UA77306C2 - С-арил глюкозидні sglt2 інгібітори та спосіб їх застосування - Google Patents

Abstract

Даний винахід належить до сполук, які є інгібіторами SGLT2 і мають формулу І, а також до способу лікування цукрового діабету та супутніх йому станів, що полягає у використанні достатньої для інгібування SGLT2 кількості зазначених вище сполук як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з іншими антидіабетичними та лікарськими препаратами. (І)

Description

собів, таких як бігуанід, похідну сульфонілсечови- до цукрового діабету станів, при якому ссавцю ни, інгібітор глюкозидази, РВАВ ХУ агоніст, РВАВ вводять терапевтично ефективну кількість сполуки а/У подвійний агоніст, інгібітор ар, інгібітори за п.1.

ОрРА, сенсибілізатор інсуліну, глюкагоноподібний 15. Спосіб за п.14, який відрізняється тим, що су- пептид-! (СІ Р-1), інсулін, меглітинід, інгібітор путніми цукрового діабету станами є діабетична

РТР'ІВ, інгібітор глікогенфосфорилази і/або інгібі- ретинопатія, діабетична нейропатія, діабетична тор глюкозо-б-фосфатази. нефропатія, рани, інсулінова резистентність, гіпер- 7. Фармацевтична композиція за п.б, яка додатко- глікемія, гіперінсулінемія, підвищений рівень жир- во містить 1, 2, З або більше антидіабетичних за- них кислот або гліцерину, гіперліпідемія, ожиріння, собів, таких як метформін, глубірид, глімепірид, гіпертригліцеридемія, синдром Х, ускладнення гліпірид, гліпізид, хлорпромамід, гліклазид, акар- діабету, атеросклероз або гіпертензія, а також боза, міглітол, піоглітазон, троглітазон, розігліта- підвищення рівня ліпопротеїнів високої щільності. зон, інсулін, С1-262570, ізаглітазон, УТТ-501,. ММ- 16. Спосіб за п.14 або 15, який відрізняється тим, 2344, 1895645, УМ-440, В-119702, АШОб677, репа- що сполука, яка являє собою інгібітор 501 12, має глінід, натеглінід, КАО1129, АВ-НОЗ9242, СМУ- структуру 409544, КАР297, АС2993, І 315902 і/або ММРр- а оте

ОРР-728А. с 8. Фармацевтична композиція за п.5, яка містить о с сполуку, що являє собою інгібітор 501 2, у ваго- но вому співвідношенні до антидіабетичного засобу, ної зон що знаходиться в межах від 0.01 до 3001. Он й 9. Фармацевтична композиція за п.4, яка містить 17. Спосіб лікування цукрового діабету 2-го типу, засіб для лікування ожиріння, такий як агоніст бе- при якому ссавцям, що потребують лікування вво- та-З-адренергічних рецепторів, інгібітор ліпази, дять терапевтично ефективну кількість сполуки за інгібітор зворотного захоплення серотоніну (або п.1 як самостійно, так і в комбінації з іншим антиді- допаміну), засіб для впливу на бета-рецептори абетичним засобом, засобом для лікування ускла- щитовидної залози і/або аноректичний засіб. днень діабету, засобом для лікування ожиріння, 10. Фармацевтична композиція за п.9, яка як засіб антигіпертензивним засобом, антитромбоцитар- для лікування ожиріння містить орлістат, АТІ--962, ним засобом, антиатеросклеротичним засобом

АШЧеб77, 1750355, СРЗ31648, сибутрамін, топіра- і/або гіполіпідемічним засобом. мат, аксокін, дексамфетамін, фентермін, феніл- 18. Сполука, що має структуру, вибрану з пропаноламін і/або мазиндол. ок ов 11. Фармацевтична композиція за п.4, яка містить а с а с засіб для зниження рівня ліпідів в крові, такий як с с інгібітор МТР, інгібітор, ГМГ-КоА-редуктази, інгібі- но о со о тор скваленсинтетази, похідну фібрової кислоти, Ку є я, . бод но он Асо ОАс регулятор активності рецептора ЛПНП, інгібітор бн Одес ліпоксигенази або інгібітор АСАТ. о-н ов 12. Фармацевтична композиція за п.11, яка як за- с 7 СІ с сіб для зниження рівня ліпідів в крові містить пра- м; с вастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, но о. а лсо о оме церівастатин, флувастатин, нісвастатин, візаста- поря аа тин, атавастатин, розувастатин, фенофібрат, гем- шо я м ми фіброзил, клофібрат, авасимібе, 715-962, МО-700 ов ов ов а/або І у295427. с 7 с с! с 13. Фармацевтична композиція за п.11, в якій спо- с с с лука, що являє собою інгібітор 501 Т2, присутня у | В; у ваговому співвідношенні до засобу для зниження або ї фармацевтично прийнятна сіль всі її сте- рівня ліпідів в крові, що знаходиться в межах від . й й 0,01 до 300:1. реоізомери або естери, що являють собою пролі- 14. Спосіб лікування або уповільнення прогресу- Ки. вання або початку цукрового діабету та супутніх

Даний винахід належить до С-арил глюкозидів, препаратів і в комбінації з одним, двома або біль- що є інгібіторами натрій-залежних переносників шою кількістю інших лікарських засобів, таких як глюкози, які можна виявити в кишечнику та нирках антигіперліпідемічні препарати. (5 2), а також способу лікування цукрового діа- Приблизно 100 міліонів людей у всьому світі бету, переважно цукрового діабету 2-го типу, гіпе- страждають від цукрового діабету 2-го типу рглікемії, гіперінсулінемії, ожиріння, гіпертригліце- (МІООМ), якому притаманна гіперглікемія, що є ридемії Синдрому Х, ускладнень цукрового наслідком надлишкового продукування глюкози діабету, атеросклерозу і супутних станів, що поля- печінкою та інсулінорезистентності периферичних гає у використанні таких С-арил глюкозидів як у тканин, причину яких до цього часу не з'ясовано. вигляді монотерапії, так і у комбінації з одним, Гіперглікемію вважають основним фактором ризи- двома або більшою кількістю антидіабетичних ку для розвитку ускладнень цукрового діабету, і,

ймовірно, вона вносить безпосередній вклад в глюкози в 51 сегменті проксимальних канальців, погіршення секреції інсуліну, яку можна спостері- оскільки практично вся натрій-залежна активність гати при розвиненому цукровому діабеті 2-го типу. транспорту глюкози, що визначається мРНК, виді-

Нормалізація рівня глюкози в плазмі крові у паціє- леною з коркової речовини нирок щура, інгібується нтів, що страждають від МІООМ, дозволить покра- антисмисловим олігонуклеотидом, специфічним щити секрецію інсуліну і уповільнити розвиток до 5012 щура. Можливо, що ген 501 Т2 відпові- ускладнень цукрового діабету. Можна припустити, дає за деякі форми сімейної глюкозурії, генетично що інгібірування натрій-залежних переносників зумовленого захворювання, при якому у різний глюкози 501 Т2 в нирках буде сприяти нормаліза- спосіб відбувається порушення реабсорбції глюко- ції рівня глюкози в плазмі крові, а також, можливо, зи в нирках. Жоден з цих синдромів, виявлених нормалізації маси тіла за рахунок збільшення екс- наразі, не пов'язаний з 501 Т2-локусом на хромо- креції глюкози. сомі 16. Однак, дослідження високогомологічних

Створення нових безпечних і пероральних ан- ЗО Т2 щурів яскраво свідчить про те, що 501 12 є тидіабетичних засобів також є бажаним для допо- основними натрій-залежними переносниками глю- внення терапії, що вже існує, яка основана на ви- кози в нирках, і дає підставу вважати, що картова- користанні таких препаратів, як похідні ний локус глюкозурії кодує регулятор 501 Т2. Мо- сульфонілсечовини, метформін і інсулін, а також жна зробити припущення, що інгібірування 501 2 для зниження " можливих побічних ефектів, що дозволить знизити рівень глюкози в плазмі крові виникають при використанні Інших зазначених шляхом посилення Її екскреції у хворих на цукро- препаратів, здатних знижувати рівень цукру. вий діабет.

Гіперглікемія є маркером цукрового діабету 2- ЗО1Т1, інший натрій-залежний переносник го типу (МІООМ); стійкий контроль рівня глюкози в глюкози, який ідентичний за своєю амінокислот- плазмі крові може уповільнити розвиток усклад- ною послідовністю 501 Т2 на 6095, експресується в нень і деструкції бета-клітин, яка спостерігається тонкому кишечнику і більш дистальному 53 сегме- при развитку цукрового діабету 2-го типу. В нормі нті проксимальних ниркових канальців. Незважаю- глюкоза плазми крові фільтрується в ниркових чи на подібність амінокислотних послідовностей, клубочках і активно реабсорбується в проксима- 5611 і 501 Т2 мають різні біохімічні властивості. льних ниркових канальцях. Вважають, що основ- Для 50171 молярне співвідношення між іонами ними переносниками, які відповідають за реабсор- Ма" та глюкозою, що транспортується, становить бцію глюкози в проксимальних ниркових 271, тоді як для ЗОЇ Т2 воно дорівнює 1:1. Кт для канальцях, є 50/12. Застосування специфічного іонів Ма" становить 32 і 250-300мМоль для 50111 інгібітора 501 Т - флоризину або його аналогів у і 501 Т2, відповідно. Значения Кт по захопленню гризунів і собак - моделей діабету - призводило до глюкози і неметаболізованого аналога глюкози а- нормалізації рівня глюкози плазми крові шляхом метил-О-глюкопіранозиду (АМО) є подібними для посилення екскреції глюкози з сечею без развитку 5011 і БОЇ Т2, тобто 0.8 і 1.6мМоль (глюкози) та побічних ефектів, пов'язаних з гіпоглікемією. Три- 0.4 і 1.6мМоль (АМоО) для 501 1 і 501 Т2 перено- вале (протягом б місяців) лікування щурів лінії сників, відповідно. Однак ці два переносники знач- 7искКег - моделей діабету - за допомогою інгібітора но різняться за своєю субстратною специфічністю

