PT1506211E - Glicósidos de c-arilo como inibidores de sglt2 e processos para a sua utilização - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

GLICÓSIDOS DE C-ARILO COMO INIBIDORES DE SGLT2 E PROCESSOS PARA A SUA UTILIZAÇÃO Âmbito da Invenção A presente invenção tem por objecto glicósidos de C-arilo que são inibidores dos transportadores de glicose dependente de sódio (SGLT2) encontrados no intestino e nos rins e tem por objecto um processo para o tratamento da diabetes, especialmente, a diabetes do tipo II, assim como, hiperglicémia, híperinsulinémia, obesidade, hipertrigliceri-démia, síndroma X, complicações diabéticas, aterosclerose e doenças relacionadas, utilizando esses glicósidos de C-arilo isoladamente ou em combinação com um, dois ou mais de outros tipos de agentes anti-diabéticos e/ou um, dois ou mais de outros tipos de agentes terapêuticos, tais como, agentes hipolipidémicos.

Antecedentes da Invenção

Aproximadamente 100 milhões de pessoas em todo o mundo sofrem de diabetes do tipo II (DMNDI - diabetes mellitus não dependente de insulina, NIDDM na terminologia inglesa), que é caracterizada por hiperglicémia devido a uma produção excessiva de glicose hepática e à resistência periférica à insulina, cujas causas são ainda desconhecidas. A hiperglicémia é considerada como o principal factor de risco para o desenvolvimento de complicações diabéticas e é provável que contribua directamente para a deterioração da secreção de insulina na DMNDI avançada. Prevê-se que a normalização da glicose no plasma em pacientes com DMNDI melhorará a acçâo da insulina e evitará o desenvolvimento de complicações diabéticas. É provável que ura inibidor do transportador de 1 glicose dependente de sódio - SGLT2, no rim, ajude à normalização dos níveis de glicose no plasma e talvez à normalização do peso do corpo, por meio do aumento da excreção de glicose. 0 desenvolvimento de agentes anti-diabéticos novos, seguros e oralmente activos é também desejável, de modo a complementar as terapias existentes, incluindo as sulfonil-ureias, tiazolidinodionas, metformina e insulina para evitar os potenciais efeitos colaterais associados com a utilização destes outros agentes. A híperglicémía é a imagem de marca da diabetes do tipo II (DMNDI); o controlo consistente dos níveis de glicose no plasma na diabetes, pode evitar o desenvolvimento de complicações diabéticas e a insuficiência das células beta verificada numa fase avançada da doença. A glicose do plasma é normalmente filtrada no rim, nos glomérulos e é activamente reabsorvida nos tubúlos proximais. 0 SGLT2 parece ser o principal transportador responsável pelo ressurgimento de glicose neste sítio. A florizina, inibidor específico de SGLT ou os seus análogos muito parecidos, inibem este processo de ressurgimento em roedores e cães diabéticos, resultando na normalização dos níveis de glicose no plasma, promovendo a excreção da glicose sem efeitos colaterais hípoglicémicos. 0 tratamento a longo prazo (6 meses) de ratos Zucker diabéticos com um inibidor de SGLT2, tem sido relatado por melhorar a resposta da insulina à glicémía, melhorar a sensibilidade à insulina e retardar o início de nefropatia e de neuropatia nestes animais, sem patologia detectável no rim e sem desiquilíbrio electrolítico no plasma. A inibição selectiva de SGLT2 em pacientes diabéticos é expectável que normalize a glicose no plasma melhorando a excreção da glicose na urina, 2 melhorando assim a sensibilidade à insulina e retardando o desenvolvimento de complicações diabéticas.

Noventa por cento do reaparecimento da glicose no rim ocorre nas células epíteliais do segmento SI precoce do tubúlo proximal, cortical, renal e é provável que SGLT2 seja o transportador principal responsável por este ressurgimento. SGTL2 é uma proteína de 672 aminoácidos contendo 14 segmentos espalhados na membrana e que está predominantemente expresso no segmento SI precoce dos tubúlos renais proximais. A especificidade do substrato, a dependência do sódio e a localização de SGLT2, são consistentes com as propriedades de elevada capacidade, baixa afinidade do transportador de glicose dependente do sódio, previamente caracterizado nos tubúlos proximais do rim cortical humano. Além disso, estudos sobre a depleção híbrida implicam o SGLT2 como o co-transportador predominante de NaVglicose no segmento SI do tubúlo proximal, dado que praticamente toda a actividade de transporte de glicose dependente de Na, codificada no ARNm do córtex do rim de ratos, é inibida por um oligonucleótido de sentido inverso, específico do SGLT2 de ratos. 0 SGLT2 é um gene candidato para algumas formas de glicosúria familiar, uma anomalia genética na qual a reabsorção da glicose renal está deteriorada em vários graus. Nenhum destes síndromas investigados até à data mapeia uma localização de SGLT2 no cromossoma 16. Contudo, estudos de SGLTs de roedores altamente homólogos implicam o SGLT2 como o principal transportador renal dependente do sódio da glicose e sugerem que a localização da glicosúria que tem sido mapeada codifica um regulador de SGLT2. É previsível que a inibição de SGLT2 reduza os níveis de glicose no plasma por via de um aumento da excreção da glicose em pacientes diabéticos. 0 SGLT1, outro co-transportador de glicose dependente de Na, que é 60 % idêntico a SGLT2 ao nível dos aminoácidos, está expresso no intestino delgado e no segmento S3 ma is distante do tubúlo renal proximal. A despeito das suas semelhanças na sequência, SGLT1 e SGLT2 humanos distinguem-se sob o ponto de vista bioquímico. Para SGLT1, a relação molar entre Na+ e a glicose transportada é de 2:1, enquanto para SGLT2, a relação é de 1:1. 0 Km para Na+ é de 32 e 250-300 mM para SGLT1 e SGLT2, respectivamente. Os valores de Km para o aparecimento de glicose e do análogo de glicose não metabolízável a-metil-D-glícopiranósido (AMG), são similares para SGLT1 e SGLT2, isto é, 0,8 e 1,6 mM (glicose) e 0,4 e 1,6 mM (AMG) para os transportadores SGLT1 e SGLT2, respectivamente. Contudo, os dois transportadores variam nas suas especificidades relativas ao substrato para açúcares, tais como, galactose, que é um substrato apenas para SGLT1. A administração de florizina, um inibidor específico da actividade de SGLT, deu-nos uma prova do conceito in vivo promovendo a excreção da glicose, diminuindo a glicose em jejum e a glicose fornecida ao plasma e promovendo a utilização da glicose sem efeitos colaterais hipoglicémicos em vários modelos de roedores diabéticos e no modelo canino de diabetes. Não se observaram efeitos adversos no balanço dos iões do plasma, na função renal ou na morfologia renal em consequência do tratamento com florizina durante um período que durou até duas semanas. Além disso, não se observaram efeitos hipoglicémicos ou outros efeitos colaterais adversos quando se administrou florizina a animais normais, apesar da presença de glicosúria. A administração de um inibidor dos SGLIs renais durante um período de 6 meses (Tanabe Seíyaku), foi referida como melhorando a glicose em jejum e a glicose no plasma., melhorando a secreção da insulina e a utilização em modelos de ratos obesos com DMNDI e ainda por afastar o 4 desenvolvimento de nefropatias e de neuropatias na ausência de efeitos hipoglicémicos ou efeitos renais colaterais. A própria florizina não é atractiva como um fármaco oral dado que é um inibidor não específico de SGLT1/SGLT2 que é hidrolisada no intestino com a sua aglicone, floretina, que é um inibidor potente do transporte facilitado da glicose. A inibição concorrente de transportadores facilitativos da glicose (GLUTs) é indesejável, dado que esses iníbidores é provável que vão exacerbar a resistência periférica à insulina, assim como, vão promover hipoglicémía no SNC. A inibição de SGLT1 pode também ter consequências adversas sérias, tal como é ilustrado pelo síndroma hereditário de mal absorção de glicose/galactose (MGG), em que mutações no transportador SGLTl resultam numa absorção deteriorada da glicose no intestino e numa diarreia e desidratação que ameaçam a vida. As diferenças bioquímicas entre SGLT2 e SGLTl, assim como, o grau de divergência das sequências entre eles, permite a identificação de iníbidores selectivos de SGLT2.

Os síndromas de glicosúria familiar sãc condições em que o transporte de glicose no intestino e o transporte renal de outros iões e aminoácidos são normais. Os pacientes com glicosúria familiar, parecem desenvolver-se normalmente, têm níveis normais de glicose no plasma e parecem não sofrer de défices de saúde notáveis em consequência do seu distúrbio, apesar de níveis algumas vezes bastante elevados (110/114 g/dia) de glicose excretada. Os principais sintomas em evidência nestes pacientes incluem polifagia, poliúria e polidipsia e os rins parecem ser normais na sua estrutura e na sua função. Assim, das evidências disponíveis, os defeitos no ressurgimento renal de glicose parecem ter consequências mínimas negativas a longo prazo nos indivíduos normais.

