KR100916074B1 - 어레이에 대한 마이크로유체 인터페이스 방법 및인터페이스용 시스템 - Google Patents

어레이에 대한 마이크로유체 인터페이스 방법 및인터페이스용 시스템 Download PDF

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존젠센
스테판코핀
토마스모이어
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Abstract

본 발명은 생체분자의 마이크로어레이를 포함하는 슬라이드 또는 그것에 고정된 기타 샘플에 대한 유체 인터페이스를 제공하여 슬라이드 상에서 다양한 화학 반응 또는 처리 단계를 실행하기 위한 방법 및 시스템을 제공한다. 인터페이스 장치는 슬라이드에 대하여 밀봉하여 마이크로어레이의 전부 또는 일부를 함유하는 챔버 또는 챔버들을 형성하도록 하여, 슬라이드의 부분들에 대한 선택적 접근을 제공한다. 인터페이스 장치는 입구부 및 출구부를 포함하여 액체 샘플 및 시약이 슬라이드 표면에 접근하는 챔버로 도입되고 챔버로부터 제거될 수 있도록 한다. 프리- 및 포스트-어레이 마이크로유체 회로는 인터페이스 장치 또는 부착가능한 모듈에 포함될 수 있다. 시스템은 폐기물 유체를 수집하여 저장할 하나 이상의 구획을 포함할 수 있다.

Description

어레이에 대한 마이크로유체 인터페이스 방법 및 인터페이스용 시스템{Method and system for microfluidic interfacing to arrays}
본 발명은 일반적으로 생체분자와 관련된 검출 반응들을 수행하는 장치 분야에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 그러한 검출 반응들에 사용되는 마이크로어레이 슬라이드를 처리하기 위한 장치에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로 본 발명은 복수의 마이크로어레이 슬라이드를 동시에 처리하기 위한 기구 뿐만 아니라, 슬라이드 표면의 선택된 영역에 유체의 전달을 제어하기 위한 마이크로어레이 슬라이드와의 인터페이스용 신규 장치로서, 각각이 본 발명에 따른 인터페이스 장치와 결합하여 사용되는 장치에 관한 것이다.
샘플내 관심 있는 화합물의 존재 여부를 검출하기 위해 다양한 생물학적 및 화학적 분석이 개발되어 왔다. 생물의학 분야에서는, 특정 뉴클레오티드 서열, 단백질 또는 펩티드의 존재를 검출하는 방법이, 예를 들어 다양한 의료 조건을 진단하고, 질병에 대한 환자들의 성향을 결정하며, DNA 지문채취를 수행하는데 사용된다.
일반적으로, 생물학적 및 화학적 분석은 하나의 미지의 샘플을 하나 이상의 기지의(known) 반응물에 노출시켜, 반응의 진행을 모니터 하거나 반응 산물을 측정하는 것에 기초한다. 이는 흔히 하나의 샘플을 다수의 반응물에 노출시키거나, 단일 샘플을 다양하게 희석하여 하나 또는 다수의 반응물과 반응시키거나, 다수의 샘플을 하나의 반응물에 노출하거나, 또는 신뢰도 향상을 위해 주어진 샘플에 대한 특정의 분석을 여러번 반복 수행하는 것이 바람직하다. 현재 이러한 유형의 다수의 생물학적 및 화학적 분석을 동시에 신속하고 편리하게 수행하기 위한 고처리능력 방법을 개발하는데 높은 수준의 관심이 주어진다.
동시에 다수의 화학 반응을 수행하는 최근 개발된 한 방법은, 전형적으로 2-차원의 격자형으로 된 유리 현미경 슬라이드와 같은 평면 기판상에 반응물 분자의 다중 스폿(spots)의 마이크로어레이를 형성하고, 액체 시약 및 반응물을 슬라이드에 적용하여 동시에 다중 스폿과 접촉시키는 것이다. 결합된 반응물 분자들을 액체 시약 또는 반응물에 노출시키고, 세척하고, 배양하는 단계를 포함하여 다양한 반응 단계들이 마이크로어레이내 결합된 분자들에 대하여 수행될 수 있다. 반응의 진행이나 반응 산물 (또는 실제로는 반응이 아닌, 결합된 분자들과 반응물 사이의 기타 회합)은, 슬라이드상에 고정된 물질(들) 또는 액체 샘플내 물질(들)을 특성화하기 위해 마이크로어레이내 각 스폿에서 모니터될 수 있다. 비록 샘플을 특성화하기 위해, 기판 위에 기지의 반응물을 고정하고 미지의 액체 샘플(예를 들어 "시험 용액")을 고정된 반응물질에 노출시켜 샘플과 다양한 반응물간의 반응을 모니터하는 것이 전형적이지만, 하나 이상의 미지의 샘플을 기판에 고정하고 이들을 하나 이상의 기지의 반응물을 함유하는 액체에 노출시키는 것도 가능하다.
마이크로어레이는 흔히 DNA 샘플의 분석에 사용되지만, 다른 유형의 환자 샘플을 진단 시험하는데 사용될 수도 있다. 마이크로어레이내 스폿은 DNA, RNA 및 단백질과 같은 다양한 거대 생체분자, 및 의약, 공동인자(co-factors), 신호 분자, 펩티드 또는 올리고뉴클레오티드와 같이 더 적은 분자로 구성될 수 있다. 배양된 세포도 마이크로어레이 상에서 생장될 수 있다. 예를 들어, 하나의 환자 샘플내에 특정의 DNA 서열의 존재를 검출할 것이 요청되는 경우, 샘플을 관심 있는 서열에 대하여 상보적인 서열을 갖는 올리고뉴클레오티드로 구성된 스폿의 마이크로어레이에 노출시킨다. 관심 있는 DNA 서열이 환자 샘플에 존재한다면, 그것은 결합된 올리고뉴클레오티드와 하이브리디제이션(hybridization)할 것이다. 특정 스폿에서의 하이브리디제이션의 발생은 샘플내에 그 스폿과 회합되는 서열이 존재함을 나타낸다. 하이브리디제이션은 다양한 방법에 의해 검출 가능한데, 이들 중 대부분은 샘플내 관심 있는 서열의 존재 뿐 아니라 양도 나타낸다. 흔히 사용되는 한 방법은 샘플을 형광 염료로 라벨링하여 하이브리디제이션이 발생한 스폿에 형광이 검출될 수 있도록 하는 것이다. 다양한 형태의 슬라이드 판독기가 판독 마이크로어레이 슬라이드에 대하여 상업적으로 이용가능하다.
마이크로어레이는 다수의 검출 반응을 동시에 수행함으로써 샘플들의 복잡한 분석을 수행하는 대단한 잠재력을 제공한다. 그러나 현재 마이크로어레이의 한계는 믿을만한 고품질의 결과를 얻기 위해 슬라이드를 처리하는데 요구되는 시간과 배려다. 개별의 마이크로어레이 슬라이드가 비싸고, 반응에 사용되는 샘플들 중 제한된 양만이 이용가능할 수 있으므로, 고품질의 처리에 대한 요구는 특히 표명되는데, 이는 일관되게 좋은 결과를 얻는 것이 특히 중요하게 한다.
마이크로어레이를 처리하는 수동 방법 및 자동화 방법 모두가 개발되었다. 그러나 여태까지 어떠한 방법도 완전히 만족스럽지 못했다. 마이크로어레이를 수동으로 처리하기 위하여, 특정의 반응 단계에서 적당한 시약 또는 반응물 용액을 마이크로어레이 슬라이드에 적용하며, 커버 슬립을 적용하여 전체 마이크로어레이를 덮고 증발을 방지하는 얇은 층내로 상기 용액이 퍼지도록 한다. 세척 단계는 전형적으로 세척 용액 용기내에 슬라이드를 넣음으로써 수행된다. 각 처리 단계는 손으로 수행되어야 하므로, 많은 양의 인간의 노력을 요한다. 또한, 처리의 성공 여부는 대개 인간 기술자의 기술에 의존한다. 한 명의 기술자는 보통 하루에 많아봐야 10-15개의 슬라이드만을 처리할 수 있다. 수동 처리 기술의 또 다른 결점은, 본질적으로 개발된 시스템이 이용되어, 샘플이나 시약들이 증발하거나 엎질러지거나 누출될 가능성이 매우 높다는 것이다. 마이크로어레이 슬라이드가 말라서 없어져 버리면, 데이터의 질은 손상될 것이다. 누출 또는 엎지름은 특정의 샘플이나 시약들이 유해할 수 있다는 점에서, 또한 유전자 물질의 누출 또는 엎지름이, 비록 미소량일지라도, 실험실에서 처리될 다른 샘플들을 오염시켜 잘못된 결과를 낳을 수 있기 때문에 심각한 문제가 될 수 있다.
다양한 방법들이 수동 슬라이드 처리 기술의 한계를 극복하기 위해 개발되어 왔다. 이는 용액을 마이크로어레이 슬라이드에 적용하는 것을 간소화하여 용액의 증발 및 누출을 감소시키기 위해 고안된 간단한 슬라이드 처리 챔버에서부터, 다수 의 슬라이드를 동시에 처리할 수 있는 거대하고 값비싼 기계에 이르기까지 다양하다.
뢰플러 등(2000. 10. 26자 PCT 공개 WO 00/63670)은 마이크로어레이 슬라이드 처리를 위해 설계된 슬라이드 처리 챔버를 개시한다. 프리맨(1999. 9. 28자 미국 특허 5,958,760호), 스테이플톤 등(1999. 7. 13자 미국 특허 5,922,604호), 스티븐스 등(1997. 2. 25자 미국 특허 5,605,813호) 및 리차드슨(2000.4. 18자 미국 특허 6,052,224호)은 모두, 마이크로어레이 처리에 특히 사용하기 위한 것 뿐만 아니라 개별 슬라이드를 처리하는 것과 관련된 당업계 기술의 일반적 상태를 개시하는 슬라이드 처리 챔버를 개시한다.
자동화 양식으로 다수의 슬라이드를 동시에 처리할 수 있는 장치들은 커스턴스(2001. 5. 29자 미국 특허 6,238,910호) 및 준코사 등(2001. 5. 1자 미국 특허 6,225,109호)에 의해 개시되었다.
상기 언급한 특허 또는 출원들은 모두 참고로 여기에 포함된다.
마이크로어레이 슬라이드의 자동화 처리 장치는 많은 잇점을 제공하지만, 많은 수의 슬라이드를 처리할 필요 없는 실험실 규모에 대하여는 엄청나게 비싸다. 또한 자동화에 의해 아무리 재현성이 개선되더라도, 이러한 종류의 상업적으로 이용가능한 기구들을 이용하여 얻어지는 결과치는 종종, 특히 마이크로어레이 슬라이드의 비용 및 종종 샘플들의 입수 가능성이 제한됨으로 인하여, 요구되는 고품질 및 일관성 기준을 만족하지 못한다.
마이크로어레이 분야에 대한 관심과 개발 노력이 증가함에 따라, 슬라이드에 마이크로어레이를 제조하는데 사용되는 장치로서, 스폿 밀도는 더 높으면서 개별 스폿의 크기는 더 줄어든 어레이를 형성하는 장치가 개발되었다. 동시에 마이크로어레이와 함께 사용되는 검출 장치는 더 높은 밀도의 더 작은 크기의 스폿을 검출할 수 있게 된다. 그러나 일부 테스트는 하나의 슬라이드상에 형성될 수 있는 스폿의 전체 갯수 보다 더 적은 스폿 갯수에 대하여 가장 잘 수행된다. 단일 슬라이드상에서 동시에 몇몇의 그러한 테스트를 수행함으로써, 본질적으로 하나의 큰 고밀도의 어레이를 다수의 더 작은 어레이들로 쪼갬으로써, 더 높은 스폿 밀도 및 더 높은 밀도 검출 능력을 개발하는 것이 바람직할 것이다. 따라서 마이크로어레이의 여러 부분에 선택적 접근하도록 하는 마이크로어레이에 대한 인터페이스 방법을 개발하는 것이 이로울 것이다.
마이크로어레이 슬라이드에 대한 인터페이스 방법으로서, 누출이나 엎지름을 제거 또는 최소화하고, 신뢰할만하고 재현가능한 결과를 제공하며, 최소 부피의 샘플 및 시약을 요하고, 소수의 슬라이드를 수동으로 처리하는데 편리하게 이용될 수 있을 뿐만 아니라 더 많은 수의 슬라이드를 처리하기 위한 자동화된 슬라이드 처리에도 적용될 수 있는 마이크로어레이 슬라이드에 대한 인터페이스 방법에 대한 필요성은 여전히 남는다.
본 발명은 복수의 마이크로어레이 슬라이드를 유지하고, 연결된 인터페이스 장치를 통해 마이크로어레이 슬라이드와 인터페이스되며, 마이크로어레이 슬라이드 를 처리하는 동안 다양한 반응 조건을 제어할 수 있는 마이크로어레이 인터페이스 장치 및 기구로 구성되는 마이크로어레이 슬라이드 처리 시스템에 관한 것이다. 신규의 마이크로어레이 인터페이스 장치는 DNA, RNA, 올리고뉴클레오티드, 단백질 또는 기타의 생체분자로 구성되는 스폿들의 마이크로어레이를 포함하는 기판에 연결될 수 있다. 특히, 어레이 인터페이스 장치는 유리 현미경 슬라이드 및 유사한 평면 기판과의 인터페이스에 대하여 적용된다. 상기 인터페이스 장치는 샘플, 시약, 세정액 등을 조절되는 방식으로 어레이의 선택된 부분들로 운반한다. 본 발명의 또 다른 실시예에서 상기 인터페이스 장치에 의하여 제공되는 어레이 기판에 대한 선택적 접근은 기판상에 스폿 마이크로어레이를 형성하는데 사용될 수 있다. 상기 장치는 비록 마이크로어레이를 포함하는 슬라이드와 인터페이스하기 위해 특히 설계되었지만, 다양한 다른 유형의 샘플을 포함하는 슬라이드에 대하여 유체 인터페이스를 제공하는데도 또한 사용될 수 있으며, 이러한 장치의 적용은 마이크로어레이 슬라이드의 사용에만 제한되지 않는다.
인터페이스 장치는 마이크로어레이 기판의 표면에 대하여 밀봉한다. 인터페이스 장치와 기판 사이에 놓여지는 밀봉층 또는 가스켓은 인터페이스 장치와 기판 사이에 균일하고 누출되지 않는 밀봉을 제공한다. 인터페이스 장치와 기판을 함께 함께 고정하기 위해 클램프 메카니즘이 이용될 수 있다. 인터페이스 장치의 표면에 있는 만입부 또는 홈들은 마이크로어레이내 스폿들과 일직선으로 정렬되어, 인터페이스 장치가 마이크로어레이 기판에 밀봉되면, 상기 만입부 또는 홈들이 하나 이상의 반응 챔버, 마이크로어레이내 스폿들을 포함하는 챔버 또는 채널을 형성하도록 한다. 또는, 인터페이스 채널, 챔버 또는 웰(wells)은 단순히 밀봉 또는 가스켓층내의 개구들에 의해 정의될 수 있다. 인터페이스 채널, 챔버 또는 웰은 개별 스폿들, 스폿들의 그룹들, 예를 들어 어레이내 스폿들의 열 또는 블록, 또는 어레이내 모든 스폿들에 접근할 수 있다. 인터페이스 채널 또는 웰의 크기 및 구조는 최소한의 거품을 형성하면서 균일한 충전을 제공하도록 선택된다. 인터페이스 채널의 부피는, 사용되어야만 하는 샘플 및 시약의 약을 감소시키기 위해 낮게 유지된다.
인터페이스 장치는 하나 이상의 입구 및 하나 이상의 출구를 포함하는데, 이들은 인터페이스 채널, 챔버 또는 웰과 통하며, 유체가 인터페이스 채널, 챔버 또는 웰의 안팎으로 흘러서 그 안에 포함된 스폿들과 접촉하도록 한다. 본 발명에는 예를 들어 피펫이나 주사기를 통해 유체를 수동으로 주입하고 제거하는데 적합하거나, 또는 유체를 상기 장치로부터 펌프 장치와 같은 장치에 연결된 관을 통해 자동화 주입 및 제거하는데 적합한 입구 및 출구가 제공될 수 있다.
인터페이스 장치는 인터페이스 장치로의 입구들과 인터페이스 채널, 챔버 또는 웰들 사이의 프리-어레이(pre-array) 유체 회로, 및 인터페이스 채널, 챔버 또는 웰의 출구들과 인터페이스 장치의 출구들 사이의 포스트-어레이(post-array) 회로를 포함할 수 있다. 마이크로유체 회로는 또한 몇명의 인터페이스 채널, 챔버 또는 웰들 사이에 직렬로 제공될 수도 있다. 유체 회로는, 액체 시약 또는 반응물로 다양한 유체 제어, 처리 또는 가공 단계를 수행하는데 사용될 수 있는, 밸브, 저장소, 유체 스트림의 혼합 또는 분리 구조, 멈춤 접합(stop junctions), 공기 입구 및 공기 출구와 같은 다양한 마이크로유체 회로 요소들을 포함할 수 있다. 대안으 로서, 또는 이에 더하여, 프리- 또는 포스트-어레이 처리가 인터페이스 장치에 연결된 하나 이상의 별도의 모듈에 제공될 수 있다. 반응물들은 인터페이스 장치내의 마이크로유체 회로에 존재할 수 있으며, 또는 예비 처리 또는 사후 처리 모듈내에 존재하여, 반응이나 처리 단계가 마이크로어레이 슬라이드 상에서 뿐만 아니라 이러한 구조물에서도 수행될 수 있도록 할 수 있다. 예를 들어, 어레이 인터페이스 및 예비 처리 또는 사후 처리 모듈은 마이크로어레이 슬라이드의 처리에 사용되는, 라벨링, 예비-하이브리디제이션(pre-hybridization) 및 하이브리디제이션 단계를 수행하도록 구성된다.
