TWI310770B

TWI310770B - C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method

Info

Publication number: TWI310770B
Application number: TW092113121A
Authority: TW
Inventors: Bruce Ellsworth; William N Washburn; Philip M Sher; Gang Wu; Wei Meng
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2002-05-20
Filing date: 2003-05-14
Publication date: 2009-06-11
Also published as: CN101092409A; IN2004DE03573A; MY142499A; DE60311649T2; NO2013007I1; CA2486539C; RU2746132C1; RS51469B; UA77306C2; EP1506211B1; CY2014025I2; BR0311323A; DK1506211T3; CN1653075A; JP2012207037A; US20020137903A1; EP1506211A4; RU2489151C2; RU2643764C2; HK1205120A1

Description

1310770 (1) 玖、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明係關於一種存在於小腸以及腎臟之鈉依存性的葡萄糖運輸蛋白（SGLT2)抑制劑’ C-芳基糖苷’及一種治療糖尿病（尤其是第Π型糖尿病）、與高血糖症、高血胰島素症、肥胖、高三酸甘油酯血症、X症候群、糖尿病的倂發症、動脈粥樣硬化和相關疾病之方法，該方法係單獨使用 C -芳基糖苷或結合一、二種或多種其它類型之抗糖尿病劑及/或一、兩種或多種其它類型治療劑（例如低血脂）的藥劑。【先前技術】世界各地約100百萬人罹患第II型糖尿病（NIDDM) ，其係由於肝臟過度產生葡萄糖以及周邊胰島素抗性造成的高血糖症，其病因則仍未知。高血糖症是發展糖尿病倂發症的主要風險因子，且似乎在進行性的NIDDM中會直接損害胰島素分泌。NIDDM病人中血漿葡萄糖之規度化預測將可改良胰島素作用，並抵銷糖尿病倂發症的發展。腎臟中鈉-依存性葡萄糖運輸蛋白SGLT2之抑制劑將提高葡萄糖排泄，有助於血漿葡萄糖含量及甚或體重之規度化〇爲了互補現存的療法，包括磺醯基尿素、噻唑烷二酮、甲福明、以及胰島素，及避開使用此類其它藥劑的可能相關副作用，所以要發展新穎的、安全的、以及具口服活 (2) 1310770 性的抗糖尿病劑。高血糖症是第Π型糖尿病（NIDDM)的標誌；穩定控制糖尿病患者的血漿葡萄糖含量可減低在疾病晚期的糖尿病倂發症和β細胞衰竭之發展。血漿葡萄糖通常在腎臟之腎小球處過濾並在近端小管再吸收。S G L Τ 2是此位點再攝入葡萄糖的主要運送者。SGLT專一的抑制劑Phlorizin或緊密相關的類似物可抑制患有糖尿病的齧齒動物和狗之再攝入過程，促進葡萄糖排泄且無血糖過低的副作用’使血漿葡萄糖的含量正常化。用SGLT2抑制劑長期（6個月）治療Zucker糖尿病的老鼠可改善此類動物之血糖對胰島素的反應、改良胰島素敏感度、以及延遲腎病和神經變性病開始作用，對腎臟並未偵測出病理作用且不會使血漿電解質失衡。選擇性抑制糖尿病病人的SGLT2預期將可經提高尿液高葡萄糖排泄而使血漿葡萄糖正常化，從而改進胰島素敏感度，以及延緩糖尿病倂發症的發展。腎臟中百分之九十的葡萄糖再攝入係發生在腎臟皮質近端小管前S1環節的上皮細胞’而SGLT2則爲再攝入主要的運送者。SGLT2爲具有672個胺基酸的蛋白質，內含 14個跨越細胞膜之片段，其主要是表現在腎臟近端小管前S1環節。SGLT2之受質專一性、鈉依存性 '以及位置則與先前已定性之人類皮質腎臟近端小管的高容量、低親和性、鈉依存性葡萄糖運輸蛋白性質一致。此外，由於實際上所有老鼠腎臟皮質傳訊RN A編碼之N a -依存性葡萄糖運輸活性係受到老鼠SGLT2專一的反股寡核苷酸抑制 -6 - (3) 1310770 ，所以雜交耗盡硏究結果顯示SGLT2是近端小管S1環節的主要Na + /葡萄糖協同運輸型蛋白。SGLT2爲一些家族性葡萄糖尿形式的候選基因，基因異常會使腎臟的葡萄糖再吸收損害程度不同。到目前爲止，尙無任何此類症候群之硏究將第16號染色體上之SGLT2基因座定址。然而此類高度同源的齧齒動物之SGLT硏究結果強烈顯示SGLT2 是一種鈉依存性的腎臟中葡萄糖主要運送者且顯示葡萄糖尿症基因座能編碼SGLT2之調節物。預測抑制糖尿病病患的SGLT2將可藉由提高葡萄糖排泄而降低血漿葡萄糖之含量。另一種Na-依存性的葡萄糖協同運輸型蛋白SGLT1則與SGLT2之胺基酸有60%之相同，其係表現於小腸以及腎臟近端小管的更遠端S3環節。雖然人類SGLT1以及 SGLT2之序歹!]類似’其可以生化學區另[J 。 SGLT1之Na +對葡萄糖運送之莫耳濃度比例爲2:1 ’而SGLT2之比率則爲 1:1。SGLT1 及 SGLT2 之 Na +的 Km 値分別爲 32 及 250-3〇〇毫莫耳濃度。SGLT1以及SGLT2運送者攝入葡萄糖和不可代謝的葡萄糖類似物《 -甲基-D·哌喃葡萄醣苷 (AMG)之Km値很相似’即分SU爲〇.8和1.6毫莫耳濃度（葡萄糖）以及〇.4和k6毫莫耳濃度（AMG)。然而’此二種運送者對糖之受質專一性不同’例如半乳糖僅是SGLT1 之受質。經由投用phlorizin(SGLT活性專一的抑制劑）證實，可在許多糖尿病的齧齒動物模式以及一種犬科動物糖尿病 -7- (4) 1310770 模式中促進活體內葡萄糖排泄、降低禁食以及餵食血漿葡萄糖、以及促進葡萄糖利用而無血糖過低的副作用。以 phlorizin治療二週對血漿離子平衡、腎功能或腎臟的形態無不良副作用。此外，當對正常的動物投用phlorizin 時’除了會有醣尿症之外並無血糖過低或其它不良副作用。投用腎臟SGLT的抑制劑6個月（Tanabe Seiyaku)可改良肥胖NID DM老鼠模式之禁食以及飽食的血漿葡萄糖、改良胰島素分泌以及利用、以及抵銷腎病以及神經變性病之發展而無血糖過低的或腎臟的副作用。 phlorizin本身並不是一種好的口服藥物，由於彼並非爲專一的SGLT1/SGLT2抑制劑，在腸中可水解成糖苷配基根皮素，彼爲輔助性葡萄糖運輸的有效抑制劑。同時抑制輔助性葡萄糖運輸蛋白（GLUTs)結果並不令人滿意，由於該抑制劑將會加重周邊胰島素抗性與促進CNS之低血糖症。抑制S G L T 1亦有嚴重的反效果，如遺傳性葡萄糖/半乳糖吸收不良症候群（GGM)，其中SGLT1協同運輸型蛋白之突變導致小腸的葡萄糖攝取功能受損，造成致命的腹瀉以及脫水。SGLT2以及SGLT1之間的生化差異與序列分歧程度可用以鑑定選擇性S GLT2抑制劑。家族性醣尿症症候群症狀中腸的葡萄糖運輸、以及腎臟其它離子以及胺基酸運輸是正常的。家族性醣尿症病人的發育正常，其血漿葡萄糖含量正常，並未因此病症而造成重大的健康缺陷，不過有時葡萄糖之分泌量很高（110-114克/每日）。此類病人主要症狀包括貪食、多尿以及口 -8- (5) 1310770 渴，且腎臟的結構及功能正常。因此，從以上證據得知，臀臟再攝入葡萄糖的缺陷長期以來對於個體的不利影響極小（相較於正常個體）。下列參考文獻揭示治療糖尿病之C-芳基糖苷SGLT2 抑制劑。 WO 0 1 /27 1 28揭示以下化合物之結構

其中A爲0、S、NH'或（CH2)n,其中η爲0-3; R1、R2以及R2a係獨立爲：氫、OH、OR5、烷基、 CF3、〇CHF2、OCF3、SR5i 或鹵素等； R3以及R4係獨立爲··氫、OH、OR5a。〇芳基、〇CH2芳基、烷基、環烷基、CF3、-〇CHF2' -OCF3、鹵素等。此類化合物爲SGLT2運送者抑制劑，因此爲治療糖尿病及其倂發症之模式。 WO 98/3 1 697揭示以下化合物之結構 ,(R2)k

