MXPA04011371A - C-aril-glucosidos como inhibidores de sglt2 y metodo. - Google Patents

C-aril-glucosidos como inhibidores de sglt2 y metodo.

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MXPA04011371A
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Abstract

La presente invencion proporciona un compuesto inhibidor de SGLT2 que tiene la formula:(ver formula)se proporciona tambien un metodo ara el tratamiento de la diabetes y enfermedades relacionadas, que emplean una cantidad inhibitoria de SGLT2 del compuesto anterior, solo o en combinacion con otro agente anti-diabetico u otro agente terapeutico.

Description

C-ARIL-GLUCOSIDOS COMO INHIBIDORES DE SGLT2 Y METODO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los C-aril -glucósidos que son inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio, encontrados en el intestino y en el riñon (SGLT2) y a un método para el tratamiento de la diabetes, especialmente diabetes tipo II, así como la hiperglucemia, hiperinsulinemia , obesidad, hipertrigliceridemia, Síndrome X, complicaciones diabéticas, ateroesclerosis y enfermedades relacionadas, empleando tales C-aril -glucósidos , solos o en combinación con uno, dos o más de otros agentes tipo antidiabéticos y/o uno, dos o más de otros agentes del tipo terapéutico tales como agentes hipolipidémicos . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Aproximadamente 100 millones de personas alrededor del mundo sufren de la diabetes tipo II (NIDDM) , que está caracterizada por la hiperglucemia debido a la producción excesiva de glucosa hepática y a la resistencia periférica contra la insulina, las causas primordiales de lo cual todavía no son conocidas. Se considera que la hiperglucemia es el factor de riesgo principal para el desarrollo de complicaciones diabéticas, y es probable que contribuya directamente al deterioro de la secreción de insulina REF. 160043 observada en la NIDDM avanzada. Se podría predecir que la normalización de la glucosa plasmática en pacientes con NIDDM mejora la acción de la insulina, y compensa el desarrollo de las complicaciones diabéticas. Un inhibidor del transportador de glucosa dependiente de sodio, SGLT2 en el riñon podría esperarse que ayude en la normalización de los niveles de glucosa plasmática, y quizás el peso corporal, mejorando la excreción de la glucosa. El desarrollo de nuevos agentes antidiabéticos seguros y oralmente activos, es también deseado' con el fin de complementar las terapias existentes, incluyendo las sulfonilureas, tiazolidindionas , metformina e insulina, y para evitar los efectos colaterales potenciales asociados con el uso de estos otros agentes. La hiperglucemia es una marca notable de la diabetes tipo II (NIDDM) , el control consistente de los niveles de glucosa en plasma en la diabetes, puede compensar el desarrollo de las complicaciones diabéticas y la insuficiencia de células beta, observada en la enfermedad avanzada. La glucosa plasmática se filtra normalmente en el riñon en los glomérulos y se reabsorbe activamente en el túbulo proximal . SGLT2 parece ser el transportador principal responsable para la recaptación de la glucosa en este sitio. El inhibidor específico SGLT, florizina o los análogos estrechamente relacionados, inhiben este proceso de recaptacion en los roedores y perros diabéticos, dando como resultado la normalización de los niveles de glucosa plasmática promoviendo la excreción de la glucosa sin efectos colaterales hipoglucémicos . El tratamiento a largo plazo (6 meses) de ratas diabéticas Zucker con un inhibidor SGLT2 ha sido reportado que mejora la respuesta a la insulina para la glucemia, mejora la sensibilidad a la insulina y retarda el inicio de la nefropatía y la neuropatía en estos animales, sin patología detectable en el riñon y sin desbalance de los electrólitos en plasma. La inhibición selectiva de SGLT2 en pacientes diabéticos podría esperarse que normalice la glucosa plasmática mejorando la excreción de la glucosa en la orina, con lo cual se mejora la sensibilidad la insulina y se retrasa el desarrollo de complicaciones diabéticas. Noventa por ciento de la recaptación de la glucosa en el riñon se presenta en las células epiteliales del segmento temprano SI del túbulo proximal cortical renal, y es probable que SGLT2 sea el transportador principal responsable de esta recaptación. SGLT2 es una proteína de 672 aminoácidos que contiene 14 segmentos que abarcan la membrana, que se expresa prédominantemente en el segmento SI temprano de los túbulos proximales renales. La especificidad del sustrato, la dependencia al sodio y la localización de SGLT2 son consistentes con las propiedades del transportador de glucosa dependiente del sodio, de baja afinidad, de alta capacidad, previamente caracterizado en túbulos proximales renales, corticales, humanos. Además, los estudios de agotamiento de híbridos implican SGLT2 como el co-transportador de NaVglucosa predominante en el segmento SI del túbulo proximal, ya que eventualmente toda la actividad de transporte de glucosa dependiente de Na codificada en el ARNm de la corteza de riñon de rata se inhibe por un oligonucleótido antisentido específico para SGLT2 de rata. SGLT2 es un gen candidato para algunas formas de glucosuria familiar, una anormalidad genética en la cual la reabsorción de la glucosa renal se deteriora a diversos grados . Ninguno de estos síndromes investigados a la fecha trazan el mapa del locus de SGLT2 sobre el cromosoma 16. No obstante, los estudios de SGLTs de roedor altamente homólogos implican fuertemente a SLGT2 como el transportador principal de glucosa, dependiente de sodio renal, y sugieren que el locus de la glucosuria que ha sido trazado en mapa, codifica un regulador de SGLT2. Se podría predecir que la inhibición de SGLT2 reduce los niveles de glucosa plasmática mediante la excreción mejorada de la glucosa en pacientes diabéticos. SGLT1, otro co-transportador de glucosa dependiente del sodio que es 60% idéntico a SGLT2 a nivel de los aminoácidos, se expresa en .el intestino delgado y en el segmento S3 más distal del túbulo proximal renal. A pesar de sus similitudes secuenciales, SGLT1 y SGLT2 de humano son bioquímicamente distinguibles. Para SGLT1 , la relación molar del Na+ a la glucosa transportada es de 2:1, mientras que para SGLT2 , la relación es de 1:1. La Km para el Na+ es 32 y 250-300 mM para SGLTl y SGLT2 , respectivamente. Los valores de Km para la captación de la glucosa y el análogo de glucosa no metabolizable a-metil -p-glucopiranósido (A G) son similares para SGLTl y SGLT2 , es decir, 0.8 y 1.6 mM (glucosa) y 0.4 y 1.6 mM (AMG) para los transportadores SGLTl y SGLT2, respectivamente. No obstante, los dos transportadores si varían en sus especificidades de sustrato para los azúcares tales como galactosa, que es un sustrato únicamente para SGLTl . La administración de florizina, un inhibidor especifico de la actividad de SGLT, proporcionó prueba del concepto in vivo por la promoción de la excreción de glucosa, disminuyendo la glucosa plasmática en ayuno y en alimentación, y promoviendo el uso de la glucosa sin efectos colaterales hipoglucémicos en varios modelos de roedores diabéticos y en un modelo de diabetes canina. No han sido observados efectos adversos sobre el balance de iones en plasma, la función renal o la morfología renal, como una consecuencia del tratamiento con florizina durante tanto como dos semanas. Además, no han sido observados efectos hipoglucémicos u otros efectos adversos cuando la florizina se administra a animales normales, a pesar de la presencia de la glucosuria. La administración de un inhibidor de SGLTs renales durante un periodo de 6 meses (Tanabe Seiyaku) se reportó que mejora la glucosa plasmática en ayuno y alimentado, mejora la secreción de la insulina y la utilización en modelos de rata con NIDDM obesas, y compensa el desarrollo de la nefropatía y neuropatía en ausencia de efectos colaterales hipoglucémicos o renales. La florizina misma es no atractiva como un fármaco oral, ya que ésta es un inhibidor no específico de SGLT1/SGLT2 que es hidrolizada en el intestino a su aglicona- floretina , que es un potente inhibidor del transporte facilitador de glucosa. La inhibición concurrente de los transportadores de glucosa facilitadores (GLUTs) es indeseable, ya que podría predecirse que tales inhibidores exacerban la resistencia periférica a la insulina, así como promueven la hipoglucemia en el sistema nervioso central, SNC. La inhibición de SGLT1 también podría tener consecuencias adversas graves como se ilustra por el síndrome hereditario de mala absorción de glucosa/galactosa (GGM) , en la cual las mutaciones en el cotransportador de SGLT1 dan como resultado captación deteriorada de la glucosa en el intestino, y diarrea y deshidratación que amenazan la vida. Las diferencias bioquímicas entre SGLT2 y SGLT1 , así como el grado de divergencia secuencial entre ellos, permiten la identificación de los inhibidores selectivos de SGLT2. Los síndromes de glucosuria familiar son condiciones en las cuales el transporte de glucosa intestinal, y el transporte renal de los otros iones y aminoácidos son normales. Los pacientes con