KR20110097934A - 병원균 검출과 분석을 위한 방법과 기구 - Google Patents

병원균 검출과 분석을 위한 방법과 기구 Download PDF

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리차드 에이. 매티스
윌리암 에이치. 그로베르
브라이언 페이겔
알리손 스켈레이
충 엔. 리우
에릭 라갈리
로버츠 블라제
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더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
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Abstract

마이크로유체 분석 장치를 수행하기 위한 방법과 기구를 제시한다. 통합된 공기 다기관에 연결된 모놀리식 탄성중합체 막은 다양한 유체 조절 구조, 예를 들면, 다량의 유체를 분리하고, 전달하고, 병합하고, 분할하고, 보관하기 위한 구조의 밀집 어레이의 배치와 발동작용을 가능하게 한다. 이들 유체 조절 구조는 통합된 면역친화성 포획과 분석, 예를 들면, 중합효소 연쇄 반응(PCR)과 모세관 전기영동(CE) 분석을 비롯한 병원균 검출과 분석 시스템을 수행하는데 이용될 수 있다. 분석물 용액은 다양한 종류의 미생물, 예를 들면, 박테리아, 바이러스, 박테리아 포자에 표적된 항체를 보유하는 미세가공 챔버에서 상기 장치에 입력되고 일련의 면역친화성 포획 매트릭스에 공급된다. 면역친화성 챔버는 추가적인 분석 단계를 위한 표적을 포획하고, 정제하며 농축할 수 있다.

Description

병원균 검출과 분석을 위한 방법과 기구{METHODS AND APPARATUS FOR PATHOGEN DETECTION AND ANALYSIS}
연방 후원을 받은 연구에 관한 진술
본 발명의 기술과 메커니즘은 US 에너지부, NASA Grant No. NAG5-9659, NIH Grant HG01399와 P01 CA 77664에 의한 약정 DEFG9IER61125하에 정부 지원으로 수행되었다.
본 발명은 병원균 검출과 분석에 관한다. 한가지 실례에서, 본 발명은 마이크로유체 구조를 이용하여 구현된 샘플 조제, 가공, 검출, 분석 시스템을 제시한다. 다른 실례에서, 본 발명은 고처리량 분석 적용을 위한 유체 조절 요소의 밀집 어레이를 제조하기 위한 로버스트(robust) 기술을 제시한다.
마이크로유체 분석을 위한 통상적인 메커니즘은 제한된다. 일부 가용한 메커니즘은 단일 채널 분리 장치와 복수 채널 분리 장치를 포함한다. 다른 메커니즘은 샘플 조제와 분석 단계를 통합하는 분석기를 포함한다. 하지만, 유체 조절 능력이 있는 대부분의 마이크로유체 분석 장치는 다양한 화학적 또는 생화학적 측정법과 화학적으로 또는 물리적으로 양립하지 않는다. 이에 더하여, 대부분의 마이크로유체 조절 요소는 제조 공정, 견고성 및/또는 설계에서 한계로 인하여 밀집 어레이로 제조하는 것이 어렵다. 대부분의 통상적인 장치는 유체 조절을 유지하기 위한 지속적인 발동작용을 요한다. 이런 밸브를 이용한 마이크로유체 장치는 조절 시스템으로부터 분리되면 상기 장치의 유체 내용물의 조절을 상실하게 된다. 이에 더하여, 마이크로유체 분석을 위한 많은 기술과 메커니즘은 감도, 특이성 또는 정량적 분석 능력이 부재한다. 특히, 통상적인 마이크로유체 분석 메커니즘은 병원균 검출기와 분석기와 같은 시스템을 위한 샘플 조제를 효과적으로 수행하는 기능과 능력이 부재한다.
이런 이유로, 마이크로유체 장치에서 샘플 도입, 조제 가공, 분석 능력의 효과적인 통합을 가능하게 하는 밸브, 펌프, 라우터(라우터), 반응기 등과 같은 마이크로유체 조절 메커니즘을 수행하기 위한 향상된 방법과 기구를 제공하는 것이 바람직하다. 한가지 실례에서, 극소의 가양성(false positive), 고처리량, 저렴한 연속 모니터링을 제공하는 병원균 감지기와 분석기로 이용될 수 있는 단일 채널 시스템과 어레이 기초한 시스템 모두를 수행하는데 이용될 수 있는 미세가공 효율을 갖는 마이크로유체 장치를 제공하는 것이 바람직하다.
본 발명의 요약
마이크로유체 분석 장치를 수행하기 위한 방법과 기구를 제시한다. 통합된 공기 다기관에 연결된 모놀리식 탄성중합체 막은 다양한 유체 조절 구조, 예를 들면, 다량의 유체를 분리하고, 전달하고, 병합하고, 분할하고, 보관하기 위한 구조의 밀집 어레이의 배치와 발동작용을 가능하게 한다. 이들 유체 조절 구조는 통합된 면역친화성 포획과 분석, 예를 들면, 중합효소 연쇄 반응(PCR)과 모세관 전기영동(CE) 분석을 비롯한 병원균 검출과 분석 시스템을 수행하는데 이용될 수 있다. 분석물 용액은 다양한 종류의 미생물, 예를 들면, 박테리아, 바이러스, 박테리아 포자에 표적된 항체를 보유하는 미세가공 챔버에서 상기 장치에 입력되고 일련의 면역친화성 포획 매트릭스에 공급된다. 면역친화성 챔버는 추가적인 분석 단계를 위한 표적을 포획하고, 정제하며 농축할 수 있다.
한 구체예에서, 병원균 검출 시스템이 제공된다. 상기 시스템은 마이크로유체 장치에 통합된 면역포획 챔버를 보유한다. 상기 면역포획 챔버는 마이크로유체 채널을 통하여 면역포획 챔버에 공급된 표적을 포획하는데 적합하다. 상기 시스템은 면역포획 챔버와 연결된 DNA 분석 메커니즘을 또한 보유한다. 상기 DNA 분석 메커니즘은 마이크로유체 장치에 통합된다. DNA 분석 메커니즘은 표적에서 DNA 분석을 수행하는데 적합하다.
다른 구체예에서, 모놀리식 장치에 기초한 병원균 검출 시스템이 제공된다. 상기 시스템은 모놀리식 장치에 통합된 복수의 면역포획 챔버를 보유한다. 상기 면역포획 챔버는 마이크로유체 채널을 통하여 면역포획 챔버에 제공된 표적을 포획하는데 적합하다. 상기 시스템은 면역포획 챔버와 연결된 복수의 DNA 분석 메커니즘을 또한 보유한다. 상기 복수의 DNA 분석 메커니즘은 모놀리식 장치에 통합된다. 상기 복수의 DNA 분석 메커니즘은 표적에서 DNA 분석을 수행하는데 적합하다.
다른 구체예에서, 병원균 분석 방법이 제공된다. 유체 분석물은 모놀리식 장치에 통합된 마이크로유체 채널을 통하여 복수의 면역포획 챔버에 제공된다. 유체 분석물과 연결된 표적은 면역포획 챔버에 포획된다. DNA 분석은 복수의 면역포획 챔버와 연결된 복수의 DNA 분석 메커니즘을 이용하여 표적에서 수행된다. 복수의 DNA 분석 메커니즘은 모놀리식 장치에 통합된다.
본 발명의 이런 특징과 이점은 본 발명의 원리를 예시하는 아래의 상세한 설명 및 첨부된 도면으로부터 더욱 상세하게 제시된다.
본 발명의 기술과 메커니즘은 마이크로유체 장치로의 고밀도 통합에 적합한 모놀리식 막 밸브 구조를 제공한다. 모놀리식 막 밸브 구조에 기초한 다양한 유체 조절 구조 역시 제공된다. 실예로 4-층 장치는 일부 경우에 밸브 영역(161)에서만 샘플과 탄성중합체 막 사이에 최소한의 접촉을 허용하기 때문에 3-층 장치에 비하여 현저한 이점을 제공한다. 가스 투과성 막은 PCR 반응물의 온-칩 열 순환동안 형성될 수 있는 기포를 감소시키는데, 이는 반응 혼합물의 오염을 감소시킨다. 본 발명은 버스 측면에서 무용 용적이 전혀(또는 거의) 없는 버스 밸브를 제공한다. 이는 유체 전달 작동 사이에 버스의 완전한 세척을 가능하게 하고, 장치 작동동안 서로 다른 유체 사이에 혼합 또는 교차 오염을 예방한다. 효율적이고 효과적인 병렬 병원균 검출 시스템을 제공하는데 개별 전열기와 온도 센서가 더 이상 필요하지 않다.
본 발명은 본 발명의 특정 구체예를 예시하는 아래의 상세한 설명 및 첨부된 도면을 인용하면 더욱 용이하게 이해할 수 있다.
도 1A-1E는 본 발명의 기술을 수행하는데 적합한 마이크로유체 장치에서 메커니즘을 보여주는 도표이다.
도 2는 다이어프램 펌프(diaphragm pump)를 도시하는 도표이다.
도 3은 유체 라우터(fluidic router)를 보여주는 도표의 평면도이다.
도 4는 혼합 루프(mixing loop)를 도시하는 도표의 평면도이다.
도 5A-5D는 유체 저장소(fluid reservoir)를 도시하는 도표이다.
도 6은 버스 밸브(bus valve)를 보여주는 도표이다.
도 7은 병원균 검출 시스템의 도표이다.
도 8은 면역친화성 포획 밸브 메커니즘을 도시하는 도표이다.
도 9는 면역친화성 포획 밸브 메커니즘을 보여주는 도표이다.
도 1OA와 1OB는 면역친화성 포획을 위한 분석물의 포획과 전달(routing)을 보여주는 도표이다.
도 11은 면역친화성 포획과 통합될 수 있는 PCR과 CE를 보여주는 도표이다.
도 12는 병합된 면역포획과 PCR 챔버의 도표이다.
도 13A는 병원균 검출 시스템의 도표이다.
도 13B는 미세가공 단계를 보여주는 도표이다.
도 14는 병원균 검출 시스템의 방사상 어레이(radial array)의 도표이다.
본 발명을 실행하는데 있어 본 발명자들에 의해 예측된 최적 형식을 비롯한 본 발명의 특정 구체예를 구체적으로 언급한다. 이들 특정 구체예의 실례는 첨부된 도면에 예시한다. 본 발명이 이들 특정 구체예를 중심으로 하여 기술되긴 하지만, 본 발명은 이들 구체예에 한정되지 않는다. 반대로, 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 바와 같이 다양한 대안, 변형, 등가물이 본 발명의 기술적 사상과 범위 내에 포함된다. 가령, 본 발명의 기술은 유리 마이크로유체 장치의 배경하에 기술되긴 하지만, 다른 장치, 예를 들면, 플라스틱 장치에도 이용될 수 있다.
유리 마이크로유체 장치에 이용하기 적합한 유체 조절 구조는 다양한 마이크로유체 장치에 적용될 수 있다. 병원균 검출 시스템은 유체 조절 구조의 이용으로부터 이익을 얻을 수 있는 좋은 적용 사례이다. 아래의 상세한 설명에서, 본 발명에 관한 완전한 이해를 제공하기 위하여 다수의 구체예를 제시한다. 본 발명은 이들 구체예 중에서 일부 또는 전부가 없는 경우에도 실시될 수 있다. 다른 경우에, 본 발명을 불명확하게 하지 않기 위하여 널리 공지된 단위 공정은 상술하지 않는다.
마이크로유체 분석 기술 분야는 초창기의 단일 채널 분리 장치로부터 급속하게 진화하였다. 일부 장치는 고처리량 분석을 위한 다중채널 분리 장치 및 사인(sine) 샘플 조제와 분석을 단일 칩에 통합하는 분석기를 보유한다.
다중채널 분석 및 통합된 샘플 조제를 병합하는 장치는 다양한 측정을 수행하는데 필요한 자원의 양과 비용을 감소시킬 수 있다. 전형적인 실례는 유전체학 분야에서 찾아볼 수 있다: 단일 장치에서 서열화 샘플 조제, 정제, 전기영동 분석의 통합은 측정 시간과 비용을 감소시키고 측정 처리 효율과 견고성을 증가시킨다. 모든 경우에, 마이크로유체 장치에서 높은 수준의 통합은 다량의 유체를 분리하고, 전달하고, 병합하고, 분할하고, 보관하기 위한 칩 메커니즘에 기초한 로버스트를 요한다.
실리콘, 유리 실리콘, 중합체, 탄성중합체 마이크로유체 장치에 이용되는 일부 밸브 기술은 제한된 방식으로 이들 요구를 충족하였다. 하지만, 이들 기술의 대부분은 다수의 화학적 또는 생화학적 측정법과 양립하지 않는다. 더 나아가, 많은 기술에는 유리 마이크로유체 장치에 이용가능한 다양한 로버스트 표면 변형 화학이 부재한다. 이에 더하여, 개별 마이크로유체 밸브는 통상적으로 열린 상태로 유지되는 별개의 막으로 제조된다. 통상적으로, 밸브를 개방시키려면 유체 조절을 유지시키기 위한 지속적인 발동작용이 요구된다. 이런 밸브를 이용한 마이크로유체 장치는 조절 시스템으로부터 분리되면 장치의 유체 내용물의 조절을 상실하게 된다. 더 나아가, 일부 전형적인 장치는 개별적으로 배치된 라텍스 막을 이용한다. 개별적으로 배치된 공기 작동된 라텍스 막이 개발되긴 했지만, 이의 제조 방법은 다중채널 고처리량 분석 장치에 대규모 통합을 어렵게 한다.
다른 마이크로유체 장치는 아노드에 결합된 실리콘과 유리 와이퍼를 이용하여 제조되고, 압전현상으로 작동된다. 하지만, 실리콘의 전기 전도성과 화학적 융화성은 분석 장치에서 이용을 어렵게 한다. 실리콘에 결합되거나 증착된 박막은 전기 전도성과 화학적 융화성을 부분적으로 완화시킬 수 있을 뿐이다.
탄성중합체 장치 역시 예시되었다. 하지만, 탄성중합성 물질의 소수성과 다공성은 탄성중합성 장치가 다양한 화학적, 생화학적 측정법과 양립하는 것을 어렵게 한다. 따라서, 탄성중합체 표면과 유체 접촉을 최소화시키는 것이 바람직하다. 복잡한 제조, 화학적 융화성, 신뢰할 수 없는 유체 조작 및 다른 문제점으로 인하여, 기존의 유체 조작 기술은 대규모 고처리량 랩온어칩(lab-on-a-chip) 장치로의 통합에 부적합하다.
결과적으로, 본 발명의 기술과 메커니즘은 마이크로유체 장치로의 고밀도 통합에 적합한 모놀리식 막 밸브 구조를 제공한다. 모놀리식 막 밸브 구조에 기초한 다양한 유체 조절 구조 역시 제공된다.
모놀리식 막을 보유하는 마이크로유체 장치는 칩에서 병원균 검출 시스템을 수행하는데 특히 적합한 장치의 한가지 실례이다. 다양한 구체예에 따라, 병원균 검출 시스템은 면역포획과 DNA 분석 메커니즘, 예를 들면, 중합효소 연쇄 반응(PCR), 모세관 전기영동(CE) 메커니즘을 보유한다. 한가지 실례에서, 병원균 검출 시스템은 다양한 유체 조절 구조를 보유하는 유리 마이크로유체 장치에서 수행될 수 있다.
실시예
도 1A-1E는 유리 마이크로유체 장치에서 수행될 수 있는 모놀리식 막 밸브의 도표이다. 도 1A는 모놀리식 막 밸브의 평면도이다. 도 1B는 이런 밸브를 보유하는 3-층 장치의 측면도이다. 도 1C는 이런 밸브를 보유하는 4-층 장치의 측면도이다. 도 1D는 3-층 장치의 열린 밸브의 측면도이다. 도 1E는 4-층 장치의 열린 밸브의 측면도이다. 도 1A와 1B에 도시된 다양한 구체예에 따라, 3-층 유리 마이크로유체 장치는 2개의 유리 와이퍼(101과 105) 사이에 삽입된 탄성중합체 막(111)을 보유한다. 한가지 실례에서, 탄성중합체 막은 Bisco Silicons(Elk Grove, IL)로부터 254 ㎛ 두께 HT-6135와 HT-6240 막으로 구입가능한 폴리디메틸실록산(PDMS) 막이다. 다른 유연성 막 역시 이용될 수 있다. 탄성중합체 막(111)은 와이퍼 사이에서 가역적이지만 강한 결합을 형성한다.
유체 채널(103)은 결합에 앞서 와이퍼에서 식각되고, 유체를 운반하는데 이용된다. 다기관 채널(107)과 밸브 영역(109)은 밸브를 작동시키는 압력이나 진공하에 공기 또는 다른 작업 유체를 운반하도록 유사하게 식각된다. 전형적으로, 공기 채널(107과 109)는 와이퍼(105)(공기 와이퍼)에 위치하고, 유체 채널은 제 2 와이퍼(101)(유체 와이퍼)에 식각된다. 이들 식각된 채널 부분은 막에 직접 접촉하여 도 1 B에 도시된 바와 같이 하이브리드 유리/탄성중합체 채널을 형성한다.
대안으로, 막은 도 1C의 4-층 장치(150)에 도시된 바와 같이 열에 의해 결합된 전체-유리 유체 와이퍼 샌드위치(XY)와 공기 와이퍼(159) 사이에 위치할 수 있다. 전체 유리 채널을 보유한 장치는 유리의 긍정적인 물리적, 화학적 특성으로부터 이익을 얻을 수 있다. 긍정적인 물리적, 화학적 특성을 보유하는 층은 화학적 불활성 층이라고 한다. 이런 화학적 불활성 층은 XY를 제조하는데 이용될 수 있다. 한가지 실례에서, XY를 구성하는 샌드위치(151과 155)는 유리로 만들어진다.
4-층 장치의 한가지 실례는 열에 의해 경유 와이퍼(155)에 결합된 유체 와이퍼(151)를 보유한다. 소형 직경을 가진 경유 구멍은 유체 채널(153)에서 불연속면에 배치된다. 탄성중합체 막(157)은 유체/경유 와이퍼 샌드위치 XZ의 경유 와이퍼(155) 측면에 고정된다. 밸브 편향 챔버(161)는 다기관 와이퍼(159)에 식각되고 막(157)에 결합되어, 4-층 장치(150)를 완성한다. 이런 방식으로, 유체 채널(153)은 대규모 통합된 유체 조절 구조의 수행을 가능하게 하면서 화학적으로 긍정적인 전체-유리 배열을 유지한다. 일부 구체예에서, 도 1C에 도시된 4-층 장치는 샘플과 탄성중합체 막 사이의 접촉을 최소화시킨다는 점에서 3-층 장치에 비하여 현전한 이점을 제공한다.
다양한 구체예에 따라, 모놀리식 막 장치 내에서 여러 조절 성분은 공기 와이퍼상의 구멍에 압력이나 진공을 가함으로써 작동된다. 임의의 단일 막은 모놀리식 막이라고 한다. 모놀리식 막을 보유하는 임의의 단일 장치는 모놀리식 장치라고 한다. 공기 와이퍼와 연결된 식각된 채널에 압력이나 진공을 공급하기 위한 메커니즘은 포트 또는 공기 포트라고 한다. 3-층 장치에서, 공기 와이퍼에서 식각된 채널은 탄성중합체 막(111)의 밸브 부분(109)에 발동작용 진공을 분배한다. 밸브 영역 부분(109)에서 다기관 채널을 경유하여 가해진 진공은 채널 불연속면으로부터 외부로 막을 이동시켜 불연속면을 가로지르는 유동 경로를 제공하고, 따라서 도 1D에 도시된 바와 같이 밸브를 개방시킨다. 공기 압력을 이용하여 개폐할 수 있는 밸브는 개폐 밸브 또는 공기 개폐 밸브라고 한다.
공기 압력의 적용은 압력이나 진공의 적용을 포함한다. 결과적으로, 막(157)은 도 1D에 도시된 바와 같이 인접 유체 채널에서 유체의 흐름을 조절할 수 있다. 도 1D에서, 진공은 공기 와이퍼(105)에 연결된 식각된 채널을 통하여 밸브 영역(109)에 가해지고 유체 채널(103)을 개방시킨다. 진공 압력이나 흡입이 밸브 영역(109)에 더 이상 가해지지 않으면, 막(111)은 도 1B에 도시된 바와 같이 유체 채널(103)을 차단한다. 도 1E에서는 4-층 장치를 도시한다. 상기 4-층 장치는 채널층(151), 채널(153), 경유층(155), 막층(157), 공기층(159)를 보유한다. 상기한 바와 같이, 4-층 장치는 일부 경우에 밸브 영역(161)에서만 샘플과 탄성중합체 막 사이에 최소한의 접촉을 허용하기 때문에 3-층 장치에 비하여 현저한 이점을 제공한다.
도시된 이들 구조는 임의의 방향으로 조정될 수 있다. 일부 실례에서, 밸브는 장치에서 반전될 수 있다. 공기층은 유체층 위에 또는 아래에 위치할 수 있다. 본 발명의 기술은 중력이 막 밸브에 부정적인 영향을 주지 않기 때문에 다양한 조정이 가능하다.
이들 유체 조절 구조는 다양한 이점을 제공한다. 가령, 모놀리식 막 밸브는 통상적으로 닫힌 밸브인데, 이는 상기 장치가 발동작용 압력원으로부터 분리되는 경우에도 상기 밸브가 닫힌 상태로 존재한다는 것을 의미한다. 기존에 정상적으로 열린 마이크로유체 밸브는 상기 장치의 유체 내용물의 조절을 유지하기 위하여 지속적인 발동작용을 요구한다. 더 나아가, 형상 기억 합금 구조와 달리, 밸브 구조의 차단 온도와 개방 온도 모두 실온에 위치하기 때문에, 수성 생물학적 유체를 다루는 작업이 용이하다.
많은 전형적 수행에서, 다양한 유체 조절 메커니즘을 조작하기 위하여 마이크로유체 장치 사이에 수많은 인터페이스가 필요하다. 하지만, 본 발명의 다양한 구체예에 따라, 공기 조절 채널을 연결함으로써 막의 복수 부분을 동등하게 작동시킬 수 있다. 한가지 실례에서, 단일 공기 포트를 이용하여 일련의 밸브를 조절할 수 있다. 결과적으로, 제한된 수의 외부 인터페이스 또는 공기 포트를 이용하여 상당한 수의 밸브를 조절할 수 있다. 이는 수행을 단순화시키고 장치에서 발생하는 문제점을 최소화시킨다. 다양한 구체예에 따라, 이런 방식으로 밸브의 조절은 장치 내에서 밸브, 펌프, 저장소, 라우터, 다른 유체 조절 구조를 작동시키기 위한 모놀리식 막의 대규모 병렬 공기 발동작용을 가능하게 한다.
