RU2643764C2 - Способы получения и использования ингибитора sglt2 - Google Patents

Способы получения и использования ингибитора sglt2 Download PDF

Info

Publication number
RU2643764C2
RU2643764C2 RU2013115635A RU2013115635A RU2643764C2 RU 2643764 C2 RU2643764 C2 RU 2643764C2 RU 2013115635 A RU2013115635 A RU 2013115635A RU 2013115635 A RU2013115635 A RU 2013115635A RU 2643764 C2 RU2643764 C2 RU 2643764C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
glucose
inhibitors
compounds
Prior art date
Application number
RU2013115635A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013115635A (ru
RU2643764C9 (ru
Inventor
Брюс ИЛЛСУОРТ
Уилльям Н. УОШБУРН
Филип М. ШЕР
Ганг ВУ
Вей МЕНГ
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29582046&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2643764(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of RU2013115635A publication Critical patent/RU2013115635A/ru
Publication of RU2643764C2 publication Critical patent/RU2643764C2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2643764C9 publication Critical patent/RU2643764C9/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals

Abstract

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к фармакологии, и касается способов получения соединений, имеющих общую формулу I, селективно ингибирующих натрий-глюкозный котранспортер 2-го типа. Это обеспечивает расширение арсенала антидиабетических средств. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 16 ил., 5 пр.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к С-арил глюкозидам, которые являются ингибиторами натрий-зависимых переносчиков глюкозы, обнаруживаемых в кишечнике и почках (SGLT2), а также к способу лечения сахарного диабета, преимущественно сахарного диабета 2-го типа, гипергликемии, гиперинсулинемии, ожирения, гипертриглицеридемии, синдрома X, осложнений сахарного диабета, атеросклероза и сопутствующих состояний, заключающемуся в использовании таких С-арил глюкозидов как в качестве монотерапии, так и в комбинации с одним, двумя или более антидиабетическими препаратами и в комбинации с одним, двумя или более другими лекарственными средствами, такими как антигиперлипидемические препараты.
Предпосылки создания изобретения
Приблизительно 100 миллионов человек во всем мире страдают сахарным диабетом 2-го типа (NIDDM), для которого характерна гипергликемия, являющаяся следствием избыточной продукции глюкозы печенью и инсулинорезистентности периферических тканей, причина которых до сих пор неизвестна. Гипергликемия считается основным фактором риска для развития осложнений сахарного диабета, и, вероятно, вносит непосредственный вклад в ухудшение секреции инсулина, наблюдаемой при развитом сахарном диабете 2-го типа. Нормализация уровня глюкозы в плазме крови у пациентов, страдающих NIDDM, позволит улучшить секрецию инсулина и отсрочить развитие осложнений сахарного диабета. Предположительно, ингибирование натрий-зависимых переносчиков глюкозы SGLT2 в почках будет способствовать нормализации уровня глюкозы в плазме крови, а также, возможно, нормализации массы тела за счет увеличения экскреции глюкозы.
Создание новых безопасных и пероральных антидиабетических средств также желательно для дополнения уже существующей терапии, основанной на использовании таких препаратов, как производные сульфонилмочевины, метформин и инсулин, а также для снижения возможных побочных эффектов, возникающих при использовании других указанных сахароснижающих препаратов.
Гипергликемия является маркером сахарного диабета 2-го типа (NIDDM); стойкий контроль уровня глюкозы в плазме крови может замедлить развитие осложнений и деструкции бета-клеток, которая наблюдается при развитом сахарном диабете 2-го типа. В норме глюкоза плазмы крови фильтруется в почечных клубочках и активно реабсорбируется в проксимальных почечных канальцах. Считается, что основными переносчиками, отвечающими за реабсорбцию глюкозы в проксимальных почечных канальцах, являются SGLT2. Применение специфического ингибитора SGLT - флоризина или его аналогов у грызунов и собак - моделей диабета - приводило к нормализации уровня глюкозы плазмы крови путем усиления экскреции глюкозы с мочой без развития побочных эффектов, связанных с гипогликемией. Продолжительное (в течение 6 месяцев) лечение крыс линии Zucker моделей диабета - с помощью ингибитора SGLT2 приводило к усилению инсулинового ответа на гликемию, улучшению чувствительности тканей к инсулину и препятствовало развитию нефропатии и нейропатии у этих животных при одновременном отсутствии каких-либо патологических изменений в почках и электролитного дисбаланса в плазме крови. Предполагается, что селективное ингибирование SGLT2 у пациентов, страдающих сахарным диабетом, позволит нормализовать уровень глюкозы в плазме крови путем усиления ее экскреции с мочой, а также улучшит чувствительность тканей к инсулину и отсрочит развитие осложнений.
Девяносто процентов всей глюкозы, реабсорбирующейся в почках, реабсорбируется в эпителиальных клетках, выстилающих начальный S1 сегмент почечных кортикальных проксимальных канальцев, и, вероятно, SGLT2 являются основными переносчиками, ответственными за эту реабсорбцию. SGLT2 представляет собой белок, состоящий из 672 аминокислот и включающий 14 перекрывающихся мембранных сегментов, который, преимущественно, экспрессируется в начальном S1 сегменте проксимальных почечных канальцев. Субстратная специфичность, зависимость от ионов натрия и локализация SGLT2 сочетаются с такими их свойствами, как большая емкость и низкая аффинность. Кроме того, исследования, основанные на истощении гибридов, показали, что SGLT2 являются преобладающими натрий-зависимыми переносчиками глюкозы в S1 сегменте проксимальных канальцев, поскольку практически вся натрий-зависимая активность транспорта глюкозы, определяемая мРНК, выделенной из коркового вещества почек крысы, ингибируется антисмысловым олигонуклеотидом, специфичным к SGLT2 крысы. Возможно, ген SGLT2 отвечает за некоторые формы семейной глюкозурии, генетически обусловленного заболевания, при котором различным образом нарушается реабсорбция глюкозы в почках. Ни один из этих синдромов, обнаруженных на сегодняшнее время, не связан с SGLT2-локусом на хромосоме 16. Однако исследования высокогомологичных SGLT2 грызунов явно свидетельствуют о том, что SGLT2 являются основными натрий-зависимыми переносчиками глюкозы в почках, и позволяют считать, что картированный локус глюкозурии кодирует регулятор SGLT2. Можно предположить, что ингибирование SGLT2 позволит снизить уровень глюкозы в плазме крови посредством усиления ее экскреции у больных сахарным диабетом.
SGLT1, другой натрий-зависимый переносчик глюкозы, который идентичен по своей аминокислотной последовательности SGLT2 на 60%, экспрессируется в тонком кишечнике и более дистальном S3 сегменте проксимальных почечных канальцев. Несмотря на сходство аминокислотных последовательностей, SGLT1 и SGLT2 различны по своим биохимическим свойствам. Для SGLT1 молярное соотношение между ионами Na+ и транспортируемой глюкозой составляет 2:1, в то время как для SGLT2 оно равно 1:1. Km для ионов Na+ составляет 32 и 250-300 мМоль для SGLT1 и SGLT2, соответственно. Значения Km по захвату глюкозы и неметаболизируемого аналога глюкозы α-метил-D-глюкопиранозида (AMG) являются сходными для SGLT1 и SGLT2, то есть 0.8 и 1.6 мМоль (глюкозы) и 0.4 и 1.6 мМоль (AMG) для SGLT1 и SGLT2 переносчиков, соответственно. Однако эти два переносчика значительно различаются своей субстратной специфичностью по отношению к сахарам, например, галактозе, которая является субстратом только для SGLT1.
Применение флоризина, специфического ингибитора активности SGLT, позволило in vivo подтвердить данную концепцию, поскольку привело к усилению экскреции глюкозы, снижению уровней глюкозы плазмы натощак и после еды, а также к усилению утилизации глюкозы без возможных побочных эффектов, связанных с гипогликемией, у нескольких грызунов и одной собаки - моделей диабета. Такие возможные последствия применения флоризина в течение двух недель, как ионный дисбаланс в плазме крови, нарушение функции почек и изменение нормальной структуры почечной ткани, отмечены не были. Кроме того, гипогликемия и другие побочные эффекты не наблюдались даже при применении флоризина у здоровых животных, несмотря на наличие глюкозурии. Применение ингибитора почечных SGLT в течение 6 месяцев приводило к нормализации уровней глюкозы плазмы натощак и после еды, улучшению секреции инсулина и усилению утилизации глюкозы, а также препятствовало развитию нефропатии и нейропатии у крыс, являющихся моделями сахарного диабета и ожирения, при одновременном отсутствии гипогликемии и патологических изменений со стороны почек.
Флоризин не подходит для перорального применения, поскольку он представляет собой неспецифический SGLT1/SGLT2 ингибитор, который подвергается гидролизу в кишечнике, в результате которого образуется агликоновый флоретин, являющийся сильным ингибитором облегченных переносчиков глюкозы. Конкурентное ингибирование облегченных переносчиков глюкозы (ГЛЮТов) является нежелательным, поскольку оно может привести к усилению инсулинорезистентности периферических тканей, а также способствовать гипергликемии в центральной нервной системе. Ингибирование SGLT1 также может иметь серьезные последствия, которые возможно проследить на наследственном синдроме мальабсорбции глюкозы и галактозы (GGM), при котором мутация SGLT1 переносчика приводит к снижению захвата глюкозы в кишечнике и развитию угрожающей жизни диареи и дегидратации. Различные биохимические свойства SGLT1 и SGLT2, а также процент несоответствий их аминокислотных последовательностей, позволяют идентифицировать селективные ингибиторы SGLT2.
Синдромы семейной глюкозурии представляют собой состояния, при которых кишечный транспорт глюкозы, а также почечный транспорт других ионов и аминокислот является нормальным. Пациенты, страдающие семейной глюкозурией, развиваются без отклонений, имеют нормальный уровень глюкозы плазмы крови и не страдают от каких-либо серьезных нарушений здоровья, несмотря на иногда довольно высокие значения экскретируемой глюкозы (110-140 г/сутки). Основные симптомы, наблюдаемые у таких пациентов - это полифагия, полиурия и полидипсия; при этом их почки функционируют нормально и не имеют морфологических изменений. Таким образом, из имеющихся данных можно сделать вывод о том, что нарушения почечной реабсорбции глюкозы в почках, по-видимому, имеют минимальные отсроченные негативные последствия, у в остальном нормальных индивидуумов.
Последующие ссылки относятся к С-арил глюкозидным ингибиторам SGLT2 для лечения сахарного диабета.
WO 01/27128 относится к соединениям, имеющим следующую структуру:
Figure 00000001
где А представляет собой О, S, NH или (СН2)n, где n - это 0-3; R1, R2 и R2a независимо друг от друга представляют собой водород, ОН, OR5, алкил, CF3, OCHF2, OCF3, SR5i или галоген, и так далее;
R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой водород, ОН, OR5a, ОАрил, ОСН2Арил, алкил, циклоалкил, CF3, -OCHF2, OCF3, галоген и т.д. Считается, что данные соединения являются ингибиторами SGLT2 переносчиков и, следовательно, могут представлять собой средства для лечения сахарного диабета и его осложнений.
WO 98/31697 относится к соединениям, имеющим следующую структуру:
Figure 00000002
где Ar представляет собой, помимо всего прочего, фенил, бифенил, дифенилметан, дифенилэтан и дифенилэфир, R1 представляет собой гликозид, R2 представляет собой Н, ОН, амино, галоген, карбокси, алкил, циклоалкил или карбоксамидо и R3 представляет собой галоген, алкил, или ацил, a k, m и n независимо друг от друга равны 1-4. Подмножество соединений, описанных в WO 98/31697, включает соединения, имеющие следующую структуру:
Figure 00000003
где А представляет собой О или (СН2)x, где х=0-3;
R3 представляет собой водород, алкил- или ацил-группу, где n=1-4;
R2 представляет собой водород, алкил, ОН, NH, галоген, СО2Н или карбоксимид, где k=1-4.
Указанные соединения рассматриваются как средства для лечения и профилактики воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, инфекций, рака и раковых метастазов, реперфузионных заболеваний, тромбозов, язв, ран, остеопороза, сахарного диабета и атеросклероза и др.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к С-арил глюкозидным соединениям, имеющим следующую структуру:
Figure 00000004
а также к их фармацевтически приемлемым солям, всем возможным их стересизомерам и сложным эфирам этих соединений, представляющим собой пролекарства.
Соединение формулы I обладает способностью ингибировать натрий-зависимые переносчики глюкозы, обнаруживаемые в кишечнике и почках у млекопитающих, и представляет ценность для лечения сахарного диабета и его микро- и макрососудистых осложнений, таких как ретинопатия, нейропатия, нефропатия, а также для лечения ран.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I, фармацевтическим композициям, включающим это соединение, и к способам его применения.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения и замедления прогрессирования или начала диабета, преимущественно сахарного диабета 1-го и 2-го типов, включая осложнения диабета, такие как ретинопатия, нейропатия, нефропатия и медленное заживление ран, и сопутствующих состояний, таких как инсулиновая резистентность (нарушенный гомеостаз глюкозы), гипергликемия, гиперинсулинемия, повышенные уровни жирных кислот или глицерина в крови, ожирение, гиперлипидемия, включая гипертриглицеридемию. Синдром X, атеросклероз и гипертензия, а также к способу повышения в крови уровня липопротеинов высокой плотности, заключающемуся в применении по отношению к человеку, который нуждается в лечении, соединения формулы I.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения диабета и сопутствующих состояний, описываемому выше, заключающемуся в применении по отношению к человеку, который нуждается в лечении, терапевтически эффективного количества смеси соединения формулы I и антидиабетического средства другого типа и/или другого лекарственного средства, такого как гиполипидемическое средство.
Состояния, заболевания и расстройства, объединенные понятием "Синдром X" (также известный как метаболический синдром), детально описаны у Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997).
Термин "другие лекарственные средства", используемый в настоящем документе, относится к одному или более антидиабетическому средству (не к ингибитору SGLT2 формулы I), одному или более средству против ожирения, антигипертензивному средству, антитромбоцитарному средству, антиатеросклеротическому средству и/или одному или более гиполипидемическому средству (включая антиатеросклеротические средства).
Согласно способу, описанному выше, соединение формулы I, заявленное в соответствии с настоящим изобретением, будет вводиться совместно с одним или двумя, или более антидиабетическими средствами и/или совместно с одним, двумя или более другими лекарственными средствами (в зависимости от способа их введения), в соотношениях от 0.01:1 до 300:1, предпочтительно, от 0.1:1 до 10:1.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 показано изменение уровня маркера HbAlc во времени при совместном введении дапаглифлозина в дозе 5 мг и метформина.
На фиг.2 показано изменение уровня маркера HbAlc во времени при совместном введении дапаглифлозина в дозе 10 мг и метформина.
На фиг.3 показано изменение уровня глюкозы, измеряемого натощак (FPG) во времени при совместном введении дапаглифлозина в дозе 5 мг и метформина.
На фиг.4 показано изменение уровня глюкозы, измеряемого натощак (FPG) во времени при совместном введении дапаглифлозина в дозе 10 мг и метформина.
На фиг.5 представлена диаграмма, иллюстрирующая количество пациентов, имеющих уровень HbAlc ниже 7,0% через 24 недели после начала исследования эффективности совместного введения дапаглифлозина в дозах 5 мг и 10 мг и метформина.
На фиг.6 показано изменение уровня маркера HbAlc во времени при совместном введении дапаглифлозина и ситаглиптина.
На фиг.7 показано изменение массы тела во времени при совместном введении дапаглифлозина и ситаглиптина.
На фиг.8 показано изменение уровня маркера HbAlc во времени при совместном введении дапаглифлозина в дозах 2,5 мг, 5 мг и 10 мг и глимепирида.
На фиг.9 показано изменение уровня глюкозы, измеряемого натощак (FPG) во времени при совместном введении дапаглифлозина в дозах 2,5 мг, 5 мг и 10 мг и глимепирида.
На фиг.10 показано изменение уровня глюкозы через 2 часа после перорального приема глюкозы в тесте на толерантность к глюкозе (OGTT), проводимом через 48 недель после начала исследования совместного введения дапаглифлозина в дозах 2,5 мг, 5 мг и 10 мг и глимепирида.
На фиг.11 показано изменение массы тела во времени при совместном введении дапаглифлозина в дозах 2,5 мг, 5 мг и 10 мг и глимепирида.
На фиг.12 представлена диаграмма, иллюстрирующая изменение кровяного давления, измеряемого через 48 недель после начала исследования эффективности совместного введения дапаглифлозина в дозах 2,5 мг, 5 мг и 10 мг и глимепирида.
На фиг.13 показано изменение уровня маркера HbAlc во времени при совместном введении дапаглифлозина в дозах 5 мг и 10 мг и пиоглитазона.
На фиг.14 показано изменение уровня глюкозы, измеряемого натощак (FPG) во времени при совместном введении дапаглифлозина в дозах 5 мг и 10 мг и пиоглитазона.
На фиг.15 показано изменение концентрации глюкозы в тесте на толерантность к глюкозе (OGTT), проводимом через 24 недели после начала исследования совместного введения дапаглифлозина в дозах 5 мг и 10 мг и пиоглитазона.
На фиг.16 показано изменение массы тела во времени при совместном введении дапаглифлозина в дозах 5 мг и 10 мг и пиоглитазона.
Подробное описание изобретения
Соединение формулы I, заявленное в соответствии с настоящим изобретением, может быть получено согласно схеме, приведенной ниже, и ее описанию, при этом температура выражена в значениях стоградусной шкалы.
Соединение формулы I может быть получено согласно схеме 1 путем обработки соединения формулы II
Figure 00000005
основанием, таким как LiOH или NaOH, в присутствии растворителя, такого как смесь H2O/THF/МеОН в соотношении 1:2:3 или водн. МеОН, или водн. EtOH.
Соединение формулы II (которое представляет собой легко кристаллизующееся новое промежуточное соединение) обеспечивает необходимые условия для очистки соединения формулы Ia, получаемого в виде смеси α- и β-аномеров.
Соединение формулы II может быть получено путем обработки соединения Ia с помощью Ac2O в растворителе, таком как CH2Cl2, содержащем пиридин и катализатор, такой как диметиламинопиридин (DMAP).
Figure 00000006
Соединения формулы Ia могут быть получены путем восстановления соединения формулы III с помощью восстанавливающего агента, такого как Et3SiH в растворителе, таком как смесь CH2Cl2/MeCN в соотношении 1:1 при температуре - 10°С в присутствии кислого катализатора Льюиса, такого как BF3⋅Et2O.
Figure 00000007
Соединение формулы II может быть альтернативно получено из соединения формулы III с помощью ацетилирования соединения формулы III при использовании Ac2O в растворителе, таком как толуол или CH2Cl2, содержащем основание, такое как основание Хьюнига или Et3N, и катализатор, такой как DMAP, для получения соединения формулы IV.
Figure 00000008
Последующее превращение соединения IV в соединение II может быть достигнуто путем обработки соединения IV при температуре 20°С восстановителем, таким как Et3SiH, в растворителе, таком как МеОН, содержащем 1 экв. Н2О и кислый катализатор Льюиса, такой как BF3⋅Et2O.
Схема 1
Figure 00000009
Соединение формулы III может быть получено согласно схеме 2 путем 1) добавления холодного THF раствора арил лития формулы V к персилированному глюконолактону формулы VI в растворителе, таком как толуол при температуре -75°С. Затем через 30 минут добавляют раствор протонсодержащей кислоты, такой метансульфоновая кислота (MSA), в метаноле и раствор перемешивают при температуре 20°С до тех пор, пока не произойдет полная трансформация промежуточного лактола в соединение III.
Figure 00000010
Figure 00000011
Соединение формулы VI может быть получено путем обработки коммерчески доступного D-глюконолактона силирующим агентом, таким как хлорид триметилсилила в растворителе, таком как THF, содержащем основание, такое как N-метилморфолин.
Соединение формулы V может быть получено путем обработки соединения формулы VII алкил литием, таким как n-BuLi или t-Buli в растворителе, таком как THF, при температуре -75°С.
Figure 00000012
Соединение формулы VIII может быть легко получено путем обработки соединения формулы III восстанавливающим агентом, таким как Et3SiH в растворителе, таком как смесь CH2Cl2/MeCN в соотношении 1:1 при температуре 0°-20°С в присутствии кислого катализатора Льюиса, такого как BF3⋅Et2O.