상기 인터페이스 장치는 유체가 상기 장치를 통과함에 따라 일어나는 폐유체를 집합 및 저장하는 능력을 갖는다. 본 장치의 바람직한 실시예에서, 폐유체는 인터페이스 장치의 사용 후 버릴 수 있는(disposable) 부분에 포함된다.
인터페이스 장치는 전극 또는 다른 센서들을 포함할 수 있는데, 이는 시스템내에서의 유체의 이동 및 그 안에서 일어나는 반응들의 경과를 모니터하기 위한 것이다. 전극은 또한 상기 장치 내에서 용액내 동전기적 운동(electrokinetic movement)을 일으키기 위해 장치 내에 포함될 수도 있다. 가열 요소 또는 혼합 메카니즘이 인터페이스 장치의 몇몇 실시예에 포함될 수도 있다.
인터페이스 장치는, 적은 부피의 유체를 조작하기 위한 마이크로미터 크기의 구조를 제조하는데 효과적인, 집적회로 및 마이크로전자기계시스템(MEMS) 및 마이크로유체 시스템 산업에서 사용되는 기술과 유사한 미세제조 또는 기타의 기술에 의해 구성될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 인터페이스 장치 및 슬라이드는 슬라이드 및 인터페이스 장치를 지지 및 안정화시키고, 슬라이드 처리의 다양한 파라미터들을 제어하며, 수많은 보조 기능을 수행할 수 있는 베이스내에 놓여진다. 가장 바람직한 본 발명의 실시예에서, 베이스는 다중 슬라이드의 동시 처리를 다룰 수 있는 기구의 일 부품이다. 슬라이드 및 인터페이스 장치를 함께 클램프하기 위한 메카니즘은 베이스내에 포함될 수 있다. 베이스는 슬라이드와 인터페이스 장치 사이에 밀봉재의 외부를 둘러싸는 습기 챔버를 포함할 수 있다. 가열 또는 냉각 요소들이 배이스나 기구 내에 제공되어 반응이 다양한 온도에서 수행되도록 할 수 있다. 베이스나 기구는 인터페이스 채널 내에서 유체의 혼합이나 교반을 위한 메카니즘을 포함할 수 있으며, 또한 화학 반응을 촉진하기 위하여 인터페이스 장치의 다른 부품들을 포함할 수 있다. 본 발명의 특정 실시예에서, 상기 기구는 자동화된 슬라이드 처리 시스템에서 동시 처리를 위해 다수의 슬라이드를 수용하고 유지할 수 있다. 상기 기구는 마이크로프로세서, 기억장치, 및 가열, 냉각, 혼합 및 본 발명의 장치에 의해 수행되는 기타 기능들을 제어하기 위한 기타의 전자 장치들을 포함할 수 있다. 본 발명의 특정 실시예에서, 베이스는 베이스에 의해 실행되는 가열 또는 혼합 기능을 제어하는 외부 제어 모듈과는 별도로 형성된다.
본 발명의 목적은 마이크로어레이 슬라이드의 하나 이상의 선택된 영역으로 유체의 조절된 전달을 제공하는 것이다. 이는 적당한 크기 및 모양의 인터페이스 채널 또는 웰을 선택함으로써 달성된다. 마이크로어레이의 몇몇 서로 다른 영역에 선택적으로 유체를 전달함으로써, 다수의 반응이 동시에 수행되어, 다수의 서로 다 른 샘플을 병렬 처리하거나 하나의 단일 샘플을 다수 반복 처리할 수 있게 된다.
본 발명의 목적은 모든 처리 단계에서 매우 적은 부피의 샘플과 시약을 이용하여 마이크로어레이 슬라이드를 처리하기 위한 방법 및 시스템을 제공하는 것이다. 이는 인터페이스 장치 및 부착된 모듈내에 마이크로유체 예비- 및 사후-처리 회로를 포함하여 모든 처리 단계들이 마이크로부피의 유체로 수행되도록 함으로써 달성된다. 시약과 샘플의 최소량 사용은 비용 효과적이고, 샘플의 양이 제한적으로 이용가능한 경우 시스템을 유용하게 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 단지 적은 부피의 샘플 및 시약을 필요로 하면서, 동시에 마이크로어레이 표면상에 유체들의 혼합을 제공하는 마이크로어레이 처리용 시스템 및 방법을 제공하는 것이다. 이는 신규한 공기압 혼합 시스템에 의해 이동되는 가요성 벽 부분을 갖는 반응 챔버를 사용함으로써 달성된다.
본 발명의 목적은 마이크로어레이 슬라이드상에 인터페이스 챔버를 고르게 거품 형성 없이 충전하기 위한 장치를 제공하는 것이다. 이는 챔버의 크기 및 구성을 적절히 선택함으로써 이루어진다. 게다가, 거품 없는 충전은 반응물 및 시약들의 마이크로어레이로의 더 조절된 전달을 가능하게 하며, 결국 처리된 마이크로어레이로부터 더 좋은 결과가 얻어진다.
본 발명의 목적은 누출이나 샘플의 손실 없이 마이크로어레이 슬라이드에 가역적으로 밀봉되는 인터페이스 장치를 제공하는 것이다. 가역적이고 누출이 없는 밀봉은 인터페이스 장치와 슬라이드 사이에 적절히 선택된 가스텟 또는 O-링 물질을 사용함으로써 얻어진다. 양질의 밀봉은 마이크로어레이의 좀 더 성공적인 처리 를 제공하며, 누출된 시약 및 반응물에 의해 실험실 공간이 오염됨으로써 유발되는 문제를 최소화한다.
본 발명의 목적은 예비- 및 사후-처리 단계들이 수행되도록 하는, 마이크로어레이 슬라이드와의 인터페이스용 마이크로어레이 인터페이스 장치를 제공하는 것이다. 이는 인터페이스 장치내에 마이크로유체 회로를 제공함으로써, 또한 요구되는 처리 단계에 따라 인터페이스 장치와 유체 소통되도록 부착된 추가의 예비- 또는 사후-처리 모듈을 제공함으로써 달성된다. 본 발명의 인터페이스 장치를 이용하여 모든 처리 단계들이 실행되도록 함으로써, 슬라이드 처리의 편리성 및 효율이 크게 증가된다.
본 발명의 목적은 마이크로어레이 처리로부터 얻어지는 폐유체를 포획 및 억제하도록 하는 것이다. 이는 폐기물 저장소를 인터페이스 채널 또는 웰의 출구에 연결되도록 인터페이스 장치내에 제공함으로써 달성된다. 인터페이스 장치에 폐기물을 저장함으로써, 폐기물의 수집 및 처리가 매우 간소화되며, 마이크로어레이 처리의 안정성 및 편리성이 개선된다.
본 발명의 목적은 신뢰성 있고 재현가능한 방식으로 개별 마이크로어레이 슬라이드의 수동 처리를 수행하는 시스템을 제공하는 것이다. 이는 수동으로 전달되는 시약 및 반응물을 받아서 이들을 조절된 방식으로 마이크로어레이 슬라이드의 표면으로 제공하는 인터페이스 장치를 사용함으로써 달성된다.
본 발명의 목적은 자동화된 방식으로 다수의 마이크로어레이 슬라이드를 동시에 처리하기 위한 시스템을 제공하는 것이다. 이 목적은 마이크로어레이 슬라이 드 처리 시스템을 원하는 수만큼의 슬라이드를 수용하도록 다중화함으로써 달성된다.
도 1은 본 발명에 따라 제조되는 슬라이드 처리 장치의 일 실시예를 도시하는 사시도.
도 2는 마이크로어레이 슬라이드/인터페이스 장치의 조합을 나타내는 사시도.
도 3은 도 2의 마이크로어레이 슬라이드/인터페이스 장치 조합의 단면도.
도 4는 평면 기판상에 형성된 스폿들의 마이크로어레이 및 본 발명에 따라 구성된 인터페이스 장치의 일 실시예를 도시하는 사시도.
도 5는 함께 밀봉된 도 4의 마이크로어레이 기판 및 인터페이스 장치의 사시도.
도 6은 도 5에 도시된 마이크로어레이 기판 및 인터페이스 장치의 평면도.
도 7은 인터페이스 장치에 입구 및 출구를 형성하는 또 다른 방법을 도시함.
도 8은 인터페이스 장치에 입구 및 출구를 형성하는 또 다른 방법을 도시함.
도 9는 프리- 및 포스트-어레이 마이크로유체 장치를 포함하는 마이크로어레이를 도시하는, 인터페이스 장치의 일 실시예의 평면도.
도 10은 마이크로어레이 기판에 밀봉된 삼차원 인터페이스 장치의 사시도.
도 11은 인터페이스 장치를 마이크로어레이 기판에 클램프하는 방법을 도시 함.
도 12는 인터페이스 장치를 마이크로어레이 기판에 클램프하는 또 다른 방법을 도시함.
도 13은 인터페이스 장치의 또 다른 실시예의 분해조립도.
도 14는 도 13의 본 발명에 따른 일 실시예의 마이크로유체 회로층의 평면도.
도 15는 도 14의 15-15 절단선을 따라 취해진 마이크로유체 회로층의 단면도.
도 16은 도 13의 본 발명에 따른 일 실시예의 마이크로유체 회로층의 저면도.
도 17은 도 13의 본 발명에 따른 실시예의 I/O 층의 평면도.
도 18은 도 17의 18-18 절단선을 따라 취해진 I/O 층의 단면도.
도 19는 도 13에 도시된 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로유체 회로의 도식도.
도 20은 조립된 I/O 층, 마이크로유체 회로층 및 마이크로어레이 슬라이드의 평면도.
도 21은 도 20의 21-21 절단선을 따라 취해진 단면도.
도 22는 도 20의 22-22 절단선을 따라 취해진 단면도.
도 23은 또 다른 클램프 및 유체 입구 설계를 도시하는 인터페이스 장치의 또 다른 실시예에 따른 분해조립도.
도 24는 도 20의 장치의 조립도.
도 25는 마이크로어레이 슬라이드상의 전체 마이크로어레이에 접근하기 위한 인터페이스 채널 구성을 도시함.
도 26은 유체가 도입되는 동안 거품의 형성을 감소하기 위해 설계된 인터페이스 채널의 단면도.
도 27은 마이크로어레이 슬라이드상의 다중 마이크로어레이에 접근하기 위한 인터페이스 채널 구성을 도시함.
도 28은 어레이 인터페이스 내에서, 마이크로어레이상에서 유체를 혼합하는 시스템을 도시함.
도 29A는 마이크로유체 순환 공정의 제 1 단계를 도시함.
도 29B는 마이크로유체 순환 공정의 제 2 단계를 도시함.
도 29C는 마이크로유체 순환 공정의 제 3 단계를 도시함.
도 29D는 마이크로유체 순환 공정의 제 4 단계를 도시함.
도 29E는 마이크로유체 순환 공정의 제 5 단계를 도시함.
도 29F는 마이크로유체 순환 공정의 제 6 단계를 도시함.
도 29G는 마이크로유체 순환 공정의 제 7 단계를 도시함.
도 30은 본 발명의 또 다른 실시예의 분해조립 사시도.
도 31은 본 발명의 또 다른 실시예의 분해조립 사시도.
도 32는 도 31의 조립된 장치의 평면도.
도 33은 액체 충진재(filler)를 포함하는 인터페이스 채널의 단면도.
도 34는 고체화된 충진재를 포함하는 인터페이스 채널의 단면도.
도 35는 마이크로어레이 슬라이드의 처리를 제어하기 위한 기구의 블록 다이어그램.
도 36은 다중 베이스에 연결된 외부 제어 모듈의 사시도.
도37은 다중 피펫기(multipipettor)로부터 다중 인터페이스 장치로 샘플을 전달하기 위한 어댑터의 사시도.
도 38은 다중 피펫기로부터 다중 인터페이스 장치로 샘플을 전달하기 위한 어댑터를 포함하는 기구의 사시도.
도 39는 하나의 단일 샘플을 다수의 인터페이스 장치에 전달하기 위한 다기관을 포함하는 기구의 사시도.
도 40은 도 39의 마이크로유체 회로의 도식도.
도 1은 본 발명의 현재 바람직한 실시예의 일 예를 도시한다. 본 발명은 다중 베이(602)를 포함하는 기구(600)를 포함하는데, 다중 베이(602) 각각은 마이크로어레이 인터페이스 장치와 결합된 마이크로어레이 슬라이드로 구성되는 반응 장치(604)를 수용하도록 적용된다. 베이(602)는 기구(600)내의 웰(608)내로 끼워맞춰지는 열블록(606; heat block)상의 베이스(603)에 위치한다. 베이스(603)는 열블록(606)의 일 부품으로서 형성되거나, 열블록(606)상에 별도로 형성되어 장착된다. 이 중 어떤 경우이든, 베이스(603) 및 베이(602)는 열블록(606)과 열적으로 소통된다. 반응장치(604)는 마이크로어레이 처리기간 동안 열블록(606)에 의해 가열된다. 각각의 반응장치(604)는 속이 빈 베이(602)안으로 보여지는 공기 커넥터(609 및 610)와 한 쌍이 된다. 공기 라인 커넥터(609 및 610)는 반응 장치(604) 내에서 유체의 혼합을 가동하는데 이용되는 기구(600)내 압력 소스에 연결된다. 도 1에 도시된 본 발명의 실시예에서, 샘플, 시약 및 세척액은 입구 구멍(612)을 통해 각 반응 장치내로 도입되는 반면, 공기 또는 액체는 출구 구멍(614)을 통해 반응 장치 밖으로 나간다. 입구 구멍(612) 및 출구 구멍(614)은 인터페이스 장치(616)내에 형성되며 마이크로어레이 슬라이드의 표면 상의 반응 챔버와 유체 소통된다. 제어판(618)은 사용자로 하여금 기구(600)에 의해 수행되는 여러 다양한 기능들, 예를 들어 열블록 온도 및 혼합 파라미터들을 제어할 수 있도록 한다. 여기 예시된 경우에 있어서, 기구(600)는 시험관, 에펜돌프관(Eppendorf tubes) 등을 가열하는데 사용되는 유형의 상업적 실험실용 히터(620) 및 펌프장치(621)로 구성되어, 장치의 펌프장치(621) 및 열블록(606) 부분이 실험실용 히터(620)와는 별도로 제조될 수 있다. 펌프장치(621)는 다기관(622)을 통해 각 반응장치(604)의 공기 라인 커넥터(609 및 610) 안과 밖으로 교대로 공기를 펌프한다. 동일한 기능이 펌프장치 및 가열장치가 동일한 기구 케이스에 세워진 기구에 의해 제공될 수도 있을 것이다. 기구(600)는 마이크로어레이 슬라이드가 빛에 노출되지 않도록 하기 위해 불투명 뚜껑(624)을 포함할 수 있는데, 이는 빛이 마이크로어레이 처리기간 동안 흔히 사용되는 염료를 탈색시킬 수 있기 때문이다. 뚜껑(624)는 또한 열적 절연을 제공할 수 있다.
도 2는 반응장치(604)의 분해조립도이다. 도 1과 관련하여 기술된 바와 같이, 반응장치(604)는 마이크로어레이 슬라이드(150)에 밀봉되는 인터페이스 장치(616)를 포함한다. 이 경우, 인터페이스 장치(616)는 메인 인터페이스층(617) 및 가스켓(404)으로 구성된다. 반응 챔버는 슬라이드(150)의 상부면과 메인 인터페이스층(617)의 하부면 사이에 형성되는데, 반응 챔버의 경계는 가스켓(404)내 개구(406)에 의해 정의된다. 유체는 입구(612)를 통해 반응 챔버내로 주입된다. 유체가 주입되면, 반응 챔버에 이미 존재하고 있던 유체 또는 공기는 출구(614)를 통해 빠져나갈 수 있다. 반응 챔버는 마이크로어레이(154)에 슬라이드(150)상으로 점적된 물질들과 유체가 상호작용 하도록 한다. 공기 주머니들(628 및 629)은 메인 인터페이스층(617)의 내부에 형성되며, 각각 공기 채널(634 및 635)을 거쳐 커넥터(631 및 632)로 연결된다. 커넥터(631 및 632)는 반응장치(604)가 기구(600)의 공기 라인 커넥터들(609 및 610)과 짝지어 지도록 한다. 공기 주머니들(628 및 629)의 하부면은 얇고 가요성이어서, 공기 주머니(628 및 629)내 압력이 증가 또는 감소됨에 따라 하향 또는 상향으로 기울어진다. 메인 인터페이스층(617)의 하부면은 메인 인터페이스층(617)의 대부분을 이루는 보다 강성의 재질에 부착된, 얇고 가요성 재질의 막으로 형성될 수 있으며, 또는 하부면은 얇은 재질로 인하여 가요성이 부여되어, 메인 인터페이스층(617)의 나머지 부분과 동일 재질로 형성될 수 있다. 이 경우, 메인 인터페이스층(617)의 내부에 개방 구조를 형성하기 위해, 메인 인터페이스층(617)은 다양한 표준 제조 방법에 의해 함께 부착되는 하나 이상의 층들로 형성될 수 있다. 인터페이스 장치(616) 및 슬라이드(150)는 슬라이드(150)를 베이스(402)내 홈(400)에 넣고, 인터페이스 장치(616) (그 하부측에 부착된 가스켓(404)을 포함하는)를 슬라이드(150) 위로 놓고, 핀(422 및 423)을 축으로 안쪽으로 선회하는 C-채널 클램프(418 및 420)와 같은 클램프 메카니즘에 의해 이 모두를 함께 클램프함으로써 클램프된다.