glucosuria familiar parecen desarrollarse normalmente, tienen niveles normales de glucosa plasmática y parecen no sufrir de déficits en la salud considerables, como una consecuencia de su trastorno, a pesar de que algunas veces se excretan niveles de glucosa muy altos (110-114 g/dia) . Los síntomas principales evidentes en estos pacientes incluyen polifagia, poliurea y polidipsia, y los ríñones parecen ser de estructura y función normales. De este modo, a partir de la evidencia disponible hasta ahora, los defectos en la recaptación renal de la glucosa parecen tener consecuencias negativas mínimas a largo plazo en individuos de otro modo normales. Las siguientes referencias describen los inhibidores SGLT2 de los C-aril-glucósidos , para el tratamiento de la diabetes . El documento O 01/27128 describe los compuestos de la estructura : donde A es O, S, NH ó (CH2)n donde n es 0-3; R1, R2 y R2a son independientemente hidrógeno, OH, OR5, alquilo, CF3, 0CHF2, OCF3, SRSl o halógeno, etc.; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, OH, OR a, 0-arilo, 0CH2-arilo, alquilo, cicloalquilo, CF3, -0CHF2, -0CF3, halógeno, etc. Se reporta que estos compuestos son inhibidores del transportador SGLT2 y en consecuencia representa un modo para el tratamiento de la diabetes y complicaciones de la misma. WO 98/31697 describe los compuestos de la estructura: donde Ar incluye, entre otros, fenilo, bifenilo, difenilmetano, difeniletano, y difeniléter, y R1 es glucósido, R2 es H, OH, amino, halógeno, carboxi, alquilo, cicloalquilo o carboxamido, y R3 es hidrógeno, alquilo, o acilo, y k, m y n son independientemente 1-4. Un subgrupo de compuestos descritos en WO 98/21697 contiene los compuestos de las siguientes estructuras: donde x = 0-3 alquilo o acilo donde alquilo, OH, NH2, o carboxamida, donde que se describen para él uso en el tratamiento o prevención de las enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, infecciones, cáncer, metástasis del cáncer, trastornos de reperfusión, trombosis, úlcera, heridas, osteoporosis , diabetes mellitus y aterosclerosis, entre otras. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de Oaril-glucósido el cual tiene la estructura I: incluyendo las sales farmacéuticamente del mismo, todos los estereoisómeros del mismo, y todos los ésteres del profármaco del mismo. El compuesto de la fórmula I posee actividad como inhibidor de los transportadores de glucosa dependientes del ¦ sodio, ¦ encontrados en el intestino y en el riñon de mamíferos, y es útil en el tratamiento de la diabetes y las complicaciones micro- y macrovasculares de la diabetes tales como la retinopatía, neuropatía, nefropatía y curación de heridas.
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, composiciones farmacéuticas que emplean tal compuesto y los métodos de uso de tal compuesto. Además, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para tratar o retardar la progresión o inicio de la diabetes, especialmente diabetes tipo I y tipo II, incluyendo las complicaciones de la diabetes, incluyendo retinopatía, neuropatía, nefropatía y curación retardada de heridas, y enfermedades relacionadas tales como resistencia a la insulina (homeostasis relacionada a la glucosa), hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos o glicerol, obesidad, hiperlipidemia, incluyendo hipertrigliceridemia, Síndrome X, aterosclerosis e hipertensión, y para el incremento de los niveles de lipoproteína de alta densidad, en donde una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la estructura I se administra a un paciente humano en necesidad de tratamiento. Además, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para tratar la diabetes y las enfermedades relacionadas como se definen anterior y posteriormente en la presente, en donde una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de un compuesto de la estructura I y otro tipo más de agente antidiabético y/u otro tipo más de agente terapéutico tal como un agente hipolipidémico, se administra a un paciente humano en necesidad de tratamiento.
Las condiciones, enfermedades, y trastornos colectivamente denominados como "Síndrome X" (también conocidos como Síndrome Metabólico) se detallan en Johansson J. Clin. Endocrinol. Metab. , 82, 727-34 (1997). El término "otro tipo de agentes terapéuticos" como se emplea en la presente se emplea a uno o más agentes antidiabéticos (diferentes de los inhibidores de SGLT2 de la fórmula I), uno o más agentes anti-obesidad, agentes anti-hipertensores, agentes anti-plaquetarios , agentes anti-ateroscleróticos y/o uno o más agentes que disminuyen los lípidos (incluyendo agentes anti-ateroesclerosis) . En el método anterior de la invención, el compuesto de la estructura I de la invención será empleado en una relación en peso para uno, dos o más agentes antidiabéticos y/o uno, dos o más de otros agentes terapéuticos (dependiendo de su modo de operación) dentro del intervalo de aproximadamente 0.01:1 hasta aproximadamente 300:1, preferentemente de aproximadamente 0.1:1 hasta aproximadamente 10:1. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El compuesto de la fórmula I de la invención puede ser preparado como se muestra en el siguiente esquema de reacción y en la descripción de la misma, en donde las temperaturas se expresan en grados Centígrados. El compuesto de la fórmula I puede prepararse como se muestra en el Esquema de Reacción I mediante el tratamiento del compuesto de la fórmula II con una base tal como hidróxido de litio (LiOH) o hidróxido de sodio (NaOH) en un solvente tal como una mezcla 1:2:3 de agua/tetrahidrofurano/metanol o metanol acuoso o etanol acuoso. El compuesto de la fórmula II (el cual es un nuevo intermediario que cristaliza rápidamente) proporciona un medio conveniente para purificar el compuesto crudo de la fórmula la, que fue obtenido como una mezcla de los anómeros a y ß. El compuesto de la fórmula II puede ser preparado mediante el tratamiento de la fórmula la con Ac20 en un solvente tal como CH2C12, que contiene piridina y un catalizador tal como dimetilaminopiridina (DMAP) .
Los compuestos de la fórmula la pueden prepararse mediante la reducción de un compuesto de la fórmula III con un agente reductor tal como Et3SiH, en un solvente tal como CH2Cl2/MeCN 1:1 a -10°C en presencia de un catalizador ácido de Lewis tal como BF3-Et20.
El compuesto de la fórmula II puede prepararse alternativamente a partir del compuesto de la fórmula III primeramente mediante la acetilación del compuesto de la fórmula III con AC20 en un solvente tal como tolueno o CH2C12, que contiene una base tal como la base de Hunig o trietilamina, y un catalizador tal como DMAP para generar el compuesto de la fórmula IV.
La conversión subsiguiente del compuesto de la fórmula IV al compuesto de la fórmula II puede ser lograda mediante tratamiento a 20° con un agente reductor tal como Et3SiH en un solvente tal como MeCN que contiene 1 equivalente de agua y un catalizador ácido de Lewis tal como BF2-Et20. Esquema de Reacción 1 El compuesto de la fórmula III puede ser preparado, como se describe en el Esquema de Reacción 2, por 1) la adición de una solución de tetrahidrofurano frío de un aril-litio de la fórmula V a una gluconolactona persililada de la fórmula VI en un solvente tal como tolueno a -75°. Subsecuentemente, se agrega una solución en metanol de un ácido prótico tal como el ácido metansulfónico (MSA) después de 30 minutos, y la solución se agita a 20° hasta que se completa transformación del lactol intermediario al III. V El compuesto de la fórmula VI puede ser preparado mediante tratamiento de la D-gluconolactona comercialmente disponible con un agente de sililación tal como cloruro de trimetilsililo en un solvente tal como THF que contiene una base tal como N-metilmorfolina . El- compuesto de la fórmula V puede ser preparado mediante tratamiento del compuesto de la fórmula VII con un alquil-litio tal como n-BuLi o t-BuLi en un solvente tal como THF a -75°.
El compuesto de la fórmula VII puede ser fácilmente preparado mediante tratamiento del compuesto de la fórmula VIII con un agente reductor tal como Et3SiH en un solvente tal como CH2Cl2/MeCN 1:1 a 0°-20° en presencia de un catalizador ácido de Lewis tal como BF3-Et20.
El compuesto de la fórmula VIII puede ser preparado mediante la acilación de Friedel-Craft del etoxibenceno (fenetol) comercialmente disponible con el cloruro de 2-cloro-5-bromobenzoilo en un solvente tal como cloruro de metileno que contiene un equivalente de un ácido de Lewis tal como A1C13 o AlBr3. El cloruro de 2-cloro-5-bromobenzoilo se prepara fácilmente a partir del ácido 2-cloro-5-bromobenzoico comercialmente disponible, mediante tratamiento con cloruro de oxalilo en un solvente tal como cloruro de metileno que contiene una cantidad catalítica de D F. Esquema de Reacción 2 En seguida se listan las definiciones de los diversos términos utilizados en la descripción de la presente invención. Estas definiciones aplican a los términos como éstos se utilizan a todo lo largo de la especificación (a no ser que éstos sean de otro modo limitados en casos específicos) ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande.