막 밸브는 다양한 유체 조절 메커니즘을 형성하는데 이용될 수 있다. 도 2A와 2B는 막 밸브를 이용하여 형성된 펌프의 도표이다. 도 2A와 2B에 도시된 다양한 구체예에 따라, 일련으로 배치된 3개의 밸브는 다이어프램 펌프(210)을 형성한다. 펌핑(pumping)은 5단계 사이클에 따라 밸브를 작동시킴으로써 달성된다. 도 2A에서는 3-층 모놀리식 막 다이어프램 펌프의 평면도를 도시한다. 도 2B에서는 3-층 모놀리식 막 다이어프램 펌프의 측면도를 도시한다. 상기 다이어프램 펌프는 입력 밸브(201), 다이어프램 밸브(203), 출력 밸브(205)를 보유한다. 상기 다이어프램 펌프는 양 방향으로 작동될 수 있고, 입력 밸브와 출력 밸브의 지정은 부정(不定)이다. 상기 펌프는 식각된 유체 채널(211)을 보유하는 유체층(209), 모놀리식 막(207), 다기관 층(213)을 보유한다. 밸브의 기밀성(air tight nature)은 펌프가 자가-기폭하고 공기뿐만 아니라 다른 가스와 유체를 펌핑할 수 있도록 한다.
다양한 구체예에 따라, 펌핑은 일련의 단계로 수행될 수 있다. 1 단계에서, 출력 밸브(205)가 차단되고 입력 밸브(201)이 개방된다. 2 단계에서, 다이어프램 밸브(203)이 개방된다. 3 단계에서, 입력 밸브(201)이 차단된다. 4 단계에서, 출력 밸브(205)가 개방된다. 5 단계에서, 다이어프램 밸브(203)가 차단되고, 열린 출력 밸브(205)를 통하여 분석물 유체가 펌핑된다.
사이클당 펌핑된 용적은 열린 다이어프램 밸브 내에 포함된 용적, 다시 말하면, 다이어프램 밸브에서 공기 챔버의 크기로 측정된 용적으로 결정된다. 이런 이유로, 공지된 나노리터 내지 마이크로리터 규모 용적의 유체를 계량하도록 설계된 펌프는 다이어프램 밸브 공기 챔버의 크기를 조절함으로써 제조될 수 있다. 상기 다이어프램 펌프는 자가-기폭하고, 발동작용 사이클을 반전시킴으로써 유체를 전방이나 후방으로 펌핑할 수 있다. 막이 유리 밀봉 표면에 접촉하는 밸브 시트는 유리 표면에 대한 막의 부착을 조절하기 위하여 융기(ridge) 또는 다른 표면 변형을 보유하도록 식각될 수 있다.
모놀리식 밸브는 라우터, 멀저(merger), 스플리터(splitter)를 형성하는 데에도 이용될 수 있다. 아래의 구조는 3-층 구조의 배경하에 기술되지만, 이들 구조는 4-층 이상의 층을 이용하여 수행될 수도 있다. 도 3은 라우터(300)의 도표이다. 상기 라우터는 밸브(301, 303, 305, 317); 공기 채널(331, 333, 335, 337, 339); 유체 채널(321, 323, 325, 327); 다이어프램 밸브(309)를 보유한다. 라우터는 펌핑 사이클 동안 어떤 시점에서 어떤 입력/출력 밸브가 작동되는 지에 따라, 임의의 입력으로부터 임의의 출력까지 유체를 펌핑한다. 2개 이상의 입력 밸브의 동시 작동은 여러 상이한 유체 흐름을 출력 밸브에서 한 흐름으로 통합한다. 대조적으로, 2개 이상의 출력 밸브의 동시 작동은 단일 유체 흐름을 출력 밸브에서 여러 상이한 흐름으로 분할한다.
가령, 채널(327)에서 채널(321)로 유체를 전달하기 위하여, 밸브(301과 305)를 닫힌 상태로 유지시킨다. 이후, 상기한 바와 같이 밸브(317, 309, 303)을 펌프로서 이용할 수 있다. 라우터는 유체 채널을 병합하고 분할하는 능력을 보유한다. 채널(325와 327)로부터 채널(323)로 유체를 병합하기 위하여, 밸브(303)을 닫힌 상태로 유지시킨다. 채널(321)로부터 채널(323과 327)로 유체를 분할하기 위하여, 밸브(301)을 닫힌 상태로 유지시킨다.
또 다른 실례에서, 채널(327)을 통하여 도입된 유체를 채널(325)로 전달하기 위하여, 밸브(303과 305)를 닫힌 상태로 유지시킨다. 밸브(317과 301)은 채널(327)을 통한 유체의 채널(325)로의 유동을 위하여 개방될 수 있다. 다양한 배열이 가능하다.
혼합 루프 역시 모놀리식 밸브를 이용하여 형성할 수 있다. 한가지 실례에서, 장치의 두 영역 사이에 유체를 이동시킴으로써 혼합을 수행할 수 있다. 혼합은 모든 유형의 온-칩 작동을 수행하는데 이용될 수 있다. 도 4는 혼합 루프(400)의 도표이다. 상기 혼합 루프 또는 혼합기는 밸브(401, 403, 405); 유체 채널(411, 413, 415); 공기 채널(421, 423, 425)를 보유한다. 다른 밸브 채널은 상기 루프에 연결되고, 혼합기 내외로 유체 접근을 제공한다. 2이상 용적의 유체는 이들 유체가 확산에 의해 혼합될 때까지 한 사이클에서 상기한 바와 같이 채널(413과 415)를 통하여 혼합기 루프로 수용되고 펌핑된다. 이후, 혼합물은 혼합기 루프 외부로 펌핑될 수 있다. 혼합은 2개의 저장소 사이에서 유체를 앞뒤로 이동시켜 달성할 수도 있다.
도 5A-5C는 저장소(500)의 도표이다. 도 5A는 식각된 이동 챔버를 보유하는 저장소의 평면도이다. 도 5B는 상기 저장소의 측면도이다. 도 5C는 충전된 저장소를 보여주는 측면도이다. 도 5D는 천공된 이동 챔버 및 자동 충전/분배용 펌프를 보유하는 대량 저장소의 측면도이다. 상기 저장소는 유체 와이퍼(511)과의 사이에 막(505)이 존재하는 공기 와이퍼(513)에 포함된다. 상기 저장소는 채널(501)을 통하여 충전되거나 비워질 수 있다. 다양한 구체예에 따라, 밸브 영역(503)에서 개방 모놀리식 막 밸브는 칩 유체 보관을 위한 저장소로서 기능한다. 공기 와이퍼(513)에서 챔버의 크기는 저장소 내에 보관되는 유체의 용적을 결정한다; 진공 적용은 저장소를 충전시키는 반면, 압력 적용은 이를 비운다.
다양한 구체예에 따라, 대량의 유체를 보관하는 저장소는 식각된 공기 챔버를 천공된 구멍으로 대체하고, 발동작용 압력이나 진공을 상기 구멍에 직접 가함으로써 제조할 수 있다. 대안으로, 상기 저장소를 다이어프램 펌프에 연결함으로써 직접적인 공기 접속이 없는 저장소를 제조할 수 있다. 도 5D에서는 펌프에 연결된 저장소(503)를 도시한다. 상기 저장소는 펌핑의 방향에 따라 충전되거나 비워지고, 가변 용적의 이점을 갖는다. 한 실례에서, 밸브(531, 533, 535)와 같은 펌프를 이용하여 저장소(503)에 유체를 충전시키거나 비울 수 있다. 하나이상의 유체 입력을 포함하는 모놀리식 막 저장소는 온-칩 반응기로서 기능한다. 저장소에서와 유사하게, 반응기는 공기 다기관 와이퍼를 통하여 가해진 직접적인 압력이나 진공을 이용하여 직접적으로 반응물을 흡수하고 생성물을 방출할 수 있다. 대안으로, 반응기는 통합된 펌프, 혼합기, 및/또는 라우터 구조를 이용하여 간접적으로 반응물을 흡수하고 생성물을 방출할 수 있다. 다양한 구체예에 따라, 반응기의 용적이 공기 와이퍼에서 챔버(503)의 크기에 의해 결정되기 때문에, 임의의 용적을 보유하는 반응기는 유체 와이퍼에서 구조의 설계를 급격하게 변화시키지 않으면서 임의의 장치에서 한 지점에 포함될 수 있다. 또한, 반응기는 가변 용적의 반응물을 수반하는 온 칩 반응을 위하여 필요에 따라 부분적으로 충전될 수도 있다.
대부분의 탄성중합체 막은 가스 투과성인데, 이런 특성은 모든 탄성중합체 장치의 유체 충전을 단순화시키는데 이용되고 있다.
다양한 구체예에 따라, 막의 가스 투과성은 기포와 공극(air pocket)을 제거할 수 있다. 발동작용 진공을 모놀리식 막 반응기 또는 다른 유체 구조에 가하는 경우에, 가스를 발생시키는 반응으로부터 기포를 제거할 수 있다. 가령, 가스 투과성 막은 PCR 반응물의 온-칩 열 순환동안 형성될 수 있는 기포를 감소시키는데, 이는 반응 혼합물의 오염을 감소시킨다.
복합 마이크로유체 장치는 유체 버스에 연결된 여러 독립 모듈을 보유할 수 있다. 한가지 실례에서, 이는 분석물 유체를 복수의 상이한 유체 채널에 제공하는데 유용하다. 다른 실례에서, 다양한 시약이 마이크로유체 장치로의 도입에 이용될 수 있다. 도 6은 분석물 유체를 분배하는데 이용될 수 있는 버스 밸브(600)의 도표이다. 버스 밸브(600)은 유체 버스 채널(611)로부터 유체 채널(621, 623, 625, 627)로 유체를 전달하도록 설계된 밸브(601, 603, 605, 607)을 보유한다. 공기 채널(631, 633, 635, 637)은 유체의 분배를 조절하는 밸브를 조종한다. 전형적인 버스 밸브 수행은 버스 측면에 무용 용적(dead volume)을 갖는다. 무용 용적은 유체 전달 작동 사이에 버스의 완전한 세척을 어렵게 한다. 다양한 구체예에 따라, 본 발명은 버스 측면에서 무용 용적이 전혀(또는 거의) 없는 버스 밸브를 제공한다. 이는 유체 전달 작동 사이에 버스의 완전한 세척을 가능하게 하고, 장치 작동동안 서로 다른 유체 사이에 혼합 또는 교차 오염을 예방한다.
마이크로유체 장치 메커니즘은 다양한 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 다양한 구체예에 따라, 채널 외형은 예로써 표준 습성 화학 식각(standard wet chemical etching)을 이용하여 유리 와이퍼에 식각된다. 유리 와이퍼(1.1㎜ 두께, 1OO㎜ 직경)는 피라나 정화(20:1)되고 LPCVD 화로 또는 스퍼트링 시스템을 이용하여 폴리실리콘 식각 마스크 층(200nm)으로 피복되었다. Borofloat 유리 와이퍼 또는 Scholl D263 보로실리케이트 유리 와이퍼는 3-층 또는 4-층으로 설계된 장치에 이용된다. 폴리실리콘 증착이후, 와이퍼는 양성 감광액으로 스핀-코팅(spin-coating)되고, 소프트-베이킹(soft-baking)되며, 접촉 정렬기를 이용하여 정렬되었다. 감광액의 UV-노출된 부분은 Microposit 현상액에서 제거된다. 폴리실리콘의 노출된 부분은 SF6 플라스마에서 식각으로 제거된다. 와이퍼는 원하는 식각 깊이(etch depth)에 도달할 때까지 HE 용액(Borofloat 와이퍼의 경우에 49% HE; D263 와이퍼의 경우에 1:1:2 HF:HCl:H20)에서 7 ㎛/min으로 등방성으로 식각된다.
다양한 구체예에 따라, 유체 채널 와이퍼는 3-층 장치의 경우에 20㎛ 깊이, 4-층 장치의 경우에 40㎛ 깊이로 식각된다. 다기관 와이퍼는 3-층 장치의 경우에 70㎛ 깊이, 4-층 장치의 경우에 40㎛ 깊이로 식각되고, 4-층 장치의 경우에 밸브 위치에서 천공된다. 이후, 남아있는 감광액과 폴리실리콘은 각각 PRS-3000과 SF 플라스마를 이용하여 와이퍼로부터 벗겨낸다. 유체와 다기관 와이퍼를 통한 접근 구멍은 천공되고, 와이퍼는 다시 피라나 정화된다.
일부 실례에서, 3-층 설계를 이용한 장치는 유체 채널 와이퍼의 식각된 외형에 PDMS 막(254 ㎛ 두께 HT-6135와 HT-6240, Bisco Silicones, Elk Grove, IL)이 적용되고, 다기관에서 천공되거나 식각된 이동 챔버가 밸브 시트로부터 PDMS 막을 직접 가로질러 조정되도록 위치된 밸브로 다기관 하이브리드 유리-PDMS 유체 채널을 압박함으로써 조립된다. 4-층 설계를 이용한 장치는 먼저 채널 간격의 위치에 상응하도록 위치된 여러 쌍의 254 ㎛ 직경 천공된 경유 구멍을 보유하는 와이퍼를 통하여 210 ㎛ 두께 D263 경유 와이퍼에 유체 채널 와이퍼를 열 결합시킴으로써 조립된다. 유체 채널과 경유 와이퍼는 진공 화로(J.M. Ney, Yucaipa, CA)에서 3.5시간동안 570 ℃에서 가열에 의해 결합된다. 이후, 전체-유리 채널을 보유하는 생성된 2-층 구조는 PDMS 막과 다기관 와이퍼에 결합된다. 이런 방식으로 형성된 유리-PDMS 결합은 가역적이지만 장치에 가해지는 일정한 범위의 진공과 압력을 견뎌낼 만큼 충분히 강하다. 선택적으로, 비가역적 유리-PDMS 결합은 조립에 앞서 UV 오존 청소기(delight Company Inc., Irvine, CA)에서 다기관 와이퍼와 PDMS 막에 의해 달성된다.
상기한 마이크로유체 장치 메커니즘은 다양한 장치를 실행하는데 이용될 수 있다. 밸브와 펌프를 포함하는 외형은 단일 장치에 샘플 조제와 분석 단계를 통합할 수 있는 다중-채널 랩온어칩 기계를 제공하도록 탄력적으로 정렬될 수 있다. 마이크로유체 플랫폼이 통합된 병원균 검출 시스템을 수행할 수 있는 장치로서 특히 적합하다.
통상적인 신속 병원균 검출 시스템에서는 효소 결합된 면역흡착법(ELISA) 또는 형광면역측정법(FIA)을 이용한 검출을 수행한다. 전형적으로, 검출은 분석물 특이적 항체의 고정화, 샘플 용액과 함께 배양, 효소 또는 형광단에 연결된 샌드위치 항체로 인식, 이후 발색과 검출을 수반한다. 면역형광 검출법 역시 이용되고 있다. 하지만, 이들 측정법과 관련된 검출 한계가 상대적으로 제한적이다.
다양한 형식의 PCR 기초한 유전자 검출과 감식(typing) 역시 높은 특이성과 이점으로 인하여 널리 이용되고 있다. 하지만, 비록 DNA 기초한 PCR 방식이 강력하긴 하지만, 이들 방식은 생존과 비생존 병원균 모두에 양성적으로 반응하여 가양성을 유발할 가능성이 상당하다. 따라서, RNA 표적의 검출이 선호되는데, 그 이유는 이의 신속한 분해로 인하여 검출에 생존 표적이 요구되기 때문이다.
다양한 택일적 검출 방법이 제안되었다. 중성 지질, 극성 지질, 포자 특이적 생물마커의 검출로 병원균, 포자, 다른 생물인자를 검출하는 질량분석법(mass spectrometry method)이 개발되었다. 하지만, 질량분석법은 속도, 처리량, 휴대가능성이 분명하지 않고, 특이성이 입증되지 않고 있다.
토양, 공기 등으로부터 포자, 예를 들면, 탄저의 검출은 어려운데, 그 이유는 탄저가 고도로 전염성(10,000 포자의 흡입량이 10분 내에 10 포자/L로 달성될 수 있다)이기 때문이다. 가장 진전된 검출 개념에서는 박막 전열기 내에서 실리콘 마이크로반응기에서 수행되는 PCR 산물의 실시간 검출 및 내부 형광 여기와 검출을 이용한다. 이런 시스템은 후속으로, 10개 채널 Advanced Nucleic Acid 분석기(ANAA) 및 휴대가능 이형으로 확대되었다. 상기 시스템의 이형은 군대와 우체국용으로도 개발되고 있다. 실시간 PCR 분석을 위한 통합된(다중마이크로리터) 샘플 가공을 이용한 GeneXpert 샘플 조제 시스템 역시 개발되고 있다.
자동화되고 복합적인 화학작용을 신속하게 수행하고 병원균 농도와 항생제 저항성을 정량할 수 있는 휴대용 분석기의 개발은 현저한 진전이다. 유사하게, 대량의 샘플을 고처리량에서 최소의 가양성으로 신속하게 검출하고 감식하는 능력은 다수의 샘플 또는 잠재적으로 감염된 개체를 선별하고 이런 자동화된 임상 분석기를 위한 단계를 수행하는 경우에도 유용하다. 한가지 실례에서, 통상적인 자동분석기의 실질적인 마이크로 이형인 혈액 임상 분석용 복합 마이크로유체 회로 시스템이 개발되었다. 마이크로어레이에서 HIV 분석용 혈액으로부터 샘플의 조제에 이용되는 완전 통합된 분석기(마이크로리터 용적 규모) 역시 개발되었다. 이런 시스템은 다수의 핵산 단계를 수반하는 복합 측정을 수행하고, 아래에 더욱 상세하게 기술된 >100 nL 무용 용적 공기 막 밸브가 이용되었다.
간단한 압력 완화 시스템에 유체 조절을 제공함으로써 작은 휴대가능 시스템으로 이들의 면역측정 성능을 조장하는 6개의 서로 다른 면역어레이 센서에서 용액의 유속을 조절하는 투명 합성수지 마이크로유체 입방체가 개발되었다. 이런 형식은 통합된 유동 시스템과 섬유 광학 바이오센서 모세관을 이용함으로써 10분 작동에 4개의 서로 다른 인자를 분석하는 Raptor 휴대가능 분석기로서 개발되었다. 접근가능 어레이법의 이런 독특한 특성은 자동화된 전기장 구동된 면역포획과 DNA 혼성화 어레이 분석을 수행하는 통합 스택 마이크로레보러토리(integrated stacked microlaboratory)를 개발하는데 활용되고 있다. 가령, 면역포획이후 박테리아는 표준 이동 증폭(SDA) 및 증폭된 Shiga 유사 독소 유전자의 혼성화 분석을 위하여 방출된다. 하지만, 복수 샘플 분석은 수행되지 않았고, 검출 한계는 조사되지 않았다.
통상적인 미세가공이 실리콘에서 실행되고 있긴 하지만, 화학적, 생화학적 분석의 경우에 유리 마이크로유체 구조가 바람직한 화학적 특성과 전기영동 특성을 보이고, 플라스틱 구조의 확대가 진행되는 것으로 확인되었다. 고처리량 적용에서, 본 발명의 기술은 96 내지 384개 단편 크기의 신속한 병렬 분석 또는 병렬로 서열 분리를 가능하게 하는 신속 채널 설계를 제공한다. 칩에서 CE 분석과 PCR의 직접적인 통합이 효소 DNA 절단과 친화성 포획에 제공된다.
다양한 구체예에 따라, 본 발명의 마이크로유체 장치 메커니즘은 챔버, 밸브, CE 분석 채널의 복합 어레이를 형성하는 복잡한 채널 구조의 형성을 가능하게 한다. 교차 분사기의 이용과 함께 이들 CE 채널의 작은 크기는 매우 신속한 고해상도 전기영동 분리의 성능을 조장한다. 또한, 크로마토그래피 칼럼 또는 모세관에서 수행되는 실질적으로 모든 작동은 요구되는 샘플 용적이 감소하고 분석 시간과 감도가 증가함에 따라, 하나의 칩 형태로 축소되었다.
다양한 구체예에 따라, 본 발명의 병원균 검출 시스템은 특이성과 정량화에 결부된 감도 속성을 보유하고, 극히 유용한 측정법을 제공한다. 대부분의 병원균은 >103 접종된 박테리아로 감염되지만, 비브리오 콜레라(V. cholera)는 105 미만으로 경구 접종되어도 증상을 유발하지 않고 탄저균(B. anthracis)은 훨씬 낮은 수준에서 유의한 것으로 간주된다. 균주를 동정하여 병원성과 비병원성을 구별하고 특정 독소 또는 항생제 저항성 유전자의 존재를 확인하는 것 역시 위협을 확인하고 치료법을 결정하는데 중요할 수 있다. 더 나아가, 박테리아의 농도와 용량을 결정하고 실체와 함께 이들을 정량적으로 기록하는 능력은 배경 공격(background challenge)로부터 주요 공격을 구별하게 된다.
도 7은 병원균 검출 시스템(700)의 한가지 실례의 도표이다. 분석물은 채널(701)을 통하여 면역친화성 포획 챔버(703, 713, 723)으로 도입되고, 폐기물은 채널(731)에 수집된다. 다양한 구체예에 따라, 면역친화성 시약은 입력 박테리아 혼합물을 일련의 분리 면역학적 챔버(703, 713, 723)로 포획하고 농축하며 등급별로 분리하는데 이용된다. 이런 손쉬운 과정은 병원균 검출을 추적하기 위한 마이크로유체 시스템의 적용에 장애물이었던 주요 마크로 내지 마이크로 인터페이스를 해결한다. 면역포획의 제 1 단계 역시 이런 측정법의 특이성을 강화하는데 중요한 역할을 수행한다. 강화된 감도를 달성하기 위하여, 병원균 검출 시스템의 사용자는 이런 인자의 PCR 기초한 존재비 확인을 수행하고 특정 프라이머에 기초한 방법 또는 더욱 일반적인 유전자검사(genotyping) 방법, 예를 들면, PCR을 개발함으로써, DNA 분석 메커니즘(705, 715, 725)을 이용하여 특정 균주의 실체, 독성 유전자의 존재, 항생제 저항성 마커의 존재를 확인할 수 있다. 한가지 실례에서, DNA 분석 메커니즘(705, 715, 725)은 PCR과 CE를 포함한다.