도 3은 반응장치(604)의 단면을 도시한다. 가스켓(404)은 반응 챔버(640)를 형성하기 위해 메인 인터페이스층(617)을 마이크로어레이 슬라이드(150)로 밀봉한다. 유체는 입구(612)를 통해 반응 챔버(640)로 들어오며, 유체가 들어오면 공기는 출구(614)를 통해 나간다. 공기 주머니들(628 및 629)은 반응 챔버(640)의 한 끝단 상부에 위치하지만, 반응 챔버(640)와 직접 소통되지는 않는다. 반응 챔버(640)에서 유체를 흔들기 위해, 한 주머니(예를 들어 공기 주머니(628))는 가압되어 하부면(643)이 반응 챔버(640)내로 하향으로 기울어지도록 될 수 있으며, 반면 다른 한 주머니(예를 들어 공기 주머니(629))는 감압되어 하부면(642)이 상향으로 기울어지도록 될 수 있을 것이다. 왕복 방식으로 두개의 주머니를 교대로 팽창 및 수축시킴으로써, 혼합시키기에 충분한 유체의 운동이 반응 챔버(640)내에서 발생될 수 있다. 양압 및 음압이 공기 채널(634)을 통하여 주머니(628)로, 공기 채널(635, 도시되지 않음)을 통하여 주머니(629)로 제공된다. 반응 챔버(640)의 높이는 가스켓(404)의 두께에 의해 정의된다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, 가스켓(404)은 적어도 약 15㎛ 및 최대 약 300㎛, 좀 더 바람직하게는 약 20㎛ 및 약 30㎛ 사이, 좀 더 바람직하게는 약 23㎛ 내지 약 27㎛, 가장 바람직하게는 약 25㎛의 두께를 가진다. 또한, 가스켓 두께가 더 감소되면, 챔버는 채워지기가 너무 힘들 것이다. 따라서, 적은 부피의 반응 챔버를 갖는 것이 바람직한 반면, 챔버의 높이를 감소시킴으로써 부피를 감소시키는 것은 높이가 대략 특정의 두께 보다 낮은 경우 물제를 일으킬 수 있는 것처럼 보인다. 챔버의 부피는 가스켓(404)내 개구(406)의 크기를 변화시킴으로써 감소될 수 있다. 가스켓(404)내 개구(406)가 상업적인 점적(spotting) 장비에 의해 전형적으로 형성되는 가장 큰 마이크로어레이 둘레로 끼워맞춰지기에 충분히 크다면, 기껏해야 약 36㎕ 내지 약 54㎕, 좀 더 바람직하게는 약 41㎕ 내지 약 49㎕, 가장 바람직하게는 약 45㎕의 반응 챔버 부피가 얻어질 것이다. 반응 챔버(640)가 더 적은 마이크로어레이(또는 부분 마이크로어레이)를 포함하는 것이 수용가능하다면, 개구(406)는 상당히 더 적게 만들어질 수 있으며, 이에 따라 챔버의 부피도 감소된다.
도 2 및 도 3은 마이크로어레이 슬라이드의 표면상에 단일의 반응 챔버를 형성하는 인터페이스 장치를 도시한다. 그러나 다양한 구성을 갖는 반응 챔버, 채널 및 웰이 본 발명에 따른 마이크로어레이 슬라이드 상에 형성될 수 있다. 아래의 예들은 인터페이스 장치에 의해 형성되는 반응 챔버, 채널 및 웰의 중요한 면들을 보다 명백히 도시한다.
도 4는 마이크로어레이 슬라이드(1) 및 인터페이스 장치(3)가 함께 밀봉되기 전의 상태를 도시한다. 마이크로어레이 슬라이드(1)는 평면 기판(9) 표면(7)의 스폿 어레이(6)에 배열된 복수의 스폿(5)을 포함한다. 스폿(5)은 표면(7)상에 고정된 생체 분자 또는 기타 반응 물질들로 형성된다. 평면 기판(9)은 보통 유리 현미경 슬라이드지만, 기타의 물질로 구성되고 다른 치수(dimensions)를 갖는 물질이 또한 사용될 수도 있다. 본 발명은 어떠한 특정의 물질에 한정되지 않지만, 인터페이스 장치는 어떤 물질이 사용되든지 표면에 대하여 밀봉될 수 있을 필요가 있다. 스폿 어레이(6)는 핀 스폿팅, 잉크젯 기술을 포함하는 다양한 방법에 의하여, 또는 기판상에서의 분자의 선택적 성장에 의해 형성될 수 있다.
도 4에 도시된 바와 같은 예시적 스폿 어레이(6)내의 스폿은 규칙적 간격의 종렬(11) 및 열(12)로 배열된다. 본 예에서는, 간단하게 각각 10개의 스폿을 포함하는 4개의 칼럼(11)이 사용된다. 실제로 마이크로어레이는 전형적으로 훨씬 더 많은 수의 스폿을 포함하지만, 본 발명은 특정한 수의 스폿에 한정되지 않으며, 특정 배열의 스폿에 한정되지도 않는다. 열 및 종 배열이 특정의 스폿을 쉽고 편리하게 참조할 수 있도록 하기 때문에 어레이 패턴이 사용되지만, 본 발명은 단일의 스폿을 포함하는 것에서부터 매우 큰 수의 스폿을 포함하는 기타의 스폿 패턴 또는 어레이와 인터페이스하는데 사용될 수 있으며, 단지 검출이나 모니터 단계 동안 개별 스폿들을 볼 수 있도록 하기 위해 요구되는 최소의 간격 및 기판의 크기에 의해서만 제한된다. 또한, 인터페이스 장치(3)는 생체분자 또는 반응물이 스폿으로 배치되지 않은 기판(9)과 함께 사용될 수도 있으나, 다른 그룹을 이루어 배열될 수 있거나 기판(9)의 표면(7) 위로 실질적으로 균일하게 분포될 수 있다.
특정의 적용에 있어서는, 마이크로어레이 슬라이드상의 하나 이상의 완전한 스폿 마이크로어레이에 접근하기 위해 인터페이스 장치를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 도 25 및 27에 도시된 바와 같이, 마이크로어레이 슬라이드(150) 상의 스폿들의 어레이(154)는 마이크로어레이 슬라이드(150) 및 메인 인터페이스층(144)의 경계면에 형성된 하나 또는 몇개의 전체-어레이 반응 챔버(230)에 의해 접근된다. 반응 챔버(230)의 모양 및 높이는 가스켓(146)에 의해 정의될 수 있거나, 또는 반응 챔버는 메인 인터페이스층의 바닥면으로도 연장될 수도 있다. 유체가 반응 챔버로 도입될 때 거품의 형성을 최소화하기 위해서는, 반응 챔버가 도 26에 도시된 바와 같이 계단형 단면을 갖는 것이 바람직할 수 있다. 유체 입구에서는 비교적 좁고 반응 챔버(230)의 전체 폭에 걸쳐 바깥쪽으로 점점 넓어지는 반응 챔버(230)를 이용함으로써, 거품 형성 없이 반응 챔버를 부드럽고 균일하게 충진할 수 있다. 마찬가지로, 반응 챔버(230)는 출구에서 점차적으로 좁아진다. 소수성 물질이 마이크로어레이 슬라이드(150) 및 메인 인터페이스층(144)에 대하여 사용되고, 유체가 입구를 통과하여 반응 챔버(230)의 커다란 끝단에 도입되면, 유체는 라인들(231 및 232) 사이의 반응 챔버(230)의 약간 더 얕은 영역으로 들어가기 전에, 입구 및 라인(231) 사이의 전체 영역을 채우기 위해 퍼지는 경향이 있을 것이다. 마찬가지로, 라인들(231 및 232) 사이의 영역은 라인들(232 및 233) 사이의 훨씬 더 얕은 영역 전에 채워지는 경향이 있다. 이는 거품 형성을 이끌 수 있는 평탄하지 않은 충진 패턴을 감소시킬 것이다. 친수성 물질이 사용된다면 동일한 계단형 반응 챔버 구성이 사용될 수 있을 것이나, 유체는 소수성 물질에 대하여 더 강한 모세관 힘으로 인하여 더 얕은 영역이 먼저 채워길 것이기 때문에, 반응 챔버의 더 얕은 끝단에 도입되어야 한다. 계단형이기 보다는 점차적 기울기를 갖는 반응 챔버의 프로필은 실질적으로 동일한 방법으로 기능할 것이다.
대부분의 마이크로어레이 슬라이드에 접근하기 위한 인터페이스 장치의 또 다른 예는 도 30에 도시된다. 본 발명의 이러한 실시예에서, 마이크로어레이 슬라이드(150)는 베이스(402)내 홈(400)안으로 배치되고, 가스켓(404)은 바람직하게 마이크로어레이 슬라이드(150)상에 배치되어 개구(406)가 마이크로어레이(154)를 포함하는 반응 챔버(413)를 형성하도록 하고, 인터페이스 장치(408)는 가스켓(404) 위로 배치되어 입구 채널(410) 및 출구 채널(412)이, 인터페이스 장치(408)와 마이크로어레이 슬라이드(150) 사이에 형성되고 가스켓(404)내 개구(406)에 의해 갇힌 반응 챔버(413)와 소통하도록 한다. 핀(422 및 423)에 의해 베이스(402)상에 선회하도록 장착되는 선회 c-채널 클램프 부재(418 및 420)는 안쪽으로 회전하여 베이스(402), 마이크로어레이 슬라이드(150), 가스켓(404) 및 인터페이스 장치(408)에 의해 형성된 "샌드위치"의 끝단들 위로 미끄러진다. 클램프 부재(418 및 420)는 c-채널의 선형 부분들로서, 금속, 플라스틱 또는 기타 강성 재질로 형성될 수 있다. 적절히 선택된 가스켓 재질이 사용되면, 마이크로어레이 슬라이드(150), 가스켓(404) 및 인터페이스 장치(408)의 밀봉이 큰 압력을 적용하지 않고도 양호하게 얻어질 수 있다. 유효한 밀봉이, 부타디엔, 저분자량 폴리에틸렌 및 파라핀 왁스로 구성된 가요성의 열가소성 필름으로 형성된 가스켓들로 얻어지고, 아메리칸 캔 컴퍼니에 의해 Parafilm MTM 이라는 이름으로 판매되고 있음이 밝혀졌다. 또 다른 적당한 대체 가스켓 재질은 메사추세츠 월댐의 MJ 리서치 인코포레이티드에 의해 판매되는 왁스 시트 재질인 MJ FilmTM 이다. 이러한 재질들은 압축되면, 탄성이라기 보다는 기본적으로 가소성인 변형(deformation)을 겪는다. 가스켓이 클램프 부재들(418 및 420)에 의해 가해진 압력 때문에 변형(압축)되면, 마이크로어레이 슬라이드(150), 가스켓(404) 및 인터페이스 장치(408)의 시스템은 밀봉되어 함께 유지되지만 더 이상 큰 압력하에 놓이지는 않는다. 가스켓(404)은 또한 실리콘 고무와 같은 탄성 재질로 형성될 수도 있고, 또는 별도의 구성 성분으로서 형성되거나, 실크 스크린, 인쇄 등에 의해 인터페이스 장치(408)의 밑면에 직접 적용될 수도 있다.
도 25-27에 도시된 본 발명의 일 실시예와 관련하여 상술된 바와 같이, 반응 챔버는 입구 끝단(425) 및 출구 끝단(426)에서 좁고, 점차적으로 전체 폭만큼 바깥 쪽으로 각도가 커져서 매끄럽고 거품 없이 충진 및 비워짐을 제공할 수 있도록 한다. 가스켓(404)의 압축량은 기계 가공에 의해 가스켓(404)에 인접한 인터페이스 장치(408) 또는 베이스(402)의 표면에 형성된 공지의 두께를 갖는 멈추개 또는 쐐기(도시되지 않음)에 의해 제어될 수 있으며, 또는 실크스크린 또는 기타의 방법에 의해 얇은층의 재질을 적용함으로써 제어될 수 있다. 특정 두께의 쐐기 또는 멈추개를 형성함으로써 반응 챔버(413)의 높이(결국 부피)가 제어될 수 있다.
도 30에 도시된 예에서, 베이스(402)의 홈(400)은 각 코너에 손가락 확대부(428)를 포함하여 마이크로어레이 슬라이드(150)가 용이하게 배치되고 제거될 수 있도록 한다. 폐기물 저장소(430)는 인터페이스 장치(408)의 상부면에 제공된다. 꾸불꾸불 밀봉(432)은 공기는 배출시키지만, 유체는 배출시키지 않는다. 폐기물 저장소(430) 및 꾸불꾸불 밀봉(432)은 캡(434)에 의해 덮여지는데, 이는 다양한 방법(에폭시, 열밀봉 등)에 의해 인터페이스 장치(408)에 밀봉될 수 있다. 캡(434)내의 공기 출구(436)는 꾸불꾸불 밀봉(432)의 끝단(431)과 소통되어 공기의 배출을 가능하게 한다. 예를 들어 소수성 막 또는 모세관과 같은 다양한 대체 구조물이 공기의 배출을 위해 사용될 수 있을 것이다. 도 30의 장치는 마이크로어레이 슬라이드 표면으로 유체가 편리하게 전달될 수 있도록 적은 부피의 반응 챔버를 제공하기 위해, 독립된 장치로서 이용될 수 있으며, 도 1에 도시된 바와 같이 기구와 관련하여 사용될 필요는 없다. 그것은 공기압 혼합을 제공하기 위해 공기 주머니들을 포함하지 않는다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 홈(400)은 가스켓, O-링, 또는 베이스(402)와 인터페이스 장치(408) 사이에 수밀폐성 밀봉을 형성하기 위한 기타의 밀봉 수단을 포함함으로써, 습도 챔버로서 구성될 수 있다. 베이스(402)와 인터페이스 장치(408)가 (홈(400)에 위치하는 마이크로어레이 슬라이드(150)와) 함께 밀봉되기 전에 홈(400)으로 적당한 유체를 첨가함으로써, 마이크로어레이 슬라이드(150)와 인터페이스 장치(408) 사이의 밀봉 주변으로 습한 환경이 형성되어, 유체가 반응 챔버(413)로부터 증발되는 것을 방지할 수 있다.
베이스(402)는 또한 마이크로어레이의 처리기간 동안 가열 및 혼합 기능을 제공하기 위한 구조를 포함할 수 있다.
어떤 경우에는, 마이크로어레이 슬라이드의 특정 부분에 선택적으로 접근하기 위해 신규의 인터페이스 장치를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 도 4는 유체가 마이크로어레이의 개별 칼럼(11)으로 전달되도록 하는, 본 발명의 일 실시예를 도시한다. 도 4에서, 인터페이스 장치(3)는 마이크로어레이 슬라이드(1)의 표면(7), 상부면(15), 측면(17 및 19) 및 끝단(21 및 23)에 대하여 끼워맞춰지도록 적용된 인터페이스 표면(13)을 갖는다. 인터페이스 표면(13)은 스폿 어레이(6)의 칼럼(11)에 대응하는 평행 홈들(25)을 포함하는데, 이들은 분리벽(27)에 의해 분리되고 외부벽(29)에 의해 경계지워진다. 홈들(25)은 입구 채널(33)에 의해 인터페이스 입구(31)에 연결되고, 출구 채널(37)에 의해 인터페이스 출구(35)로 연결된다.
도 5에 도시된 바와 같이, 인터페이스 표면(13)이 마이크로어레이 슬라이드(1)의 표면(7)에 대하여 가압되면, 홈들(25)은 표면(7)에 의해 밀폐 또는 폐쇄되어 폐쇄 인터페이스 채널(39)을 형성한다. 본 발명의 이러한 실시예에서 각 인터페이스 채널(39)은 스폿들(5)의 칼럼(11)을 포함한다. 인터페이스 장치(3)내 인터페이스 입구(31) 및 인터페이스 출구(35)는 인터페이스 채널(39)에 대한 접근을 제공한다.
도 6은 마이크로어레이 슬라이드(1)상의 스폿(5), 인터페이스 채널(39), 입구 채널(33), 출구 채널(37), 인터페이스 입구(31) 및 인터페이스 출구(35)를 포함하는 인터페이스 장치(3)의 평면도이다. 이러한 예에서, 유체 샘플은 인터페이스 입구(31)로 유입되어 인터페이스 채널(39)을 통과하여 스폿(5) 위를 지나, 인터페이스 출구(35)를 거쳐 인터페이스 장치 밖으로 나간다.
도 4-6에 도시된 본 발명의 실시예는 스폿(5)들의 칼럼(11)이 개별적으로 접근되도록 한다. 샘플, 시약 또는 기타 반응물의 계속적인 흐름이 스폿들의 각 칼럼에 제공될 수 있다. 입구 채널(33) 및 출구 채널(37)은 본 도면들에 도시된 바와 같이 인터페이스 장치(3)의 내부에 형성된 폐쇄 채널일 수 있다. 홈(25)과 연관된, 인터페이스 장치(3)의 인터페이스 표면(13)내에 개방홈으로서 입구 채널(33) 및 출구 채널(37)을 형성할 수도 있는데, 이는 마찬가지로 인터페이스 장치(3)가 마이크로어레이 슬라이드(1)에 밀봉되면 폐쇄 채널을 형성할 것이다. 입구 채널(33) 및 출구 채널(37)을 형성하는 또 다른 두가지 방법이 도 7 및 도 8에 도시된다. 도 7에 도시된 실시예에서, 입구 채널(33) 및 출구 채널(37)은 인터페이스 채널(39)에 직각으로 형성되며, 인터페이스 입구(31) 및 인터페이스 출구(35)는 인터페이스 장치(3)의 상부 표면(15)에 있다. 도 8의 실시예에서 홈(41)은 마이크로어레이 슬라이드(1)를 수용할 만한 크기를 갖는 인터페이스 장치(3)내에 형성된다. 입구 채널(33) 및 출구 채널(37)은 평행하게 형성되며 인터페이스 채널(39)과 연속되며, 인터페이스 입구(31) 및 인터페이스 출구(35)는 인터페이스 장치(3)의 끝단에 있다. 인터페이스 입구(31) 및 인터페이스 출구(35)는 도 7 및 8에 도시된 바와 같이 외부관에 연결되기 위한 나삿니(42)를 포함할 수 있으며, 또는 다른 유형의 커넥터가 또한 당업자에게 공지되어 있다. 인터페이스 입구(31) 및 인터페이스 출구(35)는 나사산이 내어질 수 있거나, 또는 본 발명의 다른 실시에에서는 다른 유형의 커텍터를 포함할 수 있다.
