NO329107B1

NO329107B1 - C-arylglukosider, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom

Info

Publication number: NO329107B1
Application number: NO20044915A
Authority: NO
Inventors: Philip M Sher; William N Washburn; Bruce Ellsworth; Wei Meng; Gang Wu
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2002-05-20
Filing date: 2004-11-11
Publication date: 2010-08-23
Also published as: IL165119A0; FR13C0022I1; RU2013115635A; JP2005531588A; DE60311649T2; UA77306C2; AU2003237886B2; FR14C0054I1; LU92182I9; JP5584738B2; LTPA2013008I1; IS7529A; NO2013007I1; RU2017131447A3; BR122017015091B8; MX249731B; MY142499A; BR0311323A; ATE353334T1; CN1653075A

Abstract

Det tilveiebringes en SGLT2-inhiberende forbindelse som har formelen. Det tilveiebringes også en metode for behandling av diabetes og relaterte sykdommer, ved anvendelse av en SGLT2-inhiberende mengde av forbindelsen ovenfor, alene eller i kombinasjon med et annet antidiabetisk middel eller terapeutisk middel.

Description

Denne søknaden er en CIP av US-søknaden med serienr. 09/679,027, innlevert 4. okt., 2000, som krever prioritet fra den midlertidige US-søknad nr. 60/194,615, innlevert 5.april, 2000, og den midlertidige US-søknad nr. 60/158,773, innlevert 12. okt., 1999.

Oppfinnelsens område

Foreliggende oppfinnelse angår C-arylglukosider som er inhibitorer av natrium-avhengige glukosetransportører som finnes i tarm og nyrer (SGLT2), farmasøytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av diabetes, spesielt type II diabetes, så vel som hyperglykemi, hyperinsulinisme, fedme, hypertriglyseridemi, syndrom X, diabetiske komplikasjoner, aterosklerose og beslektede sykdommer, ved anvendelse av slike C-arylglukosider alene eller i kombinasjon med ett, to eller flere andre typer antidiabetiske midler og/eller ett, to eller flere andre typer terapeutiske midler så som hypolipidemiske midler.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Omtrent 100 millioner mennesker verden over lider av type II diabetes (NIDDM), som er karakterisert ved hyperglykemi som skyldes for høy hepatisk glukoseproduksjon og perifer insulinresistens, men årsaken er foreløpig ukjent. Hyperglykemi blir ansett som den viktigste risikofaktor for utviklingen av diabetiske komplikasjoner og bidrar sannsynligvis direkte til den nedsatte insulinsekresjon som sees ved fremskreden NIDDM. Normalisering av plasmaglukose hos NIDDM-pasienter antas å forbedre insulinvirkningen og stanse utviklingen av diabetiske komplikasjoner. Det forventes at en inhibitor for den natrium-avhengige glukosetransportør SGLT2 i nyrene, vil bidra til normalisering av plasmaglukosenivåer og kanskje kroppsvekt, ved å øke glukosesekresjon.

Det er ønskelig med utvikling av nye, sikre og oralt aktive antidiabetiske midler for å komplettere allerede eksisterende terapier, som omfatter sulfonylurea-forbindelser, tiazolidindioner, metformin og insulin, og for å unngå potensielle bivirkninger relatert til anvendelsen av disse andre midlene.

Hyperglykemi er et kjennetegn ved type II diabetes (NIDDM); jevnlig kontroll av plasmaglukosenivåer ved diabetes kan stanse utviklingen av diabetiske komplikasjoner og beta-cellesvikt som sees ved fremskreden sykdom. Plasmaglukose blir normalt filtrert i nyrene i glomerulus og blir aktivt reabsorbert i den proksimale tubulus. SGLT2 synes å være den viktigtste transportøren og er ansvarlig for reopptaket av glukose på dette stedet. Den SGLT-spesifikke inhibitoren phlorizin eller nært beslektede analoger, inhiberer denne gjenopptaksprosessen hos diabetiske gnagere og hunder, hvilket resulterer i normalisering av plasmaglukosenivåer ved å fremme glukoseutskillelse uten hypoglykemiske bivirkninger. Det er rapportert at langvarig (6 måneders) behandling av diabetiske Zucker-rotter med en SGLT2-inhibitor, forbedrer insulinrespons på glykemi, forbedrer insulinsensitivitet og forsinker begynnende nefropati og nevropati hos disse dyrene, uten noen påviselig patologi i nyrene og ingen elektrolyttubalanse i plasma. Selektiv inhibering av SGLT2 hos diabetiske pasienter forventes å normalisere plasmaglukose ved å øke utskillelsen av glukose i urinen, og forbedrer derved insulinsensitivitet og forsinker utviklingen av diabetiske komplikasjoner.

Nitti prosent av glukosegjenopptaket i nyrene skjer i epitelcellene i det tidlige Sl-segment i nyrenes kortikale proksimale tubulus, og SGLT2 er sannsynligvis den viktigste transportøren og er ansvarlig for dette gjenopptaket. SGLT2 er et protein av 672 aminosyrer som inneholder 14 segmenter over membranen, som hovedsakelig blir uttrykt i det tidlige Sl-segment i nyrenes proksimale tubuli. Substratspesifisiteten, natrium-avhengigheten og lokaliseringen av SGLT2 er i overensstemmelse med egenskapene til den natrium-avhengige glukosetransportør med høy kapasitet og lav affinitet, som tidligere er identifisert i humane nyrers kortikale proksimale tubuli. Dessuten tyder "hybrid depletion"-studier på at SGLT2 er den dominerende Na<+>/glukose-ko-transportør i Sl-segmentet i den proksimale tubulus, siden praktisk talt all Na-avhengig glukosetransport-aktivitet som er kodet i mRNA fra rotters nyrebark, blir hemmet av et antisens-oligonukleotid som er spesifikt for rotte-SGLT2. SGLT2 er et aktuelt gen for noen former av familiær glukosuri, et genetisk avvik hvor glukosereabsorpsjonen i nyrene er svekket i varierende grad. Ingen av disse syndromene som hittil er undersøkt, er kartlagt til SGLT2-lokuset på kromosom 16. Studier av svært homologe gnager-SGLT gir imidlertid et sterkt indisium på at SGLT2 er den viktigste natrium-avhengige glukosetransportør i nyrene, og tyder på at glukosuir-lokuset som er kartlagt, koder for en SGLT2-regulator. Inhibering av SGLT2 forventes å redusere plasmaglukosenivået via økt glukoseutskillelse hos diabetiske pasienter.

SGLT1, en annen Na-avhengig glukose-ko-transportør som er 60% identisk med SGLT2 på aminosyrenivå, blir uttrykt i tynntarmen og i det mer distale S3-segment i nyrenes proksimal tubulus. Til tross for sekvenslikheter kan human SGLT1 og SGLT2

skilles fra hverandre biokjemisk. For SGLT1 er molforholdet mellom Na<+> og glukose som blir transportert, 2:1, mens dette forholdet for SGLT2 er 1:1. Km for Na<+> er henholdsvis 32 og 250-300 mM for SGLT1 og SGLT2. Km-verdiene for opptak av glukose og den ikke-metaboliserbare glukoseanalogen a-metyl-D-glukopiranosid (AMG) er ganske like for SGLT1 og SGLT2, dvs. 0,8 og 1,6 mM (glukose) og 0,4 og 1,6 mM (AMG) for henholdsvis SGLT1- og SGLT2-transportøren. De to transportørene er imidlertid forskjellige med hensyn til deres substratspesifisitet for sukkere, så som galaktose som er et substrat bare for SGLT1.

Administrering av phlorizin, en spesifikk inhibitor av SGLT-aktivitet, beviste teorien in vivo ved å fremme glukoseutskillelse, redusere plasmaglukose etter faste og matinntak, og fremme glukoseutnyttelse uten hypoglykemiske bivirkninger i mange diabetiske gnagermodeller og i én hundediabetes-modell. Ingen ugunstige effekter på plasmaionbalanse, nyrefunksjon eller nyremorfologi er observert som en konsekvens av phlorizin-behandling i to uker. Det er heller ikke observert noen hypoglykemiske effekter eller andre ugunstige effekter når phlorizin blir administrert til normale dyr, til tross for eksisterende glykosuri. Administrering av en inhibitor for nyre-SGLTer i en 6-måneders periode (Tanabe Seiyaku) ble rapportert å forbedre plasmaglukose etter faste og matinntak, å forbedre insulinsekresjon og insulinutnyttelse i NIDDM-modeller for overvektige rotter, og å stanse utviklingen av nefropati og nevropati, uten hypoglykemiske eller renale bivirkninger.

Phlorizin selv er uegnet som oralt medikament siden det er en uspesifikk SGLT1/- SGLT2-inhibitor som blir hydrolysert i tarmen til dets aglykon phloretin, som er en kraftig inhibitor av fasilitert glukosetransport. Samtidig inhibering av fasiliterte glukosetransportører (GLUT) er uønsket, siden slike inhibitorer forventes å forverre perifer insulinresistens, samt å fremme hypoglykemi i CNS. Inhibering av SGLT1 kan også ha alvorlige negative konsekvenser som er illustrert ved det arvelige syndrom glukose/- galaktose-malabsorbsjon (GGM), hvor mutasjoner i SGLTl-ko-transportøren resulterer i nadsatt glukoseopptak i tarmen og livstruende diaré og dehydrering. De biokjemiske forskjeller mellom SGLT2 og SGLT1, så vel som graden av sekvensdivergens mellom dem, gjør det mulig å identifisere selektive SGLT2-inhibitorerer.