(〇R3)n 其中Ar包括：苯基、聯苯、二苯基甲烷、二苯基乙烷' 以及二苯基醚，以及R]爲糖苷，R2爲：Η、OH、胺基、鹵素、羧基、烷基、環烷基、或甲醯胺基，以及R3 爲氫、烷基、或醯基，以及k、m、以及η係獨立爲1-4 -9 - (6) 1310770 揭示於WO 9 8/3 1 697之化合物子集含有下列化合物之構造

A 爲 Ο 或（CH2)X，其中 X = 0-3 R3爲氫、烷基或醯基團，其中η爲1-4 R2爲氫、烷基、OH、ΝΗ2、鹵素、C02H或碳化亞胺，其中k爲1-4 其係應用於治療或預防發炎性的疾病、自體免疫疾病、感染、癌症、及癌症腫瘤移轉、再灌流病症、血栓形成、潰瘍、創傷、骨質疏鬆症、糖尿病及動脈粥樣硬化等。【發明內容】依據本發明之C-芳基糖苷化合物，其結構如

包括其醫藥學上可接受的鹽類、其所有立體異構物、及其所有前藥物酯類。 -10- (7) 1310770 式I化合物在哺乳動物之小腸及腎臟中具有鈉依存性葡萄糖運輸蛋白抑制劑之活性且可用於治療糖尿病以及糖尿病之微-及大血管倂發症，例如：視網膜病變、神經變性病、腎病、及創傷癒合。本發明提供式I化合物、藥學組成物，該化合物之用途以及使用該化合物之方法。此外，本發明提供方法治療或延緩糖尿病之進展或開始作用，尤其是第I型及第II型糖尿病，包括糖尿病倂發症，包括：視網膜病變、神經變性病、腎病以及延發的創傷（創傷’創口）癒合、以及相關的疾病，例如：胰島素抗性（損害的葡萄糖恆定）、高血糖症、高血胰島素症、升高的血液脂肪酸或甘油之含量、肥胖、高脂血症，包括：高三酸甘油酯血症、X症候群、動脈粥樣硬化以及高血壓、以及增加高密度脂蛋白之含量，其中對需要治療的人類病人投用有效治療量之結構I化合物。此外，本發明提供方法治療定義如上以及定義如下之糖尿病以及相關疾病，其中對需要治療的人類病人投用有效治療量之結構I化合物以及另一類型抗糖尿病劑及/或另一類型治療劑（例如低血脂的藥劑）之組合。這些症狀、疾病及統稱爲"症候群X”之疾病（亦爲習知的代謝症候群）詳見於 Johannsson J. Clin. Endocrinol-Metab”82，727-3 4( 1 997) 〇本文術語”其它類型治療劑”意指一種或多種抗糖尿病劑（除了式I之SGLT2抑制劑以外）、一種或多種抗·肥胖 -11 - (8) 1310770 藥劑、抗-高血壓的藥劑、抗血小板藥劑、抗-動脈粥樣硬化的藥劑及/或一種或多種脂質·降低藥劑（包括抗動脈粥樣硬化藥劑）。在本發明上述方法中，本發明結構I之化合物與一種、兩種或多種抗糖尿病劑及/或一種、兩種或多種其它類型治療劑之使用重量比値（視操作模式而定）介於約0.01:1 至約300:1，較佳者約0_1:1至約10:1。【實施方式】本發明之式I化合物可用展示如下之反應圖解法製備，其中描述之溫度爲攝氏。

式I化合物之製備方法如圖解1，其係將式II化合物 II

與鹼’例如LiOH或NaOH’在溶劑例如h2〇/thf/ MeOH之I:2:3混合物或MeOH水溶液或EtOH水溶液中反應。式Π化合物（新穎的中間物結晶）提供合宜的刀工[純化式la粗化合物’其爲α以及β正位異構體之混合物。式π化合物之製備係將式Ia化合物與Α(：2〇在溶劑例如內含吡啶之CHaCh以及催化劑例如二甲 T妝基卩比π 定 -12· (9) 1310770 (DMAP)中反應。

式I a化合物之製備係用還原劑例如e 13 S i Η在溶劑例如1:1 CH2Cl2/MeCN中、-10°、在路易士酸催化劑例如 BF3，Et20存在下還原式III化合物。

III

此外式π化合物可製備自式III化合物，其係先用 Ac20在內含鹼例如Hunig’s鹼或Et3N之溶劑中例如甲苯或CH2C12以及催化劑（例如DMAP)乙醯基化式III化合物而產生式IV化合物。

在2 0 °下用還原劑例如Et3 S i Η在溶劑中例如內含1 當量Η2〇之MeCN以及路易士酸催化劑例如BF3*Et20中 -13- (10) 1310770 反應，再將式IV化合物轉化成式II化合物。圖解1

式III化合物之製備方法如圖解2，1 }在-75 °下，將內含式V芳基鋰之THF冷卻溶液添加至內含式VI過矽烷基化葡萄糖酸內酯之溶劑例如甲苯中。於3 0分鐘之後再添加質子酸例如甲磺酸（MS A)之甲醇溶液，溶液在20 °下攪伴直到intermediary lactol完全轉變成III爲止。 •14- (11)1310770 v

式VI化合物之製備方法係將市售之D -葡萄糖酸內酯與矽烷基化試劑例如三甲基矽烷基氯，於溶劑例如內含鹼例如N-甲基嗎福啉之THF中反應。式V化合物之製備方法係在-75°下將式VII化合物以烷基鋰例如n-BuLi或第三_BuLi於溶劑例如THF反應

VII

<Et

式VII化合物之製備方法係用還原劑例如Et3SiH在溶劑例如1:1 CH2Cl2/MeCN ' 〇。-20。中、在路易士酸催化劑例如B F3 · E t2 Ο存在下還原式v 111化合物。

VIII

-15- (12) 1310770 式VII化合物之製備方法係在溶劑例如內含當量路易士酸例如 AiCl3 或 AlBr3 之 CH2C12 中用 Friedel-Craft 將市售之含2·氯-5-溴苄醯基氯之乙氧基苯（苯乙醚）醯化。 2-氯-5-溴苄醯基氯之製備方法係將市售之2-氯-5-溴苯甲酸與草醯氯在溶劑例如內含催化量DMF的CH2C12中反應。

下列爲各種用於描述本發明術語之定義。此類術語之定義’無論是個別地或是較大基團的一部份，在本文中一體通用（除非在特定的實例中有所限制）。下列縮寫分別爲： Ph = 苯基 Bn = 苄基 t-Bu =第三丁基 Me = 甲基 -16- (13) 1310770