도 9는 프리-어레이 마이크로유체 회로(43)가 인터페이스 입구(31) 및 인터페이스 채널(39) 사이에 포함되고, 포스트-어레이 마이크로유체 회로(45)가 인터페이스 채널(39)과 인터페이스 출구(35) 사이에 포함된, 본 발명의 또 다른 이차원 실시예를 도시한다. 이러한 예에서, 프리-어레이 마이크로유체 회로(43)는 단일의 인터페이스 입구(31)를 통해 유입된 유체를 4개의 프리-어레이 채널(49, 50, 51 및 52)로 나누는 분지점(47)을 포함하는데, 상기 4개의 프리-어레이 채널(49, 50, 51 및 52)은 각 인터페이스 채널(39)로 전달된다. 포스트-어레이 마이크로유체 회로(45)는 4개의 포스트-어레이 채널(53, 54, 55 및 56)을 거쳐 다수의 인터페이스 채널(39)의 출력물을 수용하며, 접점(57)에서 이들을 결합시켜 하나의 출력 스트림을 형성하여, 단일의 인터페이스 출구(35)를 통해 인터페이스 장치(3) 밖으로 나가도록 한다.
도 9에 도시된 실시에에서, 프리-어레이 마이크로유체 회로(43)는 하나의 단일 유체 스트림을 다수의 유체 스트림으로 나누는 단순 작업을 수행하는 반면, 포스트-어레이 마이크로유체 회로(45)는 다수의 유체 스트림을 합쳐서 하나의 단일 유체 흐름을 형성한다. 그러나 프리- 및 포스트-어레이 마이크로유체 회로는 당업계에서 공지되거나 또는 계속해서 개발될 수 있는 마이크로유체 방법 및 구조를 이용하여 더 복잡한 공정도 수행할 수 있다. 프리- 및 포스트-어레이 마이크로유체 회로는 특정 적용예에서 요구되는 정도에 따라, 임의의 수의 입구 및 출구를 가질 수 있다.
마이크로어레이내 개별 스폿 또는 스폿 군에 선택적으로 접근하기 위해 사용될 수 있는 본 발명의 삼차원 실시예는 도 10에 도시된다. 다수의 개별 스폿 또는 스폿의 다수의 불연속 군(칼럼형 배열 또는 제한된 수의 다른 배열내의 스폿들이 아닌)은 실질적으로 평행이거나 도 1 내지 9에 도시된 바와 같은 "2차원"의 인터페이스 장치로는 용이하게 접근될 수 없는데, 이는 입구 채널 및 출구 채널, 그리고 마이크로유체 회로가 겹치기 때문이다. 입구 채널 및 출구 채널을 인터페이스 장치 구조의 서로 다른 평면 또는 레벨로 이동시킴으로써, 서로 다른 스폿에 대한 더 선택적인 접근이 얻어질 수 있다. 3D 인터페이스 장치(60)는 기판(9)상의 단일 스폿(70, 72, 74 및 76)에 접근을 제공하는 반응 챔버(62, 64, 66 및 68), 및 마이크로어레이 슬라이드(1)상의 스폿들(80, 81, 82 및 83)의 군에 접근을 제공하는 반응 챔버(78)를 포함한다. 인터페이스 입구(85, 86, 87 및 88)는 유체가 채널(90, 91, 92 및 93)을 통해 반응 챔버(62, 64, 66 및 68) 각각으로 도입되도록 한다. 인터페이스 입구(94)는 유체가 채널(95)을 통해 반응 챔버(78)로 공급되도록 한다. 채널들(96, 97, 98 및 99)은 유체를 반응 챔버(62, 64, 66 및 68)로부터 각각 인터페이스 출구(100, 101, 102 및 103)로 운반한다. 따라서, 스폿(70, 72, 74 및 76) 각각은 직접 통과(direct flowthrough)되는 단일의 유체 스트림에 의해 개별적으로 접근될 수 있다. 대조적으로, 반응 챔버(78)로부터의 채널(105)은, 유체 스트림을 채널(105)로부터 세개의 분지(107, 108 및 109)로 전환시켜 저장소(110, 111 및 112)로 연결되도록 하는 분지점(106), 및 저장소(110, 111 및 112)로부터의 공기 또는 기타 기체가 인터페이스 출구(100, 101, 102 및 103)를 거쳐 빠져나가도록 하는 공기 배출 채널(113, 114 및 115)로 구성되는 포스트-어레이 마이크로유체 회로로 연결된다. 분지점(106)의 밸브(117)는 분지(107, 108 및 109)내로의 유체의 흐름을 제어하며, 저장소(110, 111 및 112)의 출구에 있는 멈춤 접점(119)은, 공기가 아니라, 유체의 흐름이 저장소 밖으로 나가는 것을 방지한다. 이러한 포스트-어레이 마이크로유체 회로는 DNA 처리에 사용되는 회로 유형을 나타낸다.
도 10에 도시된 3D 인터페이스 장치(60)는 본 발명의 수많은 중요한 특징들 을 도시한다. 이는 다수의 개별 점(dots) 또는 점의 비-칼럼 군과 인터페이스 할 수 있음을 보여준다. 이는 또한, 인터페이스 입구, 웰 및 인터페이스 출구를 연결하는 많은 수의 채널들이 평면 구조인 2D의 경우 보다 3D 구조에 포함될 수 있으며, 마이크로유체 회로(프리- 및 포스트-어레이중 어느 하나 또는 모두)가 인터페이스 장치에 포함되고, 원한다면 어레이 위로 위치되도록 할 수 있다는 것을 도시한다. 3D 구조에서 충분한 수의 층들을 포함함으로써, 원한다면 마이크로어레이내 모든 스폿을 개별적으로 접근할 수 있을 것이며, 또는 인터페이스 장치 내에 다양한 마이크로유체 회로를 포함할 수 있을 것이다.
본 발명의 인터페이스 장치는 마이크로어레이내의 개별 스폿들이나 스폿들의 군을 하나 이상의 마이크로유체 회로에 포함시킬 수 있도록 한다. 이는 스폿들의 가공시 다양한 마이크로유체 방법을 사용할 수 있도록 한다. 도 1-10에서 제시된 예들은 마이크로유체 회로의 몇몇 에를 포함한다. 그러나 본 발명의 인터페이스 장치는 마이크로어레이상의 스폿들을 처리하는데 요구되는 다른 유형의 마이크로유체 회로를 포함할 수 있으며, 본 발명은 여기에 도시된 마이크로유체 회로에 제한되지 않는다. 인터페이스 장치내에 형성될 수 있는 마이크로유체 회로 구성요소들의 유형은 분지, 접점, 밸브, 멈춤 접점 및 저장소를 포함하지만, 이들에 한정되지는 않는다. 마이크로유체 회로는 유체 스트림을 혼합 또는 나누기 위한 구조 및 유체의 흐름을 특정의 채널, 웰 또는 저장소 안팎에서 멈추기 위한 구조를 포함할 수 있다.
유체는 동전기학, 전기-유체동력학(electro-hydrodynamics) 및 가압을 포함 하는 다수의 방법에 의해 마이크로유체 회로내로, 또 마이크로유체 회로를 통과하여 이동될 수 있다. 가장 적절한 선택은 관련된 유체 속도, 용액이 이온성인지 여부, 및 마이크로어레이 기판 및 인터페이스 장치에 대하여 사용되는 물질의 유형에 의존할 것이다. 마이크로유체 회로내에서의 유체의 수동 제어(passive control) 또한 특정의 물질에 대한 유체의 인력 또는 척력에 의하여 유발되는 모세관 현상을 이용함으로써 가능하다. 2001. 10. 2자 공유 미국 특허 6,296,020호는 본 발명에 사용하기에 적당한 소수성 수동 밸브에 기초하는 수많은 마이크로유체 회로 구조를 개시한다. 그러나 다른 유형의 마이크로유체 회로 구성요소 또한 사용가능하며, 본 발명은 특정 유형의 마이크로유체 회로에 한정되지 않는다.
기계적 밸브, 및 소수성 유체 채널 수로(hydrophobic fluid channel narrowings) 및 모세 밸브와 같은 수동 밸브를 포함하여, 다양한 유형의 밸브가 프리- 및 포스트-어레이 마이크로유체 회로에 포함될 수 있다. 회로의 특정 영역에서 공기의 배출을 제어하기 위해 외부 밸브를 사용하여 유체의 이동에 대항하는 역압을 조절함으로써유체의 흐름을 제어하는 원격 밸브 조절이 또한 사용될 수 있다. 원격 밸브 조절용 방법 및 시스템은 여기에 참고로 포함된 공유 국제특허공개 번호 WO 02/12734호에 개시되어 있다.
공기 배출 채널 및 멈춤 수단이 유체 회로에 포함될 수 있다. 압력 구동 흐름을 이용하는 대부분의 경우에, 마이크로유체 회로는 이동하는 유체 하류의 하나 이상의 지점에서 대기에 개방되어, 이동하는 유체에 의해 이동되는 공기가 회로를 빠져나가도록 한다. 이는 유체의 바람직한 이동을 방해할 수 있는 압력의 원치 않 는 형성을 방지한다. 유체는 모세 밸브, 다공성의 소수성막, 또는 유사한 방법들을 이용하여 공기 이동 덕트를 거쳐 회로를 빠져나가는 것이 방지될 수 있는데, 여기서 공기는 빠져나갈 수 있지만 유체는 봉쇄된다. 상기한 바와 같이, 공기의 배출을 조절하는 것은 회로 내에서 유체의 이동을 제어하기 위해 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 인터페이스 장치는 유리, 실리콘, 또는 PTFE, FEP, PFA, PET, PMAA 또는 PC와 같은 특정의 플라스틱과 같은 물질로부터 바람직하게 형성된다. 인터페이스 장치의 이차원 및 삼차원의 마이크로유체 회로는 마이크로-리토그래피(micro-lithography), 화학 에칭, 박막 증착, 고온 엠보싱 및 미량 주입 성형(micro-injection molding), 또는 IR 및 UV 레이저 모두를 사용한 레이저 가공을 포함한 다양한 기술에 의해 형성될 수 있다.
채널, 웰, 저장소, 밸브 및 마이크로유체 회로의 다른 구성요소들은 일반적으로 인터페이스 장치를 구성하는데 사용되는 한 편의 재질 표면에 용이하게 형성될 수 있지만, 고형 재질의 내부에는 덜 용이하게 형성된다. 따라서, 인터페이스 장치내에 위치하는 회로 구성요소를 형성하고, 다층(3D) 구조를 형성하기 위해서, 인터페이스 장치는 다층으로 형성될 수 있다. 예를 들어, 개방 채널(홈) 또는 웰이 제 1층에 형성되고, 제 2층은 제 1층에 밀봉 또는 고정되어 채널이나 웰을 폐쇄하는 상부 표면을 형성한다. 개별 층들은 정렬되고 밀봉되어 삼차원의 다층 구조를 형성한다. 밀봉 방법은 결합될 재질에 따라 다르지만, 공융 또는 음극 결합(eutectic or anodic bonding), 접착제나 에폭시의 사용, 또는 초음파 용접을 포함할 수 있다. 직선 채널이 외부 표면으로부터 인터페이스 장치의 내부로 들어갈 경우(예를 들어, 도 4, 7 또는 8에서의 채널들(31 및 35)), 채널은 인터페이스 장치의 외부로부터 기계 가공 또는 에칭함으로써 형성될 수 있다.
일부 유체 제어 기술은 유체 회로의 일부에 대한 전자적 접근을 요한다. 예를 들어, 동전기적 및 전기-유체역학적 유체 제어는 모두 유체 회로 내의 밸브 및 유동 채널에 부착된 전극들을 이용한다. 어떠한 경우에는 인터페이스 장치 구조내에 가열 요소를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 기계적 밸브 또는 펌프, 또는 가열 요소들 모두 전기 인터페이싱을 요한다. 이러한 제어 요소들이 다층 시스템내에 포함된다면, 전기 트레이스가 제어 회로와 접속하기 위해 인터페이스 장치 밖으로 이끌어져야 할 것이다. 모든 이러한 추가 구성 요소들은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
비록 인터페이스 장치가 소수성 또는 친수성 재질로 형성될 수 있지만, 대부분의 경우 장치의 일부 또는 전부는 소수성 재질을 이용하는 것이 유리하다. 친수성 재질은 특징의 크기에 반비례하는 모세력(capillary forces)을 일으킨다. 따라서 친수성 다층 구조물들에 형성된 작은 틈이 큰 모세력을 일으켜, 친수성 모세 시스템이 대체로 불안정하게 할 수 있다. 소수성 물질로 형성되고 소수성 모세 밸브를 이용한 구조물이 유체의 흐름을 더 잘 제어할 수 있는데, 이는 수성 유체가 소수성 채널로는 끌리지 않지만 압력하에서는 몰아넣어지기 때문이다. 또한, 인터페이스 장치의 인터페이스 표면은 마이크로어레이 기판의 표면에 밀착되고 밀봉되어야 한다. 인터페이스 장치가 소수성 재질로 형성되거나, 소수성 표면 코팅을 갖는다면, 인터페이스 장치와 기판 사이에서의 수용액의 누출은 최소화될 것이다. 적당 한 소수성 재질은 PTFE, FEP 및 PFA를 포함한다. 인터페이스 장치는 실리콘, 유리, PET, PMMA 또는 PC로 구성될 수 있으며, 필요한 경우 소수성 코팅이 소수성 물질의 진공 증착 기술, 스핀 코팅 또는 증가 증착에 의해 소수성 재질상에 형성될 수 있다.
인터페이스 장치와 마이크로어레이 슬라이드 사이에 밀봉을 제공하는데 사용되는 가스켓은 실리콘, 독립기포 발포체(closed-cell foam), 또는 고무와 같은 탄성 재질, 또는 실리콘-코팅된 PTFE 또는 기타의 플라스틱과 같이 탄성 재질로 코팅된 덜 탄성인 재질로 형성될 수 있다. 또 다른 적당한 가스켓 재질은 부타디엔, 저분자량 폴리에틸렌 및 파라핀 왁스로 구성되고, 일리노이 시카고의 아메리칸 캔 컴퍼니에 의해 Parafilm MTM 이라는 이름으로 판매되는 가요성의 열가소성 필름임이 밝혀졌다. 또 다른 적당한 가스켓 재질은 메사추세츠 월댐의 MJ 리서치 인코포레이티드에 의해 판매되는 왁스 시트 재질인 MJ FilmTM 이다. 이들 재질은 탄성이라기 보다는 주로 가소성이다. 사용 가능한 또 다른 밀봉 구조는 탄성 또는 가소성 재질의 O-링이나, 인터페이스 장치나 슬라이드상에 직접 적용 또는 형성되는 밀봉 재질의 층들을 포함한다. 인터페이스 장치의 마이크로어레이 슬라이드에 대한 밀봉은 또한 접착 "가스켓"층을 이용하여 달성될 수도 있는데, 이 경우 밀봉을 위해 슬라이드와 인터페이스 장치를 함께 클램프할 필요가 없을 수도 있다. 그러나 일부 경우에는, 클램프가 접착제에 의해 제공되는 접착력을 증가시키는 기능을 하므로, 클램프와 접착층 모두를 제공하는 것이 유효할 수 있다.
인터페이스 장치는 그것의 일부 또는 전부가 사용후 버릴 수 있는(disposable) 방식으로 제조될 수 있다. 다층 장치의 경우, 특정 층들은 사용후 버릴 수 있도록, 다른 층들은 그렇지 않게 제조하는 것이 바람직할 수 있다. 특히, 샘플과 시약 물질과 접촉하는 층들은 사용후 버릴 수 있는 것이 이로운 반면, 활성 요소들(전극, 가열 요소 등)이나 제조비용이 많이 드는 기타 구성요소들을 포함하는 층들은 재사용 가능하도록 제조되는 것이 바람직하다. 당연히 장치는 사용 후에 버릴 수 있는 부분과 재사용 가능한 부분으로 분리될 수 있도록 제조될 수 있어야 한다.