ЗОЇ Т2 призводило до посилення інсулінової від- щодо цукрів, наприклад, галактози, що є субстра- повіді на глікемію, покращення чутливості тканин том лише для 50111. до інсуліну та перешкоджало розвитку нефропатії Застосування флоризину, специфічного інгібі- та нейропатії у цих тварин при одночасній відсут- тора активності ЗОЇ Т, дозволило іп мімо підтвер- ності будь-яких патологічних змін в нирках і елект- дити цю концепцію, оскільки призвело до посилен- ролітного дисбалансу в плазмі крові. Припускають, ня екскреції глюкози, зниження рівнів глюкози що селективне інгібірування 501 Т2 у пацієнтів, які плазми крові натщесерце і після їжі, а також до страждають від цукрового діабету, дозволить нор- посилення утилізації глюкози без можливих побіч- малізувати рівень глюкози в плазмі крові шляхом них ефектів, пов'язаних з гіпоглікемією, у декількох посилення її екскреції з сечею, а також покращить гризунів і однієї собаки - моделей діабету. Таких чутливість тканин до інсуліну і уповільнить розви- можливих наслідків застосування флоризину про- ток ускладнень. тягом двох тижнів, як іонний дисбаланс в плазмі

Дев'яносто відсотків всієї глюкози, що реабсо- крові, порушення функції нирок і зміна нормальної рбується в нирках, реабсорбується в епітеліальних структури ниркової тканини, виявлено не було. клітинах, які вистилають початковий 51 сегмент Крім того, гіпоглікемія та інші побічні ефекти не ниркових кортикальних проксимальних канальців, були відмічені навіть при застосуванні флоризину і, ймовірно, 50112 є основними переносниками, у здорових тварин, незважаючи на наявність глю- які відповідають за цю реабсорбцію. 501 Т2 являє козурії. Застосування інгібітора ниркових 50/ІТ собою білок, який складається з 672 амінокислот і протягом б місяців призводило до нормалізації включає 14 мембранних сегментів, що перекрива- рівнів глюкози плазми натщесерце і після їжі, пок- ються. Цей білок, переважно, експресується у по- ращення секреції інсуліну і посилення утилізації чатковому 51 сегменті проксимальних ниркових глюкози, а також перешкоджало розвитку нефро- канальців. Субстратна специфічність, залежність патії і нейропатії у щурів, які Є моделями цукрового від іонів натрію та локалізація 501 Т2 поєднуються діабету і ожиріння, при одночасній відсутності гіпо- з такими їх властивостями, як велика ємність та глікемії і патологічних змін з боку нирок. низька афінність. Крім того, дослідження, основані Флоризин не придатний для перорального за- на виснаженні гібридів, показали, що 501 72 є пе- стосування, тому що він є неспецифічним реважаючими натрій-залежними переносниками 501 Т1/551 Т2 інгібітором, який зазнає гідролізу в кишечнику, внаслідок чого утворюється агліконо- К, т і п незалежно один від одного дорівнюють 1-4. вий флоретин, що є сильним інгібітором полегше- Підмножина сполук, (описаних в УМО 98/31697І, них переносників глюкози. Конкурентне інгібіру- включає сполуки, що мають таку структуру: вання полегшених переносників глюкози (ГЛЮТІв) (веж ди є небажаним, тому що воно може призвести до Ї і підсилення інсулінорезистентності периферичних ко тканин, а також сприяти гіперглікемії в центральній но в нервовій системі. Інгібірування 501 Т1 також може ні ту Чон мати серйозні наслідки, які можна простежити на А бою О або (СН -03 спадковому синдромі мальабсорбції глюкози і га- З являє собою во ща (сне бога ил тФфу- лактози (СОМ), при якому мутація ЗОЇ Т1 перено- пу, де п-1-4 день, ц РУ сника призводить до зниження захоплення глюко- | В2 являє собою водень, алкіл, ОН, МН, гало- зи в кишечнику і розвитку діареї та дегідратації, що й с загрожують життю. Різні біохімічні властивості ген, ден або карооксимід, де ть як засоби для 5ОІ1Т1 і 501 Т2, а також відсоток невідповідностей кування і п сполуки ре запальних захво вань їх амінокислотних послідовностей, дозволяють ої р 2, мо й р ' ідентифікувати селективні інгібітори 501 Т2. угоімунних розладів, інфекцій, раку ї Ром ме:

Синдроми сімейної глюкозурії являють собою виразок. ран остеопорозу ЦроВого тромоом, стани, за яких кишковий транспорт глюкози, а та- атеросклерозу тощо. ' кож нирковий транспорт інших іонів ! амінокислот є Даний винахід належить до С-арил глюкозид- нормальним. Пацієнти, які потерпають від сімейної ! глюкозурії розвиваються без відхилень, мають них сполук, Що макдв ку структуру: нормальний рівень глюкози в плазмі крові і не сі З страждають від будь-яких серйозних порушень с здоров'я, незважаючи на інколи досить високі зна- о чення глюкози (110-140г/добу), що екскретується. но ноя

Основні симптоми, що спостерігаються у таких но ї Тон пацієнтів, - це поліфагія, поліурія і полідипсія; при а також до їх фармацевтично прийнятних со- цьому їх нирки функціонують нормально і не ма- лей, всіх можливих їх стереоізомерів І естерів цих ють морфологічних змін. Таким чином, на підставі сполук, що є проліками. цих даних можна зробити висновок про те, що по- Сполука формули І! має здатність інгібірувати рушення ниркової реабсорбції глюкози в нирках, натрій-залежні переносники глюкози, які виявля- очевидно, має мінімальні відстрочені негативні ють в кишечнику і нирках у ссавців, і має цінність наслідки у індивідуумів, які у всьому Іншому є нор- для лікування цукрового діабету і його мікро- і ма- мальними, кросудинних ускладнень, таких як ретинопатія,

Наступні посилання стосуються С-арил глюко- нейропатія, нефропатія, а також для лікування зидних інгібіторів 501 Т2 для лікування цукрового ран. діабету. Даний винахід належить до сполуки формули

ГМО 01/27128| належить до сполук, що мають І, фармацевтичних композицій, що включають цю таку структуру: сполуку, та до способів її застосування. -/ т Крім того, даний винахід належить до способу

У ( рек лікування і уповільнення прогресування або почат- ного. ях че, дв ку діабету, переважно, цукрового діабету 1-го і 2-го

Ки типів, включаючи ускладнення діабету, такі як ре- ши Я он тинопатія, нейропатія, нефропатія; до способу де А являє собою 0, 5, МН або (СНг)п, де п - лікування ран, а також до способу лікування супу- це 0-3; В", ВУ, ї В22 незалежно один від одного є тніх станів, таких як інсулінова резистентність (по- водень, ОН, ОВ, алкіл, СЕЗ, ОСНЕ», ОСЕз, ЗВЯ рушений гомеостаз глюкози), гіперглікемія, гіперін- або галоген, і так далі; ЕЗ і В" незалежно один від сулінемія, підвищення в крові рівня жирних кислот одного являють собою водень, ОН, ОБ22, ОАрил, І гліцерину, ожиріння, Пперліпідемія, включаючи

ОСсН»Арипл, алкіл, циклоалкіл, СЕз, -ОСНЕ», ОСЕ», Гпертригліцеридемію, Синдром х, атеросклероз галоген, і т. д. Вважають, що ці сполуки є інгібіто- гіпертензію, а також до способу підвищення в крові рами 5СІТ2 переносників і, відновідно, можуть рівня ліпопротеїнів високої щільності, що полягає в являти собою засоби для лікування цукрового діа- застосуванні щодо людини, яка потребує ліку- бету та його ускладнень. вання, сполуки формули І. .

ГМО 98/31697| належить до сполук, що мають Даний винахід також належить до способу лб- таку структуру: кування діабету і супутніх станів, що були описані (як вище, який полягає у застосуванні щодо людини, (д--ее яка потребує лікування, терапевтично ефективної кількості суміші сполуки формули І і антидіабетич-

Ов ного засобу іншого типу і/або іншого лікарського де Аг являє собою, крім всього іншого, феніл, засобу, такого як гіполіпідемічний засіб. біфеніл, дифенілметан, дифенілетан і дифеніле- Стани, захворювання і розлади, об'єднані по- тер, В! є глікозид, КЕ? являє собою Н, ОН, аміно, няттям "Синдром Х" (відомий також як метаболіч- галоген, карбокси, алкіл, циклоалкіл або карбок- ний синдром), детально описані (у ЧФопапп55оп .. самідо і ЕЗ являє собою галоген, алкіл, або ацил, а Сіїп. Епаосііпої!. Мегаь., 82, 727-34 (1997).

Термін "інші лікарські засоби", що використо- мання сполуки формули ІМ. вується тут, належить до одного або кількох анти- с ов діабетичних засобів (не до інгібітора 5012 фор- с мули І), одного або кількох засобів проти ожиріння, м антигіпертензивного засобу, антитромбоцитарного дес Ома засобу, антиатеросклеротичного засобу і/або од- доход ного чи більшої кількості гіполіпідемічних засобів Оле (включаючи антиатеросклеротичні засоби). Наступне перетворення сполуки ІМ в сполуку Її

Згідно зі способом, описаним вище, сполуку може бути здійснено шляхом обробки сполуки ЇМ формули І, заявлену відповідно до даного винахо- при температурі 20" відновником, таким як ЕББІН, ду, будуть вводити разом з одним або двома, або В розчиннику, такому як меон, що містить Текв. більшою кількістю антидіабетичних засобів і/або Н?О і кислий каталізатор Льюіса, такий як разом з одним, двома або більшою кількістю інших ВЕз'ЕСО. лікарських засобів (залежно від способу їх введен- Схема 1 в ня), у співвідношеннях від 0.01:1 до 300:1, бажано, д ет й від 0.11 до 1011. А п

Сполуку формули І, заявлену згідно з даним й Й винаходом, можна отримати іх г відповідно до схеми, наведеної нижче, і її опи- "м й су, при цьому температура виражена в значеннях ван й стоградусної шкали. й - в. я

Сполуку формули | можна отримати відповід- а - а я в - но до схеми 1 шляхом обробки сполуки формули ІЇ Б рн гак р и а о-Е ноту Ме Я зон янь, г М с чу с каф Може веюуєтов 4, Ї п 7

Асо о ві й ва Млаю р

Оде х ше 7 основою, такою як ГІОН або Маон, в присут- я 5 ності розчинника, такого як суміш НгО/ТНЕ/МесонН у з зи співвідношенні 1:2:3 або водн. МеонН, або водн. -атчи "ове

ЕН. в

Сполука формули Ії (що являє собою нову Сполуку формули ЇЇ можна отримати згідно зі проміжну сполуку, яка легко кристалізується) за- схемою 2, шляхом 1) додавання холодного ТНЕ безпечує необхідні умови для очистки сполуки розчину арил літію формули М до персильованого формули Па, яку отримують у вигляді суміші с- і р- глюконолактону формули МІ в розчиннику, такому аномерів. як толуол при температурі -757. Потім через 30

Сполуку формули ІЇ можна отримати шляхом хвилин додають розчин кислоти, що містить про- обробки сполуки Іа за допомогою АсгО в розчин- тони, такої як метансульфонова кислота (М5А), в нику, такому як СНеСі2, що містить піридин і ката- метанолі, розчин перемішують при температурі лізатор, такий як диметиламінопіридин (ОМАР). 207 до тих пір, поки не відбудеться повна транс- в у формація проміжного лактолу в сполуку ПЇ. б-в с гак ноги? іа дя М но у Тон ак он ТМЗ. сф 0.