En la presente se emplean las siguientes abreviaturas Ph = fenilo Bn = bencilo t-Bu = butilo terciario o ter-butilo Me = metilo Et = etilo TMS = trimetilsililo TBS = ter-butildimetilsililo THF = tetrahidrofurano Et20 = éter dietílico EtOAc = acetato de etilo DMF = dimetilformamida eOH = metanol EtOH = etanol i-PrOH = isopropanol HOAc o AcOH = ácido acético TFA = ácido trifluoroácetico i-Pr2Net = diisopropiletilamina Et3N = trietilamina DMAP = 4-dimetilaminopiridina • NaBH4 = borohidruro de sodio n-BuLi = n-butil-litio Pd/C = paladio sobre carbono KOH = hidróxido de potasio NaOH = hidróxido de sodio LiOH = hidróxido de litio K2S03 = carbonato de potasio NaHC03 = bicarbonato de sodio o carbonato ácido de sodio Ar = argón N2 = nitrógeno min = minuto (s) h o hr = hora(s) L = litro mi = mililitro µ?. = microlitro g = gramo (s) mg = miligramo (s) mol = moles mmol = milimol(es) meq = miliequivalente TA temperatura ambiente Sat o sat'd saturado aq. acuoso TLC = cromatografía de capa fina HPLC = cromatografía líquida de alta resolución LC/ S- = cromatografía líquida de alta resolución/ espectrometría de masa MS o Mass Spec = espectrometría de masa R = resonancia magnética nuclear pf = punto de fusión A menos que se indique lo contrario, el término "alquilo inferior" como se emplea en la presente, sólo o como parte de otro grupo más incluye los hidrocarburos de cadena lineal y ramificada que comprende 1 a 8 átomos de carbono, y los términos "alquilo" y "ale" como se emplean en la presente, solos o como parte de otro grupo más, incluye los hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que contiene 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente 1 a 10 átomos de carbono, más preferentemente 1 a 8 átomos de carbono, en la cadena normal, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4 , 4-dimetilpentilo, octilo, 2 , 2 , 4 -trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los diferentes isómeros de cadena ramificada de los mismos, y similares, así como grupos tales que incluyen 1 a 4 sustituyentes tales como halo, por ejemplo, flúor, bromo, cloro o yodo o CF3, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aril (arilo) o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxi , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino opcionalmente sustituido, hidroxi, hidroxialquilo, acilo, alcanoilo, heteroarilo, heteroariloxi , cicloheteroalquilo, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo , hetearilalcoxi , ariloxialquilo, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino , arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, halolaquilo, trihaloalquilo y/o alquiltio.
A menos que se indique lo contrario, el término "cicloalquilo" como se emplea en la presente, sólo o como parte de otro grupo, incluye los grupos hidrocarburo cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 ó 2 dobles enlaces) que contienen 1 a 3 anillos, incluyendo monociclocloalquilo, bicicloalquilo y tri icloalquilo, que contienen un total de 3 a 20 átomos de carbono que forman los anillos, preferentemente 3 a 10 átomos de carbono, que forman el anillo, y que pueden estar fusionados a 1 ó 2 anillos aromáticos como se describe para el arilo, que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo, ciclohexenilo, cualquiera de cuyos grupos pueden sustituirse opcionalmente con 1 a A sustituyentes tales como halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, - alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo. El término "alcanoilo" como se usa en la presente, sólo o como parte de otro grupo, se refiere a alquilo enlazado a un grupo carbonilo.
El término "halógeno" o "halo" como se utiliza en la presente, sólo o como parte de otro grupo, se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo, con el cloro o el flúor que son los preferidos. El término "ión metálico" se refiere a los iones de metales alcalinos tales como los iones de sodio, potasio o litio, o los iones de metales alcalinotérreos tales como magnesio y calcio, así como zinc y aluminio. A menos que se indique lo contrario, el término "arilo" o "Arilo" como se emplean en la presente, solos o como parte de otro grupo, se refieren a los grupos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que contienen 6 a 10 átomos de carbono en la porción del anillo (tales como fenilo o naftilo incluyendo 1-naftilo o 2-naftilo) y pueden incluir opcionalmente uno a tres anillo adicionales fusionados a un anillo carboxílico o a un anillo het eroc í c 1 i co (tales como los anillos de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo, por ejemplo: y pueden sustituirse opcionalmente a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquil-alquilo, cicloheteroarilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, alquiloxialquilo, arilalcoxi, alcoxicarbonilo, alrilcarbonilo, arilalquenilo, aminocarbonilarilo, ariltio, arilsulfinilo, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heterorariloxi, hidroxilo, nitro, ciano, amino, amino . sustituido en donde el amino incluye 1 ó 2 sustituyentes (los cuales son alquilo, arilo o cualquiera de los otros compuestos de arilo mencionados en las definiciones) , tiol, alquiltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo , alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo , alquilcarboniloxi , arilcarboniloxi , alquilcarbonilamino , arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo , arilsulfonilamino y arilsulfonaminocarbonilo y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo descritos en la presente. A menos que se indique lo contrario, el término "alcoxi inferior", "alcoxi", "ariloxi" o "aralcoxi" como se emplean en la presente, solos o como parte de otro grupo, incluyen cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo mencionados anteriormente enlazados a un átomo de oxígeno. A no ser que se indique de otro modo, el término "alquiltio inferior", "alquiltio", "ariltio" o "aralquiltio" como se emplean en la presente, solos o como parte de otro grupo, incluyen cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores, enlazados a un átomo de azufre. El término "polihaloalquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo "alquilo" como se define anteriormente el cual incluye de 2 a 9, preferentemente de 2 a 5 sustituyentes halo, tales como flúor, cloro, preferentemente flúor, tales como CF3CH2, CF3 o CF3CF2CH2. El término, "polihaloalquiloxi" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo "alcoxi" o "alquiloxi" como se define anteriormente, el cual incluye de 2 a 9, preferentemente de 2 a 5, sustituyentes halo, tales como flúor o cloro, preferentemente flúor, tales como CF3CH20, CF30 o CF3CF2CH20.
El término "ésteres de profármaco" como se emplean en la presente, incluyen los ásteres y carbonatos formados mediante la reacción de uno o más hidroxilos de los compuestos de la fórmula I con los agentes de acilación sustituidos con alquilo, alcoxi o arilo, empleando conocimientos conocidos por los experimentados en la técnica para generar acetatos, pivalatos, metilcarbonatos, benzoatos y similares. Además, los ésteres de profármaco son conocidos en la técnica para los ésteres del ácido carboxilico y fosforoso tales como metilo, etilo, bencilo y similares. Los ejemplos de tales ésteres de profármaco incluyen CH3C02C¾— , CHSCOJCHJ— , t-C4H9003C¾ , o CE (CH3)2 0 II C2H5OCOCH2— .
Donde el compuesto de la estructura I está en forma de ácido, éstos pueden forman una sal farmacéuticamente aceptable tal como las sales de metal alcalino tales como litio, sodio o potasio, sales de metal alcalinotérreo, tales como calcio o magnesio, asi como de aluminio o zinc u otros cationes tales como amonio, colina, dietanolamina, lisina (D o L) , etilendiamina, t-butilamina, t-octilamina, tris-(hidroximetil)aminometano (TRIS), N-metilglucosamina (NMG) , trietanolamina y deshidroabietilamina .
Todos los estereoisómeros del compuesto de la presente invención se contemplan, ya sea en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. El compuesto de la presente invención puede tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono incluyendo cualquiera de los sustituyentes R. En consecuencia, el compuesto de la fórmula I puede existir en formas enantioméricas o diastereoisoméricas o en mezclas de los mismos. Los procesos para la preparación pueden utilizar racematos, enantiómeros o diastereoisómeros como materiales iniciales. Cuando se preparan los productos diastereoisoméricos o enantioméricos , éstos pueden ser separados mediante métodos convencionales por ejemplo cristalización cromatográfica o fraccional. Cuando se desee, el compuesto de la estructura I puede usarse en combinación con uno o más de otros tipos de agentes antidiabéticos y/o uno o más de otros tipos de agentes terapéuticos que pueden ser administrados oralmente en la misma forma de dosis, en una forma de dosis oral separada o mediante inyección. En otro tipo de agente antidiabético que puede ser opcionalmente empleado en combinación con el inhibidor de SGLT2 de la fórmula I, pueden ser 1, 2 3 o más agentes ántidiabéticos o agentes antihiperglucémicos incluyen secretagogos de insulina y sensibilizadores de insulina, u otros agentes antidiabéticos que tienen preferentemente un mecanismo de acción diferente de inhibición de SGLT2 , y pueden incluir biguanidas, sulfonilureas , inhibidores de glucosidasa, agonistas de PPAR ? tales como tiazolidindionas , inhibidores de aP2 , agonistas dobles de PPAR a/?, inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV (DP4) y/o meglitinidas , tales como insulina, el péptido I similar a glucagón (GLP-1) , inhibidores de PTP1B, inhibidores de la glucógeno- fosforilasa y/o inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa . Los otros tipos de agentes terapéuticos que pueden ser opcionalmente empleados en combinación, el inhibidor de SGLT2 de la fórmula I incluyen agentes anti -obesidad, agentes antihipertensores, agentes antiplaquetarios , agentes antiateroescleróticos y/o agentes que disminuyen los lípidos.
