CN101180540A - 混合器件 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种组合了微流体部件和多孔部件(15)的混合器件(10)。所述微流体部件包括：加样区(1)、再悬浮室(13)、混合室(17)和输送结构(16)，所述输送结构(16)通过毛细作用促进流体流动。

Description

混合器件
优先权要求
根据35 USC§119(e)，本申请要求在2005年3月29日提交的美国专利申请序列号60/665,863的优先权，该申请以引用的方式全文包括到本文中。
技术领域
本发明涉及用于进行分析的器件和方法。
背景技术
传统免疫层析或快速分析试验，在流体样品施加点附近使用：以干燥状态的负载有染料的聚苯乙烯胶乳珠。然后，在色层传递将所述样品流体移送到分析区之前，所述样品的施加使颗粒与样品流体和其中所含的分析物再悬浮和混合。常用的硝化纤维素基底还完成如下任务：通过复杂的层流剪切和扩散的组合，在微尺度级别下将所述样品与所述胶乳混合。
发明内容
通常，混合器件包括流体连接加样区和多孔载体的毛细管通道。
一方面，混合器件包括：加样区；毛细管通道，其具有第一端和第二端，所述第一端流体连接于所述加样区；再悬浮室，其与所述毛细管通道的第二端连接；输送结构，其流体连接于所述再悬浮室；以及多孔载体，其与所述输送结构接触。在加样区、毛细管通道、再悬浮室、输送结构和多孔载体中的每一个都可在外壳容积内以流体连通的形式串连。
另一方面，制造混合器件的方法包括：提供微流体结构，所述微流体结构包括：加样区、再悬浮室、流体连接所述加样区和再悬浮室的毛细管通道、和流体连接于所述再悬浮室的输送结构；以及将多孔载体与所述输送结构的一部分接触。
另一方面，测试样品的方法包括：将样品施加到器件的加样区；使所述样品通过所述器件的毛细管通道，并进入到所述器件的再悬浮室中以接触分析试剂；和监测所述器件的多孔载体的检测所述样品中分析物的信号。所述方法可包括：进行从所述再悬浮室到所述多孔载体的直接的流体输送。
在实施方案中，所述器件和方法可包括一种或多种下述变体。
毛细管通道可包括至少一个分叉。毛细管通道可包括具有底板的单个渐细通道，所述单个渐细通道沿着流体流动方向渐细(taper out)。该单个渐细通道可包括平行于流体流动方向的带肋的轮廓。毛细管通道可包括带肋的轮廓。毛细管通道可包括至少一个垂直于流体流动方向的小波。
加样区可包括尿液获取机构或移液管孔(pipette well)。再悬浮室可包括分析试剂，例如染料、抗体或抗原。再悬浮室可包括柱的网状结构并存储分析试剂。所述柱可以是六角棱柱体。
混合室或培养室可被包括在再悬浮室和输送结构之间。输送结构可包括一系列基本平行的通道。输送结构可包括一系列切口。多孔载体可以是硝化纤维素膜。
某些免疫层析试验未被广泛使用，这是因为它们与在临床实验室中的分析器相比明显欠缺精度。造成这种精度欠缺的主要原因之一是，干分析试剂的不可靠的再悬浮，因而所述干分析试剂在再悬浮后非均匀地分布在所述样品液体中，并且不同器件中的分布程度不同。包含与多孔载体联接的微流体通道结构的混合器件可提供一种结构，其能可靠地再悬浮干分析试剂，并提供对于分析读数的改进的精度和可靠性。所述器件考虑到了分析试剂的均匀且同时的再悬浮，从而最小化了对时间门的需要并改进了精度。所述器件包括：加样区、再悬浮室、任选的混合室、和输送结构，所有上述部件都以流体连通的形式串连，以改进分析试剂的混合，然后将所述分析试剂送到所述多孔载体上。
在下面的附图和描述中具体阐明了一个或多个实施方案。其它特征、目的和优点可从说明书、附图和权利要求书中明显看出。
附图说明
图1是混合器件的示意图。
图2是包括一系列分叉的混合器件的示意图。
图3是混合器件的一部分的示意图。
