KR20050088476A - 병원균 검출과 분석을 위한 방법과 기구 - Google Patents

병원균 검출과 분석을 위한 방법과 기구 Download PDF

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KR20050088476A
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pathogen detection
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KR1020057012095A
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리차드 에이. 매티스
윌리암 에이치. 그로베르
브라이언 페이겔
알리손 스켈레이
충 엔. 리우
에릭 라갈리
로버츠 블라제
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더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
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Abstract

마이크로유체 분석 장치를 수행하기 위한 방법과 기구를 제시한다. 통합된 공기 다기관에 연결된 모놀리식 탄성중합체 막은 다양한 유체 조절 구조, 예를 들면, 다량의 유체를 분리하고, 전달하고, 병합하고, 분할하고, 보관하기 위한 구조의 밀집 어레이의 배치와 발동작용을 가능하게 한다. 이들 유체 조절 구조는 통합된 면역친화성 포획과 분석, 예를 들면, 중합효소 연쇄 반응(PCR)과 모세관 전기영동(CE) 분석을 비롯한 병원균 검출과 분석 시스템을 수행하는데 이용될 수 있다. 분석물 용액은 다양한 종류의 미생물, 예를 들면, 박테리아, 바이러스, 박테리아 포자에 표적된 항체를 보유하는 미세가공 챔버에서 상기 장치에 입력되고 일련의 면역친화성 포획 매트릭스에 공급된다. 면역친화성 챔버는 추가적인 분석 단계를 위한 표적을 포획하고, 정제하며 농축할 수 있다.

Description

병원균 검출과 분석을 위한 방법과 기구{METHODS AND APPARATUS FOR PATHOGEN DETECTION AND ANALYSIS}
연방 후원을 받은 연구에 관한 진술
본 발명의 기술과 메커니즘은 US 에너지부, NASA Grant No. NAG5-9659, NIH Grant HG01399와 P01 CA 77664에 의한 약정 DEFG9IER61125하에 정부 지원으로 수행되었다.
본 발명은 병원균 검출과 분석에 관한다. 한가지 실례에서, 본 발명은 마이크로유체 구조를 이용하여 구현된 샘플 조제, 가공, 검출, 분석 시스템을 제시한다. 다른 실례에서, 본 발명은 고처리량 분석 적용을 위한 유체 조절 요소의 밀집 어레이를 제조하기 위한 로버스트(robust) 기술을 제시한다.
마이크로유체 분석을 위한 통상적인 메커니즘은 제한된다. 일부 가용한 메커니즘은 단일 채널 분리 장치와 복수 채널 분리 장치를 포함한다. 다른 메커니즘은 샘플 조제와 분석 단계를 통합하는 분석기를 포함한다. 하지만, 유체 조절 능력이 있는 대부분의 마이크로유체 분석 장치는 다양한 화학적 또는 생화학적 측정법과 화학적으로 또는 물리적으로 양립하지 않는다. 이에 더하여, 대부분의 마이크로유체 조절 요소는 제조 공정, 견고성 및/또는 설계에서 한계로 인하여 밀집 어레이로 제조하는 것이 어렵다. 대부분의 통상적인 장치는 유체 조절을 유지하기 위한 지속적인 발동작용을 요한다. 이런 밸브를 이용한 마이크로유체 장치는 조절 시스템으로부터 분리되면 상기 장치의 유체 내용물의 조절을 상실하게 된다. 이에 더하여, 마이크로유체 분석을 위한 많은 기술과 메커니즘은 감도, 특이성 또는 정량적 분석 능력이 부재한다. 특히, 통상적인 마이크로유체 분석 메커니즘은 병원균 검출기와 분석기와 같은 시스템을 위한 샘플 조제를 효과적으로 수행하는 기능과 능력이 부재한다.
이런 이유로, 마이크로유체 장치에서 샘플 도입, 조제 가공, 분석 능력의 효과적인 통합을 가능하게 하는 밸브, 펌프, 라우터(라우터), 반응기 등과 같은 마이크로유체 조절 메커니즘을 수행하기 위한 향상된 방법과 기구를 제공하는 것이 바람직하다. 한가지 실례에서, 극소의 가양성(false positive), 고처리량, 저렴한 연속 모니터링을 제공하는 병원균 감지기와 분석기로 이용될 수 있는 단일 채널 시스템과 어레이 기초한 시스템 모두를 수행하는데 이용될 수 있는 미세가공 효율을 갖는 마이크로유체 장치를 제공하는 것이 바람직하다.
본 발명의 요약
마이크로유체 분석 장치를 수행하기 위한 방법과 기구를 제시한다. 통합된 공기 다기관에 연결된 모놀리식 탄성중합체 막은 다양한 유체 조절 구조, 예를 들면, 다량의 유체를 분리하고, 전달하고, 병합하고, 분할하고, 보관하기 위한 구조의 밀집 어레이의 배치와 발동작용을 가능하게 한다. 이들 유체 조절 구조는 통합된 면역친화성 포획과 분석, 예를 들면, 중합효소 연쇄 반응(PCR)과 모세관 전기영동(CE) 분석을 비롯한 병원균 검출과 분석 시스템을 수행하는데 이용될 수 있다. 분석물 용액은 다양한 종류의 미생물, 예를 들면, 박테리아, 바이러스, 박테리아 포자에 표적된 항체를 보유하는 미세가공 챔버에서 상기 장치에 입력되고 일련의 면역친화성 포획 매트릭스에 공급된다. 면역친화성 챔버는 추가적인 분석 단계를 위한 표적을 포획하고, 정제하며 농축할 수 있다.
한 구체예에서, 병원균 검출 시스템이 제공된다. 상기 시스템은 마이크로유체 장치에 통합된 면역포획 챔버를 보유한다. 상기 면역포획 챔버는 마이크로유체 채널을 통하여 면역포획 챔버에 공급된 표적을 포획하는데 적합하다. 상기 시스템은 면역포획 챔버와 연결된 DNA 분석 메커니즘을 또한 보유한다. 상기 DNA 분석 메커니즘은 마이크로유체 장치에 통합된다. DNA 분석 메커니즘은 표적에서 DNA 분석을 수행하는데 적합하다.
다른 구체예에서, 모놀리식 장치에 기초한 병원균 검출 시스템이 제공된다. 상기 시스템은 모놀리식 장치에 통합된 복수의 면역포획 챔버를 보유한다. 상기 면역포획 챔버는 마이크로유체 채널을 통하여 면역포획 챔버에 제공된 표적을 포획하는데 적합하다. 상기 시스템은 면역포획 챔버와 연결된 복수의 DNA 분석 메커니즘을 또한 보유한다. 상기 복수의 DNA 분석 메커니즘은 모놀리식 장치에 통합된다. 상기 복수의 DNA 분석 메커니즘은 표적에서 DNA 분석을 수행하는데 적합하다.
다른 구체예에서, 병원균 분석 방법이 제공된다. 유체 분석물은 모놀리식 장치에 통합된 마이크로유체 채널을 통하여 복수의 면역포획 챔버에 제공된다. 유체 분석물과 연결된 표적은 면역포획 챔버에 포획된다. DNA 분석은 복수의 면역포획 챔버와 연결된 복수의 DNA 분석 메커니즘을 이용하여 표적에서 수행된다. 복수의 DNA 분석 메커니즘은 모놀리식 장치에 통합된다.
본 발명의 이런 특징과 이점은 본 발명의 원리를 예시하는 아래의 상세한 설명 및 첨부된 도면으로부터 더욱 상세하게 제시된다.
본 발명은 본 발명의 특정 구체예를 예시하는 아래의 상세한 설명 및 첨부된 도면을 인용하면 더욱 용이하게 이해할 수 있다.
도 1A-1E는 본 발명의 기술을 수행하는데 적합한 마이크로유체 장치에서 메커니즘을 보여주는 도표이다.
도 2는 다이어프램 펌프(diaphragm pump)를 도시하는 도표이다.
도 3은 유체 라우터(fluidic router)를 보여주는 도표의 평면도이다.
도 4는 혼합 루프(mixing loop)를 도시하는 도표의 평면도이다.
도 5A-5D는 유체 저장소(fluid reservoir)를 도시하는 도표이다.
도 6은 버스 밸브(bus valve)를 보여주는 도표이다.
도 7은 병원균 검출 시스템의 도표이다.
도 8은 면역친화성 포획 밸브 메커니즘을 도시하는 도표이다.
도 9는 면역친화성 포획 밸브 메커니즘을 보여주는 도표이다.
도 1OA와 1OB는 면역친화성 포획을 위한 분석물의 포획과 전달(routing)을 보여주는 도표이다.
도 11은 면역친화성 포획과 통합될 수 있는 PCR과 CE를 보여주는 도표이다.
도 12는 병합된 면역포획과 PCR 챔버의 도표이다.
도 13A는 병원균 검출 시스템의 도표이다.
도 13B는 미세가공 단계를 보여주는 도표이다.
도 14는 병원균 검출 시스템의 방사상 어레이(radial array)의 도표이다.
본 발명을 실행하는데 있어 본 발명자들에 의해 예측된 최적 형식을 비롯한 본 발명의 특정 구체예를 구체적으로 언급한다. 이들 특정 구체예의 실례는 첨부된 도면에 예시한다. 본 발명이 이들 특정 구체예를 중심으로 하여 기술되긴 하지만, 본 발명은 이들 구체예에 한정되지 않는다. 반대로, 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 바와 같이 다양한 대안, 변형, 등가물이 본 발명의 기술적 사상과 범위 내에 포함된다. 가령, 본 발명의 기술은 유리 마이크로유체 장치의 배경하에 기술되긴 하지만, 다른 장치, 예를 들면, 플라스틱 장치에도 이용될 수 있다.
유리 마이크로유체 장치에 이용하기 적합한 유체 조절 구조는 다양한 마이크로유체 장치에 적용될 수 있다. 병원균 검출 시스템은 유체 조절 구조의 이용으로부터 이익을 얻을 수 있는 좋은 적용 사례이다. 아래의 상세한 설명에서, 본 발명에 관한 완전한 이해를 제공하기 위하여 다수의 구체예를 제시한다. 본 발명은 이들 구체예 중에서 일부 또는 전부가 없는 경우에도 실시될 수 있다. 다른 경우에, 본 발명을 불명확하게 하지 않기 위하여 널리 공지된 단위 공정은 상술하지 않는다.
마이크로유체 분석 기술 분야는 초창기의 단일 채널 분리 장치로부터 급속하게 진화하였다. 일부 장치는 고처리량 분석을 위한 다중채널 분리 장치 및 사인(sine) 샘플 조제와 분석을 단일 칩에 통합하는 분석기를 보유한다.