As referências que se seguem descrevem glicósidos de C-arílo como inibidores de SGLT2 para o tratamento da diabetes. A patente de invenção WO 01/27128 descreve compostos com a estrutura geral

OH em que o símbolo A representa um átomo de 0 ou S, um grupo NH ou um grupo de fórmula geral (CH2) n ^ em que o símbolo n representa 0-3; os símbolos R1, e Rid representam, independentemente, átomos de hidrogénio, grupos OH, OR5, alquilo, CF3, OCHF2, OCF3, SR51 ou átomos de halogéneo, etc.; os símbolos R3 e R4 representam, independentemente, átomos de hidrogénio, grupos OH, 0R3a, O-arilo, OCH2-arilo, alquilo, cicloalquilo, CF3, -OCHF2, -0CF3, átomos de halogéneo, etc. Estes compostos são referidos como sendo inibidores do transportador SGLT2 e consequentemente representam um modo de tratamento da diabetes e das suas complicações. A patente de invenção WO 98/31697 descreve compostos com a estrutura geral !fl\

(OR\ 6 em que o símbolo Ar inclui, entre outros, grupos fenilo, bífenilo, difenilmetano, difeniletano e éter de difenilo e o símbolo R1 representa um glicósido, o símbolo R2 representa um átomo de H, um grupo OH, amino, átomos de halogéneo, grupos carboxi, alquilo, cicloalquilo ou carboxamído e o símbolo FÚ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou acilo e os símbolos k, m, e n representam, independentemente, 1-4. Um subconjunto dos compostos descritos na patente de invenção WO 98/31697 contém compostos com as seguintes estruturais gerais

o símbolo A representa um átomo de 0 ou um grupo de fórmula geral (CH2)X em que o símbolo x = 0-3 o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou acilo em que o símbolo n representa 1-4 o símbolo Rz representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, OH, NH2, um átomo de halogéneo, um grupo CO?H ou carbcximida em que o símbolo k representa 1-4 que são descritos para serem utilizados no tratamento ou na prevenção de doenças inflamatórias, doenças auto-imunes, infecções, cancro e metástases de cancro, distúrbios de reperfusão, trombose, úlceras, feridas, osteoporose, diabetes mellitus e aterosclerose, entre outras. 7

Descrição da Invenção

De acordo com a presente invenção, um composto de glicósido de C-arilo é providenciado com a estrutura geral I

incluindo os seus sais, todos os seus estereoisómeros e todos os seus ésteres de pró-fármacos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 0 composto de fórmula geral I possui actividade como inibidor de transportadores de glicose dependentes de sódio, encontrados no intestino e no rim de mamíferos e é útil no tratamento da diabetes e de complicações micro e macro vasculares da diabetes, tais como, retinopatia, neuropatia, nefropatia e cura de feridas. A presente invenção tem por objecto um composto de fórmula geral I, composições farmacêuticas que utilizam esse composto e os processos para utilizar esse composto.

Além disso, de acordo com a presente invenção, tem por objecto um processo para o tratamento ou o retardamento da progressão ou do inicio da diabetes, especialmente, a diabetes do tipo I e do tipo II, incluindo complicações de diabetes, incluindo retinopatia, neuropatia, nefropatia e o retardamento da cura de feridas e doenças relacionadas, tais como, resistência à insulina (deterioração da homeostase da glicose), hiperglicémia, hiperinsulinémia, níveis elevados nc sangue de ácidos gordos ou de glicerol, obesidade, hiperlipidémia, incluindo hipertrigliceridémia, síndroma X, aterosclerose e hipertensão e para aumentar os níveis de lipoproteína de elevada densidade, em que se administra uma quantidade efectiva sob o ponto de vista terapêutico de um composto com a estrutura geral I a um paciente que necessite desse tratamento.

Além disso, de acordo com a presente invenção, ela tem por objecto um processo para o tratamento de diabetes e de doenças relacionas tal como se definiu antes e se relatará aqui depois, em que se administra uma quantidade efectiva sob o ponto de vista terapêutico de uma combinação de um composto de estrutura geral I e de outro tipo de agente anti-diabético e/ou outro tipo de agente terapêutico, tal como, um agente hipolipidémico, a um ser humano que necessite desse tratamento.

As condições, doenças e males colectivamente referidos como "sindroma X" (também conhecido como síndroma metabólico) estão descritos em Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997). A expressão "outros tipos de agentes terapêuticos", tal como se emprega aqui, refere-se a um ou mais agentes anti-diabéticos (diferentes dos ínibídores de SGLT2 de fórmula geral I), um ou mais agentes anti-obesidade, agentes anti-hipertensivos, agentes anti-plaquetas, agentes anti-ateroes-cleróticos e/ou um ou mais agentes de abaixamento de lípídos (incluindo agentes anti-ateroscleróticos).

No processo anterior da presente invenção, c composto com a estrutura geral I da presente invenção, será utilizado 9 numa relação em peso para um, dois ou mais agentes anti-diabéticos e/ou um, dois ou mais de outro tipo de agentes terapêuticos (consoante o seu modo de operação), dentro do intervalo de cerca de 0,01:1 até cerca de 300:1, preferencialmente, de cerca de 0,1:1 até cerca de 10:1.

Descrição Detalhada da Invenção O composto de fórmula geral I da presente invenção pode ser preparado conforme se mostra no esquema reaccional que se segue e na sua descrição, em que as temperaturas estão expressas em graus centígrados. O composto de fórmula geral I pode ser preparado como se mostrou no esquema 1, por meio do tratamento do composto de

fórmula geral II

II

com uma base, tal como, LiOH ou NaOH, no seio de um dissolvente, tal como, uma mistura de H20/THF/Me0H a 1:2:3 ou MeOH aq. ou EtOH aq.. O composto de fórmula geral II (que é um produto intermédio novo que cristaliza rapidamente), providencia um meio conveniente para purificar o composto de fórmula geral

Ia impuro, que se obteve misturando os anómeros a e β. 10 0 composto de fórmula geral II pode ser preparado por tratamento de um composto de fórmula geral Ia com Ac20, no selo de um dissolvente, tal como, CH2CI? contendo piridina e um catalisador, tal como, diraetilaminopiridina (DMAP).

Ia

Os compostos de fórmula geral Ia podem ser preparados por meio de uma redução de um composto de fórmula geral III com um agente de redução, tal como, EtaSiH, no seio de um dissolvente, tal como, CH2Cl2/MeCN a 1:1, a -10° C, na presença de um catalisador de ácido de Lewis, tal como, BF3*Et20. iri

O composto de fórmula geral II pode preparar-se, alternativamente, a partir do composto de fórmula geral III, acetilando primeiro o composto de fórmula gerai III com AC20, no seio de um dissolvente, tal como, tolueno ou CH2CI2, contendo uma base, tal como, a base de Hunig ou EtjN e um 11 catalisador, tal como, DMAP, para originar o composto de fórmula geral IV.

A subsequente conversão do composto de fórmula geral IV no composto de fórmula geral II, pode conseguir-se tratando a 20 °C, com um agente de redução, tal como, EtjSíH, no seio de um dissolvente, tal como, MeCN contendo 1 equivalente de H20 e um catalisador de ácido de Lewis, tal como, BF3*Et20. 12

Esquema 1

III

EtjSíH \ Ac20

0 composto de fórmula geral III pode preparar-se, tal como se referencia no esquema 2, por meio de: 1) adição de uma solução fria em TH.F de um aril-litio de fórmula geral V a uma gliconolactona persililada de fórmula geral VI, no seio de um dissolvente, tal como, tolueno, a -75 °C. Em seguida, adiciona-se uma solução de ácido prótico, Lai como, ácido metano-sulfónico (AMS), no seio de metanol, passados 30 minutos e agita-se a solução a 20 °C até a transformação do produto intermédio lactol no produto III estar completa. 13 ¥

Li

V

TMS '0 TMS

TMS'' .0

Pode preparar~se o composto de fórmula geral VI por tratamento de D-gliconolactona disponível comercialmente com um agente de sililaçâo, tal como, cloreto de trimetilsililo, no seio de um dissolvente, tal como, THF, contendo uma base, tal como, N-metilmorfolina.

Pode preparar-se o composto de fórmula geral V por tratamento do composto de fórmula geral VII com um alquil-lítio, tal como, n-BuLÍ ou t-BuLi, no seio de um dissolvente, tal como, THF, a -75 °C.

VII

Br 0 composto de fórmula geral VII pode ser facilmente preparado por tratamento do composto de fórmula geral VIII com um agente de redução, tal como, Et3SiH, no seio de um dissolvente, tal como, CH2Cl2/MeCN a 1:1, a 0 °C-20 °C, na presença de um catalisador de ácido de Lev/is, tal como,

Br3*Et20. 14

VIII

0 composto de fórmula geral VIII pode preparar-se por acilação de Friedel-Craft de etcxibenzeno (fenotole) disponível comercialmente, com cloreto de 2-cloro-5-bromo-benzoílo, no seio de um dissolvente, tal como, CH2CI2 contendo um equivalente de um ácido de Lewis, tal como, AICI3 ou AlBr3. 0 cloreto de 2-cloro-5-bromo-benzoílo é facilmente preparado a partir de ácido 2-cloro~5-bromc-benzóico, disponível comercialmente, por tratamento com cloreto de oxalilo, no seio de um dissolvente, tal como, CH2C12, contendo uma quantidade catalítica de DMF.

Esquema 2

Br AlClj, CH2CI2 Bf

,OEt

Em seguida listam-se definições de vários termos utilizados na descrição da presente invenção. Estas 15 definições aplicam-se aos termos tal como eles são usados ao longo da descrição (a menos que estejam limitados de outra forma em exemplos específicos) quer individualmente ou quer como parte de um grupo maior.