图4是混合器件的一部分的示意图。
图5描绘了填充有荧光溶液的再悬浮室的视频帧序列。
详细说明
用于进行生物样品中的物质的分析的器件包括一个或多个下述部件：加样区；再悬浮室；混合室；和输送结构。毛细管通道流体连接所述器件的两个或更多个部件。所述器件能够被构造成用于检测样品中的物质，所述样品例如是生物流体，例如尿液、血浆或血液。从加样区收集的生物流体的量能足够进行所述分析。所述分析能定性地或定量地确定在所述样品中物质的存在。所述分析可在环境温度下进行。所述分析可无需专门的仪器而使用，并几乎不需要对用户培训。因为它尺寸小，操作便捷，易于使用且结果准确，所以该器件和分析可尤其用于家用或即时诊断测试。
参考图1，混合器件10包括毛细管通道13和多孔载体15。当样品流体被施加到加样区1时，流体可以流入到毛细管通道19中，所述毛细管通道19可包括分叉12和小波(wavelet)18。每个分叉从一个流体路径形成两个流体路径。小波可以是横向于在所述器件中流体流动方向的有棱纹的通道。小波可处于所述毛细管通道的端部。所述毛细管可以是具有与流体流动方向平行延伸的槽或肋的渐细通道。通常，用于测试生物样品的混合器件可包括形成毛细管区域的独特的区域，例如带有尖端11的加样区、再悬浮室13、混合室17和输送结构16。输送结构16与多孔载体15接触，并将流体输送到所述多孔载体上。
参考图2，被包装的混合器件4包括可通向第一分叉22和第二分叉21的加样区20。所述混合器件还可包括位于所述分叉下游的小波23。所述分叉为再悬浮室24提供了联合的流体前沿。所述混合器件可包括弯月形干扰件(disrupter)25，所述弯月形干扰件25可位于例如所述再悬浮室的下游和将流体输送到多孔载体28的输送结构26的上游。所述部件被包装在外壳29中。
所述混合器件的每个区可具有单独的功能，并可以以流体连通的形式串连。在所述加样室和所述再悬浮室之间的流体连通可通过毛细管通道建立，流体可顺着所述毛细管通道流动。
毛细管通道可以是具有或不具有其它表面特征的两壁通道。所述毛细管通道可包括槽、小波、或它们的组合。
所述毛细管通道可以有分叉。分叉有助于为所述再悬浮室提供更加联合的流体前沿，并从而增加了物质的检测速度和改进了检测结果的准确性。
所述毛细管通道还可以是具有平行于流体流动方向延伸的槽的渐细通道。所述毛细管通道可有第一端(或近端)和第二端(或远端)。所述第一端可连接于所述加样室，并且所述第二端可连接于所述再悬浮室。所述毛细管通道可具有至少一个朝着其远端的分叉。
所述流动路径可例如被如下限定：凹陷或凹下的区域、流体通道或毛细作用、或形成可包容液体的壁的隆起。所述流体可通过表面张力保持在升高的流动路径上。微结构流动路径可包括毛细结构。换言之，沿着所述流动路径的流体流动可被毛细力驱动和控制。流体流动也可被机械力和剪力在短程上驱动和控制。所述加样区可过滤或选择性地捕获所述样品中的成分而让其它成分流过样品制备区域流到所述微流体器件的其余部分。过滤的成分可被机械地过滤，化学地或物理地结合于表面，固定，或者另外被阻止行进到所述器件的其它区域。所述器件可包括分析试剂，例如化学染料或抗体，其与所述生物样品相互作用以在所述器件的读数区域产生可检测的变化。
所述加样区可以是矩形芯(rectangular wick)、弯曲的芯(curvedwick)、或移液管孔(pipette well)。所述加样区可以具有设计用于为单个毛细管提供流体的尖切口，所述流体继续行进进入到再悬浮区。