다중채널 분석 및 통합된 샘플 조제를 병합하는 장치는 다양한 측정을 수행하는데 필요한 자원의 양과 비용을 감소시킬 수 있다. 전형적인 실례는 유전체학 분야에서 찾아볼 수 있다: 단일 장치에서 서열화 샘플 조제, 정제, 전기영동 분석의 통합은 측정 시간과 비용을 감소시키고 측정 처리 효율과 견고성을 증가시킨다. 모든 경우에, 마이크로유체 장치에서 높은 수준의 통합은 다량의 유체를 분리하고, 전달하고, 병합하고, 분할하고, 보관하기 위한 칩 메커니즘에 기초한 로버스트를 요한다.
실리콘, 유리 실리콘, 중합체, 탄성중합체 마이크로유체 장치에 이용되는 일부 밸브 기술은 제한된 방식으로 이들 요구를 충족하였다. 하지만, 이들 기술의 대부분은 다수의 화학적 또는 생화학적 측정법과 양립하지 않는다. 더 나아가, 많은 기술에는 유리 마이크로유체 장치에 이용가능한 다양한 로버스트 표면 변형 화학이 부재한다. 이에 더하여, 개별 마이크로유체 밸브는 통상적으로 열린 상태로 유지되는 별개의 막으로 제조된다. 통상적으로, 밸브를 개방시키려면 유체 조절을 유지시키기 위한 지속적인 발동작용이 요구된다. 이런 밸브를 이용한 마이크로유체 장치는 조절 시스템으로부터 분리되면 장치의 유체 내용물의 조절을 상실하게 된다. 더 나아가, 일부 전형적인 장치는 개별적으로 배치된 라텍스 막을 이용한다. 개별적으로 배치된 공기 작동된 라텍스 막이 개발되긴 했지만, 이의 제조 방법은 다중채널 고처리량 분석 장치에 대규모 통합을 어렵게 한다.
다른 마이크로유체 장치는 아노드에 결합된 실리콘과 유리 와이퍼를 이용하여 제조되고, 압전현상으로 작동된다. 하지만, 실리콘의 전기 전도성과 화학적 융화성은 분석 장치에서 이용을 어렵게 한다. 실리콘에 결합되거나 증착된 박막은 전기 전도성과 화학적 융화성을 부분적으로 완화시킬 수 있을 뿐이다.
탄성중합체 장치 역시 예시되었다. 하지만, 탄성중합성 물질의 소수성과 다공성은 탄성중합성 장치가 다양한 화학적, 생화학적 측정법과 양립하는 것을 어렵게 한다. 따라서, 탄성중합체 표면과 유체 접촉을 최소화시키는 것이 바람직하다. 복잡한 제조, 화학적 융화성, 신뢰할 수 없는 유체 조작 및 다른 문제점으로 인하여, 기존의 유체 조작 기술은 대규모 고처리량 랩온어칩(lab-on-a-chip) 장치로의 통합에 부적합하다.
결과적으로, 본 발명의 기술과 메커니즘은 마이크로유체 장치로의 고밀도 통합에 적합한 모놀리식 막 밸브 구조를 제공한다. 모놀리식 막 밸브 구조에 기초한 다양한 유체 조절 구조 역시 제공된다.
모놀리식 막을 보유하는 마이크로유체 장치는 칩에서 병원균 검출 시스템을 수행하는데 특히 적합한 장치의 한가지 실례이다. 다양한 구체예에 따라, 병원균 검출 시스템은 면역포획과 DNA 분석 메커니즘, 예를 들면, 중합효소 연쇄 반응(PCR), 모세관 전기영동(CE) 메커니즘을 보유한다. 한가지 실례에서, 병원균 검출 시스템은 다양한 유체 조절 구조를 보유하는 유리 마이크로유체 장치에서 수행될 수 있다.
도 1A-1E는 유리 마이크로유체 장치에서 수행될 수 있는 모놀리식 막 밸브의 도표이다. 도 1A는 모놀리식 막 밸브의 평면도이다. 도 1B는 이런 밸브를 보유하는 3-층 장치의 측면도이다. 도 1C는 이런 밸브를 보유하는 4-층 장치의 측면도이다. 도 1D는 3-층 장치의 열린 밸브의 측면도이다. 도 1E는 4-층 장치의 열린 밸브의 측면도이다. 도 1A와 1B에 도시된 다양한 구체예에 따라, 3-층 유리 마이크로유체 장치는 2개의 유리 와이퍼(101과 105) 사이에 삽입된 탄성중합체 막(111)을 보유한다. 한가지 실례에서, 탄성중합체 막은 Bisco Silicons(Elk Grove, IL)로부터 254 ㎛ 두께 HT-6135와 HT-6240 막으로 구입가능한 폴리디메틸실록산(PDMS) 막이다. 다른 유연성 막 역시 이용될 수 있다. 탄성중합체 막(111)은 와이퍼 사이에서 가역적이지만 강한 결합을 형성한다.
유체 채널(103)은 결합에 앞서 와이퍼에서 식각되고, 유체를 운반하는데 이용된다. 다기관 채널(107)과 밸브 영역(109)은 밸브를 작동시키는 압력이나 진공하에 공기 또는 다른 작업 유체를 운반하도록 유사하게 식각된다. 전형적으로, 공기 채널(107과 109)는 와이퍼(105)(공기 와이퍼)에 위치하고, 유체 채널은 제 2 와이퍼(101)(유체 와이퍼)에 식각된다. 이들 식각된 채널 부분은 막에 직접 접촉하여 도 1 B에 도시된 바와 같이 하이브리드 유리/탄성중합체 채널을 형성한다.
대안으로, 막은 도 1C의 4-층 장치(150)에 도시된 바와 같이 열에 의해 결합된 전체-유리 유체 와이퍼 샌드위치(XY)와 공기 와이퍼(159) 사이에 위치할 수 있다. 전체 유리 채널을 보유한 장치는 유리의 긍정적인 물리적, 화학적 특성으로부터 이익을 얻을 수 있다. 긍정적인 물리적, 화학적 특성을 보유하는 층은 화학적 불활성 층이라고 한다. 이런 화학적 불활성 층은 XY를 제조하는데 이용될 수 있다. 한가지 실례에서, XY를 구성하는 샌드위치(151과 155)는 유리로 만들어진다.
4-층 장치의 한가지 실례는 열에 의해 경유 와이퍼(155)에 결합된 유체 와이퍼(151)를 보유한다. 소형 직경을 가진 경유 구멍은 유체 채널(153)에서 불연속면에 배치된다. 탄성중합체 막(157)은 유체/경유 와이퍼 샌드위치 XZ의 경유 와이퍼(155) 측면에 고정된다. 밸브 편향 챔버(161)는 다기관 와이퍼(159)에 식각되고 막(157)에 결합되어, 4-층 장치(150)를 완성한다. 이런 방식으로, 유체 채널(153)은 대규모 통합된 유체 조절 구조의 수행을 가능하게 하면서 화학적으로 긍정적인 전체-유리 배열을 유지한다. 일부 구체예에서, 도 1C에 도시된 4-층 장치는 샘플과 탄성중합체 막 사이의 접촉을 최소화시킨다는 점에서 3-층 장치에 비하여 현전한 이점을 제공한다.
다양한 구체예에 따라, 모놀리식 막 장치 내에서 여러 조절 성분은 공기 와이퍼상의 구멍에 압력이나 진공을 가함으로써 작동된다. 임의의 단일 막은 모놀리식 막이라고 한다. 모놀리식 막을 보유하는 임의의 단일 장치는 모놀리식 장치라고 한다. 공기 와이퍼와 연결된 식각된 채널에 압력이나 진공을 공급하기 위한 메커니즘은 포트 또는 공기 포트라고 한다. 3-층 장치에서, 공기 와이퍼에서 식각된 채널은 탄성중합체 막(111)의 밸브 부분(109)에 발동작용 진공을 분배한다. 밸브 영역 부분(109)에서 다기관 채널을 경유하여 가해진 진공은 채널 불연속면으로부터 외부로 막을 이동시켜 불연속면을 가로지르는 유동 경로를 제공하고, 따라서 도 1D에 도시된 바와 같이 밸브를 개방시킨다. 공기 압력을 이용하여 개폐할 수 있는 밸브는 개폐 밸브 또는 공기 개폐 밸브라고 한다.
공기 압력의 적용은 압력이나 진공의 적용을 포함한다. 결과적으로, 막(157)은 도 1D에 도시된 바와 같이 인접 유체 채널에서 유체의 흐름을 조절할 수 있다. 도 1D에서, 진공은 공기 와이퍼(105)에 연결된 식각된 채널을 통하여 밸브 영역(109)에 가해지고 유체 채널(103)을 개방시킨다. 진공 압력이나 흡입이 밸브 영역(109)에 더 이상 가해지지 않으면, 막(111)은 도 1B에 도시된 바와 같이 유체 채널(103)을 차단한다. 도 1E에서는 4-층 장치를 도시한다. 상기 4-층 장치는 채널층(151), 채널(153), 경유층(155), 막층(157), 공기층(159)를 보유한다. 상기한 바와 같이, 4-층 장치는 일부 경우에 밸브 영역(161)에서만 샘플과 탄성중합체 막 사이에 최소한의 접촉을 허용하기 때문에 3-층 장치에 비하여 현저한 이점을 제공한다.
도시된 이들 구조는 임의의 방향으로 조정될 수 있다. 일부 실례에서, 밸브는 장치에서 반전될 수 있다. 공기층은 유체층 위에 또는 아래에 위치할 수 있다. 본 발명의 기술은 중력이 막 밸브에 부정적인 영향을 주지 않기 때문에 다양한 조정이 가능하다.
이들 유체 조절 구조는 다양한 이점을 제공한다. 가령, 모놀리식 막 밸브는 통상적으로 닫힌 밸브인데, 이는 상기 장치가 발동작용 압력원으로부터 분리되는 경우에도 상기 밸브가 닫힌 상태로 존재한다는 것을 의미한다. 기존에 정상적으로 열린 마이크로유체 밸브는 상기 장치의 유체 내용물의 조절을 유지하기 위하여 지속적인 발동작용을 요구한다. 더 나아가, 형상 기억 합금 구조와 달리, 밸브 구조의 차단 온도와 개방 온도 모두 실온에 위치하기 때문에, 수성 생물학적 유체를 다루는 작업이 용이하다.