Et = 乙基 TMS= 三甲基矽烷基 TBS =第三丁基二甲基矽烷基 THF = 四氫呋喃

Et20 = 乙醚

EtOAc = 乙酸乙酯 DMF = 二甲基甲醯胺

MeOH = 甲醇

EtOH = 乙醇 i-PrOH= 異丙醇 HOAc或AcOH= 乙酸 TFA =三氟乙酸 i-Pr2NET =二異丙基乙胺

Et3N = 三乙胺 DMAP= 4-二甲胺基吡啶

N a B Η 4 =硼氫化鈉 n-BuLi = 正丁基鋰

Pd/C = 鈀/碳 KOH =氫氧化鉀

NaOH =氫氧化鈉

LiOH =氫氧化鋰 K2C〇3 =碳酸鉀

NaHC03 =碳酸氫鈉 A r = 氨 -17- 1310770 (14) N 2 = 氮 min =分鐘（s) h或 hr = 小時（s) L = 公升 mL = =毫升 μL = 微升 g = 克（s) mg = :毫克（s) mol =莫耳 mmol = 毫莫耳 m e q =毫當量 RT = -室溫 sat或sat’d =飽和的 aq .= = 水溶液 TLC =薄層色層分析 HPLC =高效能液相色譜法 LC/MS =高效能液相色譜法/質譜分析法 MS或Mass Spec =質譜分析法 NMR =核磁共振 mp =熔點除非特別說明，本文術語之"較低碳數烷基”係指單獨或包括內含1至8個碳之直鏈以及支鏈烴的另一基團之__ 部份，以及本文術語之"烷基”以及”烷基係指單獨球 4包括內含1至20個碳，較佳者1至10個碳，更佳者1 1至8個 (15) 1310770 碳之直鏈以及支鏈烴的另一基團之一部份，正常鏈爲例如 :甲基、乙基、丙基 '異丙基、丁基 '第三丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基' 辛基、 2，2,4 -三甲基戊基、壬基、癸基、十一碳烷基、十二烷基 ’其各種支鏈同分異構物’及其類似者，該基團可包括1 至4個取代基，例如齒素，例如F、Br、C1或I或CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基（芳基）或聯芳基、芳基烷基、芳基烷基氧、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環烷基烷基、環烷基烷基氧、可視需要經取代的胺基、羥基、羥烷基、醯基、烷醯基、雜芳基、雜芳基氧基、環雜烷基、芳基雜芳基 '芳基烷氧羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳氧烷基、芳氧基芳基、烷基醯胺基、烷醯基胺基、芳基羰基胺基、硝基、氰基、硫醇、鹵烷基、三鹵烷基及/或院硫基。除非特別說明，本文術語之"環烷基"係指單獨或包括內含1至3個環之飽和的或局部不飽和的（其中內含1或 2個雙鍵）環烴基團的另一基團之一部份，該環包括單環烷基、雙環烷基以及三環烷基，其中內含總共3至20個碳形成的環，較佳者3至1〇個碳形成的環且該環可融合至1或2個芳香族環如芳基，該環包括：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基以及環十二烷基、環己烯基、 (16) 1310770 兑，4，今，00,△, 任何基團可視需要經1至4個取代基取代，取代基例如爲 ••鹵素、院基、烷氧基、經基、芳基、芳氧基、芳基烷基、環院基、院基醯胺基、烷醢基胺基、酮基、醯基、芳基羰基胺基、胺基、硝基、氰基、硫醇及/或烷硫基及/或任何之烷基取代基。本文術語之"烷醯基"係指單獨或另一基團之一部份，意指聯結至羰基的烷基。本文術語之"鹵素”或"鹵素"係指單獨或另一基團之一部份，意指氯、溴、氟、以及碘，以氯或氟爲較佳。本文術語之”金屬離子"意指鹼金屬離子，例如鈉、鉀或鋰以及鹼土金屬離子例如鎂以及鈣、與辞以及鋁。除非特別說明，本文術語之”芳基”或”芳基"係指單獨或另一基團之一部份，意指單環以及雙環芳香族基團，其中環部份（例如苯基或萘基包括1-萘基以及2-萘基）內含6 至10個碳，可視需要包括一至三個額外的環融合至碳環或雜環（例如：芳基、環烷基、雜芳基或環雜烷基環例如 -20- (17) 1310770

可視需要經由帶有1、2或3個基團之碳原子取代’其基團係選自：氫、鹵素、鹵烷基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、環烷基-烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧烷基、芳基烷氧基、烷氧羰基、芳基羰基、芳基烯基、胺羰基芳基、芳硫基、芳基亞磺醯基、芳基偶氮基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基雜芳基、雜芳基氧基、羥基、硝基、氰基、胺基；經取代的胺基，其中胺基包括1或2個取代基（其爲烷基、芳基或任何其他定義提及之芳基化合物）；硫醇、烷硫基、芳硫基、雜芳基硫、芳硫烷基、烷氧基芳硫基、烷羰基、芳基羰基、烷胺羰基、芳基胺羰基、烷氧羰基、胺羰基、烷羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、芳基亞磺醯基、芳基亞磺醯基烷基、芳基磺醯胺基以及芳基磺基胺羯基及/或任何本文之院基取代基。除非特別說明，本文術語之”較低的烷氧基”、"烷氧基芳氧基”或"芳烷氧基”係指單獨或另一基團之一部 -21 - 1310770 (18) 份，包括聯結至氧原子之任何上述之烷基、芳烷3 團。除非特別說明，本文術語之”較低碳數烷基硫基”、”芳硫基”或”芳烷硫基”係指單獨或另一基圍份，包括聯結至硫原子之任何上述之烷基、芳烷3 團。

本文術語之”多元鹵烷基"意指定義如上述之" 團，其包括2至9個，較佳者2至5個鹵基，例 CM，較佳者爲 F，例如 CF3CH2、CF3 或 CF3CF2CH 本文術語之"多元鹵院基氧基"意指定義如上基"或”烷基氧”基團，其包括2至9個，較佳者2 鹵基，例如F或C1，較佳者F，例如CF3CH20、 CF3CF2CH20。本文術語之”前藥物酯類”包括一個或多個式] 之羥基與烷基、烷氧基、或芳基經取代的醯化劑：此技藝的專業人士所習知產生乙酸鹽、叔戊酸酯’ 酸鹽、苯甲酸鹽等之方法反應形成的酯類及碳酸I ，前藥物酯類爲技藝上已知的例如甲基、乙基、1 羧酸及磷酸酯類。該前藥物酯類之實施例包括 CH3C〇2CH2— , CH3C〇2CH2— # t-C4H9C〇2CH2—，或

CH (CH3)2 Μ c2h5ococh2一。 S或芳基 "、烷硫 3之一部 g或芳基烷基"基如F或 2 ° 的"烷氧至5個 cf3o 或化合物以熟悉甲基碳鲞。此外 ?基等之 -22- (19) 1310770 其中結構I化合物爲酸的形式，彼可形成醫藥學上可接受的鹽例如：鹼金屬鹽類例如鋰、鈉或鉀；鹼土金屬鹽類例如鈣或鎂與鋅或鋁以及其它陽離子例如銨、膽鹼、二乙醇胺、離胺酸（D或L)、乙二胺、第三-丁胺、第三-辛基胺、三（羥甲基）胺基甲烷（TRIS)、N-甲基葡萄糖胺 (NMG)、三乙醇胺以及去氫松香胺。本發明包括所有化合物之立體異構物，其爲預混合或爲純的或相當純之形式。本發明化合物可在包括任何R取代基之任何碳原子具有不對稱中心。因此，式I化合物可具有鏡像異構或非鏡像異構形式或其混合物。其製備方法可利用外消旋酸鹽、鏡像異構物或非鏡像異構物作爲起始材料。當製備非鏡像異構或鏡像異構產物時，彼可用習見方法分離，例如：色層分析的或分結晶。視需要，結構I化合物可結合一種或多種其它型態之抗糖尿病劑及/或一種或多種其它型態之治療劑使用，其可以相同劑型、分離的口服藥劑型或注射劑型口服投用。可視需要與式I之s GLT2抑制劑結合使用的其他類型抗糖尿病劑可爲1、2、3或更多種抗糖尿病劑或抗血糖過高藥劑，包括：胰島素促分泌素或胰島素敏化劑、或其它抗糖尿病劑，較佳者具有不同於SGLT2之抑制作用機制且可包括：雙胍、磺醯基尿素、糖苷酶抑制劑、PPAR r激動劑，例如：噻唑烷二酮、aP2抑制劑、PPAR α / Τ 雙激動劑、雙肽基肽酶IV(DP4)抑制劑、及/或氯茴苯酸、與胰島素、類升糖素肽- l(GLP-l)、PTP1B抑制劑、肝醣 -23- (20) 1310770 磷酸化酶抑制劑及/或葡萄糖_ 6磷酸酯酶抑制劑。可視需要結合式I之S GLT2抑制劑使用的其他型態之治療劑包括：抗肥胖劑、抗高血壓劑、抗血小板劑、抗動脈粥樣硬化的藥劑及/或降脂質劑。_ 式I之SGLT2抑制劑亦可結合治療糖尿病倂發症之藥劑使用。此類藥劑包括PKC抑制劑及/或AGE抑制劑。 —般相信運用將結構I化合物結合1、2、3或更多種其它抗糖尿病劑所產生之抗血糖過高的效果可能大於各藥劑單獨效果且大於由此類藥劑製作的合倂添加劑的抗血糖過高效應。其他抗糖尿病劑可爲口服的抗血糖過高藥劑，較佳者爲雙胍例如：甲福明或其苯乙福明或鹽類，較佳者爲鹽酸甲福明。其中，其他抗糖尿病劑是雙胍，結構I化合物與雙胍使用之重量比値介於約 0.01:1至約 100:1，較佳者約 0.1 : 1 至約 5 :1。其他較佳之抗糖尿病劑亦可爲磺醯基尿素，例如格列本脲（亦即爲習知的格列本脲）、格列美脲（揭示於美國專利第4,3 7 9,7 8 5號）、格列吡嗪、甲磺吡脲或氯磺丙脲，其它習知的磺醯基尿素或其它作用於Θ細胞ATP-依存的甬道之抗血糖過高藥劑，以格列本脲以及格列吡嗪較佳’其可於相同的或分離的口服藥劑型中投用。使用結構I化合物與磺醯基尿素之重量比値介於約 0.01:1至約100:1，較佳者約0.2:1至約1〇:1。 (21) 1310770 口服的抗糖尿病劑亦可爲糖苷酶抑制劑’例如：阿卡波糖（揭示於美國專利第4,904,769號）或米格列醇（揭示於美國專利第4,63 9,4 3 6號），其可用相同或分離口服藥劑型投用。使用結構I化合物與糖苷酶抑制劑之重量比値介於約 0.01:1至約100:1，較佳者約0.5:1至約50:1。可與結構I化合物組合使用者爲ΡΡΑΙΙγ激動劑，例如唾唑烷二酮口服的抗-糖尿病的藥劑或其它胰島素敏化劑（其對NIDDM病患具有胰島素敏感度效應），例如：曲格列酮（WarnerLambert's Rezulin®，揭示於美國專利第 4,572,912 號）、羅革他容（rosiglitazone)(SKB)、匹格列酮 (Takeda)、Mitsubishi’s MCC-5 5 5 (揭示於美國專利第 5,594,016 號）、Glaxo-Welcome’s GL-262570、恩格列酮 (CP68722、Pfizer)或達格列酮（CP-86325、Pfizer)、艾吉他容（isaglitazone)(MIT/J&J)、J T T _ 5 0 1 (J P N T/P & U )、L-895645(Merck) > R- 1 1 9 7 0 2 ( S anky ο / W L ) ' NN-2344(Dr.