다양한 구체예에 따라, 면역친화성 포획 챔버(703, 713, 723)는 PCR 챔버와 통합되지만 CE 메커니즘은 독립적으로 유지된다. 면역포획과 핵산 분석의 조합은 개별 측정법의 감도와 특이성을 극적으로 강화시킨다.
비병원성 균주로부터 병원성 균주를 유전적으로 구별하는 능력은 여러 분야에서 중요하다. 프론트엔드(front end)로서 면역포획과 PCR 분석의 조합은 입력 박테리아 개체군의 현저한 정화(purification)를 제공하여 불순한 복합 “실세계”샘플에서 종종 발견되는 PCR 저해물질의 존재에 관한 우려를 해결한다. 다양한 구체예에 따라, 병원균 검출 시스템은 입력 표적 집단의 정량화가 유지되고 보고되도록 적은 사이클 횟수(비-점근적) 양식으로 PCR을 수행하도록 설정된다. 많은 실례에서, 처리된 샘플은 이후 CE 분석에 제공될 수 있다. 현대적인 마이크로유체 기술의 이용은 저렴하고 신속하며 로버스트 측정 시스템을 결과하는데, 상기 시스템은 작고 휴대가능하며 작동을 위하여 최소한의 파워, 자원, 기술을 요한다.
통합된 면역친화성 포획 챔버는 병원균 분석기에 포함된다. 다양한 포획 메커니즘, 예를 들면, 프릿(frit), 비드, 겔, 모노리스, 중합체가 이용될 수 있다. 도 8과 9는 실리카 프릿 또는 비드를 이용하여 수행되는 면역포획 챔버를 보여주는 도표이다. 다양한 구체예에 따라, 면역포획 챔버는 실리카 분말과 규산나트륨 접합제의 혼합물로 와이퍼 구멍을 충전시킴으로써 제조된 일련의 실리카 프릿을 보유한다. 탈수와 정화직후, 규산염이 실리카 겔로 축합되고, 실리카 프릿(801, 803, 805, 807)이 형성된다.
다양한 구체예에 따라, 1.1 ㎜ 두께 유리 와이퍼에 형성된 각 실리카 프릿은 1 ㎜ 직경이다. 면역포획 챔버는 분석물을 도입하고 배출하기 위하여 채널(821)에 연결된다. 인-와이퍼 프릿은 막(811과 813) 및 밸브와 펌프 구조를 보유하는 장치에 쉽게 통합될 수 있다. 도 8에서, 4개의 실리카 프릿(801, 803, 805, 807)은 막(811과 813)에 의해 밀폐된다. 각 프릿의 넓은 실리카 표면은 광범위한 유기실란(organosilane) 시약에 의한 화학적 유도체화에 적합하다. 장치 구성을 더욱 단순화시키기 위하여, 모노리스 와이퍼는 장치의 나머지 부분에 비-열적 PDMS 결합에 앞서 화학적으로 유도체화될 수 있다.
한가지 실례에서, 프릿 또는 비드 1.5㎛와 같은 메커니즘은 다양한 마크로 종류, 예를 들면, 포자와 박테리아의 포획이 가능한 포획 챔버에 제공된다. 많은 마크로-종류의 고형-상 포획은 당업자에게 공지되어 있으며 Weimer, B.C., M. K. Walsh, C. Beer, R. Koka, and X. Wang, 2001 Solid Phase Capture Of Proteins, Spores; Bacteria. Appl Environ. Microbiology, 67:1300-1307에 상세하게 특성화되어 있다. 일부 실례에서, 포획용 비드 시약을 이용하기 위하여, 챔버는 비드 도입 채널뿐만 아니라 비드 스톱(bead stop)을 제공하는 웨어 구조(weir structure)를 이용하여 변경된다. 계면동전기 비드 베드 패킹(electrokinetic bead bed packing)과 웨어 비드 트래핑(weir bead trapping)은 당업자에게 공지되어 있다. 대안으로, 웨어가 없는 챔버에 면역기능화된 자성 비드가 도입될 수도 있다.
도 9는 모노리스가 더 이상 밀폐되지 않은 개방 밸브를 보여주는 도표이다. 다양한 구체예에 따라, 채널(921)을 따라 프릿(931, 933, 935, 937)을 통하여 분석물이 유동되도록 공기 진공 압력이 일부분(901, 903, 905, 907, 909)에 가해진다. 제조된 장치에 임의 숫자의 프릿이 포함될 수 있다.
도 1OA는 분석물의 포획을 보여주는 도표이다. 다양한 구체예에 따라, 일련의 면역포획 챔버를 통하여 올리고뉴클레오티드, 단백질, 세포 등을 함유하는 분석물 용액을 펌핑하는데 3개의 막 밸브(1OO1, 1003, 1005)를 보유하는 펌프(1000)이 이용된다. 챔버는 목표 표적을 포획하는데 다양한 메커니즘을 이용할 수 있다. 면역포획 챔버에서 포획되는 목적 대상은 이후 표적이라 한다. 표적을 운반하는 유체 또는 물질은 이후 분석물이라 한다. 한가지 실례에서, 표적은 유체 분석물에 존재하는 살모넬라(Salmonella) 또는 리스테리아(Listeria)이다.
다른 실례에서, 각 포획 챔버는 표적 분자에 선택적으로 결합되는 올리고뉴클레오티드 탐침을 함유하는 점성 중합성 매트릭스로 충전된다. DNA 분석의 경우에, 높은 염 농도에서 프라이머와 중합효소 시약을 비롯한 Sanger DNA 서열화 신장 산물은 공유 올리고뉴클레오티드 탐침을 함유하는 고정된 아크릴아마이드 매트릭스를 포함하는 면역포획 챔버를 통하여 전기영동된다. 포획 서열은 DNA 증폭 산물이 탐침에 의해 포획되는 경우에만 선택되지만, 프라이머와 중합효소 시약은 염과 함께 장치를 통과한다. 이로 인하여 면밀한 분석의 관점에서 마주치게 되는 복작하고 불순한 혼합물로부터 표적 분자를 정제하는 것이 필요하다.
기능화된 중합성 포획 매트릭스로 마이크로포획 챔버의 제조를 위한 대안적 방식은 10-20 ㎛ 범위의 구멍을 갖는 모노리스의 제조 및 기능성 중합체의 얇은 가교결합된 층에 의해 변형된 넓은 미세가공 요소(ca. 100 ㎛) 표면을 갖는 챔버의 제조를 수반한다. 이런 방식은 비드가 빈번하게 포획 챔버에 용이하게 채워지지 않고 비드 베드가 종종 일상적 작동에서 충분히 기계적으로 안정화되지 않다는 점에서 유용하다. 다양한 구체예에 따라, 다공성(10-20 ㎛) 표면 기능화된 중합체 모노리스의 성형된 블록은 단량체와 구멍발생 용제를 함유하는 전구 혼합물의 광 중합화에 의해 포획 챔버 내에 직접적으로 형성된다.
중합화 과정이 UV-광을 이용하여 달성되기 때문에, 다공성 중합체는 사진식각공정(photolithography)을 이용하여 마이크로유체 장치의 원하는 영역에 형성될 수 있다. 전구 혼합물로 충전된 유리 칩을 이용한 이런 “마이크로식각”중합화 공정의 동역학은 특성화되었고 당업자에게 공지되어 있다(Yu, C., F. Svec, and J. M. J. Frechet 2000. Towards stationary phases for chromatography on a microchip: Molded porous polymer monoliths prepared in capillaries by photoinitiated in situ polymerization as separation media for electrochromatography. Electrophoresis, 21:120-127; Yu, C., M. Xu, F. Svec, and J. M. J. Frechet 2002. Preparation of monolithic polymers with controlled porous properties for microfluidic chip applications using photoinitated free radial polymerization. J. Polymer Sci., 40:755). 유사하게, 장치에서 모놀리식 재료의 정확한 위치 및 이의 표면 화학은 당업자에게 공지된 바와 같이 조절될 수 있다(Rohr, T.C, C. Yu, H.M. Davey, F. Svec, and J.M. J. Frechet 2001. Simple and; efficient mixers prepared by direct polymerization in the channels of microfluidic chips. Electrophoresis, 22:3959). 모놀리식 중합체의 다공성 특성에서 조절은 구멍발생 용제의 조성을 조정함으로써 달성할 수 있다.
모노리스, 또는 미세가공 요소를 포함하는 표면이 이용되는 경우에, 동일한 이식 방식을 이용하여 원하는 결합 요소를 도입할 수 있다. 목적이 이들 모노리스의 구멍 표면에 항체를 고정시키는데 있기 때문에, 이식된 화학물질은 생물중합체와 용이하게 반응하도록 지정된다. 한가지 실례에서, 표면 이식편에 통합된 2-비닐-4,4-디메틸아즐락톤 단위가 단백질과 신속하게 반응할 수 있다. 이런 메커니즘은 당업자에게 공지되어 있다(Peterson, D.S., T. Rohr, F. Svec, and J.M. J. Frechet. 2002. Enzymatic microreactor-on-a-chip: protein Mapping using trypsin immobilized on porous polymer monoliths molded in channels of microfluidic devices. Anal. Chem., 74:4081:4088). 변형되는 표면(다공성 모노리스, 또는 미세가공 요소)은 단량체 용액에 함침하고, 장치는 UV 광으로 조사(irradiation)하여 미리선택된 영역에서 이식(grafting)을 달성할 수 있다. 표면 기능화의 정도는 반응 용액에서 단량체의 농도, 조사 시간, UV 광의 강도에 의해 조절된다.
다른 구체예에서, 2-비닐-4,4-디메틸아즐락톤, 에틸렌 디메타크릴레이트, 아크릴아마이드 또는 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트로 구성되는 다공성 중합체 모노리스에 트립신이 고정된다. 아즐락톤 기능기는 효소의 아민과 티올기에 용이하게 반응하여 안정적인 공유 결합을 형성한다. 일부 실례에서, 모노리스의 최적화된 다공성 특성은 매우 낮은 배압(back pressure)을 결과하는데, 이는 용액으로부터 효소의 고정화 및 기질 용액의 후속 분석을 실행하는데 간단한 기계적 펌핑의 이용을 가능하게 한다. 이들 반응기의 Michealls-Menten 동역학적 특성은 저분자량 기질, 예를 들면, N-벤조일-L-아르기닌 에틸 에스테르를 이용하여 조사할 수 있다.
고정화 변수, 예를 들면, 용액에서 트립신의 농도와 모노리스에서 아즐락톤 기능기의 비율의 효과; 효소 활성에 대한 반응 시간의 효과; 반응기에서 기질 유속과 체류 시간과 같은 공정 변수(process variable)의 효과를 면밀하게 조사하였다. 칩에서 효소 마이크로반응기의 단백분해 활성은 기질로 사용된 형광 표지된 카제인의 절단으로 서로 다른 유속에서 확증되었다. 또한, 모놀리식 마이크로반응기의 뛰어난 성능이 단지 11.7초의 체류 시간을 허용하는 0.5 ㎕/min의 빠른 유속에서 미오글로빈의 절단으로 확증되었다. 이후, 절단물은 MALDI-TOFMS를 이용하여 특성화시켰는데, 153개의 가능 펩티드 단편 중에서 102개가 67%의 서열 범위(sequence coverage)를 갖는 것으로 확인되었다.
마이크로 전체 분석 시스템(Ptas)을 산출하기 위한 새로운 미세가공된 분석 장치의 개발과 이들의 통합에 상당한 노력이 경주되었다. 이들 시스템은 전체 크기 계기보다 증가된 처리량, 줄어든 샘플과 시약 소비, 작아진 크기, 줄어든 운영 경비의 가능성을 제공한다. 마이크로유체 장치의 다양한 적용 중에서, 분석 기술, 예를 들면, 전기영동, 전기크로마토그래피, 효소를 수반하는 측정법, 면역-측정법은 이런 형식에서 이미 확증되었다. 마이크로유체 칩 기술의 부인할 수 없는 성공에도 불구하고, 일부 문제점은 여전하다. 가령, 대부분의 마이크로유체는 열린 채널 구조를 특징으로 한다. 결과적으로, 이들 채널은 상당히 작은 비표면적(surface-to-volume ratio) 비율을 보인다. 이들은 크로마토그래피 분리, 고형-상 추출, 고체 표면과의 상호작용에 의존하는 불균질 촉매 작용과 같은 적용에서 심각한 문제가 될 수 있다. 원하는 상호작용을 제공하는데 채널 벽만 이용될 수 있기 때문에, 마이크로장치는 소량의 화합물만을 처리할 수 있다.
도 10B는 2차원 분석 시스템의 이용을 보여주는 도표이다. 모노리스(1027)이 밸브(1001, 1003, 1005)를 보유하는 펌프에 의해 제공된 표적을 포획한 이후, 모노리스(1027)은 밀폐된다. 한가지 실례에서, 각 챔버는 가열하여 이중 가닥 DNA를 소산시키고 단일 가닥 DNA 산물을 산출한다. 다양한 구체예에 따라, 정제는 120초 동안 진행되고, 3 ㎕의 최초 부피로부터 20 nL로 200배 농축을 달성할 수 있다. 각 라인(1011, 1013, 1015, 1017, 1019, 1021)은 추가적인 분석 단계를 위하여 포획된 표적을 조절하거나 펌핑하는 밸브를 보유한다.
한가지 실례에서, 포획된 표적은 검사 장치에서 PCR과 CE 분석에 제공된다. 포획된 표적은 열 또는 pH 변화와 같은 메커니즘을 이용한 DNA 분석을 위하여 방출될 수 있다. 이런 통합된 검사 장치의 기본 구조는 1) 미세가공 전열기와 온도 센서를 포함하는 유리 기질에 식각된 면역포획 챔버; 2) 목표 세포의 용해로부터 수득된 DNA의 증폭을 위한 100 300 nL의 중합효소 연쇄 반응 챔버; 3) PCR 앰플리콘의 분리와 검출을 위한 유리 기질에 식각된 모세관 전기영동 마이크로채널을 포함한다.
선택적인 4번째 품목인 통합된 DNA 사전농축/정화 챔버 역시 필요한 경우 CE 마이크로채널로의 주입에 앞서, 방출된 병원균 게놈 DNA의 정제를 위한 장치 또는 증폭된 DNA의 탈염과 사전농축을 위한 장치에 추가될 수 있다. 이전의 연구에서 PCR 앰플리콘이 성공적인 분석을 위하여 CE 마이크로채널에 직접 주입되어, 이런 부가적 복합성의 필요성을 잠재적으로 방지할 수 있는 것으로 밝혀지긴 했지만, 이런 정제는 고품질의 전기영동도(electropherogram)를 필요로 한다. 이런 앰플리콘 정제는 올리고뉴클레오티드 포획 매트릭스 화학을 이용하여 달성할 수 있다. 게놈 DNA를 정제할 필요가 있는 경우에, 정화 챔버는 카르복실환된 실리카 비드로 충전되고, PCR에 앞서 박테리아 DNA에 대한 일반적인 포획 매트릭스로서 이용될 수 있다.
한가지 통합 방식은 면역포획, 주형 정제, PCR, 앰플리콘 정화, CE를 유리 칩에서 개별 모듈로서 간단하게 수행하는 것이다. 이후, 이들 모듈은 마이크로채널과 다양한 PDMS 밸브 구조를 이용하여 서로 조화시킨다. 별개의 면역포획과 PCR 반응기가 배열된 병원균 분석 칩의 개략도를 도 11에 제시한다. 이런 통합된 병원균 검출 시스템은 면역친화성 포획 챔버(1101)을 보유한다. 분석물은 면역친화성 포획 챔버(1101)을 통하여 병원균 검출 시스템에 도입된다. PCR 챔버(1103)은 면역친화성 포획 챔버(1101)에 결합되고, 면역친화성 포획 챔버(1101)에 의해 포획된 표적을 수용한다. CE 채널(1105)는 추가 분석을 위하여 PCR 챔버(1103)에 결합된다. 미세가공된 전극(1113)은 전압차(voltage differential)를 제공하는데 적합하다. 면역포획 챔버 및/또는 PCR 챔버에 결합된 전열기(표시하지 않음) 역시 제공된다. 다양한 밸브가 전체 통합 시스템에서 분석물의 흐름을 조절한다. 다양한 구체예에 따라, 밸브는 모놀리식 밸브이다.
면역포획, PCR, CE, 정화를 장치상의 별개의 모듈로서 제공하는 것이 합리적인 전략이긴 하지만, 다양한 구체예에 따라 조장되는 DNA 단편의 포획 효율, PCR 효율, 고감도 분리는 덜 복잡한 장치가 이용될 수 있음을 암시한다. 면역포획과 PCR이 별개의 챔버에서 수행될 수 있긴 하지만, 한가지 실례에서, 면역포획과 PCR을 병합하여 장치와 공정을 단순화시킬 수 있다. 이런 실례에서, PCR은 고체 기질 및 고형-상 면역포획 시약으로부터 성공적으로 수행될 수 있다. 한가지 실례에서, PCR은 면역-표지된 비드를 이용하여 수행될 수 있다.
도 12는 병합된 면역포획과 PCR 챔버(1201)을 보여주는 도표이다. 다양한 구체예에 따라, 병합된 챔버는 나노리터 챔버 내에서 조립된 통합된 저항 가열 메커니즘(resistance heating mechanism)(표시하지 않음) 및 측온저항체(resistance temperature detector, RTD)(1205)를 보유한다. 일부 실례에서, 분석물은 입력(1211) 및 막 밸브(1221)을 통하여 도입된다. 목적 병원균은 압력 구동된 유동을 이용하여 챔버(1201) 내에서 고정되고, 폐기물은 밸브(1223)을 통하여 출력(1213)에서 수집된다. 병원균을 고정시킨 이후, 챔버(1201)는 완충액으로 씻어내어 느슨하게 부착된 세포 또는 비-특이적으로 결합된 병원체를 제거한다.
PCR 완충액은 최초 샘플 입력(1211) 또는 별개의 지정된 입력을 통하여 도입된다. 챔버에서 목적 병원균에 따라, 화학적 용해제가 PCR 완충액에 직접 포함될 수 있다. 용해제 및/또는 PCR 완충액의 도입이후, 포획/PCR 챔버에서 통합된 전열기(1203)은 샘플의 온도를 병원균이 포획 매트릭스로부터 동시에 방출되고 병원체의 종류에 따라 용해되는 온도로 상승시키는데 이용된다.
가장 간단하고 가장 효과적인 용해 방법은 가열/냉각 사이클을 간단하게 수행하는 것이다. 그램 네거티브 박테리아와 일부 진핵 세포는 외막이 얇아 가열 단독 또는 적은 농도의 화학적 용해 용액과 병용된 가열을 이용한 용해에 더욱 취약하다. 일부 경우, 예를 들면, 포자 또는 그램 파지티브 박테리아에서는 PCR을 간섭하는 더욱 공격적인 용해제의 이용이 필요하다. 가령, 일부 난분해성 그람 양성 스타필로코커스(Staphylococcal) & 스트렙토코커스(Streptococcal) 균주를 용해시키기 위하여 라이소자임, 단백분해효소 K, 리소스타핀(lysostaphin), 무타놀리신(mutanolysin)이 개별적으로 또는 동시에 요구된다. 이들 경우에, 별개의 면역포획 챔버의 이용 및 정화/사전농축 챔버의 추가는 PCR 증폭이전 세포 용해이후 DNA의 중간 포획을 가능하게 한다.
이런 설계에서, 포획과 용해이후 추출된 DNA는 카르복실 비드로의 흡수에 의해 보관용 정화 챔버로 전기영동적으로 이동될 수 있다. 정제된 DNA는 열 또는 이온 강도에서 변화를 이용하여 정화 챔버로부터 방출되고, 증폭용 PCR 챔버로 전기영동적으로 운반될 수 있다. 용해된 세포로부터 DNA가 PCR 완충액을 포함하는 챔버에 일단 제공되면, 방출된 유전 물질에서 미세가공 전열기와 온도 센서를 이용하여 PCR을 직접 수행할 수 있다.
일부 경우에, 포획과 PCR에 단일 챔버의 병합적 이용은 복잡성 또는 PCR 저해로 인하여 문제가 발생한다. 이들 특정 경우에, 상기 2 단계를 단순하게 분리할 수 있다. 일부 실례에서, 이는 포획 매트릭스 또는 비드의 존재가 PCR 반응을 저해하거나 또는 입력 샘플이 세척되거나 중화될 수 없는 PCR 저해물질을 발생시키는 경우에 수행된다. 이런 경우에, 방출된 DNA는 포획 챔버에서 용해된 박테리아로부터 분석용 개별 PCR 반응기로 펌핑되거나 전기영동될 수 있다.
PCR의 완결 직후, 앰플리콘은 원하는 분석에 따라 분리 매트릭스에 담긴 삽입용 염료(intercalating dye), 또는 형광 표지된 프라이머와 변성 분리 매트릭스를 이용하여 분리와 검출용 CE 마이크로채널에 직접 주입될 수 있다. 일부 경우에, CE 마이크로채널로의 주입에 앞서, 증폭된 DNA를 탈염하고 농축하기 위한 DNA 정화 챔버가 도입된다. 정화는 증폭된 DNA를 정화 챔버로 전기영동함으로써 달성하는데, 여기서 상기 DNA는 카르복실화된 비드 또는 올리고뉴클레오티드 포획 매트릭스(원하는 표적에 상보적인 포획 올리고)에 결합된다. 결합 및 후속의 세척과 마이크로 전열기를 이용한 온도 의존성 방출이후, 분리와 검출용 CE 마이크로채널을 교차하는 주입을 통한 상기 농축되고 탈염된 PCR 앰플리콘의 전기영동을 수행한다.
병원균 검출과 분석 시스템을 구축하는 모놀리식 막 밸브를 이용하기 위한 장치 배치는 실질적으로 변경될 수 있다. 도 13A는 병원균 검출과 분석 시스템의 설계의 한가지 실례를 보여주는 도표이다. 상기 설계는 채널층(1303), 경유층(1305), 다기관 층(1309)로 구성되는 3가지 유리층을 포함한다. PDMS 막층은 경유층(1305)와 다기관 층(1309) 사이에 제공된다. 다기관 층(1309)는 밸브 메커니즘의 조절이 가능하도록 진공 압력을 막(1307)에 가하는 메커니즘을 보유한다.
전기 접속이 층(1301)에 제공되고, 다기관 척(chuck) 층이 층(1311)에 포함된다. 채널층(1303)은 와이퍼의 상부면에서 전열기뿐만 아니라 면역포획/PCR/정화 챔버와 CE 마이크로채널을 보유한다. 다양한 구체예에 따라, 채널층(1303)은 밸브 경유(valve via)로 기능하는 천공된 유리 구멍을 보유하는 얇은 유리 와이퍼(1305)에 열에 의해 결합된다. PDMS 밸브/펌프 막(1307)은 이런 다중층 스택에 가역적으로 또는 비가역적으로 결합된다. 바닥 식각된 다기관 층(1309)는 장치상의 밸브와 펌프에 진공 또는 압력을 전달한다.