As abreviaturas que se seguem são as utilizadas aqui:

Ph = fenilo Bn = benzilo t-Bu = butilo terciário Me = metilo Et = etilo TMS = trimetilsililo TBS = terc-butildimetilsililo THF = tetra-hidrofurano Et20 = éter de dietílo EtOAc = acetato de etilo DMF : = dlmetil-formamida MeOH = metanol EtOH = etanol i-PrOH = isopropanol HOAc ou AcOH = ácido acético ATF = ácido trifluoroacético i-Pr2NEt = di-isopropiletilamina Et3N = trietilamina DMAP = 4-dimetilaminopiridina NaBH4 = boro-hidreto de sódio n-BuLi = n-butil-lítio Pd/C = paládio em carvão KOH = hidróxido de potássio NaOH = hidróxido de sódio Li OH = hidróxido de litio K2C03 = carbonato de potássio NaHC03 = bicarbonato de sódio 16

Ar = árgon n2 = azoto min. = minuto(s) h ou hr = hora(s) L — litro mL = mililitro pL = micrclitro g = grama(s) mg = miligrama(s) mole = moles rranole = milimole(s) meq = miliequivalente TA = temperatura ambiente sat = saturado aq. = aquoso CCF = cromatografia em camada fina CLER = cromatografia líquida de elevada resolução CL/EM = cromatografia líquida de elevada resolução/espectrometria de massa EM = espectrcmetria de massa RMN = ressonância magnética nuclear pf = ponto de fusão  menos que seja indicado de outra forma, a expressão "alquilo inferior", tal como se utiliza aqui, isolada ou como parte de outro grupo, inclui hidrocarbonetos tanto de cadeia linear como de cadeia ramificada, contendo 1 a 8 átomos de carbono e os termos "alquilo", tal como são utilizados aqui, isoladamente ou como parte de outro grupo, incluem tanto os hidrocarbonetos de cadeia linear como os de cadeia ramificada, contendo 1 a 20 átomos de carbono, preferencialmente, 1 a 10 átomos de carbono, mais preferencialmente, 1 a 8 átomos de carbono, na cadeia normal, tal como, metilo, 17 etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pen-tilo, hexilo, iso-hexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octi-lo, 2,2,4-trimetílpentílo, nonilo, decilo, undecilo, dodeci-lo, os seus vários isómeros de cadeia ramificada e similares, assim como, os grupos que incluem 1 a 4 substituintes, tais como, átomos de halogéneo, por exemplo, F, Br, Cl ou I ou grupes CF3, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aril(arilo) ou diarilo, ariialquilo, arilalciloxi, alcenílo, alcinílo, cicloalquilo, cícloalcenilo, cícloalquilalquilo, cicioalquil-alciloxi, amino eventualmente substituído, hidroxí, hidroxi-alquilo, acilo, alcanoílo, heteroarilo, heteroarilc-xi, ciclo-heteroalquilo, aril-heteroarilo, arilalcoxicarbonilo, hetero-arilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilearbonilamino, nitro, ciano, tiol, halogeno-alquilo, tri-halogeno-alquilo e/ou alquiltio. A menos que seja indicado de outra forma, o temo "cicloalquilo", tal como se utiliza aqui, isolado ou parte de outro grupo, inclui grupos hidrocarboneto cíclicos, saturados ou parcíalmente insaturados (contendo 1 ou 2 ligações duplas), contendo 1 a 3 anéis, incluindo monociclilalquilo, biciclilalquilo e triciclilalquilo, contendo um total de 3 a 20 átomos de carbono formando os anéis, preferencialmente, 3 a 10 átomos de carbono formando o anel e que podem estar fundidos com 1 ou 2 anéis aromáticos, tal como descrito para o grupo arilo, que incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilc, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo, ci-clodecilo e ciclododecilo, ciclo-hexenilo,

sendo qualquer um desses grupos eventualmente substituído com 1 a 4 substituintes, tais como, átomos de halogéneo, grupos alquilo, alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, ariialquilo, ciclo- 18 alquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcar-bonilamino, amino, nitro, ciano, tiol e/ou alquiltio e/ou qualquer um dos substituintes de alquilo. 0 termo "alcanoilo", tal como se utiliza aqui, isoladamente ou como parte de outro grupo, refere-se a um grupo alquilo ligado a um grupo carbonilo. 0 termo "halogéneo" ou "halo", tal como se utiliza aqui, isolado ou como parte de outro grupo, refere-se a átomos de cloro, bromo, flúor e iodo, sendo preferidos os átomos de cloro ou de flúor. A expressão "ião de metal", refere-se a iões de metais alcalinos, tais como, sódio, potássio ou lítio e iões de metais alcalino-terrosos, tais como, magnésio e cálcio, assim como, zinco e alumínio. A menos que seja indicado de outro modo, o termo "arilo" ou "Arilo", tal como se utiliza aqui, isoladamente ou como parte de outro grupo, refere-se a grupos aromáticos, monocíclicos e bicíclicos, contendo 6 a 10 átomos de carbono na porção do anel (tais como, fenilo ou naftilo, incluindo 1-naftilo e 2-naftilo) e podem, eventualmente, incluir um a três anéis adicionais fundidos com um anel carboxílico ou com um anel heterocíclico, (tal como, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou anéis de ciclo-heteroalquilo, por exemplo, 19

e podem, eventualmente, estar substituídos através dos átomos de carbono disponíveis, com 1, 2 ou 3 grupos seleccionados entre átomos de hidrogénio ou de balogéneo ou grupes alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, alcenilo, trífluo-rometilo, trifluorometoxi, alcinílo, cicloalquil-alquilo, ci-cloheteroalquilo, ciclo-heteroalquilalquilo, arilo, heteroa-rilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, al-coxicarbonilo, arilearbonilo, arilalcenilo, aminocar-bonilarilo, ariltio, aril-sulfinilo, arilazo, heteroarilal-quilo, heteroarilalcenilo, heteroaril-heteroarilo, hetero-ariloxi, hidroxi, nitro, ciano, amino substituído, em que o amino inclui 1 ou 2 substituintes (que são grupos alquilo, arilo ou qualquer um dos outros compostos de arilo mencionados nas definições), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcar-bonilo, arilearbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocar-bonílo, alcoxicarboniio, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilearboniloxi, alquilearbonilamino, arilearbonilamino, aril-sulfinilo, aril-sulfínilalquilo, aril-sulfonilamino e aril-sulfonilaminocarbonilo e/ou qualquer um dos substituintes de alquilo mencionados aqui. Ά menos que seja indicado de outra forma, a expressão "alcoxi inferior", "alcoxi", "ariloxi" ou "aralcoxi", tal 20 como se utiliza, aqui, isoladamente ou como parte de outro grupo, inclui qualquer um dos grupos alquilo, aralquilo ou arilo anteriores ligados a um átomo de oxigénio. A menos que seja indicado de outra forma, a expressão "alquiltio inferior", "alquiltio", "ariltio" ou "aralquiltio", tal como se utiliza aqui, isoladamente ou como parte de outro grupo, inclui qualquer um dos grupos alquilo, aralquilo ou arilo anteriores ligados a um átomo de enxofre. 0 temo "poli-halogenoalquilo", tal como se utiliza aqui, refere-se a um grupo "alquilo", tal como se definiu antes, que inclui de 2 a 9, preferencialmente, de 2 a 5 substituintes de halogéneo, tais como, F ou Cl, preferencialmente, F, tais como, CF3CH2, CF2 ou CF3CF2CH2. 0 termo "poli-halogenoalquiloxi", tal como se utiliza aqui, refere-se a um grupo "alccxi" ou "alquiloxi", tal como se definiu antes, que inclui de 2 a 9, preferencialmente, de 2 a 5 substituintes de halogéneo, tais como, F ou Cl, preferencialmente, F, tais como, CF3CH2O, CF30 ou CF3CF2CH2O. A expressão "ésteres de pró-fármaco", tal como se utiliza aqui, inclui ésteres e carbonatos formados por reacção de um ou ma is grupos hidroxilo dos compostos de fórmula geral I com um grupo alquilo, alcoxi ou agentes de acilação substituídos por arilo, utilizando processos conhecidos pelos especialistas na matéria para gerar acetatos pivalatos, metilcarbonatos, benzoatos e similares. Além disso, os ésoeres de pró-fármacos que são conhecidos na técnica por ésteres de ácidos carboxíliccs e ésteres de ácido fosforoso, tal como, metilo, etiio, benzilc e similares. Exemplos desses ésteres de pró-fármacos incluem 21 CH3C02CH2— 9 0 11 c2h5ococh2· CH3C03ÇH2— CH CCH3)2 t-C4H9C02CH2—

OU

Quando o composto de estrutura geral I está sob a forma ácida pode formar um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, tal como, sais de metais alcalinos, tais como, sais de litio, sódio ou potássio, sais de metais alcalino-terrosos, tais como, cálcio ou magnésio, assim como, zinco ou alumínio e outros catiões, tais como, amónio, colina, dietanolamina, lisina (D ou L), etilenodiamina, t-butilamina, t-octilamina, tris-(hidroximetil)aminometano (TRIS), N-metil-glicosamina (NMG), trietanolamina e des-hidroabietilamina.

Todos os estereoisómeros do composto da presente invenção estão considerados quer em mistura ou na sua forma pura ou praticamente pura. 0 composto da presente invenção pode ter centros assimétricos em qualquer um dos átomos de carbono, incluindo qualquer um dos substituintes do grupo representado pelo simbolo R. Consequentemente, o composto de fórmula geral I pode existir em formas enantioméricas ou diastereomérícas ou nas suas misturas. Os processos para a preparação podem utilizar racematos, enantiómeros ou diastereómeros como materiais iniciais. Quando se preparam produtos diastereoméricos ou enantioméricos, podem-se separar por processos convencionais, por exemplo, cristalização cromatográfica ou fraccíonal.