所述混合器件可以包括至少一个毛细管通道以确保将样品从所述加样区均匀地递送到所述再悬浮室中。在一个实施方案中，所述毛细管通道可以包括在所述通道中的至少一个分叉。所述分叉可使得形成充分联合的流体前沿，并能减少或最小化为了减慢流体流动使得发生充分混合而对时间门控元件的需求。所述通道可沿着所述再悬浮室的宽度布置。流体从一个分叉上的点沿着所述再悬浮室的宽度移动到任一点所需要的距离，对于流体进入所述再悬浮室处的所有点可基本相等。这种结构可容许所述再悬浮室从沿着它的边缘的所有点基本同时进料，并且对流体的摄入具有基本相等的流体阻力。
所述毛细管通道还可包括一系列垂直于流体流动方向的带肋的通道或小波。所述小波可结合于并位于分叉的下游端。所述小波可采用相对于液体流动方向横向延伸的浅切口的形式。所述小波可确保均匀的毛细前沿被提供给所述再悬浮室。
在另一实施方案中，混合器件可包含沿流体从毛细管通道初始宽度到再悬浮室通道全宽行进的方向逐渐变细的单独通道。所述渐细通道可具有底板，所述底板具有平行于流体流动方向延伸的带肋的轮廓或槽。所述渐细通道可用来代替分叉，或作为它的补充。
所述毛细管通道宽度可通常例如为0.01mm到0.2mm、0.05mm到0.15mm、或0.08mm到0.12mm。所述毛细管的表面可以是光滑的，或者具有单个或一系列的平行于或垂直于样品流的槽。
所述加样区可以特定的纵横比设计或成形，所述纵横比使它适于直接从尿流中获取例如尿液。所述加样区也可用于通过用移液管移取，或通过将所述加样区浸在含有生物样品的容器中，以获取样品。
所述再悬浮室可包含有在基本上规则的阵列中的紧密间隔的成几何形状的柱，所述阵列维持高毛细性，促进颗粒的同时再悬浮和颗粒的均匀分布。参考图3，混合器件的再悬浮室可包括位于阵列中的柱30，所述阵列的侧面具有在所述再悬浮室的至少一个边缘上的弯月形干扰件31。所述柱可以具有六角形截面。
所述柱可以控制干颗粒的沉积及在所述室中液体剪力的流动，以使得所述颗粒能被所述柱间的液体流混合。通过利用在所述柱间很短程上的层流剪切和扩散可以实现快速混合。因为所述快速混合允许所述分析试剂同时被再悬浮(参见实施例)，为了定量分析所述样品无需时间门。
所述柱可根据所希望的结果而被设计成相对较小或相对较大。例如，较小的柱能提供更均匀的覆盖，更均匀的填充速率而有更少的边缘效应，以及均匀的混合。较大的柱更容易制备，提供更快的毛细作用，以及对后续流体运动的更小的拖拽力。
所述柱可以是六角形、半六角形、或任何提供具有在表面上高剪力的高表面积同时当在层流中时使停滞区域最小化的形状，例如在WO96/10747中所描述的，这里以引用的方式将其整体包括到本文中。
所述柱可具有特定的1.5∶1的纵横比，这由柱间距离与柱的每个边的宽度决定。例如，所述柱可以是90微米高，60微米宽，中心到中心的纵向间距为0.104mm，横向间距为0.120mm。如果再悬浮室近似4.5mm长，5mm宽，100微米深，就能有足够空间，例如，容纳纵向46个柱和横向41个柱。
所述柱的相对位置与尺寸能控制干颗粒的沉积、及液体的流动和剪力。所述柱的位置可允许发生在所述六角形柱和所述再悬浮室的壁之间的扩散，并可允许初始分析试剂在干燥时被均匀地分布。所述柱的位置与尺寸还能确保所述样品以合适的速率被拖拽通过所述室以确保充分混合。
所述柱可延伸在整个再悬浮室或在再悬浮室的部分上，这两种情况都被描述在美国专利6,113,855中，以引用的方式将其整体包括到本文中。
在所述混合器件的一个位置处局部施加分析试剂，这可引起所述分析试剂在所述再悬浮室的接收表面上均匀展开。分析试剂在所述再悬浮区域中的位置和分布，能帮助确定其中分布着所述试剂的样品的体积。在所述毛细管侧的通道能帮助移除不含有所需试剂的液体的体积，并通过在所述流体流动的速度中产生波动来帮助所述分析试剂的升高。
所述再悬浮室的体积和那里的反应混合物，可以是容纳有所述试剂并提供所需的分析灵敏度的任意体积。所述反应室的形状应该使得：来自所述反应室的反应混合物的移动不紊乱，并且不会由于从所述反应室移动出而形成漩涡。所述反应室的深度应该与所述室的宽度相当，以容纳所希望的反应混合物体积。所述反应空间的深度可以为例如约0.05mm到10mm。为容纳所述反应室的特定体积，所述反应室的长度和宽度可被调整，深度可被保持为如同实际那样窄。