온도 조절 요소를 제조하는데 있어 기존 박막 기술의 이용은 검사 장치의 구성에 실용적인 일차 접근법을 제공한다. 하지만, 이런 장치의 제조 복잡성은 인듐 주석 산화물(indium tin oxide, ITO) 전열기의 이용으로 감소될 수 있다. ITO 전열기는 낮은 저항성, 광학적 투명성, 유리 기질과의 융화성으로 인하여 널리 알려져 있다. 이들 전열기는 온도 센서와 동일한 와이퍼에 증착함으로써, 전열기를 형성하기 위한 배면 제조와 전기도금(electroplating)의 필요를 방지할 수 있다. 전열기는 최적 열 전달을 위하여 챔버 내부에 직접 배치되거나 유리 와이퍼를 통하여 열에너지를 전달하기 위하여 챔버 외부에 배치될 수 있다. 또한, ITO의 최적 투명도는 샘플 또는 PCR 앰플리콘의 시각화 또는 검출을 간섭하지 않으면서 유체 마이크로채널에서 전기 전열기 리드(lead)의 전달을 가능하게 한다.
도 13B는 다양한 구체예에 따른 미세가공 공정을 보여주는 도표이다. 미세가공 공정은 1381과 1383에 나타낸다. 일부 실례에서, 유리 와이퍼(550 ㎛ 두께 D263, Schott, Yonkers, NY)는 한 측면에서 무정형 실리콘의 2000 Å 스퍼터 증착에 앞서, DC 마그네트롬 스퍼트링(UHV Sputtering, San Jose, CA)에 의해 정화된다. 감광액(Shipley 1818, Marlborough, MA)은 회전되고 접촉 정렬기(Karl Suss, Waterbury Center, VT)에 의해 사진식각공정으로 패턴화되며, 기초 실리콘 식각 마스크는 평행판 반응성 이온 식각(RIE) 시스템(Plasma Therm, St. Petersburg, FL)에서 SF6을 이용하여 선택적으로 제거될 수 있다.
일부 실례에서, 유체 채널, 전기영동 채널, PCR 챔버는 49% 불산(hydrofluoric acid)에서 36 ㎛ 깊이로 식각된다. PDMS 밸브용 저장소 접근 구멍(1.5 ㎜ 직경)과 유체 경유 구멍(0.020" 직경)은 CNC 분쇄기(Flashcut CNC, Menlo Park, CA)를 이용하여 다이아몬드-첨단 드릴 비트로 천공된다. 이후, 와이퍼 절단 장치(wifer dicing saw)로 와이퍼를 주사기모양으로 절단하여 2개의 20 ㎜ x 75 ㎜ 슬라이드를 형성한다.
RTD와 전극을 형성하기 위하여, 먼저 550 ㎛-두께 D263 와이퍼를 200 Å Ti와 2000 Å Pt(UHV)로 스퍼터피복할 수 있다. 진한 감광액(Shipley(SJR 5740), Marlborough, MA)은 회전되고, 접촉 정렬기(Suss Microtec, Waterbury Center, VT)에 의해 패턴화된다. 다양한 구체예에 따라, 감광액은 70℃에서 2시간동안 하드 베이킹(hard baking)된다. 금속은 뜨거운 왕수(hot aqua regia)(3:1 HCl:HNO3, 90℃)로 식각되어 RTD 요소를 형성할 수 있다. 통합된 전열기는 먼저 200 Å Ti와 2000 Å Pt의 다층 박막을 RF 스퍼트링(Perkin Elmer, Wellesley, MA)을 이용하여 RTD 와이퍼의 배면에 증착함으로써 형성된다. 진한 감광액은 회전되고, 와이퍼는 배면 접촉 정렬기(Suss)에 의해 패턴화되고 하드 베이킹된다. 아황산금 도금 용액(Technic(TO 25 E), Anaheim, CA)을 이용하여 4.3 mA/㎠으로 23분동안 5 ㎛ 두께로 금을 Ti/Pt 시드층(seed layer)에 전기도금하여 전열기 리드를 형성한다.
다양한 구체예에 따라, 감광액은 제거되고, 배면은 진한 감광액을 이용하여 재-패턴화된다. 가열 요소는 이온 빔 식각 시스템(Veeco Instruments, Plainview, NY)을 이용하여 Ti/Pt 시드층으로 식각된다. RTD/전열기 와이퍼는 2개의 25 ㎜ x 75 ㎜ 슬라이드(Disco)로 절단된다. 일부 실례에서, 천공된 채널 와이퍼는 프로그램가능 진공 화로(Centurion VPM, J.M. Ney, Yucaipa, CA)를 이용하여 RTD/전열기 와이퍼에 열에 의해 결합된다. 단일 면역포획, PCR, CE 시스템이 기질에 포함될 수 있지만, 본 발명의 기술은 임상 진단에 이용되는 병렬 면역포획, PCR, CE 시스템을 개발하는데 유효하다. 한가지 실례에서, 휴대가능 병원균 분석기는 한 샘플에서 3가지 서로 다른 병원균의 검출을 지향하는 3가지 연속 면역포획/PCR 시스템을 보유한다. 3가지 시스템을 위한 유체 조절 시스템, 전열기용 전기 회로, 온도 센서, 전기영동의 병렬화는 간단하고, 단일 현미경 슬라이드는 3개의 완전 병렬 시스템을 제조할 만큼 충분한 표면 공간을 보유한다.
다른 실례에서, 임상 진단에 이용되는 대규모 병렬 면역포획/PCR 시스템이 제공된다. 복수 개체 또는 개체군에서 복수의 상이한 병원체를 분석하는 능력은 감염성 병원체를 확인하고 역학(疫學)적으로 추적하는 강력한 방법을 제공한다. 도 14는 방사상 병렬 면역포획/PCR 장치(1400)의 일부분의 도표이다. 회전축 주변에 정렬된 복수의 면역포획과 DNA 분석 메커니즘을 보유하는 임의의 시스템 또는 장치는 방사상 병렬 장치라고 한다.
다양한 구체예에 따라, 이런 설계는 CE 분석기와 통합된 유일 면역포획/PCR 챔버(1423)을 각각 보유하는 여러 쌍의 분석기 어레이를 포함한다. 샘플은 장치의 일정한 서브세트 내에서 모든 챔버를 순차적으로 이동함으로써 복수 병원체의 연속 포획이 가능하다. 장치의 개별 서브세트(1401, 1403, 1405, 1407, 1409, 1411)은 서로 다른 물질을 병렬로 분석할 수 있다. 저장소(1447과 1445)는 비드 입력과 비드 소모를 제공한다. 저장소(1443과 1441)은 각각 공통 모세관 전기영동 캐소드 저장소와 소모 저장소이다.
챔버는 직렬된 면역친화성 포획을 위하여 서로 연결된다. 밸브(1431과 1433)은 직렬 루프에서 챔버를 밀폐한다. 밸브(1435와 1437)는 비드 도입과 소모 채널로부터 챔버를 밀폐한다. CE 마이크로채널은 입증된 회전 공초점 형광 스캐너(표시하지 않음)를 이용한 검출을 위하여 공통 중심 아노드에 연결된다. 병합된 포획 챔버(1423)와 리드를 포함하는 전열기(1451)의 병렬 어레이 및 밸브와 펌프의 로버스트 어레이의 개발이 제공된다. 챔버(1423)과 연결된 전열기와 온도 센서가 분석 채널에서 병렬로 작동하기 때문에, 단순한 고리 전열기의 이용이 더욱 바람직하다. 따라서, 효율적이고 효과적인 병렬 병원균 검출 시스템을 제공하는데 개별 전열기와 온도 센서가 더 이상 필요하지 않다.
편의를 위하여 상기한 다양한 성분과 공정이 단수로 기술되긴 했지만, 본 발명의 기술을 실행하는데 있어 복수 성분과 반복 공정이 이용될 수 있음은 당업자에게 명백하다.
본 발명이 특정 구체예를 중심으로 하여 기술되긴 했지만, 본 발명의 기술적 사상 또는 범위를 벗어나지 않는 이들 개시된 구체예의 형태와 상세에서 개변이 가능하다. 가령, 상기한 구체예는 다양한 재료를 이용하여 수행될 수 있다. 이런 이유로, 본 발명의 범위는 첨부된 특허청구범위에 의해 결정된다.

Claims (23)

  1. 다중 유체 채널의 각 채널을 따라 유체 흐름을 제어하는 다수의 다이어프램 펌프(diaphragm pump), 이때 각 유체 채널은 불연속(discontinuity)를 포함하며, 마이크로유체 구조는 공기 층(pneumatic layer)과 유체 층 사이에 끼인 탄성체 막을 포함하는 마이크로 유체(microfluidic) 구조에 있어서,
    여기서 공기 층은 막을 향한 최소한 하나의 공기 채널을 포함하는 제 1 표면과 유체 채널 불연속과 정렬된 벨브 지역을 포함하며;
    유체 층은 막을 향한 다수의 유체 채널을 포함하는 제 2 표면을 포함하며;
    탄성체 막은 유체 채널 불연속을 가로질러 유체 흐름을 정상적으로 방해하며;
    최소한 하나의 공기 채널에 진공을 가하면 막이 편향되어 유체 채널 불연속을 가로질러 유체의 흐름을 허용하여 다수의 다이어프램 벨브가 형성되고; 그리고
    한 개의 공기 채널은 상이한 다수의 유체 채널에서 유체 흐름을 제어하는 다수의 다이어프램 벨브를 작동시키는 것을 특징으로 하는 마이크로 유체(microfluidic) 구조.
  2. 청구항 1에 있어서,
    제 1 마이크로유체 채널; 그리고
    제 2 마이크로유체 채널을 더 포함하며,
    제 1 마이크로유체 채널 및 제 2 마이크로유체 채널은 제 1 다이어프램 벨브에서 만나고, 그리고
    제 1 다이어프램 벨브는 벨브가 열리거나 닫힐 때 제 1 채널을 따라 유체가 흐르게 되고, 벨브가 열린 상태에서는 제 1 과 제 2 채널 사이로만 흐르도록 형성되는 것을 특징으로 하는 마이크로유체 구조.
  3. 청구항 1에 있어서,
    공통 다이어프램 벨브에서 교차하는 최소한 세개의 마이크로유체 채널을 포함하는 라우터(router)를 더 포함하며, 세개 채널의 각각을 따라 유체 흐름은 독립적으로 작용가능한 다이어프램 벨브에 의해 조절되며, 다이어프램 벨브는 공기 채널에 의해 작동되는 것을 특징으로 하는 마이크로유체 구조.
  4. 마이크로유체 회로(microfluidic circuit)를 포함하는 마이크로유체 구조에 있어서,
    회로는 제 1 다이어프램 벨브에서 만나는 제 1 마이크로유체 채널 및 제 2 마이크로유체 채널을 포함하고, 그리고
    다이어프램 벨브는 벨브가 열리거나 닫힐 때 제 1 채널을 따라 유체가 흐르게 되고, 벨브가 열린 상태에서는 제 1 과 제 2 채널 사이로만 흐르도록 형성되는 것을 특징으로 하는 마이크로유체 구조.
  5. 청구항 4에 있어서, 회로는 다수의 제 2 채널을 포함하며, 각 채널은 다이어프램 벨브에서 제 1 채널과 만나고, 각 벨브는 벨브가 열리거나 닫힐 때 제 1 채널을 따라 유체가 흐르게 되고, 벨브가 열린 상태에서는 제 1 과 제 2 채널 사이로만 흐르도록 형성되는 것을 특징으로 하는 마이크로유체 구조.
  6. 청구항 4 또는 5에 있어서, 다수의 마이크로유체 회로를 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로유체 구조.
  7. 청구항 4-6중 임의의 한 항에 있어서, 다이어프램 벨브는 공기 채널에 의해 작동되며, 그리고 마이크로유체 구조는 공기층 표면에 공기 채널을 포함하는 공기 층과 마이크로유체 채널을 포함하는 유체 층 사이에 끼여 있는 탄성체 막을 포함하며, 그리고 공기 채널을 통하여 막에 공기 압력이 제공되어 벨브가 작동되는 것을 특징으로 하는 마이크로유체 구조.
  8. 청구항 7에 있어서, 상이한 회로에서 다이어프램 벨브는 연결된 공기 채널에 의해 조절되는 것을 특징으로 하는 마이크로유체 구조.
  9. 청구항 4-8중 임의의 항에 있어서, 진공을 가하여 벨브를 개방하는 것을 특징으로 하는 마이크로유체 구조.
  10. 청구항 5-9중 임의의 항에 따른 장치를 이용하여 제 1 채널에 있는 분석물(analyte)을 다수의 제 2 채널에 분배하는 것을 특징으로 하는 마이크로유체 구조.
  11. 공통 다이어프램 벨브에서 교차하는 최소한 세개의 마이크로유체 채널을 포함하는 라우터(router)를 포함하는 마이크로유체 구조에 있어서,
    세개 채널의 각각을 따라 유체 흐름은 독립적으로 작용가능한 다이어프램 벨브에 의해 조절되며, 다이어프램 벨브는 공기 채널에 의해 작동되며, 그리고 마이크로유체 구조는 공기층 표면에 공기 채널을 포함하는 공기 층과 마이크로유체 채널을 포함하는 유체 층 사이에 끼여 있는 탄성체 막을 포함하며, 그리고 공기 채널을 통하여 막에 공기 압력이 제공되어 벨브가 작동되는 것을 특징으로 하는 마이크로유체 구조.
  12. 청구항 11에 있어서, 다수의 라우터를 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로유체 구조.
  13. 청구항 12에 있어서, 다수의 라우터 각각에서 벨브는 통상적으로 작동되는 것을 특징으로 하는 마이크로유체 구조.
  14. 청구항 11-13중 임의의 항에 있어서, 진공을 가하여 벨브를 개방하는 것을 특징으로 하는 마이크로유체 구조.
  15. 상이한 유체 흐름을 출력 벨브에서 하나의 흐름으로 동시에 병합하기 위하여 청구항 11-14항중 임의의 항에 따른 라우터내 두개 이상의 벨버를 작동시키는 것을 포함하는 방법.
  16. 단일 유체 유체 흐름을 출력 벨브에서 몇 가지 상이한 흐름으로 동시에 분배하기 위하여 청구항 11-14항중 임의의 항에 따른 라우터내 두개 이상의 벨버를 작동시키는 것을 포함하는 방법.
  17. 다수의 마이크로유체 채널의 각 채널을 따라 유체 흐름을 조절하는 정상적으로 개방된 다이어프램 밸브 다수를 포함하는 마이크로유체 구조에 있어서,
    각 벨브는 공기 채널에 의해 작동되며, 그리고 마이크로유체 구조는 공기층 표면에 공기 채널을 포함하는 공기 층과 마이크로유체 채널을 포함하는 유체 층 사이에 끼여 있는 탄성체 막을 포함하며, 그리고 공기 채널을 통하여 막에 공기 압력이 제공되어 벨브가 작동되는 것을 특징으로 하는 마이크로유체 구조.
  18. 청구항 17에 있어서, 공기 채널은 다수의 벨브를 작동시키는 연결된 공기 채널인 것을 특징으로 하는 마이크로유체 구조.
  19. 아래의 구성요소를 포함하는 모놀리식 장치(monolithic device)에 기초한 병원균 검출 시스템:
    모놀리식 장치에 통합된 복수의 면역포획 챔버, 상기 면역포획 챔버는 마이크로유체 채널을 통하여 면역포획 챔버에 제공된 표적을 포획하는 작업을 수행하고;
    면역포획 챔버와 연결된 복수의 DNA 분석 메커니즘, 상기 복수의 DNA 분석 메커니즘은 상기 모놀리식 장치에 통합되고, 상기 복수의 DNA 분석 메커니즘은 표적에서 DNA 분석을 수행한다.
  20. 청구항 19에 있어서,
    모놀리식 장치는 면역포획 챔버와 면역포획챔버에 연결된 마이크로유체 채널을 포함하는 유체 층, 공기 채널을 포함하는 공기 층, 그리고 유체 층과 공기 층 사이의 탄성체 층을 포함하며, 그리고 모놀리식 장치는 유체 채널에서 유체 흐름을 조절하는 정상적으로 닫힌 복수의 다이어프램 벨브를 포함하며, 공기 층에서의 양성 또는 음성 압력이 다이어프램 벨브를 작동시키는 것을 특징으로 하는 병원균 검출 시스템.
  21. 청구항 20에 있어서,
    각 채널은 최소한 세개의 다이어프램 블브를 포함하며, 각 벨브는 상이한 공기 채널에 의해 작동되며, 세개 벨브는 펌프 기능을 하는 것을 특징으로 하는 병원균 검출 시스템.
  22. 아래의 단계를 포함하는 병원균 분석 방법:
    모놀리식 마이크로유체 장치에 통합된 마이크로유체 채널을 통하여 복수의 면역포획 챔버에 유체 분석물(fluid analyte)을 제공하는 단계;
    면역포획 챔버에서 유체 분석물과 결합된 표적을 포획하는 단계;
    복수의 면역포획 챔버와 결합된 복수의 DNA 분석 메커니즘을 이용하여 표적에서 DNA 분석을 수행하는 단계, 상기 복수의 DNA 분석 메커니즘은 모놀리식 마이크로유체 장치에 통합된다.
  23. 청구항 22에 있어서,
    모놀리식 마이크로유체 장치는 면역포획 챔버와 면역포획챔버에 연결된 마이크로유체 채널을 포함하는 유체 층, 공기 채널을 포함하는 공기 층, 그리고 유체 층과 공기 층 사이의 탄성체 층을 포함하며, 그리고 모놀리식 마이크로유체 장치는 유체 채널에서 유체 흐름을 조절하는 정상적으로 닫힌 복수의 다이어프램 벨브를 포함하며, 공기 층에서의 양성 또는 음성 압력이 다이어프램 벨브를 작동시키는 것을 특징으로 하는 병원균 검출 시스템.