Reddy/NN)、或 YM-440(Yamanouchi)，較佳者爲羅革他容 (rosiglitazone)以及匹格列酮。使用結構I化合物與噻唑烷二酮之重量比値介於約 0.01:1至約100:1，較佳者約〇_2:1至約10:1。用量少於約1 50毫克的口服抗糖尿病劑磺醯基尿素以及噻唑烷二酮可倂入結構！化合物的單一藥片。結構Ϊ化合物亦可結合抗血糖過高藥劑使用，例如胰島素或類升糖素肽-l(GLP-l)，例如GLP-l(l-36)醯胺、 (22) 1310770 GLP-l(7-36)醯胺、GLP-l(7-37)(如揭示於美國專利第 5,614,492號，頒給Habener，全文在此倂入參考文獻）、以及 AC2993 (Amylen)以及 LY-3 1 5 902(Lilly)’ 其可經由注射、鼻腔內的、或經皮的或口頰的裝置投用。其中甲福明、磺醯基尿素，例如：格列本脲、格列美脲' 吉匹來（glipyride)、格列吡嗪、氯磺丙脲以及甲磺吡脲以及糖苷酶抑制劑阿卡波糖或米格列醇或胰島素（注射型、肺部型、口頰型、或口服型）可使用於說明如上之調配物以及依 Physician's Desk Reference(PDR)指示用量以及投服。其中甲福明或其鹽類之用量每天介於約 500至約 2000毫克，可以單劑或每日分爲一至四次之分劑量投用〇其中噻唑烷二酮抗-糖尿病的藥劑之用量每天介於約〇.〇1至約2000毫克，可以單劑或每日分爲一至四次之分劑量投用。其中舒林（sulin)可用於調配物，依 Physician's Desk Reference指示用量以及投服。其中GLP-1 類可以口服的口頰調配物投用、鼻腔投藥或非經腸投用，描述於美國專利第5,346,70 1 (TheraTech)’ 5,6 1 4,492 以及 5,63 1,224 號，全文在此倂入參考文獻。其他抗糖尿病劑亦可爲PPARa/γ雙激動劑，例如： AR-H03 9242(Astra/Zeneca)、GW-409544(Glaxo-Wellcome -26- (23) 1310770 )、KRP297(Kyorin Merck)、及揭示於 Murakami et al，”A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation· Activated Receptor Alpha

(PPARalpha)and PPARgamma.Effect on PPARalpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats"，Diabetes 47，1841-1847(1998)，以及美國暫時申請案第6 0/155,400號，申請日期1999年9 月22日，（律師檔案LA2 9)，全文在此倂入參考文獻，使用劑量、較佳的化合物則如本文所述。其他抗糖尿病劑可爲aP2抑制劑，如揭示於美國申請案序號09/3 91,053，申請日期1999年9月7日，以及美國暫時申請案第6 0/ 127,745號，申請日期1999年4月5 曰，（律師檔案LA27*)，使用劑量如本文所示。較佳的化合物如本文所述。

其他抗糖尿病劑可爲 DP4抑制劑，如揭示於 W099/3 8 5 0 1 > W099/46272，W 0 9 9 / 6 7 2 7 9 ( P R Ο B I Ο D RU G) 、W099/672 78 (PROBIODRUG)、W099/6 1 43 1 (PROBIODRUG)、NVP-DPP72 8A(卜[[[2-[(5-氰基吡啶-2 基 )胺基]乙基]胺基]乙醯基]-2-氰基- (S)-吡咯啶KNovartisK 較佳），如揭示於 Hughes et al，Biochemistry，38(36)， 11597-11603，199; TSL-225(色胺醯基-1,2,3,4 -四氫異 D 奎咐-3-錢酸），揭示於 Yamada et al ， Bioorg.& Med.Chem.Lett.8( 1 99 8) 1 5 3 7 - 1 5 40 ； 2-氰基 pyrro 1 idides 以及 4 -氰基 cyanopyrrolidides，如揭示於 Ashworth et al， -27- (24) 1310770

Bioorg.& Med. Chem.Lett.，V〇1.6，N〇.22，pp 1163-1166 and 2745-2748(1996)’使用劑量如上述參考文獻所示。氯茴苯酸可視需要與本發明式I化合物結合使用，其爲瑞格列奈、那格列奈（Novartis)或KAD 1 229(PF/Kissei) ，以瑞格列奈較佳。式I之SGLT2抑制劑與氯茴苯酸、ΡΡΑΙΙγ激動劑、 PPARa/γ雙激動齊U、aP2抑制齊U或DP4抑制劑之使用重量比値介於約0 · 0 L 1至約10 0:1 ’較佳者約〇. 2:1至約1 0:1 〇可視需要與本發明式I化合物結合使用之低血脂藥劑或降脂質藥劑’包括：1、2、3或更多ΜΤΡ抑制劑、 HMG CoA還原酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、法比 (fibric)酸衍生物、ACAT抑制劑、脂肪加氧酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、迴腸Na + /膽酸協同運輸型蛋白抑制劑、：LDL受體活性向上調節劑、膽酸隔離劑、及/或菸鹼酸以及其衍生物。在此使用之 MTP抑制劑包括揭示於美國專利第 5,5 95,8 72號、美國專利第5,73 9，135號、美國專利第 5,7 1 2,279號、美國專利第5,760,246號、美國專利第 5,827,875號、美國專利第5,885,983號以及美國申請案序號09/175,180，申請日期1998年10月20日，目前爲美國專利第5,962,440號之MTP抑制劑。較佳的MTP抑制劑揭示於以上各專利以及申請案。所有上述美國專利以及申請案全文在此倂入參考文獻。 -28- (25) 1310770 降血脂的藥劑可爲HMG CoA還原酶抑制劑，其係包括（但並非限制於）美伐他丁以及相關的化合物，如揭示於美國專利第3,9 83,1 40號、洛伐他汀及相關的化合物，如揭示於美國專利第4,23 1，93 8號、普伐他汀以及相關的化合物，如揭示於美國專利第4,346,227號、辛伐他汀以及相關的化合物，如揭示於美國專利第 4,448,784以及 4,4 5 0，171號。降血脂的藥劑亦可爲揭示於美國暫時申請案第60/2 1 1,5 94以及60/2 1 1,5 95號之化合物。其它在此使用之HMG CoA還原酶抑制劑可包括（但非限於）：氟伐他汀，揭示於美國專利第5，3 5 4,7 7 2號；西立伐他汀揭示於美國專利第5，〇〇6,530以及5,177,080號；阿伐他汀，揭示於美國專利第4,681,893、 5,273,995、 5,385,929以及 5,686，104 號；阿他瓦斯達廷（atavastatin)(Nissan/Sankyo 之尼瓦斯達廷（nisvastatin)(NK104))，揭示於美國專利第 5,011，930 號；ShionogiAstra/Zeneca 之費沙斯達廷 (viSastatin)(ZD-4522)，揭示於美國專利第 5,260,440 號；以及相關的斯達廷化合物，揭示於美國專利第5,7 5 3,6 7 5 號；甲基二羥戊酮衍生之吡唑類似物，如揭示美國專利第 4，6 1 3，6 1 0號；二羥戊酮衍生之茚類似物，如揭示p C τ申請案 WO 8 6/03 48 8; 6-[2-(經取代的-吡咯-1-基）-烷基]哌喃· 2 -酮以及其衍生物，如揭示於美國專利第4,6 4 7,5 7 6號 ;Searle之SC-453 5 5(3-經取代的戊二酸衍生物）二氯乙酸鹽；二羥戊酮衍生之咪唑類似物，如揭示於P C T申請案 WO 86/07054; 3-羧基-2-羥基-丙烷膦酸衍生物，如揭示 -29- (26) 1310770 法國專利第2，5 9 6，3 9 3號；2，3 -二取代毗咯、呋喃以及噻吩衍生物，如揭示於歐洲專利申請案第〇 2 2 1 0 2 5號；二羥戊酮衍生之萘基類似物，如揭示於美國專利第4,686,237 號；八氫萘，如揭不於美國專利第4，4 9 9,2 8 9號；洛伐他汀之酮基類似物，如揭示於歐洲專利申請案第0,1 4 2,1 4 6 A2號；以及喹啉以及吡啶衍生物，揭示於美國專利第 5,506,219 以及 5,691，322 號。此外’在此適用於抑制HMG CoA還原酶之次膦酸化合物已揭示於GB 2205837。適用於此之鯊烯合成酶抑制劑包括（但非限於）α _膦酸基磺酸鹽，揭示於美國專利第5,712,396號；揭示於 Biller et al, J. Med. Chem., 1 98 8, V〇l. 31, No.10, pp 1 8 69-l 871之化合物，包括類異戊二烯（次膦醯基甲基）膦酸鹽與其它習知的鯊烯合成酶抑制劑，例如揭示於美國專利第 4,871,721 以及 4,924,024 號以及 Biller，S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, Μ.M., and Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1 -40( 1 996)。此外，適用於此之其它鯊烯合成酶抑制劑包括萜類焦憐酸酯，揭示於 P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem·, 1977, 20, 243-249;法呢基二磷酸鹽類似物A以及前鯊烯焦磷酸酯（PSQPP)類似物，如揭示於 Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc.，1 976，98, 1 29 1 - 1 293 ；次膦醯基膦酸鹽，如揭示於McClard, R.W_ et al, J.A.C.S.， 1 987, 1 09, 5544以及環丙烷，如揭示於 Capson，T.L., (27) 1310770