많은 전형적 수행에서, 다양한 유체 조절 메커니즘을 조작하기 위하여 마이크로유체 장치 사이에 수많은 인터페이스가 필요하다. 하지만, 본 발명의 다양한 구체예에 따라, 공기 조절 채널을 연결함으로써 막의 복수 부분을 동등하게 작동시킬 수 있다. 한가지 실례에서, 단일 공기 포트를 이용하여 일련의 밸브를 조절할 수 있다. 결과적으로, 제한된 수의 외부 인터페이스 또는 공기 포트를 이용하여 상당한 수의 밸브를 조절할 수 있다. 이는 수행을 단순화시키고 장치에서 발생하는 문제점을 최소화시킨다. 다양한 구체예에 따라, 이런 방식으로 밸브의 조절은 장치 내에서 밸브, 펌프, 저장소, 라우터, 다른 유체 조절 구조를 작동시키기 위한 모놀리식 막의 대규모 병렬 공기 발동작용을 가능하게 한다.
막 밸브는 다양한 유체 조절 메커니즘을 형성하는데 이용될 수 있다. 도 2A와 2B는 막 밸브를 이용하여 형성된 펌프의 도표이다. 도 2A와 2B에 도시된 다양한 구체예에 따라, 일련으로 배치된 3개의 밸브는 다이어프램 펌프(210)을 형성한다. 펌핑(pumping)은 5단계 사이클에 따라 밸브를 작동시킴으로써 달성된다. 도 2A에서는 3-층 모놀리식 막 다이어프램 펌프의 평면도를 도시한다. 도 2B에서는 3-층 모놀리식 막 다이어프램 펌프의 측면도를 도시한다. 상기 다이어프램 펌프는 입력 밸브(201), 다이어프램 밸브(203), 출력 밸브(205)를 보유한다. 상기 다이어프램 펌프는 양 방향으로 작동될 수 있고, 입력 밸브와 출력 밸브의 지정은 부정(不定)이다. 상기 펌프는 식각된 유체 채널(211)을 보유하는 유체층(209), 모놀리식 막(207), 다기관 층(213)을 보유한다. 밸브의 기밀성(air tight nature)은 펌프가 자가-기폭하고 공기뿐만 아니라 다른 가스와 유체를 펌핑할 수 있도록 한다.
다양한 구체예에 따라, 펌핑은 일련의 단계로 수행될 수 있다. 1 단계에서, 출력 밸브(205)가 차단되고 입력 밸브(201)이 개방된다. 2 단계에서, 다이어프램 밸브(203)이 개방된다. 3 단계에서, 입력 밸브(201)이 차단된다. 4 단계에서, 출력 밸브(205)가 개방된다. 5 단계에서, 다이어프램 밸브(203)가 차단되고, 열린 출력 밸브(205)를 통하여 분석물 유체가 펌핑된다.
사이클당 펌핑된 용적은 열린 다이어프램 밸브 내에 포함된 용적, 다시 말하면, 다이어프램 밸브에서 공기 챔버의 크기로 측정된 용적으로 결정된다. 이런 이유로, 공지된 나노리터 내지 마이크로리터 규모 용적의 유체를 계량하도록 설계된 펌프는 다이어프램 밸브 공기 챔버의 크기를 조절함으로써 제조될 수 있다. 상기 다이어프램 펌프는 자가-기폭하고, 발동작용 사이클을 반전시킴으로써 유체를 전방이나 후방으로 펌핑할 수 있다. 막이 유리 밀봉 표면에 접촉하는 밸브 시트는 유리 표면에 대한 막의 부착을 조절하기 위하여 융기(ridge) 또는 다른 표면 변형을 보유하도록 식각될 수 있다.
모놀리식 밸브는 라우터, 멀저(merger), 스플리터(splitter)를 형성하는 데에도 이용될 수 있다. 아래의 구조는 3-층 구조의 배경하에 기술되지만, 이들 구조는 4-층 이상의 층을 이용하여 수행될 수도 있다. 도 3은 라우터(300)의 도표이다. 상기 라우터는 밸브(301, 303, 305, 317); 공기 채널(331, 333, 335, 337, 339); 유체 채널(321, 323, 325, 327); 다이어프램 밸브(309)를 보유한다. 라우터는 펌핑 사이클 동안 어떤 시점에서 어떤 입력/출력 밸브가 작동되는 지에 따라, 임의의 입력으로부터 임의의 출력까지 유체를 펌핑한다. 2개 이상의 입력 밸브의 동시 작동은 여러 상이한 유체 흐름을 출력 밸브에서 한 흐름으로 통합한다. 대조적으로, 2개 이상의 출력 밸브의 동시 작동은 단일 유체 흐름을 출력 밸브에서 여러 상이한 흐름으로 분할한다.
가령, 채널(327)에서 채널(321)로 유체를 전달하기 위하여, 밸브(301과 305)를 닫힌 상태로 유지시킨다. 이후, 상기한 바와 같이 밸브(317, 309, 303)을 펌프로서 이용할 수 있다. 라우터는 유체 채널을 병합하고 분할하는 능력을 보유한다. 채널(325와 327)로부터 채널(323)로 유체를 병합하기 위하여, 밸브(303)을 닫힌 상태로 유지시킨다. 채널(321)로부터 채널(323과 327)로 유체를 분할하기 위하여, 밸브(301)을 닫힌 상태로 유지시킨다.
또 다른 실례에서, 채널(327)을 통하여 도입된 유체를 채널(325)로 전달하기 위하여, 밸브(303과 305)를 닫힌 상태로 유지시킨다. 밸브(317과 301)은 채널(327)을 통한 유체의 채널(325)로의 유동을 위하여 개방될 수 있다. 다양한 배열이 가능하다.
혼합 루프 역시 모놀리식 밸브를 이용하여 형성할 수 있다. 한가지 실례에서, 장치의 두 영역 사이에 유체를 이동시킴으로써 혼합을 수행할 수 있다. 혼합은 모든 유형의 온-칩 작동을 수행하는데 이용될 수 있다. 도 4는 혼합 루프(400)의 도표이다. 상기 혼합 루프 또는 혼합기는 밸브(401, 403, 405); 유체 채널(411, 413, 415); 공기 채널(421, 423, 425)를 보유한다. 다른 밸브 채널은 상기 루프에 연결되고, 혼합기 내외로 유체 접근을 제공한다. 2이상 용적의 유체는 이들 유체가 확산에 의해 혼합될 때까지 한 사이클에서 상기한 바와 같이 채널(413과 415)를 통하여 혼합기 루프로 수용되고 펌핑된다. 이후, 혼합물은 혼합기 루프 외부로 펌핑될 수 있다. 혼합은 2개의 저장소 사이에서 유체를 앞뒤로 이동시켜 달성할 수도 있다.
도 5A-5C는 저장소(500)의 도표이다. 도 5A는 식각된 이동 챔버를 보유하는 저장소의 평면도이다. 도 5B는 상기 저장소의 측면도이다. 도 5C는 충전된 저장소를 보여주는 측면도이다. 도 5D는 천공된 이동 챔버 및 자동 충전/분배용 펌프를 보유하는 대량 저장소의 측면도이다. 상기 저장소는 유체 와이퍼(511)과의 사이에 막(505)이 존재하는 공기 와이퍼(513)에 포함된다. 상기 저장소는 채널(501)을 통하여 충전되거나 비워질 수 있다. 다양한 구체예에 따라, 밸브 영역(503)에서 개방 모놀리식 막 밸브는 칩 유체 보관을 위한 저장소로서 기능한다. 공기 와이퍼(513)에서 챔버의 크기는 저장소 내에 보관되는 유체의 용적을 결정한다; 진공 적용은 저장소를 충전시키는 반면, 압력 적용은 이를 비운다.
다양한 구체예에 따라, 대량의 유체를 보관하는 저장소는 식각된 공기 챔버를 천공된 구멍으로 대체하고, 발동작용 압력이나 진공을 상기 구멍에 직접 가함으로써 제조할 수 있다. 대안으로, 상기 저장소를 다이어프램 펌프에 연결함으로써 직접적인 공기 접속이 없는 저장소를 제조할 수 있다. 도 5D에서는 펌프에 연결된 저장소(503)를 도시한다. 상기 저장소는 펌핑의 방향에 따라 충전되거나 비워지고, 가변 용적의 이점을 갖는다. 한 실례에서, 밸브(531, 533, 535)와 같은 펌프를 이용하여 저장소(503)에 유체를 충전시키거나 비울 수 있다. 하나이상의 유체 입력을 포함하는 모놀리식 막 저장소는 온-칩 반응기로서 기능한다. 저장소에서와 유사하게, 반응기는 공기 다기관 와이퍼를 통하여 가해진 직접적인 압력이나 진공을 이용하여 직접적으로 반응물을 흡수하고 생성물을 방출할 수 있다. 대안으로, 반응기는 통합된 펌프, 혼합기, 및/또는 라우터 구조를 이용하여 간접적으로 반응물을 흡수하고 생성물을 방출할 수 있다. 다양한 구체예에 따라, 반응기의 용적이 공기 와이퍼에서 챔버(503)의 크기에 의해 결정되기 때문에, 임의의 용적을 보유하는 반응기는 유체 와이퍼에서 구조의 설계를 급격하게 변화시키지 않으면서 임의의 장치에서 한 지점에 포함될 수 있다. 또한, 반응기는 가변 용적의 반응물을 수반하는 온 칩 반응을 위하여 필요에 따라 부분적으로 충전될 수도 있다.
대부분의 탄성중합체 막은 가스 투과성인데, 이런 특성은 모든 탄성중합체 장치의 유체 충전을 단순화시키는데 이용되고 있다.
다양한 구체예에 따라, 막의 가스 투과성은 기포와 공극(air pocket)을 제거할 수 있다. 발동작용 진공을 모놀리식 막 반응기 또는 다른 유체 구조에 가하는 경우에, 가스를 발생시키는 반응으로부터 기포를 제거할 수 있다. 가령, 가스 투과성 막은 PCR 반응물의 온-칩 열 순환동안 형성될 수 있는 기포를 감소시키는데, 이는 반응 혼합물의 오염을 감소시킨다.
복합 마이크로유체 장치는 유체 버스에 연결된 여러 독립 모듈을 보유할 수 있다. 한가지 실례에서, 이는 분석물 유체를 복수의 상이한 유체 채널에 제공하는데 유용하다. 다른 실례에서, 다양한 시약이 마이크로유체 장치로의 도입에 이용될 수 있다. 도 6은 분석물 유체를 분배하는데 이용될 수 있는 버스 밸브(600)의 도표이다. 버스 밸브(600)은 유체 버스 채널(611)로부터 유체 채널(621, 623, 625, 627)로 유체를 전달하도록 설계된 밸브(601, 603, 605, 607)을 보유한다. 공기 채널(631, 633, 635, 637)은 유체의 분배를 조절하는 밸브를 조종한다. 전형적인 버스 밸브 수행은 버스 측면에 무용 용적(dead volume)을 갖는다. 무용 용적은 유체 전달 작동 사이에 버스의 완전한 세척을 어렵게 한다. 다양한 구체예에 따라, 본 발명은 버스 측면에서 무용 용적이 전혀(또는 거의) 없는 버스 밸브를 제공한다. 이는 유체 전달 작동 사이에 버스의 완전한 세척을 가능하게 하고, 장치 작동동안 서로 다른 유체 사이에 혼합 또는 교차 오염을 예방한다.