De familiære glykosuri-syndromer er tilstander hvor glukosetransporten i tarmen og transporten av andre ioner og aminosyrer i nyrene, er normal. Pasienter med familiær glykosuri synes å utvikle seg normalt, har normale plasmaglukose-nivåer og ser ikke ut til å ha noen alvorlig helsesvikt som er en konsekvens av denne lidelsen, til tross for at det hos enkelte utskilles ganske høye (110-114 g/daglig) nivåer av glukose. De viktigste symptomer som opptrer hos disse pasientene, omfatter polyfagi, polyuri og polydipsi, og nyrene synes å være normale med hensyn til struktur og funksjon. Ut ifra de bevis som er tilgjengelige hittil, synes feil ved nyrenes reopptak av glukose å ha minimale negative konsekvenser på lang sikt hos individer som ellers er normale.

De følgende referanser beskriver C-arylglukosid-SGLT2-inhibitorerer for behandling av diabetes.

WO 01/27128 beskriver forbindelser med strukturen

hvor A er O, S, NH eller (CH2)„, hvor n er 0 - 3;

R<1>, R<2> og R<2a> er i hvert enkelt tilfelle hydrogen, OH, OR<5>, alkyl, CF3, OCHF2, OCF3, SR<5i >eller halogen osv.;

R<3> og R<4> er i hvert enkelt tilfelle hydrogen, OH, OR<5a>, OAryl, OCH2Aryl, alkyl, cykloalkyl, CF3, -OCHF2, -OCF3, halogen osv. Disse forbindelsene er oppgitt å være inhibitorer av SGLT2-transportøren og representerer følgelig en metode for behandling av diabetes og komplikasjoner derav.

WO 98/31697 beskriver forbindelser med strukturen

hvor Ar omfatter blant annet fenyl, bifenyl, difenylmetan, difenyletan og difenyleter, og hvor R<1> er et glykosid, R<2> er H, OH, amino, halogen, karboksy, alkyl, cykloalkyl eller

karboksamido, og R<3> er hydrogen, alkyl eller acyl, og k, m og n er i hvert enkelt tilfelle 1 - 4. En undergruppe av forbindelser som er beskrevet i WO 98/31697, inneholder forbindelser med de følgende strukturer:

A er O eller (CH2)X hvor x = 0-3

R<3> er hydrogen, alkyl eller acylgruppe hvor n er 1-4 R2 er hydrogen, alkyl, OH, NH2, halogen, C02H eller karboksimid hvor k er 1-4

som er beskrevet for anvendelse for behandling eller forebygging av blant annet inflammatoriske sykdommer, autoimmune sykdommer, infeksjoner, kreft og kreft-metastase, reperfusjonslidelser, trombose, magesår, sår, osteoporose, diabetes mellitus og aterosklerose.

Beskrivelse av foreliggende oppfinnelse

I henhold til foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en C-arylglukosid-forbindelse som har strukturen

I

inkludert farmasøytisk akseptable salter derav eller stereoisomerer derav.

Forbindelsen med formel I har aktivitet som inhibitor av de natrium-avhengige glukosetransportører som finnes i pattedyrs tarm og nyrer, og er anvendelige ved behandling av diabetes og mikro- og makrovaskulære komplikasjoner ved diabetes, så som retinopati, nevropati, nefropati og sårheling.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse med formel I, farmasøytiske preparater hvor det anvendes en slik forbindelse samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom.

I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveibringes dessuten en anvendelse som nevnt over for å behandle eller forsinke utvikling eller debut av diabetes, spesielt type I og type II diabetes, inkludert komplikasjoner ved diabetes, inkludert retinopati, nevropati, nefropati og forsinket sårheling, og beslektede sykdommer så som insulinresistens (nedsatt glukose-homeostase), hyperglykemi, hyperinsulinisme, forhøyede plasmanivåer av fettsyrer eller glycerol, fedme, hyperlipidemi som omfatter hypertriglyceridemi, syndrom X, aterosklerose og hypertensjon, og for å øke nivået av lipoproteiner med høy tetthet.

I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes dessuten en anvendelse for behandling av diabetes og beslektede sykdommer som definert ovenfor og nedenfor, hvor en terapeutisk effektiv mengde av en kombinasjon av en forbindelse med struktur I og en annen type antidiabetisk middel og/eller en annen type terapeutisk middel så som et hypolipidemisk middel, blir administrert til en human pasient med behov for behandling.

Tilstandene, sykdommene og lidelsene som samlet blir kalt "syndrom X" (også kjent som metabolsk syndrom) er detaljert beskrevet i Johannsson, J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997).

Betegnelsen "annen type terapeutisk middel" slik den blir brukt her, angir ett eller flere antidiabetiske midler (andre enn SGLT2-inhibitorerer med formel I), ett eller flere antifedme-midler, antihypertensive midler, antiblodplate-midler, antiaterosklerotiske midler og/eller ett eller flere lipidsenkende midler (som omfatter antiaterosklerostiske midler).

I anvendelsene ovenfor ifølge foreliggende oppfinnelse, vil vektforholdet mellom forbindelsen med struktur I ifølge foreliggende oppfinnelse og ett, to eller flere antidiabetiske midler og/eller ett, to eller flere andre typer terapeutiske midler (avhengig av deres virkningsmekanisme) være i området fira ca. 0,01:1 til ca. 300:1, fortrinnsvis fra ca. 0,1:1 til ca. 10:1.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Forbindelsen med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles som vist i de følgende reaksjonsskjemaer og beskrivelsen av disse, hvor temperaturer er uttrykt i grader Celsius.

Forbindelser med formel I kan fremstilles som vist i Skjema 1, ved behandling av en forbindelse med formel II

II

med en base så som LiOH eller NaOH, i et løsningsmiddel så som en 1:2:3 blanding av H20/THF/MeOH eller vandig MeOH eller vandig EtOH.

Forbindelsen med formel II (som er et nytt mellomprodukt som lett utkrystalliseres) tilveiebringer en praktisk måte å rense rå forbindelse med formel Ia som er oppnådd som en blanding av a- og ^-anomerer.

Forbindelsen med formel II kan fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel Ia med Ac20, i et løsningsmiddel så som CH2C12 som inneholder pyridin, og en katalysator så som dimetylaminopyridin (DMAP).

Ia

Forbindelser med formel Ia kan fremstilles ved å redusere en forbindelse med formel III med et reduksjonsmiddel så som Et3SiH, i et løsningsmiddel så som 1:1 CH2Cl2/MeCN, ved -10° i nærvær av en Lewissyre-katalysator så som BF3*Et20.

III

Forbindelsen med formel II kan alternativt fremstilles fra en forbindelse med formel III, ved først å acetylere en forbindelse med formel III med Ac20, i et løsning-middel så som toluen eller CH2CI2 som inneholder en base så som Hunigs base eller Et3N, og en katalysator så som DMAP, for å danne en forbindelse med formel IV.

IV

Påfølgende omdanning av en forbindelse med formel IV til en forbindelse med formel II, kan oppnås ved behandling med et reduksjonsmiddel så som EtaSiH, ved 20°, i et løsningsmiddel så som MeCN som inneholder 1 ekv H2O og en Lewissyre-katalysator så som BF3-Et20.

Forbindelsen med formel III kan fremstilles som beskrevet i Skjema 2, ved 1) å sette en kald THF-løsning av et aryllitium med formel V, til et persilylert glukonolakton med formel VI, i et løsningsmiddel så som toluen, ved -75°. Deretter blir en metanol-løsning av en protisk syre så som metansulfonsyre (MSA), tilsatt etter 30 min, og løsningen blir omrørt ved 20° inntil omdanningen av mellomprodukt-laktolen til III er fullstendig.

Forbindelsen med formel VI kan fremstilles ved behandling av kommersielt tilgjengelig D-glukonolakton med et silyleringsmiddel så som trimetylsilylklorid, i et løsningsmiddel så som THF som inneholder en base så som N-metylmorfolin.

Forbindelsen med formel V kan fremstilles ved behandling av en forbindelse med formel VII, med et alkyllitium så som n-BuLi eller t-BuLi, i et løsningsmiddel så som THF, ved -75°.

Forbindelsen med formel VII kan enkelt fremstilles ved behandling av en forbindelse med formel VIII, med et reduksjonsmiddel så som Et3SiH, i et løsningsmiddel så som 1:1 C^CVMeCN, ved 0° - 20°, i nærvær av en Lewissyre-katalysator så som BF3Et20.

VIII

Forbindelsen med formel VIII kan fremstilles ved Friedel-Craft-acylering av kommersielt tilgjengelig etoksybenzen (fenetol) med 2-klor-5-brombenzoylklorid, i et løsningsmiddel så som CH2CI2 som inneholder en ekvivalent av en Lewissyre så som AICI3 eller AlBr3.

2-klor-5-brombenzoylklorid blir enkelt fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 2-klor-5-brombenzosyre, ved behandling med oksalylklorid i et løsningsmiddel så som CH2CI2 som inneholder en katalytisk mengde DMF.