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Families Citing this family (475)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6048734A (en) 1995-09-15 2000-04-11 The Regents Of The University Of Michigan Thermal microvalves in a fluid flow method
US6036924A (en) 1997-12-04 2000-03-14 Hewlett-Packard Company Cassette of lancet cartridges for sampling blood
US6391005B1 (en) 1998-03-30 2002-05-21 Agilent Technologies, Inc. Apparatus and method for penetration with shaft having a sensor for sensing penetration depth
US6432290B1 (en) 1999-11-26 2002-08-13 The Governors Of The University Of Alberta Apparatus and method for trapping bead based reagents within microfluidic analysis systems
CA2290731A1 (en) * 1999-11-26 2001-05-26 D. Jed Harrison Apparatus and method for trapping bead based reagents within microfluidic analysis system
US7435392B2 (en) * 2000-02-03 2008-10-14 Acclavis, Llc Scalable continuous production system
US8641644B2 (en) 2000-11-21 2014-02-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Blood testing apparatus having a rotatable cartridge with multiple lancing elements and testing means
US6692700B2 (en) 2001-02-14 2004-02-17 Handylab, Inc. Heat-reduction methods and systems related to microfluidic devices
US7010391B2 (en) 2001-03-28 2006-03-07 Handylab, Inc. Methods and systems for control of microfluidic devices
US7323140B2 (en) 2001-03-28 2008-01-29 Handylab, Inc. Moving microdroplets in a microfluidic device
US6852287B2 (en) 2001-09-12 2005-02-08 Handylab, Inc. Microfluidic devices having a reduced number of input and output connections
US7829025B2 (en) 2001-03-28 2010-11-09 Venture Lending & Leasing Iv, Inc. Systems and methods for thermal actuation of microfluidic devices
US8895311B1 (en) 2001-03-28 2014-11-25 Handylab, Inc. Methods and systems for control of general purpose microfluidic devices
US9795747B2 (en) 2010-06-02 2017-10-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Methods and apparatus for lancet actuation
US9226699B2 (en) 2002-04-19 2016-01-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Body fluid sampling module with a continuous compression tissue interface surface
US9427532B2 (en) 2001-06-12 2016-08-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tissue penetration device
ATE485766T1 (de) 2001-06-12 2010-11-15 Pelikan Technologies Inc Elektrisches betätigungselement für eine lanzette
US7981056B2 (en) 2002-04-19 2011-07-19 Pelikan Technologies, Inc. Methods and apparatus for lancet actuation
CA2448902C (en) 2001-06-12 2010-09-07 Pelikan Technologies, Inc. Self optimizing lancing device with adaptation means to temporal variations in cutaneous properties
US8337419B2 (en) 2002-04-19 2012-12-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tissue penetration device
AU2002348683A1 (en) 2001-06-12 2002-12-23 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for lancet launching device integrated onto a blood-sampling cartridge
AU2002344825A1 (en) 2001-06-12 2002-12-23 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for improving success rate of blood yield from a fingerstick
US7025774B2 (en) 2001-06-12 2006-04-11 Pelikan Technologies, Inc. Tissue penetration device
ATE450209T1 (de) 2001-06-12 2009-12-15 Pelikan Technologies Inc Gerät und verfahren zur entnahme von blutproben
US20030108664A1 (en) * 2001-10-05 2003-06-12 Kodas Toivo T. Methods and compositions for the formation of recessed electrical features on a substrate
US8440093B1 (en) 2001-10-26 2013-05-14 Fuidigm Corporation Methods and devices for electronic and magnetic sensing of the contents of microfluidic flow channels
US7691333B2 (en) 2001-11-30 2010-04-06 Fluidigm Corporation Microfluidic device and methods of using same
WO2003085379A2 (en) 2002-04-01 2003-10-16 Fluidigm Corporation Microfluidic particle-analysis systems
US7229458B2 (en) 2002-04-19 2007-06-12 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7713214B2 (en) 2002-04-19 2010-05-11 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for a multi-use body fluid sampling device with optical analyte sensing
US9795334B2 (en) 2002-04-19 2017-10-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for penetrating tissue
US8360992B2 (en) 2002-04-19 2013-01-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for penetrating tissue
US7232451B2 (en) 2002-04-19 2007-06-19 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US8221334B2 (en) 2002-04-19 2012-07-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for penetrating tissue
US7371247B2 (en) 2002-04-19 2008-05-13 Pelikan Technologies, Inc Method and apparatus for penetrating tissue
US7717863B2 (en) 2002-04-19 2010-05-18 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7175642B2 (en) 2002-04-19 2007-02-13 Pelikan Technologies, Inc. Methods and apparatus for lancet actuation
US9314194B2 (en) 2002-04-19 2016-04-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tissue penetration device
US7291117B2 (en) 2002-04-19 2007-11-06 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US8702624B2 (en) 2006-09-29 2014-04-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Analyte measurement device with a single shot actuator
US8267870B2 (en) 2002-04-19 2012-09-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for body fluid sampling with hybrid actuation
US8579831B2 (en) 2002-04-19 2013-11-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for penetrating tissue
US7547287B2 (en) 2002-04-19 2009-06-16 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7909778B2 (en) 2002-04-19 2011-03-22 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7901362B2 (en) 2002-04-19 2011-03-08 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7491178B2 (en) 2002-04-19 2009-02-17 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7648468B2 (en) 2002-04-19 2010-01-19 Pelikon Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7976476B2 (en) 2002-04-19 2011-07-12 Pelikan Technologies, Inc. Device and method for variable speed lancet
US7892183B2 (en) 2002-04-19 2011-02-22 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for body fluid sampling and analyte sensing
US7674232B2 (en) 2002-04-19 2010-03-09 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7331931B2 (en) 2002-04-19 2008-02-19 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US8784335B2 (en) 2002-04-19 2014-07-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Body fluid sampling device with a capacitive sensor
US9248267B2 (en) 2002-04-19 2016-02-02 Sanofi-Aventis Deustchland Gmbh Tissue penetration device
US7892185B2 (en) 2002-04-19 2011-02-22 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for body fluid sampling and analyte sensing
US7297122B2 (en) 2002-04-19 2007-11-20 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
ATE479899T1 (de) * 2002-05-09 2010-09-15 Univ Chicago Einrichtugn und verfahren für druckgesteuerten plug-transport und reaktion
US7901939B2 (en) 2002-05-09 2011-03-08 University Of Chicago Method for performing crystallization and reactions in pressure-driven fluid plugs
US20030217923A1 (en) * 2002-05-24 2003-11-27 Harrison D. Jed Apparatus and method for trapping bead based reagents within microfluidic analysis systems
US20060073484A1 (en) 2002-12-30 2006-04-06 Mathies Richard A Methods and apparatus for pathogen detection and analysis
US8574895B2 (en) 2002-12-30 2013-11-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus using optical techniques to measure analyte levels
GB0307403D0 (en) 2003-03-31 2003-05-07 Medical Res Council Selection by compartmentalised screening
GB0307428D0 (en) 2003-03-31 2003-05-07 Medical Res Council Compartmentalised combinatorial chemistry
US20060078893A1 (en) 2004-10-12 2006-04-13 Medical Research Council Compartmentalised combinatorial chemistry by microfluidic control
US20050145496A1 (en) 2003-04-03 2005-07-07 Federico Goodsaid Thermal reaction device and method for using the same
US8828663B2 (en) 2005-03-18 2014-09-09 Fluidigm Corporation Thermal reaction device and method for using the same
US7476363B2 (en) 2003-04-03 2009-01-13 Fluidigm Corporation Microfluidic devices and methods of using same
CA2521171C (en) 2003-04-03 2013-05-28 Fluidigm Corp. Microfluidic devices and methods of using same
US7604965B2 (en) 2003-04-03 2009-10-20 Fluidigm Corporation Thermal reaction device and method for using the same
US7050660B2 (en) * 2003-04-07 2006-05-23 Eksigent Technologies Llc Microfluidic detection device having reduced dispersion and method for making same
EP2238892A3 (en) 2003-05-30 2011-02-09 Pelikan Technologies Inc. Apparatus for body fluid sampling
DK1633235T3 (da) 2003-06-06 2014-08-18 Sanofi Aventis Deutschland Apparat til udtagelse af legemsvæskeprøver og detektering af analyt
WO2006001797A1 (en) 2004-06-14 2006-01-05 Pelikan Technologies, Inc. Low pain penetrating
ES2661168T3 (es) * 2003-07-12 2018-03-27 Accelerate Diagnostics, Inc. Biodetección sensible y rápida
EP1654066B1 (en) 2003-07-31 2014-11-12 Handylab, Inc. Processing particle-containing samples
US7413712B2 (en) 2003-08-11 2008-08-19 California Institute Of Technology Microfluidic rotary flow reactor matrix
US8282576B2 (en) 2003-09-29 2012-10-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for an improved sample capture device
US9351680B2 (en) 2003-10-14 2016-05-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for a variable user interface
US20050095602A1 (en) * 2003-11-04 2005-05-05 West Jason A. Microfluidic integrated microarrays for biological detection
US7822454B1 (en) 2005-01-03 2010-10-26 Pelikan Technologies, Inc. Fluid sampling device with improved analyte detecting member configuration
WO2005065414A2 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for improving fluidic flow and sample capture
US20050176135A1 (en) * 2004-02-06 2005-08-11 Brian Jones Cassette for isolation, amplification and identification of DNA or protein and method of use
US20050221339A1 (en) 2004-03-31 2005-10-06 Medical Research Council Harvard University Compartmentalised screening by microfluidic control
DE102004021822B3 (de) * 2004-04-30 2005-11-17 Siemens Ag Verfahren und Anordnung zur DNA-Amplifikation mittels PCR unter Einsatz von Trockenreagenzien
DE102004021780B4 (de) * 2004-04-30 2008-10-02 Siemens Ag Verfahren und Anordnung zur DNA-Isolierung mit Trockenreagenzien
US8852862B2 (en) 2004-05-03 2014-10-07 Handylab, Inc. Method for processing polynucleotide-containing samples
US8470586B2 (en) 2004-05-03 2013-06-25 Handylab, Inc. Processing polynucleotide-containing samples
WO2005123950A2 (en) * 2004-05-19 2005-12-29 Massachusetts Institute Of Technology Perfused three-dimensional cell/tissue disease models
US8828203B2 (en) 2004-05-20 2014-09-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Printable hydrogels for biosensors
DE602005023608D1 (de) * 2004-05-21 2010-10-28 Given Imaging Ltd Vorrichtung, system und verfahren zur in-vivo-probenentnahme
US7799553B2 (en) * 2004-06-01 2010-09-21 The Regents Of The University Of California Microfabricated integrated DNA analysis system
EP1765194A4 (en) 2004-06-03 2010-09-29 Pelikan Technologies Inc METHOD AND APPARATUS FOR MANUFACTURING A DEVICE FOR SAMPLING LIQUIDS
US9775553B2 (en) 2004-06-03 2017-10-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for a fluid sampling device
EP2752874A1 (en) * 2004-06-07 2014-07-09 Fluidigm Corporation Method and apparatus for imaging a device under temperature control
US9477233B2 (en) * 2004-07-02 2016-10-25 The University Of Chicago Microfluidic system with a plurality of sequential T-junctions for performing reactions in microdroplets
ITBO20040420A1 (it) * 2004-07-07 2004-10-07 Type S R L Macchina per taglio e formatura di piattine metalliche
US7611840B2 (en) * 2004-08-03 2009-11-03 Agency For Science, Technology And Research Method and device for the treatment of biological samples
WO2006032044A2 (en) 2004-09-15 2006-03-23 Microchip Biotechnologies, Inc. Microfluidic devices
TWI273240B (en) * 2004-09-27 2007-02-11 Univ Nat Cheng Kung Reverse transcription polymerase chain reaction chip
GB0421529D0 (en) 2004-09-28 2004-10-27 Landegren Gene Technology Ab Microfluidic structure
US7968287B2 (en) 2004-10-08 2011-06-28 Medical Research Council Harvard University In vitro evolution in microfluidic systems
US7832429B2 (en) * 2004-10-13 2010-11-16 Rheonix, Inc. Microfluidic pump and valve structures and fabrication methods
US20080113354A1 (en) * 2004-11-12 2008-05-15 Yanggu Shi Methods and Compositions for High Sensitivity Fluorescent Mutation Detection with Mismatch Cutting Dna Endonucleases
US20080264863A1 (en) * 2004-12-03 2008-10-30 California Institute Of Technology Microfluidic Sieve Valves
KR100601975B1 (ko) * 2004-12-06 2006-07-18 삼성전자주식회사 펌프와 밸브를 이용한 혼성화 챔버의 교반 장치
US8652831B2 (en) 2004-12-30 2014-02-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for analyte measurement test time
US8985547B2 (en) * 2005-01-31 2015-03-24 President And Fellows Of Harvard College Valves and reservoirs for microfluidic systems
US9416883B2 (en) * 2005-06-30 2016-08-16 Koninklijke Philips N.V. Valve device
ITBO20050481A1 (it) * 2005-07-19 2007-01-20 Silicon Biosystems S R L Metodo ed apparato per la manipolazione e/o l'individuazione di particelle
AU2006283177B2 (en) * 2005-08-23 2011-11-17 University Of Virginia Patent Foundation Passive components for micro-fluidic flow profile shaping and related method thereof
AU2012200887B2 (en) * 2005-08-23 2015-02-12 University Of Virginia Patent Foundation Passive components for micro-fluidic flow profile shaping and related method thereof
US7938573B2 (en) * 2005-09-02 2011-05-10 Genefluidics, Inc. Cartridge having variable volume reservoirs
JP4830432B2 (ja) * 2005-09-30 2011-12-07 横河電機株式会社 化学反応用カートリッジおよびその使用方法
US8916375B2 (en) * 2005-10-12 2014-12-23 University Of Virginia Patent Foundation Integrated microfluidic analysis systems
ITBO20050646A1 (it) 2005-10-26 2007-04-27 Silicon Biosystem S R L Metodo ed apparato per la caratterizzazione ed il conteggio di particelle
JP2007136322A (ja) * 2005-11-17 2007-06-07 Konica Minolta Medical & Graphic Inc 反応物質同士の拡散および反応を効率化したマイクロリアクタ、およびそれを用いた反応方法
JP2009517650A (ja) * 2005-11-25 2009-04-30 コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ 有孔性膜及び未分岐チャネルを有するマイクロ流体素子
US8000981B2 (en) 2005-11-30 2011-08-16 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information
US20080178692A1 (en) * 2007-01-29 2008-07-31 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Fluidic methods
US20080241000A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems for pathogen detection
US20080210748A1 (en) 2005-11-30 2008-09-04 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware, Systems and methods for receiving pathogen related information and responding
US8297028B2 (en) 2006-06-14 2012-10-30 The Invention Science Fund I, Llc Individualized pharmaceutical selection and packaging
US20080179255A1 (en) * 2007-01-29 2008-07-31 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Fluidic devices
US20070124176A1 (en) * 2005-11-30 2007-05-31 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing
US20070124218A1 (en) * 2005-11-30 2007-05-31 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational and/or control systems related to individualized nutraceutical selection and packaging
US7763453B2 (en) * 2005-11-30 2010-07-27 Micronics, Inc. Microfluidic mixing and analytic apparatus
US10296720B2 (en) 2005-11-30 2019-05-21 Gearbox Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US20080241910A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Devices for pathogen detection
US7827042B2 (en) * 2005-11-30 2010-11-02 The Invention Science Fund I, Inc Methods and systems related to transmission of nutraceutical associated information
US20070124175A1 (en) * 2005-11-30 2007-05-31 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware. Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing
US7927787B2 (en) * 2006-06-28 2011-04-19 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components
US7974856B2 (en) 2005-11-30 2011-07-05 The Invention Science Fund I, Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US20080241909A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Microfluidic chips for pathogen detection
US8340944B2 (en) * 2005-11-30 2012-12-25 The Invention Science Fund I, Llc Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing
WO2007078833A2 (en) * 2005-12-16 2007-07-12 The Curators Of The University Of Missouri Reusable pcr amplification system and method
EP1984738A2 (en) 2006-01-11 2008-10-29 Raindance Technologies, Inc. Microfluidic devices and methods of use in the formation and control of nanoreactors
US7976795B2 (en) * 2006-01-19 2011-07-12 Rheonix, Inc. Microfluidic systems
US20090104637A1 (en) * 2006-01-31 2009-04-23 Ismagilov Rustem F Method and Apparatus for Assaying Blood Clotting
US7749365B2 (en) 2006-02-01 2010-07-06 IntegenX, Inc. Optimized sample injection structures in microfluidic separations
WO2008030631A2 (en) 2006-02-03 2008-03-13 Microchip Biotechnologies, Inc. Microfluidic devices
CN100465616C (zh) * 2006-03-10 2009-03-04 厦门大学 活菌微量检测方法
AU2007225038B2 (en) * 2006-03-15 2013-08-29 Perkinelmer Health Sciences, Inc. Integrated nucleic acid assays
US7766033B2 (en) * 2006-03-22 2010-08-03 The Regents Of The University Of California Multiplexed latching valves for microfluidic devices and processors
US7998708B2 (en) 2006-03-24 2011-08-16 Handylab, Inc. Microfluidic system for amplifying and detecting polynucleotides in parallel
US8088616B2 (en) 2006-03-24 2012-01-03 Handylab, Inc. Heater unit for microfluidic diagnostic system
US10900066B2 (en) 2006-03-24 2021-01-26 Handylab, Inc. Microfluidic system for amplifying and detecting polynucleotides in parallel
US11806718B2 (en) 2006-03-24 2023-11-07 Handylab, Inc. Fluorescence detector for microfluidic diagnostic system
EP2001990B1 (en) 2006-03-24 2016-06-29 Handylab, Inc. Integrated system for processing microfluidic samples, and method of using same
ITTO20060226A1 (it) 2006-03-27 2007-09-28 Silicon Biosystem S P A Metodo ed apparato per il processamento e o l'analisi e o la selezione di particelle, in particolare particelle biologiche
ITTO20060273A1 (it) 2006-04-12 2007-10-13 Silicon Biosystem S P A Metodi ed apparati per la selezione e/o il processamento di particellle, in particolare per la lisi selettiva e/o ottimizzata di cellule
ITTO20060278A1 (it) 2006-04-13 2007-10-14 Silicon Biosystem S P A Metodo per la selezione e/o il processamento di particelle, in particolare cellule
US9562837B2 (en) 2006-05-11 2017-02-07 Raindance Technologies, Inc. Systems for handling microfludic droplets
ATE540750T1 (de) 2006-05-11 2012-01-15 Raindance Technologies Inc Mikrofluidische vorrichtung und verfahren
US8137626B2 (en) 2006-05-19 2012-03-20 California Institute Of Technology Fluorescence detector, filter device and related methods
KR100785016B1 (ko) * 2006-05-22 2007-12-12 삼성전자주식회사 단일 마이크로 챔버에서 핵산의 농축 및 증폭을 수행하는방법 및 장치
US8163535B2 (en) 2006-06-26 2012-04-24 Blood Cell Storage, Inc. Devices and processes for nucleic acid extraction
US7608399B2 (en) 2006-06-26 2009-10-27 Blood Cell Storage, Inc. Device and method for extraction and analysis of nucleic acids from biological samples
JP4821466B2 (ja) * 2006-07-03 2011-11-24 富士ゼロックス株式会社 液滴吐出ヘッド
KR101269741B1 (ko) * 2006-07-04 2013-05-30 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 캄파니 탄성 및 접착성을 갖는 전자기파 차단용 가스켓
EP3536396B1 (en) 2006-08-07 2022-03-30 The President and Fellows of Harvard College Fluorocarbon emulsion stabilizing surfactants
US7633606B2 (en) * 2006-08-24 2009-12-15 Microfluidic Systems, Inc. Integrated airborne substance collection and detection system
US7858366B2 (en) 2006-08-24 2010-12-28 Microfluidic Systems, Inc Integrated airborne substance collection and detection system
US7705739B2 (en) * 2006-08-24 2010-04-27 Microfluidic Systems, Inc. Integrated airborne substance collection and detection system
US8187541B2 (en) * 2006-09-18 2012-05-29 California Institute Of Technology Apparatus for detecting target molecules and related methods
US7790118B2 (en) * 2006-10-18 2010-09-07 California Institute Of Technology Microfluidic devices and related methods and systems
US8123192B2 (en) * 2006-10-18 2012-02-28 California Institute Of Technology Control arrangement for microfluidic devices and related methods and systems
US8841116B2 (en) 2006-10-25 2014-09-23 The Regents Of The University Of California Inline-injection microdevice and microfabricated integrated DNA analysis system using same
JPWO2008053720A1 (ja) * 2006-10-31 2010-02-25 コニカミノルタオプト株式会社 マスター及びマイクロ反応器
WO2008060604A2 (en) 2006-11-14 2008-05-22 Handylab, Inc. Microfluidic system for amplifying and detecting polynucleotides in parallel