Сполуки формули Іа можуть бути отримані ЩІ шляхом відновлення сполуки формули ЇЇ за допо- мете МІ могою відновного агента, такого як Еїз5ін в роз- тив? чиннику, такому як суміш СНеСіг/мМесм у співвід- Сполука формули МІ може бути отримана ношенні 111 при температурі -107 в присутності шляхом обробки комерційно доступного О- кислого каталізатора Льюїса, такого як ВЕз-ЕБО. глюконолактону силілувальним агентом, таким як а осв хлорид триметилсилілу в розчиннику, такому як 3 ТНЕ, що містить основу, таку як М-метилморфолін.

ШІ Сполука формули М може бути отримана шля- но оме хом обробки сполуки формули МІ! алкіл літієм, ніх он таким як п-ВиГі або 1-Виїйї в розчиннику, такому як он ТНЕ, при температурі -75".

Сполука формули ІЇ може бути альтернативно о-ві отримана із сполуки формули ІП за допомогою с 2 ацетилювання сполуки формули І при викорис- де МІ танні АсгО в розчиннику, такому як толуол або ве й

СНесІ», що містить основу, таку як основа Х юніга Сполуку формули МІ можна легко отримати або ЕМ, і каталізатор, такий як ОМАР, для отри- шляхом обробки сполуки формули І відновним агентом, таким як Еївзін в розчиннику, такому як Ммансо»з- гідрокарбонат натрію суміш СНеСіІг/Месм у співвідношенні 1:1 при тем- Аг аргон пературі 07-20" в присутності кислого каталізатора Мао: азот

Льюіса, такого як ВЕз-ЕСО. хв: хвилина (хвилини) ев год- година (години) сі ле літр прое УТ мл. мілілітр в ря мкл. мікролітр

Сполука формули МІЇЇ може бути отримана за г- грам допомогою реакції ацилювання Фріделя-Крафта з мг- міліграм використанням комерційно доступного етоксибен- мол.-моль. зену (фенетолу) і 2-хлор-5-бромбензоїлхлориду в мМол.- мілімоль розчиннику, такому як СНосСі», що містить еквіва- мекв.- міліеквівалент лент кислого каталізатора Льюїса, такого як АїІСіз КТе кімнатна температура або АЇВгз. нас.:- насичений 2-хлор-5-бромбензоїлхлорид можна легко водн.- водний , отримати із комерційно доступної 2-хлор-5- Т-С- тонкошарова хроматографія бромбензойної кислоти шляхом обробки останньої о НРІС- рідинна хроматографія високого роз- оксалілхлоридом в розчиннику, такому як СНесі», рішення , , що містить ОМЕ в каталітичній кількості. о ЕС/М5- рідинна хроматографія високого роз-

Схема ? рішення/мас-спектрометрія пи як зе ЩЕ М5 або Маз5 Зрес- мас-спектрометрія 7 г -- г р: 3 щ я-- 5 ЯМР- ядерно-магнітний резонанс дна в й В о в т. пл.- точка плавлення на в В Б.Й я Термін "нижчий алкіл", що використовується т тв " тут як самостійно, так і у складі інших термінів, ва якщо додатково не обумовлено щось інше, нале- ве жить до прямих і розгалужених вуглеводневих ок с: МД ШНЯ р ланцюгів, які містять від 1 до 8 атомів вуглецю, а парне а ши слив термін "алкіл" або "алк", що використовується тут я тд вт як самостійно, так і в складі інших термінів, нале-

Далі наведено перелік скорочень хімічних спо- жить до прямих ! розгалужених вуглеводневих лук і термінів, які використовуються для характе- ланцюгів, які містять від 1 до 20 атомів вуглецю, ристики даного винаходу. Ці скорочення відпові- краще від 1 до 10 атомів вуглецю, ще краще від 1 дають вказаним сполукам і термінам по всьому до 8 атомів вуглецю в нормальному ланцюзі, та- тексту опису (якщо у спеціальний спосіб не обумо- кому як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет- влено щось інше) і можуть бути використані як бутил, ізобутил, пентил, гексил, ізогексил, гептил, окремо, так і в поєднанні один з одним. 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,А2-триметилпентил,

Для характеристики даного винаходу викорис- ноніл, децил, ундецил, додецил, а також до їх І3о- тано такі скорочення: мерів із розгалуженими ланцюгами і подібних спо-

Ри- феніл лук, а також до груп, які мають від 1 до 4 замісни-

Вп- бензил ків, таких як галоген, наприклад, Е, Вг, СІ або У або і-Ви- третинний бутил СЕз, алкіл, алкокси, арил, арилокси, арил(арил)

Ме- метил або діарил, арилалкіл, арилалкілокси, алкеніл,

Ее- етил алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, циклоалкілалкіл,

ТМ5- триметилсиліл циклоалкілалкілокси, факультативно заміщений тТве- трет-бутилди метилсиліл амін, гідрокси, гідроксиалкіл, ацил, алканоїл, гете-

ТНЕ: тетрагідрофуран роарил, гетероарилокси, циклогетероалкіл,

ЕБО- диетиловий етер арилгетероарил, арилалкоксикарбоніл, гетероари-

ЕОАС- етилацетат лалкіл, гетероарилалкокси, арилоксиалкіл, арило-

ОМЕ- диметилформамід ксиарил, алкіламіно, алканоїл аміно, арилкарбоні-

МеОне метанол ламіно, нітро, ціано, тіол, галоалкіл, тригалоалкіл

ОН етанол і/або алкілтіо.

І-РгОН- ізопропанол Термін: "циклоалкіл", що використовується тут

НОАс або АСОН- оцтова кислота як самостійно, так і в складі інших термінів, якщо

ТЕА- трифтороцтова кислота додатково не було обумовлено щось інше, нале-

І-РгоМЕєТе диїзопропілетиламін жить до насичених або частково насичених (мають

ЕввМ- триєтиламін 1 або 2 подвійні зв язки) циклічних вуглеводневих

ОМАР- 4-диметиламінопіридин груп, які мають від 1 до З кілець і включають моно-

Мавние: борогідрат натрію циклічний алкіл, біциклічний алкіл і трициклічний п-Висі- п-бутиллітій алкіл, кільця яких складаються в цілому з 3-20

Ра/С- паладій на вуглеці атомів вуглецю, бажаніше, 3 3-10 атомів вуглецю, і

КОН- гідроксид калію можуть бути об'єднані з 1-2 ароматичними кільця-

Маон- гідроксид натрію ми, як описано для арилу, що включають циклоп-

ПОНне гідроксид літію ропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, цик-

КСО»: карбонат калію логептил, циклооктил, циклодецил і циклододецил, циклогексеніп, льний замісник, згаданий тут.

Терміни "нижчий алкокси", "алкокси", "арилок- х г си" або "аралкокси", що використовуються тут як " , к к к є самостійно, так і в складі інших термінів, якщо до- датково не було обумовлено щось інше, належать причому будь-яка з цих груп може бути факу- до будь-яких груп алкілу, аралкілу або арилу, зга- льтативно заміщена 1-4 замісниками, такими як даних вище, зв'язаних з атомом кисню. галоген, алкіл, алкокси, гідрокси, арил, арилокси, Терміни "нижчий алкілтіо", "алкілтіо", "арилтіо" арилалкіл, циклоалкіл, алкіламідо, алканоїламіно, або "аралкілтіо", що використовуються тут як са- оксо, ацил, арилкарбоніламіно, аміно, нітро, ціано, мостійно, так і в складі інших термінів, якщо додат- тіол і/або алкілтіо і/або будь-яким алкільним заміс- ково не було обумовлено щось інше, належать до ником. ще будь-яких груп алкілу, аралкілу або арилу, згада-

Термін "алканоїл", що використовується тут як них вище, зв'язаних з атомом сірки самостійно, так і в складі інших термінів, належить Термін "полігалоалкіл", що використовується до алкілу, зв'язаного з карбонільною групою. тут, належить до "алкіл" групи, охарактеризованої

Термін "галоген" або "гало", який використову- вище, яка має від 2 до 9, переважно, від 2 до 5 еться тут як самостійно, так і в складі Інших термі- гало-замісників, таких як Е або СІ, бажано Е, таких нів, належить до хпору, брому, фтору та йоду; при як СЕЗСН», СЕз або СЕЗСЕ»СН». цьому хлор і фтор Є найбільш бажаними. Термін "полігалоалкілокси", що використову-

Термін "он металу" належить до іонів лужних ється тут, належить до "алкокси" або "алкілокси" металів, таких як натрій, калій або літій, і до іонів групи, охарактеризованої вище, яка має від 2 до 9, лужноземельних металів, таких як магній і кальцій, переважно, від 2 до 5 гало-замісників, таких як Е а також цинк ї алюміній. , або СІ, переважно, Е, таких як СЕЗСНгО, СЕзО або

Термін "арил" або "Арил", що використовуєть- СЕЗСЕСНО. ся тут як самостійно, так і в складі інших термінів, Термін "естери, що являють собою проліки" якщо додатково не було обумовлено щось інше, який використовується тут, належить до естерів і належить до моноциклічних і біциклічних аромати- карбонатів, отриманих при взаємодії одного або чних груп, які мають від 6 до 10 атомів вуглецю в більшої кількості гідроксилів сполук формули І з кільці (таких як феніл або нафтил, включаючи 1- алкіл, алюкокси або арил-заміщеним ацилюючим

Н Н ' нафтил і 2-нафтил), які можуть , необов язково агентом при використанні методів для отримання включати 1-3 додаткових кільця, об'єднаних з вуг- ацетатів, півалатів, метил карбонаті в, бензоатів і лецевих кільцем або гетероциклічним кільцем (та- їм подібних сполук, добре відомих фахівцям у цій ким як, наприклад, кільце арилу, циклоалкілу, ге- галузі. Крім того, з рівня техніки відомі естери, на тероарилу або циклогетероалкілу, наприклад, основі карбонових і фосфорних кислот, такі як ме- 8 Цу, З го- гО- тиловий, етиловий, бензиловий і т.д. щ п вк с на ВЕ НВ в Я Прикладами таких естерів є: спон й сну, г. етоувурюнут х - и тре е Го «1 я о (сода.