El inhibidor de SGLT2 de la fórmula I también puede emplearse opcionalmente en combinación con agentes para el tratamiento de complicaciones de la diabetes. Estos agentes incluyen inhibidores de PKC e inhibidores de AGE. Se cree que el uso del compuesto de la estructura I en combinación con 1, 2, 3 ó más de otros agentes antidiabéticos produce resultados antihiperglucémicos mayores que los que son posibles de cada uno de estos medicamentos solos, y mayores que los defectos antihiperglucémicos aditivos, combinados producidos por estos medicamentos. El otro agente antidiabético puede ser un agente oral antihiperglucémico, preferentemente una biguanida tal como metformina o fenformina o sales de las mismas, preferentemente clorhidrato de metformina.
Cuando el otro agente antidiabético es una biguanida, el compuesto de la estructura I será empleado en una relación en peso a la biguanida dentro del intervalo de aproximadamente 0.01:1 a aproximadamente 100:1, preferentemente de aproximadamente 0.1:1 hasta aproximadamente 5:1. El otro agente antidiabético también puede ser preferentemente una sulfonilurea tal como gliburida (conocida también como glibenclamida) , glimepirida (descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 4,379,785), glipizida, gliclazida o clorpropamida, otras sulfonilureas conocidas u otros agentes antihiperglucémicos que actúan sobre el canal dependiente de ATP de las células ß, con la gliburida y glipizida que son preferidas, que pueden ser administradas en la misma o en formas de dosificación oral separadas. El compuesto de la estructura I será empleado en una relación en peso a la sulfonilurea en el intervalo de aproximadamente 0.01:1 a aproximadamente 100:1, preferentemente de aproximadamente 0.2:1 hasta aproximadamente 10:1. El agente antidiabético oral también puede ser un inhibidor de la glucosidasa tal como acarbosa (descrito en la Patente de los Estados Unidos No. 4,904,769) o miglitol (descrito en la Patente de los Estados Unidos No. 4,639,436), que puede ser administrado en la misma o en formas de dosificación oral separadas. El compuesto de la estructura I será empleado en una relación en peso al inhibidor de glucosidasa dentro del intervalo de aproximadamente 0.01:1 a aproximadamente 100:1, preferentemente de aproximadamente 0.5:1 hasta aproximadamente 50:1. El compuesto de la estructura 1 puede ser empleado en combinación con un agonista de PPAR ? tal como un agente antidiabético oral de tiazolidindiona u otros sensibilizadores de insulina (que tiene un efecto de sensibilidad a la insulina en pacientes con NIDDM) tales como troglitazona (Warner-Lambert Rezulin®, descrito en la Patente de los Estados Unidos No. 4,572,912), rosiglitazona (SKB) , pioglitazona (Takeda) , Mitsubishi MCC-555 (descrito en la Patente de los Estados Unidos No.5, 594, 016) , GL-262570 de Glaxo-Welcome, englitazona (CP-68722, Pfizer) o darglitazona (CP-86325, Pfizer) , isaglitazona. (MIT/J&J) , JTT-501 (JPNT/P&U) , L-895645 (Merck) , R-119702 (Sankyo/WL) , NN-2344 (Dr. Reddy/NN) , o YM-440 (Yamanouchi) , preferentemente rosiglitazona y pioglitazona. El compuesto de la estructura I será empleado en una relación en peso a la tiazolidindiona en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0.01:1 a aproximadamente 100: 1, preferentemente de aproximadamente 0.2:1 hasta aproximadamente 10:1. La sulfonilurea y la tiazolidindiona en cantidades menores de aproximadamente 150 mg de agente antidiabé ico oral, pueden ser incorporadas en una tableta simple con el compuesto de la estructura I.
El compuesto de la estructura I también puede ser empleado en combinación con un agente antihiperglucémico tal como insulina o con el péptido I similar al glucagón (GLP-1) tal como amida GLP-1 (1-36), GLP-1 (7-36), amida GLP-1 (7-37) (como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 5,614,492 por Habener, la descripción de la cual se incorpora por referencia en la presente), así como AC2993 (Amylen) y LY-315902 (Lilly) , que puede ser administrado por medio de inyección o dispositivos intranasales o para la administración transdérmica o bucal. Cuando está presente, la metformina, las sulfonilureas , tal como glubiruda, glimepiridina, glipirida, glipizida, clorpropamida y gliclazida y los inhibidores de glucosidasa, acarbosa o miglitol o insulina (inyectables, pulmonares, bucales u orales) pueden ser empleados en formulaciones como se describe anteriormente y en cantidades y en dosis como se indican en la referencia de escritorio para los médicos (Physician's Desk Reference) (PDR) . Cuando está presente, la metformina o la sal de la misma puede ser empleada en cantidades dentro del intervalo de aproximadamente ,500 a aproximadamente 2000 mg por día, que pueden ser administrados en dosis simples o divididas una a cuatro veces al día. Cuando está presente, el agente antidiabético de tiazolidindiona puede ser empleado en cantidades dentro del intervalo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 2000 mg/día, que pueden ser administrados en dosis simples o divididas uno a cuatro veces al día. Donde está presente, la insulina puede ser empleada en formulaciones, en cantidades y dosificaciones como son indicadas por la referencia de Escritorio de los Médicos. Cuando están presentes, los péptidos GLP-1 pueden ser administrados en formulaciones bucales orales, mediante administración nasal o parenteralmente como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 5,346,701 (TheraTech) , 5,614,492 y 5,631,224 que son incorporadas por referencia en la presente. El otro agente antidiabético pueden también ser un agonista doble de PPAR a/? tal como AR-H039292 (Astra/Zeneca) , GW-409544 (Glaxo-Wellcome) , KRP297 (Kyorin Merck) así como los descritos por Murakami et al, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma, Effect of PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Patty Rats" , Diabetes 47, 1841-1847 (1998) , y en la solicitud provisional de Estados Unidos No. 60/155,400, presentada el 22 de septiembre de 1999 (archivo del abogado LA29) la descripción de la cual se incorpora por referencia en la presente, empleando dosis como se describen en la presente, cuyos compuestos designados son preferidos para el uso en la presente.
El otro agente antidiabético puede ser un inhibidor de aP2 tal como se describe en la solicitud de los Estados Unidos No. de Serie 09/391,053, presentada el 7 de septiembre de 1999, y en la solicitud provisional de los Estados Unidos No. 60/127,745, presentada el 5 de abril de 1999 (archivo del abogado LA27*), empleando dosis como se describen en la presente. Los compuestos preferidos son designados como preferidos en la solicitud anterior. El otro agente antidiabético puede ser un inhibidor de DP4 tal como se describe en WO99/38501, W099/46272, W099/67279 (PROBIODRUG) , W099/67278 (PROBIODRUG) , W099/61431 (PROBIODRUG) , NVP-DPP728A (1- [ [ [2- [ (5-cianopiridin-2-il) amino] etil] amino] acetil] -2-ciano- (S) -pirrolidina) (Novartis) (preferido) como se describe pro Hughes et al. Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999, TSL-225 ácido (triptofil-1, 2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin- 3 -carboxilico (descrito por Yamada et al, Bioog, & Med. Chem. Lett . 8 (1998) 1537-1540, 2 -cianopirrolididas y 4-cianopirrolididas como se describe por Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp. 1163-1166 y 2745-2748 (1996) empleando dosis como se describen en las referencias anteriores. La meglitinida que puede ser opcionalmente empleada en combinación con el compuesto de la fórmula I de la invención, puede ser repaglinida, nateglinida (Novartis) o KAD1229 (PF/Kissei) , con la repaglinida que es la preferida.