US8709787B2 (en) 2006-11-14 2014-04-29 Handylab, Inc. Microfluidic cartridge and method of using same
BRPI0720537A2 (pt) * 2006-12-19 2014-01-07 Koninkl Philips Electronics Nv Dispositivo microfluídico e uso do mesmo
US20080241843A1 (en) * 2006-12-21 2008-10-02 Stanford University Single-cell analysis systems, methods of counting molecules in a single-cell, cylindrical fluorescence detection systems
US20080181816A1 (en) * 2007-01-29 2008-07-31 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Systems for allergen detection
US20090050569A1 (en) * 2007-01-29 2009-02-26 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Fluidic methods
US10001496B2 (en) 2007-01-29 2018-06-19 Gearbox, Llc Systems for allergen detection
US20080181821A1 (en) * 2007-01-29 2008-07-31 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Microfluidic chips for allergen detection
US20080245740A1 (en) * 2007-01-29 2008-10-09 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Fluidic methods
US8617903B2 (en) 2007-01-29 2013-12-31 The Invention Science Fund I, Llc Methods for allergen detection
US20080180259A1 (en) * 2007-01-29 2008-07-31 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Devices for allergen detection
WO2008115626A2 (en) * 2007-02-05 2008-09-25 Microchip Biotechnologies, Inc. Microfluidic and nanofluidic devices, systems, and applications
WO2008097559A2 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Brandeis University Manipulation of fluids and reactions in microfluidic systems
US20090227005A1 (en) * 2007-03-27 2009-09-10 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods for pathogen detection
AU2008236739B2 (en) 2007-04-04 2014-05-29 Ande Corporation Plastic microfluidic separation and detection platforms
US8592221B2 (en) 2007-04-19 2013-11-26 Brandeis University Manipulation of fluids, fluid components and reactions in microfluidic systems
JP5205802B2 (ja) * 2007-05-11 2013-06-05 ソニー株式会社 リアルタイムｐｃｒ装置
EP2717041B1 (en) * 2007-06-11 2015-05-27 Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Microchip large volume polymerase chain reaction (PCR) with integrated real-time capillary electrophoresis detection
AU2008276211B2 (en) 2007-07-13 2015-01-22 Handylab, Inc. Polynucleotide capture materials, and methods of using same
US8133671B2 (en) 2007-07-13 2012-03-13 Handylab, Inc. Integrated apparatus for performing nucleic acid extraction and diagnostic testing on multiple biological samples
US9618139B2 (en) 2007-07-13 2017-04-11 Handylab, Inc. Integrated heater and magnetic separator
US9186677B2 (en) 2007-07-13 2015-11-17 Handylab, Inc. Integrated apparatus for performing nucleic acid extraction and diagnostic testing on multiple biological samples
USD621060S1 (en) 2008-07-14 2010-08-03 Handylab, Inc. Microfluidic cartridge
US8182763B2 (en) 2007-07-13 2012-05-22 Handylab, Inc. Rack for sample tubes and reagent holders
US8105783B2 (en) 2007-07-13 2012-01-31 Handylab, Inc. Microfluidic cartridge
US20090136385A1 (en) 2007-07-13 2009-05-28 Handylab, Inc. Reagent Tube
US8287820B2 (en) 2007-07-13 2012-10-16 Handylab, Inc. Automated pipetting apparatus having a combined liquid pump and pipette head system
WO2009015296A1 (en) 2007-07-24 2009-01-29 The Regents Of The University Of California Microfabricated dropley generator
US20100227767A1 (en) * 2007-07-26 2010-09-09 Boedicker James Q Stochastic confinement to detect, manipulate, and utilize molecules and organisms
DE102007035721B4 (de) 2007-07-30 2019-02-07 Robert Bosch Gmbh Mikroventil, Verfahren zum Herstellen eines Mikroventils sowie Mikropumpe
JP2009042103A (ja) * 2007-08-09 2009-02-26 Sony Corp 基板、これを用いた反応処理装置並びに反応制御方法
ITBO20070588A1 (it) 2007-08-13 2009-02-14 Silicon Biosystems Spa Metodo per legare uno strato di silicone ad un substrato di polimero metacrilico
US8067170B2 (en) * 2007-09-11 2011-11-29 Arryx, Inc. Binding method and apparatus for sorting objects
EP2185261A4 (en) * 2007-09-13 2013-08-28 Arryx Inc METHODS AND APPARATUSES FOR SORTING OBJECTS IN MEDICO-LEGAL ANALYSIS OF RNA AND IN MEDICAL DIAGNOSES
WO2009039378A2 (en) * 2007-09-19 2009-03-26 The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. Microfluidic structures for biomedical applications
US8771938B2 (en) * 2007-10-09 2014-07-08 University Of Notre Dame Du Lac Microfluidic platforms for multi-target detection
WO2009049268A1 (en) 2007-10-12 2009-04-16 Rheonix, Inc. Integrated microfluidic device and methods
JP5013423B2 (ja) * 2007-10-18 2012-08-29 ローム株式会社 マイクロチップ
ITTO20070771A1 (it) 2007-10-29 2009-04-30 Silicon Biosystems Spa Metodo e apparato per la identificazione e manipolazione di particelle
KR101368178B1 (ko) * 2008-01-07 2014-02-26 삼성전자주식회사 미세유동장치 내의 유체 흐름 경로에 필터를 형성하는 방법
WO2009108260A2 (en) 2008-01-22 2009-09-03 Microchip Biotechnologies, Inc. Universal sample preparation system and use in an integrated analysis system
US8815177B2 (en) * 2008-01-24 2014-08-26 Sandia Corporation Methods and devices for immobilization of single particles in a virtual channel in a hydrodynamic trap
EP2245197B1 (en) * 2008-02-07 2016-10-12 Whitespace Enterprise Corporation Improvements in and relating to analysis
US20090234332A1 (en) * 2008-03-17 2009-09-17 The Charles Stark Draper Laboratory, Inc Artificial microvascular device and methods for manufacturing and using the same
US9386944B2 (en) 2008-04-11 2016-07-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for analyte detecting device
US8961902B2 (en) * 2008-04-23 2015-02-24 Bioscale, Inc. Method and apparatus for analyte processing
US8622987B2 (en) * 2008-06-04 2014-01-07 The University Of Chicago Chemistrode, a plug-based microfluidic device and method for stimulation and sampling with high temporal, spatial, and chemical resolution
DE102008002336A1 (de) * 2008-06-10 2009-12-24 Robert Bosch Gmbh Quetschventil und Verfahren zu dessen Herstellung
USD618820S1 (en) 2008-07-11 2010-06-29 Handylab, Inc. Reagent holder
USD787087S1 (en) 2008-07-14 2017-05-16 Handylab, Inc. Housing
EP2315629B1 (en) 2008-07-18 2021-12-15 Bio-Rad Laboratories, Inc. Droplet libraries
US8133451B2 (en) * 2008-08-28 2012-03-13 Microfluidic Systems, Inc. Sample preparation apparatus
WO2010024485A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Korea Advanced Institute Of Science And Technology Apparatus and method for multiple immunoassays on a chip
US10895575B2 (en) 2008-11-04 2021-01-19 Menarini Silicon Biosystems S.P.A. Method for identification, selection and analysis of tumour cells
IT1391619B1 (it) 2008-11-04 2012-01-11 Silicon Biosystems Spa Metodo per l'individuazione, selezione e analisi di cellule tumorali
US8669079B2 (en) * 2008-11-12 2014-03-11 Cara Therapeutics, Inc. Methods for genetic analysis of textiles made of Gossypium barbadense and Gossypium hirsutum cotton
US8940485B2 (en) * 2008-11-12 2015-01-27 Apdn (B.V.I.) Inc. Methods for genotyping mature cotton fibers and textiles
TWI383146B (zh) * 2008-11-19 2013-01-21 Univ Nat Cheng Kung Can be accurate micro sampling and sample of microfluidic chip
US20100122733A1 (en) * 2008-11-20 2010-05-20 Mti Microfuel Cells, Inc. Pressure biased micro-fluidic valve
US8703358B2 (en) * 2008-11-20 2014-04-22 Mti Microfuel Cells, Inc. Fuel cell feed systems
US10434514B2 (en) * 2008-12-05 2019-10-08 Biocartis S.A. Thermal cycling system comprising transport heater
CN101750489A (zh) * 2008-12-17 2010-06-23 中国科学院大连化学物理研究所 基于微流控芯片的β2-肾上腺素受体激动剂检测方法
CN101750488A (zh) * 2008-12-17 2010-06-23 中国科学院大连化学物理研究所 基于微流控芯片的β2-肾上腺素受体激动剂检测系统
EP2384429A1 (en) 2008-12-31 2011-11-09 Integenx Inc. Instrument with microfluidic chip
US8100293B2 (en) * 2009-01-23 2012-01-24 Formulatrix, Inc. Microfluidic dispensing assembly
US9375169B2 (en) 2009-01-30 2016-06-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cam drive for managing disposable penetrating member actions with a single motor and motor and control system
US20100221726A1 (en) * 2009-02-09 2010-09-02 Frederic Zenhausern Relating to devices
KR101602414B1 (ko) * 2009-03-16 2016-03-11 삼성전자주식회사 유체 제어용 장치
US9192943B2 (en) * 2009-03-17 2015-11-24 Silicon Biosystems S.P.A. Microfluidic device for isolation of cells
ITBO20090153A1 (it) * 2009-03-17 2010-09-18 Silicon Biosystems Spa Apparato per l'isolamento di particelle
ITBO20090152A1 (it) * 2009-03-17 2010-09-18 Silicon Biosystems Spa Dispositivo microfluidico
EP3415235A1 (en) 2009-03-23 2018-12-19 Raindance Technologies Inc. Manipulation of microfluidic droplets
US10196700B2 (en) 2009-03-24 2019-02-05 University Of Chicago Multivolume devices, kits and related methods for quantification and detection of nucleic acids and other analytes
KR101702154B1 (ko) * 2009-03-24 2017-02-03 유니버시티 오브 시카고 반응을 수행하기 위한 장치
US9447461B2 (en) 2009-03-24 2016-09-20 California Institute Of Technology Analysis devices, kits, and related methods for digital quantification of nucleic acids and other analytes
US9464319B2 (en) 2009-03-24 2016-10-11 California Institute Of Technology Multivolume devices, kits and related methods for quantification of nucleic acids and other analytes
WO2010110741A1 (en) * 2009-03-25 2010-09-30 Haiqing Gong Apparatus and method for detection of organisms
US8230744B2 (en) 2009-05-06 2012-07-31 Cequr Sa Low-dead volume microfluidic circuit and methods
US20100282766A1 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Heiko Arndt Low-Dead Volume Microfluidic Component and Method
CN102439460B (zh) * 2009-05-19 2015-03-25 加利福尼亚大学董事会 多方向微流体装置和方法
US20100300563A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 John Ramunas Modular device and method for moving fluids to and from a sample delivery element
US8388908B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Integenx Inc. Fluidic devices with diaphragm valves
CA2764678C (en) 2009-06-04 2017-12-12 Lockheed Martin Corporation Multiple-sample microfluidic chip for dna analysis
JP2012529268A (ja) 2009-06-05 2012-11-22 インテジェンクス，インコーポレイテッド ユニバーサルサンプル調製システムおよび統合解析システムの使用方法
US9550985B2 (en) 2009-06-15 2017-01-24 Netbio, Inc. Methods for forensic DNA quantitation
US8556373B2 (en) * 2009-06-19 2013-10-15 Burkhard Buestgens Multichannel-printhead or dosing head
DK2451796T3 (da) 2009-07-08 2013-07-29 Dermira Canada Inc Tofaanaloger til behandling af dermatologiske lidelser eller tilstande
KR20120051709A (ko) * 2009-07-21 2012-05-22 인터젠엑스 인크. 미세유체 장치 및 이의 용도
US20110082563A1 (en) * 2009-10-05 2011-04-07 The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. Microscale multiple-fluid-stream bioreactor for cell culture
US20110186165A1 (en) * 2009-10-05 2011-08-04 Borenstein Jeffrey T Three-dimensional microfluidic platforms and methods of use and manufacture thereof
WO2011042564A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Universite De Strasbourg Labelled silica-based nanomaterial with enhanced properties and uses thereof
KR101532314B1 (ko) * 2009-10-27 2015-06-29 삼성전자주식회사 미세 유체 소자의 품질 관리 방법 및 품질 관리 장치
KR101569836B1 (ko) * 2009-10-28 2015-11-17 삼성전자주식회사 미세 유체 소자의 초기화 방법, 미세 유체 소자의 초기화 장치 및 미세 유체 소자 패키지
JP5441035B2 (ja) * 2009-11-06 2014-03-12 国立大学法人北陸先端科学技術大学院大学 試料解析装置
US10065403B2 (en) 2009-11-23 2018-09-04 Cyvek, Inc. Microfluidic assay assemblies and methods of manufacture
US9216412B2 (en) 2009-11-23 2015-12-22 Cyvek, Inc. Microfluidic devices and methods of manufacture and use
US9700889B2 (en) 2009-11-23 2017-07-11 Cyvek, Inc. Methods and systems for manufacture of microarray assay systems, conducting microfluidic assays, and monitoring and scanning to obtain microfluidic assay results
CN102713621B (zh) 2009-11-23 2016-10-19 西维克公司 用于施行化验的方法和设备
US9651568B2 (en) 2009-11-23 2017-05-16 Cyvek, Inc. Methods and systems for epi-fluorescent monitoring and scanning for microfluidic assays
US9855735B2 (en) 2009-11-23 2018-01-02 Cyvek, Inc. Portable microfluidic assay devices and methods of manufacture and use
US9500645B2 (en) 2009-11-23 2016-11-22 Cyvek, Inc. Micro-tube particles for microfluidic assays and methods of manufacture
US9759718B2 (en) 2009-11-23 2017-09-12 Cyvek, Inc. PDMS membrane-confined nucleic acid and antibody/antigen-functionalized microlength tube capture elements, and systems employing them, and methods of their use
US8584703B2 (en) * 2009-12-01 2013-11-19 Integenx Inc. Device with diaphragm valve
IT1398480B1 (it) * 2009-12-17 2013-03-01 Silicon Biosystems Spa Sistema microfluidico
IT1397819B1 (it) * 2009-12-17 2013-02-04 Silicon Biosystems Spa Sistema microfluidico
IT1397820B1 (it) 2009-12-17 2013-02-04 Silicon Biosystems Spa Sistema microfluidico
KR20110072275A (ko) * 2009-12-22 2011-06-29 삼성전자주식회사 미세 유체 소자 및 그 제조방법
US9321051B2 (en) 2009-12-22 2016-04-26 Samsung Electronics Co., Ltd. Microfluidic device and method of manufacturing the same
WO2011079176A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Raindance Technologies, Inc. Microfluidic systems and methods for reducing the exchange of molecules between droplets
US20110165037A1 (en) * 2010-01-07 2011-07-07 Ismagilov Rustem F Interfaces that eliminate non-specific adsorption, and introduce specific interactions
US9132423B2 (en) 2010-01-29 2015-09-15 Micronics, Inc. Sample-to-answer microfluidic cartridge
DE102010001412A1 (de) * 2010-02-01 2011-08-04 Robert Bosch GmbH, 70469 Mikrofluidisches Bauelement zur Handhabung eines Fluids und mikrofluidischer Chip
WO2011100604A2 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Raindance Technologies, Inc. Digital analyte analysis
US10351905B2 (en) 2010-02-12 2019-07-16 Bio-Rad Laboratories, Inc. Digital analyte analysis
US9399797B2 (en) 2010-02-12 2016-07-26 Raindance Technologies, Inc. Digital analyte analysis
US9366632B2 (en) 2010-02-12 2016-06-14 Raindance Technologies, Inc. Digital analyte analysis
AU2011229157B2 (en) * 2010-03-19 2015-02-26 Kambouris Shares Pty Ltd Valve assembly
KR101140486B1 (ko) * 2010-03-30 2012-04-30 국립대학법인 울산과학기술대학교 산학협력단 활성 미생물 집적기
US8965476B2 (en) 2010-04-16 2015-02-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tissue penetration device
DE102010015161B4 (de) * 2010-04-16 2014-03-13 Technische Universität Dresden Mikrofluidiksystem und Verfahren zu dessen Betreiben
MY154454A (en) * 2010-04-19 2015-06-15 Mimos Berhad Planar micropump with integrated microvalves
US10232374B2 (en) 2010-05-05 2019-03-19 Miroculus Inc. Method of processing dried samples using digital microfluidic device
US9267618B2 (en) * 2010-05-18 2016-02-23 Samsung Electronics Co., Ltd. Microvalve device and method of manufacturing the same
US8512538B2 (en) 2010-05-28 2013-08-20 Integenx Inc. Capillary electrophoresis device
KR20110136629A (ko) * 2010-06-15 2011-12-21 삼성전자주식회사 마이크로 밸브를 갖는 미세 유체 소자
GB2481425A (en) 2010-06-23 2011-12-28 Iti Scotland Ltd Method and device for assembling polynucleic acid sequences
KR20120015593A (ko) 2010-08-12 2012-02-22 삼성전자주식회사 마이크로 밸브를 갖는 미세 유체 소자
US9121058B2 (en) 2010-08-20 2015-09-01 Integenx Inc. Linear valve arrays
EP2606242A4 (en) * 2010-08-20 2016-07-20 Integenx Inc MICROFLUIDIC DEVICES HAVING MECHANICALLY SEALED DIAPHRAGM VALVES
US9114399B2 (en) * 2010-08-31 2015-08-25 Canon U.S. Life Sciences, Inc. System and method for serial processing of multiple nucleic acid assays
US20160084805A1 (en) * 2010-09-23 2016-03-24 Battelle Memorial Institute System and method of preconcentrating analytes in a microfluidic device
US20150041396A1 (en) * 2010-09-23 2015-02-12 Battelle Memorial Institute System and method of preconcentrating analytes in a microfluidic device
US20140291155A1 (en) * 2010-09-23 2014-10-02 Battelle Memorial Institute Microfluidic Sample Injectors Absent Electrokinetic Injection
US8277659B2 (en) * 2010-09-23 2012-10-02 Battelle Memorial Institute Microchip capillary electrophoresis absent electrokinetic injection
EP3447155A1 (en) 2010-09-30 2019-02-27 Raindance Technologies, Inc. Sandwich assays in droplets
CA2813090C (en) * 2010-10-01 2019-11-12 The Governing Council Of The University Of Toronto Digital microfluidic devices and methods incorporating a solid phase
US8961764B2 (en) 2010-10-15 2015-02-24 Lockheed Martin Corporation Micro fluidic optic design
JP6133780B2 (ja) 2010-11-23 2017-05-24 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 汎捕捉性の結合領域を備えている多方向マイクロ流体デバイス、及びその使用方法
KR101222890B1 (ko) * 2010-11-24 2013-01-17 고려대학교 산학협력단 표면 장력을 이용한 마이크로 밸브 및 이를 포함하는 미세유체칩, 및 이의 제조방법
JP6067572B2 (ja) 2010-12-03 2017-01-25 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア タンパク質再生マイクロ流体デバイス、及びそれを製造して使用する方法
KR20120063162A (ko) 2010-12-07 2012-06-15 삼성전자주식회사 유전자 분석 장치 및 이를 이용한 유전자 분석 방법
IT1403518B1 (it) 2010-12-22 2013-10-31 Silicon Biosystems Spa Dispositivo microfluidico per la manipolazione di particelle
US9139316B2 (en) 2010-12-29 2015-09-22 Cardinal Health 414, Llc Closed vial fill system for aseptic dispensing
DE102011003856B4 (de) * 2011-02-09 2020-06-18 Robert Bosch Gmbh Mikrosystem für fluidische Anwendungen sowie Herstellungsverfahren und Benutzungsverfahren für ein Mikrosystem für fluidische Anwendungen
EP2673614B1 (en) 2011-02-11 2018-08-01 Raindance Technologies, Inc. Method for forming mixed droplets
EP2675819B1 (en) 2011-02-18 2020-04-08 Bio-Rad Laboratories, Inc. Compositions and methods for molecular labeling
CA2833262C (en) 2011-04-15 2020-08-18 Becton, Dickinson And Company Scanning real-time microfluidic thermocycler and methods for synchronized thermocycling and scanning optical detection
US9162226B2 (en) * 2011-05-12 2015-10-20 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Commerce Foldable microfluidic devices using double-sided tape
WO2012159063A2 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Blood Cell Strorage, Inc. Gravity flow fluidic device for nucleic acid extraction
US9556470B2 (en) 2011-06-02 2017-01-31 Raindance Technologies, Inc. Enzyme quantification
US8841071B2 (en) 2011-06-02 2014-09-23 Raindance Technologies, Inc. Sample multiplexing
WO2012177940A2 (en) * 2011-06-24 2012-12-27 The Regents Of The University Of California Microfluidic devices and methods for separating and detecting constituents in a fluid sample
US20130000758A1 (en) * 2011-06-30 2013-01-03 Agilent Technologies, Inc. Microfluidic device and external piezoelectric actuator
US20130000759A1 (en) * 2011-06-30 2013-01-03 Agilent Technologies, Inc. Microfluidic device and external piezoelectric actuator
DE102011078770B4 (de) * 2011-07-07 2016-04-28 Robert Bosch Gmbh Mikrofluidische Vorrichtung, mikrofluidisches System und Verfahren zum Transport von Fluiden
DE102011078976A1 (de) * 2011-07-11 2013-01-17 Robert Bosch Gmbh Mikrofluidische Vorrichtung sowie Verfahren zur Herstellung einer mikrofluidischen Vorrichtung
US20130102772A1 (en) 2011-07-15 2013-04-25 Cardinal Health 414, Llc Systems, methods and devices for producing, manufacturing and control of radiopharmaceuticals-full
US9417332B2 (en) 2011-07-15 2016-08-16 Cardinal Health 414, Llc Radiopharmaceutical CZT sensor and apparatus
WO2013012813A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Cardinal Health 414, Llc Modular cassette synthesis unit
US8658430B2 (en) 2011-07-20 2014-02-25 Raindance Technologies, Inc. Manipulating droplet size
JP6068850B2 (ja) 2011-07-25 2017-01-25 株式会社エンプラス 流体取扱装置および流体取扱方法
US8975193B2 (en) 2011-08-02 2015-03-10 Teledyne Dalsa Semiconductor, Inc. Method of making a microfluidic device
US20130032210A1 (en) * 2011-08-02 2013-02-07 Teledyne Dalsa Semiconductor, Inc. Integrated microfluidic device with actuator
TWI448413B (zh) * 2011-09-07 2014-08-11 Ind Tech Res Inst 氣動式微幫浦
CA2849917C (en) 2011-09-30 2020-03-31 Becton, Dickinson And Company Unitized reagent strip
CN104040358A (zh) 2011-09-30 2014-09-10 加利福尼亚大学董事会 微流体装置和使用其测定流体样品的方法
US20130084622A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Massachusetts Institute Of Technology Device and method for continuous cell culture and other reactions
USD692162S1 (en) 2011-09-30 2013-10-22 Becton, Dickinson And Company Single piece reagent holder
US20130090633A1 (en) * 2011-10-07 2013-04-11 University Of Southern California Osmotic patch pump
US20150136604A1 (en) 2011-10-21 2015-05-21 Integenx Inc. Sample preparation, processing and analysis systems
US10865440B2 (en) 2011-10-21 2020-12-15 IntegenX, Inc. Sample preparation, processing and analysis systems
US8894946B2 (en) 2011-10-21 2014-11-25 Integenx Inc. Sample preparation, processing and analysis systems
ITTO20110990A1 (it) 2011-10-28 2013-04-29 Silicon Biosystems Spa Metodo ed apparato per l'analisi ottica di particelle a basse temperature
US9138714B2 (en) 2011-10-31 2015-09-22 General Electric Company Microfluidic chip and a related method thereof
CN104040238B (zh) 2011-11-04 2017-06-27 汉迪拉布公司 多核苷酸样品制备装置
EP2780111B1 (en) * 2011-11-14 2019-08-28 Mettler-Toledo Thornton, Inc. Fluidic and electrical interface for microfluidic chips
ITRM20110646A1 (it) * 2011-12-05 2013-06-06 Bionat Italia S R L Metodo e kit diagnostico.