Nedenfor er det oppgitt definisjoner av forskjellige betegnelser som er anvendt i beskrivelsen av foreliggende oppfinnelse. Disse definisjonene gjelder for betegnelsene som blir anvendt gjennom hele beskrivelsen (såfremt de ikke er begrenset på annen måte i spesielle tilfeller) enten individuelt eller som en del av en større gruppe.

De følgende forkortelser blir anvendt her:

Ph = fenyl

Bn = benzyl

t-Bu = tertiær butyl Me = metyl

Et = etyl

TMS = trimetylsilyl

TBS = tert-butyldimetylsilyl THF tetrahydrofuran

Et20 = dietyleter

EtOAc = etylacetat

DMF = dimetylformamid

MeOH = metanol

EtOH = etanol

i-PrOH = isopropanol HOAc eller AcOH = eddiksyre

TFA = trifluoreddiksyre

i-Pr2NEt = diisopropyletylamin Et3N = trietylamin

DMAP = 4-dimetylaminopyridin NaBH4 = natrium-borhydrid

n-BuLi = n-butyllitium Pd/C = palladium på karbon

KOH = kaliumhydroksyd

NaOH = natriumhydroksyd

LiOH = litiumhydroksyd

K2CO3 = kaliumkarbonat

NaHCOa = natriumbikarbonat

Ar = argon

N2 = nitrogen

min = minutt(er)

t = time(r)

L = liter

ml = milliliter

ul = mikroliter

g = gram

mg = milligram

mol = mol

mmol = millimol

meq = milliekvivalent

RT = romtemperatur

vandig = vandig

TLC = tynnskiktskromatografi

HPLC = høytrykksvæskekromatografi

LC/MS = høytrykksvæskekromatografi/massespektrometri

MS eller massespek = massespektrometri

NMR = kjernemagnetisk resonans

Sm.p. = smeltepunkt

Om ikke på annen måte angitt i kravene gjelder følgende definisjoner.

Om ikke annet er angitt, omfatter betegnelsen "lavere alkyl" slik den er anvendt her, alene eller som en del av en annen gruppe, både lineære og forgrenede hydrokarboner som inneholder 1 til 8 karbonatomer, og betegnelsene "alkyl" og "alk" slik de er anvendt her, alene eller som en del av en annen gruppe, omfatter både lineære og forgrenede hydrokarboner som inneholder 1 til 20 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 10 karbonatomer, mer foretrukket 1 til 8 karbonatomer, i den normale kjeden, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, heksyl, isoheksyl, heptyl, 4,4-dimetylpentyl, oktyl, 2,2,4-trimetylpentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, forskjellige forgrenede isomerer derav og lignende, så vel som slike grupper som omfatter 1 til 4 substituenter så som halogen, for eksempel F, Br, Cl eller I eller CF3, alkyl, alkoksy, aryl, aryloksy, aryl(aryl) eller diaryl, arylalkyl, arylalkyloksy, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkyloksy, eventuelt substituert amino, hydroksy, hydroksy-alkyl, acyl, alkanoyl, heteroaryl, heteroaryloksy, cykloheteroalkyl, arylheteroaryl, arylalkoksykarbonyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoksy, aryloksyalkyl, aryloksyaryl, alkylamido, alkanoylamino, arylkarbonylamino, nitro, cyano, tiol, halogenalkyl, trihalogenalkyl og/eller alkyltio.

Om ikke annet er angitt, omfatter betegnelsen "cykloalkyl" slik den er anvendt her, alene eller som en del av en annen gruppe, mettede eller delvis umettede (inneholder 1 eller 2 dobbeltbindinger), cykliske hydrokarbongrupper som inneholder 1 til 3 ringer, inkludert monocyklisk alkyl, bicyklisk alkyl og tricyklisk alkyl, som inneholder totalt 3 til 20 karbonatomer som danner ringene, fortrinnsvis 3 til 10 karbonatomer som danner ringen og som kan kondenseres til 1 eller 2 aromatiske ringer som beskrevet for aryl, inkludert cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl og cyklododecyl, cykloheksenyl,

hvor hvilken som helst av disse gruppene eventuelt er substituert med 1 til 4 substituenter så som halogen, alkyl, alkoksy, hydroksy, aryl, aryloksy, arylalkyl, cykloalkyl, alkylamido, alkanoylamino, okso, acyl, arylkarbonylamino, amino, nitro, cyano, tiol og/eller alkyltio og/eller med hvilken som helst av alkylsubstituentene.

Betegnelsen "alkanoyl" slik den er anvendt her, alene eller som en del av en annen gruppe, angir alkyl bundet til en karbonylgruppe.

Betegnelsen "halogen" slik den er anvendt her, alene eller som en del av en annen gruppe, angir klor, brom, fluor og jod, hvor klor eller fluor er foretrukket.

Betegnelsen "metallion" angir alkalimetallioner så som natrium, kalium eller litium, og jordalkalimetallioner så som magnesium og kalsium, så vel som sink og aluminium.

Om ikke annet er angitt, angir betegnelsen "aryl" slik den er anvendt her, alene eller som en del av en annen gruppe, monocykliske og bicykliske, aromatiske grupper som inneholder 6 til 10 karbonatomer i ringdelen (så som fenyl eller naftyl som omfatter 1-naftyl og 2-naftyl) og kan eventuelt omfatte ytterligere én til tre ringer kondensert til en karbocyklisk ring eller en heterocyklisk ring (så som aryl-, cykloalkyl-, heteroaryl- eller cykloheteroalkylringer, for eksempel

og er eventuelt substituert på tilgjengelige karbonatomer med 1,2 eller 3 grupper valgt fra hydrogen, halogen, halogenalkyl, alkyl, halogenalkyl, alkoksy, halogenalkoksy, alkenyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkynyl, cykloalkyl-alkyl, cykloheteroalkyl, cykloheteroalkylalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, aryloksy, aryloksyalkyl, arylalkoksy, alkoksykarbonyl, arylkarbonyl, arylalkenyl, aminokarbonylaryl, aryltio, arylsulfinyl, arylazo, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylheteroaryl, heteroaryloksy, hydroksy, nitro, cyano, amino, substituert amino hvor amino omfatter 1 eller 2 substituenter (som er alkyl, aryl eller hvilken som helst av de andre arylforbindelsene som er nevnt i definisjonene), tiol, alkyltio, aryltio, heteroaryltio, aryltioalkyl, alkoksyaryltio, alkyl-karbonyl, arylkarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonylamino og arylsulfonaminokarbonyl og/eller hvilken som helst av alkylsubstituentene angitt her.

Om ikke annet er angitt, omfatter betegnelsene "lavere alkoksy", "alkoksy", "aryloksy" eller "aralkoksy" slik de er anvendt her, alene eller som en del av en annen gruppe, hvilken som helst av de ovennevnte alkyl-, aralkyl- eller arylgrupper bundet til et oksygenatom.

Om ikke annet er angitt, omfatter betegnelsene "lavere alkyltio", alkyltio", "aryltio" eller "aralkyltio" slik de er anvendt her, alene eller som en del av en annen gruppe, hvilken som helst av de ovennevnte alkyl-, aralkyl- eller arylgrupper bundet til et svovelatom.

Betegnelsen "polyhalogenalkyl" slik den er anvendt her, angir en "alkyl"-gruppe som definert ovenfor, som omfatter fra 2 til 9, fortrinnsvis fra 2 til 5, halogensubstituenter, så som F eller Cl, fortrinnsvis F, så som CF3CH2, CF3 eller CF3CF2CH2.

Betegnelsen "polyhalogenalkyloksy" slik den er anvendt her, angir en "alkoksy"-eller "alkyloksy"-gruppe som definert ovenfor, som omfatter fra 2 til 9, fortrinnsvis fra 2 til 5, halogensubstituenter, så som F eller Cl, fortrinnsvis F, så som CF3CH2O, CF3O eller CF3CF2CH2O.

Betegnelsen "prodrug-estere", omfatter estere og karbonater dannet ved omsetning av én eller flere hydroksylgrupper i forbindelser med formel I, med alkyl-, alkoksy- eller aryl-substituerte acyleringsmidler, ved anvendelse av prosedyrer som er kjente for fagfolk på området, for å danne acetater, pivalater, metylkarbonater, benzoater og lignende. Dessuten prodrug-estere som er karboksylsyre- og fosforsyre-estere som er kjent innen faget, så som metyl, etyl, benzyl.

Eksempler på slike prodrug-estere omfatter

Når forbindelsene med struktur I er i syreform, kan de danne et farmasøytisk akseptabelt salt, så som alkalimetallsalter som litium, natrium eller kalium, jordalkali-metallsalter så som kalsium eller magnesium, så vel som sink eller aluminium og andre kationer så som ammonium, kolin, dietanolamin, lysin (D eller L), etylendiamin, t-butylamin, t-oktylamin, tris-(hydroksymetyl)aminometan (TRIS), N-metylglukosamin (NMG), trietanolamin og dehydroabietylamin.