비록 인터페이스 장치를 기판에 영구적으로 부착시킬 수도 있지만, 인터페이스 장치를 마이크로어레이 기판에 임시적으로 밀봉하여, 처리 단계들 중 일부 또는 전체가 인터페이스 장치를 이용하여 수행될 수 있지만, 일단 처리되면 슬라이드가 인터페이스 장치로부터 분리되어 다양한 현존하는 슬라이드 판독 기술로 판독할 수 있도록 하는 것이 현재 바람직한 것으로 판단된다. 장치를 함께 클램프하기 위한 다양한 방법들이 고안될 수 있을 것이며, 이들은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 판단된다. 예를 들어, 도 2 및 도 30에 사용된 것과 같은 C-채널 클램프가 사용될 수 있다. 다른 예들은 도 11 및 12에 도시된 것들을 포함한다. 도 11에서, 인터페이스 장치(3)는 마이크로어레이 슬라이드(1)에 대하여 위치하고 클립(121)으로 고정된다. 다른 종류의 클립이나 클램프 장치가 사용될 수도 있다. 인터페이스 장치(3)의 인터페이스 표면내에 채널 또는 웰에 대응하는 개구를 갖는 가스켓(123)은 더 양호한 밀봉을 형성하기 위해 인터페이스 장치(3)와 마이크로어레이 슬라이드(1) 사이에 위치할 수 있다. 또는, 도 12에 도시된 바와 같이, 인터페이스 장치(125)가 마이크로어레이 슬라이드(1)의 끝단을 수용할 만한 크기를 갖는 마주보는 양 측벽(129 및 131)에 슬롯(127)을 포함하여, 인터페이스 장치(125)가 마이크로어레이 슬라이드(1)상에 미끄러져 들어가서 고정되도록 할 수 있다. 도 11에 도시된 바와 같이, 마이크로어레이 슬라이드(1)와 인터페이스 장치(3)를 올바르게 정렬하기 위해서, 하나 이상의 렌즈(133)가 인터페이스 장치(3)에 포함되어, 렌즈(133)를 통해 마이크로어레이 슬라이드(1)상에 정렬 표시를 가시화함에 의해 광학 정렬되도록 할 수 있다. 마이크로어레이 슬라이드 및 인터페이스 장치로 구성된 반응 장치가 기구와 연결되어 있는 기구에 기초한 시스템에서, 인터페이스 장치와 마이크로어레이 슬라이드를 기구로 압박하고 동시에 마이크로어레이 슬라이드와 밀봉 관계로 인터페이스 장치를 유지하는 클램프가 제공될 수 있다.
도 13 내지 22는 또 다른 클램프 메카니즘을 이용하는 본 발명의 또 다른 실시예를 도시하며, 본 발명에 포함될 수 있는 수많은 다른 가능한 특성들을 예시한다. 도 13의 실시예에서, 인터페이스 장치(140)는 I/O 층(142), 마이크로유체 회로층(144) 및 가스켓(146)으로 구성된다. 본 발명의 이러한 실시예에서, 가스켓(146)은 평행 슬롯(148)을 포함한다. 평행 슬롯(148)은 마이크로어레이 슬라이드(150)상의 인터페이스 체널을 정의하며, 인터페이스 채널의 높이는 가스켓(146)의 두께, 및 인터페이스 장치(140)의 밑면과 마이크로어레이 슬라이드(150)에 의해 정의되는 인터페이스 채널의 상부 및 하부 표면에 의해 결정된다. 인터페이스 장치(140)의 다양한 구성성분들은 서로 조립되고 마이크로어레이 슬라이드(150)로 조립되며 클 램프 부재(152)로 고정된다. 인터페이스 장치(140) 및 마이크로어레이 슬라이드(150)는 다음과 같이 조립된다: 가스켓(146)을 마이크로어레이 슬라이드(150)상의 마이크로어레이(154)에 대하여 배치하고 제거 가능하게 고정한다. 마이크로유체 회로층(144)을 가스켓(146)에 대하여 배치한 다음, 인터페이스 장치(140)의 I/O 층(142)을 마이크로유체 회로층(144)에 대하여 배치함으로써, 가스켓(146) 및 마이크로어레이(154)에 대하여도 배치한다. 이렇게 조립된 층 구조는 클램프 부재(152) 또는 다른 클램프 구조에 의해 함께 고정된다. 탄성 부재(153)가 클램프 부재(152)와 마이크로어레이 슬라이드(150) 사이에 위치하여 마이크로어레이 슬라이드(150)가 안전하고 확실하게 유지되도록 한다. 본 발명은 특정의 클램프 구조 또는 메카니즘에 한정되지 않는다.
마이크로어레이 슬라이드(150)는 본 발명의 전기 실시예와 관련하여 기재된 바와 같이, 그 위에 고정된 생체분자 또는 다른 반응물을 포함하는 평면 슬라이드이다.
도 13에 도시된 예에서, 입구(160)와 출구(162)가 I/O 층(142)내에 형성된다. 입구(160)는 큰 부피의 개구로서, 샘플 및 시약을 인터페이스 장치(140)로 전달하기 위한 관과 연결되는 부품 또는 어댑터를 수용하기 위해, 예를 들어 나사산이 형성될 수 있다. 출구(162)는 입구(160)와 비슷한 치수를 가지며, 또한 유체의 배출은 막으면서 공기의 배출은 허용하기 위한 소수성 막(164)을 포함할 수 있다. 본 발명의 장치는 친수성 모세 입구, 피펫 끝이 접근가능한 크기를 갖는 입구 또는 출구를 포함하여, 다양한 유형의 입구 및 출구를 포함할 수 있다. 입구는 I/O 층(142)에 직접 형성되거나, 별도 형성되어 아교 접착되거나, 가압 끼워맞춤되거나, 그렇지 않으면 I/O 층(142)에 고정된다. 또는, 입구(160) 및 출구(162) 중 하나 또는 모두가 마이크로유체 회로층(144)에 대신 형성되거나 고정될 수 있을 것이다.
본 발명의 본 예에 따른 프리-어레이 마이크로유체 회로(166) 및 포스트-어레이 마이크로유체 회로(168)는 도 14-15에 도시된 바와 같이 마이크로유체 회로층(144)의 상부면(170)에 형성된다. 유체는 입구(160)를 거쳐 프리-어레이 마이크로유체 회로(166)의 입구 채널로 도입되고, I/O 층(142)을 통과하여 상부면(176)으로부터 바닥면(178)으로 통과한다. I/O 층(142)의 구조는 도 17 및 18에 도시된다.
도 19는 도 13-18에 도시된 본 발명의 실시예에 따른 마이크로유체 회로의 개략도이다. 이 마이크로유체 회로는 유체 스트림을 나누고 다수의 인터페이스 채널로 전달하기 위해 고안된다. 인터페이스 채널의 하류에 위치하는 두 세트의 웰은, 세개의 유체를 차례로 인터페이스 채널로 조절 전달할 수 있도록, 인터페이스 채널의 출구 및 웰의 출구에서 수동 밸브와 협력하여 기능한다. 상기 유체들은 예를 들어 하나의 샘플 용액과 이어지는 두개의 세척액, 또는 하나의 샘플 용액과 이어지는 시약 및 세척 용액, 또는 수행될 반응에 따라 요구되는 유체의 다른 조합일 수 있다. 제 1 유체는 입구(160)로 유입되어, 입구 채널(174)을 통과하여 흐르며, 4-단계의 이중 분지 양식을 갖는 마이크로유체 회로에 의하여 14개의 유체 스트림(182)으로 나누어진다. 16개가 아닌 14개의 스트림이 얻어지는 이유는 세번 째 단계의 한 분지가 생략되기 때문이다. 각 분기점(184)에서 채널의 크기는 감소한다. 채널 크기에 있어서의 단계적 감소는 수동 밸브로서 기능하는 유체의 흐름에 대한 저항을 증가시킨다. 흐름에 대한 저항의 단계적 변화가 충분히 크다면, 유체는 흐름에 대한 저항을 극복하고 다음 단계의 분지들로 유입되기 전에 각 단계에 있는 모든 분지들을 채울 것이다.
인터페이스 채널(188)로의 입구(186)에 위치하는 수동 밸브는, 유체가 모든 인터페이스 채널의 입구(186)로 나아갈 때까지 유체가 인터페이스 채널(188)을 채우는 것을 막는다. 따라서 인터페이스 채널(188)은 제 1 유체와 거의 동시에 채워진다. 인터페이스 채널(188)에 비하여 출구 채널(192)의 크기가 더 작기 때문에(따라서 유체의 흐름에 대한 저항이 더 높기 때문에), 유체는 각 인터페이스 채널(188)을 채우고 인터페이스 채널의 출구(190)에서 멈춘다.
제 2 유체가 입구(160)로 주입되면, 제 1 유체는 각 인터페이스 채널(188)로부터 출구 채널(192)를 거쳐 제 1 저장소(194)로 이동하여, 제 1 저장소(194)를 딱 채우고 저장소(194)의 출구(196)에서 멈추도록 한다. 저장소(194)는 인터페이스 채널(188)로부터의 제 1 유체 전부를 수용할 만한 크기를 가져서, 인터페이스 채널(188)이 제 2 유체로 채워지도록 한다. 다시, 모든 인터페이스 채널(188)은 시스템내의 유체가 다중 저장소(194)의 어느 하나의 출구(196)를 넘어 이동할 때까지 제 2 유체로 채워질 것이다.
마찬가지로, 제 3 유체가 입구(160)로 주입되어 인터페이스 채널(188)로 유입되면, 제 2 유체는 제 1 저장소(194)로 이동되고, 제 1 유체는 제 2 저장소(200) 로 이동된다. 유체가 시스템내로 이동됨에 따라, 공기는 각각의 제 2 저장소(200)로부터 이끌어지는 공기 배출 채널(202)을 통해 빠져나간다. 개별 공기 배출 채널들은 메인 공기 배출 채널(204)과 합류하고, 이는 출구 채널(206)과 합류하여 결국 출구(162)로 이어진다.
도 13-15에 도시된 바와 같이, 마이크로유체 회로층(144)의 상부면(170)에 있는 프리-어레이 마이크로유체 회로(166) 및 포스트-어레이 마이크로유체 회로(168)는 각각 바이어 구멍(208 및 210; via holes)에 의해 마이크로유체 회로층(144)의 하부면(172)에 연결된다. 도 22의 단면도에 도시된 바와 같이, 바이어 구멍들(208 및 210)은 일직선으로 정렬되고, 가스켓(146)내 슬롯(148)에 의해 형성되는 인터페이스 채널(188)의 입구 끝단(186) 및 출구 끝단(190)으로 유체를 전달한다. 바이어 구멍(208 및 210) 및 슬롯(148)의 정렬을 간소화하기 위해, 슬롯(148)의 끝단은 바이어 구멍(208 및 210)이 위치하는 영역을 증가시키기 위해 더 크게 만들어질 수 있을 것이다(각 슬롯(148)이 아령 모양이 되도록). 슬롯(148)의 끝단들은 필요한 경우 서로 엇갈리게 배치되어 확대된 끝단들을 위한 추가 공간을 제공할 수도 있다.
인터페이스 장치의 특정 적용예에서, 마이크로어레이 슬라이드(150)를 처리 후에 큰 부피의 버퍼 또는 기타 세척 물질로 세척하는 것이 바람직할 수 있다. 세척 부피는 인터페이스 장치(140)내 저장소에 포함될 수 있는 것보다 더 클 수 있는데, 이 경우 인터페이스 장치(140)는 유체 출구를 포함하여 세척액 및 기타 유체가 배출되어 인터페이스 장치(140)를 통과한 뒤에 수집될 수 있어야 한다.
가스켓(146)을 마이크로어레이(154)에 대하여 배치하기 위하여, 비교적 투명하고 육안으로 보여지지 않을 수 있는 마이크로어레이(154)내 스폿들은 편광 프린지(polarization fringes) 또는 간섭 프린지를 사용함으로써 가시화될 수 있다. 가스켓(146)은 현미경 조작 장치로 기계적으로 또는 수동으로 배치된다. 가스켓(146)은 그 하부면의 일부 또는 전부에 접착성 또는 점착성 물질이나 접착제가 제공되어, 마이크로어레이 슬라이드(150)에 대하여 배치되기 위해 이동될 수 있지만, 일단 적당한 위치에 놓이면, 접착 물질을 함유하는 영역 위로 압력을 가함으로써 마이크로어레이 슬라이드(150)에 제거가능하게 고정될 수 있다. 적당한 접착 물질은 예를 들어 실리콘 또는 압력 민감성 접착제일 수 있다.
가스켓(146)에 대한 마이크로유체 회로층(144)의 정렬은 다양한 방법으로 이루어질 수 있다. 마이크로유체 회로층(144) 및 가스켓(146)은 장치들의 두개 이상의 끝단을 일직선으로 함으로써 정렬될 수 있도록 크기조절 될 수 있다. 또는, 마이크로유체 회로층(144)에는 도 16 및 도 22에 도시된 바와 같이 적절하게 정렬되었을 때 가스켓(146)이 끼워맞춰질 수 있는 홈(145)이 제공될 수 있다. 도 16에 도시된 바와 같이, 홈(145)은 림(147)에 의해 둘러싸이며, 림(147)은 본 예에서는 홈 주위로 연속되는 벽을 형성하지만, 연속적이라기 보다는 틈을 가질 수도 있다. 가스켓(146)이 약간 압축되어 마이크로어레이 슬라이드(150)와 마이크로유체 회로층(144) 사이에 양호하게 끼워맞춰지도록 하기 위해서는, 홈(145)의 깊이는 가스켓(146)의 두께 보다 약간 적은 것이 바람직하다. 따라서 본 발명의 이 실시예에서, 밀봉 기능은 가스켓(146)에 의해 제공되기 때문에, 마이크로유체 회로층(144) 의 림(147)이 마이크로어레이 슬라이드(150)에 대하여 밀봉될 필요가 없거나 요구되지 않는다.
마이크로유체 회로층(144)에 대한 I/O 층(142)의 정렬은 몇몇 가능한 방법에 의해서도 달성될 수 있다. I/O 층(142) 및 마이크로유체 회로층(144)은 장치들의 두개 이상의 끝단을 정렬함으로써 정렬될 수 있는 크기를 갖도록 한다. 또는 I/O 층(142) 및 마이크로유체 회로층(144) 중 하나에는 I/O 층(142) 및 마이크로유체 회로층(144) 중의 다른 하나에 있는 대응하는 구멍이나 홈과 짝지어지는 하나 이상의 말뚝 또는 돌출부가 제공될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 두개의 층은 정렬 기둥이 통과될 수 있는 정렬된 구멍들을 포함할 수 있다. 또 다른 실시예에서, I/O 층(142)의 하부면(178)은 마이크로유체 회로층(144)의 밑면의 홈(145)에 비교될 수 있는, 마이크로유체 회로층(144)을 수용하는 크기를 갖는 홈을 포함할 수 있다.
도 13을 다시 참고하면, 클램프 부재(152)는 하향 압력이 구부러진 면(218 및 220)에 각각 가해졌을 때 탄성적으로 바깥쪽으로 벌어지는 상향으로 뻗친 가지부(214 및 216) 및 베이스판(212)을 포함한다. I/O 층(142)은 가지부(214)의 돌출부(222) 및 가지부(216)의 돌출부(224)가 I/O 층(142)의 각 측면에 있는 홈(226 및 228)으로 끼워맞춰질 수 있기에 충분할 정도로 아래로 밀어진다. 베이스판(212) 및 마이크로어레이 슬라이드(150) 사이의 탄성 부재(153)는 마이크로어레이 슬라이드(150)에 상향의 바이어스력을 제공하며, 이는 가스켓(146) 및 마이크로유체 회로층(144)을 거쳐, 가지부(214 및 216)에 각각 형성된 돌출부(222 및 224)의 밑면에 대항하여 I/O 층(142)을 누름으로써, 인터페이스 장치(140)가 마이크로어레 이 슬라이드(150)에 고정되도록 한다.
인터페이스 장치(140)는 마이크로어레이 슬라이드(150)를 처리하고 나서 슬라이드(150)로부터 제거되어, 마이크로어레이 슬라이드(150)가 보통의 슬라이드 판독기에서 판독될 수 있도록 적응된다. 이 경우, 마이크로어레이 슬라이드는 인터페이스 장치(140)를 제거하기 전에 반응물, 처리 화학물질 등을 제거하기 위해 세척되는 것이 바람직하다. 따라서 인터페이스 장치(140)내에서 수행되는 마지막 처리 단계는 버퍼만이 마이크로어레이 슬라이드(150)에 남도록 큰 부피의 세척을 하는 것일 것이다. 또한, 공기 또는 기체(예를 들어 질소)는 세척 후 마이크로어레이 슬라이드(150)를 건조하기 위해 인터페이스 장치를 통과하여 흘려질 수 있다.
또 다른 클램프 메카니즘은 도 23 및 도 24에 도시된다. 이 실시예에서 I/O 층(142)은 생략된다. 도 13-22에 따른 실시예에서, I/O 층(142)은 두가지 기능을 수행한다: 첫번째는 뚜껑으로서 기능하는 것이고, 클램프 부재와 결합하여 인터페이스 장치의 다양한 층들을 함께 유지하는 것이다. 두번째는 유체의 도입 및 장치로부터의 공기의 배출을 제공하는 것이다. 도 23 및 도 24의 실시예에서 이러한 두가지 기능은 별개 요소들에 의해 수행된다. 마이크로유체 회로층(144)의 표면을 압박하고 밀봉하는 힌지된 뚜껑(260)이 제공된다. 뚜껑은 힌지(263)에 의해 클램프 메카니즘의 베이스(261)에 결합된다. 유체의 도입 기능은 친수성 모세관(265)에 의해 실행되는데, 이는 마이크로유체 회로층(144)으로 이어지고 입구 채널(174)에 연결된다. 마이크로어레이 슬라이드 및 가스켓은 도 13-22와 관련하여 기술된 바와 같이 형성된다. 클램프 부재의 베이스(261)는 미끄럼 정렬을 위해 홈(266)을 포함 하며, 이 예에서는 클램프 부재의 베이스와 마이크로어레이 슬라이드 사이에 탄성 재질로 된 두개의 스트립(268)을 포함한다. 마찬가지로, 뚜껑의 밑면은 실리콘과 같은 탄성 재질로 된 층(270)을 포함하는데, 이는 양호한 밀봉을 제공하며 마이크로유체 회로층(144)내에 마이크로유체 회로를 위한 상부면을 형성한다. 또한 마이크로유체 회로층의 상부면 위로 재질의 얇은 층을 포함하는 것이 요구될 수 있고 어떤 경우 바람직한데, 이는 마이크로유체 채널의 상부층을 형성하고 마이크로유체 채널내에 함유된 물질로 인해 뚜껑의 밑면이 오염되는 것을 방지할 것이다. 도 23 및 도 24는 독립 장치를 도시하지만, 복수의 이러한 유형의 클램프 메카니즘이 도 1에 도시된 바와 같은 유형의 기구에 통합되어, 각각이 인터페이스 장치와 결합된 다수의 마이크로어레이 슬라이드를 기구에 고정하도록 할 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
도 31 및 도 32는, 가스켓(404)내 개구(406)가 비대칭이고 클램프 부재(440 및 442)가 베이스(402)에 장착되지 않은 것을 제외하고, 도 30에 도시된 것과 유사한 본 발명의 장치의 또 다른 실시예를 도시한다. 도 31은 장치의 분해 사시도이며, 도 32는 조립된 장치의 평면도이다. 이 실시예에서, 베이스는 제공되지 않으며, 클램프 부재들은 단순히 인터페이스 장치(408) 및 마이크로어레이 슬라이드(150)를 함께 클램프하고, 가스켓(404)은 그 사이에 위치하여 밀봉을 제공하고 마이크로어레이(154)를 함유하는 인터페이스 채널을 형성한다. 인터페이스 장치(408)는 입구(410) 및 출구(412)를 포함하여, 인터페이스 채널(413)에 대한 접근을 제공한다. 인터페이스 장치(408)는 투명한 재질로 형성되어 인터페이스 채널(413)이 가시화하도록 하는 것이 바람직하다. 클램프 부재(440 및 442)는 바람직하게 각각 노치굽힘되어 L-형을 이루는 한 조각의 c-채널 재질로 형성되어, 인터페이스 장치(408) 및 마이크로어레이 슬라이드(150)의 인접한 긴 끝단과 짧은 끝단을 함께 클램프한다.