Figure 00000013
Соединение формулы VIII может быть получено с помощью реакции ацилирования Фриделя-Крафта с использованием коммерчески доступного этоксибензена (фенетола) и 2-хлор-5-бромбензоилхлорида в растворителе, таком как CH2Cl2, содержащем эквивалент кислого катализатора Льюиса, такого как AlCl3 или AlBr3.
2-хлор-5-бромбензоилхлорид можно легко получить из коммерчески доступной 2-хлор-5-бромбензойной кислоты путем обработки последней оксалилхлоридом в растворителе, таком как CH2Cl2, содержащем DMF в каталитическом количестве.
Схема 2
Figure 00000014
Далее приводится список сокращений химических соединений и терминов, используемых для характеристики настоящего изобретения. Эти сокращения соответствуют указанным соединениям и терминам по всему тексту описания (если специальным образом не оговаривается иное) и могут быть использованы как сами по себе, так и в сочетаниях друг с другом.
Для характеристики настоящего изобретения используются следующие сокращения:
Ph = фенил
Bn = бензил
t-Bu = третичный бутил
Me = метил
Et = этил
TMS = триметилсилил
TBS = трет-бутилдиметилсилил
THF = тетрагидрофуран
Et2O = диэтиловый эфир
EtOAc = этилацетат
DMF = диметилформамид
МеОН = метанол
EtOH = этанол
i-PrOH = изопропанол
НОАс или АсОН = уксусная кислота
TFA = трифторуксусная кислота
i-Pr2NEt = диизопропилэтиламин
Et3N = триэтиламин
DMAP = 4-диметиламинопиридин
NaBH4 = борогидрат натрия
n-BuLi = n-бутиллитий
Pd/C = палладий на углероде
KOH = гидроксид калия
NaOH = гидроксид натрия
LiOH = гидроксид лития
K2CO3 = карбонат калия
NaHCO3 = гидрокарбонат натрия
Ar = аргон
N2 = азот
мин = минута (минуты)
ч = час (часы)
л = литр
мл = миллилитр
мкл = микролитр
г = грамм
мг = миллиграмм
мол. = моль
мМол. = миллимоль
мэкв. = миллиэквивалент
RT = комнатная температура
нас. = насыщенный
водн. = водный
TLC = тонкослойная хроматография
HPLC = жидкостная хроматография высокого разрешения
LC/MS = жидкостная хроматография высокого разрешения/масс-спектрометрия
MS или Mass Spec = масс-спектрометрия
ЯМР = ядерно-магнитный резонанс
т.пл. = точка плавления
Термин "низший алкил", используемый как самостоятельно, так и в составе других терминов, если дополнительно не оговаривается иное, относится к прямым и разветвленным углеводородным цепям, содержащим от 1 до 8 атомов углерода, а термин "алкил" или "алк", используемый как самостоятельно, так и в составе других терминов, относится к прямым и разветвленным углеводородным цепям, содержащим от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода, еще более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода в нормальной цепи, таким как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4, 4-диметилпентил, октил, 2, 2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил, додецил, а также к их изомерам с разветвленными цепями и подобным соединениям, а также к группам, имеющим от 1 до 4 заместителей, таких как галоген, например F, Br, Cl или J или CF3, алкил алкокси, арил, арилокси, арил(арил)или диарил, арилалкил, арилалкилокси, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкилокси, необязательно замещенный амин, гидрокси, гидроксиалкил, ацил, алканоил, гетероарил, гетероарилокси, циклогетероалкил, арилгетероарил, арилалкоксикарбонил, гетероарилалкил, гетероарилалкокси, арилоксиалкил, арилоксиарил, алкиламино, алканоиламино, арилкарбониламино, нитро, циано, тиол, галоалкил, тригалоалкил и/или алкилтио.
Термин "циклоалкил", используемый как самостоятельно, так и в составе других терминов, если дополнительно не оговаривается иное, относится к насыщенным или частично насыщенным (имеющим 1 или 2 двойные связи) циклическим углеводородным группам, имеющим от 1 до 3 колец и включающим моноциклический алкил, бициклический алкил и трициклический алкил, кольца которых состоят в целом из 3-20 атомов углерода, более предпочтительно, из 3-10 атомов углерода и могут быть объединены с 1-2 ароматическими кольцами, как описано для арила, которые включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил и циклододецил, циклогексенил,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
причем любая из этих групп может быть необязательно замещена 1-4 заместителями, такими как галоген, алкил, алкокси, гидрокси, арил, арилокси, арилалкил, циклоалкил, алкиламидо, алканоиламино, оксо, ацил, арилкарбониламино, амино, нитро, циано, тиол и/или алкилтио, и/или любым алкилькым заместителем.
Термин "алканоил", используемый как самостоятельно, так и в составе других терминов, относится к алкилу, связанному с карбонильной группой.
Термин "галоген" или "гало", используемый как самостоятельно, так и в составе других терминов, относится к хлору, брому, фтору и йоду; при этом хлор и фтор являются более предпочтительными.
Термин "ион металла" относится к ионам щелочных металлов, таким как натрий, калий или литий, и к ионам щелочноземельных металлов, таким как магний и кальций, а также цинк и алюминий.
Термин "арил" или "Арил", используемый как самостоятельно, так и в составе других терминов, если дополнительно не оговаривается иное, относится к моноциклическим и бициклическим ароматическим группам, имеющим от 6 до 10 атомов углерода в кольце (таким как фенил или нафтил, включая 1-нафтил и 2-нафтил), которые могут необязательно включать 1-3 дополнительных кольца, объединенных с углеродным кольцом или гетероциклическим кольцом (таким как, например, кольцо арила, циклоалкила, гетероарила или циклогетероалкила, например
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
и могут быть необязательно замещены по подходящим углеродным атомам 1, 2 или 3 группами, включающими водород, гало, галоалкил, алкил, галоалкил, алкокси, галоалкокси, алкенил, трифторметил, трифторметокси, алкинил, циклоалкил-алкил, циклогетероалкил, циклогетероалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил, арилокси, арилоксиалкил, арилалкокси, алкоксикарбонил, арилкарбонил, арилалкенил, аминокарбониларил, арилтиоарилсульфинил, арилазо, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилгетероарил, гетероарилокси, гидрокси, нитро, циано, амино, замещенные амины, где амин содержит 1-2 заместителя (к которым относятся алкил, арил или любое другое арильное соединение, упоминающееся в определениях), тиол, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, арилтиоалкил, алкоксиарилтио, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, арилсульфинил, арилсульфинилалкил, арилсульфониламино и арилсульфонаминокарбонил и/или любой алкильный заместитель, упоминающийся в настоящем документе.
Термины "низший алкокси", "алкокси", "арилокси" или "аралкокси", используемые как самостоятельно, так и в составе других терминов, если дополнительно не оговаривается иное, относятся к любым упоминающимся выше группам алкила, аралкила или арила, связанным с атомом кислорода.
Термины "низший алкилтио", "алкилтио", "арилтио" или "аралкилтио", используемые как самостоятельно, так и в составе других терминов, если дополнительно не оговаривается иное, относятся к любым упоминающимся выше группам алкила, аралкила или арила, связанным с атомом серы.
Термин "полигалоалкил", используемый в настоящем документе, относится к "алкил" группе, охарактеризованной выше, имеющей от 2 до 9, предпочтительно от 2 до 5 гало-заместителей, таких как F или Cl, предпочтительно F, таких как CF3CH2, CF3 или CF3CF2CH2.
Термин "полигалоалкилокси", используемый в настоящем документе, относится к "алкокси" или "алкилокси" группе, охарактеризованной выше, имеющей от 2 до 9, предпочтительно, от 2 до 5 гало-заместителей, таких как F или Cl, предпочтительно F, таких как CF3CH2O, CF3O или CF3CF2CH2O.
Термин "сложные эфиры, представляющие собой пролекарства", используемый в настоящем документе, относится к сложным эфирам и карбонатам, полученным при взаимодействии одного или более гидроксила соединений формулы I с алкил, алкокси или арил-замещенным ацилирующим агентом при использовании методов для получения ацетатов, пивалатов, метилкарбонатов, бензоатов и им подобных соединений, хорошо известных специалистам в данной области. Кроме того, из уровня техники известны сложные эфиры, на основе карбоновых и фосфорных кислот, такие как метиловый, этиловый, бензиловый и т.д. Примерами таких эфиров являются
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
.
В том случае, когда соединения формулы I находятся в форме кислот, они могут формировать фармацевтически приемлемые соли, такие как соли щелочных металлов, таких как литий, натрий или калий; соли щелочноземельных металлов, таких как кальций или магний, а также цинк и алюминий, и другие катионы, такие как аммоний, хлор, диэтаноламин, лизин (D или L), этилендиамин, трет-бутиламин, трет-октиламин, три-(гидроксиметил)аминометан (TRIS), N-метил глюкозамин (NMG), триэтаноламин и дегидроабиетиламин.
Настоящее изобретение также рассматривает все стереоизомеры соединений как в смеси, так в очищенной или частично очищенной форме. Соединение, заявленное в соответствии с настоящим изобретением, может иметь асимметричные центры в любом из атомов углерода, включая любой R-заместитель. Следовательно, соединение формулы I может существовать в формах энантиомеров или диастереомеров или их смеси. При получении соединений можно использовать рацематы, энантиомеры или диастереомеры в качестве начальных соединений. После получения, энантиомеры и диастереомеры могут быть разделены с помощью традиционных методов, таких как хроматография или фракционная кристаллизация.
При необходимости соединения формулы I могут быть использованы в комбинации с одним или более другими антидиабетическими средствами или одним или более другими лекарственными средствами, которые могут вводиться как перорально в одинаковой дозированной форме, а также в отдельной пероральной дозированной форме или путем инъекции.
К таким антидиабетическим средствам, которые могут применяться совместно с ингибиторами SGLT2 формулы I, относятся 1, 2, 3 или более антидиабетических средств или антигипергликемические средства, включая стимуляторы секреции инсулина или сенсибилизаторы инсулина, или другие антидиабетические средства, предпочтительно имеющие отличный от ингибиторов SGLT2 механизм действия и включающие бигуаниды, производные сульфонилмочевины, ингибиторы глюкозидазы, PPAR γ агонисты, такие как тиазолидиндионы, аР2 ингибиторы, PPAR α/γ двойные агонисты, ингибиторы дипептидил пептидазы IV (DP4) и/или меглитиниды, а также инсулин, глюкагоноподобный пептид 1, ингибиторы РТР1В, ингибиторы гликоген-фосфорилазы и/или ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы.
К другим лекарственным средствам, которые могут применяться совместно с ингибиторами SGLT2 формулы I, относятся средства для лечения ожирения, антигипертензивные средства, антитромбоцитарные средства, антиатеросклеротические средства и/или гиполипидемические средства.
Ингибитор SGLT2 формулы I также может применяться совместно с лекарственными средствами для лечения осложнений диабета. К таким лекарственным средствам относятся ингибиторы PKC и/или ингибиторы AGE.
Считается, что применение соединений формулы I в комбинации с 1, 2, 3 или более другими антидиабетическими средствами приводит к более значительному антигипергликемическому эффекту, чем при использовании этих же препаратов по отдельности и большему, чем общий аддитивный антигипергликемический эффект, обусловливаемый этими препаратами.
Таким антидиабетическим средством может быть пероральный антигипергликемический препарат, предпочтительно из группы бигуанида, такой как метформин или фенформин или их соли, предпочтительно метформин HCl.
В том случае, когда в качестве дополнительного антидиабетического средства используется препарат из группы бигуанида, соединение формулы I вводится в весовом соотношении к этому препарату равном 0.01:1-100:1, предпочтительно, 0.1:1-5:1.
Также дополнительным антидиабетическим средством может, предпочтительно, быть средство из группы производных сульфонилмочевины, такое как глибурид (также известный как глибенкламид), глимепирид (описанный в патенте США №4,379,785), глипизид, гликлазид или хлорпропамид, или любое известное средство из этой группы или другое антигипергликемическое средство, которое воздействует на АТФ-зависимые каналы β-клеток; глибурид и глипизид являются предпочтительными и могут применяться в одинаковых или различных пероральных дозированных формах.
Соединение формулы I в таком случае вводится в весовом соотношении к производному сульфонилмочевины равном 0.01:1-100:1, предпочтительно, 0.2-10:1.
Кроме того, дополнительным антидиабетическим средством может быть средство из группы ингибиторов глюкозидазы, такое как акарбоза (описанная в патенте США №4,904,769) или миглитол (описанный в патенте США №4,639,436), которые могут применяться в одинаковых или различных пероральных дозированных формах.
Соединение формулы I в таком случае вводится в весовом соотношении к ингибитору глюкозидазы равном 0.01:1-100:1, предпочтительно, 0.5:1-50:1.
Соединение формулы I может применяться в комбинации с PPAR γ агонистом, таким как пероральный антигипогликемический препарат тиазолидиндион или другой сенсибилизатор иснулина (который обладает инсулин-сенсибилизирующим эффектом у пациентов с NIDDM), такой как троглитазон (Rezulin® фирмы Warner-Lambert, описанный в патенте США №4,572,912), розиглитазон (SKB), пиоглитазон (Takeda), МСС-555 фирмы Mitsubishi (описанный в патенте США №5,594,016), GL-262570 фирмы Glaxo-Welcome, энглитазон (СР-68722 фирмы Pfizer) или дарглитазон (СР-86325 фирмы Pfizer, изаглитазон (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merk), R-119702 (Sakyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN)или YM-440 (Yamanouchi), предпочтительно розиглитазон и пиоглитазон.
Соединение формулы I в таком случае вводится в весовом соотношении к тиазолидиндиону равном 0.01:1-100:1, предпочтительно, 0.2:1-10:1.
Производные сульфонилмочевины и тиазолидиндион в количествах менее чем 150 мг перорального антидиабетического агента могут быть объединены в одну таблетку с соединением формулы I.
Соединение формулы I может также применяться в комбинации с антигипергликемическим средством, таким как инсулин или глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1), такой как GLP-1 (1-36)амид, GLP-1 (7-36)амид, GLP-1(7-37) (как описано в патенте США №5,614,492 Habener, приведенном в настоящем документе в качестве ссылки), а также АС2993 (Amylen) и LY-315902 (Lilly), которые могут вводиться инъекционно, интраназально, трансдермально или буккально.
В случае их использования метформин, производные сульфонилмочевины, такие как глибурид, глимепирид, глипирид, глипизид, хлорпропамид и гликлазид, и ингибиторы глюкозидазы, такие как акарбоза и миглитол, или инсулин (инъекционный, пульмонарный, буккальный или пероральный), могут применяться в соответствии с рецептурами, приведенными выше, и в количествах и дозах, указанных в настольном справочнике врача.
В случае их использования, метформин и его соли могут применяться в количествах, находящихся в пределах от 500 до 2000 мг в сутки, которые могут вводиться как в единичных, так и в разделенных дозах от одного до четырех раз в сутки.
В случае их использования, антидиабетические средства из группы тиазолидиндионов могут применяться в количествах, находящихся в пределах от 0.01 до 2000 мг в сутки, которые могут вводиться как в единичных, так и в разделенных дозах от одного до четырех раз в сутки.
В случае его использования, инсулин может применяться в соответствии с рецептурами, количествами и дозировками, указанными в настольном справочнике врача.
В случае их использования, GLP-1 пептиды могут применяться в виде пероральных щечных лекарственных форм, вводиться интраназально или парентерально, как описано в патентах США №5,346,701 (TheraTech), 5,614,492 и 5,631,224, приведенных в настоящем документе в качестве ссылки.
Помимо всего прочего, антидиабетическим средством, которое может применяться совместно с соединением формулы I может быть PPAR α/γ двойной агонист, такой как AR-HO39242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), а также средства, описанные у Мураками и соавт. "Новый сенсибилизатор инсулина работает как колиганд для альфа рецептора, активируемого пероксисомной пролиферацией (PPAR альфа), и для гамма PPAR. Влияние PPAR активизации на неправильный метаболизм липидов в печени у крыс линии Zucker, страдающих ожирением". Диабет 47, 1841-1847 (1998), а также средства, раскрытые в заявке №60/155,400 от 22 сентября 1999, упомянутой в настоящем документе в качестве ссылки, и вводимые в указанных там дозировках; предпочтительными являются соединения, упомянутые в вышеуказанной заявке как наиболее пригодные.
Также другим антидиабетическим средством может быть ингибитор аР2, такой как описан в заявке на патент США №09/391,053 от 7 сентября 1999 и в заявке на патент США №60/127,745 от 5 апреля 1999, применяемый в дозировках, указанных там. Предпочтительными являются соединения, упомянутые в вышеуказанных заявках как наиболее подходящие.
Кроме того, другим антидиабетическим средством может быть ингибитор DP4, такой как описан в WO99/38501, WO99/46272, WO99/67279 (PROBIODRUG), WO99/67278 (PROBIODRUG), WO99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этил]амино]ацетил]-2-циано-(S)-пирролидин)(Novartis) (предпочтительно), как описано у Hunges et al. Biochemistry, 38 (36), 11597-11603, 1999, TSL-225 (триптофил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоксильная кислота (описано у Yamada et al, Biorg.& Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540, 2-цианопирролидиды и 4-цианопирролидиды, как описано у Ashworth et al., Bioorg.& Med. Chem. Lett., Vol.6, No.22, стр.1163-1166 и 2745-2748 (1996), применяемый в дозировках, указанных в вышеупомянутых ссылках.
Соединением из группы меглитинида, которое может применяться совместно с соединением формулы I, может быть репаглинид, натеглинид (Novartis) или KAD1229 (PF/Kissei); рапаглинид является предпочтительным.
Ингибитор SGLT2 формулы I в таком случае вводится в весовом соотношении к меглитиниду, PPAR γ агонисту, PPAR α/γ двойному агонисту, аР2 ингибитору или DP4 ингибитору, равном 0.01:1-100:1, предпочтительно 0.2:1-10:1.
Гиполипидемические средства, которые могут применяться совместно с соединениями формулы I, могут включать 1, 2, 3 или более средств из группы МРТ ингибиторов, ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, ингибиторов сквален-синтетазы, производных фиброевой кислоты, ингибиторов АЛАТ, ингибиторов липоксигеназы, ингибиторов абсорбции холестерина, ингибиторов кишечного Na+/желчная кислота совместного переносчика, регуляторов активности рецепторов ЛПНП, секвестрантов желчных кислот и/или никотиновую кислоту и ее производные.
К МТР ингибиторам, которые могут применяться в соответствии с настоящим изобретением, относятся МТР ингибиторы, описанные в патенте США №5,595,872, патенте США №5,739,135, патенте США №5,712,279, патенте США №5,760,246, патенте США №5,827,875, патенте США №5,885,983, а также в патенте США №5,962,440. Предпочтительным является каждый из ингибиторов МТР, описанный в вышеупомянутых документах. Все вышеупомянутые патенты США и заявки приведены в настоящем документе в качестве ссылки.
Гиполипидемическим средством может быть средство из группы ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, которая включает (без ограничений указанным) мевастатин и родственные соединения, описанные в патенте США №3,983,140; ловастатин (мевинолин)и родственные соединения, описанные в патенте США №4,231,938; правастатин и родственные соединения, описанные в патенте США №4,346,227; симвастатин и родственные соединения, описанные в патентах США №4,448,784 и 4,450,171. Гиполипидемическими средствами также могут быть соединения, описанные в заявках США на патент №60/211,594 и 60/211,595. К другим ингибиторам ГМГ-КоА редуктазы, которые могут применяться в соответствии с настоящим изобретением, относятся (без ограничений указанным) флувастатин, описанный в патенте США №5,354,772; церивастатин, описанный в патентах США №5,006,530 и 5,177,080; аторвастатин, описанный в патентах США №4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 и 5,686,104; атавастатин (нисвастатин фирмы Nissan/Sankyo (NK-104)), описанный в патенте США №5,011,930; визастатин фирмы Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522), описанный в патенте США №5,260,440, и родственные статинам соединения, описанные в патенте США №5,753,675; пиразоловые аналоги производных мевалонолактона, описанные в патенте США №4,613,610, инденовые аналоги производных мевалонолактона, описанные в заявке РСТ WO 86/03488; 6-[2-(замещенный-пиррол-1-ил)-алкил)пуран-2-оны и их производные, описанные в патенте США №4,647,576; SC-45355 дихлорацетат фирмы Searl (3-замещенное производное пентандиоевой кислоты); имидазоловые аналоги производных мевалонслактона, описанные в заявке РСТ WO 86/07054; производные 3-карбокси-2-гидрокси-пропан-фосфоновой кислоты, описанные в патенте Франции №2,596,393; производные 2,3-двузамещенного пиррола, фурана и тиофена, описанные в заявке на европейский патент №0,221,025; нафтиловые аналоги мевалонолактона, описанные в патенте США №4,686,237; октагидрогнафталены, описанные в патенте США №4,499,289, кето-аналоги мевинолина (ловастатин), описанные в заявке на европейский патент №0,142,146 А2, и хинолиновые и пиридиновые производные, описанные в патентах США №5,506,219 и 5,691,322.