Alle stereoisomerer av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er tatt med i betraktning, enten i blanding eller i ren eller hovedsakelig ren form. Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha asymmetriske sentre ved hvilket som helst av karbon-atomene som omfatter hvilken som helst av R-substituentene. Forbindelser med formel I kan følgelig foreligge i enantiomere eller diastereomere former eller blandinger derav. I fremgangsmåtene for fremstilling kan det anvendes racemater, enantiomerer eller diastereomerer som utgangsmaterialer. Når diastereomere eller enantiomere produkter blir fremstilt, kan de separeres ved konvensjonelle metoder, for eksempel ved kromatografi eller fraksjonert utkrystallisering.

Når det er ønskelig kan forbindelsen med struktur I anvendes i kombinasjon med én eller flere andre typer antidiabetiske midler og/eller én eller flere andre typer terapeutiske midler som kan administreres oralt i samme doseform, i en separat oral doseform eller ved injeksjon.

Den andre typen antidiabetisk middel som eventuelt blir anvendt i kombinasjon med SGLT2-inhibitorene med formel I, kan være 1, 2, 3 eller flere antidiabetiske midler eller antihyperglycemiske midler som omfatter insulinsekresjonsfremmere eller insulinsensibilisatorer eller andre antidiabetiske midler som fortrinnsvis har en annen virkningsmekanisme enn SGLT2-inhibering, og kan omfatte biguanider, sulfonylurea-forbindelser, glukosidase-inhibitorer, PP AR y-agonister så som tiazolidindioner, aP2-inhibitorer, doble PP AR a/y-agonister, dipeptidylpeptidase IV (DP4)-inhibitorer og/eller meglitinider, såvel som insulin, glukagonlignende peptid 1 (GLP-1), PTPlB-inhibitorer, glykogenfosforylase-inhibitorer og/eller glukose-6-fosfatase-inhibitorer.

De andre typene terapeutiske midler som eventuelt kan anvendes i kombinasjon med SGLT2-inhibitorene med formel I, omfatter antifedme-midler, antihypertensive midler, antiblodplate-midler, antiaterosklerotiske midler og/eller lipidsenkende midler.

SGLT2-inhibitorene med formel I kan også eventuelt anvendes i kombinasjon med midler for behandling av komplikasjoner ved diabetes. Disse midlene omfatter PKC-inhibitorer og/eller AGE-inhibitorer.

Det blir antatt at anvendelse av forbindelsen med struktur I i kombinasjon med 1, 2, 3 eller flere andre antidiabetiske midler, gir antihyperglycemiske resultater som er bedre enn det som er mulig med hvert av disse medikamenter alene, og bedre enn de samlede additive antihyperglycemiske effekter fremkalt av disse medikamentene.

Det andre antidiabetisk midlet kan være et oralt antihyperglycemisk middel, fortrinnsvis et biguanid så som metformin eller fenformin eller salter derav, fortrinnsvis metformin-HCl.

Når det andre antidiabetiske midlet er et biguanid, vil vektforholdet mellom forbindelsen med struktur I og biguanidet være i området fira ca. 0,01:1 til omtrent 100:1, fortrinnsvis fra ca. 0,1:1 til ca. 5:1.

Det andre antidiabetiske midlet er fortrinnsvis en sulfonylurea-forbindelse så som glyburid (også kjent som glibenclamid), glimepirid (beskrevet i US-patent nr. 4,379,785), glipizid, gliclazid eller klorpropamid, andre kjente sulfonylurea-forbindelser eller andre antihyperglykemiske midler som virker på den ATP-avhengige kanal i P-cellene, hvor glyburid og glipizid er foretrukket, som kan administreres i samme doseform eller i separate orale doseformer.

Vektforholdet mellom forbindelsen med struktur I og sulfonylurea-forbindelsen, er i området fra ca. 0,01:1 til omtrent 100:1, fortrinnsvis fra ca. 0,2:1 til omtrent 10:1.

Det oral antidiabetiske midlet kan også være en glukosidase-inhibitor så som akarbose (beskrevet i US-patent nr. 4,904,769) eller miglitol (beskrevet i US-patent nr. 4,639,436), som kan administreres i samme doseform eller i separate orale doseformer.

Vektforholdet mellom forbindelsen med struktur I og glukosidase-inhibitoren, er i området fra ca. 0,01:1 til omtrent 100:1, fortrinnsvis fra ca. 0,5:1 til ca. 50:1.

Forbindelsen med struktur I kan anvendes i kombinasjon med en PP AR y-agonist så som et oralt antidiabetisk tiazolidindion eller andre insulinsensibilisatorer (som har en insulinsensibiliserende effekt i NIDDM-pasienter) så som troglitazon (Warner-Lamberts Rezulin<®>, beskrevet i US-patent nr. 4,572,912), rosiglitazon (SKB), pioglitazon (Takeda), Mitsubishis MCC-555 (beskrevet i US-patent nr. 5,594,016), Glaxo-Welcomes GL-262570, englitazon (CP-68722, Pfizer) eller darglitazon (CP-86325, Pfizer, isaglitazon (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-l 19702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN) eller YM-440 (Yamanouchi), fortrinnsvis rosiglitazon og pioglitazon.

Vektforholdet mellom forbindelsen med struktur I og tiazolenidindion, er i området fra ca. 0,01:1 til ca. 100:1, fortrinnsvis fra ca. 0,2:1 til ca. 10:1.

Sulfonylurea-forbindelsen og tiazolidindion i mengder på mindre enn omtrent 150 mg oralt antidiabetisk middel kan innføres i en enkelt tablett sammen med forbindelsen med struktur I.

Forbindelsen med struktur I kan også anvendes i kombinasjon med et antihyper-glykemisk middel så som insulin eller glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) så som GLP-1(1-36)-amid, GLP-l(7-36)-amid, GLP-l(7-37) (som beskrevet i US-patent nr. 5,614,492 til Habener), så vel som AC2993 (Amylen) og LY-315902 (Lilly), som kan administreres via injeksjon, intranasalt eller med transdermale eller bukkale anordninger.

Når de foreligger, kan metformin, sulfonylurea-forbindelseer, så som glyburid, glimepirid, glipyrid, glipizid, klorpropamid og gliclazid, og glukosidase-inhibitorene akarbose eller miglitol, eller insulin (injiserbar, pulmonal, bukkal eller oral) anvendes i preparater som beskrevet ovenfor, og i mengder og doseringer som angitt i Physicians's Desk Reference (PDR).

Når de foreligger, kan metformin eller salter derav anvendes i mengder i området fra ca. 500 til ca. 2000 mg pr. dag, som kan administreres i en enkeltdose eller i oppdelte doser én til fire ganger daglig.

Når det foreligger, kan det antidiabetiske midlet tiazolenidindion anvendes i mengder i området fra ca. 0,01 til ca. 2000 mg/dag, som kan administreres i en enkeltdose eller i oppdelte doser én til fire ganger pr. dag.

Når det foreligger, kan insulin anvendes i preparater i mengder og doseringer som er angitt i Physician's Desk Reference

Når de foreligger, kan GLP-l-peptider administreres i orale bukkale preparater, ved nasal administrering eller parenteralt, som beskrevet i US-patent nr. 5,346,701 (TheraTech), 5,614,492 og 5,631,224.

Det andre antidiabetiske midlet kan også være en dobbel PP AR a/y-agonist så som AR-H039242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck) så vel som de som er beskrevet av Murakami et al, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PP AR gamma. Effect on PP AR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998) og i den midlertidige US-søknad nr. 60/155,400, innlevert 22. september, 1999, (fullmektig file?? LA29), ved anvendelse av doser som angitt deri, hvor forbindelser som er betegnet som foretrukne, også er foretrukket for anvendelse heri.

Det andre antidiabetiske midlet kan være en aP2-inhibitor som beskrevet i US-søknad med serienr. 09/391,053, innlevert 7. september, 1999 og i den midlertidige US-søknad nr. 60/127,745, innlevert 5. april, 1999 (fullmektig file?? LA27<*>), ved anvendelse av doser som angitt her. De forbindelsene som er betegnet som foretrukket i den ovennevnte søknad, er foretrukket.

Det andre antidiabetiske midlet kan være en DP4-inhibitor som beskrevet i WO99/38501, W099/46272, W099/67279 (PROBIODRUG), W099/67278 (PROBIODRUG), W099/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (l-[[[2-[(5-cyano-pyridin-2-yl)amino]etyl]amino]acetyl]-2-cyano-(S)-pyrrolidin) (Novartis) (foretrukket) som beskrevet av Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603,1999, TSL-225 (tryptofyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboksylsyre (beskrevet av Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540, 2-cyanopyrrolidider og 4-cyanopyrrolidider som beskrevet av Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., vol. 6, nr. 22, s 1163-1166 og 2745-2748 (1996), ved anvendelse av doser som angitt i de ovennevnte referanser.

Meglitinidet som eventuelt kan anvendes i kombinasjon med forbindelsen med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse, kan være repaglinid, nateglinid (Novartis) eller KAD 1229 (PF/Kissei), hvor repaglinid er foretrukket.

SGLT2-inhibitorene med formel I vil anvendes i et vektforhold til meglitinidet, PP AR y-agonisten, den doble PP AR a/y-agonisten, aP2-inhibitoren eller DP4-inhibitoren, i området fra ca. 0,01:1 til ca. 100:1, fortrinnsvis fra ca. 0,2:1 til ca. 10:1.