마이크로유체 장치 메커니즘은 다양한 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 다양한 구체예에 따라, 채널 외형은 예로써 표준 습성 화학 식각(standard wet chemical etching)을 이용하여 유리 와이퍼에 식각된다. 유리 와이퍼(1.1㎜ 두께, 1OO㎜ 직경)는 피라나 정화(20:1)되고 LPCVD 화로 또는 스퍼트링 시스템을 이용하여 폴리실리콘 식각 마스크 층(200nm)으로 피복되었다. Borofloat 유리 와이퍼 또는 Scholl D263 보로실리케이트 유리 와이퍼는 3-층 또는 4-층으로 설계된 장치에 이용된다. 폴리실리콘 증착이후, 와이퍼는 양성 감광액으로 스핀-코팅(spin-coating)되고, 소프트-베이킹(soft-baking)되며, 접촉 정렬기를 이용하여 정렬되었다. 감광액의 UV-노출된 부분은 Microposit 현상액에서 제거된다. 폴리실리콘의 노출된 부분은 SF6 플라스마에서 식각으로 제거된다. 와이퍼는 원하는 식각 깊이(etch depth)에 도달할 때까지 HE 용액(Borofloat 와이퍼의 경우에 49% HE; D263 와이퍼의 경우에 1:1:2 HF:HCl:H20)에서 7 ㎛/min으로 등방성으로 식각된다.
다양한 구체예에 따라, 유체 채널 와이퍼는 3-층 장치의 경우에 20㎛ 깊이, 4-층 장치의 경우에 40㎛ 깊이로 식각된다. 다기관 와이퍼는 3-층 장치의 경우에 70㎛ 깊이, 4-층 장치의 경우에 40㎛ 깊이로 식각되고, 4-층 장치의 경우에 밸브 위치에서 천공된다. 이후, 남아있는 감광액과 폴리실리콘은 각각 PRS-3000과 SF 플라스마를 이용하여 와이퍼로부터 벗겨낸다. 유체와 다기관 와이퍼를 통한 접근 구멍은 천공되고, 와이퍼는 다시 피라나 정화된다.
일부 실례에서, 3-층 설계를 이용한 장치는 유체 채널 와이퍼의 식각된 외형에 PDMS 막(254 ㎛ 두께 HT-6135와 HT-6240, Bisco Silicones, Elk Grove, IL)이 적용되고, 다기관에서 천공되거나 식각된 이동 챔버가 밸브 시트로부터 PDMS 막을 직접 가로질러 조정되도록 위치된 밸브로 다기관 하이브리드 유리-PDMS 유체 채널을 압박함으로써 조립된다. 4-층 설계를 이용한 장치는 먼저 채널 간격의 위치에 상응하도록 위치된 여러 쌍의 254 ㎛ 직경 천공된 경유 구멍을 보유하는 와이퍼를 통하여 210 ㎛ 두께 D263 경유 와이퍼에 유체 채널 와이퍼를 열 결합시킴으로써 조립된다. 유체 채널과 경유 와이퍼는 진공 화로(J.M. Ney, Yucaipa, CA)에서 3.5시간동안 570 ℃에서 가열에 의해 결합된다. 이후, 전체-유리 채널을 보유하는 생성된 2-층 구조는 PDMS 막과 다기관 와이퍼에 결합된다. 이런 방식으로 형성된 유리-PDMS 결합은 가역적이지만 장치에 가해지는 일정한 범위의 진공과 압력을 견뎌낼 만큼 충분히 강하다. 선택적으로, 비가역적 유리-PDMS 결합은 조립에 앞서 UV 오존 청소기(delight Company Inc., Irvine, CA)에서 다기관 와이퍼와 PDMS 막에 의해 달성된다.
상기한 마이크로유체 장치 메커니즘은 다양한 장치를 실행하는데 이용될 수 있다. 밸브와 펌프를 포함하는 외형은 단일 장치에 샘플 조제와 분석 단계를 통합할 수 있는 다중-채널 랩온어칩 기계를 제공하도록 탄력적으로 정렬될 수 있다. 마이크로유체 플랫폼이 통합된 병원균 검출 시스템을 수행할 수 있는 장치로서 특히 적합하다.
통상적인 신속 병원균 검출 시스템에서는 효소 결합된 면역흡착법(ELISA) 또는 형광면역측정법(FIA)을 이용한 검출을 수행한다. 전형적으로, 검출은 분석물 특이적 항체의 고정화, 샘플 용액과 함께 배양, 효소 또는 형광단에 연결된 샌드위치 항체로 인식, 이후 발색과 검출을 수반한다. 면역형광 검출법 역시 이용되고 있다. 하지만, 이들 측정법과 관련된 검출 한계가 상대적으로 제한적이다.
다양한 형식의 PCR 기초한 유전자 검출과 감식(typing) 역시 높은 특이성과 이점으로 인하여 널리 이용되고 있다. 하지만, 비록 DNA 기초한 PCR 방식이 강력하긴 하지만, 이들 방식은 생존과 비생존 병원균 모두에 양성적으로 반응하여 가양성을 유발할 가능성이 상당하다. 따라서, RNA 표적의 검출이 선호되는데, 그 이유는 이의 신속한 분해로 인하여 검출에 생존 표적이 요구되기 때문이다.
다양한 택일적 검출 방법이 제안되었다. 중성 지질, 극성 지질, 포자 특이적 생물마커의 검출로 병원균, 포자, 다른 생물인자를 검출하는 질량분석법(mass spectrometry method)이 개발되었다. 하지만, 질량분석법은 속도, 처리량, 휴대가능성이 분명하지 않고, 특이성이 입증되지 않고 있다.
토양, 공기 등으로부터 포자, 예를 들면, 탄저의 검출은 어려운데, 그 이유는 탄저가 고도로 전염성(10,000 포자의 흡입량이 10분 내에 10 포자/L로 달성될 수 있다)이기 때문이다. 가장 진전된 검출 개념에서는 박막 전열기 내에서 실리콘 마이크로반응기에서 수행되는 PCR 산물의 실시간 검출 및 내부 형광 여기와 검출을 이용한다. 이런 시스템은 후속으로, 10개 채널 Advanced Nucleic Acid 분석기(ANAA) 및 휴대가능 이형으로 확대되었다. 상기 시스템의 이형은 군대와 우체국용으로도 개발되고 있다. 실시간 PCR 분석을 위한 통합된(다중마이크로리터) 샘플 가공을 이용한 GeneXpert 샘플 조제 시스템 역시 개발되고 있다.
자동화되고 복합적인 화학작용을 신속하게 수행하고 병원균 농도와 항생제 저항성을 정량할 수 있는 휴대용 분석기의 개발은 현저한 진전이다. 유사하게, 대량의 샘플을 고처리량에서 최소의 가양성으로 신속하게 검출하고 감식하는 능력은 다수의 샘플 또는 잠재적으로 감염된 개체를 선별하고 이런 자동화된 임상 분석기를 위한 단계를 수행하는 경우에도 유용하다. 한가지 실례에서, 통상적인 자동분석기의 실질적인 마이크로 이형인 혈액 임상 분석용 복합 마이크로유체 회로 시스템이 개발되었다. 마이크로어레이에서 HIV 분석용 혈액으로부터 샘플의 조제에 이용되는 완전 통합된 분석기(마이크로리터 용적 규모) 역시 개발되었다. 이런 시스템은 다수의 핵산 단계를 수반하는 복합 측정을 수행하고, 아래에 더욱 상세하게 기술된 >100 nL 무용 용적 공기 막 밸브가 이용되었다.
간단한 압력 완화 시스템에 유체 조절을 제공함으로써 작은 휴대가능 시스템으로 이들의 면역측정 성능을 조장하는 6개의 서로 다른 면역어레이 센서에서 용액의 유속을 조절하는 투명 합성수지 마이크로유체 입방체가 개발되었다. 이런 형식은 통합된 유동 시스템과 섬유 광학 바이오센서 모세관을 이용함으로써 10분 작동에 4개의 서로 다른 인자를 분석하는 Raptor 휴대가능 분석기로서 개발되었다. 접근가능 어레이법의 이런 독특한 특성은 자동화된 전기장 구동된 면역포획과 DNA 혼성화 어레이 분석을 수행하는 통합 스택 마이크로레보러토리(integrated stacked microlaboratory)를 개발하는데 활용되고 있다. 가령, 면역포획이후 박테리아는 표준 이동 증폭(SDA) 및 증폭된 Shiga 유사 독소 유전자의 혼성화 분석을 위하여 방출된다. 하지만, 복수 샘플 분석은 수행되지 않았고, 검출 한계는 조사되지 않았다.
통상적인 미세가공이 실리콘에서 실행되고 있긴 하지만, 화학적, 생화학적 분석의 경우에 유리 마이크로유체 구조가 바람직한 화학적 특성과 전기영동 특성을 보이고, 플라스틱 구조의 확대가 진행되는 것으로 확인되었다. 고처리량 적용에서, 본 발명의 기술은 96 내지 384개 단편 크기의 신속한 병렬 분석 또는 병렬로 서열 분리를 가능하게 하는 신속 채널 설계를 제공한다. 칩에서 CE 분석과 PCR의 직접적인 통합이 효소 DNA 절단과 친화성 포획에 제공된다.
다양한 구체예에 따라, 본 발명의 마이크로유체 장치 메커니즘은 챔버, 밸브, CE 분석 채널의 복합 어레이를 형성하는 복잡한 채널 구조의 형성을 가능하게 한다. 교차 분사기의 이용과 함께 이들 CE 채널의 작은 크기는 매우 신속한 고해상도 전기영동 분리의 성능을 조장한다. 또한, 크로마토그래피 칼럼 또는 모세관에서 수행되는 실질적으로 모든 작동은 요구되는 샘플 용적이 감소하고 분석 시간과 감도가 증가함에 따라, 하나의 칩 형태로 축소되었다.