在所述再悬浮室的下游端，所述液体可向下一步以延迟流体的前进并辅助形成均一的流体前沿。
混合器件可包括混合室或培养室，在那里可以发生进一步的混合和时间延迟。所述培养室可位于所述再悬浮室的下游。它也可包括额外的柱，这里的柱可以设计得比在所述再悬浮室中的柱更大，并且间距更大。
在从所述培养室出来以后，所述液体可进入被限定在肋间的平行路径或通道中，所述路径或通道被切刻以将液体引到与检测用的多孔载体接触。所述混合器件也可包括时间门，其在例如美国专利6,019,944中被描述。所述时间门可嵌入到膜中或在有膜的器件里使用。
一旦所述样品被悬浮，它可通过复杂路径直接迁移到所述多孔载体上，例如硝化纤维素膜上，其中当样品在多孔结构周围流动时，所述复杂路径通过复杂层流剪切过程和所述流线的持续分裂与重组来辅助微量混合的进行。作为均匀分布的结果，抗体-抗原结合事件能几乎立即发生在基本均质的混合物中，从而所述混合尽可能地快和均匀。
所述输送结构可包括小切口的排列，所述小切口使得液体被均匀快速地从输送结构通道输送到多孔载体如硝化纤维素膜的孔中。所述多孔载体可位于所述输送结构的顶部，并可被特别排列，以使得可允许均匀摄取横越所述毛细管剖面的流体。参考图4，混合器件的输送结构41可包括带有小切口的通道40的排列，所述通道40被安排得可以让流体输送到多孔载体的孔中。所述输送结构41邻近再悬浮室42，在该再悬浮室42中分析试剂接触所述流体。
输送结构可执行直接的流体输送。直接的流体输送是将悬浮颗粒输送到没有时间延时元件或时间门控元件的多孔载体的过程。输送结构可通过微量混合将包括悬浮分析试剂的样品提供到多孔载体上，所述微量混合是通过复杂层流剪切过程和所述流线在流过结构时的持续分裂与重组来实现。所述输送结构能确保：抗体-抗原结合事件或在样品与试剂之间的其它结合事件能几乎立即发生。
在一个实施方案中，输送结构可定制设计为平放且平行于多孔载体，从而确保可靠的流体连通。流体的移动方向可平行于多孔载体的平坦自然表面，然后该流体上升进入到该表面中。所述输送器件和所述多孔载体的平坦且平行的结构可覆盖大的表面区域，其可允许更均匀的流体摄入，即使其中排列不完全精确。
从再悬浮室到输送结构的界面可包括一套弯月形干扰件，所述弯月形干扰件能打破在两个毛细管或空间之间的界面处的流体的表面张力，从而使流体移动进入到具有低毛细性的毛细管或空间中。所述弯月形干扰件可用于所述混合器件的任何部分中，其中流体必须从窄的毛细管(高毛细性)流到更宽的毛细管(更低的毛细性)中。
硝化纤维素具有优于传统的载体材料如纸的显著优点，因为它具备结合蛋白质的天然能力而无需事先敏化。特定的结合试剂，例如免疫球蛋白，可被直接施加到硝化纤维素上并在其上固定。不需要会干扰所述试剂的重要的特定结合活性的化学处理。在所述硝化纤维素上没有用上的结合点可随后利用简单材料如聚乙烯醇进行封闭。此外，硝化纤维素在一定的孔尺寸范围内容易得到，这有助于载体材料的选择以适合特别的要求，例如样品流速。
所述分析试剂可与分析物结合或与之反应以产生可检测的改变。所述可检测的改变可以是例如光学性质的改变，例如光的吸收或发射。所述可检测的改变可以是颜色的改变。所述试剂可以包括结合到所述分析物的亲和分子。所述亲和分子优选地牢固且特异性地结合于所述分析物。换言之，所述亲和分子对所述分析物具有大的结合常数，而对液体样品中存在的其它成分具有小得多(例如小一个或多个数量级)的结合常数。所述亲和分子可以是：例如蛋白质、肽、抗体、核酸或小分子。所述分析物可以是：例如蛋白质、肽、抗体、核酸或小分子。可根据对其配体的亲和力和选择性来选择亲和分子。所述分析试剂可包括：染料，例如着色胶乳；或颗粒，例如纳米颗粒，包括胶体金颗粒。