Det hypolipidemiske midlet eller det lipidsenkende midlet som eventuelt kan anvendes i kombinasjon med forbindelsene med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse, kan omfatte 1,2, 3 eller flere MTP-inhibitorer, HMG CoA-reduktase-inhibitorer, squalensyntetase-inhibitorer, fibrinsyre-derivater, ACAT-inhibitorer, lipoksygenas e-inhibitorer, kolesterolabsorpsjon-inhibitorer, ileale Na<+>/gallesyre-ko-transportør-inhibitorer, oppregulatorer av LDL-reseptor-aktivitet, gallesyrekompleksdannere og/eller nikotinsyre og derivater derav.

MTP-inhibitorer som blir anvendt her, omfatter MTP-inhibitorer beskrevet i US-patent nr. 5,595,872, US-patent nr. 5,739,135, US-patent nr. 5,712,279, US-patent nr. 5,760,246, US-patent nr. 5,827,875, US-patent nr. 5,885,983 og US-søknaden med serienr. 09/175,180 innlevert 20.oktober, 1998, nå US-patent nr. 5,962,440. Alle de foretrukne MTP-inhibitorer som er beskrevet i alle de ovennevnte patenter og søknader, er foretrukket.

Det hypolipidemiske midlet kan være en HMG CoA-reduktase-inhibitor som omfatter, men ikke er begrenset til, mevastatin og beslektede forbindelser som beskrevet i US-patent nr. 3,983,140, lovastatin (mevinolin) og beslektede forbindelser som beskrevet i US-patent nr. 4,231,938, pravastatin og beslektede forbindelser så som beskrevet i US-patent nr. 4,346,227, simvastatin og beslektede forbindelser som beskrevet i US-patent nr. 4,448,784 og 4,450,171. Det hypolipidemiske midlet middel kan også være forbindelsene som er beskrevet i de midlertidige US-søknader med serienr. 60/211,594 og 60/211,595. Andre HMG CoA-reduktase-inhibitorer som kan anvendes her, omfatter, men er ikke begrenset til, fluvastatin beskrevet i US-patent nr. 5,354,772, cerivastatin beskrevet i US-patent nr. 5,006,530 og 5,177,080, atorvastatin beskrevet i US-patent nr. 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 og 5,686,104, atavastatin (Nissan/Sankyos nisvastatin (NK-104)) beskrevet i US-patent nr. 5,011,930, Shionogi-Astra/Zeneca visastatin (ZD-4522) beskrevet i US-patent nr. 5,260,440 og beslektede statin-forbindelser beskrevet i US-patent nr. 5,753,675, pyrazol-analoger av mevalonolakton-derivater som beskrevet i US-patent nr. 4,613,610, inden-analoger av mevalonolakton-derivater som beskrevet i PCT-søknad WO86/03488, 6-[2-(substituert-pyrrol-l-yl)-alkyl)pyran-2-oner og derivater derav, som beskrevet i US-patent nr. 4,647,576, Searles SC-45355 (et 3-substituert pentandisyre-derivat) dikloracetat, imidazol-analoger av mevalonolakton som beskrevet i PCT-søknad WO86/07054, 3-karboksy-2-hydroksy-propan-fosfonsyre-derivater som beskrevet i det franske patent nr. 2,596,393, 2,3-disubstituerte pyrrol-, furan- og tiofen-derivater som beskrevet i den europeiske patentsøknad nr. 0221025, naftyl-analoger av mevalonolakton som beskrevet i US-patent nr. 4,686,237, oktahydronaftalener så som beskrevet i US-patent nr. 4,499,289, keto-analoger av mevinolin (lovastatin) som beskrevet i den europeiske patentsøknad nr. 0,142,146 A2. og kinolin- og pyridin-derivater beskrevet i US-patent nr. 5,506,219 og 5,691,322.

Dessuten er fosfinsyre-forbindelser som er anvendelige ved inhibering av HMG CoA-reduktase og som er egnet for anvendelse her, beskrevet i GB 2205837.

Squalensyntetase-inhibitorer som er egnet for anvendelse her, omfatter, men er ikke begrenset til, a-fosfono-sulfonater beskrevet i US-patent nr. 5,712,396, de som er beskrevet av Biller et al, J. Med. Chem., 1988, vol. 31, nr. 10, s. 1869-1871, inkludert isoprenoid (fosfinyl-metyl)fosfonater, så vel som andre kjent squalensyntetase-inhibitorer, for eksempel som beskrevet i US-patent nr. 4,871,721 og 4,924,024 og i Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M. og Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).

I tillegg omfatter andre squalensyntetase-inhibitorer som er egnet for anvendelse her, terpenoid-pyrofosfatene beskrevet av P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977,20, 243-249, farnesyldifosfat-analog A og presqualenpyrofosfat(PSQ-PP)-analogene som beskrevet av Corey og Volante, J. Am. Chem. Soc, 1976, 98,1291-1293, fosfinyl-fosfonater rapportert av McClard, R.W. et al, J.A.C.S., 1987, 109. 5544 og cyklopropaner rapportert av Capson, T.L., doktordisputas, juni, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Sammendrag, Innholdsfortegnelsen, s. 16, 17,40-43,48-51, Oppsummering.

Andre hypolipidemiske midler som er egnet for anvendelse her, omfatter, men er ikke begrenset til, fibrinsyre-derivater så som fenofibrat, gemfibrozil, clofibrat, bezafibrat, ciprofibrat, clinofibrat og lignende, probukol og beslektede forbindelser som beskrevet i US-patent nr. 3,674,836, hvor probukol og gemfibrozil er foretrukket, gallesyrekompleksdannere så som kolestyramin, kolestipol og DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexid®), så vel som lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (et N-substituert etanolamin-derivat), imanixil (HOE-402), tetrahydrolipstatin (THL), istigmastanyl-fosforylkolin (SPC, Roche), aminocyklodextrin (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (azulen-derivat), melinamid (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamide CL-277,082 og CL-283,546 (disubstituerte urea-derivater), nikotinsyre, acipimox, acifran, neomycin, p-aminosalicylsyre, acetylsalicylsyre, poly(diallylmetylamin)-derivater så som beskrevet i US-patent nr. 4,759,923, det kvaternære amin poly(diallyldimetylammoniumklorid) og ionene så som beskrevet i US-patent nr. 4,027,009, og andre kjente serumkolesterolsenkende midler.

Det andre hypolipidemiske midlet kan være en ACAT-inhibitor så som beskrevet i Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi et al, Aterosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoBlOO-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic og anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause et al, redaktører: Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Forlag: CRC, Boca Raton, Fla.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-fenyl-N'-[(l-phenylcyklopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62 eller TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).

Det hypolipidemiske midlet kan være en oppregulator av LD2-reseptor-aktivitet så som MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) og LY295427 (Eli Lilly).

Det hypolipidemiske midlet kan være en kolesterolabsorpsjon-inhibitor, fortrinnsvis Schering-Ploughs SCH48461, så vel som de som er beskrevet i Atherosclerosis 115,45-63 (1995) og J. Med. Chem. 41, 973 (1998).

Det hypolipidemiske midlet kan være en ileal Na<+>/gallesyre-ko-transportør-inhibitor så som beskrevet i Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).

Foretrukne hypolipidemiske midler er pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, atavastatin og rosuvastatin.

Mengdene og dosene som blir anvendt vil være som angitt i Physician's Desk Reference og/eller patentene som er angitt ovenfor.

Vektforholdet mellom forbindelsen med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse og det hypolipidemiske midlet (når det foreligger), er i området fra ca. 500:1 til ca. 1:500, fortrinnsvis fra ca. 100:1 til ca. 1:100.

Dosen som administreres må være nøye justert i henhold til pasientens alder, vekt og tilstand, så vel som administreringsmåten, doseformen og regimet og det ønskede resultat.

Dosene og preparatene av det hypolipidemiske midlet vil være som beskrevet i de forskjellige patenter og søknader som er beskrevet ovenfor.

Dosene og preparatene av det andre hypolipidemiske midlet som kan anvendes når det er hensiktsmessig, vil være som angitt i siste utgave av Physician's Desk Reference.

For oral administrering kan et tilfredsstillende resultat oppnås ved anvendelse av MTP-inhibitoren i en mengde i området fra ca. 0,01 mg/kg til omtrent 500 mg og fortrinnsvis fra ca. 0,1 mg til ca. 100 mg, én til fire ganger daglig.

En foretrukket oral doseform, så som tabletter eller kapsler, vil inneholde MTP-inhibitoren i en mengde fra ca. 1 til ca. 500 mg, fortrinnsvis fra ca. 2 til ca. 400 mg og mer foretrukket fra ca. 5 til ca. 250 mg, én til fire ganger daglig.

For oral administrering kan et tilfredsstillende resultat oppnås ved anvendelse av en HMG CoA-reduktase-inhibitor, for eksempel pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin eller cerivastatin, anvendt i doser som angitt i Physician's Desk Reference, så som i en mengde i området fra ca. 1 til 2000 mg, og fortrinnsvis fra ca. 4 til ca. 200 mg.

Squalensyntetase-inhibitoren kan anvendes i doser i en mengde i området fra ca. 10 mg til ca. 2000 mg og fortrinnsvis fra ca. 25 mg til ca. 200 mg.