어떤 적용에서는 처리하는 동안 인터페이스 채널 내에서 유체를 혼합 또는 재순환하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 마이크로어레이가 액체 샘플에 저농도로 발생하는 물질을 검출하기 위해 사용된다면, 그 액체 샘플내의 분자가 마이크로어레이내 스폿들로 확산되는데 필요한 시간은 편리한 이상으로 길 수 있으며, 저농도 물질들의 결합(및 이어지는 검출)은 혼합함으로써 증가될 수 있을 것이다.
도 25 또는 도 27에 도시된 것과 같은 유형의 전체-어레이 반응 챔버가 사용된다면, 유체의 혼합은 유체를 어레이를 가로질러 앞뒤로 이동시켜 어레이내 각 스폿의 짧은 확산 거리 내로 샘플 용액내 저농도 물질을 가져옴으로써 달성될 수 있다. 혼합하기 위한 한가지 메카니즘은 도 28의 단면도에 도시된다. 이는 약간 다른 디자인의 인터페이스 장치를 나타낸 도 1-3의 슬라이드 처리 장치에 의해 사용된 것과 동일한 혼합 메카니즘이다. 양 버전에서, 두개의 공기 주머니가 교대로 팽창 및 수축되는데, 도 28에 도시된 본 발명의 버전에서는 공기 주머니의 하부면이 가요성의 격막층에 의해 형성되는 반면, 도 1-3의 실시예에서는 (도시된) 하부면이 메인 인터페이스층(여기서의 마이크로유체 회로층과 유사함)과 동일한 재질로 형성된다. 이제 도 28을 참고하면, 가요성 격막(250)은 가스켓(146)과 마이크로유체 회로층(144) 사이에 위치한다. 격막(250)은 가스켓(146)과 마이크로유체 회로층(144) 중 하나 또는 모두에 고정되는데, 다만 반응 챔버(230) 위로 마이크로유체 회로층(144)에 형성된 홈(251) 및 홈(252)에서는 예외다. 홈(251 및 252)은 반응 챔버(230)의 한 표면의 마주보는 면을 덮는다(overlay). 홈(251 및 252)은 디바이더(253)에 의해 분리되는데, 디바이더(253)에는 격막(250)이 결합되어 별개의 공기 저장소(257 및 258) (즉, 공기 주머니)를 형성한다. 공기 저장소(257 및 258)는 각각 공기 채널(254 및 255)와 소통되지만, 상호 소통되지는 않는다. 압력 소스(256)는 하나의 공기 주머니에 양압을 발생하고, 다른 공기 주머니에는 음압을 발생한다. 도 28의 예에서, 공기 주머니(258)내 양압은 격막(250)을 바깥쪽으로 이끄는 반면, 공기 주머니(257)내 음압은 격막(250)을 안쪽으로 당기므로, 반응 챔버(230)내 유체를 흰색 화살표로 나타낸 방향으로 이동시킨다. 압력 소스(256)는 도 28에 도시된 바와 같이 피스톤일 수 있거나, 연동 펌프 또는 필적할 만한 장치일 수 있다. 공기 채널(255 및 256)내 압력의 변화는 바람직하게 동일한 크기의 반대 기호지만, 다양한 수단, 단일의 압력 소스 또는 독립적 압력 소스에 의해 발생될 수 있다. 공기 채널(255 및 256)을 교대로 팽창 및 수축함으로써 유체는 반응 챔버(230)내에서 앞뒤로 이동된다. 도 1과 관련하여 도시되고 기술된 바와 같이, 다기관이 다수의 반응 장치들 중에서 단일 소소로부터의 압력 신호를 분배하기 위해 사용될 수 있다.
혼합 또는 교반을 위한 또 다른 방법은 압전기 작동기를 사용하는 것이다. 압전기 작동기는 마이크로어레이 슬라이드(150) 위의 인터페이스 장치(예를 들어 도 30의 408) 또는 베이스(402)에 장착될 수 있다. 압전기 작동기를 통해 가해지는 교류 전위는 그 교류 전위의 진동수에서 진동하도록 한다. 교류 전위는 사인 곡선, 정사각형파, 삼각형파 또는 기타의 파형일 수 있다. 압전기 작동기는 당업계의 기술자에게 공지된 다양한 방법, 예를 들면 UV 경화가능한 에폭시 또는 기계적 클램프에 의해 인터페이스 장치(408) 또는 베이스(402)에 부착될 수 있다. 베이스(402)나 인터페이스 장치(408)에서 압전기 작동기를 제어하기 위해 사용되는 전자 회로는 외부 제어 모듈에 위치하는 와이어에 의해 압전기 작동기에 연결되는 것이 바람직할 것이다. 하나의 예시적 구성은 베이스(402)가 두개의 압전기 작동기를 포함하는 것인데, 이들은 인터페이스 채널 내에서 진동과 혼합을 발생시키기 위하여 서로 위상이 다르게 180도 작동하고 서로 일정 거리를 두고 위치한다. 또 다른 예는 서로 위상이 다르게 120도로 작동하는 세개의 압전기 작동기를 사용하는 것이다. 그러나, 본 발명은 특정 수의 압전기 작동기 또는 이 작동기를 구동하는데 사용되는 신호들 사이의 특정 위상 관계에 한정되지 않는다.
유체를 혼합하는 또 다른 방법은 다수의 인터페이스 채널을 직렬로 연결하여, 어레이의 모든 열과 소통하는 하나의 단일 꾸불꾸불 채널을 형성함으로써 마이크로어레이 위로 유체를 재순환시키는 것이다. 유체는 꾸불꾸불 채널을 통과하여 재순환될 수 있다. 마이크로유체 재순환기의 일 실시예 및 그것을 사용하는 방법은 도 29A-29B에 도시된다. 도 29A는 입구(301), 출구(302), 전진 유체 경로(303) 및 복귀 유체 경로(304)를 갖는 유체 회로(300)를 도시한다. 유체 회로는 공기 도관(305-308)을 포함한다. 도관(305 및 307)은 항상 개방되어 있는 단순한 도관인 반면, 도관(306 및 308)은 공기를 유체 회로로 주입하기 위해 고안된 공기 펌프(309 및 310)와 연결된다. 하류 밸브(311)는 유체 채널 밖으로의 유체와 공기의 이동을 제어하기 위해 이용되는 출구(302)에 연결된 밸브이다. 하류 밸브(311)는 출구(302)의 하류 어딘가로 연결된다. 수동 밸브(312 및 313)는 멈춤 수단으로서 작용하는 두개의 소수성 제한 요소이다. 친수성 제한 요소와 같은 다른 유형의 수동 밸브가 또한 사용될 수 있다. "314"는 일정 형태의 펌프 수단을 이용하여 유체 회로로 통과되는 샘플 또는 유체이다. 전진 경로(303)는 꾸불꾸불 채널이지만 어떠한 채널 구성도 가능하다. 복구 경로(304)는 좀 더 직선적인 것처럼 도시되어 있지만, 이 또한 꾸불꾸불한 형태일 수 있거나 기타 다른 유형의 경로일 수 있다. 전진 경로(303) 및 복구 경로(304)는 유체가 순환하기 위해 필요한 루프 채널을 정의한다. 입구(301)와 출구(302) 사이의 전진 채널(303) 및 복구 채널(304)의 부피는 다소 동일해야 한다. 대부분의 재순환 과정을 위해서, 하류 밸브(311)는 폐쇄된다(십자 기호가 들어 있는 원으로 표시됨). 유체가 재순환 경로 밖으로 펌프되는 도 29G에 도시된 마지막 단계에 대해서, 하류 밸브(311)는 그 안에 개방 채널을 갖는 개방 구조로 도시된다(원으로 표시됨).
도 29A에서, 유체(314)가 처음으로 회로내로 유입된다. 도 29B에서, 유체(314)는 회로내로 더 펌프된다. 유체는 수동 밸브 수단(312)을 통과하여 흐르지 않는데, 이는 수동 밸브(312)가 흐름에 대해 장벽을 형성하기 때문이다. 유체는 제 2 수동 밸브(313)로 펌프된다. 유체는 수동 밸브(313)에 도달하지 못할 수 있지만, 이 단계에서 명백히 유체는 수동 밸브를 통해 당겨져서는 아니된다. 전달되는 유체의 부피는 유체 회로의 부피를 알고 그 정확한 부피를 이동시킴으로써, 또는 양 수동 밸브(312 및 313)가 만나졌을 때를 가리키는 압력 피드백 메카니즘에 의해서, 또는 유체가 수동 밸브(313)에 도달한 때를 검출할 수 있는 센서나 기타 다른 수단에 의해 제어될 수 있다.
도 29B에서, 유체가 수동 밸브(313) 또는 그 근처에 이르면, 유체의 펌프는 멈춘다. 공기는 펌프(309) 및 공기 밸브(306)를 통해 유체 회로내로 이동된다. 도 29C 및 29D에서, 공기는 유체를 밀어 수동밸브(313)를 통과하도록 하는데, 이는 수동 밸브(312) 보다 더 약한 장벽이 되도록 고안된 것이다. 공기 펌프(309)가 유체를 밀어서 수동 밸브(313)를 통과시키면, 펌핑은 멈춘다. 복구 경로(304)에 치환된 공기는 공기 도관(305)을 통해 시스템을 빠져나간다. 양 공기 도관(305 및 307)은 수동 밸브에 바로 인접하여 공기가 밸브를 리세트(re-set)할 수는 있지만, 유체를 밸브로부터 너무 멀리 밀어낼 수는 없도록 하는데, 이는 밸브가 도 29D의 수동 밸브(312)에서와 같이 장벽을 제거하기 위해 항상 적셔지는 것이 바람직하기 때문이다.
도 29E에서 수동 밸브(313)가 리세트되면, 공기 펌프(130)가 공기를 공기 도관(308)을 통해 회로 내로 주입하여 유체를 복귀 경로(304)로 밀어내도록 한다. 펌프(130)는 수동 밸브(312)를 지나 밀어질 때까지 유체를 밀어내어, 도 29F에 도시된 바와 같이 그 밸브를 리세트하게 된다. 이 지점에서 유체는 다시 재순환될 수 있으며, 또는 출구 밸브(311)는 개방되고 유체 펌핑이 다시 시작되어 전진 경로(303)내의 모든 유체를 도 29G에 도시된 바와 같이 회로 밖으로 밀어낼 수 있다. 또한 단지 전진 경로(303)만을 통하는 대신 회로의 양 분지 경로(303 및 304) 를 통해 밖으로 펌프될 수 있다. 유체 플러그(도 29C의 315 및 도 29E의 316)는 잘못된 채널로 공기가 흘러가는 것에 대한 물리적 장벽으로서 기능한다.
마이크로어레이를 처리하기 위해 요구되는 샘플의 양을 최소화하기 위해 인터페이스 채널의 부피를 최소화하는 것이 종종 바람직하다. 그러나 마이크로어레이 슬라이드의 비교적 큰 부분을 커버하는 웰 또는 인터페이스 채널은 바람직한 적은 부피의 샘플을 제공하기 위해 극히 얕아야만 한다. 몰딩 및 기계가공에 의해 형성되는 구성요소들의 평탄함의 한계로 인하여 일정하게 얕은 깊이를 갖는 챔버를 얻는 것이 곤란하다. 본 발명의 일 측면에서, 충진 물질은 요구되는 것보다 큰 부피의 인터페이스 채널로 유입되어 일시적으로 또는 영구적으로 부분적으로 충진함으로써 채널의 부피가 감소되도록 한다. 충진재는 다른 방법으로 얻어질 수 있는 것보다 더 평탄하고 더 균일한 내부 표면을 형성할 수 있다. 충진재는 도 33에 도시된 바와 같이, 채널을 통과하는 샘플(450)과 혼합 불가능한 액체 충진재(454)일 수 있으며, 또는 액체 형태로 인터페이스 채널로 유입되지만 도 34에 도시된 바와 같이 고형화되어 인터페이스 채널의 내부 표면의 일부인 고형화된 충진재(452)로 되는 재질일 수 있다. 혼합 불가능한 액체의 예는 수성 샘플과 결합되어 사용되는 광유 또는 식물유이다. 초기에는 액체지만 고형화되어 인터페이스 채널의 내부 표면의 일부가 되는 충진재의 예는 파라핀 재질로서, 이는 채널로 유입되기 전에 따뜻하게 하여 액화시키고 그 다음 냉각시켜 고형화한다. 충진재는 고형으로 남기 위해서, 마이크로어레이 처리 동안 노출되는 가장 높은 온도 보다 더 높은 녹는점을 반드시 가져야 할 것이다. 그러나 충진재가 반응물 및 그것이 접하게 되는 시약 용액 과 혼합될 수 없는 동안 고형으로 남을 필요가 없을 수도 있다. 그러나 충진재는 마이크로어레이 슬라이드(150)에 접착되지 않고, 마이크로어레이 상의 도트 근처로부터 샘플이나 시약 용액을 배제하지도 않는다. 마이크로어레이 슬라이드의 표면에 대한 충진재의 친화도가 고려되어야 한다. 마찬가지로, 사용되는 시약/반응 용액에 대한 충진재의 밀도 및 인터페이스 챔버에 대한 마이크로어레이 슬라이드(150)의 방향성이 또한, 특정의 충진재가 마이크로어레이 슬라이드(150)의 표면과 간섭함이 없이 사용될 수 있는지 여부를 결정하는데 고려될 필요가 있을 것이다.
본 발명의 인터페이스 장치는 유체 센서, 온도 센서, 압력 센서, 전극 및 인터페이스 장치내에서 발생하는 반응의 실시간 검출용 광학 센서 및 다양한 반응 조건의 피드백 조절용 센서를 포함하여 다양한 유형의 센서를 포함할 수 있다. 인터페이스 장치는 반응 조건을 조절하기 위해 가열 요소 또는 기타의 메카니즘을 포함할 수 있다. 예를 들어, 가열 요소는 PCR 동안 열순환을 수행하기 위해 사용될 수 있다. 전술한 바와 같이, 베이스는 가열 요소를 포함할 수 있다. 영구 구성요소들이 본 발명 장치의 일부분에 포함되는 것이 바람직한 반면, 장치(예를 들어 인터페이스 장치)의 기타 부분은 사용 후 버릴 수 있도록 제조되는 것이 바람직하다. 가열 요소 및 다양한 센서들로부터의 데어타 신호 및 제어는 와이어를 경유하여 외부 제어 모듈로 또한 외부 제어 모듈로부터 보내어지는 것이 바람직할 것이다.
본 발명 시스템의 잇점 중 하나는 단일 슬라이드를 처리하는데 사용할 수 있도록 구성될 수 있거나, 또는 다수의 슬라이드 처리를 다루기 위해 복합화될 수 있다는 것이다. 도 1의 실시예가 일 예인 복합화 시스템에서 사용하기 위한 기구의 기능성이 이제 상세히 기술될 것이다. 도 35는 본 발명의 바람직한 개략도를 도시한다. 사용자 인터페이스(618)는 사용자로 하여금 본 발명에 의해 제공되는 반응 조건들, 예를 들어 요구되는 온도, 가열 시간 또는 냉각 시간과 같은 가열 파라미터 및 펌프 압력, 혼합 주파수, 듀티 사이클 및 혼합 시간(도 1-3 및 도 30의 실시예에서 사용된 바와 같은 공기압 혼합에 대한 조건)과 같은 혼합 파라미터를 포함하는 조건들을 특정하도록 한다. 사용자 인터페이스(618)에서의 데이터 입력은, 마이크로프로세서 및 메모리 장치와 같은 구성 요소를 포함할 수 있고 사용자 인터페이스(6)상에 세팅된 파라미터를 조절하는, 온도 제어기(650) 및 펌프 제어기(652)로 전달된다. 제어 신호는 온도 제어기(560)로부터 열블록(606)까지 보내진다. 온도 피드백 신호는 온도 제어기(650)로 되돌려 보내져서 원하는 온도가 적절히 유지 및 조절되도록 한다. 사용자 인터페이스(618)에 의해 지시되고 펌프 제어기(652)에 의해 조절되는 펌프(654) (또는 기타 압력 소스)는, 압력 다기관(622)으로 유입되어 관(606 및 661)을 통해 각 반응 장치(604)로 분배되는 양압 및 음압 차동(differentials)을 발달시킨다. 압력 차동은 두개의 매질: 여기 기술된 바와 같이 기체(바람직하게는 공기) 또는 액체(바람직하게는 물)를 통해 전달될 수 있다. 도 35에 도시된 바와 같이, 온도 제어기(650)와 펌프 제어기(652)는 별도로 패킹될 수 있다. 그러나 전술한 바와 같이, 두 제어기, 펌프(654), 다기관(644) 및 열블록(606)이 동일한 기구 케이스에 패킹될 수도 있다.