PhD dissertation, June, 1 9 8 7, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents，pp 1 6, 1 7, 40-43, 48-5 1，Summary 〇其它適用於此之降血脂的藥劑包括（但非限於）：法比酸衍生物，例如：非諾貝特、吉非貝齊、袪脂乙酯、苯扎貝特、環丙貝特、克利貝特及其類似者、普羅布考、以及相關的化合物，如揭示於美國專利第3,674,83 6號、普羅布考以及吉非貝齊，其係爲較佳的化合物膽酸隔離劑，例如：膽酪胺、考來替泊以及 DEAE-Sephadex (Secholex® 、Policexide®)、與保月旨妥（Rhone-Poulenc)、Eisai E-5050 (N-經取代的乙醇胺衍生物）、伊馬昔爾（HOE-402)、四氫理斯達廷（THL)、衣提馬單基（imanixil)磷醯基膽鹼（SPC、 Roche)、胺基環糊精（Tanabe Seiyoku)、Ajinomoto AJ-8 14(甘菊環烴衍生物）、亞油甲苄胺（Sumitomo)、環孢素 5 8 -03 5 ' American Cyanamid CL-277,082 以及 CL- 28 3,546(二取代尿素衍生物）、菸鹼酸、阿西莫司、阿昔呋喃、新黴素、對胺基水楊酸、阿司匹靈、聚（二烯丙基甲胺）衍生物，如揭示於美國專利第4,7 5 9,923號、四級胺聚 (二烯丙基二氯化甲銨）以及陽離子聚合體，如揭示於美國專利第4,027,009號、及其它習知的降低血淸膽固醇藥劑〇

其他降血脂的藥劑之AC AT抑制劑，如揭示於Drugs of the Future 24, 9-15(1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and -31 - (28) 1310770

regression of aortic fatty streak area in hamsters” 、 Nicolosi e t al， Atherosclerosis (Shannon, I r e 1) · ( 1 9 9 8 )， 13 7(1)， 77-85; "The pharmacological profile of FCE 2 7 6 7 7 : a novel A C A T inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoBl 00-containing lipoprotein"、Ghiselli， Giancarlo，Cardiovasc.Drug Rev.(1998), 16(1)，16-30; ”RP 7 3 1 6 3 : a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole A C A T inhibitor’’、Smith, C . ? e t a 1 ? Bioorg. Med . C h em . Lett.(1996)， 6( 1 ), 47-50; ”ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals"、Krause et al, Editor (s):Ruffolo， Robert R., Jr·; Hollinger, Mannfred A·， Inflammation:Mediators Pathways(1995)，173-98，Publisher :CRC, Boca Raton, Fla.; ,!ACAT inhibitorsipotential anti-atherosclerotic agents" 、 Sliskovic et a I, C ur r. Med. Chem. ( 1 994)， 1(3)， 204-25; "Inhibitors of acyl- C o A : c h o 1 e s t e ro 1 O-acyl transferase ( A C A T) as hypocholesterolemic agents . 6 . The first water-soluble AC AT inhibitor with 1 i p i d - r e g u 1 a t i n g activity.Inhibitors of a c y 1 - C o A : c h o 1 e st e ro 1 acyltransferase (AC AT) .7 . Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(lphenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity”、Stout et al 3 Chemtracts: -32· (29) 1310770

