CN110337589A - 膜载体以及使用其的液体试样检测试剂盒及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供膜载体(3)，其具备流路(2)，在流路(2)的底面设置有微细结构，在流路上的至少一部分配置有结合了抗体或抗原的颗粒，颗粒的粒径为500nm以上且100μm以下。

Description

膜载体以及使用其的液体试样检测试剂盒及其制造方法
技术领域
本发明涉及膜载体以及使用其的液体试样检测试剂盒及其制造方法。
背景技术
近些年，通过使用抗原抗体反应等来测定感染症的发病、怀孕、血糖值等的即时检测(Point of Care Test：POCT、临床现场即时检测)试剂备受注目。POCT试剂是例如被检者附近进行的检测、或是被检者自己进行检测的检测试剂，具有能在短时间内辨别结果、使用方法简便、廉价这样的特征。POCT试剂由于具有这些特征而多用于在症状为轻度的阶段的诊察、定期诊察等中，在预计未来增加的居家护理中也会成为重要的诊察工具。
大多数的POCT试剂的情况，通过将血液等的液体试样导入检测试剂盒中，对其中包含的特定的被检测物质进行检测来进行判定。作为基于液体试样来检测特定的被检测物质的方法，通常使用免疫色谱法(immunochromatography)。免疫色谱法是指：在使滴加在检测试剂盒的膜载体上的液体在膜载体上移动的过程中，处于悬浮或溶解在液体试样中的状态且结合有能与液体试样中的被检测物质特异性反应抗体或抗原标记颗粒(以下也简称为“颗粒”。)与被检测物质结合，进而它们与固定化于检测试剂盒中的物质(以下称为检测物质)特异性结合，检测其结果所产生的颜色、质量的变化等的方法。检测物质可以换言为试剂(reagent)。
作为检测被检测物质的方法，已知有通过使用标记颗粒来检测所产生的颜色变化的方法。作为标记颗粒，可列举出：着色胶乳颗粒、荧光胶乳颗粒、金属胶体颗粒等。
如上所述使用了标记颗粒的检测方法中，已知标记颗粒的粒径越大则灵敏度越高。专利文献1～2中示出了：利用了比浊法的免疫诊断中胶乳直径大时，光散射强度也变大，变为高灵敏度。
作为光学地判定上述颜色变化的POCT试剂，通常使用利用了硝化纤维素膜的侧流型的试剂盒。硝化纤维素膜具有多个微细的孔，液体试样通过毛细管力在该孔中移动。另一方面，由于硝化纤维素膜的孔的孔径微细至几μm左右，因此能使用的标记颗粒的粒径存在上限。
而且，由于硝化纤维素膜源自天然产物且孔径并不相同，因此通过将能展开的标记颗粒的粒径设定得较小，而不会发生堵塞等不良情况，但会使灵敏度进一步降低。
另外，专利文献1～4中示出了：通过在比浊法中组合使用直径不同的2种以上的胶乳颗粒，从而能够扩大能定量测定的浓度范围。
然而，免疫色谱法中，由于使用了具有微细的孔的硝化纤维素膜载体，因此标记颗粒的粒径受到限制，在组合2种以上直径不同的胶乳颗粒时，对性能产生的影响是未知的。
专利文献5中，示出了通过制作微细结构而未使用硝化纤维素膜载体的液体试样检测试剂盒，但未示出胶乳直径对性能产生的影响。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特公昭63-14783号公报
专利文献2：日本专利第2588174号公报
专利文献3：日本专利第3513075号公报
专利文献4：日本特开平10-123137号公报
专利文献5：国际公开第2016/098740号
发明内容
发明要解决的问题
鉴于上述问题，本发明的课题在于提供能进行高灵敏度判定的膜载体。
用于解决问题的方案
即，本发明如下。
(1)一种膜载体，其具备流路，在流路的底面设置有微细结构，在流路上的至少一部分配置有结合了抗体或抗原的颗粒，颗粒的粒径为500nm以上且100μm以下。
(2)根据(1)所述的膜载体，其中，微细结构的相邻的结构之间的平均水平距离为颗粒的粒径的3倍以上且300μm以下。
(3)根据(1)或(2)所述的膜载体，其中，颗粒为选自由着色胶乳颗粒和荧光胶乳颗粒组成的组中的1种以上。