Кроме того, соединения фосфиновой кислоты, обладающие способностью ингибировать ГМГ-КоА редуктазу и подходящие для использования в соответствии с настоящим изобретением, описаны в GB 2205837.
К ингибиторам сквален-синтетазы, подходящим для использования в соответствии с настоящим изобретением, относятся (без ограничений указанным) α-фосфоно-сульфонаты, описанные в патенте США №5,712,396; ингибиторы, описанные у Biller et al, J. Med. Chem., 1988, Vol.31, No.10, стр.1869-1871, включая изопреноид (фосфинил-метил) фосфонаты, а также другие известные ингибиторы сквален-синтетазы, например, описанные в патентах США №4,871,721 и 4,924,024 и Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., и у Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).
Кроме того, дополнительные ингибиторы сквален-синтетазы, подходящие для использования в соответствии с настоящим изобретением, включают терпеноид пирофосфаты, описанные Р. Otiz de Mintelliano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249;
аналоги фарнесил дифосфата А и аналоги пресквален пирофосфата (PSQ-PP), описанные Согеу и Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293; фосфинилфосфонаты, описанные McClard, R.W. et al, J.A.C.S., 1987, 109, 5544 и циклопропаны, описанные в диссертации Capson, T.L., июнь, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utach, реферат, таблица, стр.16, 17, 40-43, 48-51, резюме.
Другими гиполипидемическими агентами, подходящими для использования в соответствии с настоящим изобретением, являются (без ограничений указанным) производные фиброевой кислоты, такие как фенофибрат, гемфиброзил, клофибрат, безафибрат, ципрофибрат, клинофибрат и им подобные средства; пробукол и родственные соединения, описанные в патенте США №3,674,836; (робукол и гемфиброзил являются предпочтительными); секвестранты желчных кислот, такие как холестирамин, колестипол и DEAE-Сефадекс (Secholex®, Policexide®), а также липостабил (Phone-Poulenc); Eisai E-5050 (N-замещенное производное этаноламина); иманиксил (НОЕ-402); тетрагидролипстатин (THL); истигмастанилфосфорилхолин (SPC, Roche); аминоциклодекстрин (Tanabe Seiyoki); Ajinomoto AJ-814 (производное азулена); мелинамид (Sumitomo); Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 и CL-283, 546 (двузамещенные производные мочевины); никотиновая кислота; аципимокс; ацифран; неомицин; p-аминосалициловая кислота; аспирин, поли(диаллилметиламин) производные, описанные в патенте США №4,759,923; четвертичный амин поли(диаллилдиметиламмонийхлорид) и ионы, такие как описанные в патенте США №4,027,009, а также другие известные средства, снижающие уровень холестерина в сыворотке крови.
Другим гиполипидемическим средством может быть ингибитор АСАТ, такой как описан, например, в публикациях "Лекарственные средства будущего 24", 9-15 (1999), (Avasimibe); "Ингибитор АСАТ, С1-1011 - эффективное средство для профилактики и замедления развития жировых полосок в аорте у хомяков", Nicolosi et al. Атеросклероз (Shannon, Irel). (1998), 137 (1), 77-85; "Фармакологический профиль FCE 27677: новый ингибитор АСАТ с потенциальной гиполипидемической активностью, обусловленной селективной супрессией печеночной секреции АроВЮО-несущего липопротеина", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16 (1), 16-30; "RP 73163: биодоступный алкилсульфинил-дифенилимидазоловый АСАТ ингибитор", Smith, С., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6 (1), 47-50; "Ингибиторы АСАТ: физиологические механизмы гиполипидемической и антиатеросклеротической активности у экспериментальных животных", Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred А., Воспаление: пути медиаторов (1995), 173-98, Издатель: CRC, Boca Raton, Fla.; "Ингибиторы АСАТ: потенциальные антиатеросклеротические агенты", Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1 (3), 204-25; "Ингибиторы ацил-КоА: холестерин O-ацил трансферазы (АСАТ) как гипохолестеринемические средства. 6. Первый водорастворимый ингибитор АСАТ с липид-регулирующей активностью". Ингибиторы ацил-КоА: холестерин ацилтрансферазы (АСАТ)7. Разработка серии замещенных производных N-фенил-N'-[(1-фенилциклопентил)метил]мочевины, обладающих высокой гипохолестеринемической активностью". Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8 (6), 395-62, или TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).
Гиполипидемическим средством также может быть регулятор повышающей активности рецептора LD2, такой как MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) или LY295427 (Eli Lilly).
Гиполипидемическим средством также может быть ингибитор абсорбции холестерина, предпочтительно, SCH48461 фирмы Shering-Plough, а также средства, описанные в публикациях "Атеросклероз" 115, 45-63 (1995) и J. Med. Chem. 41, 973 (1998).
Гиполипидемическим средством также может быть ингибитор кишечного Na+/желчная кислота совместного переносчика, такой как описан в публикации "Лекарственные средства будущего", 24, 425-430 (1999).
Предпочтительными гиполипидемическими средствами являются правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин, атавастатин и розувастатин.
Упомянутые выше патенты США приведены в настоящем документе в качестве ссылок. Дозировка применяемых лекарственных средств соответствует дозировке, приведенной в настольном справочнике врача или в вышеуказанных патентах.
Соединения формулы I, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, будут применяться в весовом соотношении к Гиполипидемическим средствам (в случае их использования) равном 500:1-1:100.
Используемая дозировка должна тщательным образом подбираться в соответствии с возрастом, весом и соматическим состоянием пациента, так же как и путь введения, лекарственная форма и режим введения и желаемый результат.
Дозировки и рецептуры гиполипидемических средств соответствуют изложенным в различных патентах и заявках, приведенных выше.
Дозировки и рецептуры других гиполипидемических средств, в случае их использования, соответствуют изложенным в последнем издании настольного справочника врача.
При пероральном введении удовлетворительный результат может быть получен при использовании ингибитора МТР в количестве, находящемся в пределах от 0.01 мг/кг до 500 мг, предпочтительно, от 0.1 мг до 100 мг, вводимом от одного до четырех раз в день.
Предпочтительные лекарственные формы для перорального введения, такие как таблетки или капсулы, содержат МТР ингибитор в количестве, которое варьирует от 1 до приблизительно 500 мг, предпочтительно от 2 до приблизительно 400 мг, более предпочтительно от 5 до приблизительно 250 мг, от одного до четырех раз в день.
При пероральном введении удовлетворительный результат может быть получен при использовании ингибиторов ГМГ-Коа редуктазы, например, правастатина, ловастатина, симвастатина, аторвастатина, флувастатина или церивастатина в дозировках, указанных в настольном справочнике врача, например в количестве, находящемся в пределах от 1 до 2000 мг, предпочтительно от 4 до 200 мг.
Ингибитор сквален-синтетазы может вводиться в количестве, находящемся в пределах от 10 мг до 2000 мг и, предпочтительно, от 25 мг до 200 мг.
Предпочтительные лекарственные формы для перорального применения, такие как таблетки или капсулы, содержат ингибитор ГМГ-КоА редуктазы в количестве, которое варьирует от 0.1 до 100 мг, предпочтительно от 5 до 80 мг, и, более предпочтительно, от 10 мг до 40 мг.
Предпочтительная лекарственная форма для перорального применения, такая как таблетки или капсулы, содержат ингибитор сквален-синтетазы в количестве, которое варьирует от 10 до 500 мг, предпочтительно, от 25 до 200 мг.
Другим гиполипидемическим средством может также быть ингибитор липооксигеназы, включая ингибитор 15-липооксигеназы (15-LG), относящийся к классу бензимидазол производных, такой, как описан в WO 97/12615; LO-15 ингибиторы, описанные в WO 97/12613; изотиазолоны, описанные в WO 96/38144; и 15-LO ингибиторы, описанные Sendobry et al в публикациях "Ослабление диет-индуцированного атеросклероза у кроликов с помощью высокоселективного ингибитора 15-липоксигензы, имеющего значительную антиоксидантную активность", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, и Cornicelli et al, "15-липоксигеназа и ее ингибирование: новая терапевтическая возможность в лечении сосудистых заболеваний". Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.
Соединения формулы I и гиполипидемические средства могут применяться вместе как в одной лекарственной форме для перорального применения, так и в виде отдельных лекарственных форм, принимаемых одновременно.
Композиции, описанные выше, могут вводиться в лекарственных формах, описанных выше, в единичных или разделенных дозах от одного до четырех раз в день. Предпочтительно начинать лечение с комбинации низких дозировок с постепенным повышением дозировки до высокой.
Предпочтительными гиполипидемическими средствами являются правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин, атавастатин и розувастатин.
Кроме того, другими лекарственными средствами, которые могут применяться совместно с соединениями формулы I, являются 1, 2, 3 или более лекарственных средств для лечения ожирения, в том числе агонисты бета-3-адренергических рецепторов, ингибиторы липазы, ингибиторы обратного захвата серотонина (и допамина), препараты для воздействия на бета-рецепторов щитовидной железы, аноректические средства, NPY антагонисты, аналоги лептина и/или агонисты МС4.
Агонистом бета-3-адренергических рецепторов, который может применяться совместно с соединением формулы I, может быть AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck) или СР331648 (Pfizer) или любые другие известные агонисты бета-3-адренергических рецепторов, например, описанные в патентах США №5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 и 5,488,064; предпочтительными являются AJ9677, L750,335 и СР 331648.
Ингибиторами липазы, которые могут применяться совместно с соединениями формулы I, являются орлистат и ATL-962 (Alizyme); орлистат является предпочтительным.
Ингибиторами обратного захвата серотонина (и допамина), которые могут применяться совместно с соединениями формулы I, являются сибутрамин, топирамат (Johnson & Johnson) или аксокин (Regeneron); сибутрамин и топирамат являются предпочтительными.
Препаратом для воздействия на бета-рецепторы щитовидной железы, который может применяться совместно с соединениями формулы I, может быть лиганд рецептора щитовидной железы, такой как описан в WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) и GB 98/284425 (KaroBio); соединения, раскрытые в заявках KaroBio, являются предпочтительными.
Аноректическими средствами, которые могут применяться совместно с соединениями формулы I, являются дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин или мазиндол; дексамфетамин является предпочтительным.
Соединения формулы I и средства для лечения ожирения могут применяться вместе как в одной лекарственной форме, так и в виде отдельных лекарственных форм, принимаемых одновременно, дозировка и режим введения общеизвестен специалистам, а также указан в настольном справочнике врача.
Примерами антитромбоцитарных лекарственных средств, которые могут применяться совместно с соединениями, заявленными в соответствии с настоящим изобретением, являются абциксимаб, тиклопидин, эптифибатид, дипиридамол, аспирин, анагрелид, тирофибан и/или клопидогрел.
К антигипертензивным лекарственным средствам, которые могут применяться совместно с соединениями, заявленными в соответствии с настоящим изобретением, относятся ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, альфа-блокаторы, диуретики, лекарственные средства центрального действия, антагонисты ангиотензина-II, бета-блокаторы и ингибиторы вазопептидазы.
Примерами ингибиторов АПФ являются лизиноприл, эналаприл, хинаприл, беназеприл, фозиноприл, рамиприл, каптоприл, эналаприлат, моексиприл, тандолаприл и периндоприл; примерами антагонистов кальция являются амлодипин, дилтиазем, нифедипин, верапамил, фелодипин, низолдипин, израдипин и никардипин; примерами альфа-блокаторов являются теразозин, доксазозин и празозин; примерами диуретиков являются гидрохлортиазид, торасемид, фуросемид, спиронолактон и индапамид; примерами лекарственных средств центрального действия являются клонидин и гуанфацин; примерами ингибиторов ангиотензина-II являются лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан и телмисартан; примерами бета-блокаторов являются метопролол, пропанолол, атенолол, карведилол и соталол; и примерами ингибиторов вазопептидазы являются омапатрилат и гемопатрилат.
Способ, заявленный в соответствии с настоящим изобретением, подразумевает применение фармацевтической композиции, включающей соединение формулы I как совместно с другим антидиабетическим, гиполипидемическим или другим лекарственным средством, так и без него, а также фармацевтически приемлемый переносчик или разбавитель. Фармацевтическая композиция может быть получена при использовании обычных твердых или жидких переносчиков или разбавителей и фармацевтических добавок, соответствующих желаемому способу введения. Соединения могут вводиться млекопитающим, включая человека, обезьян, собак и т.д., как перорально, например, в форме таблеток, капсул, гранул или порошков, так и парентерально, в форме инъекционных препаратов, а также интраназально или с помощью трансдермальных пластырей. Доза для взрослой особи находится, предпочтительно, в пределах от 10 до 2000 мг в день, и может вводиться как однократно, так и быть разделена на несколько приемов от 1 до 4 раз в день.
Типичную лекарственную форму для инъекционного введения приготавливают путем помещения соединения формулы I в асептических условиях в ампулу, которую потом асептически высушивают сублимацией и герметизируют. Перед введением содержимое ампулы растворяют в 2 мл физиологического раствора для получения инъекционного препарата.
Ингибирующая активность соединения формулы I может быть определена с помощью исследований, приведенных ниже.
Исследование SGLT2 активности
Последовательность мРНК человеческого SGLT2 (GenBank #М95549) была клонирована с помощью обратной транскрипции и амплификации мРНК, взятой из почки человека, с использованием стандартных технологий молекулярной биологии. Последовательность кДНК была устойчиво трансфицирована в СНО клетки и клоны исследовали на SGLT2 активность, как описано у Ryan et al. (1994). Оценка активности ингибирования SGLT2 в клеточных линиях, отобранных с помощью клональной селекции, проводилась, как описано у Ryan et al., со следующими модификациями. Клетки выращивали в 96-луночных планшетах в течение 2-4 дней до количества 75,000 или 30,000 клеток на лунку в F-12 питательной смеси (Ham's F-12) с добавлением 10% эмбриональной бычей сыворотки, 300 мкг/мл генетицина и пенициллин-стрептомицина. В состоянии монослоя клетки отмыли дважды 10 мМоль раствором Hepes/Tris, pH 7.4, 137 мМоль N-метил-D-глюкамина, 5.4 мМоль KCl, 2.8 мМоль CaCl2, 1.2 мМоль MgSO4. Затем клетки инкубировали с 10 мкМоль [14C]AMG и 10 мкМоль ингибитора (конечный DMSO=0.5%) в 10 мМоль раствора Herpes/Tris, pH 7.4, 137 мМоль NaCl, 5.4 мМоль KCl, 2.8 мМоль CaCl2, 1.2 мМоль MgSO4 при температуре 37°C в течение 1.5 ч. Исследования по захвату метки были проведены в ледяном IX PBS, содержащем 0.5 ммоль флоризина, и клетки лизировали в 0.1% NaOH. После добавления сцинцилляционной жидкости MicroScint, клетки оставили перемешиваться на 1 час, и затем [14C]AMG подсчитали на счетчике TopCount. Контроль осуществлялся как в присутствии NaCl, так и при его отсутствии. Для определения показателя EC50, использовались 10-кратные концентрации ингибитора с интервалами 2 log в подходящей зоне ответа в трехкратном повторении на планшетах. Ryan MJ, Johnson G, Kirk J, Fuerstenberg SM, Zager RA и Torok-Storb B. 1994. HK-2: бессмертная клеточная линия эпителия проксимальных почечных канальцев здоровой почки взрослого человека. Kidney International 45:48-57.
Следующие Примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Температура, если дополнительно не оговаривается иное, выражена в значениях стоградусной шкалы.
Пример 1
Figure 00000037
А. 5-бром-2-хлор-4'-этоксибензофенон
К перемешанной суспензии коммерческой 5-бром-2-хлорбензойной кислоты (250 г, 1.06 моль) в 450 мл CH2Cl2, содержащей оксалил хлорид (1.1 моль), добавили 1.5 мл DMF. После прекращения интенсивного выделения газа, реакционную смесь перемешивали в течение ночи, после чего удалили летучие соединения в вакууме с помощью вращающегося испарителя. После растворения неочищенного 5-бром-2-хлорбензоилхлорида в 200 мл CH2Cl2, желтый раствор поместили в двухлитровую колбу с тремя горлышками, оснащенную наружным миксером и внутренним термометром. Данную перемешанную смесь охладили до -3°С после чего добавили фенетол (130 г, 1.08 моль).
Далее с помощью твердой воронки в течение 30 минут добавляли AlCl3 (140 г, 1.07 моль) для того, чтобы не произошло повышения температуры выше 4°С. Значительное количество газообразной HCl, которая начала выделяться после добавления 60% AlCl3, улавливали путем пропускания газа через перемешанный концентрированный раствор NaOH. Жидкостная хроматография высокого разрешения (HPLC) выявила завершение реакции на 95% в течение 10 мин после окончания добавления AlCl3. Далее смесь перемешивали при температуре 4°С в течение 1 ч, после чего реакционную смесь охладили с помощью льда. Впоследствии суспензию развели Н2О (1 л) и экстрагировали трехкратно с помощью CH2Cl2. Комбинированные органические экстракты отмыли два раза 1Н. HCl, один раз Н2О, два раза 1М NaOH и два раза солевым раствором, после чего высушили над Na2SO4. После удаления летучих веществ, при использовании HPLC получили осадок, представляющий собой смесь орто/пара изомеров в соотношении 1:7.
Двухкратная рекристаллизация с помощью 400 мл абсолютного этилового спирта привела к получению 230 г (64%) 5-бром-2-хлор-4'-этоксибензофенона.
Figure 00000038
В. 5-бром-2-хлор-4'-этоксидифенилметан
К перемешанному раствору Et3SiH (400 мл, 2.51 моль) и 5-бром-2-хлор-4'-этоксибензофенона (390 г, 1.15 моль) в 900 мл смеси 1,2-дихлорэтан/MeCN в соотношении 1:2 при температуре 10°С добавили BF3⋅Et2O (150 мл, 1.58 моль) при условии, что температура не превышала 20°С. В процессе добавления происходило умеренное выделение тепла.
Смесь перемешивали в течение ночи при температуре 20°C, после чего HPLC выявила завершение реакции на 90%. После добавления 40 мл Et3SiH и 15 мл BF3⋅Et2O реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 3 ч (замечено, высокие температуры усиливают образование продукта реакции Риттера - N-ацетил 5-бром-2-хлор-4'-этоксидифенилметиламина). Для охлаждения в реакционную смесь добавили 120 г КОН в 300 мл Н2О. После перемешивания в течение 2 ч, слои разделили. Водный слой экстрагировали дважды с помощью CH2Cl2; комбинированные органические слои отмыли однократно с помощью 300 мл 2М КОН, дважды с помощью Н2О, содержащей 10% солевого раствора, для усиления сепарации слоев, и дважды с помощью солевого раствора непосредственно перед высушиванием над Na2SO4. После удаления летучих веществ, осадок рекристаллизировали из абсолютного этилового спирта для получения 230 г 5-бром-2-хлор-4'-этоксидифенилметана в виде белого твердого вещества.
C.
Figure 00000039
С. 2,3,4,6-тетра-О-Триметилсилил-β-D-глюколактон
К перемешанному при температуре -5°C раствору глюконолактона (239 г, 1.34 моль) и N-метилморфолина (1180 мл, 10.73 моль) в 2.4 л THF под Ar через капельную воронку добавили хлорид триметилсилила (1022 мл, 8.05 моль) таким образом, чтобы температура не превышала 5°C. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего нагревали ее до 35°C в течение 5 часов и перемешивали в течение ночи, в результате чего произошло снижение температуры смеси до 20°C. Затем смесь развели 3.6 л толуола и охладили до 0-5°C перед аккуратным добавлением 7 л H2O таким образом, чтобы температура не превышала 10°C. Следует обратить внимание на интенсивное выделение тепла во время добавления первой порции Н2О. После перемешивания фазы сепарировали и разделили. Органические фазы отмыли с помощью водн. NaH2PO4 (2 л), Н2О (1 л) и солевого раствора (1 л). Органический слой затем концентрировали над вакуумом, используя вращающийся испаритель; образовавшееся светло-желтое масло дважды обработали 250 мл толуола и повторно сконцентрировали до получения 616 г указанного соединения.
