211A4 (en) 2005-08-17
US20020137903A1 (en) 2002-09-26
RU2489151C3 (ru) 2019-11-28
CN100534997C (zh) 2009-09-02
RS99204A (en) 2006-12-15
NZ536605A (en) 2007-05-31
RU2337916C2 (ru) 2008-11-10
SI1506211T1 (sl) 2007-10-31
IL165119A0 (en) 2005-12-18
MY142499A (en) 2010-11-30
LU92496I2 (fr) 2014-09-10
CN104230866A (zh) 2014-12-24
CY2013013I2 (el) 2015-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5604568B2 (ja) Ｃ−アリールグルコシドｓｇｌｔ２インヒビターおよび方法
US6414126B1 (en) C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6936590B2 (en) C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
RU2800510C1 (ru) С-арил глюкозидные sglt2 ингибиторы и способ их применения

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20090818

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120703

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20121002

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20121005

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20121101

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20130108

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130507

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20130612

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20130709

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20130806

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5340077

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term