El inhibidor de SGLT2 de la fórmula I puede ser empleado en una relación en peso a la meglitinida, el agonista de PPARY, el agonista doble de PPAR a/?, el inhibidor de aP2 o el inhibidor de DP4 dentro del intervalo de aproximadamente 0.01:1 a aproximadamente 100:1, preferentemente de aproximadamente 0.2:1 hasta aproximadamente 10:1. El agente hipolipidémico o el agente que disminuye los lí idos, que puede ser opcionalmente empleado en combinación con los compuestos de la fórmula I de la invención, pueden incluir 1, 2, 3 o más inhibidores de MTP, inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, inhibidores de la escualeno-sintetasa , derivados de ácido fíbrico, inhibidores de ACAT, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de la absorción del colesterol, inhibidores del co-transportador de Na+/ácido biliar, sobrerreguladores de la actividad del receptor de LDL, secuestradores de ácido biliar y/o ácido nicotínico y derivados del mismo. Los inhibidores de MTP empleados en la presente incluyen inhibidores de MTP descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5,595,872, la Patente de los Estados Unidos No. 5,.739, 135,. la Patente de los Estados Unidos No. 5,712,279, la Patente de los Estados Unidos No .5 , 760 , 246 , la Patente de los Estados Unidos No. 5,827,875, la Patente de los Estados Unidos No. 5,885,983, y en la Solicitud de los Estados Unidos No. de Serie 09/175,180 presentada el 20 de Octubre de 1998, ahora Patente de los Estados Unidos No. 5,962,440. Son preferidos cada uno de los inhibidores MTP preferidos descritos en cada una de las patentes y solicitudes anteriormente mencionadas. Todas las Patentes y Solicitudes 5 de los Estados Unidos anteriormente mencionadas son incorporadas en la presente por referencia. El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de la H G-CoA-reductasa que incluye, pero no está limitado a, mevastatina y compuestos relacionados como se describen en la 0 Patente de los Estados Unidos No. 3,983,140, lovastatina (mevinolin) y compuestos relacionados como se describen en la Patente de los Estados Unidos NO. 4,231,938, prevastatina y compuestos relacionados tales como se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 4,346,227, simvastatina y 5 compuestos relacionados como se describe en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,448,784 y 4,450,171. El agente hipolipidémico puede también ser los compuestos descritos en las Solicitudes Provisionales de los Estados Unidos Nos. 60/211,594 y 60/211,595. Otros inhibidores de la HMG-CoA-0 reductasa que pueden ser empleados en la presente, pero no • ·' están limitados a, fluvastatina , descrito en la Patente de los Estados Unidos No. 5,354,772, cerivastatina descrita las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,006,530 y 5,177,080, atorvastatina descrita en las Patentes de los Estados Unidos 5 Nos. 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 y 5,686,104, atavastatina (nisvastatina de Nissan/Sankyo (NK-104)) descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 5,011,930, visastatina de Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522) descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 5,260,440, y conpuestos de estatina relacionados en la Patente de los Estados Unidos No. 5,753,675, análogos de pirazol de derivados de mevalonolactona como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,613,610, análogos de indeno de derivados de mevalonolactona como se describe en la Solicitud del PCT No. WO 86/03488, 6- [2- (pirrol sustituido- 1 -il ) -alquil ) piran-2-onas y derivados de los mismos como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,647,576, dicloroacetato SC-45355 de Searle (un derivado del ácido pentandioico 3-sustituido) , análogos de imidazol de la mevalonolactona como se describe en la solicitud del PCT WO 86/07054, derivados del ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propan-fosfónico, como se describe en la Patente Francesa No. 2,596,393, derivados de pirrol, furano y tiofeno 2 , 3 -disustituido, como se describen en la Solicitud de Patente Europea No. 0221025, análogos de naftilo de la mevalonolactona como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,686,237, octahidronaf tálenos tales como se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 4,499,289 análogos ceto de la mevinolina (lovastatina) como se describen en las Solicitud de Patente Europea No. 0,142,146 A2, y derivados de quinolina y piridina descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,506,219 y 5,691,322.
Además, los compuestos de ácido fosfínico útiles en la inhibición de la HMG-CoA-reductasa, adecuados para el uso en la presente, son descritos en la Patente Británica GB 2205837. Los inhibidores de la escualeno-sintetasa, adecuados para el uso en la presente incluyen, pero no se limitan a, a- fosfono-sulfonatos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5,712,396, los descritos en Biller et al, J. Med. Chem, . , 1988, vol . 31, No. 10, pp. 1869-1871, incluyendo los (fosfinil-metil) fosfonatos de isoprenoide así como otros inhibidores de la escualeno-sintetasa conocidos, por ejemplo, como se describen en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,871,721 y 4,924,024 y en Biller, S.A. Neuenschwander, K. , Ponpipom, M.M. , y Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996) . Además, otros inhibidores de la escualeno-sintetasa, adecuados para el uso en la presente, incluyen los pirofosfatos de terpenoide descritos en P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, el análogo A de difosfato de farnesilo y análogos de pirofosfato de prescualeno (PSQ-PP) como se describe por Corey and Volante, J. ¦ Am. Chem. Soc, 1976, 98, 1291-1293, los fosfinilfosfonatos reportados por McClard, R.W. et al, J.A.C.S., 1987, 109/ 5544 y los ciclopropanos reportados por Capson, T.L., PhD dissertation, Junio, 1987, Dept. Med. Chem. U de UTAH, Extracto, Tabla de Contenidos, pp. 16, 17, 40-43, 48-51, Resumen.
Otros agentes hipolipidémicos adecuados para el uso en la presente, incluyen pero no se limitan a, derivados del ácido fíbrico, tales como fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol , y compuestos relacionados como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 3,674,836 probucol y gemfibrozil que es el preferido, secuestrados de ácido biliar tales como colestiramina , colestipol y DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®) , así como lipostabil (Rhone-Poulenc) , Eisai E-5050 (derivado de una etanolamina N-sustituida) , imanixil (HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL) , istigmastanilfosforilcolina (SPC, Roche) , aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku) , Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno) , melinamida (Sumitomo) , Sandoz 58-035, American Cynamid CL-277,082 y CL- 283, 546 (derivados de urea disustituida), ácido nicotínico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina, derivados de poli (dialilmetilamina) tales como se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 4,759,923, poli (cloruro de dialildimetilamonio) de amina cuaternaria y ionenos tales como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,027,009 y otros agentes conocidos que disminuyen el colesterol en suero. El otro agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de ACAT tal como se describe en Drugs of the Future 24, 9-15 (1999) , (Avasimibe) , "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regresión of aortic fatty streak area in hamsters" , Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel) . (1998), 137(1).,. 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677; a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoBlOO-containing lipoprotein" , Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc . Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30, "RP 73163: a biovailable alkylsulfinil -diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith., C, et al, Bioorg . Med. Chem. Lett . (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors : physiologic mechanisms for hipolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animáis", Krause et al, Editor(es) : Ruffolo, Robert R., Jr. ; Hollinger, Mannfred A., Inflamation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Ratón, Fia.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT) . 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N' -[ (1-penylcyclopentyl) methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, o TS-962 (Taisho Pharmaceut ical Col . Ltd) .