ITBO20110766A1 (it) 2011-12-28 2013-06-29 Silicon Biosystems Spa Dispositivi, apparato, kit e metodo per il trattamento di un campione biologico
CN107881219B (zh) 2012-02-03 2021-09-10 贝克顿·迪金森公司 用于分子诊断测试分配和测试之间兼容性确定的外部文件
US9322054B2 (en) 2012-02-22 2016-04-26 Lockheed Martin Corporation Microfluidic cartridge
KR102070469B1 (ko) 2012-03-08 2020-01-28 싸이벡, 아이엔씨 미세유체 분석 어셈블리 및 제조방법
CN104428651B (zh) 2012-04-20 2019-01-11 达丽斯生物医学公司 用于样品制备或自主分析的流体装置和系统
WO2013159116A1 (en) * 2012-04-20 2013-10-24 University Of Chicago Fluidic devices for biospecimen preservation
US9241477B2 (en) * 2012-07-16 2016-01-26 Formulatrix, Inc. Fluid delivery system, and associated apparatus and method
JP5980030B2 (ja) * 2012-07-23 2016-08-31 株式会社日立ハイテクノロジーズ 生化学処理装置
WO2014018770A1 (en) 2012-07-25 2014-01-30 The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. Modular platform for multi-tissue integrated cell culture
US9097710B2 (en) 2012-10-16 2015-08-04 The Methodist Hospital Research Institute Multiplexed volumetric bar chart chip for point of care biomarker and analyte quantitation
CN114106988A (zh) 2012-10-26 2022-03-01 麻省理工学院 化学反应器中的湿度控制
WO2014093360A1 (en) * 2012-12-10 2014-06-19 Landers James P Frequency-based filtering of mechanical actuation using fluidic device
EP2935908B1 (en) * 2012-12-21 2019-08-14 PerkinElmer Health Sciences, Inc. Fluidic circuits and related manufacturing methods
WO2014100725A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Micronics, Inc. Portable fluorescence detection system and microassay cartridge
KR20150096788A (ko) 2012-12-21 2015-08-25 마이크로닉스 인코포레이티드. 마이크로 유체공학 용도를 위한 저탄성 막
EP2951282B1 (en) 2013-01-29 2019-05-08 The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. Modular platform for multi-tissue integrated cell culture
JP6093783B2 (ja) * 2013-01-31 2017-03-08 株式会社日立ハイテクノロジーズ 生化学用カートリッジ、生化学用カートリッジ及びカートリッジホルダのセット
EP2965083B1 (en) 2013-03-07 2019-07-03 The Regents of The University of California Electrophoretic separation devices and methods for using the same
EP2994750B1 (en) 2013-05-07 2020-08-12 PerkinElmer Health Sciences, Inc. Microfluidic devices and methods for performing serum separation and blood cross-matching
CA2911303C (en) 2013-05-07 2021-02-16 Micronics, Inc. Methods for preparation of nucleic acid-containing samples using clay minerals and alkaline solutions
WO2014182847A1 (en) 2013-05-07 2014-11-13 Micronics, Inc. Device for preparation and analysis of nucleic acids
US9671368B2 (en) 2013-05-10 2017-06-06 The Regents Of The University Of California Two-dimensional microfluidic devices and methods of using the same
FR3006207A1 (fr) * 2013-05-30 2014-12-05 Commissariat Energie Atomique Carte fluidique comportant un canal fluidique pourvu d'une ouverture refermable par un film souple
JP6449266B2 (ja) 2013-06-21 2019-01-09 バイオ−ラッド・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド 流体ピックアップを備えるマイクロ流体システム
JP6111161B2 (ja) * 2013-07-18 2017-04-05 株式会社エンプラス 流体取扱装置および流体取扱方法
US9389231B2 (en) 2013-07-22 2016-07-12 Sandia Corporation Apparatus comprising magnetically actuated valves and uses thereof
GB2516669B (en) * 2013-07-29 2015-09-09 Atlas Genetics Ltd A method for processing a liquid sample in a fluidic cartridge
EP3036317A4 (en) 2013-08-23 2017-04-12 Massachusetts Institute of Technology Small volume bioreactors with substantially constant working volumes and associated systems and methods
US11901041B2 (en) 2013-10-04 2024-02-13 Bio-Rad Laboratories, Inc. Digital analysis of nucleic acid modification
US10191071B2 (en) 2013-11-18 2019-01-29 IntegenX, Inc. Cartridges and instruments for sample analysis
US9944977B2 (en) 2013-12-12 2018-04-17 Raindance Technologies, Inc. Distinguishing rare variations in a nucleic acid sequence from a sample
US10359354B2 (en) * 2013-12-18 2019-07-23 Azure Biosystems, Inc. Chip assembly, flow cell and flow cytometer for characterizing particles
US11193176B2 (en) 2013-12-31 2021-12-07 Bio-Rad Laboratories, Inc. Method for detecting and quantifying latent retroviral RNA species
WO2015103336A1 (en) * 2013-12-31 2015-07-09 Canon U.S. Life Sciences, Inc. Methods and systems for rapid continuous flow pathogen cell lysis in a microfluidic channel
WO2015103326A1 (en) * 2013-12-31 2015-07-09 Canon U.S. Life Sciences, Inc. Field deployable small format fast first result microfluidic system
US11033898B2 (en) 2014-02-01 2021-06-15 Ezmems Ltd. Fluidic microelectromechanical sensors/devices and fabrication methods thereof
WO2015114635A1 (en) * 2014-02-01 2015-08-06 Ezmems Ltd. Chip device for monitoring and regulating fluid flow, and methods of manufacture thereof
JP6506907B2 (ja) 2014-02-10 2019-04-24 株式会社エンプラス 液体取扱装置
KR102207922B1 (ko) 2014-03-06 2021-01-26 삼성전자주식회사 반코마이신 저항성 엔테로코커스 특이적인 프라이머 세트, 그를 포함하는 조성물 및 시료 중 반코마이신 저항성 엔테로코커스 속 미생물을 검출하는 방법
EP3117221B1 (en) * 2014-03-13 2020-09-09 Genapsys Inc. Microfluidic devices and methods for sample preparation and analysis
WO2015195178A2 (en) * 2014-03-27 2015-12-23 Canon U.S. Life Sciences, Inc. Integration of ex situ fabricated porous polymer monoliths into fluidic chips
KR101636120B1 (ko) 2014-04-11 2016-07-04 한국과학기술원 집적형 회전 ｐｃｒ 방법 및 이를 위한 집적형 회전 ｐｃｒ용 마이크로칩
DE102014105437A1 (de) 2014-04-16 2015-10-22 Amodia Bioservice Gmbh Mikrofluidik-Modul und Kassette für die immunologische und molekulare Diagnostik in einem Analyseautomaten
GB2544198B (en) 2014-05-21 2021-01-13 Integenx Inc Fluidic cartridge with valve mechanism
JP6500349B2 (ja) * 2014-06-03 2019-04-17 株式会社島津製作所 培地用バルブ及びこれを備えた培地供給システム
US10160944B2 (en) * 2014-08-05 2018-12-25 The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. Fluid circulation systems incorporating fluid leveling devices
JP2016049064A (ja) * 2014-09-01 2016-04-11 国立研究開発法人産業技術総合研究所 マイクロチップを用いたｐｃｒ装置
US9797524B2 (en) 2014-09-12 2017-10-24 The Regents Of The University Of California Microfluidic logic circuit
WO2016044545A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Alexandra Ros Methods, systems and apparatus for microfluidic crystallization based on gradient mixing
US10210410B2 (en) 2014-10-22 2019-02-19 Integenx Inc. Systems and methods for biometric data collections
EP3552690A1 (en) 2014-10-22 2019-10-16 IntegenX Inc. Systems and methods for sample preparation, processing and analysis
KR102287811B1 (ko) 2014-10-31 2021-08-09 삼성전자주식회사 2개 표면을 결합시키는 방법 및 그에 의하여 제조된 구조체, 및 상기 구조체를 포함하는 미세유동 장치
US11071979B2 (en) 2014-12-15 2021-07-27 Nec Corporation Microchip, liquid transfer method and microchip controlling apparatus
WO2016127009A1 (en) 2015-02-04 2016-08-11 The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. Actuated valve or pump for microfluidic devices
CN114893585A (zh) * 2015-04-30 2022-08-12 森佐健康有限公司 微流阀和装置
CN208562324U (zh) 2015-06-05 2019-03-01 米罗库鲁斯公司 空气基质数字微流控(dmf)装置
US10464067B2 (en) 2015-06-05 2019-11-05 Miroculus Inc. Air-matrix digital microfluidics apparatuses and methods for limiting evaporation and surface fouling
US10233491B2 (en) 2015-06-19 2019-03-19 IntegenX, Inc. Valved cartridge and system
US9956558B2 (en) 2015-07-24 2018-05-01 HJ Science & Technology, Inc. Reconfigurable microfluidic systems: homogeneous assays
US9733239B2 (en) 2015-07-24 2017-08-15 HJ Science & Technology, Inc. Reconfigurable microfluidic systems: scalable, multiplexed immunoassays
US9956557B2 (en) 2015-07-24 2018-05-01 HJ Science & Technology, Inc. Reconfigurable microfluidic systems: microwell plate interface
FR3040141B1 (fr) * 2015-08-20 2020-02-14 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Carte fluidique comportant au moins une vanne fluidique
US10647981B1 (en) 2015-09-08 2020-05-12 Bio-Rad Laboratories, Inc. Nucleic acid library generation methods and compositions
US10301667B2 (en) 2015-11-18 2019-05-28 University Of Florida Research Foundation, Inc. Devices for detecting target biological molecules from cells and viruses
US10228367B2 (en) 2015-12-01 2019-03-12 ProteinSimple Segmented multi-use automated assay cartridge
IL259837B2 (en) * 2015-12-08 2023-03-01 Berkeley Lights Inc Microfluidic devices and kits and their uses
US9989049B2 (en) * 2015-12-11 2018-06-05 Funai Electric Co., Ltd. Microfluidic pump
US20170182493A1 (en) * 2015-12-28 2017-06-29 QIAGEN Waltham Thin-film flowcells
EP3411896A4 (en) 2016-02-01 2019-09-04 Li-Cor, Inc. CAPILLARY ELECTROPHORESIS INK JET DISTRIBUTION
US11285478B2 (en) 2016-04-04 2022-03-29 Combinati Incorporated Microfluidic siphoning array for nucleic acid quantification
US9845499B2 (en) * 2016-04-04 2017-12-19 Combinati Incorporated Microfluidic siphoning array for nucleic acid quantification
ES2775876T3 (es) 2016-04-11 2020-07-28 Nat Res Council Canada Película estampada para formar blíster lleno de fluido, blíster microfluídico, y kit y método para formarla
US10400915B2 (en) * 2016-04-14 2019-09-03 Triad National Security, Llc Magnetically controlled valve and pump devices and methods of using the same
CA3031212A1 (en) * 2016-08-08 2018-02-15 Li-Cor, Inc. Microchip electrophoresis inkjet dispensing
EP3497433A1 (en) 2016-08-08 2019-06-19 Li-Cor, Inc. Multi-sheath flow and on-chip terminating electrode for microfluidic direct-blotting
EP3500660A4 (en) 2016-08-22 2020-03-04 Miroculus Inc. FEEDBACK SYSTEM FOR CONTROLLING PARALLEL DROPLETS IN A DIGITAL MICROFLUIDIC DEVICE
WO2018057995A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 ArcherDX, Inc. Fluidic system and related methods
GB2554377A (en) * 2016-09-23 2018-04-04 Dnanudge Ltd Method and apparatus for analysing a biological sample
WO2018104516A1 (en) * 2016-12-08 2018-06-14 Danmarks Tekniske Universitet Microfluidic valve
EP3563151A4 (en) 2016-12-28 2020-08-19 Miroculus Inc. DIGITAL MICROFLUIDIC DEVICES AND METHODS
CN110505918B (zh) 2017-02-13 2022-06-14 生物辐射实验室股份有限公司 用于形成乳状液阵列的系统、方法以及装置
WO2018187206A1 (en) * 2017-04-03 2018-10-11 Helixbind, Inc. Methods and devices for identifying microbial infections
WO2018187476A1 (en) 2017-04-04 2018-10-11 Miroculus Inc. Digital microfluidic apparatuses and methods for manipulating and processing encapsulated droplets
US11247205B2 (en) * 2017-04-14 2022-02-15 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Surface-modified interfaces of pneumatic valves with enhanced electrical properties
WO2018217793A1 (en) 2017-05-22 2018-11-29 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University 3d printed microfluidic mixers and nozzles for crystallography
US10969350B2 (en) 2017-05-22 2021-04-06 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona Stat Metal electrode based 3D printed device for tuning microfluidic droplet generation frequency and synchronizing phase for serial femtosecond crystallography
CN107099598B (zh) * 2017-05-24 2020-05-08 济南市疾病预防控制中心 一种细菌微流控集成检测的方法
US11754579B2 (en) 2017-06-06 2023-09-12 The Regents Of The University Of California Systems and methods for rapid generation of droplet libraries
WO2019240801A1 (en) * 2017-06-14 2019-12-19 Chen Jinghong High sensitivity optical detection system
US10697986B2 (en) 2017-06-23 2020-06-30 International Business Machines Corporation Microfluidic device with programmable verification features
US10556233B2 (en) * 2017-06-23 2020-02-11 International Business Machines Corporation Microfluidic device with multi-level, programmable microfluidic node
WO2019023133A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Miroculus Inc. DIGITAL MICROFLUIDIC SYSTEMS AND METHODS WITH INTEGRATED PLASMA COLLECTION DEVICE
KR101979834B1 (ko) 2017-08-11 2019-05-17 한국과학기술원 미세유체장치를 이용한 다중유전자 디지털 신호 분석장치 및 이의 분석방법
JP7341124B2 (ja) 2017-09-01 2023-09-08 ミロキュラス インコーポレイテッド デジタルマイクロ流体デバイスおよびその使用方法
LU100593B1 (en) * 2017-12-22 2019-06-28 Stratec Biomedical Ag Thermal cycler
EP3476482B1 (en) * 2017-10-25 2023-12-20 Stratec SE Thermal cycler
US20190072987A1 (en) * 2017-11-02 2019-03-07 Nri R&D Patent Licensing, Llc Valve configurations facilitating clearing, cleaning, drying, and burst formation for microfluidic devices, fluidic arrangements, and other systems
US11173487B2 (en) 2017-12-19 2021-11-16 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Deterministic ratchet for sub-micrometer bioparticle separation
US20210170396A1 (en) * 2018-01-16 2021-06-10 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Fluid testing
TWI699494B (zh) 2018-01-24 2020-07-21 美商伊路米納有限公司 流體緩衝
CA3091580A1 (en) * 2018-03-02 2019-09-06 National Research Council Of Canada Polymeric microfluidic valve
CA3098905A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Protein Fluidics, Inc. Valveless fluidic switching flowchip and uses thereof
EP3787715B1 (en) 2018-05-02 2023-11-08 Cequr SA Devices and methods for providing a bolus dose in a microfluidic circuit of a pump
WO2019226919A1 (en) 2018-05-23 2019-11-28 Miroculus Inc. Control of evaporation in digital microfluidics
CN111122893B (zh) * 2018-10-31 2024-04-12 天亮医疗器材股份有限公司 检测卡匣、检测方法及检测装置
WO2020102521A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Illumina, Inc. Laminate fluidic circuit for a fluid cartridge
WO2020146425A1 (en) * 2019-01-07 2020-07-16 Elegen Corporation Methods of using microfluidic positional encoding devices
CN109735439B (zh) * 2019-01-10 2021-09-10 中国水产科学研究院黄海水产研究所 自驱动微流控检测芯片及其制备方法与应用
USD919833S1 (en) 2019-03-06 2021-05-18 Princeton Biochemicals, Inc Micro valve for controlling path of fluids in miniaturized capillary connections
US11061045B2 (en) * 2019-03-12 2021-07-13 Picodya Technologies Ltd. Sample analysis system and method
EP3953041A4 (en) 2019-04-08 2023-01-25 Miroculus Inc. MULTIPLE CARTRIDGE DIGITAL MICROFLUIDIC APPARATUS AND METHODS OF USE
US11318487B2 (en) 2019-05-14 2022-05-03 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Co-flow injection for serial crystallography
US11624718B2 (en) 2019-05-14 2023-04-11 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Single piece droplet generation and injection device for serial crystallography
CA3145498A1 (en) * 2019-07-23 2021-01-28 Snapdna System and method for detecting and monitoring pathogens
WO2021016614A1 (en) 2019-07-25 2021-01-28 Miroculus Inc. Digital microfluidics devices and methods of use thereof
US11796085B2 (en) * 2019-07-26 2023-10-24 Lam Research Corporation Non-elastomeric, non-polymeric, non-metallic membrane valves for semiconductor processing equipment
KR102198936B1 (ko) * 2019-08-06 2021-01-05 경희대학교 산학협력단 승압 컨버터 장치를 이용한 마이크로-모세관 전기영동 시스템
CA3157359A1 (en) 2019-10-10 2021-04-15 1859, Inc. Methods and systems for microfluidic screening
EP3845790B1 (en) 2019-12-30 2024-04-17 Imec VZW Microfluidic device for controlling pneumatic microvalves
WO2021142133A1 (en) * 2020-01-07 2021-07-15 Elegen Corporation Dna assembly in microfluidics device having integrated solid-phase columns
JP2023535288A (ja) 2020-06-30 2023-08-17 プレクシアム・インコーポレイテッド 流体デバイスおよび方法
JP2023550226A (ja) 2020-09-08 2023-12-01 サンフラワー セラピューティクス，ピービーシー 流体輸送及び分配マニホールド
JP2022049382A (ja) * 2020-09-16 2022-03-29 株式会社エンプラス 流体取扱装置および流体取扱装置の製造方法
JP2022058259A (ja) * 2020-09-30 2022-04-11 富佳生技股▲ふん▼有限公司 核酸検出キット及び核酸検出装置
US11485632B2 (en) 2020-10-09 2022-11-01 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Modular 3-D printed devices for sample delivery and method
EP4244512A4 (en) 2020-11-16 2024-01-17 Siemens Healthcare Diagnostics Inc VALVE FOR A MICROFLUIDIC DEVICE
CN114768894B (zh) * 2021-01-22 2023-08-11 中国科学院上海微系统与信息技术研究所 一种检测芯片及检测方法
CN115121298A (zh) * 2021-03-24 2022-09-30 上海逢伙泰企业管理有限公司 一种基于薄膜键合而成的微流控芯片
US11982377B1 (en) * 2021-11-08 2024-05-14 Meta Platforms Technologies, Llc Fluidic devices
US11857961B2 (en) 2022-01-12 2024-01-02 Miroculus Inc. Sequencing by synthesis using mechanical compression
CN115646563A (zh) * 2022-10-14 2023-01-31 广州迪澳医疗科技有限公司 一种微流控芯片及其制备方法

Family Cites Families (231)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3190310A (en) * 1960-12-16 1965-06-22 American Radiator & Standard Gang valve arrangement
US3352643A (en) 1964-09-02 1967-11-14 Hitachi Ltd Liquid chromatography and chromatographs
US3433257A (en) * 1966-02-01 1969-03-18 Ibm Diaphragm type fluid logic latch
US3568692A (en) * 1967-11-27 1971-03-09 Bowles Eng Corp Optical machining process
US3636334A (en) * 1969-01-02 1972-01-18 Univ California Parallel adder with distributed control to add a plurality of binary numbers
US3610274A (en) 1969-10-08 1971-10-05 Brown & Sharpe Mfg Fluid logic circuit
CH539210A (de) 1970-05-26 1973-07-15 Ondrej Brychta Und Christopher Logische Fluidikschaltung
US4304257A (en) 1980-07-01 1981-12-08 Instrumentation Laboratory Inc. Valve with flexible sheet member
US4357675A (en) 1980-08-04 1982-11-02 Bell Telephone Laboratories, Incorporated Ripple-carry generating circuit with carry regeneration
US4703913A (en) 1982-09-22 1987-11-03 California Institute Of Technology Diaphragm valve
US4558845A (en) 1982-09-22 1985-12-17 Hunkapiller Michael W Zero dead volume valve
US4963498A (en) 1985-08-05 1990-10-16 Biotrack Capillary flow device
JPH0243615A (ja) 1988-08-04 1990-02-14 Matsushita Electric Ind Co Ltd 補助記憶媒体の初期化方法およびその装置
US5770029A (en) * 1996-07-30 1998-06-23 Soane Biosciences Integrated electrophoretic microdevices
US6176962B1 (en) * 1990-02-28 2001-01-23 Aclara Biosciences, Inc. Methods for fabricating enclosed microchannel structures
US5935401A (en) * 1996-09-18 1999-08-10 Aclara Biosciences Surface modified electrophoretic chambers
US5750015A (en) * 1990-02-28 1998-05-12 Soane Biosciences Method and device for moving molecules by the application of a plurality of electrical fields
SE470347B (sv) * 1990-05-10 1994-01-31 Pharmacia Lkb Biotech Mikrostruktur för vätskeflödessystem och förfarande för tillverkning av ett sådant system
DE69104775T2 (de) 1990-05-29 1995-06-01 Waters Investments Ltd Verfahren und Vorrichtung zum Durchführen der Kapillarelektroforese.
NL9001500A (nl) 1990-07-02 1992-02-03 Philips Nv Geintegreerde schakeling voorzien van een invoer buffer schakeling.