D.
Figure 00000040
К перемешанному при температуре -78°C раствору части B 5-бром-2-хлор-4'-этоксидифенилметана (150 г, 0.46 моль) в 1.15 л смеси сухой THF/толулол в соотношении 1:2 под Ar добавили 184 мл 2.5 М n-BuLi в гексане по каплям, таким образом, чтобы температура не поднималась выше -70°C. После перемешивания в течение 30 мин, раствор с помощью канюли поместили в перемешанный при -78°C раствор части C 2,3,4,6-тетра-О-триметилсилил-β-D-глюколактона (236 г, 0.51 моль) в 1.1 л толуола, таким образом, чтобы температура оставалась ниже -70°C. После перемешивания раствора в течение 30 мин при температуре -78°C его охладили путем добавления 1 л МеОН, содержащего метансульфоновую кислоту (41.8 мл, 0.64 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и температура смеси поднялась до 20°C. HPLC выявила два новых пика, соответствующих массе ожидаемого O-метилглюкозида; соотношение варьировало в пределах от 95:5 до 80:20. Желаемый продукт соответствует глазному пику с более коротким временем удержания. Следует обратить внимание на то, что более длительное протекание реакции или добавление более 50% метансульфоновой кислоты способствует превращению всего изомерного продукта в желаемый O-метилглюкозид. После завершения реакции смесь охладили с помощью добавления NaHCO3 (37 г, 0.37 моль) в 200 мл H2O. Если pH не является слабоосновным, добавляют еще NaHCO3 перед двукратным разведением слоев Н2О и трехкратном экстрагированием с помощью EtOAc. Комбинированные EtOAc фракции отмыли солевым раствором и высушили над Na2SO4. После концентрирования с помощью вращающегося испарителя, осадок растворили в горячем толуоле (150 мл). Полученный раствор влили в литр перемешанного гексана. Преципитат собрали с помощью вакуумной фильтрации; полученный осадок на фильтре отмыли два раза с помощью 500 мл гексана и затем высушили на воздухе для получения 171 г желаемого соединения в виде белого твердого вещества.
E.
Figure 00000041
К перемешанному при -10°C раствору части D O-метилглюкозида (123 г, 0.28 моль) в 1.2 л смеси CH2Cl2/MeCN в соотношении 1:1 добавили сначала Et3SiH (65.27 г, 0.56 моль), а затем BF3⋅Et2O (59.75 г, 0.42 моль) таким образом, чтобы температура оставалась в пределах от -5° до -10°C. Температура перемешанного раствора поднималась до 0°C в течение 5 ч. Когда жидкостная хроматография высокого разрешения (HPLC) выявила завершение реакции, реакционную смесь охладили путем добавления насыщенного водного NaHCO3 (310 мл). Органические летучие вещества удалили над вакуумом с помощью вращающегося испарителя. Осадок разделили между EtOAc и Н2О, используя по 2 л каждого вещества. После разделения фаз, водный слой экстрагировали двукратно с помощью 2 л EtOAc. Комбинированные органические фазы отмыли H2O (2 л) и солевым раствором (2 л), затем высушили над MgSO4 и сконцентрировали с помощью вращающегося испарителя до получения 104.6 г желтой застывшей пены. После растворения полученного осадка в CH2Cl2 (750 мл) добавили пиридин (200 г, 2.53 моль) и Ас2О (261.1 г, 2.56 моль) в одной порции. После того как завершилось выделение тепла, повысившее температуру смеси с 28°C до 47°C, добавили DMAP (1.56 г, 13 мМоль). Через 1.5 ч реакционную смесь охладили путем добавления Н2О (1.8 л), HPLC выявила завершение реакции. Смесь экстрагировали двукратно с помощью CH2Cl2 (общий объем 2.7 л); комбинированные органические слои отмыли дважды 1н. HCl (1.8 л), дважды солевым раствором (1.8 л), после чего высушили над MgSO4. После концентрирования с помощью вращающегося испарителя, осадок рекристаллизировали из абсолютного этилового спирта (750 мл) для получения 89.5 г желаемого тетраацетилированного β-C-глюкозида в виде белого твердого вещества. Исходная жидкость содержала соответствующий α-C-глюкозид и более полярный изомер фуранозы.
F.
Figure 00000042
Альтернативно, часть D O-метилглюкозида может быть сначала ацетилирована, а затем восстановлена для получения желаемого тетраацетилированного C-арилгликоида, в соответствии со следующей процедурой.
Раствор части D O-метилглюкозида (3.0 г, 6.8 мМоль) в толуоле (45 мл), содержащий диизопропилэтиламин (6.9 мл, 40 мМоль), охладили до 0°C, после чего к нему добавили уксусный ангидрид (3.35 мл, 35.5 мМоль) и DMAP (84 мг, 0.68 мМоль). Температура раствора поднялась до 20°C в течение 6 ч, после чего тонкослойная хроматография выявила завершение образования тетраацетата. Реакционную смесь охладили путем добавления 50 мл 20% H3PO4. После разделения слоев, водную фазу двукратно экстрагировали с помощью толуола. Комбинированные органические фазы отмыли один раз 50 мл Н2О, после чего сконцентрировали над вакуумом. Полученное масло растворили в 20 мл толуола и сконцентрировали для получения густого масла (4.15 г), которое использовалось далее без дополнительного очищения.
Раствор указанного выше неочищенного масла (4.15 г, 6.8 моль) в MeCN (60 мл), содержащий один эквивалент Н2О (123 мг, 6.8 моль), охладили до 0°C, после чего добавили сначала Et3SiH (3.27 мл, 20.5 мМоль) и затем BF3⋅Et2O (1.73 мл, 13.7 мМоль). После перемешивания в течение 1 ч температура раствора поднялась до 20°C. Через 4 ч осуществили однократный анализ с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения (HPLC), который выявил отсутствие прогрессивного течения реакции свыше 60%, после чего добавили 2 мл Et3SiH и 1 мл BF3⋅Et2O. Два часа спустя, HPLC выявила отсутствие исходного материала. После добавления водн. NaHCO3 для охлаждения реакционной смеси последнюю перемешивали в течение 30 мин, после чего трехкратно экстрагировали с помощью EtOAc. Комбинированные органические слои отмыли один раз водн. NaHCO3 и солевым раствором, после чего высушили над Na2SO4. Полученное после концентрирования над вакуумом масло растворили в 70 мл горячей 25% смеси EtOAc/гексан. В процессе охлаждения кристаллизовалось 2.45 г желаемого тетраацетилированного β-С-арилглюкозида, который последовательно выделили с помощью фильтрации.
G.
Figure 00000043
К перемешанному при температуре 20°C раствору тетраацетилированного β-С-глюкозида (27.2 г., 49 мМоль) (полученного в соответствии с пунктом Е) в 480 мл смеси THF/MeOH/H2O в соотношении 2:3:1 добавили LiOH⋅HaO (2.3 г, 57 мМоль). После перемешивания в течение ночи летучие вещества удалили с помощью вращающегося испарителя. Осадок после растворения в EtOAc (300 мл) отмыли один раз солевым раствором (150 мл), один раз солевым раствором (50 мл), содержащим 10 мл 5% водн. KHSO4, и снова солевым раствором (50 мл), после чего высушили над Na2SO4. Летучие вещества удалили с помощью вращающегося испарителя и полученное масло в минимальном количестве CH2Cl2 вспенили над вакуумом для получения 20.4 г желаемого C-арилглюкозида в виде стекловидного вещества белого цвета, содержащего 0.11 моль% EtOAc.
Время удержания HPLC: 7.08 мин, 94%-ная чистота, YMC S5 С-18 4.6×50 мм колонка, 2.5 мл/мин, определение при 220 нм; 8 мин - градиент 0-100% B поддерживается 5 мин при 100% B. Растворитель A: 10% МеОН/Н2О+0.2% H3PO4. Растворитель B: 90% МеОН/Н2О+0.2% H3PO4.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7.33 (d, 1H, J=6 Гц), 7.31 (d, 1H, J=2.2 Гц), 7.31 (dd, 1H, J=6 Гц, J=2.2 Гц), 7.07 (d, 2H, J=8.8 Гц), 6.78 (d, 2H, J=8.8 Гц), 4.07-3.90 (m, 7H), 3.85 (d, 1H, J=10.6 Гц), 3.69 (dd, 1H, J=5.3, 10.6 Гц), 3.42-3.25 (m, 4Н)Гц), 1.34 (t, 3H, J=7 Гц).
13C ЯМР (125 МГц, CD3OD) δ 158.8, 140.0, 139.9, 134.4, 132.9, 131.9, 130.8, 130.1, 128.2, 115.5, 82.9, 82.2, 79.7, 76.4, 71.9, 64.5, 63.1, 39.2, 15.2.
Anal Calcd для C21H25ClO6 LC-MS [M+Na+] 431; найден 431.
Ниже описано получение промежуточных соединений, а также их спектральные характеристики.
Figure 00000044
Белое твердое вещество. ЖХВР: колонка Zorbax SB C18, 4,6×75 мм, 0-100% B в течение 8 мин, выдержка 4 мин, A=10% MeOH / 90% H2O/ 0,2% H3PO4, B=10% H2O / 90% MEOH / 0,2% H3PO4, комн. темп.=7,60 мин, степень чистоты 100%.
LC-MS: колонка Phenomex Luna 5u, 4,6×50 мм, 0-100% B в течение 4 мин, выдержка 1 мин, A=10% CH3CN / 90% Н2О / 10 мМ NH4Ac, B=10% H2O / 90% CH3CN / 10 мМ NH4Ac, комн. темп.=2,00 мин, рассчитано для C22H31ClNO7 (М+NH4)+ 456,2, найдено 456,3.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,77 (s, 1Н), 7,22-7,27 (m, 2H), 7,02 (d, J=8,8, 2H), 6,74 (d, J=9,3, 2H), 5,01 (s, 1Н), 4,84 (s, 1Н), 3,75-4,06 (m, 8H), 3,47-3,60 (m, 2H), 3,17 (t, J=8,3 Гц, 1Н), 3,00 (m, 1Н), 2,89 (s, 3H), 1,33 (t, J=6,6, 1Н). 13С ЯМР (100 МГц, CD3OD) δ 157.3, 138.6, 136.6, 134.4, 131.4, 130.0, 129.7, 129.3, 126.7, 114.4, 101.0, 74.7, 72.5, 70.1, 63.4, 62.0, 49.2, 38.5, 14.9.
Figure 00000045
Белое твердое вещество, tпл=120°C (не корректировалась). ЖХВР tR=3,9 мин, степень чистоты 100%. Время удерживания для ЖХВР на колонке Phenomex Luna C-18, 4,6 мм × 50 мм, элюент с градиентом 4 мин 0-100% растворителя B; при этом растворитель A:10:90:0,1 СН3ОН - H2O - ТФК и растворитель B:90:10:0,1 СН3ОН - Н2О - ТФК.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,35 (d, J=8,4, 1Н), 7,19 (dd, J=1,8, 8,4, 1Н), 7,07 (d, J=1,8, 1Н), 7,05 (d, J=8,8, 2H), 6,82 (d, J=8,8, 2H), 5,28 (t, J=9,2, 1Н), 5,20 (t, J=9,2, 1H), 5,05 (t, J=9,2, 1Н), 4,31 (d, J=9,7, 1Н), 4,26 (dd, J=4,8, 12,8, 1Н), 4,14 (dd, J=2,2, 12,4, 1Н), 3,95-4,07 (m, 4H), 3,80 (m, 1Н), 2,08 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,40 (t, J=7,0, 3H). 13C ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 170.7, 170.3, 169.45, 168.7, 157.5, 139.1, 135.1, 134.6, 131.0, 129.79, 126.0, 114.5, 79.5, 76.1, 74.1, 72.5, 68.5, 63.4, 62.3, 38.2, 20.7, 20.6, 20.3, 14.8. HRMS вычислено для C29H33ClNaO10 (M+Na)+: 599,1660; найдено: 599,1649. Рассчитано для C29H33ClO10: C, 60,36; H, 5,76. Найдено: C, 60,43; H, 5,56.
Figure 00000046
Для основного аномера: ЖХВР tR=3,45 мин, степень чистоты 100%. Время удерживания для ЖХВР на колонке Phenomex Luna C-18, 4,6 мм × 50 мм, элюент с градиентом 4 мин 0-100% растворителя B; при этом растворитель A:10:90:0,1 СН3ОН - Н2О - ТФК; растворитель B:90:10:0,1 СН3ОН - Н2О - ТФК.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,54 (d, J=2,2, 1H), 7,45 (dd, J=2,2, 8,4, 1H), 7,35 (d, J=8,4, 1H), 7,08 (d, J=8,8, 2H), 6,79 (d, J=8,8, 2H), 4,08 (d, J=15,0, 1H), 3,99 (d, J=15,0, 1H), 3,98 (q, J=7,0, 2H), 3,92 (dd, J=2,2, 11,8, 1H), 3,80 (dd, J=5,3, 11,9, 1H), 3,74 (t, J=9,2, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,41 (d, J=8,8, 1H), 3,08 (d, J=9,7, 1H), 3,06 (s, 3H), 1,35 (t, J=7,0, 3H). 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 158.2, 139.0, 138.5, 134.2, 132.4, 131.2, 130.1, 129.2, 127.6, 114.8, 101.8, 78.0, 75.3, 74.5, 71.1, 63.8, 62.1, 49.0, 38.7, 14.5. Рассчитано для C22H27ClO7: C, 60,20; H, 6,20; Cl, 8,07. Найдено: C, 60,05; H, 6,21; Cl, 8,01.
Figure 00000047
Прозрачное масло. ЖХВР: колонка Zorbax SB C 18, 4,6×75 мм, 0-100% B в течение 8 мин, выдержка 4 мин, A=10% MeOH / 90% H2O / 0,2% H3PO4, B=10% H2O / 90% MeOH / 0,2% H3PO4, комн. темп. = 8,85 мин, степень чистоты 98,1%.
LC-MS: колонка Phenomex Luna 5u, 4,6×50 мм, 0-100% B в течение 4 мин, выдержка 1 мин, A = - 10% CH3CN / 90% Н2О / 10 мМ NH4Ac, B=10% Н2О / 90% CH3CN / 10 мМ NH4Ac, комн. темп. = 3,55 мин. Рассчитано для C30H39ClNO11 (М+NH4)+ 624,2, найдено 624,3.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,38 (d, J=8,3, 1H), 7,27 (dd, J=1,7, 8,8, 1H), 7,21 (d, J=2,2, 1H), 7,03 (d, J=8,8, 2H), 6,81 (d, J=8,2, 2H), 5,55 (t, J=9,9, 1H), 5,21 (t, J=9,6, 1H), 4,92 (d, J=10,5, 1H), 4,34 (dd, J=5,0, 12,0, 1H), 4,20 (dd, J=2,8, 12,1, 1H), 3,97-4,08 (m, 5H), 3,09 (s, 3H), 2,10 (s, 3Н), 2,09 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,39 (t, J=7,2, 3H). 13С ЯМР (100 МГц, CD3OD) δ 170.7, 170.2, 170.1, 169.6, 169.0, 157.5, 139.0, 135.1, 134.7, 131.1, 129.8, 129.7, 129.3, 126.0, 114.6, 100.1 80.8, 73.9, 71.3, 68.9, 68.8, 63.4, 62.1, 52.1, 49.5, 38.4, 20.7, 20.6, 20.3, 14.9.
5-бром-2-хлор-4'-этоксидифенилметан
Figure 00000048
Белое твердое вещество; т.пл. 37°C (не корректировалась). ЖХВР tR=4,43 мин, степень чистоты 100%. Время удерживания для ЖХВР на колонке Phenomex Luna C-18, 4,6 мм × 50 мм, элюент с градиентом 4 мин, 0-100% растворителя B; растворитель A: 10:90:0,1 СН3ОН - H2O - ТФК; растворитель B: 90:10:0,1 СН3ОН - H2O - ТФК.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,20-7,28 (m, 3H), 7,08 (d, J=8,8, 2H), 4,00 (q, J=7,0, 2H), 3,96 (s, 2H), 1,40 (t, J=7,0, 3H). 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 157.6, 141.3, 133.5, 133.1, 130.9, 130.5, 130.4, 130.0, 120.4, 114.6, 63.4, 38.2, 14.9.
Вычислено для C15H14BrClO: C, 55,32; H, 4,33. Найдено: C, 55,22; H, 4,25.
5-Li-тио-2-хлор-4'-этоксидифенилметан
Figure 00000049
Данные не удалось получить, продукт термически неустойчив выше 75°C, происходит быстрое разложение,
или
5-бром-2-хлор-4'-этоксибензофенон
Figure 00000050
Белое твердое вещество; т.пл.=60°C (не корректировалась). ЖХВР tR=3,9 мин, степень чистоты 100%. Время удерживания при ЖХВР с применением колонки Phenomex Luna C-18, 4,6 мм × 50 мм, элюент с градиентом 4 мин 0-100% растворителя B; растворитель A: 10:90:0,1 СН3ОН - Н2О - ТФК; растворитель B: 90:10:0,1 СН3ОН - H2O - ТФК.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,76 (d, J=8,8, 2H), 7,53 (dd, J=2,2, 8,4, 1H), 7,48 (d, J=2,2, 1H), 7,32 (d, J=8,8, 1H), 6,93 (d, J=8,8, 2H), 4,11 (q, J=7,0, 2H), 1,45 (t, J=7,0, 3H). 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 192.0, 163.9, 140.7, 133.7, 132.6, 131.4, 130.1, 128.6, 120.5, 114.5, 63.9, 14.6.
HRMS вычислено для C15H13BrClO2 (M+Н)+: 338,9787; найдено 338,9785. Вычислено для C15H12BrClO2: C, 53,05; H, 3,56. Найдено: C, 53,11; H, 3,28.
Спектральные приборы и условия
Спектры ЯМР (1H, 13С) снимали на спектрометрах JEOL JNM-EPC-500, JEOL GSX400 и Bruker 400. Химические сдвиги указаны в ч/млн. (ррт), в области слабых полей относительно внутреннего эталона, тетраметилсилана; константы сочетания (величины J) приведены в Гц (Hz). Элементный анализ проводили в Discovery Analytical Science Department. Температуры плавления определяли на приборе Hoover Uni-melt, они не корректировались. LC/MS записывали на приборе Shimadzu LC-10AT, снабженном инжектором SIL-10A, детектор SDD-10AV обычно работал при длине волны 200 нм и с помощью масс-спектрометра Micromass ZMD. Если иное не указано, время удерживания при LC/MS или ЖХВР определяли на колонке Phenomex Luna C-18, 4,6 мм ×50 мм, элюент с градиентом 4 мин 0-100% растворителя B; при этом растворитель A: 10:90:0,1 СН3ОН - Н2О - ТФК и растворитель B: 90:10:0,1 СН3ОН - Н2О - ТФК.
Биологические данные
Дапаглифлозин (Пример 1) является активным и селективным ингибитором основного люминального переносчика глюкозы в почечном проксимальном канальце (SGLT2).
- При таких низких дозах, как 0,1 мг/кг, дапаглифлозин стимулировал значительное выделение глюкозы в моче у обычных крыс, а при таких низких дозах, как 0,01 мг/кг, дапаглифлозин стимулировал выделение глюкозы в моче у крыс ZDF, страдающих от глюкозурии вследствие диабета. Эти данные позволяют предположить, что дапаглифлозин действует на диабетическую почку со снижением порогового содержания глюкозы в почке. Свойство дапаглифлозина стимулировать выделение глюкозы у обычных крыс оказывается более сильным, чем в случае серглифлозина, 9Т-1095, или флоризина, введенных подкожно.
- У самцов крыс ZDF введение дапаглифлозина в течение 15 дней привело к значительно меньшему ускорению и уровню глюкозы в плазме по сравнению с крысами, которым вводили носитель.
- При проведении исследования гиперинсулинемии-нормогликемии с применением клэмпов значительное увеличение инфузии глюкозы и скорости утилизации глюкозы сопровождались значительным уменьшением HGP у крыс, получавших дапаглифлозин, по сравнению с крысами, которым вводили носитель.
- Доклиническая фармакология дапаглифлозина позволяет предположить, что этот агент может корректировать гипергликемию в условиях окружающей среды и улучшать метаболический статус у крыс ZDF с развившимся диабетом. С учетом отсутствия побочных эффектов в желудочно-кишечном тракте или гипергликемии эти данные позволяют предположить, что дапаглифлозин является возможным терапевтическим кандидатом для лечения диабета.
Пример 2
Исследование эффективности комбинации
дапаглифлозина (DAPA) с метформином-XR (MET)
Исследовали комбинацию дапаглифлозина в дозах 5 мг и 10 мг в сутки с метформином-XR. Эффективность указанной комбинации сравнивали с монотерапией дапаглифлозином или метформином-XR.
В первом 24-недельном двойном слепом исследовании 603 пациента в возрасте от 18 до 77 лет случайным образом были разделены на 3 группы, получавшие:
- 5 мг DAPA+MET;
- 5 мг DAPA+плацебо; и
- MET+плацебо.
Во втором 24-недельном двойном слепом исследовании 641 пациент в возрасте от 18 до 77 лет случайным образом были разделены на 3 группы, получавшие:
- 10 мг DAPA+MET;
- 10 мг DAPA+плацебо;
- MET+плацебо.
Препараты вводили одновременно с вечерним приемом пищи.
Дозы метформина увеличивали каждую неделю на 500 мг до достижения максимальной суточной дозы 2000 мг. Дозы метформина не увеличивали после 8 недель исследования или у пациентов, переживших эпизоды незначительной гипогликемии. У пациентов, которым по меньшей мере однократно повысили дозу метформина (≥100 мг), доза могла быть однократно снижена (на 500 мг) в случае эпизодов незначительной гипогликемии. Не допускалось снижение дозы метформина после 12 недель.
В обеих группах эффективность комбинации DAPA и MET в отношении снижения гликированного гемоглобина (HbAlc), и уровня глюкозы, измеряемого натощак (FPG), значительно превышала эффективность каждого из препаратов по отдельности (фиг.1-5)
Полученные результаты свидетельствуют, что комбинация дапаглифлозина с метформином обеспечивает больший эффект снижения гипергликемии, чем каждый из указанных средств, используемых по отдельности.
Пример 3
Исследование эффективности комбинации
дапаглифлозина (DAPA) с ситаглиптином
В исследовании участвовали 221 пациент. Перед началом исследования пациентам вводили ситаглиптин в дозе 100 мг в сутки в течение 12 недель, после чего, не прекращая введение ситаглиптина, пациентам начинали вводить дапаглифлозин в дозе 10 мг (110 пациентов) или плацебо (111 пациентов). Введение продолжали 24 недели. Наблюдение продолжали до 48 недель.
У пациентов, которым вводили дапаглифлозин, наблюдалось значительно большее снижение уровня HbAlc и снижение массы тела по сравнению с пациентами, которыми вводили плацебо (фиг.6, 7). Более того, при введении DAPA существенное снижение уровня HbAlc и массы тела наблюдалось уже через 4 недели и достигнутые показатели сохранялись вплоть до 48 недели, несмотря на отмену введения DAPA после 24 недели.
Пример 4
Исследование эффективности комбинации дапаглифлозина (DAPA) с глимепиридом (GLI)
Перед началом исследования пациентам вводили глимепирид в дозе 4 мг в сутки в течение по меньшей мере 9 недель, после чего, не прекращая введения глимепирида, им начинали вводить либо дапаглифлозин в одной из трех дозировок (2,5 мг; 5 мг; 10 мг), либо плацебо. В исследовании на протяжении 48 недель оценивали уровни HbAlc и FPG, а также снижение массы тела. Через 48 недель исследования проводили пероральный тест на толерантность к глюкозе (OGTT) и измеряли систолическое давление крови.
Пациенты, которым вводили дапаглифлозин в сочетании с глимепиридом, продемонстрировали устойчивое снижение уровней HbAlc, FPG и уровня глюкозы после приема пищи (PPG), определяемого в тесте OGTT, а также устойчивое снижение массы тела и систолического давления крови по сравнению с пациентами, которым вводили только глимепирид (фиг.8-12).
Пример 5
Исследование эффективности комбинации
дапаглифлозина (DAPA) с пиоглитазоном (PIO)
Перед началом исследования пациентам вводили пиоглитазон в дозе 30 мг или 45 мг в сутки в течение по меньшей мере 12 недель, после чего им начинали вводить либо дапаглифлозин (в одной из двух дозировок: 5 мг, 10 мг), либо плацебо (РВО).
В исследовании на протяжении 48 недель оценивали уровни HbA1c и FPG (фиг.13, 14), а также снижение массы тела (фиг.16). В начале исследования и через 24 недели исследования проводили пероральный тест на толерантность к глюкозе (OGTT) (фиг.15).
Пациенты, которым вводили дапаглифлозин в сочетании с пиоглитазоном, продемонстрировали устойчивое снижение уровней HbAlc, FGP и уровня глюкозы после приема пищи (PPG), определяемого в тесте OGTT, а также устойчивое снижение массы тела по сравнению с пациентами, которым вводили только пиоглитазон (фиг.13-16).