El agente hipolipidémico puede ser un sobrerregulador de la actividad del receptor de LD2 tal como MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) y LY295427 (Eli Lilly) . El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de la absorción del colesterol, preferentemente SCH48461 de Schering-Plough, así como los descritos en Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) y J. Med . Chem. 41, 973 (1998) . El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor del cotransportador de Na+/ácido biliar, tal como se describe en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999) . Los agentes hipol ipidémicos preferidos son pravastatina , lovastatina, simvastatina, atorvastatina , fluvastatina , cerivastatina, atavastatina y rosuvastatina . Las Patentes de los Estados Unidos anteriormente seleccionadas son incorporadas en la presente referencia. Las cantidades y dosis empleadas serán como se indican en la Referencia de Escritorio de los Médicos y/o en las patentes descritas anteriormente. El compuesto de la fórmula I de la invención será empleado en una relación en peso al agente de hipolipidémico (donde está presente) , dentro del intervalo de aproximadamente 500:1 a aproximadamente 1:500, preferentemente de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 1:100. La dosis administrada debe ser cuidadosamente ajustada de acuerdo a la edad, peso, y condición del paciente, así como la ruta de administración, la forma de dosificación y el régimen y el resultado deseado. Las dosis y formulaciones para el agente hipolipidémico serán como se describen en las diversas patentes y solicitudes descritas anteriormente. Las dosis y formulaciones para el otro agente hipolipidémico que va a ser empleado, donde sea aplicable, serán como se describe en la última edición de la Referencia de Escritorio de los Médicos . Para la administración oral, puede ser obtenido un resultado satisfactorio empleando el inhibidor de MTP en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 500 mg y preferentemente de aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 100 mg, una a cuatro veces al día. Una forma de dosificación oral preferida, tales como tabletas y cápsulas, contendrá el inhibidor de MTP en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 400 mg, y más preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente.250 mg, una a cuatro veces al día. Para la administración oral, puede ser obtenido un resultado satisfactorio empleando un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, por ejemplo, pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina , fluvastatina o cerivastatina en dosis empleadas como se indica en la Referencia de Escritorio de los Médicos, tal como en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 1 a 2000 mg, y preferentemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 200 mg. El inhibidor del escualeno-sintetasa puede ser empleado en dosis en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 2000 mg y preferentemente de aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 200 mg . Una forma de dosificación oral preferida, tales como tabletas o cápsulas contendrá el inhibidor de la HMG-CoA-reductasa en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 mg, y más preferentemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 mg . Una forma de dosificación oral preferida, tales como tabletas o cápsulas, contendrá el inhibidor de la escualeno-sintetasa en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg, preferentemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 200 mg. . El otro agente hipolipidémico puede también ser un inhibidor de la lipoxigenasa que incluye un inhibidor de la 15-lipoxigenasa (15 -LO) tal como los derivados de bencimidazol como se describe en O 97/12615, inhibidores de 15-LO como se describe en WO 97/12613, isotiazolonas como se describe en WO 96/38144, e inhibidores de 15-LO como se describe en Sendobry et al "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties, Brit . J. Pharmacology (1997), 120, 1199-1206, y Cornicelli et al, "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease" , Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20. Los compuestos de la fórmula I y el agente hipolipidémico pueden ser empleados conjuntamente en la misma forma de dosis oral o en formas de dosis oral separadas tomadas al mismo tiempo. Las composiciones descritas anteriormente pueden ser administradas en las formas de dosis como se describen anteriormente en dosis simples o divididas, de una a cuatro veces al día. Puede ser aconsejable iniciar con un paciente a una combinación de baja dosis y trabajar gradualmente hasta una combinación de alta dosis. Los agentes hipolipidémicos preferidos son pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina y rosuvastatina . Cuando el otro tipo de agente terapéutico que puede ser opcionalmente empleado con el inhibidor de SGLT2 de la fórmula I es 1, 2, 3 o más de un agente anti -obesidad, éste puede incluir un agonista beta-3-adrenérgico, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina) , un fármaco receptor beta de la tiroides, un agente anoréctico, un antagonista de NPY, un análogo de Leptina y/o un agonista de MC4. El agonista beta-3-adrenérgico que puede ser empleado opcionalmente en combinación con un compuesto de la fórmula I puede ser AJ9677 (Takeda/Dainippon) , L750355 (Merck) , o CP331648 (Pfizer) u otros beta- 3 - agonistas conocidos como se describe en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 y 5,488,064 con AJ9677, L750,335 y CP331648 que son los preferidos. El inhibidor de lipasa que puede ser opcionalmente empleado en combinación con un compuesto de la fórmula I puede ser orlistat o ATL-962 (Alizyme) , con orlistat que es el preferido. El inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina) que puede ser opcionalmente empleado en combinación con un compuesto de la fórmula I puede ser sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) o axocina (Regeneron) , con la sibutramina y el topiramato que son los preferidos. El compuesto receptor beta de la tiroides que puede ser empleado opcionalmente en combinación con un compuesto de la fórmula I puede ser un ligando del receptor de tiroides como se describe en WO 97/21993 (U. Cal SF) , WO99/00353 (KaroBio) y GB98/284425 (KaroBio), con compuestos de las solicitudes de KaroBio que son los preferidos.
El agente anoréctico que puede ser opcionalmente empleado en combinación con un compuesto de la fórmula I puede ser dexanfetamina , fentermina, fenilpropanolamina o mazindol, con la dexanfetamina que es la preferida. Los diferentes agentes anti -obesidad descritos anteriormente pueden ser empleados en la misma forma de dosificación con el compuesto de la fórmula I o en forma de dosis diferentes, en dosis y regímenes como son conocidos en general en la técnica PDR. Los ejemplos del o de los agentes anti -plaquetarios que pueden ser opcionalmente empleados en combinaciones de esta invención incluyen abciximab, ticlopidina, eptifibatida, dipiridamol, aspirina, angagrelida, tirofiban y/o clopidogrel . Los ejemplos de o de los agentes anti -hipertensores que pueden ser opcionalmente empleados en combinación de esta invención incluyen inhibidores de ACE, antagonistas de calcio, alfa-bloqueadores , diuréticos, agentes que actúan centralmente, antagonistas de la angiotensina II, beta-bloqueadores e inhibidores de la vasopeptidasa. Los ejemplos de inhibidores de ACE incluyen lisinopril, enalapril, quinapril, benazepril, fosinopril, ramipril, captopril, enlaprilat, meoxipril, trandolapril y perindorpil ; los ejemplos de antagonistas de calcio incluyen amlodipina, diltiazem, nifedipina, verapamil, felodipina, nisolidipina. isradipina y nicardipina los ejemplos de al fa-bloqueadores incluyen terazosina, doxazosina y prazosina; los ejemplos de diuréticos incluyen hidroclorotiazida, torasemida, furosemida, espironolactona e indapamida; los ejemplos de agentes que actúan centralmente incluyen clonidina y guanfacina; los ejemplos de antagonistas de la angiotensina II incluyen losartan, valsartan, irbesartan, candesartan y telmisartan; los ejemplos de beta-bloqueadores incluyen metoprolol, propanolol, atenolol, carvedilol y sotalol; y los ejemplos de inhibidores de la vasopeptidasa incluyen omapatrilat y gemopatrilat . Al llevar a cabo el método de la invención, una composición farmacéutica será empleada conteniendo el compuesto de la estructura I, con o sin otro agente antidiabético y/o agente antihiperlipidémico, u otro agente terapéutico, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico. La composición farmacéutica puede ser formulada empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, y aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado al modo de administración deseada. Los compuestos pueden ser administrados a especies de mamíferos incluyendo humanos, monos, perros, etc., mediante una ruta oral, por ejemplo, en la forma de tabletas, cápsulas, gránulos o polvos, o éstos pueden ser administrados mediante una ruta parenteral o en la forma de preparaciones inyectables, o éstos pueden ser administrados intranasalraente o en parches transdérmicos . La dosis para adultos está preferentemente entre 10 y 2,000 mg por día, que puede ser administrada en una dosis simple o en la forma de dosis individuales de 1-4 veces al día. La preparación inyectable típica es producida al colocar asépticamente 250 mg de los compuestos de la estructura I dentro de una ampolleta, secando por congelado asépticamente y sellando. Para el uso, los contenidos de la ampolleta se mezclan con 2 mi de solución salina fisiológica, para producir una preparación inyectable. La actividad del inhibidor de SGLT2 de los compuestos de la invención, puede ser determinada mediante el uso de un sistema de ensayo como se describe más adelante. Ensayo para la Actividad de SGLT2 La secuencia de ARNm para SGLT2 humano (GenBank # 95549) se clonó mediante transcripción inversa y amplificación a partir del ARNm de riñon humano, utilizando técnicas estándares de la biología molecular. La secuencia de ADNc fue establemente transfectada dentro de las células CHO, y los clones fueron evaluados para la actividad de SGLT2 esencialmente .como se describe en Ryan et al. (1994) . La evaluación de la inhibición de la actividad de SGLT2 en una línea celular clonalmente seleccionada, fue realizada esencialmente como se describe en Ryan et al., con las siguientes modificaciones. Las células fueron desarrolladas en placas de 96 pozos durante 2-4 días hasta 75,000 ó 30,000 células por pozo en mezcla nutritiva F-12 (F-12 de Ham) , 10% de suero fetal de bovino, 300 ug/ml de Geneticina y penicilina-estreptomicina. En la confluencia, las células se lavaron dos veces con Hepes 10 mM/Tris, pH 7.4, N-metil-D-glucamina 137 mM, cloruro de potasio 5.4 mM, cloruro de calcio 2.8 mM, sulfato de magnesio 1.2 mM. Las células luego se incubaron con 10 µ? [14C]AMG, y 10 µ? de inhibidor (DMSO final = 0.5%) en Hepes 10 mM/Tris, pH 7.4, cloruro de sodio 137 mM, cloruro de potasio 5.4 mM, cloruro de calcio 2.8 mM, sulfato de magnesio 1.2 mM a 37°C por 1.5 horas. Los ensayos de captación fueron apagados con PBS IX enfriado con hielo que contenía florizina 0.5 M, y luego las células se lisaron con hidróxido de sodio al 0.1%. Después de la adición del fluido de cintilación MicroScint, las células se dejaron en agitación por 1 hora, y luego se cuantificó [1C]AMG sobre un contador de centelleo TopCount . Los controles se realizaron con o sin cloruro de sodio. Para la determinación de los valores de ECso, se utilizaron 10 concentraciones de inhibidor sobre 2 intervalos logarítmicos en el intervalo de respuesta apropiado, y las placas por triplicado se promediaron a través de las placas. Ryan MJ, Johnson G, Kirk J. Fuerstenberg SM, Zager RA y Torok-Storb B. 1994. HK-2: an immortalized proximal tubule epithelial cell line from normal adult human kidney, Kidney International 45: 48-57.