다양한 구체예에 따라, 본 발명의 병원균 검출 시스템은 특이성과 정량화에 결부된 감도 속성을 보유하고, 극히 유용한 측정법을 제공한다. 대부분의 병원균은 >103 접종된 박테리아로 감염되지만, 비브리오 콜레라(V. cholera)는 105 미만으로 경구 접종되어도 증상을 유발하지 않고 탄저균(B. anthracis)은 훨씬 낮은 수준에서 유의한 것으로 간주된다. 균주를 동정하여 병원성과 비병원성을 구별하고 특정 독소 또는 항생제 저항성 유전자의 존재를 확인하는 것 역시 위협을 확인하고 치료법을 결정하는데 중요할 수 있다. 더 나아가, 박테리아의 농도와 용량을 결정하고 실체와 함께 이들을 정량적으로 기록하는 능력은 배경 공격(background challenge)로부터 주요 공격을 구별하게 된다.
도 7은 병원균 검출 시스템(700)의 한가지 실례의 도표이다. 분석물은 채널(701)을 통하여 면역친화성 포획 챔버(703, 713, 723)으로 도입되고, 폐기물은 채널(731)에 수집된다. 다양한 구체예에 따라, 면역친화성 시약은 입력 박테리아 혼합물을 일련의 분리 면역학적 챔버(703, 713, 723)로 포획하고 농축하며 등급별로 분리하는데 이용된다. 이런 손쉬운 과정은 병원균 검출을 추적하기 위한 마이크로유체 시스템의 적용에 장애물이었던 주요 마크로 내지 마이크로 인터페이스를 해결한다. 면역포획의 제 1 단계 역시 이런 측정법의 특이성을 강화하는데 중요한 역할을 수행한다. 강화된 감도를 달성하기 위하여, 병원균 검출 시스템의 사용자는 이런 인자의 PCR 기초한 존재비 확인을 수행하고 특정 프라이머에 기초한 방법 또는 더욱 일반적인 유전자검사(genotyping) 방법, 예를 들면, PCR을 개발함으로써, DNA 분석 메커니즘(705, 715, 725)을 이용하여 특정 균주의 실체, 독성 유전자의 존재, 항생제 저항성 마커의 존재를 확인할 수 있다. 한가지 실례에서, DNA 분석 메커니즘(705, 715, 725)은 PCR과 CE를 포함한다.
다양한 구체예에 따라, 면역친화성 포획 챔버(703, 713, 723)는 PCR 챔버와 통합되지만 CE 메커니즘은 독립적으로 유지된다. 면역포획과 핵산 분석의 조합은 개별 측정법의 감도와 특이성을 극적으로 강화시킨다.
비병원성 균주로부터 병원성 균주를 유전적으로 구별하는 능력은 여러 분야에서 중요하다. 프론트엔드(front end)로서 면역포획과 PCR 분석의 조합은 입력 박테리아 개체군의 현저한 정화(purification)를 제공하여 불순한 복합 “실세계”샘플에서 종종 발견되는 PCR 저해물질의 존재에 관한 우려를 해결한다. 다양한 구체예에 따라, 병원균 검출 시스템은 입력 표적 집단의 정량화가 유지되고 보고되도록 적은 사이클 횟수(비-점근적) 양식으로 PCR을 수행하도록 설정된다. 많은 실례에서, 처리된 샘플은 이후 CE 분석에 제공될 수 있다. 현대적인 마이크로유체 기술의 이용은 저렴하고 신속하며 로버스트 측정 시스템을 결과하는데, 상기 시스템은 작고 휴대가능하며 작동을 위하여 최소한의 파워, 자원, 기술을 요한다.
통합된 면역친화성 포획 챔버는 병원균 분석기에 포함된다. 다양한 포획 메커니즘, 예를 들면, 프릿(frit), 비드, 겔, 모노리스, 중합체가 이용될 수 있다. 도 8과 9는 실리카 프릿 또는 비드를 이용하여 수행되는 면역포획 챔버를 보여주는 도표이다. 다양한 구체예에 따라, 면역포획 챔버는 실리카 분말과 규산나트륨 접합제의 혼합물로 와이퍼 구멍을 충전시킴으로써 제조된 일련의 실리카 프릿을 보유한다. 탈수와 정화직후, 규산염이 실리카 겔로 축합되고, 실리카 프릿(801, 803, 805, 807)이 형성된다.
다양한 구체예에 따라, 1.1 ㎜ 두께 유리 와이퍼에 형성된 각 실리카 프릿은 1 ㎜ 직경이다. 면역포획 챔버는 분석물을 도입하고 배출하기 위하여 채널(821)에 연결된다. 인-와이퍼 프릿은 막(811과 813) 및 밸브와 펌프 구조를 보유하는 장치에 쉽게 통합될 수 있다. 도 8에서, 4개의 실리카 프릿(801, 803, 805, 807)은 막(811과 813)에 의해 밀폐된다. 각 프릿의 넓은 실리카 표면은 광범위한 유기실란(organosilane) 시약에 의한 화학적 유도체화에 적합하다. 장치 구성을 더욱 단순화시키기 위하여, 모노리스 와이퍼는 장치의 나머지 부분에 비-열적 PDMS 결합에 앞서 화학적으로 유도체화될 수 있다.
한가지 실례에서, 프릿 또는 비드 1.5㎛와 같은 메커니즘은 다양한 마크로 종류, 예를 들면, 포자와 박테리아의 포획이 가능한 포획 챔버에 제공된다. 많은 마크로-종류의 고형-상 포획은 당업자에게 공지되어 있으며 Weimer, B.C., M. K. Walsh, C. Beer, R. Koka, and X. Wang, 2001 Solid Phase Capture Of Proteins, Spores; Bacteria. Appl Environ. Microbiology, 67:1300-1307에 상세하게 특성화되어 있다. 일부 실례에서, 포획용 비드 시약을 이용하기 위하여, 챔버는 비드 도입 채널뿐만 아니라 비드 스톱(bead stop)을 제공하는 웨어 구조(weir structure)를 이용하여 변경된다. 계면동전기 비드 베드 패킹(electrokinetic bead bed packing)과 웨어 비드 트래핑(weir bead trapping)은 당업자에게 공지되어 있다. 대안으로, 웨어가 없는 챔버에 면역기능화된 자성 비드가 도입될 수도 있다.
도 9는 모노리스가 더 이상 밀폐되지 않은 개방 밸브를 보여주는 도표이다. 다양한 구체예에 따라, 채널(921)을 따라 프릿(931, 933, 935, 937)을 통하여 분석물이 유동되도록 공기 진공 압력이 일부분(901, 903, 905, 907, 909)에 가해진다. 제조된 장치에 임의 숫자의 프릿이 포함될 수 있다.
도 1OA는 분석물의 포획을 보여주는 도표이다. 다양한 구체예에 따라, 일련의 면역포획 챔버를 통하여 올리고뉴클레오티드, 단백질, 세포 등을 함유하는 분석물 용액을 펌핑하는데 3개의 막 밸브(1OO1, 1003, 1005)를 보유하는 펌프(1000)이 이용된다. 챔버는 목표 표적을 포획하는데 다양한 메커니즘을 이용할 수 있다. 면역포획 챔버에서 포획되는 목적 대상은 이후 표적이라 한다. 표적을 운반하는 유체 또는 물질은 이후 분석물이라 한다. 한가지 실례에서, 표적은 유체 분석물에 존재하는 살모넬라(Salmonella) 또는 리스테리아(Listeria)이다.
다른 실례에서, 각 포획 챔버는 표적 분자에 선택적으로 결합되는 올리고뉴클레오티드 탐침을 함유하는 점성 중합성 매트릭스로 충전된다. DNA 분석의 경우에, 높은 염 농도에서 프라이머와 중합효소 시약을 비롯한 Sanger DNA 서열화 신장 산물은 공유 올리고뉴클레오티드 탐침을 함유하는 고정된 아크릴아마이드 매트릭스를 포함하는 면역포획 챔버를 통하여 전기영동된다. 포획 서열은 DNA 증폭 산물이 탐침에 의해 포획되는 경우에만 선택되지만, 프라이머와 중합효소 시약은 염과 함께 장치를 통과한다. 이로 인하여 면밀한 분석의 관점에서 마주치게 되는 복작하고 불순한 혼합물로부터 표적 분자를 정제하는 것이 필요하다.
기능화된 중합성 포획 매트릭스로 마이크로포획 챔버의 제조를 위한 대안적 방식은 10-20 ㎛ 범위의 구멍을 갖는 모노리스의 제조 및 기능성 중합체의 얇은 가교결합된 층에 의해 변형된 넓은 미세가공 요소(ca. 100 ㎛) 표면을 갖는 챔버의 제조를 수반한다. 이런 방식은 비드가 빈번하게 포획 챔버에 용이하게 채워지지 않고 비드 베드가 종종 일상적 작동에서 충분히 기계적으로 안정화되지 않다는 점에서 유용하다. 다양한 구체예에 따라, 다공성(10-20 ㎛) 표면 기능화된 중합체 모노리스의 성형된 블록은 단량체와 구멍발생 용제를 함유하는 전구 혼합물의 광 중합화에 의해 포획 챔버 내에 직접적으로 형성된다.
중합화 과정이 UV-광을 이용하여 달성되기 때문에, 다공성 중합체는 사진식각공정(photolithography)을 이용하여 마이크로유체 장치의 원하는 영역에 형성될 수 있다. 전구 혼합물로 충전된 유리 칩을 이용한 이런 “마이크로식각”중합화 공정의 동역학은 특성화되었고 당업자에게 공지되어 있다(Yu, C., F. Svec, and J. M. J. Frechet 2000. Towards stationary phases for chromatography on a microchip: Molded porous polymer monoliths prepared in capillaries by photoinitiated in situ polymerization as separation media for electrochromatography. Electrophoresis, 21:120-127; Yu, C., M. Xu, F. Svec, and J. M. J. Frechet 2002. Preparation of monolithic polymers with controlled porous properties for microfluidic chip applications using photoinitated free radial polymerization. J. Polymer Sci., 40:755). 유사하게, 장치에서 모놀리식 재료의 정확한 위치 및 이의 표면 화학은 당업자에게 공지된 바와 같이 조절될 수 있다(Rohr, T.C, C. Yu, H.M. Davey, F. Svec, and J.M. J. Frechet 2001. Simple and; efficient mixers prepared by direct polymerization in the channels of microfluidic chips. Electrophoresis, 22:3959). 모놀리식 중합체의 다공성 특성에서 조절은 구멍발생 용제의 조성을 조정함으로써 달성할 수 있다.