US5304487A (en) * 1992-05-01 1994-04-19 Trustees Of The University Of Pennsylvania Fluid handling in mesoscale analytical devices
US5637469A (en) * 1992-05-01 1997-06-10 Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and apparatus for the detection of an analyte utilizing mesoscale flow systems
US5587128A (en) * 1992-05-01 1996-12-24 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Mesoscale polynucleotide amplification devices
US5726026A (en) * 1992-05-01 1998-03-10 Trustees Of The University Of Pennsylvania Mesoscale sample preparation device and systems for determination and processing of analytes
JP3558294B2 (ja) 1992-05-01 2004-08-25 トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルベニア 微細加工装置を用いたポリヌクレオチド増幅分析
EP1296134B1 (en) 1993-04-15 2013-05-29 Bayer Intellectual Property GmbH Sampling device and its use for controlling sample introduction in microcolumn separation techniques
US5453163A (en) 1993-10-29 1995-09-26 Yan; Chao Electrokinetic packing of capillary columns
US6129828A (en) * 1996-09-06 2000-10-10 Nanogen, Inc. Apparatus and methods for active biological sample preparation
US5609919A (en) * 1994-04-21 1997-03-11 Altamat Inc. Method for producing droplets
US5639428A (en) * 1994-07-19 1997-06-17 Becton Dickinson And Company Method and apparatus for fully automated nucleic acid amplification, nucleic acid assay and immunoassay
US6001229A (en) 1994-08-01 1999-12-14 Lockheed Martin Energy Systems, Inc. Apparatus and method for performing microfluidic manipulations for chemical analysis
US7321611B2 (en) * 1994-09-20 2008-01-22 Alereen, Inc. Method and transceiver for full duplex communication of ultra wideband signals
WO1998053300A2 (en) * 1997-05-23 1998-11-26 Lynx Therapeutics, Inc. System and apparaus for sequential processing of analytes
US5571410A (en) 1994-10-19 1996-11-05 Hewlett Packard Company Fully integrated miniaturized planar liquid sample handling and analysis device
CN1145704C (zh) * 1994-11-14 2004-04-14 宾夕法尼亚州大学信托人 中型多核苷酸扩增装置
US5775371A (en) 1995-03-08 1998-07-07 Abbott Laboratories Valve control
US5741462A (en) * 1995-04-25 1998-04-21 Irori Remotely programmable matrices with memories
JP3477918B2 (ja) 1995-05-29 2003-12-10 株式会社島津製作所 キャピラリ電気泳動チップ
US6168948B1 (en) * 1995-06-29 2001-01-02 Affymetrix, Inc. Miniaturized genetic analysis systems and methods
US5856174A (en) * 1995-06-29 1999-01-05 Affymetrix, Inc. Integrated nucleic acid diagnostic device
US20020068357A1 (en) * 1995-09-28 2002-06-06 Mathies Richard A. Miniaturized integrated nucleic acid processing and analysis device and method
US5705813A (en) * 1995-11-01 1998-01-06 Hewlett-Packard Company Integrated planar liquid handling system for maldi-TOF MS
EP0779512B1 (en) 1995-12-14 2001-10-31 Hewlett-Packard Company, A Delaware Corporation Column for capillary chromatographic separations
US5863502A (en) * 1996-01-24 1999-01-26 Sarnoff Corporation Parallel reaction cassette and associated devices
US5660370A (en) 1996-03-07 1997-08-26 Integrated Fludics, Inc. Valve with flexible sheet member and two port non-flexing backer member
US5885470A (en) * 1997-04-14 1999-03-23 Caliper Technologies Corporation Controlled fluid transport in microfabricated polymeric substrates
US5942443A (en) 1996-06-28 1999-08-24 Caliper Technologies Corporation High throughput screening assay systems in microscale fluidic devices
EP0910474B1 (en) 1996-06-14 2004-03-24 University of Washington Absorption-enhanced differential extraction method
US6267858B1 (en) 1996-06-28 2001-07-31 Caliper Technologies Corp. High throughput screening assay systems in microscale fluidic devices
US6074827A (en) 1996-07-30 2000-06-13 Aclara Biosciences, Inc. Microfluidic method for nucleic acid purification and processing
US6136212A (en) 1996-08-12 2000-10-24 The Regents Of The University Of Michigan Polymer-based micromachining for microfluidic devices
WO1998022625A1 (en) * 1996-11-20 1998-05-28 The Regents Of The University Of Michigan Microfabricated isothermal nucleic acid amplification devices and methods
US6117634A (en) * 1997-03-05 2000-09-12 The Reagents Of The University Of Michigan Nucleic acid sequencing and mapping
US6235471B1 (en) * 1997-04-04 2001-05-22 Caliper Technologies Corp. Closed-loop biochemical analyzers
CA2285918C (en) * 1997-04-04 2007-07-03 Biosite Diagnostics Methods for concentrating ligands using magnetic particles
US6632619B1 (en) 1997-05-16 2003-10-14 The Governors Of The University Of Alberta Microfluidic system and methods of use
EP0981408B1 (en) 1997-05-16 2004-04-21 Alberta Research Council Microfluidic system and methods of use
US5900130A (en) * 1997-06-18 1999-05-04 Alcara Biosciences, Inc. Method for sample injection in microchannel device
US6073482A (en) * 1997-07-21 2000-06-13 Ysi Incorporated Fluid flow module
US6190616B1 (en) * 1997-09-11 2001-02-20 Molecular Dynamics, Inc. Capillary valve, connector, and router
WO1999014368A2 (en) 1997-09-15 1999-03-25 Whitehead Institute For Biomedical Research Methods and apparatus for processing a sample of biomolecular analyte using a microfabricated device
US6007775A (en) 1997-09-26 1999-12-28 University Of Washington Multiple analyte diffusion based chemical sensor
US5842787A (en) 1997-10-09 1998-12-01 Caliper Technologies Corporation Microfluidic systems incorporating varied channel dimensions
US6803019B1 (en) 1997-10-15 2004-10-12 Aclara Biosciences, Inc. Laminate microstructure device and method for making same
US6120985A (en) 1997-10-31 2000-09-19 Bbi Bioseq, Inc. Pressure-enhanced extraction and purification
US5860594A (en) * 1997-12-19 1999-01-19 Carrier Corporation Method and apparatus for changing operational modes of a transport refrigeration system
DE69838986T2 (de) 1997-12-24 2009-01-08 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Polypeptide, deren herstellung und verwendung
US6167910B1 (en) 1998-01-20 2001-01-02 Caliper Technologies Corp. Multi-layer microfluidic devices
US6200814B1 (en) 1998-01-20 2001-03-13 Biacore Ab Method and device for laminar flow on a sensing surface
US6251343B1 (en) 1998-02-24 2001-06-26 Caliper Technologies Corp. Microfluidic devices and systems incorporating cover layers
EP1062510A2 (en) 1998-03-10 2000-12-27 Strategic Diagnostics Inc. Integrated assay device and methods of production and use
US6979424B2 (en) * 1998-03-17 2005-12-27 Cepheid Integrated sample analysis device
US6627446B1 (en) 1998-07-02 2003-09-30 Amersham Biosciences (Sv) Corp Robotic microchannel bioanalytical instrument
US6787111B2 (en) 1998-07-02 2004-09-07 Amersham Biosciences (Sv) Corp. Apparatus and method for filling and cleaning channels and inlet ports in microchips used for biological analysis
US6103199A (en) * 1998-09-15 2000-08-15 Aclara Biosciences, Inc. Capillary electroflow apparatus and method
US6572830B1 (en) * 1998-10-09 2003-06-03 Motorola, Inc. Integrated multilayered microfludic devices and methods for making the same
GB9900298D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Medical Res Council Optical sorting method
CA2359901A1 (en) * 1999-02-16 2000-08-24 Pe Corporation (Ny) Bead dispensing system
ATE508200T1 (de) 1999-02-23 2011-05-15 Caliper Life Sciences Inc Sequenzierung durch inkorporation
EP1411340A3 (en) 1999-02-26 2004-05-19 EXACT Sciences Corporation Biochemical purification devices with immobilized capture probes and their uses
CA2369083A1 (en) 1999-02-26 2000-08-31 Mosaic Technologies Biochemical purification devices with immobilized capture probes and their uses
US6319476B1 (en) 1999-03-02 2001-11-20 Perseptive Biosystems, Inc. Microfluidic connector
US7150994B2 (en) * 1999-03-03 2006-12-19 Symyx Technologies, Inc. Parallel flow process optimization reactor
US6048100A (en) * 1999-03-10 2000-04-11 Industrial Label Corp. Resealable closure for a bag
WO2000060362A1 (en) 1999-04-08 2000-10-12 Chung Chang Young Apparatus for fast preparation and analysis of nucleic acids
WO2000061198A1 (en) 1999-04-12 2000-10-19 Hitachi Chemical Co., Ltd. Method of producing probe arrays for biological materials using fine particles
US6322683B1 (en) 1999-04-14 2001-11-27 Caliper Technologies Corp. Alignment of multicomponent microfabricated structures
US20040053290A1 (en) * 2000-01-11 2004-03-18 Terbrueggen Robert Henry Devices and methods for biochip multiplexing
AU781122B2 (en) 1999-05-28 2005-05-05 Cepheid Cartridge for conducting a chemical reaction
US6520753B1 (en) * 1999-06-04 2003-02-18 California Institute Of Technology Planar micropump
US6929030B2 (en) * 1999-06-28 2005-08-16 California Institute Of Technology Microfabricated elastomeric valve and pump systems
EP1194693B1 (en) * 1999-06-28 2006-10-25 California Institute Of Technology Microfabricated elastomeric valve and pump systems
US6818395B1 (en) * 1999-06-28 2004-11-16 California Institute Of Technology Methods and apparatus for analyzing polynucleotide sequences
US6899137B2 (en) 1999-06-28 2005-05-31 California Institute Of Technology Microfabricated elastomeric valve and pump systems
US6533914B1 (en) * 1999-07-08 2003-03-18 Shaorong Liu Microfabricated injector and capillary array assembly for high-resolution and high throughput separation
US6977145B2 (en) 1999-07-28 2005-12-20 Serono Genetics Institute S.A. Method for carrying out a biochemical protocol in continuous flow in a microreactor
AU782726B2 (en) * 1999-07-28 2005-08-25 Commissariat A L'energie Atomique Integration of biochemical protocols in a continuous flow microfluidic device
JP2001044969A (ja) * 1999-08-02 2001-02-16 Mitsubishi Electric Corp 移動体通信システム、基地局および移動通信端末、ならびに再送制御方法
US6423536B1 (en) 1999-08-02 2002-07-23 Molecular Dynamics, Inc. Low volume chemical and biochemical reaction system
US6524456B1 (en) * 1999-08-12 2003-02-25 Ut-Battelle, Llc Microfluidic devices for the controlled manipulation of small volumes
US6824663B1 (en) 1999-08-27 2004-11-30 Aclara Biosciences, Inc. Efficient compound distribution in microfluidic devices
US6623945B1 (en) * 1999-09-16 2003-09-23 Motorola, Inc. System and method for microwave cell lysing of small samples
WO2002037096A1 (en) * 1999-10-01 2002-05-10 University Of California Microfabricated liquid sample loading system
EP1228244A4 (en) 1999-11-04 2005-02-09 California Inst Of Techn METHODS AND DEVICES FOR ANALYZING POLYNUCLEOTIDE SEQUENCES
US6705345B1 (en) * 1999-11-08 2004-03-16 The Trustees Of Boston University Micro valve arrays for fluid flow control
US7329388B2 (en) 1999-11-08 2008-02-12 Princeton Biochemicals, Inc. Electrophoresis apparatus having staggered passage configuration
US6120184A (en) 1999-11-17 2000-09-19 Stone Container Corporation Bag apparatus with reclosable pour spout
CA2290731A1 (en) 1999-11-26 2001-05-26 D. Jed Harrison Apparatus and method for trapping bead based reagents within microfluidic analysis system
US6432290B1 (en) 1999-11-26 2002-08-13 The Governors Of The University Of Alberta Apparatus and method for trapping bead based reagents within microfluidic analysis systems
US6618679B2 (en) 2000-01-28 2003-09-09 Althea Technologies, Inc. Methods for analysis of gene expression
WO2001063241A2 (en) 2000-02-23 2001-08-30 Zyomyx, Inc. Microfluidic devices and methods
CA2403555A1 (en) * 2000-03-28 2001-10-04 Queen's University At Kingston Methods for effecting neuroprotection
US7867763B2 (en) 2004-01-25 2011-01-11 Fluidigm Corporation Integrated chip carriers with thermocycler interfaces and methods of using the same
SE0001768D0 (sv) 2000-05-12 2000-05-12 Helen Andersson Mikrofluidisk flödescell för manipulering av partiklar
US7351376B1 (en) 2000-06-05 2008-04-01 California Institute Of Technology Integrated active flux microfluidic devices and methods
US6885982B2 (en) * 2000-06-27 2005-04-26 Fluidigm Corporation Object oriented microfluidic design method and system
US7062418B2 (en) * 2000-06-27 2006-06-13 Fluidigm Corporation Computer aided design method and system for developing a microfluidic system
US6734401B2 (en) * 2000-06-28 2004-05-11 3M Innovative Properties Company Enhanced sample processing devices, systems and methods
US7004184B2 (en) * 2000-07-24 2006-02-28 The Reagents Of The University Of Michigan Compositions and methods for liquid metering in microchannels
US20020048821A1 (en) 2000-08-24 2002-04-25 David Storek Sample preparing arrangement and a method relating to such an arrangement
EP1978110B1 (en) 2000-09-06 2010-05-26 Transnetyx, Inc. Computer-based method and system for screening genomic DNA
EP1334347A1 (en) * 2000-09-15 2003-08-13 California Institute Of Technology Microfabricated crossflow devices and methods
US7258774B2 (en) * 2000-10-03 2007-08-21 California Institute Of Technology Microfluidic devices and methods of use
US7097809B2 (en) 2000-10-03 2006-08-29 California Institute Of Technology Combinatorial synthesis system
US6782746B1 (en) 2000-10-24 2004-08-31 Sandia National Laboratories Mobile monolithic polymer elements for flow control in microfluidic devices
EP1202054B1 (en) 2000-10-25 2003-01-08 Bruker BioSpin GmbH LC-NMR system, comprising a device for trapping at least one component of a chromatography flow
CA2427669A1 (en) * 2000-11-03 2002-06-06 Clinical Micro Sensors, Inc. Devices and methods for biochip multiplexing
DE60103924T2 (de) * 2000-11-06 2005-07-14 Nanostream, Inc., Pasadena Mikrofluidische durchflussregelvorrichtung
US6871476B2 (en) 2000-11-13 2005-03-29 Stefan Tobolka Heat sealing and cutting mechanism and container forming apparatus incorporating the same
WO2002060582A2 (en) * 2000-11-16 2002-08-08 Fluidigm Corporation Microfluidic devices for introducing and dispensing fluids from microfluidic systems
US6521188B1 (en) * 2000-11-22 2003-02-18 Industrial Technology Research Institute Microfluidic actuator
GB0028647D0 (en) 2000-11-24 2001-01-10 Nextgen Sciences Ltd Apparatus for chemical assays
US20020123538A1 (en) * 2000-12-29 2002-09-05 Peiguang Zhou Hot-melt adhesive based on blend of amorphous and crystalline polymers for multilayer bonding
US20020098097A1 (en) * 2001-01-22 2002-07-25 Angad Singh Magnetically-actuated micropump
KR100916074B1 (ko) * 2001-03-09 2009-09-08 바이오마이크로 시스템즈, 인크. 어레이에 대한 마이크로유체 인터페이스 방법 및인터페이스용 시스템
US6852287B2 (en) * 2001-09-12 2005-02-08 Handylab, Inc. Microfluidic devices having a reduced number of input and output connections
US6674525B2 (en) * 2001-04-03 2004-01-06 Micronics, Inc. Split focusing cytometer
US6802342B2 (en) * 2001-04-06 2004-10-12 Fluidigm Corporation Microfabricated fluidic circuit elements and applications
JP5162074B2 (ja) * 2001-04-06 2013-03-13 フルイディグム コーポレイション ポリマー表面修飾
WO2002081729A2 (en) * 2001-04-06 2002-10-17 California Institute Of Technology Nucleic acid amplification utilizing microfluidic devices
US6752922B2 (en) * 2001-04-06 2004-06-22 Fluidigm Corporation Microfluidic chromatography
US7318912B2 (en) * 2001-06-07 2008-01-15 Nanostream, Inc. Microfluidic systems and methods for combining discrete fluid volumes
JP2002370200A (ja) * 2001-06-12 2002-12-24 Kawamura Inst Of Chem Res 微小バルブ機構の製造方法
JP2002370120A (ja) 2001-06-12 2002-12-24 Mitsubishi Cable Ind Ltd ケーブル切断工具
US6629820B2 (en) 2001-06-26 2003-10-07 Micralyne Inc. Microfluidic flow control device
USD488818S1 (en) * 2001-06-27 2004-04-20 Fluidigm Corporation Fluidic rotary mixer square icon for a display screen
USD486156S1 (en) * 2001-06-27 2004-02-03 Fluidigm Corporation Fluidic taper icon for a display screen
US20030095897A1 (en) * 2001-08-31 2003-05-22 Grate Jay W. Flow-controlled magnetic particle manipulation
US6532997B1 (en) * 2001-12-28 2003-03-18 3M Innovative Properties Company Sample processing device with integral electrophoresis channels
US6581441B1 (en) 2002-02-01 2003-06-24 Perseptive Biosystems, Inc. Capillary column chromatography process and system
US6923907B2 (en) 2002-02-13 2005-08-02 Nanostream, Inc. Separation column devices and fabrication methods
US7261812B1 (en) 2002-02-13 2007-08-28 Nanostream, Inc. Multi-column separation devices and methods
US6685442B2 (en) * 2002-02-20 2004-02-03 Sandia National Laboratories Actuator device utilizing a conductive polymer gel
US7689366B2 (en) 2002-03-11 2010-03-30 Athenix Corporation Integrated system for high throughput capture of genetic diversity
WO2003085379A2 (en) 2002-04-01 2003-10-16 Fluidigm Corporation Microfluidic particle-analysis systems
US7312085B2 (en) 2002-04-01 2007-12-25 Fluidigm Corporation Microfluidic particle-analysis systems
US20030217923A1 (en) * 2002-05-24 2003-11-27 Harrison D. Jed Apparatus and method for trapping bead based reagents within microfluidic analysis systems
US7215640B2 (en) * 2002-07-11 2007-05-08 Hitachi, Ltd. Method and apparatus for path configuration in networks
US20040101444A1 (en) 2002-07-15 2004-05-27 Xeotron Corporation Apparatus and method for fluid delivery to a hybridization station
US6786708B2 (en) * 2002-07-18 2004-09-07 The Regents Of The University Of Michigan Laminated devices and methods of making same
US7198759B2 (en) * 2002-07-26 2007-04-03 Applera Corporation Microfluidic devices, methods, and systems
WO2004012862A2 (en) * 2002-08-02 2004-02-12 Amersham Biosciences (Sv) Corp Integrated microchip design
US7244961B2 (en) 2002-08-02 2007-07-17 Silicon Valley Scientific Integrated system with modular microfluidic components
US20040038385A1 (en) * 2002-08-26 2004-02-26 Langlois Richard G. System for autonomous monitoring of bioagents
US20040197845A1 (en) * 2002-08-30 2004-10-07 Arjang Hassibi Methods and apparatus for pathogen detection, identification and/or quantification
DK1545780T3 (da) 2002-09-06 2007-06-04 Epigem Ltd Modulært mikrofluidsystem
TW590982B (en) * 2002-09-27 2004-06-11 Agnitio Science & Technology I Micro-fluid driving device
EP1546412B1 (en) * 2002-10-02 2014-05-21 California Institute Of Technology Microfluidic nucleic acid analysis
US6883774B2 (en) 2002-10-21 2005-04-26 Lockheed Martin Corporation Microelectromechanical high pressure gas microvalve
US7217542B2 (en) 2002-10-31 2007-05-15 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Microfluidic system for analyzing nucleic acids
US20040086872A1 (en) 2002-10-31 2004-05-06 Childers Winthrop D. Microfluidic system for analysis of nucleic acids
WO2004052540A2 (en) * 2002-12-05 2004-06-24 Protasis Corporation Configurable microfluidic substrate assembly
CN101613660B (zh) 2002-12-30 2013-05-15 加州大学评议会 检测和分析病原体的方法和设备
US20060073484A1 (en) 2002-12-30 2006-04-06 Mathies Richard A Methods and apparatus for pathogen detection and analysis
ATE437945T1 (de) * 2003-01-29 2009-08-15 454 Corp Verfahren zur amplifikation und sequenzierung von nukleinsäuren
US7046357B2 (en) * 2003-01-30 2006-05-16 Ciphergen Biosystems, Inc. Apparatus for microfluidic processing and reading of biochip arrays
US7338637B2 (en) 2003-01-31 2008-03-04 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Microfluidic device with thin-film electronic devices
EP1685282A2 (en) 2003-04-17 2006-08-02 Fluidigm Corporation Crystal growth devices and systems, and methods for using same
WO2004098757A2 (en) 2003-05-06 2004-11-18 New Jersey Institute Of Technology Microfluidic mixing using flow pulsing
US7943393B2 (en) * 2003-07-14 2011-05-17 Phynexus, Inc. Method and device for extracting an analyte
US20050047967A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-03 Industrial Technology Research Institute Microfluidic component providing multi-directional fluid movement
US20050064490A1 (en) 2003-09-23 2005-03-24 University Of Missouri Methods of synthesizing polynucleotides using thermostable enzymes
WO2005049196A1 (ja) 2003-11-21 2005-06-02 Ebara Corporation 液体を用いたマイクロチップ装置
US7939249B2 (en) 2003-12-24 2011-05-10 3M Innovative Properties Company Methods for nucleic acid isolation and kits using a microfluidic device and concentration step
SG152261A1 (en) 2004-01-25 2009-05-29 Fluidigm Corp Crystal forming devices and systems and methods for making and using the same
WO2005075081A1 (en) 2004-02-02 2005-08-18 Silicon Valley Scientific, Inc. Integrated system with modular microfluidi components
US8043849B2 (en) 2004-02-24 2011-10-25 Thermal Gradient Thermal cycling device
US20050221339A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-06 Medical Research Council Harvard University Compartmentalised screening by microfluidic control
US7077175B2 (en) 2004-04-09 2006-07-18 Hongfeng Yin Particle packing of microdevice
US7799553B2 (en) 2004-06-01 2010-09-21 The Regents Of The University Of California Microfabricated integrated DNA analysis system
US20060057209A1 (en) * 2004-09-16 2006-03-16 Predicant Biosciences, Inc. Methods, compositions and devices, including microfluidic devices, comprising coated hydrophobic surfaces
WO2006032044A2 (en) 2004-09-15 2006-03-23 Microchip Biotechnologies, Inc. Microfluidic devices
IES20040688A2 (en) * 2004-10-12 2006-04-19 James J Mcinerney A fluid control valve
US7832429B2 (en) 2004-10-13 2010-11-16 Rheonix, Inc. Microfluidic pump and valve structures and fabrication methods
KR100634525B1 (ko) 2004-11-23 2006-10-16 삼성전자주식회사 복수 개의 전자석이 배치되어 있는 마이크로채널을포함하는 미세유동 장치, 그를 이용하여 시료를 혼합하는방법 및 세포를 용해하는 방법
EP1838431A4 (en) 2004-12-03 2012-08-22 California Inst Of Techn MICROFLUIDIC DEVICES WITH CIRCUITRY OF CHEMICAL REACTIONS
US20060163143A1 (en) 2005-01-26 2006-07-27 Chirica Gabriela S Microliter scale solid phase extraction devices
CA2496481A1 (en) 2005-02-08 2006-08-09 Mds Inc., Doing Business Through It's Mds Sciex Division Method and apparatus for sample deposition
US20070017812A1 (en) * 2005-03-30 2007-01-25 Luc Bousse Optimized Sample Injection Structures in Microfluidic Separations
US7316766B2 (en) 2005-05-27 2008-01-08 Taidoc Technology Corporation Electrochemical biosensor strip
US7428848B2 (en) * 2005-08-09 2008-09-30 Cfd Research Corporation Electrostatic sampler and method
JP2009509549A (ja) 2005-09-30 2009-03-12 カリパー・ライフ・サイエンシズ・インク． 磁気ビーズを用いて生体成分を精製するためのマイクロ流体デバイス
US20080311585A1 (en) 2005-11-02 2008-12-18 Affymetrix, Inc. System and method for multiplex liquid handling
US20070122819A1 (en) * 2005-11-25 2007-05-31 Industrial Technology Research Institute Analyte assay structure in microfluidic chip for quantitative analysis and method for using the same
US20080179255A1 (en) 2007-01-29 2008-07-31 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Fluidic devices
US7763453B2 (en) 2005-11-30 2010-07-27 Micronics, Inc. Microfluidic mixing and analytic apparatus
WO2008002462A2 (en) 2006-06-23 2008-01-03 Micronics, Inc. Methods and devices for microfluidic point-of-care immunoassays
CN101004423B (zh) 2006-01-19 2011-12-28 博奥生物有限公司 流体样品分析用卡盒系统
US7749365B2 (en) 2006-02-01 2010-07-06 IntegenX, Inc. Optimized sample injection structures in microfluidic separations
WO2008030631A2 (en) * 2006-02-03 2008-03-13 Microchip Biotechnologies, Inc. Microfluidic devices
AU2007225038B2 (en) 2006-03-15 2013-08-29 Perkinelmer Health Sciences, Inc. Integrated nucleic acid assays
US7766033B2 (en) 2006-03-22 2010-08-03 The Regents Of The University Of California Multiplexed latching valves for microfluidic devices and processors
KR100785010B1 (ko) 2006-04-06 2007-12-11 삼성전자주식회사 수소 결합을 이용하여 고체 지지체의 친수성 표면 상에서핵산 정제 방법 및 장치
ATE540750T1 (de) * 2006-05-11 2012-01-15 Raindance Technologies Inc Mikrofluidische vorrichtung und verfahren
US7629124B2 (en) * 2006-06-30 2009-12-08 Canon U.S. Life Sciences, Inc. Real-time PCR in micro-channels
US20080131327A1 (en) 2006-09-28 2008-06-05 California Institute Of Technology System and method for interfacing with a microfluidic chip
US8841116B2 (en) * 2006-10-25 2014-09-23 The Regents Of The University Of California Inline-injection microdevice and microfabricated integrated DNA analysis system using same
WO2008115626A2 (en) 2007-02-05 2008-09-25 Microchip Biotechnologies, Inc. Microfluidic and nanofluidic devices, systems, and applications
US8877518B2 (en) * 2007-02-06 2014-11-04 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Multiplexed nanoscale electrochemical sensors for multi-analyte detection
US20080302732A1 (en) 2007-05-24 2008-12-11 Hyongsok Soh Integrated fluidics devices with magnetic sorting
US9618139B2 (en) * 2007-07-13 2017-04-11 Handylab, Inc. Integrated heater and magnetic separator
WO2009015296A1 (en) 2007-07-24 2009-01-29 The Regents Of The University Of California Microfabricated dropley generator
CN101842161A (zh) * 2007-08-23 2010-09-22 辛温尼奥生物系统公司 用于目标物质的俘获磁性拣选系统
WO2009108260A2 (en) 2008-01-22 2009-09-03 Microchip Biotechnologies, Inc. Universal sample preparation system and use in an integrated analysis system
US20110137018A1 (en) 2008-04-16 2011-06-09 Cynvenio Biosystems, Inc. Magnetic separation system with pre and post processing modules
KR100960066B1 (ko) 2008-05-14 2010-05-31 삼성전자주식회사 동결건조시약이 저장된 미세유동장치 및 이를 이용한시료분석방법
US8323568B2 (en) 2008-06-13 2012-12-04 Honeywell International Inc. Magnetic bead assisted sample conditioning system
JP5311518B2 (ja) 2008-10-06 2013-10-09 コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェ マイクロ流体装置
EP2384429A1 (en) 2008-12-31 2011-11-09 Integenx Inc. Instrument with microfluidic chip
US8388908B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Integenx Inc. Fluidic devices with diaphragm valves
JP2012529268A (ja) * 2009-06-05 2012-11-22 インテジェンクス，インコーポレイテッド ユニバーサルサンプル調製システムおよび統合解析システムの使用方法

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