Quando desejado, o composto com a estrutura geral I pode ser utilizado em combinação com um ou mais outros tipos de agences anti-diabétícos e/ou um ou mais de outros tipos de agentes terapêuticos que podem ser administrados oralmente na 22 mesma forma de dosagem, numa forma de dosagem oral separada ou por injecção. 0 outro tipo de agente anti-diabético que pode ser, eventualmente, utilizado em combinação com o inibidor de SGLT2 de fórmula geral I, pode ser 1, 2, 3 ou ma is agentes anti-diabéticos ou agentes anti-hiperglicémicos, incluindo secretagogues de insulina ou sensibilizadores de insulina ou outros agentes anti-diabéticos, preferencialmente, tendo um mecanismo de acção diferente da inibição de SGLT2 e podem incluir biguanidas, sulfonil-ureias, inibidores de glicosidase, agonistas de PPAR y, tais como, tiazolidinodionas, inibidores de aP2, agonistas duplos de PPÃR α/γ, inibidores de dipeptidil-peptidase IV (DP4) e/ou meglitinidos, assim como, insulina, péptido-1 semelhante ao glucagon (PSG-1), inibidores de PTPlB, inibidores de glicogénio-fosforilase e/ou inibidores de glicose-6-fosfatase.

Os outros tipos de agentes terapêuticos que podem ser eventualmente utilizados em combinação com o inibidor SGLT2 de fórmula geral I, incluem agentes anti-obesidade, agentes anti-hipertensivos, agentes anti-plaquetas, agentes anti-ateroscleróticos e/ou agentes de abaixamento dos lípidos. 0 inibidor de SGLT2 de fórmula geral I pode também ser eventualmente utilizado em combinação com agentes para o tratamento de complicações da diabetes. Estes agentes incluem inibidores de PKC e/ou inibidores de AGE.

Crê-se que a utilização do composto de estrutura geral I em combinação com 1, 2, 3 ou mais de outros agentes anti-diabéticos, produz resultados anti-hiperglicémicos melhores do que é possível a partir de cada um destes medicamentos 23 isoladamente e melhores do que os efeitos anti-hiperglicémiccs aditivos combinados, produzidos por estes medicamentos. 0 outro agente anti-diabético pode ser um agente oral anti-híperglicémico, preferencialmente, uma biguanida, tal como, metformina ou fenformina ou os seus sais, preferencialmente, cloridrato de metformina.

Quando o outro agente anti-diabético é a biguanida, o composto de estrutura geral I será urilizado numa relação em peso com a biguanida dentro do intervalo de cerca de 0,01:1 até cerca de 100:1, preferencialmente, de cerca de 0,1:1 até cerca de 5:1. O outro agente anti-diabético pode também ser, preferencialmente, uma sulfonil-ureia, tal como, gliburida (também conhecidas como glibensulfonil-ureias) ou outros agentes anti-hiperglicémicos, que actuam no canal dependente de ATP das células β, com gliburida e a glipizida, sendo os preferidos, que podem ser administrados na mesma forma de dosagem oral ou em formas separadas. 0 composto de estrutura geral I será utilizado numa relação em peso com a sulfonil-ureia no intervalo de cerca de 0,01:1 até cerca de 100:1, preferencialmente, de cerca de 0,2:1 até cerca de 10:1. O agente anti-diabético oral pode também ser um inihídor de glicosidase, tal como, acarbose (descrito na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 4.904.769) ou miqlitol (descrito na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 4.639.436), que pode ser administrado na mesma forna de dosagem oral ou em formas separadas. 0 composto de estrutura geral I será utilizado numa relação em peso com o inibidor de glicosidase no intervalo de cerca de 0,01:1 até cerca de 100:1, preferencialmente, de cerca de 0,5:1 até cerca de 50:1. 0 composto de estrutura geral I pode ser utilizado em combinação com um agonista de PPAR γ, tal como, um agente anti-diabético oral de tiazolidinodiona ou outros sensibi-lizadores de insulina (que têm um efeito de sensibilidade à insulina nos pacientes com DMNDI), tal como, troglitazona (Warner-Lambert's Rezulin®, descrito na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 4.572.912), rosiglitazona (SKB), pioglitazona (Takeda), Mitsubishi's MCC-555 (descrito na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.594.016), GL-262570 da Glaxo-Welcome's, englitazona (CP-68722, Pfizer) ou darglitazona (CP-86325, Pfizer, isaglitazona (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN) ou YM-440 (Yamanouchi), referencialmente, rosiglitazona e pioglitazona. O composto de estrutura geral I será utilizado numa relação em peso com a tiazolidinodiona numa quantidade de cerca de 0,01:1 até cerca de 100:1, preferencialmente, de cerca de 0,2:1 até cerca de 10:1. A sulfonil-ureia e a tiazolidinodiona em quantidades inferiores a cerca de 150 mg de agente anti-diabético oral, podem ser incorporadas num único comprimido com o composto de estrutura geral I. 0 composto de estrutura geral I pode também ser utilizado em combina ção com um agente anti-hiperglicémi co, tal como, insulina ou com um péptido-1 semelhante com glucagon (P1SG), tal como, PSG-1 (1-36) amida, PSG-1 (7- 36) 25 amida, PSG-1 (7-37) (tal como descrito na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.614.492 para Habener, cuja descrição é aqui incorporada como referência), assim como, AC2993 (Amylen) e LY-315902 (Lilly), que podem ser administrados por via de injecção, intranasai ou por meio de dispositivos transdérmicos ou bocais.

Quando presente, a metformina, as sulfonil-ureias, tais como, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, cloropropamida e gliclazida e os inibidores de glicosidase, acarbose ou miglitol ou insulina (injectáveis, pulmonares, bocais ou orais), podem ser utilizados em formulações tal como descrito antes e em quantidades e dosagens conforme indicado em Physician's Desk Reference (PDR).

Quando presentes, a metformina ou os seus sais, podem ser utilizados em quantidades dentro do intervalo de cerca de 500 até cerca de 2.000 mg por dia, que pode ser administrada em doses únicas ou divididas uma a quatro vezes por dia.

Quando presente, o agente anti-diabético de tiazolidi-nodiona pode ser utilizado em quantidades dentro do intervalo de cerca de 0,01 até cerca de 2.000 mg/dia, que pode ser administrado em dose únicas ou divididas uma a quatro vezes por dia.

Quando presente, a insulina pode ser utilizada em formulações, quantidades e dosagens conforme indicado por Physícian^s Desk Reference.

Quando presentes, os péptidos PSG-1 podem ser administrados em formulações bocais, por administração nasal ou parentérica, conforme descrito nas patentes de invenção 26 norte-americanas U.S. N°s. 5.346.701 (TheraTech), 5.614.492 e 5.631.224, que são aqui incorporadas como referência. O outro agente anti-diabético pode ser um agonista duplo PPAR α/γ, tal como, AR-H039242 (Astra/Zer.eca) , GW-409544 (Glaxo-Welicome), KRP297 ÍKyorin Merck), assim como, os descritos por Murakami et al., "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Percxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker FattyRats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998), e no pedido provisional da patente de invenção norte-americana U.S. N°. 60/155.400, registado em 22 de Setembro de 1999, (ficheiro do advogado LA29), cuja descrição é aqui incorporada como referência utilizando as dosagens ai estabelecidas, sendo que os compostos designados como preferidos, são os preferidos para serem utilizados aqui. O outro agente anti-diabético pode ser um inibidor de aP2, tal como descrito no pedido de patente de invenção norte-americana U.S. da série N°. 09/391.053, registado em 7 de Setembro de 1999 e no pedido previsional da patente de invenção norte-americana U.S. N°, 60/127.745, registado em 5 de Abril de 1999 (ficheiro do advogado LA27*), utilizando dosagens tal como estabelecido ai. Preferidos são os compostos designados como preferidos no anterior pedido de patente de invenção. O outro agente anti-diabético pode ser um inibidor de DP4, tal como descrito nas patentes de invenção WO 99/38501, WG 99/46272, WO 99/67279 (PROBIODRUG) , WO 99/67278 (PROBIODRUG), WO 99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1- [ [ [2-[(5-cíanopiridin-2-il)amino]etil]amino]acetil]-2-ciano-(3) -pirro-lidina) (Novartis) (preferido) conforme descrito por 27

Hughes et al., Biochemistry, 38 (36), 11597-11603, 1999, 7SL-225 (ácido triptofil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolino-3-carboxílico, descrito por Yamada et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540), 2-cianopirrolididas e 4-cianopir-rolididas conforme descrito por Ashworth et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. , Vol. 6, N°. 22, pp 1163-1166 e 2745-2748 (1996) utilizando as dosagens conforme referido nas referências anteriores. A meglitinida que pode eventualmente ser utilizada em combinação com o composto de fórmula geral I da presente invenção, pode ser repaglinida, nateglinida (Novartis) ou KAD1229 (PF/Kissei), sendo preferida a repaglinida. 0 inibidor de SGLT2 de fórmula geral I, será utilizado numa relação em peso com a meglitinida, agonista de PPAR γ, agonista duplo de PPAR α/γ, inibidor de aP2 ou inibidor de DP4, dentro do intervalo de cerca de 0,01:1 até cerca de 100:1, preferencialmente, de cerca de 0,2:1 até cerca de 10:1. ' O agente hipolipidémico ou o agente de abaixamento dos lipidos, que pode ser eventualmente utilizado em combinação com os compostos de fórmula geral I da presente invenção, podem incluir 1, 2, 3 ou mais inibidores de MTP, os inibidores HMG CcA redutase, os inibidores esqualeno-sintetase, os derivados do ácido fíbrico, os inibidores de ACAT, os inibidores de lipo-oxigenase, os inibidores da absorção do colesterol, os inibidores do co-transportador de Na+/ileal/ácido da bílis, os sob-reguladores da actividade do receptor de LDL, os sequestrantes de ácidos biliares e/ou o ácido nicotínico e os seus derivados. 28

