BR122017015091B1 - Compostos intermediários para inibidores de c-aril glicosídeo sglt2 - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a um composto inibindo sglt2 que é provido tendo a fórmula é também provido um método para tratamento de diabetes e doenças relacionadas empregando uma quantidade inibindo sglt2 do composto acima sozinho ou em combinação com um outro agente antidiabético ou outro agente terapêutico.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS PARA INIBIDORES DE C-ARIL GLI-COSÍDEO SGLT2".
[001] Dividido do PI0311323-0 depositado em 15/05/2003.
[002] Este pedido de patente é uma continuação-em-parte de U.S. application Serial N2 09/679 027 depositado em 4 de outubro de 2000 que toma prioridade de pedido de patente provisório No 60/194 615 depositado em 5 de abril de 2000 e pedido de patente provisório U.S. No 60/158 773 depositado em 12 de outubro de 1999.
Campo da Invenção [003] A presente invenção refere-se a C-aril glicosídeos que são inibi dores de transportadores de glucose dependentes de sódio encontrados nos intestinos e rins (SGLT2) e a um método para tratamento de diabetes, especialmente diabetes tipo II, assim como hiperglice-mia, hiperinsulinemia, obesidade, hipertrigliceridemia, Síndrome X, complicações diabéticas, aterosclerose e doenças relacionadas, empregando tais C-aril glicosídeos sozinhos ou em combinação com um, dois ou mais outros tipos de agentes antidiabéticos e/ou um, dois ou mais outros tipos de agentes terapêuticos, tais como agentes hipolipi-dêmicos.
Antecedentes da Invenção [004] Aproximadamente 1000 milhões de pessoas no mundo todo sofrem de diabetes tipo II (NIDDM), que é caracterizada por hipergli-cemia devida a excessiva produção de glucose hepática e resistência periférica a insulina, as causas raízes para as quais ainda são desconhecidas. Hiperglicemia é considerada ser o maior fator de risco para o desenvolvimento de complicações diabéticas, e é provável contribuir diretamente para dano de secreção de insulina visto em NIDDM avançada. Normalização de glucose de plasma em pacientes de NIDDM poderia ser prevista aperfeiçoar ação de insulina, e iniciar o desenvol- vimento de complicações diabéticas. Um inibidor do transportador de glucose dependente-sódio SGLT2 no rim pode ser esperado auxiliar na normalização de níveis de glucose no plasma, e talvez peso de corpo, através de aperfeiçoamento de excreção de glucose.
[005] O desenvolvimento de agentes antidiabéticos oralmente ativos e, seguros, novos, também é desejado de modo a complementar as existentes terapias, incluindo as sulfoniluréias, tiazolidinodionas, metformin, e insulina, e para evitar os potenciais efeitos colaterais associados com o uso destes outros agentes.
[006] Hiperglicemia é um marco de diabetes tipo II (NIDDM); consistente controle de níveis de glucose em plasma em diabetes pode iniciar o desenvolvimento de complicações diabéticas e insuficiência de célula beta vista em doença avançada. Glucose de plasma é normalmente filtrada nos rins nos glomérulos e ativamente reabsorvida no túbulo proximal. SGLT2 parece ser o maior transportador responsável para a retomada de glucose neste sítio. O inibidor específico de SGLT phlorizin ou análogos relacionados de perto, inibem este método de retomada em roedores e cães diabéticos resultando em normalização de níveis de glucose no plasma através de promoção de excreção de glucose sem efeitos colaterais hipoglicêmicos. Tratamento de longo termo (6 meses) de ratos diabéticos Zucker com um inibidor SGLT2 foi reportado aperfeiçoar resposta de insulina para glicemia, aperfeiçoar sensitividade a insulina, e retardar o início de nefropatia e neuropatia nestes animais, sem patologia detectável nos rins e nenhum desequilíbrio de eletrólito em plasma. Inibição seletiva de SGLT2 em pacientes diabéticos pode ser esperada normalizar glucose em plasma através de aperfeiçoamento de excreção de glucose na urina, pelo que aperfeiçoando sensitividade de insulina, e retardando o desenvolvimento de complicações diabéticas.
[007] Noventa porcento de retomada de glucose nos rins ocorrem nas células epiteliais do segmento S1 inicial do túbulo proximal cortical renal, e SGLT2 é provável ser o principal transportador responsável por esta retomada. SGLT2 é uma proteína de 672 aminoácidos contendo 14 segmentos de extensão-membrana que é predominantemente expressa no segmento S1 inicial dos túbulos proximais renais. A especificidade de substrato, dependência de sódio, e localização de SGLT2 são consistentes com as propriedades do transportador de glucose dependente de sódio, baixa afinidade, alta capacidade, previamente caracterizadas em túbulos proximais de rim cortical humano. Em adição, estudos de supressão de híbrido implicam SGLT2 como o predominante co - transportador de glucose / Na+ no segmento S1 do túbulo proximal, uma vez que virtualmente toda atividade de transporte de glucose dependente-Na codificada em mRNA de córtex de rim de rato é inibida por um oligonucleotídeo específico para SGLT2 de rato. SGLT2 é um gene candidato para algumas formas de glucosuria familiar, uma anormalidade genética na qual reabsorção de glucose renal é prejudicada em graus variáveis. Nenhuma destas síndromes investigadas até hoje mapeia para o locus SGLT2 sobre cromossoma 16. Entretanto, os estudos de SGLTs de roedores altamente homólogos implicam SGLT2 como o principal transportador dependente-sódio renal de glucose e sugere que o locus de glucosuria que foi mapeado codifique um regulador SGLT2. Inibição de SGLT2 poderia ser prevista para reduzir níveis de glucose em plasma via aperfeiçoada excreção de glucose em pacientes diabéticos.
[008] SGLT1, um outro co-transportador de glucose dependente-Na é 60% idêntica a SGLT2 no nível de aminoácido, é expressa no intestino delgado e no segmento S3 mais distai do túbulo proximal renal. A despeito de suas similaridades de seqüências, SGLT1 e SGLT2 humanas são bioquimicamente distinguíveis. Para SGLT1, a razão molar de Na+ para glucose transportada é 2:1, enquanto para SGLT2, a razão é 1:1. O Km para Na+ é 32 e 250-300 mM para SGLT1 e SGLT2, respectivamente. Valores Km para tomada de glucose e o análogo de glucose não-metabolizável α-metil-D-glucopiranosídeo (AMG) são similares para SGLT1 e SGLT2, isto é, 0,8 e 1,6 mM (glucose) e 0,4 e 1,6 mM (AMG) para transportadores SGLT1 e SGLT2, respectivamente. Entretanto, os dois transportadores variam em suas especifi-cidades de substrato para açúcares como galactose, que é um substrato somente para SGLT1.
[009] Administração de phlorizin, um inibidor específico de atividade SGLT, proporcionou prova de conceito in vivo através de promoção de excreção de glucose, diminuindo glucose de plasma alimentado e de jejum, e promovendo utilização de glucose sem efeitos colaterais hipoglicêmicos em vários modelos de roedores diabéticos e em um modelo de diabetes canina. Nenhum efeito adverso sobre balanço de íon de plasma, função renal ou morfologia renal foi observado como uma conseqüência de tratamento com phlorizin por tanto quanto duas semanas. Em adição, nenhum efeito hipoglicêmico ou outros adversos foram observados quando phlorizin é administrado a animais normais, a despeito da presença de glicosuria. Administração de um inibidor de SGLTs renais por um período de 6 meses (Tanabe Seiyaku) foi reportada para aperfeiçoar glucose de plasma alimentado e de jejum, aperfeiçoar secreção de insulina e utilização em modelos de rato NIDDM obesos, e iniciar o desenvolvimento de nefropatia e neuropatia na ausência de efeitos colaterais renais ou hipoglicêmicos.
[0010] O próprio phlorizin não é atraente como uma droga oral uma vez que ele é um inibidor de SGLT1/SGLT2 não-específico que é hidrolizado nos intestinos à sua aglicona phloretin, que é um potente inibidor de transporte de glucose facilitado. Simultânea inibição de transportadores de glucose facilitados (GLUTs) é indesejável desde que tais inibidores possam ser previstos exacerbarem resistência à insulina periférica assim como promovendo hipoglicemia no CNS.Inibição de SGLT1 também pode ter sérias conseqüências adversas como é ilustrado pela síndrome hereditária de má-absorção de glucose / galactose (GGM), onde mutações do co-transportador de SGLT1 resulta em prejudicada tomada de glucose nos intestinos, e diarréia e desidratação ameaçadoras de vida. As diferenças bioquímicas entre SGLT2 e SGLT1, assim como os graus de divergência de sequências entre elas, permitem identificação de seletivos inibidores de SGLT2.
[0011] As síndromes de glicosuria familiares são condições nas quais transporte de glucose intestinal, e transporte renal de outros íons e aminoácidos, são normais. Pacientes de glicosuria familiar parecem desenvolver normalmente, têm níveis normais de glucose em plasma, e parecem que não sofrerem maior déficit de saúde como uma conse-qüência de seu distúrbios, a despeito de algumas vezes níveis bem altos (110-114 g/diárias) de glucose excretada. Os principais sintomas evidentes nestes pacientes incluem polifagia, poliúria, e polidipsia, e os rins parecem normais em estrutura e função. Assim, a partir da evidência assim disponível, defeitos em retomada renal de glucose parecem ter mínimas conseqüências negativas de longo termo em indivíduos de outro modo normais.
[0012] A seguintes referências descrevem inibidores SGLT2 C-aril glicosídeos para tratamento de diabetes.
[0013] WO 01/27128 descreve compostos da estrutura onde A é O, S, NH, ou (CH2)n onde n é 0-3; R1, R2 e R2a são indepen- dentemente hidrogênio, OH, OR5, alquila, CF3, OCHF2, OCF3, SR5' ou halogênio, etc;
[0014] R3 e R4 são independentemente hidrogênio, OH, OR5a, OA-rila, OCH2Arila, alquila, cicloalquila, CF3, -OCHF2, -OCF3, halogênio, etc. Estes compostos são reportados serem inibidores do transportador SGLT2 e consequentemente representam um modo para tratamento de diabetes e suas complicações.
[0015] WO 98/31697 descreve compostos da estrutura onde Ar inclui, entre outros, fenila, bifenila, difenilmetano, difenil etano, e difenil éter, e R1 é um glicosídeo, R2 é H, OH, amino, halogênio, car-boxi, alquila, cicloalquila, ou carboxamido, e R3 é hidrogênio, alquila, ou acila, e k, m, e n são independentemente 1-4. Um subconjunto de compostos descrito em WO 98/31697 contem compostos das seguintes estruturas [0016] A é O ou (CH2)x onde x = 0-3 [0017] R3 é hidrogênio, grupo alquila ou acila onde n é 1-4 [0018] R2 é hidrogênio, alquila, OH, NH2, halogênio, C02H ou car-boximida onde k é 1-4 que são descritos para uso no tratamento ou prevenção de doenças inflamatórias, doenças auto-imunes, infecções, câncer, e metástases de cânceres, distúrbios de reperfusão, trombose, úlcera, ferimentos, osteoporose, diabetes melitus e aterosclerose entre outras.
Descrição da Invenção [0019] De acordo com a presente invenção, um composto C-aril glicosídeo é provido que tem a estrutura incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis, todos os seus este-reoisômeros, e todos seus ésteres de pró-drogas.
[0020] O composto de fórmula I possui atividade como inibidores dos transportadores de glucose dependentes de sódio encontrados nos intestinos e rins de mamíferos e é útil no tratamento de diabetes e as complicações micro- e macro-vasculares de diabetes tais como re-tinopatia, neuropatia, nefropatia, e cura de ferimento.
[0021] A presente invenção provê composto de fórmula I, composições farmacêuticas empregando um tal composto e métodos de uso de um tal composto.
[0022] Em adição, de acordo com a presente invenção, é provido um método para tratamento ou retardo de progressão ou início de diabetes, especialmente diabetes tipo I e tipo II, incluindo complicações de diabetes, incluindo retinopatia, neuropatia, nefropatia e cura de ferimento retardada, e doenças relacionadas como resistência a insulina (homeostase de glucose prejudicada), hiperglicemia, hiperinsulinemia, elevados níveis no sangue de ácidos graxos ou glicerol, obesidade, hiperlipidemia incluindo hipertrigliceridemia, Síndrome X, aterosclerose e hipertensão, e para aumento de níveis de lipoproteína de alta densi- dade, onde uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de estrutura I é administrada a um paciente humano em necessidade de tratamento.
[0023] Em adição, de acordo com a presente invenção, é provido um método para tratamento de diabetes e doenças relacionadas como definido acima e a seguir, onde uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de um composto de estrutura I e um outro tipo de agente antidiabético e/ou um outro tipo de agente terapêutico como um agente hipolipidêmico é administrada a um paciente humano em necessidade de tratamento.
[0024] As condições, e doenças coletivamente referidas como "Síndrome X" (também conhecida como Síndrome Metabólica) são detalhadas em Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997).
[0025] O termo "outros tipos de agentes terapêuticos" como aqui empregado refere-se a um ou mais agentes antidiabéticos (outros que não-inibidores de SGLT2 de fórmula I), um ou mais agentes antiobesi-dade, agentes antihipertensivos, agentes antiplaquetas, agentes antia-teroscleróticos e/ou um ou mais agentes de diminuição de lipídeo (incluindo agentes antiaterosclerose).