分析试剂还可被设置成执行半定量或定量分析，如例如描述于Clinical Chemistry(1993)39，619-624中那样，以引用的方式将该文献整体包括到本文中。这个形态利用沿着固相载体的抗原和抗原标记的竞争性结合。改进之处在于，本文中描述的诊断元件在上面引述的方法中的应用，将需要更小的样品体积和提高了的对所述固相表面的结合效率。
所述分析试剂，例如被受体涂覆的纳米颗粒或胶乳粒子，可被施加到许多类型的免疫分析器件的表面上，如例如施加到如美国专利6,019,944中描述的“试纸条(dipsticks)”上。试纸条通常被用作固相，作为分析过程的结果，在其上结合例如配体受体轭合物。试纸条通常可并入膜；但是，在试纸条中使用膜的一个缺点是：从所述膜上洗掉未结合的配体受体存在困难。因而，使用试纸条的一个改进可以是将受体涂覆的胶乳或纳米颗粒直接固定到所述试纸条的塑料表面上。因此，从所述塑料表面上去除未结合的配体轭合物比从膜上去除要更加有效率。
通过选择合适的特异性结合试剂，基于上述原理的分析可被用于确定很多种分析物。所述分析物可以是：例如蛋白质；半抗原；免疫球蛋白；激素；多聚核苷酸；类固醇；药品；传染性病原体(例如来自细菌或致命源)，例如链球菌(Streptococcus)，奈瑟氏菌属(Neisseria)和衣原体(Chlamydia)。例如，夹心式分析可被用于分析物如hCG、LH和传染性病原体，而竞争分析例如可用于分析物，例如E-3-G(雌酮-3-葡糖苷酸)和P-3-G(孕酮-3-葡糖苷酸)。
所述混合器件微流体和多孔载体部件可根据美国专利5,656,503、5,885,520、6,019,944、6,156,270和6,113,855中所包含的原理和描述来制造，上述每篇专利都被整体并入这里作为参考。
所述混合器件可由聚碳酸酯组成。它可用下述方法形成，即激光烧蚀聚碳酸酯的表面，接下来再经过亲水处理，例如等离子体共聚合。所述器件可利用注塑过程通过模子来制作，所述模子是利用平版印刷术利用电镀制成。所述器件顶板是热熔聚合物膜，其中选择热活化胶黏剂以适于所述制好的分析器件的长期存放。
通常，所述混合器件可具有近似为2mm到20mm的厚度，大约3cm到10cm的长度，和大约1cm到4cm的宽度。尺寸可根据所述分析的具体目的而调整。
所述混合器件可由塑料、弹性体、胶乳、硅或金属制成。所述弹性体可包括聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯或胶乳。所述器件的部件可由下述材料制备：胶乳、聚苯乙烯胶乳、或疏水聚合物、TEFLON或聚碳酸酯，如WO 98/43739中所述的，其整体被并入这里作为参考。
实施例
实验说明了利用混合器件快速填充并均匀再悬浮胶乳粒子。如图1所示的器件被构造成具有下述特性。所述再悬浮室是4.5mm长，5mm宽和100微米深。它具有均匀间隔的六角形柱，所述柱高90微米，宽60微米，中心到中心的纵向间隔0.104mm，中心到中心的横向间隔0.120mm。一排当中在纵向上有46个柱和横向上有41个柱。通过用移液管移取大约1.5微升的2％w/v的水悬浮液到所述再悬浮室的表面上，将荧光胶乳(绿色荧光，直径约0.5微米)干入到所述再悬浮室中。该悬浮液自己在所述室上均匀铺展，然后可进行风干。通过从加样区到暴露区域施加粘合剂涂覆的板，从而添加盖。将50微升的等分水施加到所述加样区，然后通过毛细管流穿过所述器件。这个过程在适合激发胶乳中的荧光的照明下被用摄像机拍下来。干的再悬浮室(0msec)示出非常少量的荧光，但是随着胶乳变湿，所观察到的荧光因为更有利的光学条件而变得更大。通过随后的每隔200msec拍摄的视频帧，可容易地看到液体跨过所述室的铺展。到1400msec时，所述室已明显充满。所述视频帧在图5中示出。另外的通过更高放大倍数的观察显示出所述胶乳也同时被再悬浮，并显示出在所述再悬浮室中均匀分布。