En foretrukket oral doseform, så som tabletter eller kapsler, vil inneholde HMG CoA-reduktase-inhibitoren i en mengde fra ca. 0,1 til ca. 100 mg, fortrinnsvis fra ca. 5 til ca. 80 mg og mer foretrukket fra ca. 10 til ca. 40 mg.

En foretrukket oral doseform, så som tabletter eller kapsler, vil inneholde squalensyntetase-inhibitoren i en mengde fra ca. 10 til ca. 500 mg, fortrinnsvis fra ca. 25 til ca. 200 mg.

Det andre hypolipidemiske midlet kan også være en lipoksygenase-inhibitor som omfatter en 15-lipoksygenase(15-LO)-inhibitor så som benzimidazol-derivater som beskrevet i WO 97/12615,15-LO-inhibitorer som beskrevet i WO 97/12613, isotiazoloner som beskrevet i WO 96/38144, og 15-LO-inhibitorer som beskrevet av Sendobry et al "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a very selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxydant properties, Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206 og Cornicelli et al, "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.

Forbindelsene med formel I og det hypolipidemiske midlet kan anvendes sammen i samme orale doseform eller i separat orale doseformer som tas samtidig.

Preparatene som er beskrevet ovenfor kan administreres i doseformene som er beskrevet ovenfor, i en enkeltdose eller i oppdelte doser én til fire ganger daglig. Det kan være tilrådelig å innledningsvis sette en pasient på en lavdose-kombinasjon og gradvis øke til en høydose-kombinasjon.

De foretrukne hypolipidemiske midler er pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, atavastatin og rosuvastatin.

Når den andre typen terapeutisk middel som eventuelt kan anvendes med SGLT2-inhibitorene med formel I, er 1,2, 3 eller flere av et antifedme-middel, kan det omfatte en beta-3-adrenerg agonist, en lipase-inhibitor, en serotonin(og dopamin)-reopptaks-inhibitor, et tyreoidreseptor-beta-medikament, et anorektisk middel, en NPY-antagonist, en leptin-analog og/eller en MC4-agonist.

Den beta-3-adrenerge agonisten som eventuelt kan anvendes i kombinasjon med en forbindelse med formel I, kan være AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck) eller CP331648 (Pfizer) eller andre kjente beta-3-agonister som beskrevet i US-patent nr. 5,541,204,5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 og 5,488,064, hvor AJ9677, L750,355 og CP331648 er foretrukket.

Lipase-inhibitoren som eventuelt kan anvendes i kombinasjon med en forbindelse med formel I, kan være orlistat eller ATL-962 (Alizyme), hvor orlistat er foretrukket.

Serotonin(og dopamin)-reopptaks-inhibitoren som eventuelt kan anvendes i kombinasjon med en forbindelse med formel I, kan være sibutramin, topiramat (Johnson & Johnson) eller axokin (Regeneron), hvor sibutramin og topiramat er foretrukket.

Tyreoidreseptor-beta-forbindelsen som eventuelt kan anvendes i kombinasjon med en forbindelse med formel I, kan være en tyreoidreseptor-ligand som beskrevet i W097/21993 (U. Cal SF), WO99/00353 (KaroBio) og GB98/284425 (KaroBio), hvor forbindelser fra KaroBio-søknadene er foretrukket.

Det anorektiske midlet som eventuelt kan anvendes i kombinasjon med en forbindelse med formel I, kan være dexamfetamin, fentermin, fenylpropanolamin eller mazindol, hvor dexamfetamin er foretrukket.

De forskjellige antifedme-midler som er beskrevet ovenfor kan anvendes i samme doseform med forbindelsen med formel I, eller i forskjellig doseformer, i doser og regimer som er generelt kjent innen faget eller i PDR.

Eksempler på antiblodplate-midlet/midlene som eventuelt kan anvendes i kombinasjoner ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter abciximab, ticlopidin, eptifibatid, dipyridamol, acetylsalicylsyre, anagrelid, tirofiban og/eller clopidogrel.

Eksempler på det/de anti-hypertensive midlet/midlene som eventuelt kan anvendes i kombinasjoner ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter ACE-inhibitorer, kalsium-antagonister, alfa-blokkere, diuretika, sentraltvirkende midler, angiotensin-II-antagonister, beta-blokkere og vasopeptidase-inhibitorer.

Eksempler på ACE-inhibitorer omfatter lisinopril, enalapril, kinapril, benazepril, fosinopril, ramipril, captopril, enalaprilat, moexipril, trandolapril og perindopril; eksempler på kalsium-antagonister omfatter amlodipin, diltiazem, nifedipin, verapamil, felodipin, nisoldipin, isradipin og nicardipin; eksempler på alfa-blokkere omfatter terazosin, doksazosin og prazosin; eksempler på diuretika omfatter hydroklortiazid, torasemid, furosemid, spironolakton og indapamid; eksempler på sentraltvirkende midler omfatter klonidin og guanfacin; eksempler på angiotensin-II-antagonister omfatter losartan, valsartan, irbesartan, candesartan og telmisartan; eksempler på beta-blokkere omfatter metoprolol, propranolol, atenolol, karvedilol og sotalol; og eksempler på vasopeptidase-inhibitorer omfatter omapatrilat og gemopatrilat.

Når metoden ifølge foreliggende oppfinnelse utføres, vil det anvendes et farmasøytisk preparat som inneholder forbindelsen med struktur I, med eller uten et annet antidiabetisk middel og/eller antihyperlipidemisk middel eller andre typer terapeutiske midler, sammen med en farmasøytisk konstituent eller fortynningsmiddel. Det farmasøytiske preparatet kan formuleres ved anvendelse av konvensjonelle faste eller flytende konstituenter eller fortynningsmidler og farmasøytiske additiver av en type som er egnet for den ønskede administreringsmåte. Forbindelsene kan administreres til pattedyr-arter som omfatter mennesker, aper, hunder osv., oralt, for eksempel i form av tabletter, kapsler, granuler eller pulvere, eller de kan administreres parenteralt i form av injiserbare preparater, eller de kan administreres intranasalt eller i transdermale plastere. Dosen for voksne er fortrinnsvis mellom 10 og 2,000 mg pr. dag, og kan administreres i en enkeltdose eller i form av separate doser fra 1-4 ganger pr. dag.

Et typisk injiserbart preparat blir produsert ved å anbringe aspetisk 250 mg av forbindelser med struktur I i et medisinglass, aseptisk frysetørking og forsegling. Før bruk blir innholdet i medisinglasset blandet med 2 ml fysiologisk, mettet, vandig natriumklorid-løsning, for å danne et injiserbart preparat.

SGLT2-inhibitor-aktiviteten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan bestemmes ved anvendelse av et assay-system som angitt nedenfor.

Assav for SGLT2- aktivitet

mRNA-sekvensen for human SGLT2 (GenBank #M95549) ble klonet ved reverstranskripsjon og amplifisert fra mRNA fra human nyre, ved anvendelse av standard molekylærbiologiske metoder. cDNA-sekvensen ble stabilt transfektert inn i CHO-celler, og kloner ble undersøkt med hensyn til SGLT2-aktivitet i det vesentlige som beskrevet i Ry an et al. (1994). Evaluering av inhibering av SGLT2-aktivitet i en klone-valgt cellelinje, ble utført i det vesentlige som beskrevet i Ryan et al., med de følgende modifikasjoner. Cellene ble dyrket i 96-brønners plater i 2-4 dager til 75,000 eller 30,000 celler pr. brønn i F-12 næringsmiddelblanding (Hams F-12), 10% føtalt bovint serum, 300 ug/ml geneticin og penicillin-streptomycin. Ved konfluens ble cellene vasket to ganger med 10 mM Hepes/Tris, pH 7,4,137 mM N-metyl-D-glukamin, 5,4 mM KC1,2,8 mM CaCl2,1,2 mM MgS04. Cellene ble deretter inkubert med 10 uM [<14>C]AMG og 10 uM inhibitor (DMSO totallH),5%) i 10 mM Hepes/Tris, pH 7,4,137 mM NaCl, 5,4 mM KC1,

2,8 mM CaCb, 1,2 mM MgSC«4 ved 37°C i 1,5 timer. Opptaks-prøver ble behandlet med iskald IX PBS som inneholdt 0,5 mM phlorizin, og cellene ble deretter lysert med 0,1% NaOH. Etter tilsetning av MikroScint scintillasjonsvæske, ble cellene ristet i 1 time og deretter ble [<14>C]AMG kvantifisert med en TopCount scintillasjonsteller. Kontroller ble utført med og uten NaCl. For bestemmelse av ECso-verdier ble 10 inhibitor-konsentrasjoner anvendt over 2 log intervaller i det hensiktsmessige responsområde, og gjennomsnittet av triplikate plater ble beregnet.

Ryan MJ, Johnson G, Kirk J, Fuerstenberg SM, Zager RA og Torok-Storb B. 1994. HK-2: an immortalized proximal tubule epithel cell line from normal adult human kidney. Kidney International 45: 48-57.

De følgende utførelseseksempler representerer foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse. Alle temperaturer er uttrykt i grader Celsius om ikke annet er angitt.