[0026] No método da invenção acima, o composto de estrutura I da invenção será empregado em uma razão em peso o um, dois ou mais agentes antidiabéticos e/ou um, dois ou mais outros tipos de agente terapêutico (dependendo de seu modo de operação) dentro da faixa de cerca de 0,01:1 a cerca de 300:1, preferivelmente de cerca de 0,1:1 a cerca de 10:1.
Descrição Detalhada da Invenção [0027] O composto de fórmula I da invenção pode ser preparado como mostrado no seguinte esquema de reação e sua descrição onde temperaturas são expressas em graus Celsius.
[0028] Composto de fórmula I pode ser preparado como mostrado no Esquema 1 através de tratamento de composto de fórmula II com uma base tal como LiOH ou NaOH em um solvente tal como uma mistura 1:2:3 de H2O/THF/MeOH ou MeOH aq. ou EtOH aq.
[0029] O composto de fórmula II (que é um novo intermediário que cristaliza facilmente) provê um conveniente meio para purificar composto bruto de fórmula Ia que foi obtido como uma mistura de anôme-ros α e β.
[0030] O composto de fórmula II pode ser preparado através de tratamento de composto de fórmula Ia com Ac2O em um solvente tal como CH2Cl2 contendo piridina e um catalisador tal como dimetil amino piridina (DMAP).
[0031] Compostos de fórmula Ia podem ser preparados através de redução de um composto de fórmula III com um agente redutor tal como Et3SiH em um solvente tal como CH2Cl2/MeCN 1:1 a -10oC na presença de um catalisador ácido de Lewis tal como BF3.Et2O.
[0032] O composto de fórmula II alternativamente pode ser preparado a partir de composto de fórmula III através de primeiro acetilação de composto de fórmula III com Ac2O em um solvente, tal como tolue-no ou CH2Cl2 contendo uma base, tal como base de Hunig ou Et3N e um catalisador, tal como DMAP para gerar composto de fórmula IV.
[0033] Subseqüente conversão de composto de fórmula IV a composto de fórmula II pode ser obtida através de tratamento a 20oC com um agente redutor, tal como Et3SiH em um solvente, tal como MeCN contendo 1 equiv de H2O e um catalisador ácido de Lewis, tal como BF3.Et2O.
[0034] O composto de fórmula III pode ser preparado, como esboçado em Esquema 2, através de 1) adição de uma solução de THF fria de um lítio arila de fórmula V a uma gluconolactona persililada de fórmula VI em um solvente, tal como tolueno a -75°C. Subseqüentemen-te, uma solução de metanol de um ácido aprótico tal como ácido me-tanossulfônico (MAS) é adicionada após 30 minutos e a solução agitada a 20°C até transformação do lactol intermediário para III é completa.
[0035] O composto de fórmula VI pode ser preparado através de tratamento de D-gluconolactona comercialmente disponível com um agente sililante tal como cloreto de trimetilsilila em um solvente, tal como THF contendo uma base, tal como N-metilmorfolina.
[0036] O composto de fórmula V pode ser preparado através de tratamento de composto de fórmula VII com um lítio alquila tal como n-BuLi ou t-BuLi em um solvente tal como THF a -75oC.
VII
[0037] O composto de fórmula VII pode ser facilmente preparado através de tratamento de composto de fórmula VIII com um agente re-dutor, tal como Et3SiH em um solvente, tal como CH2Cl2/MeCN 1:1 a 0-20oC na presença de um catalisador ácido de Lewis tal como BF3.Et2O.
[0038] O composto de fórmula VIII pode ser preparado por acila-ção de Friedel-Craft de etoxibenzeno comercialmente disponível (phe-netole) com cloreto de 2-cloro-5-bromobenzoíla em um solvente tal como CH2CI2 contendo um equivalente de um ácido de Lewis, tal como AICI3 ou AIBr3.
[0039] Cloreto de 2-cloro-5-bromo benzoíla é facilmente preparado a partir de ácido 2-cloro-5-bromobenzóico comercialmente disponível através de tratamento com cloreto de oxalila em um solvente, tal como CH2CI2 contendo uma quantidade catalítica de DMF.
[0040] São listadas abaixo definições de vários termos usados na descrição da presente invenção. Estas definições aplicam-se aos termos quando eles são usados por todo 0 relatório descritivo (à menos que eles sejam de outro modo limitados em específicos exemplos) tanto individualmente como parte de um grupo maior.
[0041] As seguintes abreviaturas são aqui empregadas: Ph = fenila Bn = benzila t-Bu = butila terciária Me = metila Et = etila TMS = trimetil silila TBS = terc-butildimetilsilila THF = tetrahidrofurano Et2O = éter dietílico EtOAc = acetato de etila DMF = dimetil formamida MeOH = metanol EtOH = etanol i-PrOH = isopropanol HOAC ou AcOH = ácido acético TFA = ácido trifluoracético i-Pr2NEt = diisopropiletilamina Et3N = trietilamina DMAP = 4-dimetilaminopiridina NaBH4 = boroidreto de sódio n-BuLi = lítio n-butila Pd/C = paládio sobre carbono KOH = hidróxido de potássio NaOH = hidróxido de sódio LiOH = hidróxido de lítio K2CO3 = carbonato de potássio NaHCO3 = bicarbonato de sódio Ar = argônio N2 = nitrogênio min = minuto(s) h ou hr = hora(s) L = litro mL = mililitro μΙ_ = microlitro g = grama(s) mg = miligrama(s) mol = mol(es) mmol = milimole(s) meq = miliequivalente RT = temperatura ambiente sat ou sat’d = saturada aq.= aquosa TLC = cromatografia de camada fina HPLC = cromatografia líquida de alta performance LC/MS = cromatografia líquida de alta performance / espec-trometria de massa MS ou Mass Spec = espectrometria de massa NMR = ressonância nuclear magnética mp = ponto de fusão [0042] À menos que de outro modo indicado, o termo "alquila inferior" como aqui empregado sozinho ou como parte de um outro grupo inclui ambos hidrocarbonetos de cadeia reta ou ramificada contendo 1 a 8 carbonos, e os termos "alquila" e "alq" como aqui empregados sozinhos ou como parte de um outro grupo incluem ambos hidrocarbonetos de cadeia reta ou ramificada contendo 1 a 20 carbonos, preferivelmente 1 a 10 carbonos, mais preferivelmente 1 a 8 carbonos, na cadeia normal, tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, t-butila, isobutila, pentila, hexila, isohexila, heptila, 4,4-dimetilpentila, octila, 2,2,4-trimetilpentila, nonila, decila, undecila, dodecila, os seus vários isômeros de cadeia ramificada, e semelhantes assim como tais grupos incluindo 1 a 4 substituintes, tais como halo, por exemplo, F, Br, Cl ou I ou CF3, alquila, alcóxi, arila, arilóxi, aril (arila) ou diarila, arilalquila, ari-lalquilóxi, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquilal-quila, cicloalquilalquilóxi, amino opcionalmente substituído, hidróxi, hi-droxialquila, acila, alcanoíla, heteroarila, heteroarilóxi, cicloheteroalqui-la, arilheteroarila, arilalcoxicarbonila, heteroarilalquila, heteroarilalcóxi, ariloxialquila, ariloxiarila, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquila, trihaloalquila e/ou alquiltio.
[0043] À menos que de outro modo indicado, o termo "cicloalquila" como aqui empregado sozinho ou como parte de um outro grupo inclui grupos hidrocarbonetos cíclicos (contendo 1 ou 2 ligações duplas) saturados ou parcialmente insaturados contendo 1 a 3 anéis, incluindo monociclicoalquila, biciclicoalquila e triciclicoalquila, contendo um total de 3 a 20 carbonos formando os anéis, preferivelmente 3 a 10 carbo-nos, formando o anel e que podem estar fundidos a 1 ou 2 anéis aromáticos como descrito para arila, que incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, ciclodecila e ciclodode-cila, ciclohexenila, quaisquer de cujos grupos podem estar opcionalmente substituídos com 1 a 4 substituintes tais como halogênio, alquila, alcóxi, hidróxi, arila, arilóxi, aril alquila, cicloalquila, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acila, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol e/ou alquiltio e/ou qualquer dos substituintes alquila.
[0044] O termo "alcanoíla" como aqui usado sozinho ou como parte de um outro grupo refere-se a alquila ligado a um grupo carbonila.
[0045] O termo "halogênio" ou "halo" como aqui usado sozinho ou como parte de um outro grupo refere-se a cloro, bromo, flúor, e iodo, com cloro ou flúor sendo preferido.
[0046] O termo "íon de metal" refere-se a íons de metais alcalinos como sódio, potássio ou lítio e íons de metais alcalinos-terrosos como magnésio e cálcio, assim como zinco e alumínio.
[0047] À menos que de outro modo indicado, o termo "aril" ou "Aril" como aqui empregado sozinho ou como parte de um outro grupo refere-se a grupos aromáticos monocíclicos e bicíclicos contendo 6 a 10 carbonos na porção de anel (tais como fenila ou naftila incluindo 1-naftila e 2-naftila) e opcionalmente pode incluir um a três adicionais anéis fundidos a um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico (tais como anéis arila, cicloalquila, heteroarila ou cicloheteroalquila, por exemplo. pode estar opcionalmente substituído através de átomos de carbono disponíveis com 1, 2, ou 3 grupos selecionados de hidrogênio, halo, halo alquila, alquila, halo alquila, alcóxi, haloalcóxi, alquenila, trifluor-metila, trifluormetóxi, alquinila, cicloalquil-alquila, cicloheteroalquila, ciclo heteroalquilalquila, arila, heteroarila, arilalquila, arilóxi, ariloxial-quila, arilalcóxi, alcóxicarbonila, arilcarbonila, arilalquenila, aminocar-bonilarila, ariltio, arilsulfinila, arilazo, heteroarilalquila, heteroarilalqueni-la, heteroarilheteroarila, heteroarilóxi, hidróxi, nitro, ciano, amino, amino substituído onde o amino inclui 1 ou 2 substituintes (que são alqui- la, arila ou qualquer um dos outros compostos arila mencionados nas definições), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquila, alcóxi ariltio, alquilcarbonila, arilcarbonila, alquilamino carbonila, arilaminocarbonila, alcoxicarbonila, amino carbonila, alquilcarboniloxi, arilcarbonilóxi, alquil carbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinila, arilsulfinilalquila, arilsul-fonilamino e aril sulfonamino carbonila e/ou qualquer um dos substi-tuintes alquila aqui mostrados.
[0048] À menos que de outro modo indicado, o termo "alcóxi inferior", "alcóxi", "arilóxi" ou "aralcóxi" como aqui empregados sozinhos ou como parte de um outro grupo inclui qualquer um dos grupos alqui-la, aralquila ou arila ligados a um átomo de oxigênio.
[0049] À menos que de outro modo indicado, o termo "alquiltio inferior", "alquiltio", "ariltio" ou "aralquiltio" como aqui empregado sozinho ou como parte de um outro grupo inclui qualquer um dos grupos alqui-la, aralquila ou arila acima ligados a um átomo de enxofre.
[0050] O termo "polihaloalquila" como aqui usado refere-se a um grupo "alquila" como definido acima que inclui de 2 a 9, preferivelmente de 2 a 5, substituintes halo, tais como F, ou Cl, preferivelmente F, tais como CF3CH2, CF3 ou CF3CF2CH2.
[0051] O termo "polihaloalquilóxi" como aqui usado refere-se a um grupo "alcóxi" ou "alquiloxi" como definido acima que inclui de 2 a 9, preferivelmente de 2 a 5, substituintes halo, tais como F ou Cl, preferivelmente F, tais como CF3CH2O, CF3O ou CF3CF2CH2O.
[0052] O termo "ésteres de pró-drogas" como aqui empregado inclui ésteres e carbonatos formados por reação de uma ou mais hidroxi-las de compostos de fórmula I com agentes acilantes substituídos com alquila, alcóxi, ou arila empregando procedimentos conhecidos por aqueles versados na técnica para formação de acetatos, pivalatos, metilcarbonatos, benzoatos e semelhantes. Em adição, ésteres de pró-drogas que são conhecidos na técnica para ésteres de ácido carboxí- lico e de fósforo tais como metila, etila, benzila e semelhantes.
[0053] Exemplos de tais ésteres de pró-drogas incluem [0054] Onde o composto de estrutura I está em forma ácida ele pode formar um sal farmaceuticamente aceitável tais como sais de metais alcalinos como lítio, sódio ou potássio, sais de metais alcalinos-terrosos como cálcio ou magnésio assim como zinco ou alumínio e outros cátions como amônio, colina, dietanolamina, lisina (D ou L), etile-nodiamina, t-butilamina, t-octilamina, tris(hidroximetil) aminometano (TRIS), N-metil glucosamina (NMG), trietanolamina e desidroabietilamina.
[0055] Todos os estéreoisômeros do composto da presente invenção são contemplados, tanto em mistura como em forma pura ou substancial mente pura. O composto da presente invenção pode ter centros assimétricos em qualquer um dos átomos de carbono incluindo qualquer um dos substituintes R. Consequentemente, composto de fórmula I pode existir em formas enantioméricas ou diastereoméricas ou em misturas das mesmas. Os métodos para preparação podem utilizar racematos, enantiômeros ou diastereômeros como materiais de partida. Quando produtos diastereoméricos ou enantioméricos são preparados, eles podem ser preparados através de métodos convencionais, por exmeplo, cristalização fracionada ou cromatográfica.
[0056] Onde desejado, o composto de estrutura I pode ser usado em combinação com um ou mais outros tipos de agentes antidiabéti-cos e/ou um ou mais outros tipos de agentes terapêuticos que ser administrado oral mente em mesma forma de dosagem, em uma forma de dosaqem oral separada ou através de injeção.