Os inibidores de MTP utilizados aqui, incluem os inibidores de MTP conforme descritos nas patentes de invenção norte-americanas U.S. N°s. 5.595.872, 5.739.135, 5.712.279, 5.760.246, 5.827.875, 5.885.983 e o pedido de patente de invenção norte-americana U.S. da série N°. 09/175.180, registado em 20 de Outubro de 1998, agora a patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.962.440. São preferidos, cada um dos inibidores de MTP preferidos descritos em cada uma das patentes de invenção e dos pedidos de patentes de invenção anteriores. Todas as patentes norte-americanas anteriores e os pedidos de patentes de invenção estão incorporados aqui como referência. O agente hipolipidémico pode ser um inibidor de HMG CoA redutase, que inclui, mas não se limita, a mevastatina e compostos relacionados conforme descrito na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 3.983.140, lovastatina (mevinolina) e compostos relacionados conforme descrito na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 4.231.938, pravastatina e compostos relacionados conforme descrito na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 4.346.227, simvastatina e compostos relacionados conforme descrito nas patentes de invenção norte-americanas U.S. N°s. 4.448.784 e 4.450.171. O agente hipolipidémico pode também ser o composto descrito nos pedidos provisionais das patentes de invenção norte-americanas U.S. N°s. 60/211.594 e 60/211.595. Outros inibidores de HMG CoA redutase que podem ser aqui utilizados, mas a que não está a presente descrição limitada, incluem fluvastatina conforme descrito na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.354.772, cerivastatina conforme descrito nas patentes de invenção norte-americanas U.S. N°s. 5.006.530 e 5.177.080, atorvastatina conforme descrito nas patentes de invenção norte-americanas U.S. N°s. 4.681.893, 5.273.995, 5.385.923 e 5.686.104, atavastatina (nisvastatina da 29

Nissan/Sankyo's (NK-104)) conforme descrito na patente de invenção norte-americana U.S. N° . 5.011.930, visastatina da Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522) conforme descrito na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.260.440 e compostos de estatina relacionados conforme descrito na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.753.675, análogos de pirazole de derivados de mevalonolactcna conforme descrito na patente de invenção norte-americana U.S. M°. 4.613.610, análogos de indeno de derivados de mevalonclactona conforme descrita no pedido de patente de invenção PCT WO 86/03488, 6-[2-(pirrolil-l-il substituído)-alquil)piran-2-onas e os derivados conforme descrito na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 4.647.576, dicloroacetato de SC-45355 da Searle's (um derivado do ácido pentanodióico substituído na posição 3), análogos de imidazole de mevalonolactona conforme descrito no pedido de patente de invenção PCT WO 86/07054, derivados do ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propano-fosfónico conforme descrito na patente de invenção francesa N°. 2.596.393, pirrolo di-substituído nas posições 2 e 3, furano e derivados de tiofeno conforme descrito no pedido de patente de invenção europeia N°. 0221025, análogos de naftilo de mevalonolactona conforme descrito na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 4.686.237, octa-hidronaftalenos, tais como, os descritos na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 4.499.289, análogos de cetona de mevinolina (lovastatina) conforme descrito no pedido de patente de invenção europeia N°. 0.142.146 A2 e quinolina e derivados de piridina conforme descritos nas patentes de invenção norte-americanas U.S. N°s. 5.506.219 e 5.691.322.

Além disso, compostos de ácido fosfínico úteis na inibição de HMG CoA redutase apropriados para serem utilizados aqui, estão descritos na patente de invenção britânica GB 2205837.

Os inibidores de esqualeno-sintetase apropriados para serem utilizados aqui, incluem, mas não se limitam, aos a-fosfono-sulfonatos conforme descritos na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.712.396, os descritos por Biller et al., J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, N°. 10, pp 1869-1871, incluindo (fosfíníl-metil)fosfonatos de isoprenóide, assim como, outros inibidores de esqualeno-sintetase conhecidos, por exemplo, os descritos nas patentes de invenção norte-americanas U.S. N°s. 4.871.721 e 4.924.024 e em Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M. e Poulter, C.D., Current Pharmaceutícal Design, 2, 1-40 (1996) .

Além disso, outros inibidores de esqualeno-sintetase apropriados para serem aqui utilizados, incluem os pirofosfatos de terpenóide descritos por P Ortiz de Montellano et al. , J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, o análogo A de difosfato de farnesilo e os análogos de presqualeno-pirofosfato (PSQ-PP), conforme descrito por Corey e Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976,98, 1291-1293, fosfinilfosfonatos relatados por McClard, R.W. et al., J.Ã.C.S., 1987, 109, 5544 e os ciclopropanos relatados por Capson, T.L., dissertação de doutoramento, Junho, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Resumo, índice, pp 16,17, 40-43, 48-51, sumário.

Outros agentes hipolipidémicos apropriados para serem aqui utilizados incluem, mas não se limitam, a derivados de ácido fíbrico, tais como, fenofibrato, gemfibrozilo, clofi-brato, bezafibrato, cíprofibrato, clínofibrato e similares, probucol e compostos relacionados conforme descrito na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 3.674.836, sendo preferidos o probucol e o gemfibrozilo, sequestrantes de ácidos biliares, tais como, colestiramína, colestipol e DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®), assim como, lipostabil 31 (Rhone-Pouienc), E-5050 da Eisai (um derivado de etanolamina substituído em N) , imanixil (HOE-402), tetra-hidrolipstatina (THL), istigmastanilfosforilcolina (SPC, Roche), aminociclo-dextrina (Tanabe Seiyoku), AJ-814 da Ajinomoto (derivado de azuleno) , meiinamida (Sumitoino) , 58-035 da Sandoz, CL-277.082 e CL-283.546 da American Cyanamid (derivados de ureia di-substituídos), ácido nicotínico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p-amino-salicilico, aspirina, derivados de poli(dialilmetilamina), tal como, os descritos na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 4.759.923, poli(cloreto de dialildimetil-amónio) de amina quaternária e ionenos, tais como, os descritos na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 4.027.009 e outros agentes de abaixamento do colesterol do soro conhecidos. O outro agente hipolipidémico pode ser um inibidor de ACAT, tal como descrito em Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irei), (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApcBlOO-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1936), 6 (1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologíc mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animais", Krause et al., Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fia.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. 32 (1994), 1 (3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA: chclesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et ai., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8 (6), 359-62 ou TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd). O agente hipolipidémico pode ser um sobre-regulador da actividade do receptor de LD2, tal como, MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co, Ltd) e LY295427 (Eli Lilly) . O agente hipolipidémico pode ser um inibidor da absorção de colesterol, preferencialmente, SCH48461 da Schering-Plough' s, assim como, os descritos em Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) e J. Med. Chem. 41, 973 (1998). O agente hipolipidémico pode ser um inibidor do co-transportador de NaVilial/ácido biliar, tal como descrito em Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).

Os agentes hipolípidémicos preferidos são pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina e rosuvastatina.

As patentes de invenção norte-americanas mencionadas antes são aqui incorporadas como referência. As quantidades e dosagens utilizadas serão tal como as indicadas em Physícian's Desk Reference e/ou nas patentes de invenção indicadas antes. 33 0 composto de fórmula geral I da presente invenção, será utilizado numa relação em peso com o agente hipolipidémico (quando presente), dentro do intervalo de cerca de 500:1 até cerca de 1:500, preferencialmente, de cerca de 100:1 até cerca de 1:100. A dose administrada deve ser cuidadcsamente ajustada de acordo com a idade, o peso e a condição do paciente, assim como, a via de administração, a forma de dosagem, o regime e o resultado desejado.

As dosagens e as formulações para o agente hipolipidémico, serão conforme descrito nas várias patentes de invenção e nos pedidos de patentes de invenção descritos antes.

As dosagens e formulações para o outro agente hipolipidémico a ser utilizado, quando aplicável, será conforme estabelecido na última edição do Physician's Desk Reference.

Para administração oral, pode obter-se um resultado satisfatório utilizando o inibidor de MTP numa quantidade dentro do intervalo de cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 500 mg e, preferencialmente, de cerca de 0,1 mg até cerca de 100 mg, uma a quatro vezes por dia.

Uma forma de dosagem oral preferida, tal como, comprimidos ou cápsulas, contará ccm c inibidor de MTP numa quantidade de cerca de 1 até cerca de 500 mg, preferencialmente, de cerca de 2 até cerca de 400 mg e, mais preferencialmente, de cerca de 5 até cerca de 25C mg, uma a quatro vezes por dia. 34

Parta administração oral, pode obter-se um resultado satisfatório utilizando um inibidor de HMG CoA redutase, por exemplo, pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvasta-tína, fluvastatina ou cerivastatina, nas doses utilizadas conforme indicado no Physiciar/s Desk Reference, tal como numa quantidade dentro dc intervalo de cerca de 1 até cerca de 2.000 mg e, preferencialmente, de cerca de 4 até cerca de 200 mg. O inibidor de esqualeno-sintetase pode ser utilizado em doses numa quantidade dentre do intervalo de cerca de 10 mg até cerca de 2.000 mg e, preferencíalmente, de cerca de 25 mg até cerca de 200 mg.

Uma forma de dosagem oral preferida, tal como, comprimidos ou cápsulas, conterá o inibidor de HMG CoA redutase numa quantidade dentro do intervalo de cerca de 0,1 até cerca de 100 mg, preferencialmente, de cerca de 5 até cerca de 80 mg e, mais preferencialmente, de cerca de 10 até cerca de 40 mg.