Los siguientes Ejemplos de Trabajo representan modalidades preferidas de la presente invención. Todas las temperaturas son expresadas en grados Centígrados a no ser que se indique de otro modo. Ej emp1o A. 5-bromo-2-cloro-4' -etoxibenzofenona A una suspensión agitada del ácido 5-bromo-2-clorobenzoico comercial (250 g, 1.06 mol) en 450 mi de cloruro de metileno que contenia 1.1 mol de cloruro de oxalilo se agregó 1.5 mi de DMF. Una vez que cesó la evolución estreñimiento vigoroso del gas, la reacción se agitó toda la noche antes de la eliminación de los materiales volátiles a vacío utilizando un rotavapor. Después de disolver el cloruro de 5 -bromo-2 -clorobenzoilo crudo en 200 mi de cloruro de metileno, la solución amarilla ' fue transferida a un matraz de 3 bocas, de 2 litros, licuado con un agitador superior y un termómetro interno. La mezcla agitada fue enfriada a -3o antes de agregar fenetol (130 g, 1.08 mol) . Se agregó A1C13 (140 g, 1.07 mmol) por medio de un embudo de adición de 30 minutos para asegurar que la temperatura no excediera 4°C. Las cantidades copiosas del gas HCl que comenzaron a desprenderse después de que había sido agregado 60% de A1C13 se atraparon mediante el paso del gas mediante una solución concentrada de hidróxido de sodio, agitada. La cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) reveló que la reacción era 95% completa 10 minutos después de que terminó la adición. Después de que la mezcla se agitó a 4o por 1 hora, la reacción se apagó al vaciarla sobre hielo. Subsecuentemente, la suspensión fue diluida con 1 litro de agua y se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron 2 veces con ácido clorhídrico 1N, 1 vez con agua, 2 veces con hidróxido de sodio 1M, y 2 veces con salmuera, antes de secar sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación de los materiales volátiles, la HPLC reveló que el residuo era una mezcla 1:7 de los isómeros orto/para. La recristalización 2 veces a partir de 400 mi de etanol absoluto, produjo 230 g (64%) de la 5-bromo-2-cloro-4 ' -etoxibenzofenona .
B. 5-bromo-2-cloro-4 ' -etoxidifenilmetano A una solución agitada de Et3SiH (400 mi, 2.51 mol) y 5-bromo-2-cloro-4 ' -etoxibenzofenona (390 g, 1.15 mmol) en 900 mi de una mezcla de 1:2 de 1 , 2-dicloroetano/MeCN a 10°C se agregó BF3-Et20 (150 mi, 1.58 mol) a una velocidad tal que la temperatura no excedió 20°. Se debe tener precaución porque se presenta una exoterma moderada durante la adición. Después de agitar toda la noche, la HPLC reveló que la reacción era 90% completa. Después de agregar 40 mi adicionales de Et3SiH y 15 mi de BF3-Et20, la reacción se calentó a 50° durante 3 horas. (Nota: las temperaturas elevadas incrementan la formación del producto de reacción de Ritter N-acetil-5-bromo-2-cloro-4 ' -etoxidifenilmetilamina ) . Después del enfriamiento, la reacción se apagó con 120 g de h dróxido de potasio en 300 mi de agua. Después de agitar 2 horas, las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo 2 veces con cloruro de metileno; las capas orgánicas combinadas se lavaron 1 vez con porciones de 300 mi de hidróxido de potasio 2M, 2 veces con agua que contenia 10% de salmuera para ayudar a la separación de las fases y con salmuera 2 veces antes de secar sobre sulfato de sodio. Después de eliminar los materiales volátiles, el residuo se recristalizó a partir de etanol absoluto para producir 230 g de 5-bromo-2-cloro-4 ' -etoxidifenilmetano como un sólido blanco. C. 2,3,4, 6-tetra-0-trimetilsilil-3-D-glucolactona A una solución agitada a -5°C de gluconolactona (239 g, 1.34 mol) y N-metilmorfolina (1180 mi, .10.73 mol) en 2.4 litros de THF bajo atmósfera de argón se agregó cloruro de trimetilsililo (1022 mi, 8.05 mol) por medio de un embudo de adición a una velocidad tal que la temperatura no excediera 5°C. Después de 1 hora la reacción se calentó a 35°C por 5 horas, después de lo cual ésta se dejó enfriar a 20°C conforme la reacción se agitaba toda la noche. Después de la dilución con 3.6 litros de tolueno, la mezcla se enfrió a 0-5°C antes de agregar cuidadosamente 7 litros de agua a una velocidad tal que la temperatura no excediera 10°C. Nota: resulta una severa exoterma después de la adición de una primera porción de agua. Después del mezclado, las fases se dejaron separar y se dividieron. La fase orgánica se lavó con 2 litros de NaH2P04 acuoso, 1 litro de agua, y 1 litro de salmuera. La capa orgánica se concentró luego a vacio utilizando un evaporador rotatorio; el aceite amarillo claro resultante fue recogido con 250 mi de tolueno y se volvió a concentrar para producir 616 g del compuesto del titulo.
A una solución agitada a -78° de la Parte B, 5-bromo-2-cloro-4' -etoxidifenilmetano (150 g, 0.46 mol) en 1.15 litros de t et rahidrof urano anhidro /tolueno 1:2 bajo atmósfera de argón, se agregó 184 mi de n-BuLi 2.5 M en hexano, gota a gota para asegurar que la temperatura permaneciera por debajo de -70°. Después de agitar por 30 minutos después de la adición, esta solución se transfirió mediante una cánula a una solución a-gitada a -78° de la parte C, 2 , 3 , 4 , 6-tet ra-O-trimetilsilil-p-D-glucolactona (236 g, 0.51 mol) en 1.1 litros de tolueno a una velocidad que mantuviera la reacción por debajo de -70°. La solución fue agitada por 30 minutos a -78° antes de apagar por la adición de 1 litro de metanol que contenía ácido met ansul fónico (41.8 mi, 0.64 mol) . La reacción se agitó toda la noche conforme la temperatura se elevaba a 20°. El análisis de HPLC revela dos nuevos picos correspondientes a la masa del O -met i lglucós ido esperado; la relación típicamente varía de 95:5 a 80:20. El producto deseado corresponde al principal con el tiempo de retención más corto. Nota: los tiempos de reacción- más prolongados o la adición de 50% más de ácido metansul fónico convertirán todo el producto isomérico al 0 - me t i lgl ucós i do deseado. La reacción, una vez completa, se apagó por la adición de carbonato ácido de sodio (37 g, 0.37 mol) en 200 mi de agua. Si el pH no fue débilmente básico, se agregó más carbonato ácido de sodio antes de la dilución a 2 veces con agua y 3 extracciones con acetato de etilo. Las fracciones combinadas de acetato de etilo fueron lavadas con salmuera y secadas sobre sulfato de sodio. Después de la concentración usando un rotavapor, el residuo se disolvió en 150 mi de tolueno caliente. La solución resultante se vació en un litro de hexano agitado. El precipitado se recolectó mediante filtración a vacío; la torta de filtrado resultante se lavó 2 veces con 500 mi de hexano y luego se secó al aire para producir 171 g del compuesto del título en la forma de un sólido blanco.
A una solución agitada de -10°C de la Parte D, 0-metilglucósído (123 g, 0.28 mol) en 1.2 litros de cloruro de metileno/ eCN 1:1, se agregó Et3-SiH (65.27 g, 0.56 mol) seguido por la adición de BF3-Et20 (59.75 g, 0.42 mol) a una velocidad tal que la temperatura fue mantenida entre -5°C - -10°C. La solución agitada se dejó calentar a 0°C en 5 horas. Cuando se regresó el análisis de HPLC éste reveló que la reacción estaba completa, la reacción se apagó mediante la adición de 310 mi de carbonato ácido de sodio acuoso saturado. Los materiales volátiles orgánicos fueron retirados a vacio utilizando un evaporador rotatorio. El residuo se dividió entre 2 litros de cada acetato de etilo y agua. Después de separar las fases, la capa de agua fue extraída 2 veces con 2 porciones de 2 litros de- acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 2 litros de agua y con 2 litros de salmuera antes de secar sobre sulfato de magnesio, y luego se concentraron utilizando un evaporador rotatorio para producir 104.6 g de la espuma amarilla solidificada. Después de la disolución de este residuo en 750 mi de cloruro de metileno, se agregó piridina (200 g, 2.53 mol) seguido por Ac20 (261.1 g, 2.56 mmol) en una porción. Después de la exoterma resultante, la elevación de la temperatura de 28° a 47° había cesado, y se agregó D 7AP (1.56 g, 13 mmol). La reacción se apagó después de 1.5 horas por la adición de 1.8 litros de agua una vez que el análisis de HPLC indicó que la reacción estaba completa. La mezcla se extrajo 2 veces en cloruro de metileno (volumen total 2.7 litros); las capas orgánicas combinadas se lavaron 2 veces con 1.8 litros de ácido clorhídrico 1N, 2 veces con 1.8 litros de salmuera antes de secar sobre sulfato de magnesio. El residuo, después de la concentración utilizando un evaporador rotatorio, se recristalizó a partir de 750 mi de etanol absoluto para producir 89.5 g del ß-C-glucósido tetraacetilado, deseado como un sólido blanco. Las aguas madre contenían en a-C-glucósido correspondiente, así como isómero de f uranosa más polar. F.