전극, 능동 밸브, 압전기 요소 등과 같은 기타의 활성 요소들이 인터페이스 장치 또는 기구내에 포함된다면, 기구는 사용자 인터페이스(618)로부터 입력을 수 용할 수 있는 하나 이상의 추가 구성요소를 포함하며, 제어 신호를 전기 접속을 통해 활성 요소들로 보내어 바람직한 방식으로 활성화되도록 할 수 있다. 활성 요소들이 감지 전극이나 광학 또는 온도 센서 등과 같은 센서인 경우, 추가 구성요소는 전기 접속을 통해 활성 요소들로부터 전기 신호를 받을 수 있으며, 사용자 인터페이스상의 활성 요소들로부터 받아들여진 신호에 관한 정보를 디스플레이할 수 있다. 컴퓨터를 사용자 인터페이스로서 기능하도록 프로그래밍할 수도 있으며, 열블록, 펌프 또는 장치 내에 사용되는 기타 활성 요소들을 작동하기 위해 제어 신호를 발생할 수도 있을 것이다.
도 36-39는 반응 장치 및 기구 또는 베이스를 연결시키기 위한 또 다른 몇몇 접근 방식을 도시한다. 본 발명의 또 다른 실시예에서, 하나의 단일 외부 제어 모듈은, 도 36에 도시된 바와 같이, 각각이 하나의 슬라이드 및 인터페이스 장치에 결합된 베이스들에 제공된 가열, 혼합 및 기타 기능들을 제어하기 위해 복수의 베이스로부터의 데이타를 제어하고 수신한다. 도 36에 도시된 실시예에서, 샘플 및 시약 유체는 전술한 실시예에서와 동일한 방식으로, 각 반응 장치의 상부면의 개구로 수동으로 전달된다. 본 발명의 또 다른 실시에에서 다수 슬라이드 및 인터페이스 장치를 수용하는 다면(multi-side) 기구가 도 39에 도시된 바와 같이 사용된다. 단일 외부 제어 모듈은 하나 이상의 베이스를 제어할 수 있는데, 이들 각각은 하나 이상의 슬라이드 및 인터페이스 장치를 지지하고, 가열, 혼합 및 기타 베이스 기능들을 제어하기 위한 전자 장치들은 기구 자체에 내장될 수 있다. 도 37 및 도 38의 실시예에서, 다수의 유체 분취량이 기구내로 적재되며, 거기서부터 개별 반응 장치 들로 분배된다. 도 39의 실시예에서, 하나의 단일 유체 분취량은 기구 내에 적재되어, 다기관을 통해 다수의 분취량으로 나누어지며, 기구내에 장착된 다수의 반응 장치로 전달된다.
샘플 및 시약을 소수의 슬라이드로 전달하기 위해서는, 실험실의 기술자가 개별 슬라이드에 밀봉된 개별 인터페이스 장치의 입구로 단순히 샘플 및 시약들을 피펫하는 것이 편리하다. 그러나, 더 많은 수의 슬라이드가 처리되는 경우, 샘플 및 시약들은 좀 더 자동화된 방식으로 슬라이드에 전달되는 것이 바람직하다.
다중 피펫기 장치가 개발되어 다수의 DNA 샘플을 처리하는 실험실에서 보통 사용된다. 이러한 다중 피펫기는 다수의 샘플을 마이크로타이터 플레이트로 동시에 피펫할 수 있다. 다중 피펫기는 (전형적으로) 9mm 표준 거리의 동일한 간격을 갖는 다수의 피펫 팁(tips)을 가진다. 이러한 다중 피펫기 장치는 본 발명에 따른 인터페이스 장치를 통해 샘플을 다수의 슬라이드로 전달하기 위해 사용될 수 있는데, 인터페이스 장치에서 어댑터는 다중 피펫기의 피펫팁을 수용할 만한 공간의 입구를 가지며 인터페이스 장치의 입구들과 쌍을 이룰 수 있는 출구를 갖는다. 도 37에 도시된 바와 같이, 어댑터(500)는 다중 피펫기의 피펫팁(502a-502d)과 동일한 각격을 갖는 복수의 입구(501a-501d)를 상부면에 포함한다. 어댑터 채널(504a-504d)은 어댑터(500)의 하부면에 있는 니플(506a-506d)까지 어댑터(500)의 내부를 통과하며, 니플(506a-506d)은 인터페이스 장치(508a-508d)의 입구와 짝을 이룬다. 도 37에 도시된 바와 같은 어댑터 채널(504a-504d)은, 대부분의 경우 동일한 부피의 죽은 공간을 갖는 것이 바람직할 것이기 때문에, 모두 동일한 길이를 갖는다. 그러나 어댑 터 채널은 특정의 적용예에서 서로 다른 길이를 갖는 것이 더 편리하거나 바람직한 경우 서로 다른 길이로 제조될 수 있다.
도 38은 각각이 자기 고유의 인터페이스 장치(560)를 갖는 다수의 슬라이드를 수용할 수 있는 기구(550)를 도시한다. 이 예에서 슬라이드는 어댑터 입구(565)의 양면에 배치되어, 어댑터 입구(565) 및 인터페이스 장치의 입구(570) 사이의 거리를 최소화한다.
도 39는 유체를 단일 입구(564)로부터 다수의 슬라이드로 분배하기 위한 다기관 설계를 도시한다. 이 예에서 다수의 슬라이드 및 그것과 연결된 인터페이스 장치(560)는 단일 베이스(600)에 고정되는데, 단일 베이스(600) 역시 유체 다기관(562)을 포함한다. 도 39는 또한 베이스(600)에 포함된 가열 및 혼합 기능을 제어하기 위해, 베이스(600)에 연결된 외부 제어 모듈(475)을 도시한다. 도 37에 도시된 어댑터(500)에 견줄만한, 베이스와는 별도의 구조내에 다기관을 형성할 수도 있을 것이다. 다기관(562)은 샘플을 인터페이스 장치들 사이에 균일하게 배분하고 각 슬라이드에 샘플을 실질적으로 동시에 전달하기 위하여 수동 밸브를 포함할 수 있다. 다기관(562) 및 연결된 인터페이스 장치(560)에 의해 형성되는 마이크로유체 회로를 도시하는 개략도는 도 40에 도시된다. 각 인터페이스 장치는 몇몇의 하류 수동 밸브(도면 부호 566, 567 및 568로 표시됨)를 갖는 단일의 인터페이스 채널을 포함한다. 각 인터페이스 장치가 개별적으로 처리된다면, 수동 밸브는 기능적으로 의미가 없을 수도 있지만, 다수의 인터페이스 장치가 병렬로 처리된다면, 개별 인터페이스 장치내의 수동 밸브는 모든 인터페이스 장치들 사이에서 유체의 분배를 조절할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 다수의 슬라이드는 슬라이드에 의해 차지되는 공간을 최소화하기 위해 마이크로유체 회로를 포함하는 인터페이스 장치와 마이크로어레이 슬라이드를 적층함으로써 동시에 처리된다. 원한다면, 마이크로어레이 슬라이드의 하부면은 스택 내의 그 다음 슬라이드를 처리하는데 사용되는 마이크로유체 회로의 상부면으로서 기능할 수 있다. 그러면 마이크로유체 회로로의 입구 및 출구는 장치의 상부면을 통하기 보다 각 인터페이스 장치의 하나 이상의 끝단을 통해 형성될 것이다.
본 발명의 마이크로어레이 인터페이스 장치는 샘플 및 시약을 마이크로어레이 슬라이드로 전달하는 것을 용이하게 하여, 마이크로어레이의 슬라이드상에서의 처리를 달성할 수 있도록 한다. 전술한 바와 같이, 마이크로어레이 슬라이드는 DNA, RNA, 올리고뉴클레오티드 또는 단백질일 수 있는 관심 있는 분자들의 스폿을 포함할 수 있다. 비록 이러한 서로 다른 분자들을 처리하기 위한 다양한 방법이 공지되어 있고, 특히 단백질 처리 방법은 핵산 처리 방법과는 다를 것이지만, 그럼에도 불구하고 특정의 기본적 처리 단계들이 모든 마이크로어레이 슬라이드에 대하여 수행될 것이며, 바람직하게는 마이크로어레이 인터페이스 장치에 의해 수용되어야 한다.
본 발명의 인터페이스 장치를 이용하는 일반적인 방법은 다음과 같다:
마이크로어레이 슬라이드는 상업적으로 입수되거나, 그것들이 처리되는 실험실에서 제조되거나, 또는 다른 수단에 의해 얻어질 수 있다. 플라스틱 슬라이드는 물론 다양한 유형의 처리된 표면을 갖는 유리 슬라이드를 포함하여, 다양한 유형의 슬라이드가 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. 인터페이스 장치에 밀봉되기 전에, 이중가닥의 DNA를 포함하는 슬라이드는 이중 가닥을 분리하기 위해 전형적으로 가열 단계를 거치게 이어서 결합되지 않은 가닥들을 제거하기 위해 세척된다. 또한 가스켓과 슬라이드 사이에 양호한 밀봉을 하기 위해 가스켓과 접하게 되는 슬라이드의 부분들은 평탄하고 깨끗한 것이 바람직하다.
인터페이스 장치는 슬라이드, 가스켓(또는 다른 밀봉 수단) 및 인터페이스 장치를 서로에 대하여 적절히 배치하고, 이들을 함께 클램프하여 양호한 밀봉이 얻어지도록 함으로써 슬라이드에 밀봉된다. 인터페이스 장치가 슬라이드에 밀봉된 다음, 아래의 기본 단계들이 마이크로어레이 슬라이드를 처리하기 위해 수행된다:
1) 예비-결합: 비특이성 결합 부위를 봉쇄하는 물질들을 포함하는 용액을 인터페이스 장치를 통해 인터페이스 채널(들)로 도입한다. 봉쇄 용액(blocking solution)은 슬라이드를 세척하는 것을 돕기 위한 계면활성제를 포함할 수 있다. 봉쇄 용액은 완전한 반응이 일어나도록 슬라이드 상에서 배양될 수 있다. 마이크로어레이상에서 수행될 공정이 핵산의 하이브리디제이션이라면, 봉쇄 용액은 당업계에 공지된, 예비-하이브리디제이션 버퍼일 것이고, 마이크로어레이 슬라이드는 예비-하이브리디제이션 버퍼와 함께 전형적으로 45분 내지 2시간 동안 42℃에서 배양될 것이다.
2) 세척: 세척용액을 인터페이스 채널(들)을 통과시켜, 비특이성 결합을 유발할 수 있는 이물질을 마이크로어레이로부터 제거한다.
3) 결합: 마이크로어레이 상에서 관심 있는 분자에 선택적으로 결합하고 검출가능한 신호를 직접 또는 간접적으로 발생하는 분자(또는 분자들)를 함유하는 결합 용액을 인터페이스 채널(들)로 주입한다. 그 다음 슬라이드를 결합 용액으로 배양한다. 핵산의 하이브리디제이션을 수행할 것이라면, 결합 용액은 하이브리디제이션 용액일 것이고, 배양은 전형적으로 42℃에서 밤새도록 수행될 것이다. 용액을 혼합 또는 교반하면 완전한 최대 결합을 얻기 위해 요구되는 시간을 감소시킬 수 있다. 단백질-단백질, "의약"-단백질, 펩티드-단백질, 및 RNA-DNA 결합 반응들을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 다양한 유형의 결합 반응들이 실행되어 이어서 마이크로어레이 슬라이드 상에서 검출될 것이다.
4) 세척: 결합 용액으로부터 미결합 분자들을 제거할 뿐만 아니라, 결합을 검출하는데 소음이나 방해를 일으킬 수 있는 이물질을 제거하기 위해 제 2 세척 단계가 실행된다(예를 들어 예비-하이브리디제이션 버퍼에 전형적으로 사용되는 SDS 는 관심 있는 결합 분자들에 의해 생성되는 형광과 경쟁하는 형광을 생성한다).
5) 검출: 결합 용액으로부터의 분자가 마이크로어레이 슬라이드상의 분자에 결합되는 것은 전형적으로 결합이 발생한 부위에서 일어나는 형광, 방사능, 색상 변화 등을 검출함으로써 결정된다. 흔히 결합 용액내의 결합 분자는 예를 들어 형광 염료로 라벨링되어, 결합이 발생한 부위가 형광을 내고, 형광의 양이 주어진 위치에서의 결합 분자들의 수의 함수가 되도록 한다. 검출은, 인터페이스 장치가 슬라이드에 대한 가시 접근을 위해 관찰 윈도우를 포함한다면, 인터페이스 장치가 슬라이드에 부착된 동안 실행될 수 있으며, 또는 슬라이드는 검출이 슬라이드상에서 만 수행되도록 인터페이스 장치로부터 제거될 수 있다.
본 발명은 장치의 기본 설계에 대한 변형을 거의 하지 않거나 전혀 하지 않고, 슬라이드상에 고정된 화학적 화합물의 다양한 유형을 용액내 결합 화합물과 결합 반응을 실행하는데 사용될 수 있다. 특정의 슬라이드 처리 프로토콜에 의해 부여되는 주요 설계상의 제한점은 장치가 어떠한 가열 단계 동안에도 양호한 밀봉을 유지하여야 하고, 배양 단계 동안 필요한 어떠한 혼합 또는 교반을 제공하여야 하며, 충분한 폐기물 저장 부피를 제공하거나 폐기물을 외부의 저장 장치로 전환할 수 있어야 한다는 요구이다. 예를 들어 봉쇄 단계는 슬라이드가 인터페이스 장치에 밀봉되기 전에 수행될 수 있다. 유사하게, 검출 단계는 슬라이드가 인터페이스 장치로부터 제거된 다음에 수행될 수 있다. 또한, 인터페이스 장치는 상술한 방법 이외의 방법에 의해 슬라이드를 처리하기 위해 사용될 수 있으며, 본 발명은 상술한 특정의 단계 이외의 처리 단계를 위해 인터페이스 장치를 사용하는 것을 포함할 것으로 생각된다.
다양한 예비-처리 모듈이 본 발명의 인터페이스 장치에 결합되어, 마이크로어레이에 적용되기 전에 결합 화합물들의 생화학적 처리에 있어서 다양한 단계를 수행하도록 할 수 있다. 예시적 예비-처리 모듈은 분리 모듈, 라벨링 모듈 및 정제 모듈을 포함한다. 이 모듈들은 바람직하게 직렬로 인터페이스 장치에 연결되어, 미가공의 조직 샘플이 우선 분리 모듈로 도입되어 미가공의 조직 샘플로부터 (DNA, RNA 또는 단백질과 같은) 결합 화합물을 정제시키도록 할 것이다. 그 다음, 정제된 샘플은 라벨링 및/또는 증폭을 위해 라벨링 모듈로 들어갈 것이다. 마지막으로, 라 벨링된 결합 화합물은 어레이에 첨가되기 전에 최종 정화를 위해 정제 모듈로 들어갈 것이다. 또는, 개별 예비-처리 단계들이 수동으로 완성되어, 사용자가 임의의 모듈로 연속하여 플러그를 꽂아 접속하거나 또는 마이크로어레이로 도입시키기 위해 인터페이스 장치로 직접 적절히 준비된 샘플을 첨가할 수 있도록 할 수 있을 것이다. 각 예비-처리 모듈을 빠져나온 폐기물 시약 및 세척 용액은 또 다른 예비-처리 모듈 또는 마이크로어레이 인터페이스 장치로 가기 보다는, 바람직하게 예비-처리 모듈로부터 직접 폐기물 저장 용기로 패주될 것이다.
분리 모듈은 결합 용액에 제공될 화합물을 라벨링 및 하이브리디제이션에 앞서서 미가공 조직 샘플 또는 세포로부터 분리할 것이다. 세포, 또는 지질, 폴리사카라이드, 단백질, 핵산, 염 등으로 구성되는 조직으로부터의 미가공 액체 추출물은 이 모듈로 직접 적용될 것이고, 서로 다른 친화도의 매트릭스, 크기 배제 또는 투석 원리, 전기이동 행동에 기초하여, 결합 분자(RNA, DNA 또는 단백질)는 원치 않는 오염물로부터 분리될 것이다.
라벨링/증폭 모듈은 인터페이스 장치를 이용하여 어레이로 하이브리디제이션될 결합 분자들상에 형광 또는 다른 라벨을 편입시킬 것이다. 라벨링 시약은 모듈내에 (바람직하게는 건조 형태로) 미리 적재되거나 샘플과 함께 주입될 수 있다. 라벨링 반응은 전형적으로 용이하게 검출가능한 택(tags)과, 형광 또는 방사성 뉴클레오티드, 효소 분자 및 항원 펩티드와 같은 샘플 또는 용이하게 검출가능한 택에 친화도를 갖는 비오틴과 같은 기타의 분자들과의 결합하는 것을 포함한다. 증폭 단계는 폴리머라제 연쇄 반응, 롤링 서클 증폭, 리가제 연쇄 반응 및 에버바인 증 폭(Eberwine amplification)과 같이 핵산을 증폭시키는 방법들, 또는 다양한 형태의 DNA 또는 RNA 폴리머라제를 이용하는 기타의 증폭 방법들을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 라벨링 및 증폭 방법의 이러한 다양한 기술은 여기서부터 단순히 라벨링 및 증폭 단계로 언급될 것이다.