其它实施方案是在权利要求的范围之内。

Claims (30)

1.一种混合器件，包括：
加样区；
毛细管通道，其具有第一端和第二端，所述第一端被流体连接于所述加样区；
再悬浮室，其连接于所述毛细管通道的第二端；
输送结构，其流体连接于所述再悬浮室；和
多孔载体，其与所述输送结构接触。
2.如权利要求1所述的器件，其中所述毛细管通道包括至少一个分叉。
3.如权利要求1所述的器件，其中所述毛细管通道包括具有底板的单个渐细通道，所述单个渐细通道沿流体流动方向渐细。
4.如权利要求3所述的器件，其中所述单个渐细通道包括平行于流体流动方向的带肋的轮廓。
5.如权利要求1所述的器件，其中所述毛细管通道包括带肋的轮廓。
6.如权利要求1所述的器件，其中所述毛细管通道包括至少一个垂直于流体流动方向的小波。
7.如权利要求1所述的器件，其中所述加样区包括尿液获取机构或移液管孔。
8.如权利要求1所述的器件，其中所述再悬浮室包括分析试剂。
9.如权利要求1所述的器件，其中所述再悬浮室包括柱的网状结构和分析试剂。
10.如权利要求8所述的器件，其中所述柱是六角棱柱体。
11.如权利要求1所述的器件，其还包括在所述再悬浮室与所述输送结构之间的混合室或培养室。
12.如权利要求1所述的器件，其中所述输送结构包括一系列基本平行的通道。
13.如权利要求1所述的器件，其中所述输送结构包括一系列切口。
14.如权利要求1所述的器件，其中所述多孔载体是硝化纤维素膜。
15.一种制造混合器件的方法，其包括：
提供微流体结构，所述微流体结构包括：加样区、再悬浮室、流体连接所述加样区和所述再悬浮室的毛细管通道、以及流体连接于所述再悬浮室的输送结构；和
使多孔载体与所述输送结构的一部分接触。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述毛细管通道包括至少一个分叉。
17.如权利要求15所述的方法，其中所述毛细管通道包括具有底板的单个渐细通道，所述单个渐细通道沿流体流动方向渐细。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述单个渐细通道包括平行于流体流动方向的带肋的轮廓。
19.如权利要求15所述的方法，其中所述毛细管通道包括带肋的轮廓。
20.如权利要求15所述的方法，其中所述毛细管通道包括至少一个垂直于流体流动方向的小波。
21.如权利要求15所述的方法，其中所述加样区包括尿液获取机构或移液管孔。
22.如权利要求15所述的方法，其中所述再悬浮室包括分析试剂。
23.如权利要求15所述的方法，其中所述再悬浮室包括柱的网状结构并包括分析试剂。
24.如权利要求22所述的方法，其中所述柱是六角棱柱体。
25.如权利要求15所述的方法，还包括在所述再悬浮室与所述输送结构之间的混合室或培养室。
26.如权利要求15所述的方法，其中所述输送结构包括一系列基本平行的通道。
27.如权利要求5所述的方法，其中所述输送结构包括一系列切口。
28.如权利要求1所述的方法，其中所述多孔载体是硝化纤维素膜。
29.一种在混合器件中测试样品的方法，其包括：
将样品施加到器件的加样区；
使所述样品通过所述器件的毛细管通道并进入到所述器件的再悬浮室中以接触分析试剂；和
监测多孔载体的检测所述样品中分析物的信号。
30.如权利要求29所述的方法，其还包括：进行从所述再悬浮室到所述多孔载体的直接的流体输送。
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