Claims (29)

1. Способ получения соединения, имеющего структуру
Figure 00000051
,
включающий обработку соединения, имеющего структуру
Figure 00000052
основанием.
2. Способ по п. 1, в котором основание представляет собой LiOH или NaOH.
3. Способ по п. 1 или 2, в котором обработку проводят в растворителе, выбранном из группы, состоящей из смеси H2O/THF/MeOH в соотношении 1:2:3, водного метанола и водного этанола.
4. Способ по п. 1 или 2, дополнительно включающий перекристаллизацию соединения, имеющего структуру
Figure 00000053
.
5. Способ получения соединения, имеющего формулу
Figure 00000054
,
включающий восстановление соединения, имеющего формулу
Figure 00000055
,
восстанавливающим агентом.
6. Способ по п. 5, в котором восстанавливающий агент представляет собой Et3SiH, и реакцию проводят в присутствии кислого катализатора Льюиса.
7. Способ по п. 6, в котором кислый катализатор Льюиса представляет собой BF3⋅Et2O.
8. Способ получения соединения, имеющего формулу
Figure 00000056
,
включающий ацетилирование соединения, имеющего формулу
Figure 00000057
,
с Ас2О в растворителе, содержащем основание и катализатор, с получением соединения, имеющего формулу
Figure 00000058
,
а затем его обработку восстанавливающим агентом.
9. Способ по п. 8, в котором ацетилирование осуществляют в толуоле или CH2Cl2, содержащем основание Хьюнига или Et3N и диметиламинопиридин.
10. Способ по п. 8 или 9, в котором восстанавливающий агент представляет собой Et3SiH, и восстановление осуществляют в MeCN, содержащем 1 эквивалент Н2О и BF3⋅Et2O.
11. Способ получения соединения, имеющего структуру
Figure 00000059
,
включающий обработку соединения, полученного способом по пп. 1, 5 или 8, уксусным ангидридом.
12. Способ по п. 11, в котором обработку уксусным ангидридом осуществляют в CH2Cl2 в присутствии пиридина и диметиламинопиридина.
RU2013115635A 2002-05-20 2013-04-08 Способы получения и использования ингибитора sglt2 RU2643764C9 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/151,436 US6515117B2 (en) 1999-10-12 2002-05-20 C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US10/151,436 2002-05-20