Eksempel

A. 5- brom- 2- klor- 4'- etoksvbenzofenon

En omrørt suspensjon av kommersiell 5-brom-2-klorbenzosyre (250 g, 1,06 mol) i 450 ml CH2CI2 som inneholdt oksalylklorid (1,1 mol), ble tilsatt 1,5 ml DMF. Straks den kraftige gassutviklingen opphørte, ble reaksjonsblandingen omrørt natten over, før fjerning av de flyktige stoffene under vakuum ved anvendelse av en rotasjonsinndamper. Etter oppløsning av det rå 5-brom-2-klorbenzoylklorid i 200 ml CH2CI2, ble den gule løsningen overført til en 2-liters, 3-halset kolbe utstyrt med en overhead-rører og et internt termometer. Den omrørte blandingen ble avkjølt til -3° før tilsetning av fenetol (130 g, 1,08 mol). AICI3 (140 g, 1,07 mol) ble tilsatt via en solid tilsetningstrakt i løpet av 30 min, for å sikre at temperaturen ikke oversteg 4°. De rikelige mengder HCl-gass som begynte å utvikles etter at 60% av AICI3 var tilsatt, ble oppfanget ved å føre gassen over en omrørt kons. NaOH-løsning. HPLC viste at reaksjon var 95% fullstendig 10 minutter etter at tilsetningen var avsluttet. Etter at blandingen var omrørt ved 4° i 1 time, ble reaksjonen stanset ved å helle over is. Deretter ble suspensjonen fortynnet med H20 (IL) og ekstrahert 3x med CH2CI2. De samlede organiske ekstrakter ble vasket 2x med IN HC1, lx med H20,2x med IM NaOH og 2x med mettet, vandig natriumklorid-løsning, før tørking over Na2S04. Etter fjerning av de flyktige stoffene viste HPLC at residuet var en 1:7 blanding av orto/para-isomerer. Omkrystallisering 2x fra 400 ml absolutt EtOH ga 230 g (64%) 5-brom-2-klor-4' -etoksybenzofenon.

B. 5- brom- 2- klor- 4 - etoksvditenvlmetan

En omrørt løsning av Et3SiH (400 ml, 2,51 mol) og 5-brom-2-klor-4'-etoksybenzofenon (390 g, 1,15 mol) i 900 ml av en 1:2 blanding 1,2-dikloretan/MeCN ved 10°C ble tilsatt BF3Et20 (150 ml, 1,58 mol) slik at temperaturen ikke oversteg 20°. Vær oppmerksom på at en moderat eksoterm oppstår under tilsetningen. Etter omrøring natten over ved 20°C, viste HPLC at reaksjonen var 90% fullstendig. Etter tilsetning av ytterligere 40 ml Et3SiH og 15 ml BF3-Et20, ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 50° i 3 timer. (Legg merke til at forhøyet temperatur øker dannelsen av Ritter-reaksjonsproduktet N-acetyl-5-brom-2-klor-4'-etoksydifenylmetylamin). Etter avkjøling ble reaksjonen stanset med 120 g KOH i 300 ml H2O. Etter omrøring i 2 timer ble lagene separert. Det vandige laget ble ekstrahert 2x med CH2CI2; de samlede organiske lag ble vasket lx med 300 ml porsjoner 2M KOH, 2x med H2O som inneholdt 10% mettet, vandig natriumklorid-løsning for å fremme faseseparering, og med mettet, vandig natriumklorid-løsning 2x før tørking over Na2S04. Etter fjerning av de flyktige stoffene ble residuet omkrystallisert fra absolutt EtOH, hvilket ga 230 g 5-brom-2-klor-4'-etoksydifenylmetan som et hvitt, fast stoff.

C. 2. 3. 4. 6- tetra- O- trimetylsilvl- B- D- glukolakton

En omrørt -5°C løsning av glukonolakton (239 g, 1,34 mol) og N-metylmorfolin (1180 ml, 10,73 mol) i 2,4L THF under Ar, ble tilsatt trimetylsilylklorid (1022 ml, 8,05 mol) via dryppetrakt i en slik hastighet at temperaturen ikke oversteg 5°C. Etter 1 time ble den omrørte reaksjonen oppvarmet til 35°C i 5 timer, hvoretter den fikk avkjøles til 20°C mens reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Etter fortynning med 3,6L toluen ble blandingen avkjølt til 0-5°C før forsiktig tilsetning av 7L H2O i en slik hastighet at temperaturen ikke oversteg 10°C. Vær oppmerksom på at en kraftig eksoterm oppstår ved tilsetning av den første porsjonen H20. Etter blanding fikk fasene skilles og ble deretter separert. Den organiske fasen ble vasket med vandig NaH2PC>4 (2L), H20 (IL) og mettet, vandig natriumklorid-løsning (IL). Det organiske laget ble deretter inndampet under vakuum ved anvendelse av en rotasjonsinndamper; den resulterende lysegule oljen ble to ganger tatt opp i 250 ml toluen og inndampet igjen, hvilket ga 616 g tittelforbindelse.

En omrørt -78°C løsning av B 5-brom-2-klor-4'-etoksydifenylmetan (150 g, 0,46 mol) fra Del B i 1,15 L 1:2 tørr THF/toluen under Ar, ble tilsatt 184 ml 2,5 M w-BuLi i heksan dråpevis for å sikre at temperaturen holdt seg under -70°. Etter omrøring i 30 minutter etter tilsetningen, ble denne løsningen overført med kanyle til en omrørt -78° løsning av 2,3,4,6-tetra-O-trimetylsilyl-P-D-glukolakton (236 g, 0,51 mol) fra Del C i 1,1 L toluen, i en hastighet som holdt reaksjonen under -70°. Løsningen ble omrørt i 30 min ved -78° før den ble behandlet med 1 L MeOH som inneholdt metansulfonsyre (41,8 ml, 0,64 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over mens temperaturen steg til 20°C. HPLC-analyse viste to nye topper som tilsvarte massen av det forventede O-metylglukosid; forholdet varierer typisk fra 95:5 til 80:20. Det ønskede produkt tilsvarer hovedproduktet som har kortere retensjonstid. Legg merke til at lengre reaksjonstider eller tilsetning av 50% mer metansulfonsyre vil omdanne alt isomert produkt til det ønskede O-metylglukosid. Straks reaksjonen var fullstendig ble den stanset ved tilsetning av NaHCC«3 (37 g, 0,37 mol) i 200 ml H20). Dersom ikke pH ble svakt basisk, ble mer NaHC03 tilsatt før fortynning 2 ganger med H20 og 3 ekstraksjoner med EtOAc. De samlede EtOAc-fraksjoner ble vasket med mettet, vandig natriumklorid-løsning og tørket over Na2SC«4. Etter inndamping ved anvendelse av en rotasjonsinndamper, ble residuet oppløst i varm toluen (150 ml). Den resulterende løsning ble hellet i IL omrørt heksan. Utfellingen ble oppsamlet ved vakuumfiltrering; den resulterende filterkaken ble vasket 2x med 500 ml heksan og deretter lufttørket, hvilket ga 171 g av tittelforbindelsen i form av et hvitt, fast stoff.

En omrørt -10° løsning av O-metylglukosid (123 g, 0,28 mol) fra Del D i 1,2 L 1:1 CH2Cl2/MeCN, ble tilsatt Et3SiH (65,27 g, 0,56 mol), fulgt av tilsetning av BF3Et20 (59,75 g, 0,42 mol) i en slik hastighet at temperaturen holdt seg mellom -5° og -10°. Den omrørte løsning fikk oppvarmes til 0° i løpet av 5 timer. Når HPLC-analyse viste at reaksjonen var fullstendig, ble reaksjonen stanset ved tilsetning av mettet, vandig NaHC03 (310 ml). De organiske flyktige stoffer ble fjernet under vakuum ved anvendelse av en rotasjonsinndamper. Residuet ble fordelt mellom 2L EtOAc og 2L H20. Etter separering av fasene, ble H20-laget ekstrahert 2x med 2L porsjoner av EtOAc. De samlede organiske faser ble vasket med H2O (2L) og mettet, vandig natriumklorid-løsning (2L), før tørking over MgSCU, og ble deretter konsentrert ved anvendelse av en rotasjonsinndamper, hvilket ga 104,6 g gult, stivnet skum. Etter oppløsning av dette residuet i CH2CI2 (750 ml), ble pyridin (200 g, 2,53 mol) tilsatt, fulgt av AC2O (261,1 g, 2,56 mol) i én porsjon. Etter at den resulterende eksoterm som økte temperaturen fra 28° til 47°, hadde avtatt, ble DMAP (1,56 g, 13 mmol) tilsatt. Reaksjonen ble stanset etter 1,5 timer ved tilsetning av H2O (1,8L) én gang. HPLC-analyse viste at reaksjonen var fullstendig. Blandingen ble ekstrahert 2x med CH2CI2 (totalt volum 2,7L); de samlede organiske lag ble vasket 2x med IN HC1 (1,8L), 2x med mettet, vandig natriumklorid-løsning (1,8L), før tørking over MgSCv Etter inndamping ved anvendelse av en rotasjonsinndamper, ble residuet omkrystallisert fra absolutt EtOH (750 ml), hvilket ga 89,5 g av det ønskede tetraacetylerte P-C-glukosid som et hvitt, fast stoff. Moderluten inneholdt det korresponderende a-C-glukosid, så vel som en mer polar furanose-isomer.