(4)根据(1)～(3)中任一项所述的膜载体，其中，膜载体为检测液体试样中的被检测物质的检测试剂盒用的膜载体，抗体和抗原与液体试样中的被检测物质发生特异性反应。
(5)根据(4)所述的膜载体，其中，膜载体具有检测液体试样中的被检测物质的检测区。
(6)根据(5)所述的膜载体，其中，检测区在检测出被检测物质时显示出颜色变化。
(7)一种液体试样检测试剂盒的制造方法，其具备如下工序：在(6)所述的膜载体的检测区固定通过将被检测物质保持于所述检测区而产生颜色变化的检测物质。
(8)一种液体试样检测试剂盒，其具有(1)～(6)中任一项所述的膜载体。
发明的效果
根据本发明的膜载体，能够实施高灵敏度的检测。
附图说明
图1是基于本发明的实施方式的一个例子，是检测试剂盒的示意性顶视图。
图2是基于本发明的实施方式的一个例子，是膜载体的示意性顶视图。
图3的(a)是基于本发明的实施方式的一个例子，是微细结构的俯视图(顶视图)，图3的(b)是构成(a)所示的微细结构的凸部的立体图。
图4的(a)是基于本发明的实施方式的一个例子，是微细结构的俯视图(顶视图)，图4的(b)是构成(a)所示的微细结构的凸部的立体图。
图5的(a)是基于本发明的实施方式的一个例子，是微细结构的俯视图(顶视图)，图5的(b)是构成(a)所示的微细结构的凸部的立体图。
图6的(a)是基于本发明的实施方式的一个例子，是微细结构的俯视图(顶视图)，图6的(b)是构成(a)所示的微细结构的凸部的立体图。
图7是基于本发明的实施方式的一个例子，是具有微细结构的膜载体的截面图。
图8的(a)是基于本发明的实施方式的一个例子，是微细结构的俯视图(顶视图)，图8的(b)是具有(a)所示的微细结构的膜载体的截面图。
具体实施方式
以下对本发明的实施方式进行说明。
在一实施方式中，膜载体为检测液体试样中的被检测物质的液体试样检测试剂盒用的膜载体。
此处，作为被检测物质，没有任何限定，可以是各种病原体、各种临床标记物等能与抗体或抗原发生抗原抗体反应的所有物质。作为被检测物质的具体例，可以示例出：流感病毒、诺如病毒、腺病毒、RS病毒、HAV、HBs、HIV等的病毒抗原、MRSA、A组溶血性链球菌、B组溶血性链球菌、军团菌(Legionella spp)等的细菌抗原、细菌等所产生的毒素、支原体、沙眼衣原体、人绒毛膜促性腺激素等激素、C反应蛋白、肌红蛋白、心肌肌钙蛋白、各种肿瘤标记物、农药、环境激素、梅毒TP抗体(TPAb)、幽门螺杆菌抗体等，但不限定于这些。被检测物质在急需进行尤其流感病毒、诺如病毒、C反应蛋白、肌红蛋白和心肌肌钙蛋白之类的检测和治疗措施的项目时，其有用性特别大。被检测物质可以是能够单独诱导免疫反应的抗原，还可以是单独使用时无法诱导免疫反应、但通过与抗体发生抗原抗体反应而结合时能够诱导免疫反应的半抗原。被检测物质通常在液体试样中处于悬浮或溶解的状态。液体试样例如可以是使上述被检测物质悬浮或溶解于缓冲液中的试样。
本实施方式的液体试样检测试剂盒(以下也简称为“检测试剂盒”)检测液体试样中的被检测物质。图1是检测试剂盒的示意性顶视图。例如，如图1所示，检测试剂盒18具备膜载体3及收纳膜载体3的壳体18a。膜载体3在其表面具有：滴加液体试样的滴加区3x及用于检测液体试样中的被检测物质的检测区3y。滴加区3x在壳体18a的第一开口部18b露出。检测区3y在壳体18a的第二开口部18c露出。
图2是膜载体3的示意性顶视图。如图2所示，膜载体3具备至少一个输送液体试样的流路2、及以能与被检测物质反应的方式设置在膜载体上的标记物(未图示，详细内容后述)。标记物由颗粒及能与该颗粒结合的抗体或抗原构成。抗体和抗原可以是分别与液体试样中的被检测物质发生特异性反应的抗体和抗原。标记物可以设置于膜载体3的流路2上的至少一部分。在流路2的底面设置有微细结构(未图示，详细内容后述)。微细结构至少位于滴加区3x与检测区3y之间。可以在膜载体3的整个表面设置微细结构。膜载体3的整个表面可以是液体试样的流路2。微细结构产生毛细管作用。通过微细结构的毛细管作用，液体试样借助微细结构从滴加区3x向检测区3y(沿着输送方向d)被输送。在被输送的过程中，液体试样中的被检测物质与标记物结合。若在检测区3y检测出标记物所结合的被检测物质，则检测区3y的颜色发生变化。