Org. Chem. ( 1 995), 8(6), 3 5 9-62, or TS-962 (Taisho

Pharmaceutical Co . Ltd)。降血脂的藥劑可爲LD2受體活性之向上調節劑’例如爲 MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd)以及 LY295 427(Eli Lilly)。降血脂的藥劑可爲膽固醇吸收抑制劑，較佳者爲 Schering-Plough 之 SCH48461 與揭示於 Atherosclerosis 115，45-63(1995)以及 J. Med. Chem. 41，973(1998)之化合物。降血脂的藥劑可爲迴腸Na + /膽酸協同運輸型蛋白抑制齊！ί ，如揭示 Drugs of the Future， 24， 425-430(1999)。較佳的降血脂藥劑是普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀 '阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿他瓦斯達廷 (atavastatin))以及羅素他汀。上述的美國專利全文在此倂入參考文獻。使用量以及劑量係依Physician’s Desk Reference及/或以上專利之指示。本發明式I化合物與降血脂的藥劑（若存在的話）之使用重量比値介於約5 0 0 : 1至約1 : 5 0 0，較佳者約1 〇〇 : 1至約 1 : 1 0 0。投用劑量時必須依據年齡、重量以及病患症狀、投藥路徑、劑型以及療程以及所要求的結果加以小心調整。降血脂藥劑之劑量以及調配物將如揭示於以上討論之各種專利及申請案。 -33- (30) 1310770 其他降血脂的藥劑之劑量以及調配物（若採用的話），將如最近一版的 Physicians1 Desk Reference。口服的投藥時，使用MTP抑制劑得到令人滿意結果的劑量介於約0 · 0 1毫克/公斤至約5 00毫克，較佳者約 0.1毫克至約100毫克，每日—至四次。較佳的口服藥劑型，例如藥片或膠囊，含有MTP抑制劑之劑量約1至約5 00毫克，較佳者約2至約400毫克 ’以及更佳者約5至約25〇毫克，每日一至四次。使用HMG CoA還原酶抑制劑，例如··普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀或西立伐他汀，口服投藥得到令人滿意的結果之劑量可參考Physician's Desk Reference之指示’例如介於約1至2000毫克，較佳者約4至約2 0 0毫克。鯊烯合成酶抑制劑之使用劑量介於約1 〇毫克至約 2000毫克，較佳者約25毫克至約200毫克。較佳的口服藥劑型，例如藥片或膠囊，含有HM(} CoA還原酶抑制劑之劑量約〇. 1至約丨00毫克，較佳者約 5至約800毫克，更佳者約1〇至約40毫克。較佳的口服藥劑型，例如藥片或膠囊，含有鯊烯合成酶抑制劑之劑量約1 0至約5 0 0毫克，較佳者約2 5至約 200毫克。其他降血脂的藥劑亦可爲脂肪加氧酶抑制劑，包括： 1 5 -脂肪加氧酶（1 5 L Ο)抑制劑，例如：苯并咪哩衍生物，如揭示於WO 97/1 26 1 5、15-LO抑制劑，如揭示於 (31) 1310770 WO 97/12613;異噻唑嗣，如揭示於 WO 96/38144;以及 15-LO 抑制劑，如揭示於 Sendobry et al "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 1 51ipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties，Brit. J. Pharmacology ( 1 997) 1 20, 1 1 9 9- 1 206 ' 以及 Cornicelli et al, "15-Lipoxygenase and its Inhibition:A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 1 1-20 o 式I化合物以及降血脂藥劑可在相同的口服藥劑型中共同使用或在分離的口服藥劑型中同時服用。說明如上之組成物用上述劑型單一的投用或用分劑量每日投用一至四次。患者可適當的從低劑量組合開始並逐步地提高劑量組合。較佳的降血脂的藥劑是普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿他瓦斯達廷 (atavastatin)以及羅素他汀。當其他類型之治療劑視需要的與式I之SGLT2抑制劑共同使用時，其可爲1、2、3或更多種的抗肥胖藥劑，其可包括β 3類腎上腺素性質之激動劑、脂酶抑制劑、5 -羥色胺（及多巴胺）再攝入抑制劑、甲狀腺受體β藥物、減低食慾劑、ΝΡΥ拮抗劑、痩素類似物及/或MC4激動劑〇視需要結合式I化合物使用之β3類腎上腺素性質之 -35- (32) 1310770 激動劑可爲 AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck) 、或CP3 3 1 64 8 (PfiZer)或其它習知的β3激動劑，如揭示於美國專利第 5,5 4 1,204、5,770,6 1 5、5,49 1,1 3 4、 5,77 6,983 以及 5,4 8 8,0 6 4 號，較佳者爲 AJ9677、 L750,355 以及 CP331648。視需要結合式I化合物使用之脂酶抑制劑可爲奧利斯特或ATL-962(Alizyme)，較佳者爲奧利斯特。視需要結合式I化合物使用之5-羥色胺（及多巴胺）再攝入抑制劑可爲西布曲明、托卩比酸酯（Johnson & Johnson) 或阿西開（axokine)(Regeneron)，較佳者爲西布曲明以及托吡酸酯。視需要結合式I化合物使用之甲狀腺受體β化合物可爲甲狀腺受體配體，如揭示於 W097/21993(U. Cal SF)、 W099/003 5 3 (KaroBio)以及 GB9 8/2 8442 5 (KaroBio)，較佳者爲KaroBio申請案之化合物。視需要結合式I化合物使用之減食慾劑可爲右旋安非他命、芬他命、苯基丙醇胺或馬吲哚，較佳者爲右旋安非他命。上述各種抗-肥胖藥劑與式I化合物可在相同劑型或在不同劑型中使用，一般而言劑量以及療程是已知的技藝或可參考PDR。可視需要結合本發明使用之抗-血小板藥劑的實施例包括：抗血小板凝聚單株抗體、噻氯匹定、埃替非巴肽、雙嘧達莫、阿司匹靈、阿那格雷、替羅非班及/或氯吡格 -36- (33) 1310770 雷。可視需要結合本發明使用之抗-高血壓藥劑的實施例包括：ACE抑制劑、鈣拮抗劑、α阻斷劑、利尿劑、中樞作用藥物、血管緊縮素-II拮抗劑、β-阻斷劑以及血管肽酶抑制劑。 A C Ε抑制劑的實施例包括：賴諾普利、依那普利、喹那普利、貝那普利、福辛普利、雷米普利、卡托普利、依那普利拉、莫昔普利、群多普利以及培哚普利；鈣拮抗劑的實施例包括：氨氯地平、地爾硫卓、硝苯吡啶、維拉帕米、非洛地平、尼索地平、伊拉地平以及尼卡地平；α-阻斷劑的實施例包括：特拉唑嗪、多沙唑嗪以及哌唑嗪；利尿劑的實施例包括：氫氯噻曝、托拉塞米、呋塞米、螺內酯以及吲達帕胺；中樞作用藥物的實施例包括：氯壓定以及胍法辛；血管緊縮素_11拮抗劑的實施例包括：氯沙坦、纈沙坦、依貝莎坦、坎地沙坦以及替米沙坦；β -阻斷劑的實施例包括：美托洛爾、心得安、阿替洛爾、卡維地洛及索他洛爾；以及血管肽酶抑制劑的實施例包括：奧馬曲拉（omapatrilat)以及兼莫曲拉（gemopatrilat)。進行本發明方法，使用之藥學組成物將內含結構I之化合物、含或不含另一抗糖尿病劑及/或抗高血脂藥劑、或其它類型治療劑、相關的醫藥學的載劑或稀釋劑。調製藥學組成物可使用習見的固體或液體載劑或稀釋劑以及所要求的投藥模式之適當類型的醫藥學添加劑。化合物可經口服路徑投用至哺乳動物的種包括：人類、猴子、狗等， -37- (34) 1310770 例如以藥片、膠囊、顆粒或粉末的形式，或彼可經非經腸的路徑以注射製劑的形式投用，或彼可以經皮或鼻內的貝占片投用。成人劑量較佳者介於每天10至2,000毫克之間，可以單一劑量投用或以個別劑量形式每天投用1 -4次。注射製劑通常係在無菌下製作，將250毫克結構I之化合物置入管形瓶，無菌下地冷凍乾燥及密封。使用時將管形瓶內含物與2毫升生理鹽水混合產生注射製劑。本發明化合物之SGLT2抑制劑活性可使用以下之測定系統測定。測定SGLT2活性使用標準分子生物學技藝用逆轉錄以及放大自人類腎臟傳訊RNA，選殖人類SGLT2(GenBank #M95549)之傳訊 RNA序列。將cDNA序列穩定地轉染至CHO細胞，測定菌落之SGLT2活性，描述於Ryan et al.( 1 994)。在選殖性選擇的細胞株中評估抑制SGLT2之活性，如描述於Ryan et al.並作下列之修飾。將細胞生長於96孔微量滴定盤2-4天至每孔75,000或30,000個細胞，培養液爲F-12營養素混合物（H am' s F ! 2 )、1 0 %胎牛血淸、3 0 0微克/毫升遺傳黴素以及青黴素-鏈黴素。細胞長滿時，細胞用10毫莫耳濃度Hepes/三羥甲基胺基甲烷（酸鹼度7.4)、137毫莫耳濃度N-甲基-D-葡胺、5.4毫莫耳濃度KC1、2.8毫莫耳濃度CaCl2、1.2毫莫耳濃度MgS04淸洗兩次。然後將細胞在10微莫耳濃度[14c]amg、以及10微莫耳濃度抑制劑（ -38- (35) 1310770 最終 DMSO =0.5%)之10毫莫耳濃度Hepes/三羥甲基胺基甲烷（酸鹼度7.4)、137毫莫耳濃度NaCl' 5.4毫莫耳濃度KC1、2.8毫莫耳濃度CaCl2、1.2毫莫耳濃度MgS04、 37°C下培養1.5小時。用內含0.5毫莫耳濃度phlorizin之冷冰的1 X P B S終止攝入測定，然後用〇 · 1 % N a Ο Η溶解細胞。於添加入MicroScint閃爍液之後，將細胞搖動1小時，然後用TopCount閃爍計數器定量[14C]AMG。用含以及不含NaCl進行控制組實驗。測定EC 50値，在2個對數間隔適當的反應範圍內使用1 〇種抑制劑濃度，並平均三重覆數據。

Ryan M J 5 Johnson G，Kirk J，Fuerstenberg SM，Zager R A and Torok-Storb B. 1 9 9 4. Η K - 2: an immortalized proximal tubule epithelial cell line from normal adult human kidney. Kidney International 45: 48-5 7 o 下列工作實施例爲本發明較佳的具體實施例。除非另行指明，否則所有溫度是攝氏度（°c )。實施例