Uma forma de dosagem oral preferida, tal como, comprimidos ou cápsulas, conterá o inibidor de esqualeno-sintetase numa quantidade dentro do intervalo de cerca de 10 até cerca de 500 mg, preferencialmente, de cerca de 25 até cerca de 200 mg. O outro agente hipolipidémico pode também ser um inibidor de lipo-oxígenase incluindo um inibidor de 15 lipo-oxígenase (15-LO), tal como, derivados de benzimidazole conforme descrito na patente de invenção WO 97/12615, iníbidores de 15-LO conforme descrito na patente de invenção WO 97/12613, isotíazolonas conforme descrito na patente de invenção WO 96/38144 e iníbidores de 15-LO conforme descrito por Sendobry et al., "Attenuarion of diet-induced atherosclerosis in rabbits wíth a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties, Brit. J. Pharnacology (1997) 120, 1199-1206 e Cornicelli et al., "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.

Os compostos de fórmula geral I e o agente hipolipidémico podem ser utilizados em conjunto, na mesma forma de dosagem oral ou em formas de dosagem oral separadas tomadas ao mesmo tempo.

As composições descritas antes, podem ser administradas sob formas de dosagem conforme descrito antes, em doses únicas ou divididas de uma a quatro vezes por dia. Pode ser aconselhável iniciar um paciente numa combinação de dose baixa e trabalhar gradualmente até a uma combinação de dose elevada.

Os agentes hipolipidémicos preferidos são a pravastatina, a simvastatina, a lovastatina, a atorvastatina, a fluvastatina, a cerivastatina, a atavastatina e a rosuvastatina.

Quando o outro tipo de agente terapêutico pode ser eventualmente utilizado com o inibidor de SGLT2 de fórmula geral I é 1, 2, 3 ou mais de um agente anti-obesidade, pode incluir um agonista adrenérgico de beta 3, um inibidor de lipase, um inibidor da reabsorção de serotonina (e dopamina), um fármaco do receptor beta da tiróide, um agente anoréctico, um antagonista de NPY, um análogo de leptina e/ou um agonista de MC4. 36 0 agonista adrenérgico de beta 3, que pode ser utilizado eventualmente em combinação com um composto da fórmula geral I, pode ser AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750.355 (Merck) ou CP331648 (Pfizer) ou outros agonistas conhecidos de beta 3 conforme descrito nas patentes de invenção norte-americanas U.S. N°s. 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 e 5.488.064, sendo os preferidos AJ9677, L750.355 e CP331648. 0 inibidor de lipase que pode eventualmente ser utilizado em combinação com um composto de fórmula geral I, pode ser orlistat ou ATL-962 (Alizyme), sendo preferido o orlistat. O inibidor de reabsorção de serotonina (e dopamina) que pode eventualmente ser utilizado em combinação com um composto de fórmula geral I, pode ser sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) ou axoquina (Regeneron), sendo os preferidos a sibutramina e o topiramato. 0 composto beta do receptor da tiróíde que pode eventualmente ser utilizado em combinação com um composto de fórmula geral I, pode ser um ligando do receptor da tiróide conforme descrito nas patentes de invenção WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) e na patente de invenção britânica GB 98/284425 (KaroBio), sendo os preferidos os compostos das aplicações de KaroBio. O agente anoréctico que pode eventualmente ser utilizado em combinação com um composto de fórmula geral I, pode ser a dexanfetamina, fentermina, fenílpropanolamina ou mazindol, sendo a preferida a dexanfetamina.

Os vários agentes anti-obesídade descritos antes, podem ser utilizados na mesma forma de dosagem com o composto de 37 fórmula geral I ou em formas de dosagem diferentes, em dosagens e regimes como aqueles que são geralmente conhecidos na técnica ou que estão no PDR.

Exemplos de agentes anti-plaquetas que podem eventualmente ser utilizados em combinações da presente invenção, incluem abciximab, ticlopidina, eptifibatida, dipiridamole, aspirina, anagrelida, tirofibano e/ou clopidogrel.

Exemplos dos agentes anti-hipertensivos que podem eventualmente ser utilizados em combinações da presente invenção, incluem inibidores de ACE, antagonistas de cálcio, alfa-bloqueadores, diuréticos, agentes de actuação central, antagonistas de angiotensina-II, beta-bloqueadores e inibidores de vasopeptidase.

Exemplos de inibidores de ACE incluem lisinoprilc, enalaprilo, quinaprilo, benazeprilo, fosinoprilo, ramipxilc, captoprilo, enalaprilat, moexiprilo, trandolaprilo e perindoprilo; exemplos de antagonistas de cálcio incluem amlodipina, diltiazem, nifedipina, verapamilo, felodipina, nisoldipina, isradipina e nicardipina; exemplos de alfa-bloqueadores incluem terazosina, doxazosína e prazosina; exemplos de diuréticos incluem hídroclorotiazida, torasemida, furosemida, espironolactona e indapamida; exemplos de agentes de actuação central incluem clonidina e guanfacina; exemplos de antagonistas de angiotensina-II incluem losartano, valsartano, irbesartano, candesartano e telmisartano; exemplos de beta-bloqueadores incluem metoprolol, proprano-lol, atenolol, carvedilol e sotalol; e exemplos de inibidores de vasopeptidase incluem omapatrilat e gemopatrílat.

Ao realizar o processo da presente invenção, vai utílizar-se uma composição farmacêutica contendo o composto 38 de est.rutura geral I, com ou sem outro agente anti-díabético e/ou outro agente anti-hiperlipidémico ou outro tipo de agente terapêutico, em associação com um veículo ou diluente farmacêutico. A composição farmacêutica pode ser formuiada utilizando veículos convencionais sólidos ou líquidos ou diluent.es e aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado ac medo de administração desejado. Os compostos podem ser administrados a espécies de mamíferos incluindo seres humanos, macacos, cães, etc., por uma via oral, por exemplo, sob a forma de comprimidos, cápsulas, grânulos ou pós ou podem ser administrados por uma via parentérica sob a forma de preparações injectáveis ou podem ser administrados intranasalmente ou em adesivos transdérmicos. A dose para adultos está, preferencialmente, entre 10 e 2.000 mg por dia, que pode ser administrada numa dose única ou numa forma de doses individuais de 1-4 vezes por dia.

Uma preparação injectávei tipica é produzida colocando asepticamente 250 mg dos compostos de estrutura geral I num frasco, liofilizando asepticamente e selando. Para a sua utilização, misturam-se os conteúdos do frasco com 2 mL de uma solução salina fisiológica, para produzir uma preparação injectávei. A actividade inibidora de SGLT2 dos compostos da presente invenção pede ser determinada utilizando um sistema de ensaio, tal como aquele que se estabelece a seguir.

Ensaio de Actividade de SGLT2

Clonou-se a sequência de ARNm para SGLT2 humano (GenBank #M95549) por transcrição reversa e amplificação a partir de ARNm de rim humano, utilizando técnicas de biologia molecular 39 normalizadas. A sequência de ADNc foi transfectada de forma estável em células de OHC e fez-se a análise dos clones quanto à actividade de SGLT2, tal como está descrito em Ryan et al. (1994). A avaliação da inibição da actividade de SGLT2 numa linha de células seleccionadas sob o ponto de vista dos clones, foi realizada praticamente como está descrito por Ryan et al., com as seguintes modificações. As células cresceram em placas de 96 microtubos durante 2-4 dias, até 75.000 ou 30.000 células por microtubo, numa mistura nutriente F-12 (F—12 de Ham's), soro bovino fetal a 10 %, 300 pg/mL de geneticina e penicilina-estreptomicina. Na confluência lavaram-se as células duas vezes com Hepes/Tris 10 mM, a pH 7,4, N-metil-D-glucamina 137 mM, KC1 5,4 mM, CaCl2 2,8 mM, MgSCq 1,2 mM. Fez-se então a incubação das células com [14C]AMG 10 μΜ e inibidor 10 μΜ (DMSO final = 0,5 %), no seio de Hepes/Tris 10 mM, a pH 7,4, NaCl 137 mM, KC1 5,4 mM, CaCÍ2 2,8 mM, MgS04 1,2 mM, a 37 °C, durante 1,5 horas. Pararam-se os ensaios com 1 X SBF arrefecido com gelo, contendo florizina 0,5 mM e fez-se a lise das células com NaOH a 0,1 %. Depois da adição de fluido do cintilação da MicroScint, deixou-se as células em agitação durante 1 hora e depois quantificou-se o [leC]AMG num contador de cintilação da TopCount. Os controlos foram realizados com e sem NaCl. Para a determinação dos valores de CE5C, utilizaram-se 10 concentrações de inibidores em 2 intervalos logarítmicos, no intervalo de resposta apropriado e fez-se a média das placas em triplicado em relação a todas as placas.

Ryan M. J., Johnson G., Kirk J., Fuerstenberg S. M., Zager R. A. e Torok-Storb B. 1994. HK-2: an immortalized proximal tubule epithelial cell líne from normal adult human kidney. Kidney International 45: 48-57. 40

Os exemplos de trabalho que se seguem representam enquadramentos preferidos da presente invenção. Todas as temperaturas são expressas em graus centígrados a menos que se indique de outra forma.