[0057] O outro tipo de agente antidiabético que pode ser opcionalmente empregado em combinação com o inibidor SGLT2 de fórmula I podem ser 1, 2, 3 ou mais agentes antidiabéticos ou agentes anti-hiperglicêmicos incluindo secretagogos de insulina ou sensibilizadores à insulina, ou outros agentes antidiabéticos preferivelmente tendo um mecanismo de ação diferente de inibição de SGLT2 e pode incluir bi-guanidas, sulfonil uréias, inibidores de glicosidase, agonistas de PPAR γ tais como tiazolidinodionas, inibidores de aP2, agonistas duais de PPAR aJy, inibidores de dipeptil peptidase IV (DP4), e/ou meglitinidas, assim como insulina, peptídeo-1 semelhante a glucagon (GLP-1), inibidores de PTP1B, inibidores de glicogênio fosforilase e/ou inibidores de glucos-6-fosfatase.
[0058] Os outros tipos de agentes terapêuticos que podem ser opcionalmente empregados em combinação com o inibidor de SGLT2 de fórmula I incluem agentes anti-obesidade, agentes anti-hipertensivos, agentes antiplaquetas, agentes antiateroscleróticos e/ou agentes de diminuição de lipídeos.
[0059] O inibidor de SGLT2 de fórmula I também pode ser opcionalmente empregado em combinação com agentes para tratamento de complicações de diabetes. Estes agentes incluem inibidores de PKC e /ou inibidores de AGE.
[0060] É acreditado que o uso do composto de estrutura I em combinação com 1, 2, 3 ou mais outros agentes antidiabéticos produz resultados anti-hiperglicêmicos maiores que aqueles possíveis a partir de cada um destes medicamentos sozinhos e maior que os efeitos anti-hiperglicêmicos aditivos combinados produzidos por estes medicamentos.
[0061] O outro agente antidiabético pode ser um agente anti-hiperglicêmico oral preferivelmente uma biguanida tal como metformin ou fenformina ou seus sais, preferivelmente metformina HCI.
[0062] Onde o outro agente antidiabético é uma biguanida, o composto de estrutura I será empregado em uma razão em peso para biguanida dentro da faixa de cerca de 0,01:1 a cerca de 100:1, preferivelmente de cerca de 0,1:1 a cerca de 5:1.
[0063] O outro agente antidiabético também pode ser preferivelmente uma sulfonil uréia tal como gliburida (também conhecido como glibenclamida), glimepirida (descrito em patente US N- 4 379 785), gli-pizida, gliclazida, ou clorpropamida, outras sulfonil uréias conhecidas ou outros agentes anti-hiperglicêmicos que atuam sobre o canal de-pendente-ATP das células-β, com gliburida e glipizida sendo preferidos, que pode ser administrada na mesma ou em forma de dosagem oral separada.
[0064] O composto de estrutura I será empregado em uma razão em peso para a sulfonil uréia na faixa de cerca de 0,01:1 a cerca de 100:1, preferivelmente de cerca de 0,2:1 a cerca de 10:1.
[0065] O agente antidiabético oral também pode ser um inibidor de glicosidase tal como acarbose (descrito em patente US 4 904 769) ou miglitol (descrito na patente US 4 639 436), que pode ser administrado na mesma ou em uma forma de dosagem oral separada.
[0066] O composto de estrutura I será empregado em uma razão em peso para o inibidor de glicosidase dentro da faixa de cerca de 0,01:1 a cerca de 100:1, preferivelmente de cerca de 0,5:1 a cerca de 50:1.
[0067] O composto de estrutura I pode ser empregado em combinação com um agonista de PPAR γ tal como um agente antidiabético oral tiazolidinodiona ou outro sensibilizador à insulina (que tenha um efeito de sensitividade à insulina em pacientes NIDDM) como troglita-zona (Warner-Lambert’s Rezulin, mostrado na patente US N2 4 572 912), rosiglitazona (SKB), pioglitazona (Takeda), MCC-555 de Mitsubishi (descrito na patente US N2 5 594 016), GL-262570 de Glaxo- Welcome, englitazona (CP-68722, Pfizer) ou darglitazone (CP-86325, Pfizer, isaglitazone (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN), ou YM-440 (Yamanouchi), preferivelmente rosiglitazona e pioglitazona.
[0068] O composto de estrutura I será empregado em uma razão em peso para a tiazolidinodiona em uma quantidade dentro da faixa de cerca de 0,01:1 a cerca de 100:1, preferivelmente de cerca de 0,2:1 a cerca de 10:1.
[0069] A sulfonil uréia e tiazolidinodiona em quantidades de menos que cerca de 150 mg de agente antidiabético oral podem ser incorporadas em um comprimido único com o composto de estrutura I.
[0070] O composto de estrutura I também pode ser empregado em combinação com um agnete anti-hiperglicêmico tal como insulina ou com peptídeo-1 semelhante-glucagon (GLP-1) tal como GLP-1 (1-36) amida, GLP-1 (7-36) amida, GLP-1 (7-37)(como descrito na patente US N2 5 614 492 para Habener, a descrição da qual é aqui incorporada por referência), assim como AC2993 (Amylen) e LY-315902 (Lilly), que pode ser administrado via injeção, intranasal ou através de dispositivos transdérmicos ou bucais.
[0071] Onde presente, metformina, as sulfonil uréias, tais como gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida e gliclazida e os inibidores de glicosidase acarbose ou miglitol ou insulina (injetável, pulmonar, bucal ou oral) podem ser empregadas em formulações como descrito acima e em quantidades e dosagens como indicado no Physician’s Desk Reference (PDR).
[0072] Onde presente, metformina ou seu sal pode ser empregado em quantidades dentro da faixa de cerca de 500 a cerca de 2000 mg por dia que podem ser administrados em dose simples ou doses divididas de uma a quatro vezes diárias.
[0073] Onde presente, o agente antidiabético tiazolidinodiona pode ser empregado em quantidades dentro da faixa de cerca de 0,01 a cerca de 2000 mg/dia que podem ser administradas em doses simples ou divididas uma a quatro vezes por dia.
[0074] Onde presente insulina pode ser empregada em formulações, quantidades e dosagens como indicado pelo Physician’s Desk Reference.
[0075] Onde presente peptídeos GLP-1 podem ser administrados em formulações bucais orais, através de administração nasal ou pa-renteral como descrito nas patentes US N2S 5 346 701 (TheraTech), 5 614 492 e 5 631 224 que são aqui incorporadas por referência.
[0076] O outro agente antidiabético também pode ser um agonista dual de PPAR oJy tal como AR-H039242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck) assim como aqueles descrito por Murakami et al., "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coli-gand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnor-mal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998), e em pedido de patente provisório US N2 60/155 400, depositado em 22 de setembro de 1999, (depósito advogado LA29) a exposição da qual é aqui incorporada por referência, empregando dosagens como ali mostrado, cujos compostos designados como preferidos são preferidos para uso aqui.
[0077] O outro agente antidiabético pode ser um inibidor de aP2 tal como descrito no pedido de patente US N2 09/391 053, depositado em 7 de setembro de 1999, e em pedido de patente provisório US N2 60/127 745, depositado em 5 de abril de 1999 (depósito advogado LA27*), empregando dosagens como ali mostrado. São preferidos os compostos designados como preferidos no pedido de patente acima.
[0078] O outro agente antidiabético pode ser um inibidor DP4 tal como mostrado em WO99/38501, W099/46272, W099/67279 (PRO- BIODRUG), W099/ 67278 (PROBIODRUG), W099/61431 (PROBIO-DRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-cianopiridin-2-il) amino] etil] amino] acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina) (Novartis) (preferido) como descrito por Hughes et al., Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999, TSL-225 ácido (triptofiI-1,2,3,4-tetraidroisoquinoIina-3-carboxíIico (descrito por Ya-mada et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540, 2-ciano pirrolididas e 4-cianopirrolididas como descrito por Ashworth et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, N2 22, pp 1163-1166 e 2745-2748 (1996) empregando dosagens como mostrado nas referências acima.
[0079] A meglitinida que opcionalmente pode ser empregada em combinação com o composto de fórmula I da invenção pode ser repa-glinida, nateglinida (Novartis) ou KAD1229 (PF/Kissei), com repaglini-de sendo preferida.
[0080] O inibidor de SGLT2 de fórmula I será empregado em uma razão em peso para a meglinida, agonista de PPAR γ, agonista dual de PPAR α/γ, inibidor de aP2 ou inibidor de DP4 dentro da faixa de cerca de 0,01:1 a cerca de 100:1, preferivelmente de cerca de 0,2:1 a cerca de 10:1.
[0081] O agente hipolipidêmico ou agente de diminuição de lipídeo que pode ser opcionalmente empregado em combinação com os compostos de fórmula I da invenção pode incluir 1, 2, 3 ou mais inibidores de MTP, inibidores de HMG CoA redutase, inibidores de esqualeno sintetase, derivados de ácido fíbrico, inibidores ACAT, inibidores de lipoxigenase, inibidores de absorção de colesterol, inibidores de co-transportador de ácido bile / Na+ ileal, reguladores ascendentes de atividade de receptor de LDL, seqüestrantes de ácido bile, e/ou ácido ni-cotínico e seus derivados.
[0082] Inibidores de MTP aqui empregados incluem inibidores de MTP descritos na patente US 5 595 872, patente US 5 739 135, patente US 5 712 279, patente US 5 760 246, patente US 5 827 875, paten- te US 5 885 983 e pedido de patente US 09/175 180, depositado em 20 de outubro de 1998, agora patente US 5 962 440. São preferidos cada um dos inibidores de MTP preferidos mostrados em cada uma das patentes e pedidos de patene acima. Todas as patentes e pedidos de patentes acima são aqui incorporados por referência.
[0083] O agente hipolipidêmico pode ser um inibidor de HMG CoA redutase que inclui, mas não está limitado a, mevastatina e compostos relacionados como descrito na patente US 3 983 140, lovastatina (me-vinolina) e compostos relacionados como descrito na patente US 4 231 938, pravastatina e compostos relacionados como descrito na patente US 4 346 227, simvastatina e compostos relacionados como descrito nas patentes US Nos 4 448 784 e 4 450 171. O agente hipolipidêmico também pode ser os compostos mostrados em pedido de patente provisório US 60/211 594 e 60/211 595. Outros inibidores de HMG CoA redutase que podem ser aqui empregados incluem, mas não são limitados a, fluvastatina, descrito na patente US 5 354 772, cerivastatina descrito nas patentes US 5 006 530 e 5 177 080, atorvastatina descrito em US 4 681 893, 5 273 995, 5 385 929 e 5 686 104, atavastatina (Nissan / Sankyo’s nisvastatina (NK-104)) descrito na patente US 5 011 930, Shionogi-Astra/Zeneca visastatina (ZD-4522) descrito na patente US 5 260 440, e compostos estatina relacionados descritos na patente US 5 753 675, análogos pirazol de derivados de mevalonolac-tona como descrito na patente US 4 613 610, análogos indeno de derivados mevalono lactona como descrito no pedido de patente PCT WO 86/03488, 6-[2-(pirrol-1-il substituído) alquil) piran-2-onas e seus derivados como descrito na patente US 4 647 576, Searle’s SC-45355 (um derivado de ácido pentanodióico 3-substituído) dicloroacetato, análogos de imidazol de mevalonolactona como descritos em pedido de patente PCT WO 86/07054, derivados de ácido 3-carbóxi-2-hidróxi-propano-fosfônico como descritos na patente FR 2 596 393, pirrol 2,3- dissubstituído, derivados de furano e tiofeno como descrito no pedido de patente EP 0221025, análogos de naftila de mevalonolactona como descrito na patente US 4 686 237, octaidronaftalenos tais como descritos na patente US 4 499 289, análogos ceto de mevinolina (lovastati-na) como descrito no pedido de patente EP 0 142 146 A2, e derivados de quinolina e piridina descritos na patente US 5 506 219 e 5 691 322.
[0084] Em adição, compostos de ácido fosfínico úteis na inibição de HMG CoA redutase apropriados para uso aqui são descritos em GB 2205837.
[0085] Os inibidores de esqualeno sintetase apropriados para uso aqui incluem, mas não são limitados a, alfa-fosfono-sulfonatos descritos na patente US 5 712 396, aqueles descritos por Biller et al., J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, N2 10, pp 1869-1871, incluindo isoprenóide (fos-finil-metil) fosfonatos assim como outros inibidores de esqualeno sintetase conhecidos, por exemplo, como descrito na patente US 4 871 721 e 4 924 024 e em Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., and Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).
[0086] Em adição, outros inibidores de esqualeno sintetase apropriados para uso aqui incluem os pirofosfatos terpenóides descritos por P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, o análogo de difosfato de farnesila A e análogos de pirofosfato de pres-qualeno (PSQ-PP) como descritos por Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, fosfinilfosfonatos reportados por McCIard, R.W. et al., J.A.C.S., 1987, 109, 5544 e ciclopropanos reportados por Capson, T.L., dissertação de PhD, junho de 1987, Dept. Med. Chem. U de Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Resumo.