Є | я он | р ту о є 1Е іди: А ' сувососин ,

В тому випадку, коли сполуки формули І! пере-

Нут діт ся са са бувають у формі кислот, вони можуть утворювати «оз . пиши ШО кни ме, фармацевтично прийнятні солі, такі як солі лужних в з бо фо Я тій Ти їй і і можуть бути факультативно заміщені за при металів, таких як літій, натрій або калій; солі луж- анятними в ле вими атомами 1.2 або З г а ноземельних металів, таких як кальцій або магній, углец ' ру а також цинк і алюміній, та інші катіони, такі як ми, до складу яких входить водень, гапо, галоал- амоній, хлор, диетаноламін, лізин (О або ГІ), ети- сліенія, ифториетил трифіорметоюм аЛоМ ОЛендиамін, Трет'бутиламін, третоктипамін, три; " трифтор "Тр р й ' (гідроксиметил)амінометан (ТКІ5), М-метил глюко- циклоалкілалкіл, циклогетероалкіл, циклогетероа- замін (ММС), триетаноламін і дегідроабієтиламін. лкілалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл, арилокси, У даному винаході також розглянуто всі сте- арилоксиалкіл, арилалкокси, алкоксикарбоніл, реоізомери сполук як в суміші, так і в очищеному арилкарбоніл, арилалкеніл, аміно карбоніларил, або частково очищеному вигляді. Сполука, заяв- арилтіоарилсульфініл, арилазо, гетероарилалкіл, лена згідно з даним винаходом, може мати асиме- гетероарилалкеніл, гетероарилгетероарил, гете- тричні центри в будь-якому з атомів вуглецю, роарилокси, гідрокси, нітро, ціано, аміно, заміщені включаючи будь-який Е-замісник. Відповідно, спо- аміни, де амін містить 1-2 замісники (до яких на- лука формули | може існувати в формах енантіо- лежать апкіл, арил або будь-яка інша арильна мерів або діастереомерів або їх суміші. При отри- сполука, згадана у визначеннях), тол, апкілтіо, манні сполук можна використовувати рацемати арилтіо, гетероарилтіо, арилтіоалкіл, алюкоксиарил- енантіомери або діастереомери як початкові спо- тіо, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, алкіламінокарбо- луки. Після отримання, енантіомери і діастерео- ніл, ариламінокарбоніл, алкоксикарбоніл, амінока- мери можуть бути розділені за допомогою тради- рбоніл, алкіл карбоніл оКси, арилкарбонілокси, ційних методів, таких як хроматографія або алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, арилсу- фракційна кристалізація льфініл, арилсульфінілалкіл, арилсульфоніламіно і При необхідності сполуки формули ! можуть арилсульфонаміно карбоніл і/або будь-який алкі-

бути використані в комбінації з одним або кількома Мо4,904,769І або міглітол (описаний в патенті США іншими антидіабетичними засобами або одним чи Мо4,639,436|, які можуть застосовуватись в одна- кількома іншими лікарськими засобами, які можна кових або різних оральних дозованих формах. вводити як перорально в однаковій дозованій фо- Сполуку формули І в такому випадку вводять у рмі, а також в окремій оральній дозованій формі ваговому співвідношенні до інгібітора глюкозидази, або шляхом ін'єкції. що становить 0.01:1-100:1, переважно, 0.5:1-5071.

До таких антидіабетичних засобів, які можуть Сполука формули | може застосовуватись в бути застосовані разом з інгібіторами 501 Т2 фор- комбінації з РРАЕ у агоністом, таким як оральний мули І, належать 1,2,3 або більше антидіабетич- антигіпоглікемічний препарат тіазолідиндіон або них засобів або антигіперглікемічних засобів, інший сенсибілізатор інсуліну (який має інсулін- включаючи стимулятори секреції інсуліну чи сен- сенсибілізуючий ефект у пацієнтів з МІООМ), такий сибілізатори інсуліну, чи інші антидіабетичні засо- як троглітазон (КегцшіпФ фірми Умагпег-І атбегї, би, переважно ті, що мають інший, ніж у інгібіторів описаний в патенті США Ме4,572,9121|, розіглітазон 501 Т2, механізм дії і включають бігуаніди, похідні (ЗКВ), піоглітазон (Такеда), МОСС-555 фірми сульфонілсечовини, інгібітори глюкозидази, РРАК Міїзирізпі (описаний в патенті США Ме5,594,0161, у агоністи, такі як тіазолідиндіони, ага інгібітори, СІ -262570 фірми СіІахо-УеІсоте, енглітазон (СР-

РРАК а/у подвійні агоністи, інгібітори дипептидил 68722 фірми Ріїгегї) або дарглітазон (СР-86325 пептидази ІМ (ОРА4) і/або меглітиніди, а також інсу- фірми Ріїгег, ізаглітазон (МІТ/)89), 9тТт-501 лін, глюкагоноподібний пептид 1, інгібітори РТРІ1В, (УРМТ/РФ), І-895645 (Мет), в-119702 інгібітори глікоген-фосфорилази і/або інгібітори (ЗакуолЛл/і), ММ-2344 (Ог. Кедау/мм) або УмМ-440 глюкозо-6-фосфатази. (Уатапоиспі), переважно, розіглітазон і піогліта-

До інших лікарських засобів, які можуть засто- зон. совуватись разом з інгібіторами 501 Т2 формули І, Сполуку формули І в такому випадку вводять у належать засоби для лікування ожиріння, антигі- ваговому співвідношенні до тіазолідиндіону, що пертензивні засоби, антитромбоцитарні засоби, становить 0.01:1-1001, переважно, 0.2:1-1071. антиатеросклеротичні засоби і/або гіполіпідемічні Похідні сульфонілсечовини та тіазолідиндіон в засоби. кількостях, менших, ніж 150мг орального антидіа-

Інгібітор 5012 формули І також може засто- бетичного засобу, можуть бути об'єднані в одну совуватись разом з лікарськими засобами для лі- таблетку зі сполукою формули І. кування ускладнень діабету. До таких лікарських Сполуку формули | можна також застосовува- засобів належать інгібітори РКС і/або інгібітори ти в комбінації з антигіперглікемічним засобом,

АСЕ. таким як інсулін або глюкагоноподібний пептид

Вважають, що застосування сполук формули | 1(С2ІР-1), такий як С Р-1(1-36)амід, СГ Р-1(7- в комбінації з 1,2,3 або більшою кількістю інших Зб)амід, СІ Р-1(7-37), як описано |в патенті США антидіабетичних засобів призводить до більш від- Ме5,614,492 Набрепег|, наведеному тут у вигляді чутного антигіперглікемічного ефекту, ніж при ви- посилання, а також АС2993 (Атуїеп) і ГМ-315902 користанні цих же препаратів поодинці, і більшого, (СІПу), які можна вводити шляхом ін'єкції, інтрана- ніж загальний адитивний антигіперглікемічний зально, трансдермально або букально. ефект, викликаний цими ж препаратами. У випадку їх використання метформін, похідні

Таким антидіабетичним засобом може бути сульфонілсечовини, такі як глубірид, глімепірид, оральний антигіперглікемічний препарат, перева- гліпірид, гліпізид, хлорпромамід і гліклазид, та інгі- жно з групи бігуаніду, такий як метформін або фе- бітори глюкозид ази, такі як акарбоза і міглітол, нформін, або їх солі, переважно, метформін НОСІ. або інсулін (ін'єкційний, пульмонарний, букальний

У тому випадку, коли як додатковий антидіа- або оральний), можуть бути застосовані відповід- бетичний засіб використовується препарат з групи но до рецептур, наведених вище, в кількостях і бігуаніду, сполуку формули | вводять у ваговому дозах, вказаних в настільному довіднику лікаря. співвідношенні до цього препарату, що дорівнює У випадку їх використання, метформін і його 0.01:1-1001, переважно, 0.1:1-5:71. солі можуть застосовуватись у кількостях, що зна-

Також додатковим антидіабетичним засобом ходяться в межах від 500 до 2000мг на добу, які може, переважно, бути засіб із групи похідних су- можуть бути введені як одноразово, так і в розді- льфонілсечовини, такий як глубірид (відомий та- лених дозах від одного до чотирьох разів на добу. кож як глібенкламід), глімепірид (описаний в па- У випадку їх використання, анти діабетичні за- тенті США Мо4,379,785|, гліпізид, гліклазид або соби з групи тіазолідиндіонів можуть бути застосо- хлорпропамід, або будь-який відомий засіб із цієї вані в кількостях, що знаходяться в межах від 0.01 групи, або інший антигіперглікемічний засіб, що до 2000мг на добу, які можуть бути введені як од- впливає на АТФ-залежні канали р-клітин; глубірид норазово, так і в розділених дозах від одного до і гліпізид є більш бажаними і можуть бути застосо- чотирьох разів на добу. вані в однакових або різних оральних дозованих У випадку його використання, інсулін може бу- формах. ти застосований відповідно до рецептур, наведе-