Exemplo

A. 5~Bromo-2~cloro-4' -etoxibenzofenona A uma suspensão agitada do ácido 5-bromo-2~clorobenzóico comercial (250 g, 1,06 mole), no seio de 450 mL de CH2C12 contendo cloreto de oxalilo (1,1 mole), adicionou-se 1,5 mL de DMF. Logo que cessou a libertação vigorosa de gás, agitou-se a mistura reaccional durante a noite antes de eliminar os voláteis em vácuo utilizando um evaporador rotativo. Depois de se dissolver o cloreto de 5-bromo~2-clorobenzoílo impuro, no seio de 200 mL de CH2CI2, transferiu-se a solução amarela para um frasco de 3 tubuladoras de 2 L, equipado com um agitador superior e um termómetro interno. Arrefeceu-se a mistura agitada até -3 °C antes de se adicionar fenetole (130 g, 1,08 mole). Adicionou-se AICI3 (140 g, 1,07 mole) por via de um funil de adição de sólidos durante assegurar que a temperatura não excedesse 4 30 minutos, para °C. As quantidades copiosas de HC1 gasoso que começaram a libertar-se depois de se ter adicionado 60 % do AICI3, foram capturadas fazendo passar o gás numa solução agitada e concentrada de NaOH. A CLER revelou que a reacção estava 95 % completa 10 minutos depois de se ter terminado a adição. Depois, agitou-se a mistura a 4 °C, durante 1 hora, parcu-se a reacção vertendo a mistura em gelo. Em seguida, diluiu-se a suspensão com H20 (1 L) e extraiu-se 3x no seio de CH2CI2. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados 2x com HC1 1 N, Ix com H20, 2x com NaOH 1 M e 2x com salmoura, antes de se secar sobre Na2S04. Depois da eliminação dos voláteis, a CLER revelou que 0 resíduo era uma mistura de isómeros orto/para a 1:7. A recristalização por 2x no seio de 400 mL de EtOH absoluto, originou 230 g (64 %) de 5-bromo-2-cloro-4'-etoxíbenzofenona. B. B. 5 -Bromo-2-cloro-

A uma solução agitada de EtsSiH (400 mL, 2,51 mole) e 5-brcmo-2-cloro-4'-etoxibenzofenona (390 g, 1,15 mole), no seio de 900 mL de uma mistura de 1,2-dicloroetano/MeCN a 1:2, a 10 °C, adicionou-se BF3*Et2Q (150 mL, 1,58 mole) a uma velocidade tal que a temperatura não excedesse os 20 °C. É preciso ter cuidado porque a reacção é moderadamente exotérmica durante a adição. Depois de se agitar durante a noite a 20 °C, a CLER revelou que a reacção estava 90 % completa. Depois da adição de mais 40 mL de Et3SiH e 15 mL de BF3·Et20, aqueceu-se a mistura reaccional até 50 °C, durante 3 horas. (Notar que temperaturas elevadas aumentam a formação 42 do produto da reacção de Ritter, N-acetil-5-bromo-2-cloro-4'-etoxidifenilmetilamina). Após c arrefecimento, parou-se a reacção com 120 g de KOH, no seio de 300 mL de tRG. Depois de se agitar durante 2 horas, separaram-se as camadas. Extraiu-se a camada aquosa 2x com CH2CI2; lavaram-se as camadas orgânicas combinadas Ix com porções de 300 mL de KOH 2 M, 2x com H20 contendo salmoura a 10 % para ajudar à separação das fases e com salmoura 2x antes da secagem sobre Na2S04. Após a eliminação dos voláteis, o resíduo recristalizou no seio de EtOH absoluto, para se obter 230 g de 5-bromo-2-cloro-4' -etoxidifenilmetano, sob a forma de um sólido branco. C.

C. 2,3,4,6-Tetra-0-trimetilsilil-p-D-qlucolactona A uma solução agitada de gluconolactona a -5 °C (239 g, 1,34 mole) e N-metilmorfolina (1.180 mL, 10,73 mole), no seio de 2,4 L de THF em atmosfera de Ar, adicionou-se cloreto de trimetilsililo (1.022 mL, 8,05 mole) por via de um funil de gotejamento, a uma velocidade tal que a temperatura não se excedesse 5 °C. Após 1 hora de agitação da mistura reaccional, aqueceu-se até 35 °C, durante 5 horas e depois deixou-se arrefecer para 20 °C enquanto se agitava a mistura reaccional durante a noite. Depois da diluição com 3,6 L de tolueno, arrefeceu-se a mistura para 0-5 °C antes de se adicionar, cautelosamente, 7 L de B2O, a uma velocidade tal que a temperatura não excedesse 10 °C. Note-se que há uma exotermia severa resultante da adição da primeira porção de H20. Depois de se misturar, deixcu-se que as fases se separassem e depois separaram-se completamente. Lavou-se a fase orgânica com MaH2P04 aq. (2 L) , K20 (1 L) e salmoura (1 43 L). Concentrou-se então a camada orgânica em vácuo utilizando um evaporador rotativo; o óleo amarelo claro, resultante foi recolhido no seic de 250 mL de tolueno por duas vezes e foi reconcentrado para se obter 616 g do composto do título. D.

A uma solução agitada da parte B, 5-hromo-2-cloro-4' -etoxidifenilmetano (150 g, 0,46 mole), a -78 °C, no seio de 1,15 L de THF anidro/tolueno a 1:2, em atmosfera de Ar, adicionou-se 184 mL de n-BuLi 2,5 M, no seio de hexano, gota a gota, para assegurar que a temperatura permanecia abaixo de -70 °C. Depois de se agitar durante 30 minutos após a adição, transferiu-se esta solução por via de uma cânula para uma solução a -78 °C da parte C, 2,3,4,6-tetra-0-trimetilsilil-3-D-glucolactona (236 g, 0,51 mole), no seio de 1,1 L de tolueno, a uma velocidade tal que mantivesse a reacçãc· abaix.o de -70 °C. Agitou-se a solução durante 30 minutos, a -78 °C, antes de se parar a reacção por adição de 1 L de MeOH contendo ácido metano-sulfónicc (41,8 mL, 0,64 mole). Agitou-se a reacção durante a noite, à medida que a temperatura subia para 20 °C. A análise per CLER revelou dois novos picos correspondentes à massa esperada de O-metilglicósido; o rácio normalmente varia entre 95:5 e 80:20. 0 produto desejado corresponde ac principal com um tempo de retenção mais curto. Deve notar-se que tempos de reacção mais longos ou a adição de mais 50 % de ácido metano-sulfónico irá converter todo o produto isomérico no O-metilglicósido desejado. A reacção, 44 uma vez completa, foi parada pela adição de NaHC03 (37 g, 0,37 mole), no seio de 200 rrtL de H20. Se o pH não for fracamente básico, adiciona-se mais NaHCCn antes de se diluir 2x com H20 e de se fazer 3 extracções no seio de EtOAc. As fracções de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2S04. Após a concentração utilizando um evapo-rador rotativo, dissolveu-se o resíduo em tolueno quente (150 mL) . Verteu-se a solução resultante num litro de hexano agitado. Recolheu-se o precipitado em vácuo. O bolo do filtro resultante fci lavado 2x com 500 mL de hexano e depois seco ao ar, para se obter 171 g do composto do título, sob a forma de um sólido branco. E.

A uma solução agitada, a -10 °C, da parte D, O-metil-glicósido (123 g, 0,28 mole), no seio de 1,2 L de CíLC^/MeCN a 1:1, adicionou-se Et3SiH (65,27 g, 0,56 mole) seguido da adição de BE3*Et20 (59,75 g, 0,42 mole), a uma velocidade tal que a temperatura se mantivesse entre -5 e -10 °C. Deixou-se a solução agitada aquecer até 0 °C, durante 5 horas. Quando a análise por CLER revelou que a reacção estava completa, parou-se a reacção por adição de NaHCOs aquoso, saturado (310 mL). Eliminaram-se os voláteis orgânicos em vácuo utilizando um evapcrador rotativo. Dividiu-se o resíduo entre 2 L de cada de EtOAc e H20. Depois de se separarem as fases, extraiu-se a camada de K20 2x com porções de 2 L de EtOAc, Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com H20 (2 L) e com salmoura (2 L) antes de se secar sobre MgS04 e depois 45 concentrou-se utilizando um evaporador rotativo, para se obter 104,6 g de uma espuma amarela solidificada. Após a dissolução deste resíduo no seio de CH2CI2 (750 mL) , adicionou-se piridina (200 g, 2,53 mole) seguida de Ac20 (261,1 g, 2,56 mole) numa só porção. Depois da reacção exotérmica resultante fazer subir a temperatura de 28 °C para 47 °C e ter parado, adicionou-se DMAP (1,56 g, 13 mmole) . Parou-se a reacção passada 1,5 horas por meio da adição de H20 (1,8 L) logo que a análise por CLER indicou que a reacção estava completa. Extraiu-se a mistura 2x com CH2C12 (volume total de 2,7 L) ; lavaram-se as camadas orgânicas combinadas 2x com HCL (1,8 L), 2x com salmoura (1,8 L) antes de se secar sobre MgS04. O resíduo, depois da concentração utilizando um evaporador rotativo, recristalizou no seio de EtOH absoluto (750 mL) , para se obter 89,5 g do β-C-glicósido tetra-acetilado desejado, sob a forma de um sólido branco. Os licores-mãe continham o α-C-glicósido correspondente, assim como, um isómero de furanose mais polar.

Alternativamente, o O-metilglicósido da parte D pode ser primeiro acetilado e depois reduzido, para se obter o C-arilglicósido tetra-acetilado desejado utilizando o processo que se segue.