어레이에 적용하기 바로 전에 샘플(들)을 정제하는 샘플 정제 모듈은 DNA, RNA, 또는 단백질 및 이전의 생화학적 단계로부터 잔존하는 다양한 오염물일 수 있는, 결합 분자를 포함하는 액체 샘플을 수용할 것이다. 오염물은 편입되지 않은 형광성으로 라벨링된 뉴클레오티드, 염, 폴리사카라이드, 지질 및 단백질을 포함할 수 있지만 이에 한정되지는 않는다. 정제는 서로 다른 친화도의 매트릭스(표적물의 고정 및 오염물질의 세척), 크기 배제 또는 투석 원리, 또는 전기이동 행동에 기초할 수 있다.
여기에 기술된 본 발명의 실시예들은 평면 마이크로어레이 슬라이드와 함께 사용된 상태로 도시되었지만, 본 발명의 얼이 인터페이스 장치는 비평면의 기판에 대해서 사용될 때에도 적용 가능하다. 특히, 인터페이스 장치의 인터페이스 채널 또는 웰은, 그것이 웰을 갖는 마이크로타이터 플레이트와 같은 실질적으로 평면인 기판과 인터페이스할 수 있도록 하는 크기 및 간격을 가질 것이다. 또한, 본 발명에 따른 인터페이스 장치는 광섬유 다발과 같은 실질적으로 비평면의 기판에 적합하고 그러한 기판과 밀봉되도록 구성될 것이다. 본 발명은 다수의 실시예와 관련하여 기술 및 개시되었다. 그러나 본 발명의 범위는 여기 제공된 특정의 실시예로 한정되지 않으며, 당업자에 의해 고안될 수 있는 다양한 변형을 포함하는 것으로 의 도되며, 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된다.

Claims (73)

  1. (a) 고정된 생물학적 샘플을 포함하는 기판의 제 1 표면에 합치하는 인터페이스 표면을 갖는 메인 인터페이스층;
    (b) 상기 인터페이스 표면에 위치하고, 인터페이스 채널을 규정하며 관통 형성된 하나 이상의 개구를 갖는 가스켓;
    (c) 상기 메인 인터페이스층에 형성되고 상기 하나 이상의 개구로 열려있는 입구 채널;
    (d) 상기 메인 인터페이스층에 형성되고 상기 하나 이상의 개구로 열려있는 출구 채널; 및
    (e) 상기 인터페이스 표면에 인접한 상기 메인 인터페이스층에 형성된 하나 이상의 공기 주머니로서, 상기 공기 주머니가 팽창하면 바깥쪽으로 기울고 또는 상기 공기 주머니가 수축되면 안쪽으로 기울어질 수 있는 가요성 하부면을 갖고, 상기 메인 인터페이스층을 통과하는 하나 이상의 공기 채널과 소통되고 압력 소스와 연결되도록 적응된 하나 이상의 공기 주머니로 구성되는, 제 1 표면에 고정된 생물학적 샘플을 갖는 기판 표면과 인터페이스하기 위한 인터페이스 장치.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 가스켓은 20㎛와 30㎛ 사이의 높이를 갖는 인터페이스 채널을 정의하는 인터페이스 장치.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 가스켓은 23㎛와 27㎛ 사이의 높이를 갖는 인터페이스 채널을 정의하는 인터페이스 장치.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 하나 이상의 공기 주머니의 상기 가요성 하부면은 상기 메인 인터페이스층의 하부면에 부착된 가요성 격막층으로 구성되는 인터페이스 장치.
  5. 삭제
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 하나 이상의 출구 채널과 유체 소통되는 상기 메인 인터페이스층 내의 폐기물 저장소로 더 구성되는 인터페이스 장치.
  7. 청구항 1에 있어서, 혼합 회로, 분지 구조, 저장소, 밸브 또는 멈춤 접점 중 하나 이상으로 구성되는 마이크로유체 회로로 더 구성되는 인터페이스 장치.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 마이크로유체 회로는 상기 입구 채널과 상기 하나 이상의 인터페이스 채널 사이에 유체 소통되는 인터페이스 장치.
  9. 청구항 7에 있어서, 상기 마이크로유체 회로는 상기 하나 이상의 인터페이스 채널과 상기 출구 사이에 유체 소통되는 인터페이스 장치.
  10. 청구항 7에 있어서, 상기 마이크로유체 회로는 하나 이상의 수동 밸브로 구성되는 인터페이스 장치.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 하나 이상의 인터페이스 채널은 적어도 부분적으로 상기 메인 인터페이스층의 상기 인터페이스 표면에 형성된 인터페이스 웰 또는 홈에 의해 정의되는 인터페이스 장치.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 가스켓은 탄성 시트 재질로 형성되는 인터페이스 장치.
  13. 삭제
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 가스켓은 탄성 재질로 형성되는 인터페이스 장치.
  15. 청구항 1에 있어서, 상기 가스켓은 가소적으로 변형가능한 재질로 형성되는 인터페이스 장치.
  16. 청구항 1에 있어서, 상기 가스켓은 접착 재질로 형성되는 인터페이스 장치.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 접착 재질은 상기 기판의 상기 제 1 표면에 가역 적으로 접착되도록 적응되는 인터페이스 장치.
  18. 청구항 1에 있어서, 상기 인터페이스 장치는 다수의 층으로 구성되고, 상기 인터페이스 장치는 상기 다수 층들 중 두개 이상에 형성된 마이크로유체 회로 구조로 더 구성되는 인터페이스 장치.
  19. 청구항 1에 있어서, 상기 기판은 마이크로어레이 슬라이드인 인터페이스 장치.
  20. (a) 고정된 생물학적 샘플을 포함하는 기판의 제 1 표면에 합치하는 인터페이스 표면을 갖는 메인 인터페이스층;
    (b) 상기 인터페이스 표면에 위치하고, 각각이 인터페이스 채널 또는 챔버를 규정하며 관통 형성된 복수의 개구를 갖는 가스켓;
    (c) 상기 메인 인터페이스층에 형성되고 상기 각 개구로 열려있는 하나 이상의 입구 채널; 및
    (d) 상기 메인 인터페이스층에 형성되고 상기 각 개구로 열려있는 하나 이상의 출구 채널로 구성되는, 제 1 표면에 고정된 생물학적 샘플을 갖는 기판의 표면 과 인터페이스하기 위한 인터페이스 장치.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 인터페이스 표면에 인접한 상기 메인 인터페이스층에 형성된 하나 이상의 공기 주머니로서, 상기 공기 주머니가 팽창하면 바깥쪽으로 기울고 또는 상기 공기 주머니가 수축되면 안쪽으로 기울어질 수 있는 가요성 하부면을 갖고, 상기 메인 인터페이스층을 통과하는 하나 이상의 상기 공기 채널과 소통되고 압력 소스와 연결되도록 적응된 하나 이상의 공기 주머니로 더 구성되는, 인터페이스 장치.
  22. 청구항 20에 있어서, 상기 입구와 상기 복수의 인터페이스 채널 사이에 유체 소통되고, 상기 입구로 유입되는 유체를 상기 복수의 인터페이스 채널 사이로 나누도록 적응되는 마이크로유체 분지 구조로 더 구성되는 인터페이스 장치.
  23. 청구항 20에 있어서, 두개 이상의 상기 인터페이스 채널과 상기 하나의 출구 사이에 유체 소통되고, 상기 두개 이상의 인터페이스 채널을 상기 출구를 통과하여 흐르는 단일의 유체 스트림으로 통합하도록 적응되는 마이크로유체 회로로 더 구성되는 인터페이스 장치.
  24. 청구항 20에 있어서, 상기 하나 이상의 인터페이스 채널은 적어도 부분적으로 상기 메인 인터페이스층의 상기 인터페이스 표면에 형성된 인터페이스 웰 또는 홈에 의해 정의되는 인터페이스 장치.
  25. 청구항 20에 있어서, 상기 가스켓은 탄성 시트 재질로 형성되는 인터페이스 장치.
  26. 삭제
  27. 청구항 20에 있어서, 상기 가스켓은 탄성 재질로 형성되는 인터페이스 장치.
  28. 청구항 20에 있어서, 상기 가스켓은 가소적으로 변형가능한 재질로 형성되는 인터페이스 장치.
  29. 청구항 20에 있어서, 상기 가스켓은 접착 재질로 형성되는 인터페이스 장치.
  30. 청구항 29에 있어서, 상기 접착 재질은 상기 기판의 상기 제 1 표면에 가역적으로 접착되도록 적응되는 인터페이스 장치.
  31. 청구항 20에 있어서, 상기 인터페이스 장치는 다수의 층으로 형성되고, 상기 인터페이스 장치는 상기 다수 층들 중 두개 이상에 형성된 마이크로유체 회로 구성요소들로 구성되는 3D 마이크로유체 회로로 더 구성되는 인터페이스 장치.
  32. 청구항 31에 있어서, 3D 마이크로유체 회로는 겹치는 마이크로유체 회로 구조들로 구성되는 인터페이스 장치.
  33. 청구항 20에 있어서, 상기 기판은 마이크로어레이 슬라이드인 인터페이스 장치.
  34. (a) 열블록;
    (b) 상기 열블록과 열소통되는 하나 이상의 홈으로 구성되고 아래 (i) 및 (ii)로 구성되는 반응 장치를 수용하도록 적응되는 베이스;
    (i) 제 1 표면에 고정화된 생물학적 샘플을 포함하는 기판; 및
    (ii) 상기 제 1 표면에 밀봉되어 상기 생물학적 샘플을 함유하는 하나 이상의 인터페이스 채널 또는 웰을 형성하도록 적응되는 인터페이스 장치
    (c) 온도 제어 신호를 상기 열블록으로 보내도록 적응되는 히터 제어기;
    (d) 기판 처리용 기구 및 상기 인터페이스 장치 중 하나 이상에 위치하며 상기 인터페이스 채널내에서 유체의 교반을 일으킬 수 있는 혼합 요소; 및
    (e) 혼합 제어 신호를 상기 혼합 요소에 보내도록 적응되는 혼합 제어기로 구성되는, 제 1 표면에 고정화된 생물학적 샘플을 포함하는 기판 처리용 기구.
  35. 청구항 34에 있어서, 상기 혼합 요소는 상기 하나 이상의 인터페이스 채널에 인접한 상기 인터페이스 장치 내에 위치하는 하나 이상의 공기 주머니로 구성되고, 상기 혼합 제어기는 상기 공기 주머니를 팽창 및 수축하는데 사용되는 양의 공기압 및 음의 공기압 발생을 제어하는, 기판 처리용 기구.
  36. 청구항 34에 있어서, 상기 혼합 요소는 압전기 요소로 구성되고, 상기 혼합 제어기는 상기 압전기 요소의 동작을 일으키는 전압 신호의 발생을 제어하는, 기판 처리용 기구.
  37. 청구항 34에 있어서, 상기 인터페이스 장치는 전기 접속을 갖는 하나 이상의 활성 요소로 더 구성되고, 상기 기구는 상기 하나 이상의 활성 요소로부터의 전기 신호를 수신하거나 보내도록 적응되는 하나 이상의 추가 구성 요소로 더 구성되는 것을 특징으로 하는, 기판 처리용 기구.
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 청구항 34에 있어서, 상기 반응 장치에 유체 결합됨으로써 유체가 상기 기구로부터 상기 반응 장치의 상기 인터페이스 채널 또는 웰로 전달될 수 있도록 하는 어댑터로 더 구성되는 기판 처리용 기구.
  41. 청구항 34에 있어서, 각각이 하나의 상기 반응 장치를 수용하도록 적응된 복수의 홈으로 구성된 기판 처리용 기구.
  42. 청구항 41에 있어서, 상기 복수의 홈에 수용된 반응 장치들에 유체 결합됨으로써, 유체가 상기 기구로부터 상기 반응 장치 각각의 상기 인터페이스 채널 또는 웰로 전달될 수 있도록 하는 복수의 어댑터로 더 구성되는 기판 처리용 기구.
  43. 삭제
  44. (a) 실험실 히터에 끼워맞춰지도록 적응된 열블록;
    (b) 상기 열블록과 열소통되고, (i) 제 1 표면에 고정화된 생물학적 샘플을 포함하는 기판; 및 (ii) 상기 제 1 표면에 밀봉되어 상기 생물학적 샘플을 함유하는 하나 이상의 인터페이스 채널을 형성하도록 적응되는 인터페이스 장치로 구성되는 반응 장치를 수용하도록 적응되는 하나 이상의 홈;
    (c) 기판 처리용 기구 및 상기 인터페이스 장치 중 하나 이상에 위치하며 상기 인터페이스 채널내에서 유체의 교반을 일으킬 수 있는 혼합 요소; 및
    (d) 혼합 제어 신호를 상기 혼합 요소에 보내도록 적응되는 혼합 제어기로 구성되는, 제 1 표면에 고정화된 생물학적 샘플을 포함하는 기판 처리용 기구.
  45. 청구항 44에 있어서, 상기 혼합 요소는 상기 하나 이상의 인터페이스 채널에 인접한 상기 인터페이스 장치 내에 위치하는 하나 이상의 공기 주머니로 구성되고, 상기 혼합 제어기는 상기 공기 주머니를 팽창 및 수축하는데 사용되는 양의 공기압 및 음의 공기압 발생을 제어하는, 기판 처리용 기구.
  46. 청구항 45에 있어서, 상기 혼합 요소는 상기 하나 이상의 인터페이스 채널의 마주보는 끝단에 위치하는 두개의 공기 주머니로 구성되며, 상기 혼합 제어기는 상기 두개의 공기 주머니를 상반되게 팽창 및 수축시켜서 상기 하나 이상의 인터페이스 채널내에서 유체의 교반을 일으키는, 기판 처리용 기구.
  47. 청구항 44에 있어서, 상기 혼합 요소는 압전기 요소로 구성되고, 상기 혼합 제어기는 상기 압전기 요소의 동작을 일으키는 전압 신호의 발생을 제어하는, 기판 처리용 기구.
  48. 삭제
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  68. (a) 고정된 제 1 화합물을 포함하는 기판을 제공하고;
    (b) 상기 기판에 대하여 인터페이스 장치를 밀봉하여, 입구 및 출구를 갖고 상기 고정된 제 1 화합물을 포함하는 상기 기판의 일부로 구성되는 인터페이스 채널을 형성하고, 여기서 상기 인터페이스 장치는 상기 인터페이스 장치를 통과하고 상기 입구를 통해 상기 인터페이스 채널과 소통되는 하나 이상의 입구 채널로 구성되며;
    (c) 봉쇄 용액을 함유하는 용액을 상기 입구 채널을 거쳐 인터페이스 채널 내로 도입하고;
    (d) 상기 기판상의 비특이성 결합 부위를 봉쇄하기 위하여 상기 기판의 상기 부분상의 상기 봉쇄 용액을 배양하고;
    (e) 상기 입구 채널을 통해 상기 인터페이스 채널 내로 제 1 세척 용액을 도입하고, 상기 봉쇄 용액은 상기 제 1 세척 용액이 상기 인터페이스 채널로 유입됨에 따라 상기 출구를 거쳐 상기 인터페이스 채널을 빠져 나가며;
    (f) 제 2 화학적 화합물을 함유하는 결합 용액을 상기 입구 채널을 거쳐 상기 인터페이스 채널로 도입하고, 상기 세척 용액은 상기 결합 용액이 상기 인터페이스 채널로 유입됨에 따라 상기 출구를 거쳐 상기 인터페이스 채널 밖으로 나가며;
    (g) 상기 기판의 상기 부분에서 상기 결합 용액을 배양하여 상기 제 2 화학적 화합물이 상기 제 1 화학적 화합물에 결합되도록 하며;
    (h) 상기 입구 채널을 거쳐 제 2 세척 용액을 상기 인터페이스 채널로 도입하고, 상기 결합 용액은 상기 제 2 세척 용액이 상기 인터페이스 채널에 유입됨에 따라 상기 출구를 거쳐 상기 인터페이스 채널을 빠져 나가는 단계들로 구성되는, 두 화학적 화합물 사이의 결합 반응을 실행하는 방법.
  69. 청구항 68에 있어서, 상기 결합 용액을 상기 입구 채널로 도입하기 전에 상기 결합 용액내의 상기 제 2 화학적 화합물을 라벨링하는 예비-처리 단계로 더 구성되는 결합반응 실행 방법.
  70. 청구항 68에 있어서, 상기 결합 용액을 상기 입구 채널로 도입하기 전에 상기 결합 용액으로부터 불순물을 정제하는 예비-처리 단계로 더 구성되는 결합반응 실행 방법.
  71. 청구항 68에 있어서, 상기 제 1 화학적 화합물은 제 1 폴리뉴클레오티드로 구성되며, 상기 제 2 화학적 화합물은 제 2 뉴클레오티드로 구성되고, 상기 봉쇄 용액은 예비-하이브리디제이션 버퍼이고, 상기 제 2 화학적 화합물의 상기 제 1 화학적 화합물에 대한 결합은 하이브리디제이션 반응으로 구성되는 결합반응 실행 방법.
  72. 청구항 68에 있어서, 상기 기판 상에서의 상기 제 1 화학적 화합물과 상기 제 2 화학적 화합물의 결합을 검출하는 단계로 더 구성되는 결합반응 실행 방법.
  73. 청구항 68에 있어서, 상기 인터페이스 채널내에서의 유체의 혼합은 상기 방법의 단계들 중 하나 이상을 수행하는 동안 제공되는 결합반응 실행 방법.
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