[0087] Outros agentes hipolipidêmicos apropriados para uso aqui incluem, mas não são limitados a derivados de ácido fíbrico, tais como fenofibrate, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato, e semelhantes, probucol, e compostos relacionados como descrito na patente US 3 674 836, probucol e gemfibrozila sendo preferidos, se-qüestrantes de ácido bile como colstiramina, colestipol e DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®), assim como lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (um derivado de etanolamina N-substituído), imanixil (HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL), estigmastanilfosforil colina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo), Sandoz 58035, American Cyanamid CL-277.082 e CL-283,546 (derivados de uréia dissubstituídos), ácido nicotínico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminossalicílico, aspirina, derivados de poli (dialilmetilamina) como descritos na patente US 4 759 923, amina quaternária poli (cloreto de dialildimetilamônio) e ionenos como mostrados na patente US 4 027 009, e outros agentes de diminuição de colesterol em soro conhecidos.
[0088] O outro agente hipolipidêmico pode ser um inibidor de ACAT tal como descritos em, Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, C1-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1988), 137(1), 77-85; "The Pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselle, Giancarlo, Car-diovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause et al., Editor(es): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 17398, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla; "ACAT inhibitors: potential anti- atherosclerotic agente", Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 205-205; Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents.6. The first water-soluble ACAT inhibi-tor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-AcoA: cholesterol acyltransferase (ACAT).7.Development of a series of substituted N-phenyl-N’-[(1- phenylcyclopentyl) methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, ou TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).
[0089] O agente hipolipidêmico pode ser um regulador ascendente de atividade de receptor de LD2 tal como MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.) e LY295427 (Eli Lilly).
[0090] O agente hipolipidêmico pode ser um inibidor de absorção de colesterol preferivelmente SCH48461 de Schering-Plough assim como aqueles descritos em Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) e J. Med. Chem. 41,973 (1998).
[0091] O agente hipolipidêmico pode ser um inibidor de co-transportador de ácido bile / Na+ ileal tal como descrito em Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).
[0092] Agentes hipolipidêmicos preferidos são pravastatina, lovas-tatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavasta-tina, e rosuvastatina.
[0093] As patentes US mencionadas acima são aqui incorporadas por referência. As quantidades e dosagens empregadas serão como indicado no Physician’s Desk Reference e/ou nas patentes mostradas acima.
[0094] O composto de fórmula I da invenção será empregado em uma razão em peso para o agente hipolipidêmico (onde presente), dentro da faixa de cerca de 500:1 a cerca de 1:500, preferivelmente de cerca de 100:1 a cerca de 1:100.
[0095] A dose administrada tem de ser cuidadosamente ajustada de acordo com a idade, peso, e condição do paciente, assim como a via de administração, forma e regime de dosagem, e o desejado resultado.
[0096] As dosagens e formulações para o agente hipolipidêmico serão como descritas nas várias patentes e pedidos de patentes discutidos acima.
[0097] As dosagens e formulações para o outro agente hipolipidêmico a ser empregado, onde aplicável, serão como mostradas na última edição do Physicians’ Desk Reference.
[0098] Para administração oral, um resultado satisfatório pode ser obtido empregando o inibidor de MTP em uma quantidade dentro da faixa de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 500 mg e preferivelmente de cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg, uma a quatro vezes ao dia.
[0099] Uma forma de dosagem oral preferida, como comprimidos ou cápsulas, conterá o inibidor de MTP em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 500 mg, preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 400 mg, e mais preferivelmente de cerca de 5 a cerca de 250 mg, uma a quatro vezes ao dia.
[00100] Para administração oral, um resultado satisfatório pode ser obtido empregando um inibidor de HMG CoA redutase, por exemplo, pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, ou cerivastatina em dosagens empregadas como indicado no Physician’s Desk Reference, tal como em uma quantidade dentro da faixa de cerca de 1 a 2000 mg, e preferivelmente de cerca de 4 a cerca de 200 mg.
[00101] O inibidor de esqualeno sintetase pode ser empregado em dosagens em uma quantidade dentro da faixa de cerca de 10 mg a cerca de 2000 mg e preferivelmente de cerca de 25 mg a cerca de 200 mg.
[00102] Uma forma de dosagem oral preferida, tal como comprimi- dos ou cápsulas, conterá o inibidor de HMG CoA redutase em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg, preferivelmente de cerca de 5 a cerca de 80 mg, e mais preferivelmente de cerca de 10 a cerca de 40 mg.
[00103] Uma forma de dosagem oral preferida, tal como comprimidos ou cápsulas conterá o inibidor de esqualeno sintetase em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 500 mg, preferivelmente de cerca de 25 a cerca de 200 mg.
[00104] O outro agente hipolipidêmico também pode ser um inibidor de lipoxigenase incluindo um inibidor de 15-lipoxigenase (15-LO) tal como derivados de benzimidazol como descritos em WO 97/12615, inibidores de 15-LO como descritos em WO 97/12613, isotiazolonas como descritos em WO 96/38144, e inibidores de 15-LO como descritos por Sendobry et al "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties, Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 11991206, and Cornicelli et al., "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical De-sign, 1999, 5, 11-20.
[00105] Os compostos de fórmula I e o agente hipolipidêmico podem ser empregados juntos na mesma forma de dosagem oral ou em formas de dosagem oral separadas tomadas ao mesmo tempo.
[00106] As composições descritas acima podem ser administradas nas formas de dosagens como descrito acima em doses simples ou divididas de uma a quatro vezes diárias. Pode ser imaginável iniciar um paciente em uma combinação de baixa dose e trabalhar gradualmente para uma combinação de alta dose.
[00107] Os agentes hipolipidêmicos preferidos são pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, ata-vastatina, e rosuvastatina.
[00108] Quando o outro tipo de agente terapêutico que pode ser opcionalmente empregado com o inibidor de SGLT2 de fórmula I é 1, 2, 3 ou mais de um agente antiobesidade, ele pode incluir um agonista adrenérgico beta 3, um inibidor de lipase, um inibidor de retomada de serotonina (e dopamina), uma droga beta receptora de tiróide, um agente anorético, um antagonista de NPY, um análogo de Leptina e/ou um agonista de MC4.
[00109] O agonista de adrenérgico beta 3 que pode ser opcionalmente empregado em combinação com um composto de fórmula I pode ser AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), ou CP331648 (Pfizer) ou outros agonistas beta 3 conhecidos como mostrado nas patentes US Nos. 5 541 204, 5 770 615, 5 491 134, 5 776 983 e 5 488 064, com AJ9677, L750,355 e CP331648 sendo preferidos.
[00110] O inibidor de lipase que pode ser opcionalmente empregado em combinação com um composto de fórmula I pode ser orlistat ou ATL-962 (Alizyme), com orlistat sendo preferido.
[00111] O inibidor de retomada de serotonina (e dopamina) que pode ser opcionalmente empregado em combinação com um composto de fórmula I pode ser sibutramina, topiramata (Johnson & Johnson) ou axokina (Regeneron), com sibutramina e topiramata sendo preferidos.
[00112] O composto beta receptor de tiróide que pode ser opcionalmente empregado em combinação com um composto de fórmula I pode ser um ligante de receptor de tiróide como descrito em WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) e GB98/284425 (Karo-Bio), com compostos dos pedidos KaroBio sendo preferidos.
[00113] O agente anorético que pode ser opcionalmente empregado em combinação com um composto de fórmula I pode ser dexamfe-tamina, fentermina, fenilpropanolamina ou mazindol, com dexamfeta-mina sendo preferido.
[00114] Os vários agentes anti-obesidade descritos acima podem ser empregados na mesma forma de dosagem com o composto de fórmula I ou em diferentes formas de dosagem, em dosagens e regimes como genericamente conhecidos na técnica ou no PDR.
[00115] Exemplos do agente(s) antiplaqueta que pode ser opcionalmente empregado em combinações desta invenção incluem abci-ximab, ticlopidina, eptifibatida, dipiridamol, aspirina, anagrelida, tirofi-ban e/ou clopidogrel.
[00116] Exemplos do agente(s) anti-hipertensivo que pode ser opcionalmente empregado em combinações desta invenção incluem inibidores de ACE, antagonistas de cálcio, alfa-bloqueadores, diuréticos, agentes de atuação central, antagonistas de angiotensina-II, beta-bloqueadores e inibidores de vasopeptidase.
[00117] Exemplos de inibidores ACE incluem lisinopril, enalapril, quinapril, benazepril, fosinopril, ramipril, captopril, enalaprilat, moexi-pril, trandolapril, e perindopril; exemplos de antagonistas de cálcio incluem amlodipine, diltiazem, nifedipina, verapamil, felodipina, nisoldipi-na, isradipina e nicardipina; exemplos de alfa-bloqueadores incluem terazosin, doxazosin e prazosin; exemplos de diuréticos incluem hidro-clorotiazida, torasemida, furosemida, espironolactona e indapamida; exemplos de agentes atuando centralmente incluem clonidina e guan-facina; exemplos de antagonistas de angiotensina-II incluem losartan, valsartan, irbesartan, candesartan e telmisartan; exemplos de beta-bloqueadores incluem metoprolol, propranolol, atenolol, carvedilol e sotalol; e exemplos de inibidores de vasopeptidase incluem omapatrilat e gemopatrilat.
[00118] Na realização do método da invenção, uma composição farmacêutica será empregada contendo o composto de estrutura I, com ou sem um outro agente antidiabético e/ou agente anti-hiperlipidêmico, ou outro tipo de agente terapêutico, em associação com um veículo ou diluente farmacêutico. A composição farmacêutica pode ser formulada empregando veículos ou diluentes sólidos ou líquidos convencionais e aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado ao modo de desejada administração. Os compostos podem ser administrados às espécies mamíferas incluindo humanos, macacos, cães, etc., através de via oral, por exemplo, na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos, ou pós, ou eles podem ser administrados através de uma via parenteral na forma de preparações injetáveis, ou eles podem ser administrados intranasalmente ou em emplastros transdérmicos. A dose para adultos está preferivelmente entre 10 e 2000 mg por dia, a qual pode ser administrada em uma dose simples ou na forma de doses individuais de 1-4 vezes por dia.
[00119] Uma típica preparação injetável é produzida pela colocação asséptica de 250 mg de compostos de estrutura I em um frasco, as-septicamente secando por congelamento e selando. Para uso, o conteúdo do frasco é misturado com 2 ml de solução salina fisiológica, para produção de uma preparação injetável.
[00120] Atividade inibidora de SGLT2 dos compostos da invenção pode ser determinada através do uso de um sistema de ensaio como mostrado abaixo.
Ensaio Para Atividade SGLT2 [00121] A seqüência de mRNA para SGLT2 humana (GenBank no M95549) foi clonada por transcrição-reversa e amplificação a partir de mRNA de rim humano, usando técnicas padrÃO de biologia molecular. A seqüência de C DNA foi estavelmente transfectada em células CHO, e clones foram ensaiados para atividade de SGLT2 essencialmente como descrito em Ryan et al. (1994). Avaliação de inibição de atividade de SGLT2 em uma linhaGEM de células selecionada clonalmente foi realizada essencialmente como descrito em Ryan et al., com as seguintes modificações. Células foram crescidas em placas de 96 cavidades por 2-4 dias para 75000 ou 30 000 células por cavidade em mis- tura nutriente F-12 (Ham’s F-12), soro bovino fetal 10%, Geneticin e penicilina-estreptomicina 300 ug/ml. Em confluências, células foram lavadas duas vezes com Hepes/Tris 10 mM, pH 7,4, N-metil-D-glucamina 137 mM, KCI 5,4 mM, CaCI2 2,8 mM, MgS041,2 mM. Células foram então incubadas com [14C]AMG 10 μΜ, e inibidor 10 μΜ (DMSO final = 0,5%) em Hepes/Tris 10 mM, pH 7,4, NaCI 137 mM, KCI 5,4 mM, CaCI2 2,8 mM, MgS04 1,2 mM a 37°C por 1,5 hora. Ensaios de tomada foram resfriados bruscamente com 1X PBS resfriado com gelo contendo florizin 0,5 mM, e células foram então lisadas com NaOH 0,1%. Após adição de fluido de cintilação MicroScint, as células foram deixadas agitar por 1 hora, e então [14C]AMG foi quantificada sobre um contador de cintilação TopCount. Controles foram realizados com e sem NaCI. Para determinação de valores EC50, 10 concentrações de inibidor foram usadas sobre intervalos de 2 log na faixa de resposta apropriada, e placas em triplicata foram feitas médias através de placas.
[00122] Ryan MJ, Johnson G, Kirk J, Fuerstenberg SM, Zager RA e Torok-Storb B. 1994. HK-2: an immortalized proximal tubule epithelial cell line from normal adult human kidney. Kidney International 45: 48- 57.