膜载体3的整体形状没有特别限定，例如可以是四边形等多边形、圆形或椭圆形。膜载体3为四边形时，膜载体3的高度(短边方向的长度)L1例如可以是2mm以上且100mm以下，膜载体3的宽度(长度方向的长度)L2例如可以是2mm以上且100mm以下。除微细结构的高度之外的膜载体的厚度例如可以是0.1mm以上且10mm以下。
图3～6和图8分别示出本实施方式中的设置于流路的底面的微细结构和构成微细结构的凸部的一个例子。图3～6中，(a)分别是微细结构的俯视图(顶视图)，(b)是分别构成(a)所示的微细结构的凸部的立体图。如图3～6和图8所示，微细结构7是凸部8的整体。即，膜载体3具备：相当于液体试样的流路2的底面的平坦部9和从平坦部9突出的多个凸部8。通过毛细管作用，多个凸部8之间的空间作为沿着膜载体3的表面输送液体试样的流路2发挥作用。换言之，通过毛细管作用，微细结构7中的空隙作为沿着膜载体3的表面输送液体试样的流路2发挥作用。多个凸部8可以规则地或平移对称地排列在膜载体3的表面上。
构成上述微细结构7的多个凸部8的形状可以自由选择。作为凸部8的形状，例如可列举出：圆锥、多角锥、圆锥台、多角锥台、圆柱、多角柱、半球、半椭圆体等。例如，如图3所示，凸部8a的形状可以是圆锥。例如，如图4所示，凸部8b的形状可以是四角锥。例如，如图5所示，凸部8c的形状可以是六角锥。例如，如图6所示，凸部8d的形状可以是横放的三角柱(以三角柱中的一侧面(四边形的面)与平坦部9接触的方式放置的三角柱)。例如，如图8所示，凸部8e的形状可以是圆柱。从在俯视(从上面观察)微细结构7时能够辨认膜载体3的整个表面、利用光学方法容易确认检测出被检测物质时的颜色变化方面考虑，这些当中，圆锥、多角锥等锥体结构作为凸部8的形状是适合的。
构成微细结构7的凸部8的形状不需要是几何学上准确的形状，可以是角部带圆度的形状、表面存在微细凹凸的形状等。
构成上述微细结构7的凸部8的底面10的直径4可以是10μm以上且1000μm以下，更优选为15μm以上且1000μm以下。凸部8的底面10的直径4在多个凸部8之间可以在该范围内变化(还可以彼此不同)。凸部8的底面10的直径4为10μm以上时，用于形成微细结构7的模具的微细加工费用变得便宜，容易在面积大的膜载体3的表面均匀地制作无数的微细结构7。因此，由底面10的直径4为10μm以上的凸部8构成的微细结构更为实用。凸部8的底面10的直径为10μm以上时，有使液体试样移动所需的毛细管力更强的倾向。凸部8的底面10的直径4为1000μm以下时，在制作模具时能够减少从金属构件上削掉的金属的体积，能够抑制模具和膜载体3的制作费用。凸部8的底面10的直径为1000μm以下时，能够减小膜载体3中的流路2的面积，因此可实现液体试样检测试剂盒18的小型化，有利于液体试样检测试剂盒18本身的输送。
凸部8的底面10的直径4定义为在凸部8的底面10的代表长度。对于底面10的代表长度，在底面10的形状为圆时是直径，为三角形或四边形时是最短一边的长度，为五边形以上的多边形时是最长的对角线的长度，为除此以外的形状时是在底面10的最大长度。
图7是具有图3所示的微细结构7a的膜载体的沿着VII-VII线的向视截面图。如图3和图7所示，凸部8a的形状为圆锥时，凸部8a的底面10a的直径4a是圆锥的底面(圆)的直径。如图4所示，凸部8b的形状为正四角锥时，凸部8b的底面10b的直径4b是底面(正四边形)10b的边的长度。如图5所示，凸部8c的形状为正六角锥时，凸部8c的底面10c的直径4c是通过底面(正六边形)10c的中心的对角线的长度(最长的对角线的长度)。如图6所示，凸部8d的形状为横放的三角柱时，凸部8d的底面10d的直径4d是底面(长方形)10d的最短一边的长度(图6中，与液体试样的输送方向d垂直的方向的长度)。图8的(b)是具有图8的(a)所示的微细结构7e的膜载体的沿着A-A线的向视截面图。如图8所示，凸部8e的形状为圆柱时，凸部8e的底面的直径4e为圆柱的底面(圆)的直径。