Сполуку формули І в такому випадку вводять у них вище, в кількостях і дозах, вказаних в настіль- ваговому співвідношенні до похідного сульфоні- ному довіднику лікаря. лсечовини, що становить 0.01:1-100:1, переважно, У випадку їх використання, СІ Р-1 пептиди мо- 0.2-107. жуть бути застосовані у вигляді оральних защічних

Крім того, додатковим антидіабетичним засо- лікарських форм, введених інтраназально або па- бом може бути засіб з групи інгібіторів глюкозида- рентерально, як описано (|в патентах США зи, такий як акарбоза (описана в патенті США Ме5,346,701 (ТпегаТесі), 5,614,492 і 5,631,2241|,

наведених тут у вигляді посилань. тенті США Ме5,760,246, патенті США Ме5,827,875,

Крім того, антидіабетичним засобом, який мо- патенті США Ме5,885,983, а також в патенті США же застосовуватись разом зі сполукою формули І, Мо5,962,440І. Прийнятним є кожен з інгібіторів може бути РРАЕ а/у подвійний агоніст, такий як МТР, описаний у вищезгаданих документах. Всі

АВ-НОЗ39242 (Авіга/лепеса), сУУу-409544 ((Махо- вищезгадані патенти США і заявки наведені тут як умейсоте), КеЕР297 (Куогіп МегскК), а також засоби, посилання. описані у Муракамі і співавт. "Новий сенсибіліза- Гіполіпідемічним засобом може бути засіб із тор інсуліну працює як коліганд для альфа рецеп- групи інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, яка включає тора, що активується пероксисомною проліфера- (не обмежуючи вказані) мевастатин та споріднені цією (РРАК альфа), і для гама РРАК. Вплив РРАК сполуки, (описані в патенті США Ме3,983,140); ло- активізації на неправильний метаболізм ліпідів у вастатин (мевінолін) і споріднені сполуки, (описані печінці у щурів лінії 2исКег, що страждають від в патенті США Ме4,231,938)|; правастатин і спорід- ожиріння", Діабет 47, 1841-1847 (1998), а також нені сполуки, (описані в патенті США Ме4,346,227|; засоби, розкриті в заявці Меб60/155,400 від 22 вере- симвастатин і споріднені сполуки, (описані в пате- сня 1999), згаданій тут у вигляді посилання, які нтах США Мое4,448,784 і 4,450,171). Гіполіпідеміч- вводять у вказаних там дозуваннях; кращими є ними засобами також можуть бути сполуки, (опи- сполуки, згадані у зазначеній вище заявці як най- сані в заявках США на патент Мобо/211,594 і більш прийнятні. 60/211,595). До інших інгібіторів ГМГ-КоА редукта-

Іншим антидіабетичним засобом може також зи, що можуть бути застосовані відповідно до да- бути інгібітор аР2, такий як той, що описаний |(в ного винаходу, належать (не обмежуючи вказані) заявці на патент США Ме09/391,053 від 7 вересня флувастатин, (описаний в патенті США 1999, і в заявці на патент США Меб0/127,745 від 5 Ме5,354,772|; церівастатин, (описаний в патентах квітня 1999І, який застосовують в дозуваннях, вка- США Ме5,006,530 і 5,177,0801|; аторвастатин, (опи- заних там. Переважними є сполуки, згадані в за- саний в патентах США Мо4,681,893, 5,273,995, значених вище заявках як найбільш прийнятні. 5,385,929 і 5,686,104|; атавастатин (нівастатин

Крім того, іншим антидіабетичним засобом фірми Міззап/ЗапКуо (МК-104)), (описаний в патен- може бути інгібітор ОРА, такий як той, що (описа- ті США Мо5,011,9301; візастатин фірми 5Піоподі- ний в М/099/38501, М/099/46272, УМО99/67279 Азіга//епеса (20-4522), |описаний в патенті США (РЕОВІОЮНИОС), МУО99/67278 (РАВОВІОЮВИиС), Мо5,260,4401, споріднені до статинів сполуки, (опи-

М/О099/61431 (РРВОВІОЮВТИОС), ММР-ОРР7?28А) (1- сані в патенті США Мое5,753,675); піразолові анало-

МЦ2-К5-ціанопіридин-2-їл)аміно|етил|аміно|ацетилі- ги похідних мевалонолактону, (описані в патенті 2-ціано-(5)-піролідин)(Момагів) (переважно), як США Мое4,613,610)|, інденові аналоги похідних описано у Нипдез еї а!., Віоспетізігу, 38(36),11597- мевалонолактону, (описані в заявці РСТ УМО 11603, 1999, Т5І-225 (триптофіл-1,2,3,4- 86/03488)|;. 6-(2-(заміщений-пірол-1-їл)-алкіл)упуран- тетрагідроізохінолін-З3-карбоксильна кислота (опи- 2-они та їх похідні, (описані в патенті США сано у Хатада еї аї., Віогд.5. Месі. Спет. Гей. 8 Мо4,647,576); 50-45355 дихлорацетат фірми зеагі (1998) 1537-1540, 2-ціанопіролідиди і 4- (3-заміщена похідна сполука пентандіоєвої кисло- ціанопіролідиди, як описано у Ав5ПпПУогій еї аї., ти); імідазолові аналоги похідних мевалонолакто-

Віоогд.5. Мей. Спет. Гей., МоІ.6, Мо.22, стр.1163- ну, (описані в заявці РСТ УМО 86/070541|; похідні 3- 1166 і 2745-2748 (1996)), що застосовується в до- карбокси-3-гідрокси-пропан-фосфонової кислоти, зуваннях, вказаних у зазначених вище поси- (описані в патенті Франції Мо2,596,3931|; похідні 2,3- ланнях. двохзаміщеного піролу, фурану і тіофену, (описані

Сполукою із групи меглітиніду, яка може бути в заявці на європейський патент Ме0,221,0251; на- застосована разом зі сполукою формули !/, може фтилові аналоги мевалонолактону, (описані в па- бути репаглінід, натеглінід (Момапів) або КАО01229 тенті США Мо4,686,237|; октагідрогнафталени, (РЕ/Кіззеї); рапаглінід є найбільш прийнятним. (описані в патенті США Ме4,499,289|, кето-аналоги

Інгібітор 50172 формули І! у такому випадку мевіноліну (ловастатин), (описані в заявці на євро- вводять у ваговому співвідношенні до меглітиніду, пейський патент Ме0,142,146 АЗІ, хінолінові і піри-

РРАК у агоніста, РРАК с/у подвійного агоніста, динові похідні (описані в патентах США ара2 інгібітора або ОРА інгібітора, що становить Мо5,506,219 і 5,691,3221|. 0.01:1-1001, переважно, 0.2:1-1071. Крім того, сполуки фосфінової кислоти, що

Гіполіпідемічні засоби, що можуть бути засто- мають здатність інгібувати ГМГ-КоА редуктазу, і совані разом зі сполукою формули І, можуть вклю- прийнятні для використання відповідно до даного чати 1,2,3 або більше засобів із групи МРТ інгібіто- винаходу, (описані в ЗВ 2205837). рів, інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, інгібіторів До інгібіторів сквален-синтетази, що прийнятні сквален-синтетази, похідних фібрової кислоти, для використання відповідно до даного винаходу, інгібіторів АЛАТ, інгібіторів ліпоксигенази, інгібіто- належать (не обмежуючи вказані) а-фосфоно- рів абсорбції холестерину, інгібіторів кишкового сульфонати, (описані в патенті США Мое5,712,396);

Ма"/жовчна кислота сумісного переносника, регу- інгібітори, (описані у ВШег еї аїЇ., У. Мей. Спет., ляторів активності рецепторів ЛІНП, секвестран- 1988, МоїЇ.31, Мо.10, стр.1869-1871)|, включаючи тів жовчних кислот і/або нікотинову кислоту і її по- ізопреноїд (фосфініл-метил)у фосфонати, а також хідні. інші відомі інгібітори сквален-синтетази, напри-

До МТР інгібіторів, що можуть бути застосова- клад, (описані в патентах США Мо4,871,721 і ні згідно з даним винаходом, належать МТР інгібі- 4,924,024 і ВіПег, 5.А., Мецепзспуапаег, К., тори, (описані в патенті США Ме5,595,872, патенті Ропрірот, М.М., і у Рошнег, СО., Ситепі

США Мое5,739,135, патенті США Ме5,712,279, па- РПпаптасешіїса! Оеєвідп, 2, 1-40 (1996)|.

Крім того, додаткові інгібітори сквален- (АСАТ)7. Разробка серії заміщених похідних М- синтетази, прийнятні для використання відповідно феніл-М'-((1-фенілциклопентил)метилі|сечовини, до даного винаходу, включають терпеноїдні піро- що мають високу гіпохолестеринемічну актив- фосфати, (описані Р. Оїі2 де Міпіейапо еї аї., ». ність", Зіоці еї аІ., Спетігасібв: Огд. Спет. (1995),

Меа. Спет., 1977, 20, 243-249; аналоги фарнесил 8(6), 395-682, або 715-962 (Таівпо Рпаптасеційса! Со. дифосфату А і аналоги пресквален пірофосфату це). (РБО-РР), (описані Согеу і Моіапіє, У. Ат. Спет. Гіполіпідемічним засобом також може бути ре- бос, 1976, 98, 1291-1293); фосфінілфосфонати, гулятор підвищуючої активності рецептора І 02, (описані МеСіага, К.М. еї аї., 9У.А.С.5., 1987, 109, такий як МО-700 (Таіїєно РІаптасеціїса! Со. Ца) 5544| і циклопропани, (описані в дисертації або І 295427 (ЕЇї І Шу).