[00123] Os seguintes Exemplos de Trabalho representam realizações preferidas da presente invenção. Todas as temperaturas são expressas em graus Celsius, a menos que de outro modo indicado. A. 5-bromo-2-cloro-4’-etoxibenzofenona [00124] A uma suspensão agitada de ácido 5-bromo-2-cloro ben-zóico comercial (250 g, 1,06 mol) em 450 ml de CH2CI2 contendo cloreto de oxalila (1,1 mol) foi adicionado 1,5 ml de DMF. Uma vez a vigorosa evolução de gás tenha cessado, a reação foi agitada por toda noite antes de remoção dos voláteis sob vácuo usando um evaporador rotatório. Após dissolução de cloreto de 5-bromo-2-clorobenzoíla bruto em 200 ml de CH2CI2, a solução amarela foi transferida para um frasco de 3 gargalos, de 2 L com um agitador de espaço superior e um termômetro interno. A mistura agitada foi resfriada para -3o antes de adição de fenetol (130 g, 1,08 mol). AICI3 (140 g, 1,07 mol) foi adicionado via um funil de adição de sólidos em 30 minutos para assegurar que a temperatura não excede 4o. As copiosas quantidades de gás HCI, que começam a evoluir após 60% do AICI3 terem sido adicionados, foram arrastadas através de passagem de gás sobre uma solução de NaOH concentrada agitada. HPLC revelou que a reação estava 95% completa 10 minutos após a adição ter terminado. Após a mistura ter sido agitada a 4°C por 1 hora, a reação foi resfriada bruscamente vertendo sobre gelo. Subseqüentemente, a suspensão foi diluída com H20 (1 L) e extraída 3x com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados 2x com HCI 1N, 1x com H20, 2x com NaOH 1M, e 2x com salmoura antes de secagem sobre sulfato de sódio. Após remoção dos voláteis, HPLC revelou o resíduo sendo uma mistura 1:7 de isômeros orto / para. Recristalização 2x a partir de 400 ml de EtOH absoluto rendeu 230 g (64%) de 5-bromo-2-cloro-4’-etoxibenzofenona. B. 5-bromo-2-cloro-4’-etoxidifenilmetano [00125] A uma solução agitada de Et3SiH (400 ml, 2,51 moles) e 5-bromo -2-cloro-4’-etoxibenzofenona (390 g, 1,15 mol) em 900 ml de uma mistura 1:2 de 1,2-dicloroetano / MeCN a 10oC foi adicionado BF3.Et2O (150 ml, 1,58 mol) em uma taxa de modo que a temperatura não exceda 20o. Cautela, um exoterma moderado ocorre durante a adição. Após agitação por toda noite a 20oC, HPLC revelou a reação estar 90% completa. Após adição de adicionais 40 ml de Et3SiH e 15 ml de BF3.Et2O, a reação foi aquecida a 50o por 3 horas. (Nota temperaturas elevadas aumentam formação do produto de reação de Ritter N-acetil-5-bromo-2-cloro-4’-etoxidifenilmetilamina). Com resfriamento, a reação foi resfriada bruscamente com 120g de KOH em 300 ml de água. Após agitação por duas horas, as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída 2x com CH2Cl2; as camadas orgânicas combinadas foram lavadas 1x com porções de 300 ml de KOH 2M, 2x com água contendo salmoura 10% para auxiliar separação de fase e com salmoura 2x antes de secagem sobre sulfato de sódio. Após remoção de voláteis, o resíduo foi recristalizado de EtOH absoluto para render 230 g de 5-bromo-2-cloro-4’-etoxidifenil metano como um sólido branco. c. C. 2,3,4.6-tetra-O-trimetil silil-3-ü-glucolactona [00126] A uma solução agitada em -5oC de gluconolactona (239 g, 1,34 mol) e N-metilmorfolina (1180 ml, 10,73 moles) em 2,4 L de THF sob Ar foi adicionado cloreto de trimetilsilila (1022 ml, 8,05 moles) via funil de gotejamento em uma taxa tal que a temperatura não exceda 5°C. Após 1 hora, a reação agitada foi aquecida para 35°C por 5 horas com o que ela foi deixada resfriar para 20°C quando a reação foi agitada por toda a noite. Após diluição com 3,6 L de tolueno, a mistura foi resfriada para 0-5°C antes de cautelosamente adicionar 7 L de água em uma taxa de modo que a temperatura não exceda 10°C. Nota, um severo exoterma resulta com adição da primeira porção de água. Após mistura, as fases foram deixadas separarem e então divididas. A fase orgânica foi lavada com NaH2P04 aquoso (2 L), H20 (1 L), e salmoura (1 L). A camada orgânica foi então concentrada sob vácuo usando um evaporador rotatório; o resultante óleo amarelo-claro foi tomado duas vezes em 250 ml de tolueno e reconcentrado para render 616 g de composto do título. D.
[00127] A uma solução agitada a -78°C de Parte B 5-bromo-2-cloro-4’-etoxidifenilmetano (150 g, 0,46 mol) em 1,15 L de THF seco / tolueno 1:2 sob Ar foram adicionados 184 ml de n-BuLi 2,5 M em he-xano em gotas para assegurar que a temperatura permaneça abaixo de -70°C. Após agitação por 30 minutos seguindo adição, esta solução foi transferida por cânula para uma solução agitada a -78°C de Parte C 2,3,4,6-tetra-O-trimetil silil-p-D-glucolactona (236 g, 0,51 mol) em 1,1 L de tolueno em uma taxa tal que manteve a reação abaixo de -70°. A solução foi agitada por 30 minutos a -78° antes de resfriamento pela adição de 1 L de MeOH contendo ácido metanossulfônico (41,8 ml, 0,64 mol). A reação foi agitada por toda noite quando a temperatu- ra elevou-se para 20oC. Análises HPLC revelaram dois novos picos correspondendo à massa do O-metilglicosídeo esperado; a razão tipicamente varia de 95:5 a 80:20. O desejado produto corresponde ao maior pico com menor tempo de retenção. Notar, tempos de retenção mais longos ou adição de mais 50% de ácido metanossulfônico converterá todo o produto isomérico ao desejado O-metil glicosídeo. A reação, uma vez completa, foi resfriada bruscamente pela dição de NaHCO3 (37 g, 0,37 mol) em 200 ml de água. Se o pH não foi fracamente básico, mais NaHCO3 foi adicionado antes de diluição 2 vezes com água e 3 extrações com EtOAc. As frações de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura e secadas sobre sulfato de sódio. Após concentração usando um evaporador rotatório, o resíduo foi dissolvido em tolueno quente (150 ml). A resultante solução foi vertida em um litro de hexano agitado. O precipitado foi coletado por filtração sob vácuo; a resultante torta de filtro foi lavada 2x com 500 ml de hexano e então secada a ar para render 171 g de composto do título na forma de um sólido branco. E.
[00128] A uma solução agitada a -10oC de Parte D O-metil glicosídeo (123 g, 0,28 mol) em 1,2 L de CH2Cl2/MeCN 1:1 foi adicionado Et3SiH (65,27 g, 0,56 mol) seguido por adição de BF3.Et2O (59,75 g, 0,42 moles) em uma taxa de modo que a temperatura foi mantida entre -5oC e -10oC. A solução agitada foi deixada aquecer para 0o por 5 horas. Quando análise HPLC revelou que a reação estava completa, a reação foi resfriada bruscamente pela adição de NaHCO3 aq. saturado (310 ml). Os voláteis orgânicos foram removidos sob vácuo usando um evaporador rotatório. O resíduo foi particionado entre 2 L cada de EtOAc e água. Após separação de fases, a camada de água foi extraída 2x com porções de 2 L de EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 L) e com salmoura (2 L) antes de secagem sobre sulfato de magnésio e então concentradas usando um evaporador rotatório para render 104,6 g de espuma solidificada amarela. Após dissolução deste resíduo em CH2Cl2 (750 ml), piridina (200 g, 2,53 moles) foi adicionada seguida por Ac2O (261,1 g, 2,56 moles) em uma porção. Após o resultante exoterma elevando a temperatura de 28o para 47o ter diminuído, DMAP (1,56 g, 13 mmoles) foi adicionado. A reação foi resfriada bruscamente após 1,5 hora pela adição de água (1,8 L) uma vez que análise HPLC tenha indicado a reação ser completa. A mistura foi extraída 2x com CH2Cl2 (volume total de 2,7 L); as camadas orgânicas combinadas foram lavadas 2x com HCl 1N (1,8 L), 2x com salmoura (1,8 L) antes de secagem sobre sulfato de magnésio. O resíduo, após concentração usando um evaporador rotatório, foi re-cristalizado de EtOH absoluto (750 ml) para render 89,5 g do desejado beta-C-glicosídeo tetraacetilado como um sólido branco. Os licores-mãe contiveram o correspondente alfa-C-glicosídeo assim como um isômero furanose mais polar.
[00129] Alternativamente o O-metilglicosídeo de Parte D pode ser primeiro acetilado e então reduzido para render o desejado C-arilglicosídeo tetraacetilado utilizando o seguinte procedimento.
[00130] Uma solução de O-metilglicosídeo de Parte D (3,0 g, 6,8 mmoles) em tolueno (45 ml) contendo diisopropiletilamina (6,9 ml, 40 mmoles) foi resfriada para 0oC antes de adição de anidrido acético (3,35 ml, 35,5 mmoles) e DMAP (84 mg, 0,68 mmoles). A solução foi deixada aquecer gradualmente para 20oC; após seis horas, análises tlc revelaram completa conversão a tetraacetato. A reação foi resfriada bruscamente pela adição de 50 ml de H3PO4 20%. Após separação das camadas, a fase aquosa foi extraída 2x com tolueno. As fases orgânicas combinadas foram lavadas 1x com 50 ml de água antes de concentração sob vácuo. O resultante óleo foi dissolvido em 20 ml de tolueno e reconcentrado para render um óleo espesso (4,15 g) que foi usado sem ainda purificação.
[00131] Uma solução do óleo bruto acima (4,15 g, 6,8 mmoles) em MeCN (60 ml) contendo um equivalente de H2O (123 mg, 6,8 mmoles) foi resfriada para 0oC antes de adição de Et3SiH (3,27 ml, 20,5 mmoles) seguido por BF3.Et2O (1,73 ml, 13,7 mmoles). Após agitação por 1 hora, a solução foi deixada aquecer para 20o. Após 4 horas, uma vez que periódica análise de HPLC tenha revelado que a reação não mais progredia além de 60%, 2 ml adicionais de Et3SiH e 1 ml de BF3.Et2O foram adicionados. Duas horas depois, nenhum material de partida permaneceu através de análise HPLC. Após adição de NaHCO3 para resfriar bruscamente a reação, a mistura foi agitada por 30 minutos antes de ser extraída 3x com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas 1x com NaHCO3 aq. e salmoura antes de secagem sobre sulfato de sódio. O óleo obtido após concentração sob vácuo foi dissolvido em 70 ml de EtOAc/hexano 25% quente. Com resfriamento, 2,45 g de desejado beta-C-arilglicosídeo tetra acetilado cristalizaram que foram Subseqüentemente isolados por filtração. G.
[00132] A uma solução agitada a 20o de beta-C-glicosídeo tetra acetilado (27,2 g, 49 mmoles)(preparado como descrito em Parte E), em 480 ml de THF/MeOH/H2O 2:3:1 foi adicionado LiOH.H2O (2,3 g, 57 mmoles). Após agitação por toda a noite, os voláteis foram removidos usando um evaporador rotatório. O resíduo, após ser dissolvido em EtOAc (300 ml), foi lavado 1x com salmoura (150 ml), 1x com salmoura (50 ml) contendo 10 ml de KHSO4 aq. 5% e finalmente com salmoura (50 ml) antes de secagem sobre sulfato de sódio. Os voláteis foram removidos usando um evaporador rotatório e o resultante óleo na quantidade mínima de CH2Cl2 espumou sob vácuo para render 20,4 g de desejado C-arilglicosídeo do título como um sólido esbranquiçado vítreo contendo 0,11% em mol de EtOAc.
[00133] Tempo de retenção de HPLC: 7,08 minutos, 94% puro, coluna YMC S5 C-18 4,6 x 50 mm, 2,5 ml/minuto, detecção em 220 nM; 8 minutos gradiente 0-100% B reter 5 minutos em 100% B. Solvente A: MeOH/H2O 10% + H3PO4 0,2%. Solvente B: MeOH/H2 90% + H3PO4 0,2%.
[00134] 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,33 (d, 1H, J=6 Hz), 7,31 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,31 (dd, 1H, J=6 Hz, J= 2,2 Hz), 7,07 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,78 (d, 2H, J=8,8 Hz), 4,07-3,90 (m, 7H), 3,85 (d, 1H, J=10,6 Hz), 3,69 (dd, 1H, J=5,3, 10,6 Hz), 3,42-3,25 (m, 4H), Hz), 1,34 (t, 3H, J=7 Hz).
[00135] 13C RMN (125 MHz, CD3OD) δ 158,8, 140,0, 139,9, 134,4, 132,9, 131,9, 130,8, 130,1, 128,2, 115,5, 82,9, 82,2, 79,7, 76,4, 71,9, 64,5, 63,1,39,2, 15,2.
[00136] Anal. Calculada para C21H25CIO6 LC-EM [M+Na+] 431; Encontrada 431.