Arrefeceu-se para 0 °C, uma solução da parte D, 0- metiiglicósido (3,0 g, 6,8 mmole), no seio de tolueno (45 mL) contendo di-ísopropíletilamina (6,9 inL, 40 mmole), antes da adição de anidrido acético (3,35 mL, 35,5 mmole) e DMAP (84 mg, 0,68 mmole). Deixou-se a solução aquecer gradualmente para 20 °C; passadas seis horas, a análise por CGF revelou a conversão completa em tetra-acetato. Parou-se a reacçãc pela adição de 50 mL de H3PC4 a 20 %. Após a separação das camadas, extraiu-se a fase aquosa 2x no seio de tolueno. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas lx com 50 mL de H2O antes da concentração em vácuo. Dissolveu-se o óleo resultante no seio de 20 mL de tolueno e reconcentrou-se para se obter um óleo espesso (4,15 g), que foi utilizado sem mais purificação.

Arrefeceu-se para 0 °C uma solução do óleo impuro anterior (4,15 g, 6,8 mmole), no seio de MeCN (60 mL) contendo um equivalente de H20 (123 mg, 6,8 mmole), antes da adição de Et3SiH (3,27 mL, 20,5 mmole) seguida de BF3,Et20 (1,73 mL, 13,7 mmole). Depois de se agitar durante 1 hora, deixou-se a solução aquecer até 20 °C. Passadas 4 heras, logo que a análise periódica por CLER revelou que a reacção já não progredia para lá des 60 %, adicionou-se mais 2 mL de Et3SiH e 1 mL de BF3»Et20. Duas horas mais tarde, já não havia material inicial detectado pela análise por CLER. Depois de se adicionar NaHC03 aquoso para parar a reacção, agitou-se a mistura 30 minutos antes de ela ser extraída 3x no seio de EtOAc. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas lx com NaHCCL aquoso e salmoura, antes de se secar sobre Na2SC>4. 0 óleo obtido após concentração em vácuo, foi dissolvido no seio de 70 mL de EtOAc/hexano a 25 %, quente. Após arrefecimento, 2,45 g do β—C-arilglicósido tetra-acetilado desejado cristalizou e depois foi, em seguida, isolado por filtração. 47 G.

Ά uma solução agitada, a 20 °C, de β-C-glicósido tetra-acetilado (27,2 g, 49 mmole) (preparada como se descreveu na parte E) , no seio de 480 mL de THF/Me0H/H20 a 2:3:1, adicionou-se LiOH^O (2,3 g, 57 mmole). Depois de se agitar durante a noite, eliminaram-se os voláteis utilizando um evaporador rotativo. O resíduo, depois de ter sido dissolvido no seio de EtOAc (300 mL) , foi lavado 1 x com salmoura (150 mL) , 1 x com salmoura (50 mL) contendo 10 mL de KHS04 aquoso a 5 % e finalmente com salmoura (50 mL), antes de se secar sobre NaaSCg. Eliminaram-se os voláteis utilizando um evaporador rotativo e o óleo resultante, numa quantidade mínima de espuma de CH2C12, em vácuo, originou 20,4 g do C-arilgli-cósido do título, desejado, sob a forma de um sólido vitroso branco, contendo 0,11 mole % de EtOAc.

Tempo de retenção da CLER: 7,08 min, 94 % puro, coluna YMC S5 C-18 4,6 x 50 mm, 2,5 mL/min, detecção a 220 nM; 8 min do gradiente de 0-100 % de B mantido 5 min a 100 % de B. Dissolvente A: MeOH/H20 a 10 % + H3PO4 a 0,2 %. Dissolvente B: Me0H/H20 a 90 % + H3PO4 a 0,2 %. RMN do ΧΗ (500 MHz, CD3OD) δ 7, 33 (d, 1H, J = 6 Hz), 7, 31 ( d, 1H, J = 2 ,2 Hz), 7,31 (dd, 1H , J = 6 Hz, J = 2,2 Hz) n f 1 r 07 (d, z H, 0 = 8, 8 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 8,8 1 Hz) , 4,07-3, 90 ( 1X1, 7H), 3,85 (d, 1H, J - 10,6 Hz) 1, 3 , 69 (dd, 1H, J = 5,3 , 10 f 6 Hz) , 3,42- . "·< O f Z. (m, 4H, 9Hz), 1, , 34 (t, 3H, J = 7 Hz) . 48 139,9, 134,4, 9, 82,2, 79,7, RMN do i3C (125 MHz, CD3OD) δ 158,8, 140, 0, 132,9, 131,9, 130,8, 130,1, 128,2, 115,5, 82, 76,4, 71, 9, 64,5, 63,1, 39, 2, 15,2. 131; encontrado

Análise calculada para C2iH2sC10s LC-EM [M+NaT] 431.

Lisboa, 13 de Abril de 2007 49

Claims (17)

1. REINVINDICAÇÕES 1. Composto, caracterizado pelo facto de ter a estrutura

   cu um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, um seu estereoisómero ou um seu éster de pró-fármaco.
2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ter a estrutura
3. 3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo facto de compreender um composto de acordo com o definido na reivindicação 1 e um seu veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
4. 4. Combinação farmacêutica, caracterizada pelo facto de compreender um composto inibidor de SGLT2, tal como definido na reivindicação 3 e um agente anti-diabético diferente do inibidor de SGLT2, um agente para o tratamento de complicações da diabetes, um agente anti-ocesidade, um agente anti-hípertensivo, um agente anti- plaquetas, um agente anti-aterosclerótico e/ou um agente de abaixamento dos lípidos.
5. 5. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo facto de compreender o referido composto inibidor de SGLT2 e um agente anti-diabético.
6. 6. Combinação, de acordo com o definido na reivindicação 5, caracterizada pelo facto do agente anti-diabético ser 1, 2, 3 ou mais de uma biguanida, uma sulfonil-ureia, um inibidor de glicosidase, um agonista de PPAR γ, um agonista duplo de PPAR α/γ, um inibidor de aP2, um inibidor de DP4, um sensibilizador de insulina, um péptido-1 semelhante a glucagon (PSG-1), insulina, uma meglitinída, um inibidor de PTP1B, um inibidor de glicogénio-fosforilase e/ou um inibidor de glicose-6--fosfatase.
7. 7. Combinação, de acordo com o definido na reivindicação 6, caracterizada pelo facto do agente anti-diabético ser 1, 2, 3 ou mais de metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, cloropropamida, gliclazida, acar-bose, miglitol, ploglitazona, troglitazona, rosiglita-zona, insulina, GI-262570, isaglitazona, JTT-501, NN-2344, L895645, YM- 4 4 0 , R-119702, AJ9677, repaglinida, nateglinida, KAD1129, AR-HG39242, GW-409544, KRP297, AC2993, LY315902 e/ou NVP-DPP-728A.
8. 8. Combinação, de acordo com o definido na reivindicação 5, caracterizada pelo facto de o composto inibidor de SGLT2 estar presente numa relação em peso com o agente anti-diabético dentro do intervalo de cerca de 0,01 até cerca de 300:1.
9. 9. Combinação, de acordo com o definido na reivindicação 4, caracterizada pelo facto de o agente anti-obesidade ser um agonista de beta 3 adrenérgico, um inibidor de lípase, um inibidor da reabsorção de serotonina (e de dopamina), um composto beta do receptor da tiróide e/ou um agente anoréctico.
10. 10. Combinação, de acordo com o definido na reivindicação 9, caracterizada pelo facto de o agente anti-obesidade ser orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibu- tramina, topiramato, axocina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina e/ou mazindol.
11. 11. Combinação, de acordo com o definido na reivindicação 4, caracterizada pelo facto de o agente de abaixamento dos lipidos ser um inibidor de MTP, um inibidor de HMG CoA redutase, um inibidor de esqualeno-sintetase, um derivado do ácido fíbrico, um sobre-regulador da actividade receptora de LDL, um inibidor de lipoxigenase ou um inibidor de ACAT.
12. 12. Combinação, de acordo com o definido na reivindicação 11, caracterizada pelo facto de o agente de abaixamento dos lipidos ser pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, nisvasta-tina, visaestatina, atavastatina, rosuvastatina, fenofi-brato, gemfibrozilo, clofibrato, avasímibe, TS-962, MD-700 e/ou LY295427.
13. 13. Combinação, de acordo com o definido na reivindicação 11, caracterizada pelo facto de o inibidor de SGLT2 estar presente numa relação em peso com o agente de abaixamento dos lipidos dentro do intervalo de cerca de 0,01 até cerca de 300:1. 3
14. 14. Utilização, caracterizada pelo facto de se destinar à produção de um medicamento para o tratamento ou o retardamento da progressão ou do início da diabetes, retinopatia diabética, neuropatia diabética, nefropatía diabética, dificuldade da cicatrizaçâo de feridas, resistência à insulina, hiperglicémia, hiperinsuli-némia, níveis elevados de ácidos gordos ou de glicerol no sangue, biperlipidémia, obesidade, hipertríglice-ridémia, síndroma X, complicações diabéticas, atero-esclerose ou hipertensão ou do aumento dos níveis de lipoproteína de elevada densidade, de um composto de acordo com o definido na reivindicação 1.
15. 15. Utilização, de acordo com o definido na reivindicação 14, caracterizada pelo facto de o composto iníbidor de SGLT2 ter a estrutura
16. 16. Utilização, caracterizada pelo facto de se destinar à produção de um medicamento para o tratamento da diabetes do tipo II, de um composto tal como definido na reivindicação 1, isolado ou em combinação com outro agente anti-diabético, um agente para o tratamento de complicações da diabetes, um agente anti-obesidade, um agente anti-hipertensivo, um agente anti-plaquetas e um agente anti-aterosclerctico e/ou um agente hipolipidé-mico. 4
17. 17, Composto, caracterizado pelo facto de ter a estrutura

    vista farmacêutico, todos os seus estereoísómeros ou um seu éster de pró-fármaco. Lisboa, 13 de Abril de 2007 5