-39- (36) 1310770

Α. 5·溴_2_氯- 4’ -乙氧基苯甲酮在巾售5 -溴-2氯苯甲酸（250克’ 1.06莫耳）於450毫升內含草酿氯（1.1莫耳）的CH2C12之攪拌懸浮液中添加 1.5毫升DMF。一旦停止劇烈產生氣體後，將反應物攪拌過夜’使用旋轉式蒸發器在真空下去除揮發性的化合物。溶解於粗5 -溴-2-氯苄醯基氯8之200毫升的CH2C12後，將黃色溶液轉移至裝有頂端攪拌器以及內部溫度計的2公升3 -頸燒瓶。將攪拌之混合物冷卻至-3 t：，然後添加苯乙酸（130克’ 1.08莫耳）。在30分鐘內經由固體漏斗添加 A1C13(140克，1.07莫耳）以確保溫度不會超過4°c ^加入 60%AlCh之後開始產生大量的HC1氣體，將氣體通過濃 N a Ο Η的攪拌溶液加以捕捉。於完成添加後1 〇分鐘，以 Η P L C測試顯示反應已完成9 5 %。混合物在4。(：下攪拌1 小時之後，將反應物倒入冰中終止反應。其後，懸浮液用 H2〇(l公升）稀釋並用CH2Cl2萃取3次。合倂的有機萃取液依序用 IN HCl(2x)、Η20(1χ)、1 莫耳濃度 NaOH(2x)、及濃鹽水（2x)淸洗，然後用Na2S04乾燥。於去除揮發性的化合物之後，以HP LC測試顯示殘餘物爲1 :7的間/對同分異構物混合物。在400毫升之絕對EtOH中再結晶2次產生23 0克 (64%)之5-溴-2-氯- 4' -乙氧基苯甲酮。 -40- (37)1310770 OEt

B. 5 -溴-2-氯- 4' -乙氧基二苯基甲烷在攪拌中的Et3SiH(400毫升，2.51莫耳）以及溴_2· 氯- 4'-乙氧基苯甲酮（390克，1.15莫耳）之900毫升之1:2 的混合1，2-二氯乙烷/MeCN溶液中’於l〇t下、以不使溫度超過20°C之速率加入BF3.Et2O(150毫升’ 1.58莫耳）。添加時小心中等放熱情形。於2 0 t：攪拌過夜之後’以 HPLC測試顯示反應完成90%。於額外添加40毫升 Et3SiH以及15毫升BF3.Et20之後，將反應加熱至50°C 下3小時。（註：升高溫度可增加Ritter反應產物N-乙醯基_5_溴-2-氯-4’乙氧基二苯甲基胺形成）。冷卻後用120克 KOH之3 00毫升水溶液終止反應。於攪拌2小時之後分層。水層用CH2C12萃取2次；合倂有機層用3 00毫升部份之2莫耳濃度KOH(lx)、內含10%濃鹽水之水溶液（2x) 促進相分離及以濃鹽水（2x)淸洗，然後用Na2S04乾燥。於去除揮發性的化合物之後，殘餘物用絕對EtOH再結晶 ’產生230克之5-溴-2-氯-4，-乙氧基二苯基甲烷的白色固體。

C- 2,3,4,6·四-0-三甲基矽烷基-泠-D_葡萄糖酸內酯 -41 - (38) 1310770 在Ar氣下於-5 °C的葡萄糖酸內酯（2 39克’ 1.34莫耳）以及N -甲基嗎福啉（1180毫升’ 10.73莫耳）之2.4公升 THF攪拌溶液中經由滴液漏斗以不使溫度超過5 °C的速率加入三甲基矽烷基氯（1 022毫升，8.05莫耳）。於攪拌1小時之後，將反應於35°C加熱5小時，然後冷卻至20°C ’ 反應攪拌過夜。於3.6公升甲苯稀釋之後’將混合物冷卻至0 - 5 °C，以不使溫度超過1 〇 °C的速率小心地加入7公升 H2o。註，添加第一部份H20後劇烈放熱。於攪拌之後’ 待相分離再倒出。用aq. NaH2P〇4(2公升）、H2〇U公升）、及濃鹽水（1公升）淸洗有機相。然g在真空下使用旋轉式蒸發器濃縮有機層；產生的淡黃色油狀物溶於2 5 0毫升甲苯兩次及再濃縮以產生6 1 6克標題化合物。

在Ar下於- 78t的B部份5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯基甲烷（150克，0.46莫耳）之1.15公升1:2乾燥THF/甲苯攪拌溶液中逐滴加入184毫升2.5莫耳濃度n-BuLi之己烷以確保溫度保持在-7 (TC以下。加入後攪拌3 0分鐘，將溶液以維持反應在-70 °C以下之速率經插管轉移至攪拌的、-78°C之C部份2,3,4,6-四-0-三甲基矽烷基-(3-0-葡萄糖酸內酯（2 36克，0·51莫耳）之1.1公升甲苯溶液。溶液 -42- (39) 1310770 在-78 °C下攪拌30分鐘，加入1公升內含甲磺酸（41.8毫升，0.64莫耳）之MeOH中止反應。將溫度上升至2(TC，並攪拌過夜。以HPLC分析顯示出二個對應至〇-甲基糖苷預期質量的新吸收峰；比率爲95:5至80:20。所要求的產物相當於滯留時間較短的主要吸收峰。註，較長的反應時間或加入50%更多的甲磺酸將會使所有同分異構產物轉化成所要求的〇 -甲基糖苷。一旦反應完全後，加入 NaHC03(37克，0_37莫耳）之200毫升H2◦終止反應。若酸鹼度不是弱鹼性，加入更多的NaHC03，之後用H20稀釋2倍以及用EtO Ac萃取3次。合倂的EtO Ac分層用濃鹽水淸洗及N^SO4乾燥。於使用旋轉式蒸發器濃縮之後 ’將殘餘物溶於熱甲苯（1 5 0毫升）。將生成的溶液倒至一公升攪拌的己烷中。真空過濾收集沉澱；產生的濾餅用 5〇〇毫升己烷淸洗二次以及然後在空氣下乾燥產生白色固體形式的1 7 1克標題化合物。

在攪拌的、-1〇。(：下之D部份0-甲基糖苷（123克， 0.28莫耳）之u公升1:1 cH2Cl2/MeCN溶液中以溫度維持於-5 °C至· 1 (TC之間的速率依序加入Et3SiH(65.27克， 0.56 莫耳）、BF3.Et2〇(5975 克，〇42 莫耳）。 -43- (40) 1310770 在5小時內容許攪拌溶液回溫至〇〇c。當HPLC分析揭露反應已完全後，加入飽和NaHC03溶液（310毫升）終止反應。使用旋轉式蒸發器在真空下移除揮發性的有機物。殘餘物各用2公升之EtOAc以及H2〇分配。於相分離之後’ H20層用2公升之EtOAc萃取2次。合倂的有機相用Η 2 0( 2公升）以及濃鹽水（2公升）淸洗，以M g S 0 4乾燥，然後使用旋轉式蒸發器濃縮產生104.6克黃色硬化泡沬。殘餘物溶解於CH2C 12(7 5 0毫升）之後，加入吡啶（200 克’ 2.53莫耳），接著加入一部份Ac2〇(261.1克，2.56莫耳）。在放熱反應將溫度自2 8 °C提高至47 °C後產生沈澱，加入 DMAP(1 .56克，13毫莫耳）。於 1.5小時之後，當 HPLC分析指出反應完全後加入H20(1.8公升）終止反應。混合物用CH2C12萃取2次（總體積2.7公升）；合倂的有機層用IN HC1(1.8公升）淸洗二次、濃鹽水（1.8公升）淸洗二次’以MgS04乾燥。使用旋轉式蒸發器濃縮之後，殘餘物自絕對EtOH(750毫升）中再結晶產生89.5克所要求的四乙醯化之β-C糖苷之白色固體。母液內含對應的a-C-糖苷與更極性的呋喃糖同分異構物。