REIVINDICAÇÕES
Claims (5)
1. Composto intermediário para a preparação do composto de estrutura ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ter a estrutura ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura
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DK1953162T3 (da) * | 2001-02-24 | 2012-09-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Xanthinderivater, deres fremstilling og deres anvendelse som lægemiddel. |
US6936590B2 (en) * | 2001-03-13 | 2005-08-30 | Bristol Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
EP1381361B1 (en) * | 2001-04-04 | 2009-02-25 | Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and ppar modulators |
AU2002254567B2 (en) * | 2001-04-11 | 2007-10-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method |
WO2003020737A1 (en) * | 2001-09-05 | 2003-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use |
TWI254635B (en) * | 2002-08-05 | 2006-05-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Azulene derivative and salt thereof |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
EP1550668A4 (en) | 2002-10-04 | 2008-10-01 | Kissei Pharmaceutical | PYRAZOLE DERIVATIVE, MEDICINAL COMPOSITION COMPRISING THE DERIVATIVE, MEDICINAL USE THEREOF, AND INTERMEDIATE ENTERING THE PRODUCTION THEREOF |
DE10258007B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
KR20050090437A (ko) * | 2003-01-03 | 2005-09-13 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | C-아릴 글루코시드 sglt2 억제제의 제조 방법 |
EP1457206A1 (en) * | 2003-03-13 | 2004-09-15 | Fournier Laboratories Ireland Limited | Combined use of a fibrate and orlistat for the treatment of obesity |
WO2004080990A1 (ja) | 2003-03-14 | 2004-09-23 | Astellas Pharma Inc. | C-グリコシド誘導体又はその塩 |
JP2004300102A (ja) * | 2003-03-31 | 2004-10-28 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 |
AU2004261264A1 (en) * | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted indazole-O-glucosides |
TW200524951A (en) * | 2003-08-01 | 2005-08-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted benzimidazole-, benztriazole-, and benzimidazolone-O-glucosides |
US8785403B2 (en) | 2003-08-01 | 2014-07-22 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Glucopyranoside compound |
PT2896397T (pt) | 2003-08-01 | 2017-11-23 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Novos compostos que possuem actividade inibidora dirigida contra transportadores de glucose dependentes do sódio |
TW200521131A (en) * | 2003-08-01 | 2005-07-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted fused heterocyclic c-glycosides |
CA2549025A1 (en) * | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted indole-o-glucosides |
US7371759B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
US7420059B2 (en) * | 2003-11-20 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
EP1724277A4 (en) * | 2004-03-04 | 2012-05-02 | Kissei Pharmaceutical | ACCOLE HETEROCYCLIC DERIVATIVE, DRUG-CONTAINING COMPOSITION THEREOF, AND THE USE THEREOF |
EP2295422A3 (de) * | 2004-03-16 | 2012-01-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Glucopyranosylsubstituierte Benzolderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
CA2568640C (en) | 2004-06-04 | 2011-08-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition containing irbesartan |
US7393836B2 (en) * | 2004-07-06 | 2008-07-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
US7572805B2 (en) | 2004-07-14 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands |
DE102004034690A1 (de) * | 2004-07-17 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
TW200606129A (en) * | 2004-07-26 | 2006-02-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same |
WO2006010557A1 (de) * | 2004-07-27 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
AR051446A1 (es) * | 2004-09-23 | 2007-01-17 | Bristol Myers Squibb Co | Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2) |
MX2007003785A (es) * | 2004-09-29 | 2007-07-12 | Kissei Pharmaceutical | Compuesto heterociclico nitrogenoso 1-(b-d-glicopiranosil)-3, composicion medicinal que contiene el mismo, y uso medicinal del mismo. |
DE102004048388A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
WO2006044531A2 (en) * | 2004-10-13 | 2006-04-27 | Isis Parmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of ptp1b expression |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
JP2008524162A (ja) * | 2004-12-16 | 2008-07-10 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体、該化合物を含む薬物、その使用及びその製造方法 |
TW200637869A (en) * | 2005-01-28 | 2006-11-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same |
AR053329A1 (es) * | 2005-01-31 | 2007-05-02 | Tanabe Seiyaku Co | Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt) |
TWI365186B (en) * | 2005-01-31 | 2012-06-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Indole derivatives |
DE602006004964D1 (de) * | 2005-02-10 | 2009-03-12 | Bristol Myers Squibb Co | Dihydrochinazolinone als 5ht-modulatoren |
JP5264183B2 (ja) * | 2005-02-23 | 2013-08-14 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換((ヘテロ)アリールエチニル−ベンジル)−ベンゼン誘導体及びナトリウム依存性グルコース共輸送体2(sglt2)インヒビターとしてのそれらの使用 |
EP1874787B1 (en) * | 2005-04-15 | 2009-12-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors |
US7723309B2 (en) * | 2005-05-03 | 2010-05-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
UA91546C2 (uk) * | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ |
US7772191B2 (en) * | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
WO2007000445A1 (en) * | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
TW200726755A (en) * | 2005-07-07 | 2007-07-16 | Astellas Pharma Inc | A crystalline choline salt of an azulene derivative |
TW200733966A (en) * | 2005-07-27 | 2007-09-16 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosyl-substituted ((hetero)cycloalkylethynyl-benzyl)-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
AU2006275694A1 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tetrahydro-1H-pyrido(4,3,b)indoles as serotonin receptor agonists and antagonists |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7795436B2 (en) * | 2005-08-24 | 2010-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists |
CA2620566A1 (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
RU2008113050A (ru) * | 2005-09-08 | 2009-10-20 | БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) | КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-(4-ЭТИНИЛБЕНЗИН)-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ |
AR056195A1 (es) * | 2005-09-15 | 2007-09-26 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos |
GEP20105033B (en) * | 2005-12-28 | 2010-06-25 | Takeda Pharmaceuticals Co | Therapeutic agent for diabetes |
US7745414B2 (en) | 2006-02-15 | 2010-06-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture |
PE20080697A1 (es) * | 2006-05-03 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
EP2540725A1 (de) | 2006-05-04 | 2013-01-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Polymorphe von 1-((4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)xanthin |
WO2007143052A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-13 | Glycomimetics, Inc. | Galactosides and thiodigalactosides as inhibitors of pa-il lectin from pseudomonas |
DE102006028862A1 (de) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Merck Patent Gmbh | 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate |
US7919598B2 (en) * | 2006-06-28 | 2011-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same |
US7795291B2 (en) | 2006-07-07 | 2010-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method |
TWI432446B (zh) | 2006-07-27 | 2014-04-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用 |
TWI418556B (zh) * | 2006-07-27 | 2013-12-11 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 吲哚衍生物 |
TWI403516B (zh) | 2006-07-27 | 2013-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes |
US8039441B2 (en) | 2006-08-15 | 2011-10-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture |
CA2662064A1 (en) * | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Method of producing a combination polivirus vaccine |
TWI499414B (zh) * | 2006-09-29 | 2015-09-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | 鈉與葡萄糖第2型共同運輸體(co-transporter 2)的抑制物與其應用方法 |
US20080194575A1 (en) * | 2006-10-04 | 2008-08-14 | Naiara Beraza | Treatment for non-alcoholic-steatohepatitis |
KR20090065551A (ko) * | 2006-10-13 | 2009-06-22 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 티오글루코오스 스피로케탈 유도체, 및 그 당뇨병 치료약으로서의 사용 |
US8283326B2 (en) | 2006-10-27 | 2012-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline form of 4-(beta-D-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
WO2008070609A1 (en) * | 2006-12-04 | 2008-06-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Thienyl-containing glycopyranosyl derivatives as antidiabetics |
UY30730A1 (es) * | 2006-12-04 | 2008-07-03 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno |
ES2374952T3 (es) | 2006-12-06 | 2012-02-23 | Glaxosmithkline Llc | Compuestos bicíclicos y uso como antidiabéticos. |
WO2008075736A1 (ja) | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Astellas Pharma Inc. | C-グリコシド誘導体の製造方法及びその合成中間体 |
DE102007008420A1 (de) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
WO2008109591A1 (en) * | 2007-03-08 | 2008-09-12 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Phlorizin analogs as inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 |
TW200904405A (en) * | 2007-03-22 | 2009-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor |
AU2014201239B2 (en) * | 2007-03-22 | 2016-03-10 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulations containing dapagliflozin propylene glycol hydrate |
TW200904454A (en) * | 2007-03-22 | 2009-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof |
PE20090696A1 (es) | 2007-04-20 | 2009-06-20 | Bristol Myers Squibb Co | Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas |
CA3089569C (en) | 2007-06-04 | 2023-12-05 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
ATE530558T1 (de) * | 2007-07-26 | 2011-11-15 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Verfahren und verbindungen zur herstellung von natriumglucose-co-transporter-2-hemmern |
PE20090938A1 (es) * | 2007-08-16 | 2009-08-08 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo |
CL2008002425A1 (es) * | 2007-08-16 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta. |
EP3542801A1 (en) * | 2007-08-17 | 2019-09-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Purin derivatives for use in the treatment of fap-related diseases |
EP3318562A3 (en) * | 2007-08-23 | 2018-09-12 | Theracos Sub, LLC | Benzylbenzene derivatives and methods of use |
BRPI0816258B8 (pt) * | 2007-09-10 | 2022-12-27 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | processo para a preparação de compostos úteis como inibidores de sglt |
DE102007048716A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate |
JP5498392B2 (ja) * | 2007-11-30 | 2014-05-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン誘導体及びcns障害の治療のためのpde9aモジュレーターとしてのそれらの使用 |
UA101004C2 (en) | 2007-12-13 | 2013-02-25 | Теракос, Инк. | Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof |
CN104387354A (zh) * | 2007-12-27 | 2015-03-04 | 阿斯利康公司 | Sglt2 抑制剂的晶体结构及其制备方法 |
CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
CA2711673A1 (en) * | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical compositions for treating fatty liver disease |
CN101503399B (zh) * | 2008-02-04 | 2012-06-27 | 白鹭医药技术(上海)有限公司 | C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂 |
UA105362C2 (en) | 2008-04-02 | 2014-05-12 | Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators |
PE20140960A1 (es) | 2008-04-03 | 2014-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
DE102008017590A1 (de) | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Merck Patent Gmbh | Glucopyranosidderivate |
BRPI0913129A2 (pt) | 2008-05-22 | 2016-01-05 | Bristol Myers Squibb Co | método para tratamento de hiperuricemia empregando um inibidor de sglt2 e composição contendo o mesmo |
US8603989B2 (en) * | 2008-05-22 | 2013-12-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for treating and preventing kidney stones employing an SGLT2 inhibitor and composition containing same |
WO2009143010A1 (en) * | 2008-05-22 | 2009-11-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for treating hyponatremia employing an sglt2 inhibitor and composition containing same |
PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
JP2011522828A (ja) | 2008-06-04 | 2011-08-04 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
UA104594C2 (en) * | 2008-07-15 | 2014-02-25 | Теракос, Инк. | Deuterated benzylbenzole derivatives and using thereof |
EP2321341B1 (en) | 2008-07-16 | 2017-02-22 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
KR20190016601A (ko) | 2008-08-06 | 2019-02-18 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
PE20110297A1 (es) * | 2008-08-15 | 2011-05-26 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibidores de dpp-4 para la cicatrizacion de heridas |
DK2324002T3 (en) * | 2008-08-22 | 2016-12-19 | Theracos Sub Llc | Methods of making of sglt2 inhibitors |
BRPI0918841B8 (pt) * | 2008-08-28 | 2021-05-25 | Pfizer | derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol, seus cristais, composições farmacêuticas e usos |
PE20110383A1 (es) | 2008-09-08 | 2011-07-15 | Boehringer Ingelheim Int | Pirazolopirimidinonas como inhibidores de la fosfodiesterasa 9a (pde9a) |
RU2011113823A (ru) | 2008-09-10 | 2012-10-20 | БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) | Комбинированная терапия, предназначенная для лечения диабета и связанных с ним состояний |
KR20110055740A (ko) * | 2008-09-19 | 2011-05-25 | 노파르티스 아게 | 글리코시드 유도체 및 그의 용도 |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
US9056850B2 (en) | 2008-10-17 | 2015-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT |
WO2010045656A2 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Nectid, Inc. | Novel sglt2 inhibitor dosage forms |
JP2012512848A (ja) | 2008-12-23 | 2012-06-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 有機化合物の塩の形態 |
TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
UY32427A (es) | 2009-02-13 | 2010-09-30 | Boheringer Ingelheim Internat Gmbh | Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma |
UA106365C2 (ru) | 2009-02-13 | 2014-08-26 | Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способ улучшения гликемического контроля и способ снижения жира в организме с применением ингибитора sglt-2 |
NZ594487A (en) | 2009-02-13 | 2013-11-29 | Boehringer Ingelheim Int | Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof |
EP2395968B1 (en) * | 2009-02-13 | 2024-01-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives, pharmaceutical dosage form thereof, process for their preparation and uses thereof for improved glycemic control in a patient |
AU2010216634B2 (en) * | 2009-02-23 | 2014-07-10 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 4 -isopropylphenyl glucitol compounds as SGLT1 inhibitors |
EP2226076A1 (de) | 2009-02-25 | 2010-09-08 | Henning Vollert | Pflanzlicher Extrakt zur Prophylaxe und Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
UY32531A (es) | 2009-03-31 | 2010-10-29 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevos compuestos para el tratamiento de trastornos del snc |
JP2012528170A (ja) * | 2009-05-27 | 2012-11-12 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 別の抗糖尿病薬を用いた先の治療に抵抗性を有する2型糖尿病患者をsglt2阻害剤およびその組成物を用いて治療する方法 |
US20110009347A1 (en) * | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Yin Liang | Combination therapy for the treatment of diabetes |
ES2416459T3 (es) | 2009-07-10 | 2013-08-01 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Procedimiento de cristalización para 1-( -D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno |
AR077859A1 (es) * | 2009-08-12 | 2011-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos para el tratamiento de trastornos del snc |
WO2011039107A1 (en) * | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene |
IN2012DN02751A (pt) * | 2009-09-30 | 2015-09-18 | Boehringer Ingelheim Int | |
US10610489B2 (en) | 2009-10-02 | 2020-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof |
SI2488515T1 (sl) * | 2009-10-14 | 2017-04-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Postopek za pripravo spojin, ki so uporabne kot inhibitorji SGLT2 |
US8163704B2 (en) * | 2009-10-20 | 2012-04-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
KR101426180B1 (ko) | 2009-11-02 | 2014-07-31 | 화이자 인코포레이티드 | 디옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트리올 유도체 |
SI2498759T1 (sl) | 2009-11-13 | 2018-12-31 | Astrazeneca Ab | Formulacije tablet s takojšnjim sproščanjem |
LT2498758T (lt) * | 2009-11-13 | 2018-11-26 | Astrazeneca Ab | Dvisluoksnės tabletės formuluotės |
EP2501685A1 (en) | 2009-11-16 | 2012-09-26 | Mellitech | [1,5]-diazocin derivatives |
NZ599298A (en) | 2009-11-27 | 2014-11-28 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin |
WO2011070592A2 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Panacea Biotec Ltd. | Novel sugar derivatives |
CN102134226B (zh) * | 2010-01-26 | 2013-06-12 | 天津药物研究院 | 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
WO2011120923A1 (en) | 2010-03-30 | 2011-10-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof |
JP6034781B2 (ja) | 2010-05-05 | 2016-11-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 併用療法 |
SG10201506114UA (en) | 2010-05-11 | 2015-09-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pharmaceutical formulations comprising 1 - (beta-d-glucopyranosyl) - 2 -thienylmethylbenzene derivatives as inhibitors of sglt |
TWI564034B (zh) | 2010-05-11 | 2017-01-01 | 田邊三菱製藥股份有限公司 | 含1-(β-D-葡萄吡喃糖苷)-3-(苯基噻吩基甲基)苯化合物之錠劑 |
WO2011153712A1 (en) | 2010-06-12 | 2011-12-15 | Theracos, Inc. | Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor |
EP3725325B1 (en) | 2010-06-24 | 2023-05-31 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Diabetes therapy |
CN103052639B (zh) | 2010-08-12 | 2016-02-17 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 6-环烷基-1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮衍生物及其作为PDE9A抑制剂的用途 |
WO2012025857A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Hetero Research Foundation | Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors |
JP5837072B2 (ja) | 2010-09-03 | 2015-12-24 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 水溶性抗酸化剤を使用する製剤 |
WO2012037034A1 (en) | 2010-09-14 | 2012-03-22 | Glycomimetics, Inc. | E-selectin antagonists |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
WO2012041898A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Celon Pharma Sp. Z O.O. | Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes |
CN102453026A (zh) | 2010-10-27 | 2012-05-16 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | C-芳基葡糖苷衍生物、制备方法及其应用 |
US20120283169A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
TWI631963B (zh) * | 2011-01-05 | 2018-08-11 | 雷西肯製藥股份有限公司 | 包含鈉-葡萄糖共同輸送體1與2之抑制劑的組合物與應用方法 |
CN103442697A (zh) | 2011-02-01 | 2013-12-11 | 百时美施贵宝公司 | 包含胺化合物的药物制剂 |
US20130035281A1 (en) | 2011-02-09 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US8809345B2 (en) | 2011-02-15 | 2014-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
EP2676965B1 (en) | 2011-02-18 | 2017-10-04 | Shanghai Yingli Pharmaceutical Co., Ltd | Aryl glycoside compound, preparation method and use thereof |
CN102167715B (zh) * | 2011-03-07 | 2013-04-24 | 上海惠斯生物科技有限公司 | 一种钠-葡萄糖协同运转蛋白-2原料药的共晶制备方法 |
UY33937A (es) | 2011-03-07 | 2012-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina |
EP2697218B1 (en) | 2011-04-13 | 2016-05-25 | Janssen Pharmaceutica NV | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2 |
EP2703396B1 (en) * | 2011-04-25 | 2016-06-22 | Beijing Prelude Pharm. Sci.& Tech. Co., Ltd. | Inhibitor of sodium-dependent glucose transport protein and preparation method therefor and use thereof |
US9035044B2 (en) | 2011-05-09 | 2015-05-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol |
SG194954A1 (en) * | 2011-05-26 | 2013-12-30 | Tfchem | Family of aryl, heteroaryl, o-aryl and o-heteroaryl carbasugars |
KR20140030231A (ko) | 2011-06-03 | 2014-03-11 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 신경이완제로 치료받는 환자에서 대사 장애를 치료하기 위한 sglt-2 억제제 |
CA2837232A1 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-06 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin and cyclodextrin |
EP2529742B1 (en) | 2011-06-03 | 2013-11-20 | ratiopharm GmbH | Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin and cyclodextrin |
US9562029B2 (en) | 2011-06-25 | 2017-02-07 | Xuanzhu Pharma Co., Ltd. | C-glycoside derivatives |
US20130035298A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
DK2731947T3 (en) | 2011-07-15 | 2019-04-23 | Boehringer Ingelheim Int | SUBSTITUTED DIMERIC QUINAZOLINE DERIVATIVE, PREPARATION AND USE thereof IN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF TYPE I AND TYPE II DIABETES |
US9018249B2 (en) | 2011-09-13 | 2015-04-28 | Panacea Biotec Limited | SGLT inhibitors |
CA2852000A1 (en) * | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Crystalline and non-crystalline forms of sglt2 inhibitors |
EP2597090A1 (en) * | 2011-11-28 | 2013-05-29 | Sandoz AG | Crystalline dapagliflozin hydrate |
EP2794626B3 (en) | 2011-12-22 | 2020-08-05 | GlycoMimetics, Inc. | E-selectin antagonist compounds |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
US9192617B2 (en) | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US9193751B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-11-24 | Theracos, Inc. | Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors |
EP2849755A1 (en) | 2012-05-14 | 2015-03-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
CN103450214B (zh) * | 2012-05-29 | 2016-04-06 | 广东东阳光药业有限公司 | 吡喃葡萄糖基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
EP3549587A1 (de) | 2012-06-30 | 2019-10-09 | BioActive Food GmbH | Zusammensetzung zur behandlung von hyperglykämischen erkrankungen |
SG11201501510SA (en) | 2012-08-30 | 2015-04-29 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Combinations of sglt2 inhibitors and antihypertensive drugs |
CA2891514C (en) | 2012-12-07 | 2020-08-25 | Glycomimetics, Inc. | Compounds, compositions and methods using e-selectin antagonists for mobilization of hematopoietic cells |
CN103910769B (zh) | 2012-12-31 | 2018-10-02 | 上海璎黎药业有限公司 | 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用 |
EP2774619B1 (de) | 2013-03-04 | 2016-05-18 | BioActive Food GmbH | Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
US8652527B1 (en) | 2013-03-13 | 2014-02-18 | Upsher-Smith Laboratories, Inc | Extended-release topiramate capsules |
EP2968375B1 (en) | 2013-03-14 | 2019-06-12 | MSD International GmbH | Methods for preparing sglt2 inhibitors |
EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
US9101545B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Extended-release topiramate capsules |
US9486494B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-08 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
EP4245765A3 (en) | 2013-04-04 | 2024-03-20 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Treatment of metabolic disorders in equine animals |
US20140303098A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
ES2906115T3 (es) | 2013-04-18 | 2022-04-13 | Boehringer Ingelheim Int | Composición farmacéutica, métodos de tratamiento y usos de la misma |
EP2991999B1 (en) | 2013-04-29 | 2019-05-08 | Mapi Pharma Limited | Dapagliflozin lactose co-crystal |
JP6606491B2 (ja) | 2013-06-05 | 2019-11-13 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼcの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法 |
EP3049398A1 (en) | 2013-09-23 | 2016-08-03 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of dapagliflozin |
US9394329B2 (en) | 2013-09-27 | 2016-07-19 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Glucopyranosyl derivatives and their uses in medicine |
EP3049397A1 (en) * | 2013-09-27 | 2016-08-03 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd | Process for the purification of dapagliflozin |
WO2015051484A1 (en) | 2013-10-12 | 2015-04-16 | Theracos, Inc. | Preparation of hydroxy-benzylbenzene derivatives |
EP3063116A1 (en) | 2013-10-31 | 2016-09-07 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd | Process for the preparation of 4-bromo-1-chloro-2-(4-ethoxybenzyl)benzene |
BR112016011564B1 (pt) | 2013-12-17 | 2021-02-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | usos de inibidores de sglt2 ou formas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para o tratamento de distúrbios metabólicos em animais felinos |
WO2015101916A1 (en) | 2013-12-30 | 2015-07-09 | Mylan Laboratories Ltd. | Process for the preparation of empagliflozin |
CN104761522B (zh) * | 2014-01-03 | 2017-02-15 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 光学纯的苄基‑4‑氯苯基的c‑糖苷衍生物 |
US9315438B2 (en) | 2014-01-03 | 2016-04-19 | Xuanzhu Pharma Co., Ltd | Optically pure benzyl-4-chlorophenyl-C-glucoside derivative |
CN103739581B (zh) * | 2014-01-23 | 2016-11-23 | 中国药科大学 | C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂 |
EP4234012A3 (en) | 2014-01-23 | 2023-09-20 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Sglt2 inhibitors for treatment of metabolic disorders in canine animals |
CN104829572B (zh) * | 2014-02-10 | 2019-01-04 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 达格列净新晶型及其制备方法 |
IN2014MU00626A (pt) * | 2014-02-21 | 2015-09-25 | Cadila Healthcare Ltd | |
US20170056365A1 (en) | 2014-02-28 | 2017-03-02 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Dapagliflozin compositions |
JP6615109B2 (ja) | 2014-02-28 | 2019-12-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Dpp−4阻害薬の医学的使用 |
EP3114115A4 (en) * | 2014-03-06 | 2017-08-23 | MSN Laboratories Private Limited | Process for the preparation of (1s)-1,5-anhydro-1-c-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-d-glucitol and its solvate thereof |
MX2016012705A (es) | 2014-04-01 | 2016-12-16 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Tratamiento de trastornos metabolicos en animales equinos. |
CN105001213B (zh) | 2014-04-14 | 2020-08-28 | 上海迪诺医药科技有限公司 | C-芳基糖苷衍生物、其药物组合物、制备方法及应用 |
EP2944311A1 (de) | 2014-05-16 | 2015-11-18 | BioActive Food GmbH | Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
ES2900843T3 (es) * | 2014-05-16 | 2022-03-18 | Astrazeneca Ab | Método para suprimir la secreción de glucagón de un inhibidor de sglt2 |
WO2015198227A1 (en) | 2014-06-23 | 2015-12-30 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Co-crystal of dapagliflozin with citric acid |
US9757404B2 (en) | 2014-09-25 | 2017-09-12 | Astrazeneca Ab | Combination comprising an omega-3 fatty acid composition and an SGLT2 inhibitor |
CN104327027B (zh) * | 2014-10-14 | 2017-04-05 | 中国药科大学 | 一类新型c‑芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂 |
CN104478839A (zh) * | 2014-11-24 | 2015-04-01 | 苏州乔纳森新材料科技有限公司 | 一种达格列净的合成方法 |
CN104496952B (zh) * | 2014-11-28 | 2017-04-19 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种达格列净的合成方法 |
HUE045542T2 (hu) | 2014-12-03 | 2019-12-30 | Glycomimetics Inc | E-szelektinek és CXCR4 kemokin receptorok heterobifunkcionális inhibitorai |
CN105753910A (zh) * | 2014-12-16 | 2016-07-13 | 康普药业股份有限公司 | 一种卡格列净中间体的制备方法 |
CN104529970A (zh) * | 2015-01-08 | 2015-04-22 | 江苏联环药业股份有限公司 | 制备达格列净的方法 |
CN104478968A (zh) * | 2015-01-14 | 2015-04-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
CN104478957A (zh) * | 2015-01-14 | 2015-04-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种含腈基苯和双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