Alternativt kan O-metylglukosidet fra Del D først acetyleres og deretter reduseres, hvilket gir det ønskede tetraacetylerte C-arylglukosid ved anvendelse av følgende prosedyre.

En løsning av O-metylglukosid (3,0 g, 6,8 mmol) fra Del D i toluen (45 ml) som inneholdt diisopropyletylamin (6,9 ml, 40 mmol), ble avkjølt til 0°, før tilsetning av eddiksyreanhydrid (3,35 ml, 35,5 mmol) og DMAP (84 mg, 0,68 mmol). Løsningen fikk gradvis varmes opp til 20°, og etter seks timer viste tlc-analyse fullstendig omdanning til tetraacetat. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 50 ml 20% H3PO4. Etter fraseparering av laget, ble den vandig fasen ekstrahert 2x med toluen. De samlede organiske faser ble vasket lx med 50 ml H20 før inndamping under vakuum. Den resulterende oljen ble oppløst i 20 ml toluen og inndampet igjen, hvilket ga en tykk olje (4,15 g) som ble anvendt uten ytterligere rensing.

En løsning av den ovennevnte rå olje (4,15 g, 6,8 mmol) i MeCN (60 ml) som inneholdt én ekvivalent H20 (123 mg, 6,8 mmol), ble avkjølt til 0°, før tilsetning av Et3SiH (3,27 ml, 20,5 mmol), fulgt av BF3*Et20 (1,73 ml, 13,7 mmol). Etter omrøring i 1 time fikk løsningen oppvarmes til 20°. Etter 4 timer og straks periodisk HPLC-analyse viste at reaksjonen ikke fortsatte over 60%, ble ytterligere 2 ml EtaSiH og 1 ml BF3-Et20 tilsatt. To timer senere viste HPLC-analyse at det ikke var noe utgangsmateriale igjen. Etter tilsetning av vandig NaHCC>3 for å stanse reaksjonen, ble blandingen omrørt i 30 min før den ble ekstrahert 3x med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket lx med vandig NaHC03 og mettet, vandig natriumklorid-løsning, før tørking over Na2S04. Oljen som ble oppnådd etter inndamping under vakuum, ble oppløst i 70 ml varm 25% EtOAc/heksan. Etter avkjøling ble det utkrystallisert 2,45 g ønsket tetraacetylert p-C-arylglukosid som deretter ble isolert ved filtrering.

En omrørt 20° løsning av tetraacetylert p-C-glukosid (27,2 g, 49 mmol) (fremstilt som beskrevet i Del E), i 480 ml 2:3:1 THF/MeOH/H20, ble tilsatt LiOH H20 (2,3 g, 57 mmol). Etter omrøring natten over ble de flyktige stoffene fjernet ved anvendelse av en rotasjonsinndamper. Etter oppløsning i EtOAc (300 ml) ble residuet vasket lx med mettet, vandig natriumklorid-løsning (150 ml), lx med mettet, vandig natriumkloird-løsning (50 ml) som inneholdt 10 ml 5% vandig KHSO4, og til slutt med mettet, vandig natriumklorid-løsning (50 ml), før tørking over Na2S04. De flyktige stoffene ble fjernet ved anvendelse av en rotasjonsinndamper, og den resulterende olje i en minimal mengde CH2CI2, skummet under vakuum, og ga 20,4 g ønsket tittelforbindelse; C-arylglukosid, som et glassaktig, off-white, fast stoff som inneholdt 0,11 mol% EtOAc.

HPLC-retensjonstid: 7,08 min, 94% ren, YMC S5 C-18 4,6x50mm kolonne, 2,5 ml/min,

deteksjon ved 220nM; 8 min gradient 0-100% B, hold 5 min ved 100% B. Løsningsmiddel A: 10% MeOH/H20 + 0,2 % H3P04. Løsningsmiddel B: 90% MeOH/H20 + 0,2 % H3P04.

'H-NMPv (500 MHz, CD3OD) 5 7,33 (d, 1H, J=6 Hz), 7,31 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,31 (dd, 1H, J=6 Hz, J=2,2 Hz), 7,07 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,78 (d, 2H, J=8,8 Hz), 4,07-3,90 (m, 7H), 3,85 (d, 1H, J=10,6 Hz), 3,69 (dd, 1H, J=5,3, 10,6 Hz), 3,42-3,25 (m, 4H) Hz), 1,34 (t, 3H, J=7 Hz).

<13>C-NMR (125 MHz, CD3OD) 5 158,8,140,0,139,9,134,4,132,9,131,9,130,8,130,1, 128,2, 115,5, 82,9, 82,2, 79,7, 76,4,71,9, 64,5, 63,1,39,2,15,2.

Anal: Beregnet for C21H25CIO6 LC-MS [M+Na<+>] 431; funnet 431.

Claims

1. Forbindelse som har strukturen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en stereoisomer derav.

2. Forbindelse som definert i krav 1, som har strukturen

3. Farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse som definert i krav 1, og en farmasøytisk akseptabel bærer for denne.

4. Farmasøytisk kombinasjon som omfatter en SGLT2-inhibitor-forbindelse som definert i krav 3, og et antidiabetisk middel som ikke er en SGLT2-inhibitor, et middel for behandling av komplikasjoner ved diabetes, et antifedme-middel, et antihypertensivt middel, et antiblodplate-middel, et antiaterosklerotisk middel og/eller et lipidsenkende middel.

5. Farmasøytisk kombinasjon som definert i krav 4, som omfatter nevnte SGLT2-inhibitor-forbindelse og et antidiabetisk middel.

6. Kombinasjon som definert i krav 5, hvor det antidiabetiske midlet er 1,2, 3 eller flere av et biguanid, en sulfonylurea-forbindelse, en glukosidase-inhibitor, en PP AR y-agonist, en dobbel PP AR a/y-agonist, en aP2-inhibitor, en DP4-inhibitor, en insulin-sensibilisator, et glukagonlignende peptid-1 (GLP-1), insulin, et meglitinid, en PTP1B-inhibitor, en glykogenfosforylase-inhibitor og/eller en glukose-6-fosfatase-inhibitor.

7. Kombinasjon som definert i krav 6, hvor det antidiabetiske midlet er 1,2, 3 eller flere av metformin, glyburid, glimepirid, glipyrid, glipizid, klorpropamid, gliclazid, akarbose, miglitol, pioglitazon, troglitazon, rosiglitazon, insulin, Gl-262570, isaglitazon, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-l 19702, AJ9677, repaglinid, nateglinid, KADI 129, AR-H039242, GW-409544, KRP297, AC2993, LY315902 og/eller NVP-DPP-728A.

8. Kombinasjon som definert i krav 5, hvor vektforholdet mellom SGLT2-inhibitor-forbindelsen og det antidiabetiske midlet er i området fra ca. 0,01 til ca. 300:1.

9. Kombinasjon som definert i krav 4, hvor antifedme-midlet er en beta-3-adrenerg agonist, en lipase-inhibitor, en serotonin-(og dopamin-)reopptaks-inhibitor, en tyreoidreseptor-beta-forbindelse og/eller et anorektisk middel.

10. Kombinasjon som definert i krav 9, hvor antifedme-midlet er orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramin, topiramat, axokin, dexamfetamin, fentermin, fenylpropanolamin og/eller mazindol.

11. Kombinasjon som definert i krav 4, hvor det lipidsenkende middel er en MTP-inhibitor, en HMG CoA-reduktase-inhibitor, en squalensyntetase-inhibitor, et fibrinsyre-derivat, en oppregulator av LDL-reseptor-aktivitet, en lipoksygenase-inhibitor eller en ACAT-inhibitor.

12. Kombinasjon som definert i krav 11, hvor det lipidsenkende middel er pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, nisvastatin, visastatin, atavastatin, rosuvastatin, fenofibrat, gemfibrozil, clofibrat, avasimibe, TS-962, MD-700 og/eller LY295427.

13. Kombinasjon som definert i krav 11, hvor vektforholdet mellom SGLT2-inhibitoren og det lipidsenkende middel er i området fira ca. 0,01 til ca. 300:1.

14. Anvendelse av en forbindelse som definert i krav 1 til fremstilling av et terapeutisk preparat for å behandle eller forsinke utvikling eller debut av diabetes, diabetisk retinopati, diabetisk nevropati, diabetisk nefropati, forsinket sårheling, insulinresistens, hyperglykemi, hyperinsulinisme, forhøyede blodnivåer av fettsyrer eller glycerol, hyper-lipidemi, fedme, hypertriglyceridemi, syndrom X, diabetiske komplikasjoner, aterosklerose eller hypertensjon, eller for å øke nivået av lipoproteiner med høy tetthet.

15. Anvendelse ifølge krav 14, hvor SGLT2-inhibitor-forbindelsen har strukturen

16. Anvendelse av en forbindelse som definert i krav 1 til fremstilling av et terapeutisk preparat for behandling av type II diabetes, eventuelt i kombinasjon med et annet antidiabetisk middel, et middel for behandling av komplikasjoner ved diabetes, et antifedme-middel, et anti-hypertensivt middel, en antiblodplate-middel, et antiaterosklerotisk middel og/eller et hypolipidemisk middel.

17. Forbindelse som har strukturen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller alle stereoisomerer derav.