Сарзоп, Т.І.., червень, 1987, Оері. Мед. Спет. Ш ої Гіполіпідемічним засобом також може бути ін-

Шасі, реферат, таблиця, стор.16,17, 40-43,48-51, гібітор абсорбції холестерину, переважно, резюмеї|. 5СНА8461 фірми ЗПегіпд-Ріоцди, а також засоби,

Іншими гіполіпідемічними засобами, прийнят- (описані в публікаціях "Атеросклероз" 115, 45-63 ними для використання відповідно до даного ви- (1995) і 9. Мед. Спет. 41, 973 (1998)|. находу, є (не обмежуючи вказані) похідні фібрової Гіполіпідемічним засобом також може бути ін- кислоти, такі як фенофібрат, гемфіброзил, клофіб- гібітор кишкового Мо"/жовчна кислота сумісного рат, безафібрат, ципрофібрат, клинофібрат і їм переносника, такий як той, що (описаний в публі- подібні засоби; пробукол та споріднені сполуки, кації "Лікарські засоби майбутнього", 24, 425-430 (описані в патенті США Ме3,674,836)|; (робукол і (1999)). гемфіброзил є найбільш придатними); секвестран- Найбільш прийнятними гіполіпідемічними за- ти жовчних кислот, такі як холестирамін, колести- собами є правастатин, ловастатин, симвастатин, пол і ОЕАЕ - Сефадекс (Зеспоїехб), Роїїсехідеф), а аторвастатин, флувастатин, церівастатин, атавас- також ліпостабіл (Рпопе-Рошепс); Еїваі Е-5050 (М- татин і розувастатин. заміщена похідна етаноламіну); іманіксил. (НОЕ- Згадані вище патенти США наведені тут як по- 402); тетрагідроліпстатин (ТНІ); істигмастанілфо- силання. Дозування лікарських засобів, що засто- сфорилхолін (ЗРС, Коспе); аміно циклодекстрин совуються, відповідає дозуванню, наведеному в (Тапабе Зеїуокі); Аїпотоїо А.-814 (похідна азуле- настільному довіднику лікаря або у зазначених ну); мелінамід (Зйцптйото); Запдої 58-035, вище патентах.

Атегпісап Суапатій СІ-277,082 і СІ -283, 546 (дво- Сполуки формули І, заявлені відповідно до заміщені похідні сечовини); нікотинова кислота; даного винаходу, будуть застосовуватись у ваго- аципімокс; ацифран; неоміцин; р-аміносаліцилова вому співвідношенні до гіполіпідемічних засобів (у кислота; аспірин, полі(діалілметиламін) похідні, випадку їх використання), що становить 500:1- описані в патенті США Ме 4,759,923; четвертинний 1700. амін полі(діалілдиметиламонійхлорид) та іони, такі Дозування, що використовується, повинне бу- як ті, що (описані в патенті США Мое4,027,009|, а ти дібране дуже ретельно відповідно до віку, ваги і також інші відомі засоби, що знижують рівень хо- соматичного стану пацієнта, так само, як і спосіб лестерину в сироватці крові. введення, лікарська форма і режим введення та

Іншим гіполіпідемічним засобом може бути ін- бажаний результат. гібітор АСАТ, такий як той, що описаний, напри- Дозування і рецептури гіполіпідемічних засобів клад, (в публікаціях "Лікарські засоби майбутнього відповідають тим, що викладені в різних патентах 24", 9-15 (1999), (Амазітіре); "Інгібітор АСАТ, С1- та заявках, наведених вище. 1011 - ефективний засіб для профілактики і упові- Дозування і рецептури інших гіполіпідемічних льнення розвитку жирових смуг в аорті у хом'яків", засобів, у випадку їх використання, відповідають

Місоові еї аіІ.,, Атеросклероз (Зпаппоп, Ігеї!). (1998), тим, що викладені в останньому виданні настіль- 137 (1), 77-85; "Фармакологічний профіль ЕСЕ ного довідника лікаря. 27677: новий інгібітор АСАТ з потенційною гіполі- При пероральному введенні задовільний ре- підемічною активністю, зумовленою селективною зультат може бути отриманий при використанні супресією печінкової секреції ліпопротеїну, що інгібітора МТР в кількості, що знаходиться в межах несе АровюЮО", опПізеїїї, Сіапсапо, Сагаїомавзс. від 0.01мг/кг до 500мг, переважно, від 0.1мг до

Огд ему. (1998), 16(1), 16-30; "КР 73163: біодо- 10Омг, яка вводиться від одного до чотирьох разів ступний алкілсульфініл-дифенілімідазоловий на день.

АСАТ інгібітор", тій, С, еї а!І., Віоогд. Мед. Спет. Найбільш прийнятні лікарські форми для пе-

Ї ей. (1996), 6(1), 47-50; "Інгібітори АСАТ: фізіологі- рорального введення, такі як таблетки чи капсули, чні механізми гіполіпідемічної і антиатеросклеро- містять МТР інгібітор в кількості, що варіює від 1 тичної активності у експериментальних тварин", до, приблизно, 500мг, переважно, від 2 до, приб-

Ктайве еї аї., Еайог(з): Нийоію, НоБре В., 9к.; лизно, 400мг, найкраще від 5 до, приблизно,

Ноїйпдег, Маппітейа А., Запалення: шляхи медіато- 250мг, від одного до чотирьох разів на день. рів (1995), 173-98, Видавництво: СКС, Воса Каїйоп, При пероральному введенні задовільного ре-

Ріа.; "Інгібітори АСАТ: потенційні антиатероскле- зультату можна досягти при використанні інгібіто- ротичні агенти", 5ії5Коміс еї аіІ., Сцтт. Меа. Спет. рів ГМГ-Коа редуктази, наприклад, правастатину, (1994), 1(3), 204-25; "Інгібітори ацил-КоА: холесте- ловастатину, симвастатину, аторвастатину, флу- рин О-ацил трансферази (АСАТ) як гіпохолесте- вастатину або церівастатину в дозуваннях, вказа- ринемічні засоби. 6. Перший водорозчинний інгібі- них у настільному довіднику лікаря, наприклад, в тор АСАТ з ліпідорегулювальною активністю". кількості, що знаходиться в межах від 1 до 2000мг,

Інгібітори ацил-КоА: холестерин ацилтрансферази переважно, від 4 до 200мг.

Інгібітор сквален-синтетази можна вводити в (і допаміну), які можна застосовувати разом зі спо- кількості, що знаходиться в межах від 10мг до лукою формули !, є сибутрамін, топірамат 200Омг і, переважно, від 25мг до 200мг. (доппзоп 85 допп5оп) або аксокін (Кедепегоп); си-

Найбільш прийнятні лікарські форми для пе- бутрамін і топірамат є більш прийнятними. рорального застосування, такі як таблетки чи кап- Препаратом для впливу на бета-рецептори сули, містять інгібітор ГМГ-КоА редуктази в кілько- щитовидної залози, який можна застосовувати сті, що варіює від 0.1 до 100мг, переважно, від 5 разом зі сполукою формули І може бути ліганд до 8Омг, і, найкраще, від 1О0мг до 40Омг. рецептора щитовидної залози, такий як той, що

Найбільш прийнятна лікарська форма для пе- (описаний в М/097/21993 (). Са! 5Е), УМО99/00353 рорального застосування, така як таблетки чи кап- (КагоВіо) і 5898/284425 (КагоВіо))|; сполуки, що сули, містить інгібітор сквален-синтетази в кількос- розкриті в заявках КагоВіо, є більш прийнятними. ті, що варіює від 10 до 500мг, переважно, від 25 до Аноректичними засобами, які можна застосо- 200мг. вувати разом зі сполукою формули І, є дексамфе-

Іншим гіполіпідемічним засобом може також тамін, фентермін, фенілпропаноламін або мазин- бути інгібітор ліпооксигенази, включаючи інгібітор дол; дексамфетамін є більш прийнятним. 15-ліпооксигенази (15-ГО), що належить до класу Сполуки формули І і засоби для лікування похідних бензимідазолу, такий як той, що (описа- ожиріння можна застосовувати разом як в одній ний в УМО 97/126151; (0-15 інгібітори, (описані в лікарській формі, так і у вигляді окремих лікарсь-

МО 97/12613); ізотіазолони, (описані в УМО ких форм, що приймають одночасно, дозування і 96/381441; і 15-І О інгібітори, (описані Зепдоргу еї режим введення загальновідомі фахівцям, а також аІ!., в публікаціях "Ослаблення дієт-індукованого вказані в настільному довіднику лікаря. атеросклерозу у кроликів за допомогою високосе- Прикладами антитромбоцитарних лікарських лективного інгібітора 15-ліпоксигенази, що має засобів, які можуть застосовуватись разом зі спо- значну антиоксидантну активність", Вій. "у. луками, заявленими відповідно до даного винахо-

РПпаптасоїоду (1997) 120, 1199-1206, і Сопісеїїї еї ду, є абциксімаб, тиклопідин, ептифібатид, дипіри- а!., "15-ліпоксигеназа і її інгібірування: нова тера- дамол, аспірин, анагрелід, тирофібан і/або певтична можливість у лікуванні судинних захво- клопідогрел. рювань", Сштепі Рпагтасешіса! Оевідп, 1999, 5, До антигіпертензивних лікарських засобів, які 11-20). можна застосовувати разом зі сполуками, заявле-

Сполуки формули І і гіполіпідемічні засоби мо- ними відповідно до даного винаходу, належать жна застосовувати разом як в одній лікарській фо- інгібітори АПФ, антагоністи кальцію, альфа- рмі для перорального застосування, так і у вигляді блокатори, діуретини, лікарські засоби централь- окремих лікарських форм, які слід приймати одно- НОЇ дії, антагоністи ангіотензину-ІІ, бета-блокатори часно. та інгібітори вазопептидази.