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008122558A Division RU2489151C3 (ru) 2002-05-20 2008-06-06 Фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор sglt2

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017131447A Division RU2017131447A (ru) 2002-05-20 2017-09-07 Способы получения и использования ингибитора sglt2

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2013115635A RU2013115635A (ru) 2014-10-20
RU2643764C2 true RU2643764C2 (ru) 2018-02-05
RU2643764C9 RU2643764C9 (ru) 2021-12-15

Family

ID=29582046

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004137489/04A RU2337916C2 (ru) 2002-05-20 2003-05-15 C-арил глюкозидные sglt2 ингибиторы и способ их применения
RU2008122558A RU2489151C3 (ru) 2002-05-20 2008-06-06 Фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор sglt2
RU2013115635A RU2643764C9 (ru) 2002-05-20 2013-04-08 Способы получения и использования ингибитора sglt2
RU2017131447A RU2017131447A (ru) 2002-05-20 2017-09-07 Способы получения и использования ингибитора sglt2

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004137489/04A RU2337916C2 (ru) 2002-05-20 2003-05-15 C-арил глюкозидные sglt2 ингибиторы и способ их применения
RU2008122558A RU2489151C3 (ru) 2002-05-20 2008-06-06 Фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор sglt2

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017131447A RU2017131447A (ru) 2002-05-20 2017-09-07 Способы получения и использования ингибитора sglt2

Country Status (39)

Country Link
US (1) US6515117B2 (ru)
EP (1) EP1506211B1 (ru)
JP (4) JP5090621B2 (ru)
KR (1) KR101021752B1 (ru)
CN (5) CN102627676B (ru)
AR (1) AR040032A1 (ru)
AT (1) ATE353334T1 (ru)
AU (1) AU2003237886B2 (ru)
BE (2) BE2013C025I2 (ru)
BR (2) BR122017015091B8 (ru)
CA (1) CA2486539C (ru)
CY (3) CY1106465T1 (ru)
DE (1) DE60311649T2 (ru)
DK (1) DK1506211T3 (ru)
ES (1) ES2280759T3 (ru)
FR (2) FR13C0022I2 (ru)
GE (1) GEP20084403B (ru)
HK (2) HK1068214A1 (ru)
HR (1) HRP20041084B1 (ru)
IL (1) IL165119A0 (ru)
IN (1) IN2004DE03573A (ru)
IS (1) IS7529A (ru)
LT (1) LTC1506211I2 (ru)
LU (2) LU92182I2 (ru)
ME (2) MEP13008A (ru)
MX (1) MX249731B (ru)
MY (1) MY142499A (ru)
NO (4) NO329107B1 (ru)
NZ (1) NZ536605A (ru)
PE (1) PE20040760A1 (ru)
PL (1) PL210304B1 (ru)
PT (1) PT1506211E (ru)
RS (1) RS51469B (ru)
RU (4) RU2337916C2 (ru)
SI (1) SI1506211T1 (ru)
TW (1) TWI310770B (ru)
UA (1) UA77306C2 (ru)
WO (1) WO2003099836A1 (ru)
ZA (1) ZA200409295B (ru)