Alternativamente, el O-metilglucósido de la Parte D puede ser primeramente acetilado y luego reducido para producir el C-arilglucósido tetraacetilado , deseado utilizando el siguiente procedimiento. Una solución de la parte D, O-metilglucósido (3.0 g, 6.8 mmol) en 45 mi de tolueno que contenía diisopropiletilamina (6.9 mi, 40 mmol) se enfrió a 0o antes de la adición de anhídrido acético (3.35 mL, 35.5 mmol) y DMAP (84 mg, 0.68 mmol) . La solución se dejó calentar gradualmente a 20°C; después de seis horas, el análisis de tic reveló conversión completa a tetraacetato . La reacción se apagó mediante la adición de 50 mi de H3P0 20%. Después de la separación de las capas, la fase acuosa se extrajo 2 veces con tolueno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron 1 vez con 50 mi de agua antes de la concentración a vacío. El aceite resultante se disolvió en 20 mi de tolueno y se volvió a concentrar para producir 4.15 g de un aceite espeso que se utilizó sin purificación adicional. Una solución del aceite crudo (4.15 g, 6.8 mmol) en 60 mi de MeCN que contenía un equivalente de agua (123 mg, 6.8 mmol) se enfrió a 0°C antes de la adición de Et3SiH (3.27 mi, 20.5 mmol) seguido por BF3-Et20 (1.73 mi, 13.7 mmol) . Después de agitar por 1 hora, la solución se dejó calentar a 20°C. Después de 4 horas, una vez que el análisis periódico de HPLC reveló que la reacción ya no estaba progresando más allá de 60%, se agregaron 2 mi adicionales de Et3SiH y 1 mi de BF3-Et20. Dos horas más tarde, no permaneció ningún material inicial, como se comprobó por el análisis de HPLC. Después de la adición de carbonato ácido de sodio para apagar la reacción, la mezcla se agitó 30 minutos antes de ser extraída 3 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron 1 vez con carbonato ácido de sodio acuoso y con salmuera, antes de secar sobre sulfato de sodio. El aceite obtenido después de la concentración a vacío se disolvió en 70 mi de acetato de etilo/hexano al 25%, caliente. Después del enfriamiento, cristalizaron 2.45 g del ß-C-arilglucósido tetraacetilado, deseado, el cual se aisló subsecuentemente mediante filtración.
A una solución agitada a 20° del ß-C-glucósido tetraacetilado (27.2 g, 49 mmol ) (preparado como se describe en la Parte E) , en 480 mi de tetrahidrofurano/metanol/agua 2:3:1 se agregó LiOH-H20 (2.3 g, 57 mmol). Después de agitar toda la noche, los materiales volátiles se eliminaron utilizando un rotavapor. El residuo, después de ser disuelto en 300 mi de acetato de etilo, se lavó 1 vez con 150 mi de salmuera, 1 vez con 50 mi de salmuera, que contenía 10 mi de KHSO4 acuoso al 5% y finalmente con 50 mi de salmuera antes de secar sobre sulfato de sodio. Los materiales volátiles se eliminaron utilizando un rotavapor y el aceite resultante en la cantidad mínima de cloruro de metileno se convirtió en espuma a vacío para producir 20.4 g del compuesto del título deseado C-arilglucósido, como un sólido blanquecino cristalino que contenía 0.11% en mol de acetato de etilo. Tiempo de retención de HPLC: 7.08 minutos, 94% puro, columna YMC S5 C-18 4.6 x 50 mm, 2.5 ml/minuto, detección a 220 nM; gradiente de 8 minutos 0-100% de B, retención de 5 minutos a 100% de B. Solvente A: 10% de metanol/agua + 0.2% de H3PO4. Solvente B: 90% de metanol/agua + 0.2% de H3PO4.
RMN 1H (500 MHz , CD3OD) d 7.33 (d, 1H, J = 6 Hz) , 7.31 (d, 1H, J = 2.2 Hz) , 7.31 (dd, 1H, J = 6 Hz, J = 2.2 Hz) , 7.07 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 6.78 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 4.07-3.90 (m, 7H) , 3.85 (d, 1H, J = 10.6 Hz) , 3.69 (dd, 1H, J = 5.3, 10.6 Hz) , 3.42-3.25 (m, 4H, Hz) , 1.34 (t, 3H, J = 7 Hz) . RMN 13C (125 MHz, CD3OD) d: 158.8, 140.0, 139.9, 134.4, 132.9, 131.9, 130.8, 130.1, 128.2, 115.5, 82.9, 82.2, 79.7, 76.4, 71.9, 64.5, 63.1, 39.2, 15.2. Análisis calculado para C21H2sCl06 LC-MS [M+Na+] 431; encontrado 431. - Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solictante para llevar a la practica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto, caracterizado porque tiene la estructura : o una sal, un estereoisómero o un éster de profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable.
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura:
  3. 3.. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable para el mismo.
  4. 4. Una combinación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto inhibidor de SGLT2 de conformidad con la reivindicación 3 , y un agente antidiabét ico diferente de un inhibidor de SGLT2 , un agente para tratar las conplicaciones de la diabetes, un agente anti-obesidad, un agente anti-hipertensor, un agente anti-plaquetario, un agente anti-ateroesclerótico, y/o un agente que disminuye los lípidos .
  5. 5 . La combinación farmacéut ica de conformidad con la reivindicación 4 , caracterizada porque comprende el compuesto inhibidor de SGLT2 y un agente antidiabético .
  6. 6 . La combinación de conformidad con la reivindicación 5 , caracteri zada porque el agente ant i -diabético es 1 , 2 , 3 ó más de una biguanida, una sulfonilurea, un inhibidor de glucosidasa, un agonista de PPAR ?, un agonista doble de PPAR a/?, un inhibidor de aP2 , un inhibidor de DP4 , un sensibilizador de insulina, un péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) , insulina, una meglitinida, un inhibidor de PTP1B , un inhibidor del glucogeno- fosf ori lasa , y/o un inhibidor de la glucosa- 6 - f osf atasa .
  7. 7 . La combinación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el agente antidiabético es 1, 2 , 3 o más de metformina, gliburida, gli epirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, gliclazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, trcglitazona, rosiglitazona, insulina, Gl-262570, isaglitazona, ÚTT-501, NN-2344 , L895645, YM-440 , R-119702 , AJ9677 , repaglinida, nateglinida, KAD1129, ARH039242 , GW-409544 , KRP297, AC2993 , LY315902, y/o NVP-DPP-728A.
  8. 8 . La combinación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el compuesto inhibidor de SGLT2 está presente en una relación en peso al agente antidiabético dentro del intervalo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 300:1.
  9. 9. La combinación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el agente ant i -obesidad es un agonista beta-3 -adrenérgico, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina) , un compuesto del receptor beta de la tiroides, y/o un agente anoréctico.
  10. 10. La combinación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el agente anti-obesidad es orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramina, topiramato, axocina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina, y/o mazindol .
  11. 11. La combinación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el agente que disminuye los lipidos es un inhibidor de MTP, un inhibidor de la H G-CoA-reductasa, un inhibidor de la escualeno-sintetasa, un derivado de ácido fíbrico, un sobrerregulador de la actividad del receptor de LDL, un inhibidor de la lipoxigenasa, o un inhibidor de ACAT.
  12. 12. La combinación de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el agente que disminuye los lipidos es pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, nisvastatina, visastatina, atavastatina, rosuvastatina, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, avasimiba, TS-962, MD-700, y/o LY295427.
  13. 13. La combinación de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el inhibidor de SGLT2 está presente en una relación en peso al agente que disminuye los lipidos, dentro del intervalo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 300:1.
  14. 14. Un método para tratar o retardar la progresión o el inicio de la diabetes, retinopatia diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, curación retrasada de heridas, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos o de glicerol, hiperlipidemia , obesidad, hipertrigliceridemia, Síndrome X, complicaciones diabéticas, ateroesclerosis o hipertensión, o para incrementar los niveles de lipoproteína de alta densidad, caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamífero en necesidad de tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  15. 15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto inhibidor de SGLT2 tiene la estructura:
  16. 16. Un método para tratar la diabetes tipo II, caracterizado porque el método comprende administrar a una especie de mamíferos en necesidad de tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, solo o en combinación con otro agente anti-diabét ico , un agente para tratar las complicaciones de la diabetes, un agente anti-obesidad, un agente anti-hipertensor , un agente anti-plaquetario, un agente anti-ateroesclerótico y/o un agente hipolipidémico .
  17. 17. Un compuesto, caracterizado porque tiene la estructura : una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, todos s estereoisómeros de los mismos, o un éster de profármaco los mismos.
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