Композиції, описані вище, можна вводити в лі- Прикладами інгібіторів АПФ є лізиноприл, ена- карських формах, описаних вище, в одноразових лаприл, хінаприл, беназеприл, фозіноприл, рамі- або розділених дозах від одного до чотирьох разів прил, каптоприл, еналаприлат, моєксиприл, тан- на день. Краще розпочинати лікування з комбінації долаприл і периндоприл; прикладами антагоністів низьких доз із поступовим підвищенням доз до кальцію є амлодипін, дилтіазем, ніфедипін, вера- високих. паміл, фелодипін, нізолдипін, ізрадипін і нікарди-

Найбільш прийнятними гіполіпідемічними за- пін; прикладами альфа-блокаторів є теразозин, собами є правастатин, симвастатин, ловастатин, доксазозин і празозин; прикладами діуретиків є аторвастатин, флувастатин, церівастатин, атавас- гідрохлортіазид, торасемід, фуросемід, спіронола- татин і розувастатин. ктон та індапамід; прикладами лікарських засобів

Крім того, іншими лікарськими засобами, які центральної дії є клонідин і гуанфацин; приклада- можна застосовувати разом зі сполукою формули ми інгібіторів ангіотензину-і! є лозартан, валсар-

Ї, є 1,2,3 або більше лікарських засобів для ліку- тан, ірбесартан, кандесартан і телмісартан; прик- вання ожиріння, в тому числі, агоністи бета-3- ладами бета-блокаторів Є метопролол, адренергічних рецепторів, інгібітори ліпази, інгібі- пропанолол, атенолол, карведілол і соталол; і тори зворотного захоплення серотоніну (і допамі- прикладами інгібіторів вазопептидази є омапатри- ну), препарати для впливу на бета-рецептори щи- лат і гемопатрилат. товидної залози, аноректичні засоби, МРУ Спосіб, заявлений відповідно до даного вина- антагоністи, аналоги лептину і/або агоністи МСА. ходу, має на меті використання фармацевтичної

Агоністом бета-З-адренергічних рецепторів, композиції, що включає сполуку формули І, як ра- який можна застосовувати разом зі сполуками фо- зом із іншим антидіабетичним, гіполіпідемічним рмули І, може бути АШеУб77 (Такеда/Оаїіпірроп), або іншим лікарським засобом, так і без нього, а 750355 (МегскК) або СРЗ331648 (Р'ііег) чи будь-які також фармацевтично прийнятний переносник або інші відомі агоністи бета-З-адренергічних рецепто- розріджувач. Фармацевтична композиція може рів, наприклад, ті, що (описані в патентах США бути отримана при використанні звичайних твер-

Ме5,541,204, 5,770,615,5,91,134, 5,776,983 і дих або рідких переносників або розріджувачів і 5,488,064)|; найбільш прийнятними є Ашеб77, фармацевтичних добавок, відповідно до бажаного

Г.750,335 і СР331648. способу введення. Сполуки можуть вводитись

Інгібіторами ліпази, які можна застосовувати ссавцям, включаючи людину, мавп, собак тощо, як разом зі сполуками формули І, є орлістат і АТ -962 перорально, наприклад, у формі таблеток, капсул, (Аіїгуте); орлістат є більш прийнятним. гранул або порошків, так і парентерально, у формі

Інгібіторами зворотного захоплення серотоніну ін'єкційних препаратів, а також інтраназально або за допомогою трансдермальних пластирів. Доза -и для дорослої особини знаходиться, переважно, в сі «с межах від 10 до 2000мг на день, і може бути вве- І у дена як одноразово, так і може бути розділена на но пж 20. Й кілька прийомів - від 1 до 4 разів на день. | хх я

Типову лікарську форму для ін'єкційного вве- ше Я он дення готують шляхом розміщення сполуки фор- мули | в асептичних умовах в ампулу, яку потім ові асептично висушують сублімацією і герметизують. а :

Перед введенням вміст ампули розчиняють в 2мл фізіологічного розчину для отримання ін'єкційного А препарату. ве М

Інгібуюча активність сполуки формули ! може А. 5-бром-2-хлор-2-етоксибензофенон бути визначена за допомогою досліджень, що на- До перемішаної суспензії комерційної 5-бром- ведені нижче. г-хпорбензойної кислоти (250г, 1.0бмоль) в 450мл

Дослідження 5СІ Т2 активності СНеосіг», що містить оксаліл хлорид (1.Тмоль) до-

Послідовність МРНК 501. Т2 людини (СепВапк дали 1.Бмл ОМЕ. Після припинення інтенсивного

ЯМО95549) була клонована за допомогою зворотної виділення газу, реакційну суміш перемішували транскрипції і ампліфікації МРНК, взятої з нирки протягом ночі, після чого видалили леткі сполуки у людини, з використанням стандартних технологій вакуумі за допомогою ротаційного випарника. Піс- молекулярної біології. Послідовність КДНК була ля розчинення неочищеного 5-бром-2- стійко трансфікована в СНО клітини, і клони дослі- хплорбензоїлхлориду в 200мл СНеСі», жовтий роз- джували на 5СІ Т2 активність, як описано (у Буап чин помістили в дволітрову тригорлу колбу, осна- еї а. (1994)). Оцінку активності інгібірування щену зовнішнім міксером ї внутрішнім термомет- 561 Т2 в клітинних лініях, відібраних за допомогою ром. Цю перемішану суміш охолодили до -3", після клональної селекції, було проведено, як описано Чу чого додали фенетол (130г, 1.08моль).

Буап еї а), з такими модифікаціями. Клітини ви- Далі за допомогою твердої лійки протягом 30 рощували в 96-коміркових планшетах протягом 2-4 хвилин додавали АїСіз (140г, 1.07моль), для того днів, до того як кількість клітин на лунку стала ста- щоб не відбулось підвищення температури вище новити 75,000 або 30,000 на поживній суміші Е-12 47. Значну кількість газоподібної НСІ, що почала (Натпттє Е-12) з додаванням 1095 ембріональної виділятись після додавання 6090 АЇСІ»з, уловлюва- бичачої сироватки, Зб0Омкг/мл генітицину і пеніци- ли шляхом пропускання газу через перемішаний лін-стрептоміцину. У вигляді моношару клітини концентрований розчин Маон. Рідинна хроматог- відмили двічі 1ОмМоль розчином Неревз/Тті5, рафія високого розрішення (НРІ-С) виявила заве- рн7т.4, 137мМоль М-метил-О-глюкамшу, 5.4ММоль ршення реакції на 9595 протягом 1охв. після закін-

КСІ, 2.8мМоль Сасі», 1.2мМоль Мод5О». Потім клі- чення додавання АІСіз. Потім суміш перемішували тини інкубували з 10мкМоль Г"СІАМО і 10мкМоль при температурі 4" протягом 1 год, після чого реа- інгібітора (кінцевий ОМ5О-0.595) в 10мМоль роз- кційну суміш охолодили за допомогою льоду. Піс- чину Негрез/Ттіз, рН7 4, 137мМоль Масі, 5.4мМоль ля цього суспензію розвели НгО (Іл) і екстрагува-

КСІ, 2.8мМоль Сасі»,1.24Моль Мд5О» при темпе- ли триразово за допомогою СНеСі». Комбіновані ратурі 37"С протягом 1.5год. Дослідження щодо органічні екстракти відмили двічі 1Н НС, один раз захоплення мітки були проведені в льодяному 1Х НгО, два рази 1М Маон і два рази сольовим роз-

РВ5, що містить 0.5мМоль флоризину, клітини чином, після чого висушили над Маг»50м. Після лізували в 0.195 Маон. Після додавання сцинти- видалення летких речовин, при використанні ляційної рідини Місгобсіпі, клітини залишили для НРІ.С отримали осад, що становить собою суміш перемішування на 1 годину, і потім Г"СІАМО під- орто/пара ізомерів у співвідношенні 1:7. раховували на лічильнику ТорСошпі. Контроль Дворазова рекристалізація за допомогою здійснювали як в присутності Масі, так і за її відсу- 400мл абсолютного етилового спирту дала змогу тності. Для визначення показника ЕСво, використо- отримати 230г (6496) 5-бром-2-хпор-4- вували 10-кратні концентрації інгібітора з інтерва- етоксибензофенону. лами 2 ід в прийнятній зоні відповіді при сі триразовому повторенні на планшетах. Куап МУ, с щ9оппзоп о, Кік 9, Роегеїепрегд ЗМ, 72адег РА і

Тогок-5югЬь В. 1994. НК-2: безсмертна клітинна ве ! І лінія епітелію проксимальних ниркових канальців В. 5-бром-2-хлор-4етоксидифенілметан здорової нирки дорослої людини. Кідпеу До перемішаного розчину Еї8ввбін (400мл,

Іптегпайопаї 45: 48-57. 2.51моль) і 5-бром-2-хлор-4-етоксибензофенону

Наступні Приклади ілюструють даний винахід. (390, ї1.5мМоль) в ЗбОмл суміші /1,2-

Температура, якщо додатково не було обумовле- дихлоретан/местм у співвідношенні 1:2 при темпе- но щось інше, виражена в значеннях стоградусної ратурі 10" додали ВЕЗЕЄО (150мл, 1.58моль) за шкали. умови, що температура не перевищувала 2070. В

Приклад процесі додавання відбувалось помірне виділення тепла.

Суміш перемішували протягом ночі при тем- пературі 20"С, після чого НРІ С виявила завер- шення реакції на 9095. Після додавання 40мл

Еїв5ін і 1їТ5мл ВЕзЕеЕСО реакційну суміш нагрівали пература залишалась нижче -707С. Після перемі- до 50"С протягом Згод. (відзначено, що високі те- шування розчину протягом ЗОхв. при температурі - мператури посилюють утворення продукту реакції 787"Сб його охолодили шляхом додавання Тл Ме-

Ріттера - Мм-ацетил 5-бром-2-хлор-4- ОН, що містить метансульфонову кислоту (41.8мл, етоксидифенілметиламіну). Для охолодження в 0О.б4моль). Реакційну суміш перемішували протя- реакційну суміш додали 120г КОН в З0Омл НгО. гом ночі, після чого температура суміші підвищи-

Після перемішування протягом 2год., шари розді- лась до 20"С. НРІ С виявила два нових піки, що лили. Водний шар екстрагували двічі за допомо- відповідають масі очікуваного О-метилглюкозиду; гою СНесСі2; комбіновані органічні шари відмили співвідношення варіювало в межах від 95:5 до одноразово за допомогою З0Омл 2М КОН, двічі за 80:20. Бажаний продукт відповідає головному піку допомогою НгО, що містить 1095 сольового розчи- більш коротким часом утримання. Слід звернути ну, для посилення сепарації шарів, і двічі за допо- увагу на те, що більш тривале протікання реакції могою сольового розчину безпосередньо перед або додавання понад 5095 метансульфонової кис- висушуванням над Ма»5О54. Після видалення лет- лоти сприяє перетворенню всього Ізомерного про- ких речовин, осад рекристалізували із абсолютно- дукту в бажаний О-метилглюкозид. Після завер- го етилового спирту для отримання 230г 5-бром-2- шення реакції суміш охолодили за допомогою хлор-4-етоксидифенілметану у вигляді білої твер- додавання Мансо»з (37г, 0.37моль) в 200мл НО. дої речовини. Якщо рН не є слабкоосновним, додають ще б. МансСОз перед дворазовим розведенням шарів тив. у о. ло НгО і триразовим екстрагуванням за допомогою вв те Ес. Комбіновані ЕЮАс фракції відмили сольо- й вим розчином і висушили над Маг5О4. Після кон- тив центрування за допомогою ротаційного випарника, с. 2.3.4.6-тетра-О-Триметилсиліл-р-О- осад розчинили в гарячому толуолі (150мл). глюколактон Отриманий розчин влили до 1л перемішаного гек-