Families Citing this family (326)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1020944C (zh) * 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
FR2809310B1 (fr) * 2000-05-26 2004-02-13 Centre Nat Rech Scient Utilisation de derives de biguanide pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant
EP1345602B1 (en) 2000-11-30 2010-07-21 Novodermix International Limited Wound healing
KR100883277B1 (ko) * 2001-02-24 2009-02-12 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 크산틴 유도체 및 이의 제조방법
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
ATE423559T1 (de) * 2001-04-04 2009-03-15 Ortho Mcneil Janssen Pharm Kombinationstherapie durch glukoseresorptionshemmer und ppar modulatoren
ES2258141T3 (es) * 2001-04-11 2006-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Complejos de aminoacidos de glucosidos c-arilo para el tratamiento de la diabetes y procedimiento.
US20030087843A1 (en) * 2001-09-05 2003-05-08 Washburn William N. O-pyrazole glucoside SGLT2 inhibitors and method of use
TWI254635B (en) * 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EP1550668A4 (en) * 2002-10-04 2008-10-01 Kissei Pharmaceutical PYRAZOLE DERIVATIVE, MEDICINAL COMPOSITION COMPRISING THE DERIVATIVE, MEDICINAL USE THEREOF, AND INTERMEDIATE ENTERING THE PRODUCTION THEREOF
DE10258007B4 (de) * 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
KR20050090437A (ko) * 2003-01-03 2005-09-13 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Ｃ-아릴 글루코시드 ｓｇｌｔ２ 억제제의 제조 방법
EP1457206A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-15 Fournier Laboratories Ireland Limited Combined use of a fibrate and orlistat for the treatment of obesity
BRPI0408140B8 (pt) 2003-03-14 2018-12-11 Astellas Pharma Inc derivado de c-glicosídeo ou seu sal, composição farmacêutica e uso do derivado de c-glicosídeo ou seu sal
JP2004300102A (ja) * 2003-03-31 2004-10-28 Kissei Pharmaceut Co Ltd 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
US8785403B2 (en) * 2003-08-01 2014-07-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
EA009768B1 (ru) * 2003-08-01 2008-04-28 Янссен Фармацевтика Нв Замещенные конденсированные гетероциклические с-гликозиды
TW200526678A (en) * 2003-08-01 2005-08-16 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted indole-O-glucosides
AU2004261663A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzimidazole-, benztriazole-, and benzimidazolone-O-glucosides
KR100778988B1 (ko) * 2003-08-01 2007-11-28 다나베 미츠비시 세이야꾸 가부시키가이샤 나트륨-의존성 수송체에 대해 저해 활성을 갖는 신규화합물
WO2005011592A2 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indazole-o-glucosides
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
WO2005085265A1 (ja) * 2004-03-04 2005-09-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 縮合ヘテロ環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
CN103030617A (zh) 2004-03-16 2013-04-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法
CA2568640C (en) * 2004-06-04 2011-08-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
DE102004034690A1 (de) * 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200606129A (en) * 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
EP1773800A1 (de) * 2004-07-27 2007-04-18 Boehringer Ingelheim International GmbH D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
EP1803729A4 (en) * 2004-09-29 2008-10-01 Kissei Pharmaceutical HETEROCYCLIC NITROGENIC COMPOUND 1- (-D-GLYCOPYRANOSYL) -3-SUBSTITUTED, THERAPEUTIC PREPARATION CONTAINING SAID COMPOUND, AND MEDICAL USE OF SAID COMPOUND
DE102004048388A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20090036355A1 (en) * 2004-10-13 2009-02-05 Sanjay Bhanot Antisense Modulation of PTP1B Expression
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
ES2314743T3 (es) * 2004-12-16 2009-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo, medicamentos que contienen a este tipo de compuestos, su uso y procedimiento para su fabricacion.
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
AR053329A1 (es) * 2005-01-31 2007-05-02 Tanabe Seiyaku Co Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt)
MY147375A (en) * 2005-01-31 2012-11-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Indole derivatives
DE602006004964D1 (de) * 2005-02-10 2009-03-12 Bristol Myers Squibb Co Dihydrochinazolinone als 5ht-modulatoren
WO2006089872A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ( (hetero)arylethynyl-benzyd-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors
EP1874787B1 (en) * 2005-04-15 2009-12-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
US7723309B2 (en) * 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
UA91546C2 (ru) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1-ХЛОР-4-(b-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1- ИЛ)-2-[4-((S)- ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ПРИГОТАВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
US7772191B2 (en) * 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007000445A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200726755A (en) * 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
ES2346347T3 (es) * 2005-07-27 2010-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de ((hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno y su uso como inhibidores del cotransportador de glucosa dependiente de sodio (sglt).
CA2617102A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydro-1h-pyrido[4,3,b]indoles as serotonin receptor agonists and antagonists
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
EP1924571B1 (en) * 2005-08-30 2010-10-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
MX2008002457A (es) * 2005-09-08 2008-04-07 Boehringer Ingelheim Int Formas cristalinas de 1-cloro-4-(??-d-clucopiranos-1-il).
AR056195A1 (es) * 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
BRPI0620718A2 (pt) * 2005-10-28 2011-11-22 Takeda Pharmaceutical agente para a proteção do páncreas, e, uso de uma droga para a redução de glicose
AU2007216452A1 (en) 2006-02-15 2007-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
CN101437823B (zh) 2006-05-04 2014-12-10 勃林格殷格翰国际有限公司 多晶型
WO2007143052A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-13 Glycomimetics, Inc. Galactosides and thiodigalactosides as inhibitors of pa-il lectin from pseudomonas
DE102006028862A1 (de) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
TWI432446B (zh) 2006-07-27 2014-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用
TWI418556B (zh) * 2006-07-27 2013-12-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吲哚衍生物
TWI403516B (zh) 2006-07-27 2013-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes
WO2008020011A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
EP2066344B2 (en) * 2006-09-07 2016-06-29 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Inactivated Poliovirus combination vaccine
TWI499414B (zh) 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
US20080194575A1 (en) * 2006-10-04 2008-08-14 Naiara Beraza Treatment for non-alcoholic-steatohepatitis
WO2008044762A1 (fr) 2006-10-13 2008-04-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dérivé de spirocétal de thioglucose et utilisation de celui-ci comme agent thérapeutique pour le diabète
EP2086991A1 (en) 2006-10-27 2009-08-12 Boehringer Ingelheim International GmbH CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
CN101611032B (zh) * 2006-12-04 2012-07-18 詹森药业有限公司 作为抗糖尿病药的含噻吩基的吡喃葡糖基衍生物
UY30730A1 (es) * 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
CN101657471B (zh) 2006-12-06 2013-07-03 史密丝克莱恩比彻姆公司 二环化合物及其作为抗糖尿病药的用途
WO2008075736A1 (ja) * 2006-12-21 2008-06-26 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体の製造方法及びその合成中間体
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
WO2008109591A1 (en) * 2007-03-08 2008-09-12 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Phlorizin analogs as inhibitors of sodium glucose co-transporter 2
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
AU2014201239B2 (en) * 2007-03-22 2016-03-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations containing dapagliflozin propylene glycol hydrate
TW200904454A (en) * 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
PE20090696A1 (es) * 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
KR101663324B1 (ko) * 2007-07-26 2016-10-06 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 나트륨 글루코스 공-전달체 2 억제제의 제조에 유용한 방법 및 화합물
CL2008002425A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta.
PE20090938A1 (es) * 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
CN101784278A (zh) * 2007-08-17 2010-07-21 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 用于治疗fab-相关的疾病的嘌呤衍生物
ES2654894T3 (es) * 2007-08-23 2018-02-15 Theracos Sub, Llc Derivados de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-bencilfenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol para su uso en el tratamiento de diabetes
PT2200606T (pt) * 2007-09-10 2017-12-13 Janssen Pharmaceutica Nv Processo para a preparação de compostos úteis como inibidores de sglt
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
PE20091211A1 (es) * 2007-11-30 2009-09-14 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirazolopirimidina como moduladores de pde9a
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
CN104387354A (zh) * 2007-12-27 2015-03-04 阿斯利康公司 Sglt2 抑制剂的晶体结构及其制备方法
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
CN101969944B (zh) * 2008-01-31 2013-04-10 安斯泰来制药有限公司 脂肪性肝病的治疗用医药组合物
CN101503399B (zh) * 2008-02-04 2012-06-27 白鹭医药技术（上海）有限公司 C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂
UA105362C2 (en) * 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
DE102008017590A1 (de) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
US8518895B2 (en) 2008-05-22 2013-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating hyponatremia employing an SGLT2 inhibitor and composition containing same
JP5820269B2 (ja) * 2008-05-22 2015-11-24 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ Ｓｇｌｔ２阻害剤を使用する高尿酸血症の治療方法およびｓｇｌｔ２阻害剤を含有する組成物
WO2009143021A1 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating and preventing kidney stones employing an sglt2 inhibitor and composition containing same
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
CA2730734C (en) * 2008-07-15 2017-04-25 Theracos, Inc. Deuterated 2,3,4-trihydroxy-tetrahydropyranyl-benzylbenzene compounds having sodium glucose cotransporter inhibitory activity
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
JP5906086B2 (ja) * 2008-08-15 2016-04-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｆａｂ関連疾患の治療に用いるためのプリン誘導体
KR101654231B1 (ko) * 2008-08-22 2016-09-05 테라코스 서브, 엘엘씨 Ｓｇｌｔ２ 억제제의 제조방법
AU2009286380B2 (en) * 2008-08-28 2011-09-15 Pfizer Inc. Dioxa-bicyclo[3.2.1.]octane-2,3,4-triol derivatives
WO2010026214A1 (en) 2008-09-08 2010-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of cns disorders
KR20110067096A (ko) 2008-09-10 2011-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법
CN102159561A (zh) * 2008-09-19 2011-08-17 诺瓦提斯公司 糖苷衍生物及其用途
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
WO2010045656A2 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
KR20110103968A (ko) 2008-12-23 2011-09-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 유기 화합물의 염 형태
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
MY161472A (en) 2009-02-13 2017-04-14 Boehringer Ingelheim Int Sglt-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia
LT2395983T (lt) * 2009-02-13 2020-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Farmacinė kompozicija, apimanti sglt2 inhibitorių, dpp-iv inhibitorių ir, pasirinktinai, papildomą priešdiabetinį agentą, bei jos panaudojimas
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
WO2010092126A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives, pharmaceutical dosage form thereof, process for their preparation and uses thereof for improved glycemic control in a patient
US8466113B2 (en) * 2009-02-23 2013-06-18 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-isopropylphenyl glucitol compounds as SGLT1 inhibitors
EP2226076A1 (de) 2009-02-25 2010-09-08 Henning Vollert Pflanzlicher Extrakt zur Prophylaxe und Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
AP2011005819A0 (en) * 2009-03-31 2011-08-31 Boehringer Ingelheim Int 1-heterocyclyl-1, 5-dihydropyrazolo[3,4-D] pyrimidin -4-one derivatives and their use as PDE9A modulators.
EP2435033A1 (en) * 2009-05-27 2012-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating type 2 diabetes in patients resistant to previous treatment with other anti-diabetic drugs employing an sglt2 inhibitor and compositions thereof
US20110009347A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
AU2010270202B2 (en) 2009-07-10 2014-04-24 Janssen Pharmaceutica Nv Crystallisation process for 1-(beta-D-glucopyranosyl)-4-methyl-3- [5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl] benzene
AR077859A1 (es) * 2009-08-12 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Int Compuestos para el tratamiento de trastornos del snc
DK2486029T3 (en) * 2009-09-30 2015-08-24 Boehringer Ingelheim Int Methods of making of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives.
CA2775961C (en) * 2009-09-30 2017-11-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
US10610489B2 (en) * 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
RS55909B1 (sr) * 2009-10-14 2017-09-29 Janssen Pharmaceutica Nv Proces za pripremu jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt2
US8163704B2 (en) * 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
AU2010310956B2 (en) 2009-11-02 2014-05-08 Pfizer Inc. Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives
EP2498759B1 (en) 2009-11-13 2018-08-01 AstraZeneca AB Immediate release tablet formulations
RU2712757C3 (ru) 2009-11-13 2021-06-09 Астразенека Аб Композиция двухслойной таблетки
WO2011058193A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Mellitech [1,5]-diazocin derivatives
EA034869B1 (ru) 2009-11-27 2020-03-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение генотипированных пациентов с диабетом ингибиторами дпп-4, такими как линаглиптин
WO2011070592A2 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Panacea Biotec Ltd. Novel sugar derivatives
CN102134226B (zh) * 2010-01-26 2013-06-12 天津药物研究院 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011120923A1 (en) 2010-03-30 2011-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
BR112012028136A2 (pt) 2010-05-05 2016-08-09 Boehringer Ingelheim Int terapia de combinaçao
TWI564034B (zh) 2010-05-11 2017-01-01 田邊三菱製藥股份有限公司 含１－（β－D－葡萄吡喃糖苷）－３－（苯基噻吩基甲基）苯化合物之錠劑
CN102883726A (zh) 2010-05-11 2013-01-16 詹森药业有限公司 包含1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-2-噻吩基-甲基苯衍生物作为SGLT抑制剂的药物制剂
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
KR20130093012A (ko) 2010-06-24 2013-08-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
AP2012006631A0 (en) 2010-08-12 2012-12-31 Boehringer Ingelheim Int 6-Cycloalkyl-1, 5-dihydro-pyrazolo[3,4-D] pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A inhibitors
WO2012025857A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
EP2611442B1 (en) 2010-09-03 2018-07-04 Bristol-Myers Squibb Company Drug formulations using water soluble antioxidants
US8921328B2 (en) 2010-09-14 2014-12-30 Glycomimetics, Inc. E-selectin antagonists
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012041898A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
CN102453026A (zh) 2010-10-27 2012-05-16 上海艾力斯医药科技有限公司 C-芳基葡糖苷衍生物、制备方法及其应用
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
TWI631963B (zh) * 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
RU2607480C2 (ru) 2011-02-01 2017-01-10 Бристол-Майерс Сквибб Компани Фармацевтические композиции, содержащие аминосоединение
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
CN103965176B (zh) 2011-02-18 2016-03-16 凯惠药业(上海)有限公司 一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用
CN102167715B (zh) * 2011-03-07 2013-04-24 上海惠斯生物科技有限公司 一种钠-葡萄糖协同运转蛋白-2原料药的共晶制备方法
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
AU2012241897C1 (en) 2011-04-13 2017-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT2
AU2012248061C1 (en) * 2011-04-25 2016-07-14 Beijing Prelude Pharm. Sci. & Tech. Co., Ltd. Inhibitor of sodium-dependent glucose transport protein and preparation method therefor and use thereof
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
RU2603769C2 (ru) * 2011-05-26 2016-11-27 Тфшем Семейство арил, гетероарил, о-арил и о-гетероарил карбасахаров
ES2448398T3 (es) 2011-06-03 2014-03-13 Ratiopharm Gmbh Composición farmacéutica que comprende dapagliflozina y ciclodextrina
MX2013014135A (es) 2011-06-03 2014-01-23 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de sglt2 para tratar trastornos metabolicos en pacientes tratados con agentes neurolepticos.
CA2837232A1 (en) * 2011-06-03 2012-12-06 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin and cyclodextrin
CN102875503B (zh) 2011-06-25 2016-05-25 山东轩竹医药科技有限公司 C-糖苷衍生物
US20130035298A1 (en) 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP2731947B1 (en) 2011-07-15 2019-01-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
JP2014530186A (ja) 2011-09-13 2014-11-17 パナセア バイオテック リミテッド 新規ｓｇｌｔ阻害剤
CN103889429B (zh) * 2011-10-31 2016-10-19 台湾神隆股份有限公司 Sglt2抑制剂的结晶和非结晶形式
EP2597090A1 (en) 2011-11-28 2013-05-29 Sandoz AG Crystalline dapagliflozin hydrate
SI2794626T1 (en) 2011-12-22 2018-02-28 Glycomimetics, Inc. E-SELECTINE ANTAGONIST COMPOUNDS
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2013178064A1 (zh) * 2012-05-29 2013-12-05 广东东阳光药业有限公司 吡喃葡萄糖基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP2679229B1 (de) 2012-06-30 2019-02-27 BioActive Food GmbH Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
BR112015004012A2 (pt) * 2012-08-30 2017-07-04 Taisho Pharmaceutical Co Ltd combinações de inibidores de sglt 2 e fármacos anti-hipertensivos
AU2013355238B2 (en) 2012-12-07 2017-12-14 Glycomimetics, Inc. Compounds, compositions and methods using E-selectin antagonists for mobilization of hematopoietic cells
CN103910769B (zh) 2012-12-31 2018-10-02 上海璎黎药业有限公司 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用
EP2774619B1 (de) 2013-03-04 2016-05-18 BioActive Food GmbH Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9573959B2 (en) 2013-03-14 2017-02-21 Msd International Gmbh Methods for preparing SGLT2 inhibitors
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
PL2981269T3 (pl) 2013-04-04 2024-02-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Leczenie zaburzeń metabolicznych u zwierząt koniowatych
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HUE041709T2 (hu) 2013-04-05 2019-05-28 Boehringer Ingelheim Int Az empagliflozin terápiás alkalmazásai
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
DK2986304T3 (da) 2013-04-18 2022-04-04 Boehringer Ingelheim Int Farmaceutisk sammensætning, fremgangsmåder til behandling og anvendelser deraf.
WO2014178040A1 (en) 2013-04-29 2014-11-06 Mapi Pharma Ltd. Co-crystals of dapagliflozin
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
US20160214953A1 (en) 2013-09-23 2016-07-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of dapagliflozin
EP3049397A1 (en) * 2013-09-27 2016-08-03 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Process for the purification of dapagliflozin
JP6450769B2 (ja) 2013-09-27 2019-01-09 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． グルコピラノシル誘導体及びその医薬品における使用
WO2015051484A1 (en) 2013-10-12 2015-04-16 Theracos, Inc. Preparation of hydroxy-benzylbenzene derivatives
WO2015063726A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of 4-bromo-1-chloro-2-(4-ethoxybenzyl)benzene
MX2016007856A (es) 2013-12-17 2016-10-07 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamiento de trastornos metabolicos en animales felinos.
WO2015101916A1 (en) 2013-12-30 2015-07-09 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of empagliflozin
CN104761522B (zh) * 2014-01-03 2017-02-15 山东轩竹医药科技有限公司 光学纯的苄基‑4‑氯苯基的c‑糖苷衍生物
US9315438B2 (en) 2014-01-03 2016-04-19 Xuanzhu Pharma Co., Ltd Optically pure benzyl-4-chlorophenyl-C-glucoside derivative
KR102414283B1 (ko) 2014-01-23 2022-06-29 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 개과 동물에서 대사 장애의 치료
CN103739581B (zh) * 2014-01-23 2016-11-23 中国药科大学 C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂
CN104829572B (zh) * 2014-02-10 2019-01-04 江苏豪森药业集团有限公司 达格列净新晶型及其制备方法
IN2014MU00626A (ru) * 2014-02-21 2015-09-25 Cadila Healthcare Ltd
US20170056365A1 (en) 2014-02-28 2017-03-02 Sun Pharmaceutical Industries Limited Dapagliflozin compositions
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
US20170029398A1 (en) * 2014-03-06 2017-02-02 Srinivasan Thirumalai Rajan Process for the preparation of (1s)-1,5-anhydro-1-c-{4-chloro-3-4[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-glucitol and its solvate thereof
EP3125882B1 (en) 2014-04-01 2020-05-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Treatment of metabolic disorders in equine animals
CN105001213B (zh) 2014-04-14 2020-08-28 上海迪诺医药科技有限公司 C-芳基糖苷衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
US20170135981A1 (en) * 2014-05-16 2017-05-18 Astrazeneca Ab Method for Suppressing Glucagon Secretion of an SGLT2 Inhibitor
EP2944311A1 (de) 2014-05-16 2015-11-18 BioActive Food GmbH Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
WO2015198227A1 (en) 2014-06-23 2015-12-30 Sun Pharmaceutical Industries Limited Co-crystal of dapagliflozin with citric acid
CN106714840A (zh) 2014-09-25 2017-05-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗肝病的ω‑3脂肪酸和SGLT‑2抑制剂的组合
CN104327027B (zh) * 2014-10-14 2017-04-05 中国药科大学 一类新型c‑芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂
CN104478839A (zh) * 2014-11-24 2015-04-01 苏州乔纳森新材料科技有限公司 一种达格列净的合成方法
CN104496952B (zh) * 2014-11-28 2017-04-19 深圳翰宇药业股份有限公司 一种达格列净的合成方法
AU2015355136B2 (en) 2014-12-03 2020-06-25 Glycomimetics, Inc. Heterobifunctional inhibitors of E-selectins and CXCR4 chemokine receptors
CN105753910A (zh) * 2014-12-16 2016-07-13 康普药业股份有限公司 一种卡格列净中间体的制备方法
CN104529970A (zh) * 2015-01-08 2015-04-22 江苏联环药业股份有限公司 制备达格列净的方法
CN104478957A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含腈基苯和双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478966A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯胺噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478968A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104530149A (zh) * 2015-01-14 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 卤代苯基双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478959A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含腈基联苯双葡萄糖苷结构化合物、其制备方法和用途
CN104478963A (zh) * 2015-01-15 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含腈基苯s-葡萄糖苷结构的化合物及其用途
CN104478965A (zh) * 2015-01-15 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类烷氧基苯基s-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104497070A (zh) * 2015-01-15 2015-04-08 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含三氟甲基苯s-葡萄糖苷结构的化合物和用途
US10508128B2 (en) 2015-02-09 2019-12-17 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of SGLT inhibitor compounds
WO2016144862A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
WO2016161995A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Zentiva, K.S. Solid forms of amorphous dapagliflozin
US10556877B2 (en) 2015-05-05 2020-02-11 Glenmark Life Sciences Limited Process for preparation of dapagliflozin
CN106317068A (zh) * 2015-06-23 2017-01-11 中国科学院上海药物研究所 一种c,o-螺环芳基糖苷类化合物及其制备和应用
CN104961715B (zh) * 2015-07-10 2017-08-22 浙江美诺华药物化学有限公司 一种达格列净的制备方法
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
ES2896101T3 (es) 2015-09-15 2022-02-23 Laurus Labs Ltd Cocristales de inhibidores de SGLT2, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas de los mismos
CZ2015729A3 (cs) 2015-10-13 2017-04-26 Zentiva, K.S. Příprava intermediátů pro syntézu Canagliflozinu a Dapagliflozinu
CN105218329B (zh) * 2015-10-15 2017-05-03 上海应用技术学院 一种列净类似物中间体及其制备方法
US20170106009A1 (en) 2015-10-15 2017-04-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of treating diseases
US9845303B2 (en) 2015-10-19 2017-12-19 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dapagliflozin
CN106892929B (zh) * 2015-12-17 2020-01-14 上海艾力斯医药科技有限公司 螺缩酮衍生物及其制备方法和应用
CN105693669A (zh) * 2015-12-28 2016-06-22 南昌大学 一种抗糖尿病化合物及其制备方法和用途
HUE051212T2 (hu) * 2016-01-04 2021-03-01 Jeil Pharmaceutical Co Ltd Kondenzált fenilgyûrût tartalmazó C-glükozid származék vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, eljárás annak elõállítására és azt tartalmazó gyógyászati kompozíció
WO2017118945A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Lupin Limited Premix of dapagliflozin and process for the preparation thereof
US11045485B2 (en) 2016-01-22 2021-06-29 Glycomimetics, Inc. Glycomimetic inhibitors of PA-IL and PA-IIL lectins
US9834533B2 (en) * 2016-02-19 2017-12-05 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparing SGLT2 inhibitors and intermediates thereof
US11291678B2 (en) 2016-03-02 2022-04-05 Glycomimetics, Inc Methods for the treatment and/or prevention of cardiovascular disease by inhibition of E-selectin
EP3435987A1 (en) 2016-03-31 2019-02-06 Lupin Limited Pharmaceutical composition of dapagliflozin
CN107304194A (zh) * 2016-04-20 2017-10-31 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 制备达格列净的方法
EP3466939B1 (en) * 2016-05-24 2021-02-24 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. New dapagliflozin crystal form and preparation method and use thereof
WO2017203229A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Cipla Limited Dapagliflozin premixes
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
EP3497131B1 (en) 2016-08-08 2022-03-09 GlycoMimetics, Inc. Combination of t-cell checkpoint inhibitors with inhibitors of e-selectin or cxcr4, or with heterobifunctional inhibitors of both e-selectin and cxcr4.
US11427555B2 (en) * 2016-08-09 2022-08-30 Laurus Labs Limited Processes for preparation of dapagliflozin or its solvates or co-crystals thereof
WO2018029264A1 (en) 2016-08-10 2018-02-15 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Process for preparation of dapagliflozin and intermediates thereof
BR112019006642A2 (pt) 2016-10-07 2019-07-02 Glycomimetics Inc antagonistas multiméricos de e-selectina altamente potentes
EA201990951A1 (ru) 2016-10-19 2019-11-29 Комбинации, содержащие ssao/vap-1 ингибитор и sglt2-ингибитор, и их применение
KR20180058510A (ko) 2016-11-24 2018-06-01 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 약제학적 제제
CN108218928B (zh) * 2016-12-13 2020-06-30 华润双鹤药业股份有限公司 葡萄糖苷的二环衍生物及其制备方法和用途
WO2018142422A1 (en) * 2017-02-02 2018-08-09 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of dapagliflozin
JP7272956B2 (ja) 2017-03-15 2023-05-12 グリコミメティクス， インコーポレイテッド Ｅ－セレクチンアンタゴニストとしてのガラクトピラノシル－シクロヘキシル誘導体
WO2018167589A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Inventia Healthcare Private Limited Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin
EP3606527A1 (en) 2017-04-03 2020-02-12 Coherus Biosciences, Inc. Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
CN110869380A (zh) * 2017-05-09 2020-03-06 皮拉马尔企业有限公司 用于制备sglt2抑制剂和其中间体的方法
AR112015A1 (es) 2017-06-09 2019-09-11 Novo Nordisk As Composiciones sólidas para administración oral
KR101943382B1 (ko) 2017-09-19 2019-01-29 오토텔릭바이오 주식회사 Sglt-2 저해제 및 안지오텐신 수용체 차단제를 포함하는 의약 조성물
WO2019108750A1 (en) 2017-11-30 2019-06-06 Glycomimetics, Inc. Methods of mobilizing marrow infiltrating lymphocytes and uses thereof
WO2019133878A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Glycomimetics, Inc. Heterobifunctional inhibitors of e-selectin and galectin-3
BR112020018184A2 (pt) 2018-03-05 2021-02-02 Glycomimetics, Inc. usos de compostos
JP2021520394A (ja) 2018-04-17 2021-08-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 医薬組成物、処置方法及びその使用
KR102204439B1 (ko) 2018-05-14 2021-01-18 에이치케이이노엔 주식회사 Sglt-2 억제제 및 dpp-iv 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
WO2020001812A1 (en) 2018-06-25 2020-01-02 Pharmathen S.A. A novel process for the preparation of sglt-2 inhibitors
KR20200005320A (ko) 2018-07-06 2020-01-15 한미약품 주식회사 무정형의 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 약학적 제제 및 이의 제조방법
PE20210644A1 (es) * 2018-07-19 2021-03-23 Astrazeneca Ab METODOS DE TRATAMIENTO DE HFpEF EMPLEANDO DAPAGLIFLOZINA Y COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN LA MISMA
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
KR102131359B1 (ko) 2018-09-07 2020-07-07 오토텔릭바이오 주식회사 안정성이 향상된 의약 조성물
CN109705075B (zh) * 2018-12-13 2022-12-23 苏中药业集团股份有限公司 一种达格列净的纯化方法
US11845771B2 (en) 2018-12-27 2023-12-19 Glycomimetics, Inc. Heterobifunctional inhibitors of E-selectin and galectin-3
JP2022530575A (ja) 2019-08-30 2022-06-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ダパグリフロジンを用いて、駆出率が低下した心不全を治療する方法
UY38969A (es) * 2019-11-28 2021-05-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Uso de inhibidores de sglt-2 en el secado de mamíferos no humanos
KR20220143732A (ko) 2020-02-17 2022-10-25 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 고양이과에서 심장 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 sglt-2 억제제의 사용
CA3169665A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin
EP4114365A1 (en) 2020-03-05 2023-01-11 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising sglt2 inhibitor
CA3173808A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating apol-1 dependent focal segmental glomerulosclerosis
JP2023523596A (ja) 2020-04-22 2023-06-06 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 心血管疾患および／または腎疾患を治療および／または予防するためのフィネレノンとｓｇｌｔ２阻害剤の組み合わせ
US20230165856A1 (en) 2020-04-29 2023-06-01 Astrazeneca Ab Dapagliflozin and ambrisentan for the prevention and treatment of covid-19
CN115867538A (zh) 2020-06-05 2023-03-28 新梅斯托克公司 高纯的无定形达格列净的制备
WO2021260617A1 (en) * 2020-06-25 2021-12-30 Hikal Limited An improved process for preparation of dapagliflozin propanediol monohydrate
BR112023000406A2 (pt) 2020-07-10 2023-01-31 Astrazeneca Ab Combinação de zibotentan e dapagliflozina
WO2022022865A1 (en) 2020-07-27 2022-02-03 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
WO2022051316A1 (en) 2020-09-03 2022-03-10 Coherus Biosciences, Inc. Fixed dose combinations of chs-131 and a sglt-2 inhibitor
WO2022067724A1 (zh) 2020-09-30 2022-04-07 北京睿创康泰医药研究院有限公司 一种sglt-2抑制剂·肌氨酸共晶体及其制备方法和应用
WO2022119543A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A process for tablet formulations comprising amorphous dapagliflozin and metformin hydrochloride
TR202019590A2 (tr) 2020-12-03 2022-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dapagli̇flozi̇n ve metformi̇n hi̇droklorür formülasyonlarina yöneli̇k bi̇r proses
TR202019589A2 (tr) 2020-12-03 2022-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dapagli̇flozi̇n ve metformi̇n hi̇droklorür i̇çeren fi̇lm kapli tablet formülasyonu
TR202019592A2 (tr) 2020-12-03 2022-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Amorf dapagliflozinin katı farmasötik formülasyonları
EP4315350A1 (en) 2021-04-01 2024-02-07 AstraZeneca UK Limited Systems and methods for managing prediabetes with a gliflozin sodium-glucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition
EP4079296A1 (en) 2021-04-21 2022-10-26 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A bilayer tablet formulation comprising amorphous dapagliflozin and metformin
WO2023006745A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
AU2022319909A1 (en) 2021-07-28 2024-02-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in non-human mammals excluding felines, in particular canines
WO2023006747A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of renal diseases in non-human mammals
CN113773194B (zh) 2021-08-16 2023-05-02 浙江奥翔药业股份有限公司 作为降糖药合成原料的5-溴-2-氯-苯甲酸的制备方法
WO2023129595A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Newamsterdam Pharma B.V. Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
EP4212150A1 (en) 2022-01-13 2023-07-19 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A bilayer tablet composition comprising amorphous dapagliflozin and metformin
WO2023144722A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Astrazeneca Ab Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes
US20230381101A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
WO2023237512A1 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Astrazeneca Ab Combinations of rxfp1 modulators and sglt2 inhibitors
KR102490653B1 (ko) * 2022-08-03 2023-01-20 진양제약주식회사 다파글리플로진 및 글리메피리드를 포함하는 약제학적 조성물
KR20240028315A (ko) 2022-08-24 2024-03-05 주식회사 제뉴원사이언스 다파글리플로진, 시타글립틴, 및 메트포르민을 함유하는 복합 제제