모노리스, 또는 미세가공 요소를 포함하는 표면이 이용되는 경우에, 동일한 이식 방식을 이용하여 원하는 결합 요소를 도입할 수 있다. 목적이 이들 모노리스의 구멍 표면에 항체를 고정시키는데 있기 때문에, 이식된 화학물질은 생물중합체와 용이하게 반응하도록 지정된다. 한가지 실례에서, 표면 이식편에 통합된 2-비닐-4,4-디메틸아즐락톤 단위가 단백질과 신속하게 반응할 수 있다. 이런 메커니즘은 당업자에게 공지되어 있다(Peterson, D.S., T. Rohr, F. Svec, and J.M. J. Frechet. 2002. Enzymatic microreactor-on-a-chip: protein Mapping using trypsin immobilized on porous polymer monoliths molded in channels of microfluidic devices. Anal. Chem., 74:4081:4088). 변형되는 표면(다공성 모노리스, 또는 미세가공 요소)은 단량체 용액에 함침하고, 장치는 UV 광으로 조사(irradiation)하여 미리선택된 영역에서 이식(grafting)을 달성할 수 있다. 표면 기능화의 정도는 반응 용액에서 단량체의 농도, 조사 시간, UV 광의 강도에 의해 조절된다.
다른 구체예에서, 2-비닐-4,4-디메틸아즐락톤, 에틸렌 디메타크릴레이트, 아크릴아마이드 또는 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트로 구성되는 다공성 중합체 모노리스에 트립신이 고정된다. 아즐락톤 기능기는 효소의 아민과 티올기에 용이하게 반응하여 안정적인 공유 결합을 형성한다. 일부 실례에서, 모노리스의 최적화된 다공성 특성은 매우 낮은 배압(back pressure)을 결과하는데, 이는 용액으로부터 효소의 고정화 및 기질 용액의 후속 분석을 실행하는데 간단한 기계적 펌핑의 이용을 가능하게 한다. 이들 반응기의 Michealls-Menten 동역학적 특성은 저분자량 기질, 예를 들면, N-벤조일-L-아르기닌 에틸 에스테르를 이용하여 조사할 수 있다.
고정화 변수, 예를 들면, 용액에서 트립신의 농도와 모노리스에서 아즐락톤 기능기의 비율의 효과; 효소 활성에 대한 반응 시간의 효과; 반응기에서 기질 유속과 체류 시간과 같은 공정 변수(process variable)의 효과를 면밀하게 조사하였다. 칩에서 효소 마이크로반응기의 단백분해 활성은 기질로 사용된 형광 표지된 카제인의 절단으로 서로 다른 유속에서 확증되었다. 또한, 모놀리식 마이크로반응기의 뛰어난 성능이 단지 11.7초의 체류 시간을 허용하는 0.5 ㎕/min의 빠른 유속에서 미오글로빈의 절단으로 확증되었다. 이후, 절단물은 MALDI-TOFMS를 이용하여 특성화시켰는데, 153개의 가능 펩티드 단편 중에서 102개가 67%의 서열 범위(sequence coverage)를 갖는 것으로 확인되었다.
마이크로 전체 분석 시스템(Ptas)을 산출하기 위한 새로운 미세가공된 분석 장치의 개발과 이들의 통합에 상당한 노력이 경주되었다. 이들 시스템은 전체 크기 계기보다 증가된 처리량, 줄어든 샘플과 시약 소비, 작아진 크기, 줄어든 운영 경비의 가능성을 제공한다. 마이크로유체 장치의 다양한 적용 중에서, 분석 기술, 예를 들면, 전기영동, 전기크로마토그래피, 효소를 수반하는 측정법, 면역-측정법은 이런 형식에서 이미 확증되었다. 마이크로유체 칩 기술의 부인할 수 없는 성공에도 불구하고, 일부 문제점은 여전하다. 가령, 대부분의 마이크로유체는 열린 채널 구조를 특징으로 한다. 결과적으로, 이들 채널은 상당히 작은 비표면적(surface-to-volume ratio) 비율을 보인다. 이들은 크로마토그래피 분리, 고형-상 추출, 고체 표면과의 상호작용에 의존하는 불균질 촉매 작용과 같은 적용에서 심각한 문제가 될 수 있다. 원하는 상호작용을 제공하는데 채널 벽만 이용될 수 있기 때문에, 마이크로장치는 소량의 화합물만을 처리할 수 있다.
도 10B는 2차원 분석 시스템의 이용을 보여주는 도표이다. 모노리스(1027)이 밸브(1001, 1003, 1005)를 보유하는 펌프에 의해 제공된 표적을 포획한 이후, 모노리스(1027)은 밀폐된다. 한가지 실례에서, 각 챔버는 가열하여 이중 가닥 DNA를 소산시키고 단일 가닥 DNA 산물을 산출한다. 다양한 구체예에 따라, 정제는 120초 동안 진행되고, 3 ㎕의 최초 부피로부터 20 nL로 200배 농축을 달성할 수 있다. 각 라인(1011, 1013, 1015, 1017, 1019, 1021)은 추가적인 분석 단계를 위하여 포획된 표적을 조절하거나 펌핑하는 밸브를 보유한다.
한가지 실례에서, 포획된 표적은 검사 장치에서 PCR과 CE 분석에 제공된다. 포획된 표적은 열 또는 pH 변화와 같은 메커니즘을 이용한 DNA 분석을 위하여 방출될 수 있다. 이런 통합된 검사 장치의 기본 구조는 1) 미세가공 전열기와 온도 센서를 포함하는 유리 기질에 식각된 면역포획 챔버; 2) 목표 세포의 용해로부터 수득된 DNA의 증폭을 위한 100 300 nL의 중합효소 연쇄 반응 챔버; 3) PCR 앰플리콘의 분리와 검출을 위한 유리 기질에 식각된 모세관 전기영동 마이크로채널을 포함한다.
선택적인 4번째 품목인 통합된 DNA 사전농축/정화 챔버 역시 필요한 경우 CE 마이크로채널로의 주입에 앞서, 방출된 병원균 게놈 DNA의 정제를 위한 장치 또는 증폭된 DNA의 탈염과 사전농축을 위한 장치에 추가될 수 있다. 이전의 연구에서 PCR 앰플리콘이 성공적인 분석을 위하여 CE 마이크로채널에 직접 주입되어, 이런 부가적 복합성의 필요성을 잠재적으로 방지할 수 있는 것으로 밝혀지긴 했지만, 이런 정제는 고품질의 전기영동도(electropherogram)를 필요로 한다. 이런 앰플리콘 정제는 올리고뉴클레오티드 포획 매트릭스 화학을 이용하여 달성할 수 있다. 게놈 DNA를 정제할 필요가 있는 경우에, 정화 챔버는 카르복실환된 실리카 비드로 충전되고, PCR에 앞서 박테리아 DNA에 대한 일반적인 포획 매트릭스로서 이용될 수 있다.
한가지 통합 방식은 면역포획, 주형 정제, PCR, 앰플리콘 정화, CE를 유리 칩에서 개별 모듈로서 간단하게 수행하는 것이다. 이후, 이들 모듈은 마이크로채널과 다양한 PDMS 밸브 구조를 이용하여 서로 조화시킨다. 별개의 면역포획과 PCR 반응기가 배열된 병원균 분석 칩의 개략도를 도 11에 제시한다. 이런 통합된 병원균 검출 시스템은 면역친화성 포획 챔버(1101)을 보유한다. 분석물은 면역친화성 포획 챔버(1101)을 통하여 병원균 검출 시스템에 도입된다. PCR 챔버(1103)은 면역친화성 포획 챔버(1101)에 결합되고, 면역친화성 포획 챔버(1101)에 의해 포획된 표적을 수용한다. CE 채널(1105)는 추가 분석을 위하여 PCR 챔버(1103)에 결합된다. 미세가공된 전극(1113)은 전압차(voltage differential)를 제공하는데 적합하다. 면역포획 챔버 및/또는 PCR 챔버에 결합된 전열기(표시하지 않음) 역시 제공된다. 다양한 밸브가 전체 통합 시스템에서 분석물의 흐름을 조절한다. 다양한 구체예에 따라, 밸브는 모놀리식 밸브이다.
면역포획, PCR, CE, 정화를 장치상의 별개의 모듈로서 제공하는 것이 합리적인 전략이긴 하지만, 다양한 구체예에 따라 조장되는 DNA 단편의 포획 효율, PCR 효율, 고감도 분리는 덜 복잡한 장치가 이용될 수 있음을 암시한다. 면역포획과 PCR이 별개의 챔버에서 수행될 수 있긴 하지만, 한가지 실례에서, 면역포획과 PCR을 병합하여 장치와 공정을 단순화시킬 수 있다. 이런 실례에서, PCR은 고체 기질 및 고형-상 면역포획 시약으로부터 성공적으로 수행될 수 있다. 한가지 실례에서, PCR은 면역-표지된 비드를 이용하여 수행될 수 있다.
도 12는 병합된 면역포획과 PCR 챔버(1201)을 보여주는 도표이다. 다양한 구체예에 따라, 병합된 챔버는 나노리터 챔버 내에서 조립된 통합된 저항 가열 메커니즘(resistance heating mechanism)(표시하지 않음) 및 측온저항체(resistance temperature detector, RTD)(1205)를 보유한다. 일부 실례에서, 분석물은 입력(1211) 및 막 밸브(1221)을 통하여 도입된다. 목적 병원균은 압력 구동된 유동을 이용하여 챔버(1201) 내에서 고정되고, 폐기물은 밸브(1223)을 통하여 출력(1213)에서 수집된다. 병원균을 고정시킨 이후, 챔버(1201)는 완충액으로 씻어내어 느슨하게 부착된 세포 또는 비-특이적으로 결합된 병원체를 제거한다.
PCR 완충액은 최초 샘플 입력(1211) 또는 별개의 지정된 입력을 통하여 도입된다. 챔버에서 목적 병원균에 따라, 화학적 용해제가 PCR 완충액에 직접 포함될 수 있다. 용해제 및/또는 PCR 완충액의 도입이후, 포획/PCR 챔버에서 통합된 전열기(1203)은 샘플의 온도를 병원균이 포획 매트릭스로부터 동시에 방출되고 병원체의 종류에 따라 용해되는 온도로 상승시키는데 이용된다.