До перемішаного при температурі -5 "С розчи- сану. Преципітат зібрали за допомогою вакуумної ну глюконолактону (239г, 1.34моль) і мМ- фільтрації; отриманий осад на фільтрі відмили метилморфоліну (118Омл, 10.7Змоль) в 2.4л ТНЕ двічі за допомогою 500мл гексану і потім висушили під Аг через краплинну лійку додали хлорид три- на повітрі до отримання 171г бажаної сполуки у метилсилілу (1022мл, 8.05моль) таким чином, щоб вигляді білої твердої речовини. температура не перевищувала 5"С. Далі реакційну Е. суміш перемішували протягом 1год., після чого ої нагрівали її до 35"С протягом 5 годин і перемішу- Е. т й у вали протягом ночі, внаслідок чого відбулось зни- і й ження температури суміші до 20"С. Потім суміш дев о розвели 3.бл толуолу і охолодили до 0-57С перед веде ода акуратним додаванням 7л НгО таким чином, щоб йде температура не перевищувала 10"С. Слід зверну- До перемішаного при -102С розчину частини Ю ти увагу на інтенсивне виділення тепла під час О-метилглюкозиду (123г, 0.28моль) в 1.2л суміші додавання першої порції НгО. Після перемішуван- СНнесСіг/Месм у співвідношенні 1:1 додали спочат- ня фази сепарували і розділили. Органічні фази ку ЕВБіН (65.27г, 0.5бмоль), а потім ВЕзЗЕБО відмили за допомогою водн. МанНегРоОх (2л), НгО (59.75г, 0.42моль), таким чином, щоб температура (Тл) і сольового розчину (1л). Органічний шар по- залишалась у межах від -527 до -10С. Температура тім концентрували над вакуумом, використовуючи перемішаного розчину піднімалась до 0"С протя- ротаційний випарник; світло-жовту олію, що утво- гом 5год. Коли рідинна хроматографія високого рилась, двічі обробили 250мл толуолу і повторно розрішення (НРІС) виявила завершення реакції, концентрували до отримання 616г вказаної спо- реакційну суміш охолодили шляхом додавання луки. насиченого водного МансСОз (310мл). Органічні р. леткі речовини видалили над вакуумом за допомо- а ов гою ротаційного випарника. Осад разділили між - с ЕОАс і НгО, використовуючи по 2л кожної речови- о ни. Після розділення фаз, водний шар екстрагува- он оме ли дворазово за допомогою 2л ЕЮАс. Комбіновані он у он органічні фази відмили НгО (2л) і сольовим розчи- он , , Й ном (2л), потім висушили над Мд5Ох і концентру-

До перемішаного при температурі -787С роз- вали за допомогою ротаційного випарника до чину частини 5) 5-бром-2г-хлор-4- отримання 104.6г жовтої піни, що застигла. Після етоксидифенілметану (150г, 0.46бмоль) в 1.15л розчинення отриманого осаду в СНесСі» (750мл) суміші сухий ТНЕ/голулол у співвідношенні 1:2 під додали піридин (200г, 2.53моль) і АсгО (261.1г,

Аг додали 184мМл 25 М п-Вигі в гексані по крапли- 2.5вмоль) в одній порції. Після того, як заверши- нах, у такий спосіб, щоб температура не подьма- лось виділення тепла, що підвищило температуру лась вище -70"С. Після перемішування протягом суміші з 282С до 47С, додали ОМАР (1.56г,

ЗОхв., розчин за допомогою канюлі помістили в 13ММоль). Через 1.5год. реакційну суміш охоло- перемішаний при -18'с розчин частини С 2,3,4,6- дили шляхом додавання НО (1.87), НРІ С вияви- тетра-О-триметилсиліл-З-ЮО-глюколактону (236г, ла завершення реакції. Суміш екстрагували дво- 0.51моль) в 1.1л толуолу, таким чином, щоб тем- разово за допомогою СН»оСі» (загальний об'єм

2.Ттл); комбіновані органічні шари відмили двічі Мн. екстрагували за допомогою ЕЮАс. Комбіновані

НОЇ (1.8л), двічі сольовим розчином (1.8л), після органічні шари відмили один раз водн. Мансоз і чого висушили над Ма5О». Після концентрування сольовим розчином, після чого висушили над за допомогою ротаційного випарника, осад рекри- Маг25О4. Отриману після концентрування над ваку- сталізували з абсолютного етилового спирту умом олію розчинили в 7Омл гарячої 25905 суміші (750мл) для отримання 89.5г бажаного тетрааце- ЕЮАс/гексан. В процесі охолодження кристалізу- тильованого В-С-глюкозиду у вигляді білої твердої валось 2.45г бажаного тетраацетильованого В-С- речовини. Вихідна рідина містила відповідний а-С- арилглюкозиду, який послідовно виділили за до- глюкозид і більш полярний ізомер фуранози. помогою фільтрації.

Е. вв а. св

Ки СИ А у. С як що йсо: щі но 9

КОТ де ноу он

Оде он , с Аде

Альтернативно, частина Ю О-метилглюкозиду До перемішаного при температурі 2072 розчи- може бути спочатку ацетильована, а потім віднов- ну тетраацетильованого р-С-глюкозиду (27.2Г., лена для отримання бажаного тетраацетильова- 49мМ Моль) (отриманого згідно з пунктом Е) в 480мл ного С-арилглікоїду, відповідно до такої методики. суміші ТНР/МеОН/НО У співвідношенні 2:31 до-

Розчин частини 0 О-метилглюкозиду (3.Ог, дали ГІОННгОо (2.зг., 57ММоль). Після перемішу- 6.ВММоль) в толуолі (45мл), що містить диізопро- вання протягом ночі леткі речовини видалили за пілетиламін (6.9мл, 40мМоль) охолодили до 02С, допомогою ротаційного випарника. Осад після після чого до нього додавали оцтовий ангідрид розчинення в ЕЮАс(ЗО0Омл) відмили один раз со- (3.З5мл, 35.5мМоль) і ОМАР (84мг, 0.68мММоль). льовим розчином (15Омл), один раз сольовим роз-

Температура розчину піднялась до 202С протягом чином (5Омл), що містить 10мл 5905 водн. КНЗОх, і бвгод., після чого тонкошарова хроматографія ви- знову сольовим розчином (50мл), після чого вису- явила завершення утворення тетраацетату. Реак- шили над Маг5О». Леткі речовини видалили за ційну суміш охолодили шляхом додавання 50мл допомогою ротаційного випарника, ! отриману 2095 НеРО»х. Після розділення шарів, водну фазу олію в мінімальній кількості СНоСі» спінили над дворазово екстрагували за допомогою толуолу. вакуумом для отримання 20.4г бажаного бС-

Комбіновані органічні фази відмили один раз 5Омл арилглюкозиду у вигляді скловидної речовини бі-

НО, після чого сконцентрували над вакуумом. лого кольору, що містить 0.11моль 96 ЕОАс. Час

Отриману олію розчинили в 20мл толуолу і скон- утримання НРІ-С: 7.08хв., 9495-на чистота, УМО З5 центрували для отримання густої олії (4.15г), яку б-18 4.6х50мм колонка, 2.Бмл/хв., визначення при використовували далі без додаткового очищення. 220нм; 8хв. - градієнт 0-10095 В підтримується

Розчин вказаної вище неочищеної олії (4.15г, протягом 5хв. при 10075 В. Розчинник А: 10965 Ме- 6.Вмоль) в МесМм (бомл), що містить один еквіва- ОН/НгОвО296 НзРОї. Розчинник В: 9095 Ме- лент НгО (123мг, 6.вмоль) охолодили до 0"С, після ОН/Нго ко. 296 НзРОх. чого додали спочатку ЕїзбБІН (3.27мл, 20.5мМоль), 'Н ЯМР (500мгц, СОЗзОБ) б 7.33 (й, 1Н, У-6Гц), а потім ВЕЗЕБО (1.7Змл, 13.7МмМоль). Після пере- 1.31 (й, 1Н, 9-2.2Гу), 7.31 (да, ТН, 9-6Гу, У-2.2Гу), мішування протягом год. температура розчину 7.07 (9, 2Н, уУ-8.8Гц), 6.78 (а, 2Н, -8.8Гц), 4.07- підвищилась до 20"С. Через 4год. здійснили одно- 3.90 (т, 7Н), 3.85 (90, 1Н, 9У-10.6Гц), 3.69 (ай, 1Н, разовий аналіз за допомогою хроматографії висо- У-5.3, 10.6), 3.42-3.25 (т, 4Н)Гщ), 1.34 (5 ЗН, кого розрішення (НРІ-С), який виявив відсутність У-тгц). прогресивного протікання реакції вище 6095, після зр о яЯМР (125МГц, СОзО0) б 158.8, 140.0, чого додали 2мл Еї85іН і їмл ВЕзЕБО. Через дві 139.9, 134.4, 132.9, 131.9, 130.8, 130.1, 128.2, години після цього, НРІ С виявила відсутність ви- ТБ5" 82.9, 82.2, 79.7, 76.4, 71.9, 64.5, 63.1, 39.2, хідного матеріалу. Після додавання водн. МансСоз п для охолодження реакційної суміші останню пере- Апаї Саїса для СгіНавСіОв І.С-М5 |МУ Ма") 491; мішували протягом ЗОхв., після чого триразово знайдений 431.

Комп'ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601