CN104478966A (zh) * | 2015-01-14 | 2015-04-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含苯胺噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
CN104478959A (zh) * | 2015-01-14 | 2015-04-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含腈基联苯双葡萄糖苷结构化合物、其制备方法和用途 |
CN104530149A (zh) * | 2015-01-14 | 2015-04-22 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 卤代苯基双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
CN104497070A (zh) * | 2015-01-15 | 2015-04-08 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种含三氟甲基苯s-葡萄糖苷结构的化合物和用途 |
CN104478963A (zh) * | 2015-01-15 | 2015-04-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种含腈基苯s-葡萄糖苷结构的化合物及其用途 |
CN104478965A (zh) * | 2015-01-15 | 2015-04-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一类烷氧基苯基s-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
US10508128B2 (en) | 2015-02-09 | 2019-12-17 | Indoco Remedies Limited | Process for the preparation of SGLT inhibitor compounds |
BR112017019170A2 (pt) | 2015-03-09 | 2018-07-10 | Intekrin Therapeutics, Inc. | métodos para o tratamento de doença do fígado gorduroso não alcoólico e / ou lipodistrofia |
WO2016161995A1 (en) | 2015-04-08 | 2016-10-13 | Zentiva, K.S. | Solid forms of amorphous dapagliflozin |
WO2016178148A1 (en) * | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of dapagliflozin |
CN106317068A (zh) * | 2015-06-23 | 2017-01-11 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种c,o-螺环芳基糖苷类化合物及其制备和应用 |
CN104961715B (zh) * | 2015-07-10 | 2017-08-22 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种达格列净的制备方法 |
US20170071970A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders |
ES2896101T3 (es) | 2015-09-15 | 2022-02-23 | Laurus Labs Ltd | Cocristales de inhibidores de SGLT2, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas de los mismos |
CZ2015729A3 (cs) | 2015-10-13 | 2017-04-26 | Zentiva, K.S. | Příprava intermediátů pro syntézu Canagliflozinu a Dapagliflozinu |
CN105218329B (zh) * | 2015-10-15 | 2017-05-03 | 上海应用技术学院 | 一种列净类似物中间体及其制备方法 |
EP3362055B1 (en) | 2015-10-15 | 2023-01-18 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic myopathy |
US9845303B2 (en) | 2015-10-19 | 2017-12-19 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of dapagliflozin |
CN106892929B (zh) * | 2015-12-17 | 2020-01-14 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 螺缩酮衍生物及其制备方法和应用 |
CN105693669A (zh) * | 2015-12-28 | 2016-06-22 | 南昌大学 | 一种抗糖尿病化合物及其制备方法和用途 |
MY194941A (en) * | 2016-01-04 | 2022-12-27 | Je Il Pharmaceutical Co Ltd | C-glycoside derivatives having fused phenyl ring or pharmaceutically acceptable salts thereof, method for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same |
WO2017118945A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-07-13 | Lupin Limited | Premix of dapagliflozin and process for the preparation thereof |
US11045485B2 (en) | 2016-01-22 | 2021-06-29 | Glycomimetics, Inc. | Glycomimetic inhibitors of PA-IL and PA-IIL lectins |
US9834533B2 (en) * | 2016-02-19 | 2017-12-05 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for preparing SGLT2 inhibitors and intermediates thereof |
US11291678B2 (en) | 2016-03-02 | 2022-04-05 | Glycomimetics, Inc | Methods for the treatment and/or prevention of cardiovascular disease by inhibition of E-selectin |
BR112018069782A2 (pt) | 2016-03-31 | 2019-01-29 | Lupin Ltd | composição farmacêutica de dapagliflozina |
CN107304194A (zh) * | 2016-04-20 | 2017-10-31 | 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 | 制备达格列净的方法 |
KR20190010578A (ko) * | 2016-05-24 | 2019-01-30 | 장쑤 한서 파마슈티칼 그룹 캄파니 리미티드 | 새로운 다파글리플로진 결정형 및 그의 제조 방법 및 용도 |
WO2017203229A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | Cipla Limited | Dapagliflozin premixes |
CA3022202A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations of linagliptin and metformin |
WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
WO2018031445A1 (en) | 2016-08-08 | 2018-02-15 | Glycomimetics, Inc. | Combination of t-cell checkpoint inhibitors with inhibitors of e-selectin or cxcr4, or with heterobifunctional inhibitors of both e-selectin and cxcr4 |
WO2018029611A1 (en) * | 2016-08-09 | 2018-02-15 | Laurus Labs Limited | Novel processes for preparation of dapagliflozin or its solvates or co-crystals thereof |
WO2018029264A1 (en) | 2016-08-10 | 2018-02-15 | Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh | Process for preparation of dapagliflozin and intermediates thereof |
CA3037850A1 (en) | 2016-10-07 | 2018-04-12 | Glycomimetics, Inc. | Highly potent multimeric e-selectin antagonists |
CN109843279A (zh) | 2016-10-19 | 2019-06-04 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 包含ssao/vap-1抑制剂和sglt2抑制剂的药物组合、其用途 |
KR20180058510A (ko) | 2016-11-24 | 2018-06-01 | 한미약품 주식회사 | 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 약제학적 제제 |
CN108218928B (zh) * | 2016-12-13 | 2020-06-30 | 华润双鹤药业股份有限公司 | 葡萄糖苷的二环衍生物及其制备方法和用途 |
WO2018142422A1 (en) * | 2017-02-02 | 2018-08-09 | Indoco Remedies Limited | Process for the preparation of dapagliflozin |
US11197877B2 (en) | 2017-03-15 | 2021-12-14 | Glycomimetics. Inc. | Galactopyranosyl-cyclohexyl derivauves as E-selectin antagonists |
WO2018167589A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | Inventia Healthcare Private Limited | Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin |
JP2020515639A (ja) | 2017-04-03 | 2020-05-28 | コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド | 進行性核上性麻痺の処置のためのPPARγアゴニスト |
EP3621977A4 (en) | 2017-05-09 | 2021-04-07 | Piramal Pharma Limited | METHOD FOR MANUFACTURING SGLT2 INHIBITORS AND INTERMEDIATE PRODUCTS THEREOF |
AR112015A1 (es) | 2017-06-09 | 2019-09-11 | Novo Nordisk As | Composiciones sólidas para administración oral |
KR101943382B1 (ko) | 2017-09-19 | 2019-01-29 | 오토텔릭바이오 주식회사 | Sglt-2 저해제 및 안지오텐신 수용체 차단제를 포함하는 의약 조성물 |
US11712446B2 (en) | 2017-11-30 | 2023-08-01 | Glycomimetics, Inc. | Methods of mobilizing marrow infiltrating lymphocytes and uses thereof |
WO2019133878A1 (en) | 2017-12-29 | 2019-07-04 | Glycomimetics, Inc. | Heterobifunctional inhibitors of e-selectin and galectin-3 |
WO2019173229A1 (en) | 2018-03-05 | 2019-09-12 | Glycomimetics, Inc. | Methods for treating acute myeloid leukemia and related conditions |
AU2019254371A1 (en) | 2018-04-17 | 2020-10-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
KR102204439B1 (ko) | 2018-05-14 | 2021-01-18 | 에이치케이이노엔 주식회사 | Sglt-2 억제제 및 dpp-iv 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 |
EP3810623A1 (en) | 2018-06-25 | 2021-04-28 | Pharmathen S.A. | A novel process for the preparation of sglt-2 inhibitors |
KR20200005320A (ko) | 2018-07-06 | 2020-01-15 | 한미약품 주식회사 | 무정형의 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 약학적 제제 및 이의 제조방법 |
PE20210644A1 (es) * | 2018-07-19 | 2021-03-23 | Astrazeneca Ab | METODOS DE TRATAMIENTO DE HFpEF EMPLEANDO DAPAGLIFLOZINA Y COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN LA MISMA |
WO2020039394A1 (en) | 2018-08-24 | 2020-02-27 | Novartis Ag | New drug combinations |
KR102131359B1 (ko) | 2018-09-07 | 2020-07-07 | 오토텔릭바이오 주식회사 | 안정성이 향상된 의약 조성물 |
CN109705075B (zh) * | 2018-12-13 | 2022-12-23 | 苏中药业集团股份有限公司 | 一种达格列净的纯化方法 |
US11845771B2 (en) | 2018-12-27 | 2023-12-19 | Glycomimetics, Inc. | Heterobifunctional inhibitors of E-selectin and galectin-3 |
CA3079175A1 (en) | 2019-08-30 | 2021-02-28 | Astrazeneca Ab | Methods of treating heart failure with reduced ejection fraction with dapagliflozin |
AU2020394498A1 (en) | 2019-11-28 | 2022-06-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of SGLT-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals |
JP7423800B2 (ja) | 2020-02-17 | 2024-01-29 | ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー | ネコにおける心臓疾患の予防および/または治療のためのsglt-2阻害剤の使用 |
EP4106732A1 (en) | 2020-02-21 | 2022-12-28 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. | Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin |
WO2021176096A1 (en) | 2020-03-05 | 2021-09-10 | Krka, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical composition comprising sglt2 inhibitor |
KR20220151634A (ko) | 2020-03-06 | 2022-11-15 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Apol-1 의존성 국소 분절성 사구체경화증을 치료하는 방법 |
US20230201174A1 (en) | 2020-04-22 | 2023-06-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Combination of finerenone and a sglt2 inhibitor for the treatment and/or prevention of cardiovascular and/or renal diseases |
US20230165856A1 (en) | 2020-04-29 | 2023-06-01 | Astrazeneca Ab | Dapagliflozin and ambrisentan for the prevention and treatment of covid-19 |
EP4161912A1 (en) | 2020-06-05 | 2023-04-12 | KRKA, d.d., Novo mesto | Preparation of highly pure amorphous dapagliflozin |
WO2021260617A1 (en) * | 2020-06-25 | 2021-12-30 | Hikal Limited | An improved process for preparation of dapagliflozin propanediol monohydrate |
CR20230083A (es) | 2020-07-10 | 2023-05-16 | Astrazeneca Ab | Combinación de zibotentan y dapagliflozina para el tratamiento de la enfermedad renal crónica |
US20220023252A1 (en) | 2020-07-27 | 2022-01-27 | Astrazeneca Ab | Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin |
WO2022051316A1 (en) | 2020-09-03 | 2022-03-10 | Coherus Biosciences, Inc. | Fixed dose combinations of chs-131 and a sglt-2 inhibitor |
CN116249699A (zh) | 2020-09-30 | 2023-06-09 | 北京睿创康泰医药研究院有限公司 | 一种sglt-2抑制剂·肌氨酸共晶体及其制备方法和应用 |
TR202019592A2 (tr) | 2020-12-03 | 2022-06-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Amorf dapagliflozinin katı farmasötik formülasyonları |
WO2022119543A1 (en) | 2020-12-03 | 2022-06-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | A process for tablet formulations comprising amorphous dapagliflozin and metformin hydrochloride |
TR202019589A2 (tr) | 2020-12-03 | 2022-06-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Dapagli̇flozi̇n ve metformi̇n hi̇droklorür i̇çeren fi̇lm kapli tablet formülasyonu |
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EP4315350A1 (en) | 2021-04-01 | 2024-02-07 | AstraZeneca UK Limited | Systems and methods for managing prediabetes with a gliflozin sodium-glucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition |
EP4079296A1 (en) | 2021-04-21 | 2022-10-26 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | A bilayer tablet formulation comprising amorphous dapagliflozin and metformin |
CN117715639A (zh) | 2021-07-28 | 2024-03-15 | 勃林格殷格翰动物保健有限公司 | Sglt-2抑制剂用于预防和/或治疗非人哺乳动物中的肾脏病的用途 |
WO2023006745A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals |
CN117715640A (zh) | 2021-07-28 | 2024-03-15 | 勃林格殷格翰动物保健有限公司 | Sglt-2抑制剂用于在不包括猫科动物的非人哺乳动物,特别是犬科动物中预防和/或治疗心脏疾病的用途 |
CN113773194B (zh) | 2021-08-16 | 2023-05-02 | 浙江奥翔药业股份有限公司 | 作为降糖药合成原料的5-溴-2-氯-苯甲酸的制备方法 |
WO2023129595A1 (en) | 2021-12-30 | 2023-07-06 | Newamsterdam Pharma B.V. | Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination |
EP4212150A1 (en) | 2022-01-13 | 2023-07-19 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | A bilayer tablet composition comprising amorphous dapagliflozin and metformin |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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SU1088346A1 (ru) * | 1982-09-28 | 1986-12-30 | Тихоокеанский институт биоорганической химии Дальневосточного научного центра АН СССР | Ацетилированные гликозиды 2,5- и 2,8 -дигидрокси-1,4-нафтохинонов,обладающие антигрибковой активностью |
JPH03133746A (ja) * | 1989-10-19 | 1991-06-06 | Taiyo Kagaku Kogyo Kk | 自立袋およびその製造方法 |
CA2102591C (en) | 1992-11-12 | 2000-12-26 | Kenji Tsujihara | Hypoglycemic agent |
EP0671953A4 (en) * | 1992-11-13 | 1996-01-10 | Univ Ohio State Res Found | ANALOGS OF N- (4-HYDROXYPHENYL) RETINAMIDE-O-GLUCURONIDE ARYLAMIDE. |
US5444050A (en) * | 1994-04-29 | 1995-08-22 | Texas Biotechnology Corporation | Binding of E-selectin or P-selectin to sialyl Lewisx or sialyl-Lewisa |
US5830873A (en) | 1994-05-11 | 1998-11-03 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Propiophenone derivative and a process for preparing the same |
JP2814950B2 (ja) | 1994-05-11 | 1998-10-27 | 田辺製薬株式会社 | 血糖降下剤 |
JP3034192B2 (ja) | 1995-11-07 | 2000-04-17 | 田辺製薬株式会社 | プロピオフェノン誘導体およびその製法 |
JP3006513B2 (ja) | 1995-11-07 | 2000-02-07 | 田辺製薬株式会社 | 医薬組成物 |
JP3059088B2 (ja) | 1995-11-07 | 2000-07-04 | 田辺製薬株式会社 | プロピオフェノン誘導体およびその製法 |
ES2176600T3 (es) | 1996-12-26 | 2002-12-01 | Tanabe Seiyaku Co | Derivado de la propiofenona y procedimientos para su preparacion. |
WO1998031697A1 (en) | 1997-01-15 | 1998-07-23 | Sankyo Company, Limited | Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof |
JPH10245391A (ja) | 1997-03-03 | 1998-09-14 | Dainippon Ink & Chem Inc | 7−グリコシロキシベンゾピラン誘導体を有効成分とする糖尿病治療剤 |
EP1319651B1 (en) * | 1997-04-04 | 2005-06-29 | Mitsubishi Pharma Corporation | 2-Aminopropane-1,3-diol compound, pharmaceutical use thereof and synthetic intermediates therefor |
JP3451000B2 (ja) | 1997-10-20 | 2003-09-29 | 新日本製鐵株式会社 | 方向性珪素鋼板の絶縁皮膜形成方法 |
DE19806803A1 (de) * | 1998-02-18 | 1999-11-25 | Hermann Koepsell | Transporter für Saccharid-gekoppelte Zytostatika in Tumorzellen |
GB9811427D0 (en) * | 1998-05-29 | 1998-07-22 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6486299B1 (en) * | 1998-09-28 | 2002-11-26 | Curagen Corporation | Genes and proteins predictive and therapeutic for stroke, hypertension, diabetes and obesity |
US6515117B2 (en) * | 1999-10-12 | 2003-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
PH12000002657B1 (en) * | 1999-10-12 | 2006-02-21 | Bristol Myers Squibb Co | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors |
US6683056B2 (en) * | 2000-03-30 | 2004-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
US6555519B2 (en) * | 2000-03-30 | 2003-04-29 | Bristol-Myers Squibb Company | O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method |
AU2002254567B2 (en) * | 2001-04-11 | 2007-10-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method |
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