가장 간단하고 가장 효과적인 용해 방법은 가열/냉각 사이클을 간단하게 수행하는 것이다. 그램 네거티브 박테리아와 일부 진핵 세포는 외막이 얇아 가열 단독 또는 적은 농도의 화학적 용해 용액과 병용된 가열을 이용한 용해에 더욱 취약하다. 일부 경우, 예를 들면, 포자 또는 그램 파지티브 박테리아에서는 PCR을 간섭하는 더욱 공격적인 용해제의 이용이 필요하다. 가령, 일부 난분해성 그람 양성 스타필로코커스(Staphylococcal) & 스트렙토코커스(Streptococcal) 균주를 용해시키기 위하여 라이소자임, 단백분해효소 K, 리소스타핀(lysostaphin), 무타놀리신(mutanolysin)이 개별적으로 또는 동시에 요구된다. 이들 경우에, 별개의 면역포획 챔버의 이용 및 정화/사전농축 챔버의 추가는 PCR 증폭이전 세포 용해이후 DNA의 중간 포획을 가능하게 한다.
이런 설계에서, 포획과 용해이후 추출된 DNA는 카르복실 비드로의 흡수에 의해 보관용 정화 챔버로 전기영동적으로 이동될 수 있다. 정제된 DNA는 열 또는 이온 강도에서 변화를 이용하여 정화 챔버로부터 방출되고, 증폭용 PCR 챔버로 전기영동적으로 운반될 수 있다. 용해된 세포로부터 DNA가 PCR 완충액을 포함하는 챔버에 일단 제공되면, 방출된 유전 물질에서 미세가공 전열기와 온도 센서를 이용하여 PCR을 직접 수행할 수 있다.
일부 경우에, 포획과 PCR에 단일 챔버의 병합적 이용은 복잡성 또는 PCR 저해로 인하여 문제가 발생한다. 이들 특정 경우에, 상기 2 단계를 단순하게 분리할 수 있다. 일부 실례에서, 이는 포획 매트릭스 또는 비드의 존재가 PCR 반응을 저해하거나 또는 입력 샘플이 세척되거나 중화될 수 없는 PCR 저해물질을 발생시키는 경우에 수행된다. 이런 경우에, 방출된 DNA는 포획 챔버에서 용해된 박테리아로부터 분석용 개별 PCR 반응기로 펌핑되거나 전기영동될 수 있다.
PCR의 완결 직후, 앰플리콘은 원하는 분석에 따라 분리 매트릭스에 담긴 삽입용 염료(intercalating dye), 또는 형광 표지된 프라이머와 변성 분리 매트릭스를 이용하여 분리와 검출용 CE 마이크로채널에 직접 주입될 수 있다. 일부 경우에, CE 마이크로채널로의 주입에 앞서, 증폭된 DNA를 탈염하고 농축하기 위한 DNA 정화 챔버가 도입된다. 정화는 증폭된 DNA를 정화 챔버로 전기영동함으로써 달성하는데, 여기서 상기 DNA는 카르복실화된 비드 또는 올리고뉴클레오티드 포획 매트릭스(원하는 표적에 상보적인 포획 올리고)에 결합된다. 결합 및 후속의 세척과 마이크로 전열기를 이용한 온도 의존성 방출이후, 분리와 검출용 CE 마이크로채널을 교차하는 주입을 통한 상기 농축되고 탈염된 PCR 앰플리콘의 전기영동을 수행한다.
병원균 검출과 분석 시스템을 구축하는 모놀리식 막 밸브를 이용하기 위한 장치 배치는 실질적으로 변경될 수 있다. 도 13A는 병원균 검출과 분석 시스템의 설계의 한가지 실례를 보여주는 도표이다. 상기 설계는 채널층(1303), 경유층(1305), 다기관 층(1309)로 구성되는 3가지 유리층을 포함한다. PDMS 막층은 경유층(1305)와 다기관 층(1309) 사이에 제공된다. 다기관 층(1309)는 밸브 메커니즘의 조절이 가능하도록 진공 압력을 막(1307)에 가하는 메커니즘을 보유한다.
전기 접속이 층(1301)에 제공되고, 다기관 척(chuck) 층이 층(1311)에 포함된다. 채널층(1303)은 와이퍼의 상부면에서 전열기뿐만 아니라 면역포획/PCR/정화 챔버와 CE 마이크로채널을 보유한다. 다양한 구체예에 따라, 채널층(1303)은 밸브 경유(valve via)로 기능하는 천공된 유리 구멍을 보유하는 얇은 유리 와이퍼(1305)에 열에 의해 결합된다. PDMS 밸브/펌프 막(1307)은 이런 다중층 스택에 가역적으로 또는 비가역적으로 결합된다. 바닥 식각된 다기관 층(1309)는 장치상의 밸브와 펌프에 진공 또는 압력을 전달한다.
온도 조절 요소를 제조하는데 있어 기존 박막 기술의 이용은 검사 장치의 구성에 실용적인 일차 접근법을 제공한다. 하지만, 이런 장치의 제조 복잡성은 인듐 주석 산화물(indium tin oxide, ITO) 전열기의 이용으로 감소될 수 있다. ITO 전열기는 낮은 저항성, 광학적 투명성, 유리 기질과의 융화성으로 인하여 널리 알려져 있다. 이들 전열기는 온도 센서와 동일한 와이퍼에 증착함으로써, 전열기를 형성하기 위한 배면 제조와 전기도금(electroplating)의 필요를 방지할 수 있다. 전열기는 최적 열 전달을 위하여 챔버 내부에 직접 배치되거나 유리 와이퍼를 통하여 열에너지를 전달하기 위하여 챔버 외부에 배치될 수 있다. 또한, ITO의 최적 투명도는 샘플 또는 PCR 앰플리콘의 시각화 또는 검출을 간섭하지 않으면서 유체 마이크로채널에서 전기 전열기 리드(lead)의 전달을 가능하게 한다.
도 13B는 다양한 구체예에 따른 미세가공 공정을 보여주는 도표이다. 미세가공 공정은 1381과 1383에 나타낸다. 일부 실례에서, 유리 와이퍼(550 ㎛ 두께 D263, Schott, Yonkers, NY)는 한 측면에서 무정형 실리콘의 2000 Å 스퍼터 증착에 앞서, DC 마그네트롬 스퍼트링(UHV Sputtering, San Jose, CA)에 의해 정화된다. 감광액(Shipley 1818, Marlborough, MA)은 회전되고 접촉 정렬기(Karl Suss, Waterbury Center, VT)에 의해 사진식각공정으로 패턴화되며, 기초 실리콘 식각 마스크는 평행판 반응성 이온 식각(RIE) 시스템(Plasma Therm, St. Petersburg, FL)에서 SF6을 이용하여 선택적으로 제거될 수 있다.
일부 실례에서, 유체 채널, 전기영동 채널, PCR 챔버는 49% 불산(hydrofluoric acid)에서 36 ㎛ 깊이로 식각된다. PDMS 밸브용 저장소 접근 구멍(1.5 ㎜ 직경)과 유체 경유 구멍(0.020" 직경)은 CNC 분쇄기(Flashcut CNC, Menlo Park, CA)를 이용하여 다이아몬드-첨단 드릴 비트로 천공된다. 이후, 와이퍼 절단 장치(wifer dicing saw)로 와이퍼를 주사기모양으로 절단하여 2개의 20 ㎜ x 75 ㎜ 슬라이드를 형성한다.
RTD와 전극을 형성하기 위하여, 먼저 550 ㎛-두께 D263 와이퍼를 200 Å Ti와 2000 Å Pt(UHV)로 스퍼터피복할 수 있다. 진한 감광액(Shipley(SJR 5740), Marlborough, MA)은 회전되고, 접촉 정렬기(Suss Microtec, Waterbury Center, VT)에 의해 패턴화된다. 다양한 구체예에 따라, 감광액은 70℃에서 2시간동안 하드 베이킹(hard baking)된다. 금속은 뜨거운 왕수(hot aqua regia)(3:1 HCl:HNO3, 90℃)로 식각되어 RTD 요소를 형성할 수 있다. 통합된 전열기는 먼저 200 Å Ti와 2000 Å Pt의 다층 박막을 RF 스퍼트링(Perkin Elmer, Wellesley, MA)을 이용하여 RTD 와이퍼의 배면에 증착함으로써 형성된다. 진한 감광액은 회전되고, 와이퍼는 배면 접촉 정렬기(Suss)에 의해 패턴화되고 하드 베이킹된다. 아황산금 도금 용액(Technic(TO 25 E), Anaheim, CA)을 이용하여 4.3 mA/㎠으로 23분동안 5 ㎛ 두께로 금을 Ti/Pt 시드층(seed layer)에 전기도금하여 전열기 리드를 형성한다.
다양한 구체예에 따라, 감광액은 제거되고, 배면은 진한 감광액을 이용하여 재-패턴화된다. 가열 요소는 이온 빔 식각 시스템(Veeco Instruments, Plainview, NY)을 이용하여 Ti/Pt 시드층으로 식각된다. RTD/전열기 와이퍼는 2개의 25 ㎜ x 75 ㎜ 슬라이드(Disco)로 절단된다. 일부 실례에서, 천공된 채널 와이퍼는 프로그램가능 진공 화로(Centurion VPM, J.M. Ney, Yucaipa, CA)를 이용하여 RTD/전열기 와이퍼에 열에 의해 결합된다. 단일 면역포획, PCR, CE 시스템이 기질에 포함될 수 있지만, 본 발명의 기술은 임상 진단에 이용되는 병렬 면역포획, PCR, CE 시스템을 개발하는데 유효하다. 한가지 실례에서, 휴대가능 병원균 분석기는 한 샘플에서 3가지 서로 다른 병원균의 검출을 지향하는 3가지 연속 면역포획/PCR 시스템을 보유한다. 3가지 시스템을 위한 유체 조절 시스템, 전열기용 전기 회로, 온도 센서, 전기영동의 병렬화는 간단하고, 단일 현미경 슬라이드는 3개의 완전 병렬 시스템을 제조할 만큼 충분한 표면 공간을 보유한다.
다른 실례에서, 임상 진단에 이용되는 대규모 병렬 면역포획/PCR 시스템이 제공된다. 복수 개체 또는 개체군에서 복수의 상이한 병원체를 분석하는 능력은 감염성 병원체를 확인하고 역학(疫學)적으로 추적하는 강력한 방법을 제공한다. 도 14는 방사상 병렬 면역포획/PCR 장치(1400)의 일부분의 도표이다. 회전축 주변에 정렬된 복수의 면역포획과 DNA 분석 메커니즘을 보유하는 임의의 시스템 또는 장치는 방사상 병렬 장치라고 한다.
다양한 구체예에 따라, 이런 설계는 CE 분석기와 통합된 유일 면역포획/PCR 챔버(1423)을 각각 보유하는 여러 쌍의 분석기 어레이를 포함한다. 샘플은 장치의 일정한 서브세트 내에서 모든 챔버를 순차적으로 이동함으로써 복수 병원체의 연속 포획이 가능하다. 장치의 개별 서브세트(1401, 1403, 1405, 1407, 1409, 1411)은 서로 다른 물질을 병렬로 분석할 수 있다. 저장소(1447과 1445)는 비드 입력과 비드 소모를 제공한다. 저장소(1443과 1441)은 각각 공통 모세관 전기영동 캐소드 저장소와 소모 저장소이다.