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5444050A (en) * 1994-04-29 1995-08-22 Texas Biotechnology Corporation Binding of E-selectin or P-selectin to sialyl Lewisx or sialyl-Lewisa
US5663377A (en) * 1992-11-13 1997-09-02 The Ohio State Research Foundation C-glycoside analogues of N-(4-hydroxyphenyl) retinamide-O-glucuronide
EP1002792A1 (en) * 1997-04-04 2000-05-24 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-aminopropane-1,3-diol compounds, medicinal use thereof, and intermediates in synthesizing the same

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1088346A1 (ru) * 1982-09-28 1986-12-30 Тихоокеанский институт биоорганической химии Дальневосточного научного центра АН СССР Ацетилированные гликозиды 2,5- и 2,8 -дигидрокси-1,4-нафтохинонов,обладающие антигрибковой активностью
JPH03133746A (ja) * 1989-10-19 1991-06-06 Taiyo Kagaku Kogyo Kk 自立袋およびその製造方法
CA2102591C (en) 1992-11-12 2000-12-26 Kenji Tsujihara Hypoglycemic agent
JP2814950B2 (ja) 1994-05-11 1998-10-27 田辺製薬株式会社 血糖降下剤
US5830873A (en) 1994-05-11 1998-11-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivative and a process for preparing the same
JP3034192B2 (ja) 1995-11-07 2000-04-17 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
JP3059088B2 (ja) 1995-11-07 2000-07-04 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
JP3006513B2 (ja) 1995-11-07 2000-02-07 田辺製薬株式会社 医薬組成物
ES2176600T3 (es) 1996-12-26 2002-12-01 Tanabe Seiyaku Co Derivado de la propiofenona y procedimientos para su preparacion.
WO1998031697A1 (en) 1997-01-15 1998-07-23 Sankyo Company, Limited Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
JPH10245391A (ja) 1997-03-03 1998-09-14 Dainippon Ink & Chem Inc ７−グリコシロキシベンゾピラン誘導体を有効成分とする糖尿病治療剤
JP3451000B2 (ja) 1997-10-20 2003-09-29 新日本製鐵株式会社 方向性珪素鋼板の絶縁皮膜形成方法
DE19806803A1 (de) * 1998-02-18 1999-11-25 Hermann Koepsell Transporter für Saccharid-gekoppelte Zytostatika in Tumorzellen
GB9811427D0 (en) * 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6486299B1 (en) 1998-09-28 2002-11-26 Curagen Corporation Genes and proteins predictive and therapeutic for stroke, hypertension, diabetes and obesity
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6683056B2 (en) * 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6555519B2 (en) * 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
ES2258141T3 (es) * 2001-04-11 2006-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Complejos de aminoacidos de glucosidos c-arilo para el tratamiento de la diabetes y procedimiento.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5663377A (en) * 1992-11-13 1997-09-02 The Ohio State Research Foundation C-glycoside analogues of N-(4-hydroxyphenyl) retinamide-O-glucuronide
US5444050A (en) * 1994-04-29 1995-08-22 Texas Biotechnology Corporation Binding of E-selectin or P-selectin to sialyl Lewisx or sialyl-Lewisa
EP1002792A1 (en) * 1997-04-04 2000-05-24 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-aminopropane-1,3-diol compounds, medicinal use thereof, and intermediates in synthesizing the same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TSUJIHARA K. et al. "Na+ - Glucose cotransporter (SGLT) inhibitors as antidiabetic agents. 4. Syntesis and pharmacological properties of 4'-Dehydroxyphlorizin derivatives substituted on the D Ring". J.Med>Chem. 1999,42(26):5311-5324. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP5090621B2 (ja) 2012-12-05
CN101628905A (zh) 2010-01-20
CN101092409A (zh) 2007-12-26
CN104230866A (zh) 2014-12-24
PE20040760A1 (es) 2004-11-20
AR040032A1 (es) 2005-03-09
RU2337916C2 (ru) 2008-11-10
IL165119A0 (en) 2005-12-18
CN101628905B (zh) 2012-03-21
NO329107B1 (no) 2010-08-23
BRPI0311323B8 (pt) 2021-05-25
KR101021752B1 (ko) 2011-03-15
MXPA04011371A (es) 2005-02-14
RU2746132C3 (ru) 2021-08-02
NO2014017I1 (no) 2014-07-09
LU92182I9 (ru) 2019-01-04
CN1653075A (zh) 2005-08-10
MEP13008A (en) 2010-06-10
CY1106465T1 (el) 2012-01-25
MY142499A (en) 2010-11-30
AU2003237886B2 (en) 2009-02-05
ATE353334T1 (de) 2007-02-15
NO2022041I1 (no) 2022-10-03
NZ536605A (en) 2007-05-31
CY2014025I1 (el) 2015-11-04
CN102627676B (zh) 2014-08-20
CY2013013I1 (el) 2015-11-04
IS7529A (is) 2004-11-16
NO2013007I1 (no) 2013-04-29
LU92496I2 (fr) 2014-09-10
US20020137903A1 (en) 2002-09-26
LU92182I2 (fr) 2013-06-17
RU2013115635A (ru) 2014-10-20
PL210304B1 (pl) 2011-12-30
LTPA2013008I1 (lt) 2013-05-27
AU2003237886A1 (en) 2003-12-12
NO20044915L (no) 2004-12-16
RS99204A (en) 2006-12-15
RU2004137489A (ru) 2005-06-27
ME00091B (me) 2010-10-10
RS51469B (en) 2011-04-30
ZA200409295B (en) 2006-02-22
HK1205120A1 (en) 2015-12-11
RU2008122558A (ru) 2009-12-20
BR122017015091B1 (pt) 2018-05-15
BR0311323A (pt) 2005-03-15
NO2013007I2 (no) 2013-04-12
PT1506211E (pt) 2007-04-30
IN2004DE03573A (ru) 2005-04-01
EP1506211A4 (en) 2005-08-17
DK1506211T3 (da) 2007-04-10
CA2486539C (en) 2012-03-13
CY2013013I2 (el) 2015-11-04
GEP20084403B (en) 2008-06-25
HRP20041084B1 (en) 2008-06-30
FR13C0022I2 (fr) 2014-03-07
SI1506211T1 (sl) 2007-10-31
JP2014028807A (ja) 2014-02-13
ES2280759T3 (es) 2007-09-16
RU2489151C3 (ru) 2019-11-28
UA77306C2 (ru) 2006-11-15
DE60311649T2 (de) 2007-11-22
KR20050004161A (ko) 2005-01-12
MX249731B (es) 2007-10-01
BRPI0311323B1 (pt) 2017-09-26
RU2643764C9 (ru) 2021-12-15
RU2489151C2 (ru) 2013-08-10
DE60311649D1 (de) 2007-03-22
HRP20041084A2 (en) 2005-06-30
RU2017131447A (ru) 2019-03-07
JP5340077B2 (ja) 2013-11-13
JP2009275050A (ja) 2009-11-26
FR14C0054I1 (fr) 2014-08-08
FR13C0022I1 (fr) 2014-02-03
CY2014025I2 (el) 2015-11-04
RU2746132C1 (ru) 2021-04-07
TWI310770B (en) 2009-06-11
CN100534997C (zh) 2009-09-02
HK1068214A1 (en) 2005-04-22
JP5584738B2 (ja) 2014-09-03
JP5604568B2 (ja) 2014-10-08
JP2005531588A (ja) 2005-10-20
PL373369A1 (en) 2005-08-22
CN102627676A (zh) 2012-08-08
EP1506211B1 (en) 2007-02-07
JP2012207037A (ja) 2012-10-25
WO2003099836A1 (en) 2003-12-04
CA2486539A1 (en) 2003-12-04
BR122017015091B8 (pt) 2021-07-27
US6515117B2 (en) 2003-02-04
RU2017131447A3 (ru) 2021-01-14
TW200404813A (en) 2004-04-01
BE2014C041I2 (ru) 2022-08-09
BE2013C025I2 (ru) 2022-09-29
EP1506211A1 (en) 2005-02-16
LTC1506211I2 (lt) 2023-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2643764C2 (ru) Способы получения и использования ингибитора sglt2
US6414126B1 (en) C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US20030114390A1 (en) C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US20030087843A1 (en) O-pyrazole glucoside SGLT2 inhibitors and method of use
RU2800510C1 (ru) С-арил глюкозидные sglt2 ингибиторы и способ их применения

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180206

NF4A Reinstatement of patent

Effective date: 20190605

TH4A Reissue of patent specification
TK4A Correction to the publication in the bulletin (patent)

Free format text: CORRECTION TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL 4-2018 FOR INID CODE(S) D N