此外部份D之0 -甲基糖苷可先乙醯化然後利用下列 -44 - (41) 1310770 步驟還原產生所要求的四乙醯化C-芳基糖苷。將D部份0 -甲基糖苷（3.0克，6.8毫莫耳）之內含二異丙基乙胺（6·9毫升’ 40毫莫耳）的甲苯（45毫升）溶液冷卻至〇°C，之後加入乙酸酐（3.35毫升’ 35.5毫莫耳）以及 DM AP( 84毫克，0.68毫莫耳）。將溶液逐步加熱至20 °C ; 於六小時之後，以tic分析揭露已完全轉化至四乙酸鹽。加入50毫升20 % H3PO4終止反應。於分離各層之後，水相用甲苯萃取2次。合倂的有機相用50毫升H20淸洗一次，然後在真空下濃縮。將產生的油狀物溶於20毫升甲苯並再濃縮產生濃稠的油（4.15克），其可直接使用無須進一步的純化。將上述粗油（4.15克，6.8毫莫耳）之內含等量 H20( 1 23毫克，6.8毫莫耳）的MeCN(60毫升）溶液冷卻至 0 °C ，依序加入 Et3SiH(3.27 毫升，20.5 毫莫耳）、 BF3.Et20(1.73毫升，13_7毫莫耳）。於攪拌1小時之後’ 將溶液加熱至20°C。於4小時之後，當以HPLC定期分析揭露反應已完成6 0 %後不再有進展，即添加額外的2毫升Et3SiH以及1毫升BF3*Et20。二小時後以HPLC分析顯示無起始材料。加入NaHC03溶液終止反應後，攪拌混合物30分鐘，用EtOAc萃取3次。合倂的有機層用 NaHC03溶液及濃鹽水淸洗一次，以Na2S〇4乾燥。將在真空下濃縮得到的油狀物溶於70毫升之熱25 % EtOAc /己烷。冷卻後’過濾分離出2.45克所要求的四乙醯化P-C-芳基糖苷結晶。 -45- (42) 1310770

在攪拌的20 °C四乙醯化β-C糖苷（27.2克，49毫莫耳 )(其製備描述於E部份）之4 80毫升2:3:1 THF/MeOH/H2〇溶液中加入LiOH.H20(2.3克，57毫莫耳）。於攪拌過夜之後’使用旋轉式蒸發器移除揮發性的化合物。殘餘物溶於 EtO Ac (300毫升）之後，用濃鹽水（150毫升）、內含10毫升5%KHS〇4之濃鹽水（50毫升）以及濃鹽水（50毫升）各淸洗一次，之後於Na2S04乾燥。使用旋轉式蒸發器移除揮發性的化合物，產生的油在真空下、最小量的CH2C12中發泡產生20.4克內含0.11莫耳EtOAc的所要求標題C-芳基糖苷之玻璃狀泛白色固體。 HPLC滯留時間：7.08分鐘、94%純度、YMC S5 C-1 8 4.6x50毫米管柱，2_5毫升/分鐘，於220亳微米偵測 ;8分鐘梯度0 -1 0 0 % B，在1 0 0 % B維持5分鐘。溶劑a : 10%MeOH/H2O + 0·2%Η3Ρ〇4。溶劑 Β : 9 0 % M e Ο Η / Η2 0 + 0·2%Η3Ρ〇4。 NMR(5 00 MHz > CD3〇D) δ 7.33(d > 1H，J = 6 Hz)， 7.31(d，1H，J = 2_2 Hz)，7.31(dd，1H ’ J = 6 Hz，J = 2.2 Hz)，7.07(d，2H，J = 8.8 Hz)，6.78(d，2H ’ J = 8.8 Hz)， 4.07-3.90(m，7H)，3.85(d，1H，J=10.6 Hz)，3.69(dd， -46 - (43) 1310770 1H，J = 5.3，10.6 Hz)，3 · 4 2 - 3.2 5 (m，4 H) H z)，1 _ 3 4 (t，3 H ，J = 7 Hz)。 13 C N M R (1 2 5 Μ H z，C D 3 O D) <5 1 5 8 _ 8，1 4 0 · 0，1 3 9 · 9 ，134.4 ， 132.9 ， 131.9 ， 130.8 ， 130_1 ， 128.2 ， 115.5 ， 82.9 ， 82.2 ， 79.7 ， 76.4 ， 71.9 ， 64.5 ， 63.1 ， 39.2 ， 15.2

C2】H25C106 LC-MS [M + Na + ]分析計算値爲431 ;實際値爲4 3 1。

-47-

Claims

1310770 拾、申請專利範圍，明····，一一-"u明.,T...., /尤宇' 7月之.修（.¾ ’r:. 'f 附件3A : 第921 13 121號專利申請案中文申請專利範圍替換本丨民國98年3月23日修正 1 . 一種具有以下結構之化合物，

或其醫藥學上可接受的鹽、其立體異構物、或其前藥物酯。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其結構爲

3 · —種醫藥學組成物，其係包含如申請專利範圍第 1項之化合物及其醫藥學上可接受的載體。 4. 一·種醫藥學組合，其係包含如申請專利範圍第1 項之化合物作爲SGLT2抑制劑化合物及SGLT2抑制劑以外之抗糖尿病劑、治療糖尿病倂發症之藥劑、抗肥胖藥劑、抗高血壓藥劑、抗血小板藥劑、抗動脈粥樣硬化藥劑、及/或降脂質藥劑。 1310770 5 ·如申請專利範圍第4項之醫藥學組合，其係包含該SGLT2抑制劑化合物以及抗糖尿病劑。 6 ·如申請專利範圍第5項之組合，其中該抗糖尿病劑是下列物質中的1、2、3或更多者：雙胍、磺醯基尿素、糖苷酶抑制劑' PPAR γ激動劑、PPAR α/γ雙激動劑、 aP2抑制劑、DP4抑制劑、胰島素敏化劑、類升糖素肽-l(GLP-l)、胰島素、氯茴苯酸、PTP1B抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、及/或葡萄糖-6 -磷酸酯酶抑制劑。 7 ·如申請專利範圍第6項之組合，其中該抗糖尿病劑是下列物質中的1、2、3或更多者：甲福明、格列本脲、格列美脲、吉匹來（glipyride)、格列卩比嚷、氯擴丙脲、甲磺吡脲、阿卡波糖、米格列醇、匹格列酮、曲格列酮、羅革他容（rosiglitazone)、胰島素、G1-262570、艾吉他容 (isaglitazone)、JTT-501、NN-2344、L8 95 645、YM-440、 R- 1 1 9702、AJ96 77、瑞格列奈、那吉賣（nateglinide)、 KAD1129、AR-H039242、GW-409544、KRP297、AC2993 、LY3 1 5 902、及/或 NVP-DPP-72 8A。 8.如申請專利範圍第5項之組合，其中S G L T 2抑制劑化合物之含量與抗糖尿病劑的重量比値約0 · 〇 1至約 3 00:1 ° 9-如申請專利範圍第4項之組合，其中抗-肥胖藥劑是β3類腎上腺素性質之激動劑、脂酶抑制劑、5-羥色胺（及多巴胺）再攝入抑制劑、甲狀腺受體β化合物及/或減食慾齊ί。 -2- 1310770 1 0 .如申請專利範圍第9項之組合，其中抗-肥胖藥齊！I 是奧利斯特、ATL-962 、 AJ9677 、 L75 035 5 、 CP33 1 648 、西布曲明、托吡酸酯、阿西開（axokine)、右旋安非他命、α，α-二甲基苯乙胺、苯基丙醇胺、及/或馬吲哚。 1 1 ·如申請專利範圍第4項之組合，其中該脂質降低藥劑是ΜΤΡ抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、法比酸衍生物、LDL受體活性向上調節劑、脂肪氧化酶抑制劑、或AC AT抑制劑。 1 2 ·如申請專利範圍第1 1項之組合，其中該脂質降低藥劑是普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、尼瓦斯達廷（nisvastatin)、費沙斯達廷（visastatin)、阿他瓦斯達廷（atavastatin)、羅素他汀、非諾貝特、吉非貝齊、怯脂乙醋、阿發西賣（avasimibe) 、TS-962、MD-700、及 /或 LY29542 7。 13. 如申請專利範圍第1 1項之組合，其中SGLT2抑制劑之含量與脂質降低藥劑的重量比値約0.01至約300:1 〇 14. 一種如申請專利範圍第1項之化合物之用途，係作爲治療或延緩糖尿病、糖尿病的視網膜病變、糖尿病的神經變性病、糖尿病的腎病、延發的創傷癒合、胰島素抗性、高血糖症、高血胰島素症、血液中脂肪酸或甘油升高之含量、高脂血症、肥胖、高三酸甘油酯血症、X症候群、糖尿病的倂發症、動脈粥樣硬化或高血壓之進展或開始作用，或用於提高高密度脂蛋白含量之醫藥。 -3- 1310770

16. 一種如申請專利範圍第1項之化合物之用途，係作爲治療第Π型糖尿病之醫藥，其係單獨使用或倂用另一種抗糖尿病劑、治療糖尿病倂發症藥劑、抗肥胖藥劑、抗高血壓藥劑、抗血小板藥劑、抗動脈粥樣硬化的藥劑及 /或低血脂的藥劑。 1 7 . —種具有以下結構之化合物，

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或其醫藥學上可接受的鹽、其所有立體異構物、或其前藥物酯。