챔버는 직렬된 면역친화성 포획을 위하여 서로 연결된다. 밸브(1431과 1433)은 직렬 루프에서 챔버를 밀폐한다. 밸브(1435와 1437)는 비드 도입과 소모 채널로부터 챔버를 밀폐한다. CE 마이크로채널은 입증된 회전 공초점 형광 스캐너(표시하지 않음)를 이용한 검출을 위하여 공통 중심 아노드에 연결된다. 병합된 포획 챔버(1423)와 리드를 포함하는 전열기(1451)의 병렬 어레이 및 밸브와 펌프의 로버스트 어레이의 개발이 제공된다. 챔버(1423)과 연결된 전열기와 온도 센서가 분석 채널에서 병렬로 작동하기 때문에, 단순한 고리 전열기의 이용이 더욱 바람직하다. 따라서, 효율적이고 효과적인 병렬 병원균 검출 시스템을 제공하는데 개별 전열기와 온도 센서가 더 이상 필요하지 않다.
편의를 위하여 상기한 다양한 성분과 공정이 단수로 기술되긴 했지만, 본 발명의 기술을 실행하는데 있어 복수 성분과 반복 공정이 이용될 수 있음은 당업자에게 명백하다.
본 발명이 특정 구체예를 중심으로 하여 기술되긴 했지만, 본 발명의 기술적 사상 또는 범위를 벗어나지 않는 이들 개시된 구체예의 형태와 상세에서 개변이 가능하다. 가령, 상기한 구체예는 다양한 재료를 이용하여 수행될 수 있다. 이런 이유로, 본 발명의 범위는 첨부된 특허청구범위에 의해 결정된다.

Claims (37)

  1. 아래의 성분을 포함하는 병원균 검출 시스템:
    마이크로유체 장치에 통합된 면역포획 챔버, 상기 면역포획 챔버는 마이크로유체 채널을 통하여 면역포획 챔버에 제공된 표적을 포획하는데 적합하고;
    면역포획 챔버와 연결된 DNA 분석 메커니즘, 상기 DNA 분석 메커니즘은 상기 마이크로유체 장치에 통합되고, 상기 DNA 분석 메커니즘은 표적에서 DNA 분석을 수행하는데 적합하다.
  2. 제 1 항에 있어서, DNA 분석 메커니즘은 PCR과 CE를 포함하는 것을 특징으로 하는 병원균 검출 시스템.
  3. 제 2 항에 있어서, PCR은 면역포획 챔버로부터 별개의 챔버에서 수행되는 것을 특징으로 하는 병원균 검출 시스템.
  4. 제 2 항에 있어서, PCR은 면역포획 챔버에서 수행되는 것을 특징으로 하는 병원균 검출 시스템.
  5. 제 2 항에 있어서, PCR용 챔버는 목표 표적을 용해시켜 수득한 DNA의 증폭에 이용되는 것을 특징으로 하는 병원균 검출 시스템.
  6. 제 3 항에 있어서, PCR 앰플리콘의 분리와 검출을 위한 식각된 모세관 전기영동 마이크로채널이 추가로 포함되는 것을 특징으로 하는 병원균 검출 시스템.
  7. 제 6 항에 있어서, CE 마이크로채널로의 주입에 앞서, 방출된 병원균 게놈 DNA의 정제 또는 증폭된 DNA의 탈염과 사전농축을 위한 DNA 사전농축과 정화 챔버가 추가로 포함되는 것을 특징으로 하는 병원균 검출 시스템.
  8. 아래의 성분을 포함하는 병원균 검출 시스템:
    마이크로유체 장치에 통합된 면역포획 수단, 상기 면역포획 수단은 마이크로유체 채널을 통하여 면역포획 챔버에 제공된 표적을 포획하는데 적합하고;
    면역포획 수단과 연결된 DNA 분석 수단, 상기 DNA 분석 수단은 상기 마이크로유체 장치에 통합되고, 상기 DNA 분석 수단은 표적에서 DNA 분석을 수행하는데 적합하다.
  9. 제 8 항에 있어서, 분석 수단은 면역포획 수단으로부터 별개의 PCR 챔버를 포함하는 것을 특징으로 하는 병원균 검출 시스템.
  10. 제 9 항에 있어서, PCR 챔버는 목표 표적을 용해시켜 수득된 DNA의 증폭에 이용되는 것을 특징으로 하는 병원균 검출 시스템.
  11. 아래의 성분을 포함하는 모놀리식 장치에 기초한 병원균 검출 시스템:
    모놀리식 장치에 통합된 복수의 면역포획 챔버, 상기 면역포획 챔버는 마이크로유체 채널을 통하여 면역포획 챔버에 제공된 표적을 포획하는데 적합하고;
    면역포획 챔버와 연결된 복수의 DNA 분석 메커니즘, 상기 복수의 DNA 분석 메커니즘은 상기 마이크로유체 장치에 통합되고, 상기 복수의 DNA 분석 메커니즘은 표적에서 DNA 분석을 수행하는데 적합하다.
  12. 제 11 항에 있어서, 복수의 DNA 분석 메커니즘은 PCR과 CE를 포함하는 것을 특징으로 하는 병원균 검출 시스템.
  13. 제 11 항에 있어서, PCR은 복수의 면역포획 챔버로부터 별개의 챔버에서 수행되는 것을 특징으로 하는 병원균 검출 시스템.
  14. 제 13 항에 있어서, PCR 앰플리콘의 분리와 검출을 위한 복수의 식각된 모세관 전기영동 마이크로채널이 추가로 포함되는 것을 특징으로 하는 병원균 검출 시스템.
  15. 제 14 항에 있어서, CE 마이크로채널로의 주입에 앞서, 방출된 병원균 게놈 DNA의 정제 또는 증폭된 DNA의 탈염과 사전농축을 위한 복수의 통합된 DNA 사전농축과 정화 챔버가 추가로 포함되는 것을 특징으로 하는 병원균 검출 시스템.
  16. 제 11 항에 있어서, 면역포획 챔버는 표적을 정제하고 농축하는데 적합한 것을 특징으로 하는 병원균 검출 시스템.
  17. 제 11 항에 있어서, 복수의 미세가공 면역포획 챔버는 선별된 항체를 유지하도록 배열되는 것을 특징으로 하는 병원균 검출 시스템.
  18. 제 17 항에 있어서, 선별된 항체는 비드, 프릿, 졸-겔, 겔, 또는 중합체 모노리스에 유지되는 것을 특징으로 하는 병원균 검출 시스템.
  19. 제 17 항에 있어서, 선별된 항체는 포획 챔버 내에서 직접 형성된 다공성 표면 기능화된 중합체의 성형된 블록에 유지되는 것을 특징으로 하는 병원균 검출 시스템.
  20. 제 19 항에 있어서, 성형된 블록은 단량체와 구멍발생 용제를 보유하는 전구 혼합물의 광 중합화에 의해 형성되는 것을 특징으로 하는 병원균 검출 시스템.
  21. 제 17 항에 있어서, 복수의 면역포획 챔버는 방사상 병렬 방식으로 배열되는 것을 특징으로 하는 병원균 검출 시스템.
  22. 제 21 항에 있어서, 복수의 면역포획 챔버에 결합된 고리 전열기를 추가로 포함하고, 상기 고리 전열기는 복수의 면역포획 챔버를 가열하여 포획된 표적을 방출시키는데 적합한 것을 특징으로 하는 병원균 검출 시스템.
  23. 제 17 항에 있어서, 복수의 면역포획 챔버는 유리층에 배열되는 것을 특징으로 하는 병원균 검출 시스템.
  24. 제 23 항에 있어서, 유리층은 모놀리식 막층에 결합되는 것을 특징으로 하는 병원균 검출 시스템.
  25. 제 23 항에 있어서, 유리층은 복수의 식각된 채널을 보유하고, 상기 식각된 채널은 유동 경로를 제공하는데 적합한 것을 특징으로 하는 병원균 검출 시스템.
  26. 제 25 항에 있어서, 유리층과 공기층 사이에 막층이 존재하는 것을 특징으로 하는 병원균 검출 시스템.
  27. 아래의 단계를 포함하는 병원균 분석 방법:
    모놀리식 장치에 통합된 마이크로유체 채널을 통하여 복수의 면역포획 챔버에 유체 분석물을 제공하고;
    면역포획 챔버에서 유체 분석물과 결합된 표적을 포획하고;
    복수의 면역포획 챔버와 결합된 복수의 DNA 분석 메커니즘을 이용하여 표적에서 DNA 분석을 수행하고, 상기 복수의 DNA 분석 메커니즘은 모놀리식 장치에 통합된다.
  28. 제 27 항에 있어서, 복수의 DNA 분석 메커니즘은 PCR과 CE를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 27 항에 있어서, PCR 메커니즘은 복수의 면역포획 챔버로부터 별개의 챔버에 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 복수의 DNA 분석 메커니즘은 목표 표적으로부터 수득된 DNA의 증폭을 위한 PCR 챔버를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 29 항에 있어서, PCR 앰플리콘의 분리와 검출을 위한 복수의 식각된 모세관 전기영동 마이크로채널이 추가로 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, CE 마이크로채널로의 주입에 앞서, 방출된 병원균 게놈 DNA의 정제 또는 증폭된 DNA의 탈염과 사전농축을 위한 복수의 통합된 DNA 사전농축과 정화 챔버가 추가로 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 27 항에 있어서, 면역포획 챔버는 표적을 정제하고 농축하는데 적합한 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 27 항에 있어서, 복수의 미세가공 면역포획 챔버는 선별된 항체를 유지하도록 배열되는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 34 항에 있어서, 선별된 항체는 비드, 졸-겔, 겔, 또는 중합체 모노리스에 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 34 항에 있어서, 선별된 항체는 포획 챔버 내에서 직접 형성된 다공성 표면 기능화된 중합체의 성형된 블록에 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 아래의 성분를 포함하는 병원균 검출 기구:
    모놀리식 장치에 통합된 마이크로유체 채널을 통하여 복수의 면역포획 챔버에 유체 분석물을 제공하는 수단;
    유체 분석물과 결합된 표적을 포획하는 수단;
    복수의 면역포획 챔버와 결합된 복수의 DNA 분석 메커니즘을 이용하여 표적에서 DNA 분석을 수행하는 수단, 상기 복수의 DNA 분석 메커니즘은 모놀리식 장치에 통합된다.
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