构成上述微细结构7的凸部8的高度6优选为10μm以上且500μm以下、更优选为15μm以上且500μm以下。凸部8的高度6在多个凸部8之间可以在该范围变化(还可以彼此不同)。凸部8的高度6为10μm以上时，流路2的体积增大，液体试样能在更短时间内展开。凸部8的高度6为500μm以下时，能够减少制作微细结构7的时间和成本，微细结构7的制作变得更容易。
凸部8的高度6定义为与平坦部9垂直的方向上的凸部8的最大长度。如图3和图7所示，凸部8a的形状为圆锥时，凸部8a的高度6a是与平坦部9垂直的方向上的凸部8a的最大长度(圆锥的高度)。如图4所示，凸部8b的形状为四角锥时，凸部8b的高度6b是与平坦部9垂直的方向上的凸部8b的最大长度(四角锥的高度)。如图5所示，凸部8c的形状为六角锥时，凸部8c的高度6c是与平坦部9垂直的方向上的凸部8c的最大长度(六角锥的高度)。如图6所示，凸部8d的形状为横放的三角柱时，凸部8d的高度6d是与平坦部9垂直的方向上的凸部8d的最大长度(横放的三角柱的高度)。如图8所示，凸部8e为圆柱时，凸部8e的高度6e是与平坦部9垂直的方向上的凸部8e的最大长度(圆柱的高度)。
对于相邻的微细结构之间的平均水平距离，在微细结构如锥体、半球、半椭圆体等那样相邻的微细结构之间(例如，凸部8之间)的水平距离根据凸部8的高度而变化时，如图3～7所示，是相邻的微细结构之间的最远的水平距离(也可以是最接近中心之间的距离)5A与相邻的微细结构之间的最近的水平距离5B的平均值(5A+5B)/2。
另外，对于相邻的微细结构之间的平均水平距离，微细结构不会如柱体那样相邻的微细结构之间的水平距离根据高度而变化时，如图8(凸部8为圆柱体)的相邻的微细结构之间的间隙的距离5C所示，是各微细结构(各凸部8)的间隙的距离5C。
相邻的微细结构之间的平均水平距离与颗粒的粒径相比可以是3倍以上或4倍以上，可以是600倍以下或500倍以下。相邻的微细结构之间的平均水平距离为颗粒粒径的3倍以上时，可进一步抑制由颗粒阻力导致的液体试样的流动停滞、无法用作试剂盒的风险。
相邻的微细结构之间的平均水平距离可以是1.5μm以上、可以是2.0μm以上或2.5μm以上，可以是300μm以下、250μm以下或200μm以下。相邻的微细结构之间的平均水平距离为300μm以下时，可抑制由液体试样与流路的接触面积减少导致的毛细管力的减少，可进一步抑制无法移动液体试样的风险。
相邻的微细结构之间的平均水平距离优选为颗粒粒径的3倍以上且300μm以下，更优选为颗粒粒径的4倍以上且300μm以下。
本实施方式的液体试样检测试剂盒18的微细结构7和膜载体3可以由热塑性塑料形成。换言之，通过对由热塑性塑料形成的膜状的基材进行加工，从而能够制作具有微细结构7的膜载体3。作为加工方法，例如可列举出：热压印、UV压印、注射成型、蚀刻、光刻、机械切削、激光加工等。其中作为廉价地实施精密的加工的方法，对热塑性塑料进行的热压印是适合的。作为热塑性塑料，可列举出：聚酯系树脂、聚烯烃系树脂、聚苯乙烯系树脂、聚碳酸酯系树脂、氟系树脂和丙烯酸系树脂等，具体而言，可以使用聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、环烯烃聚合物(COP)、聚丙烯(PP)、聚苯乙烯(PS)、聚碳酸酯(PC)、聚偏氟乙烯(PVDF)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)等各种种类的物质。
压印、注射成型这样的使用了模具的加工方法的情况下，对于锥体而言，与底面相比上部细，因此与制作相同底面的柱体相比，可以减少制作模具时削掉的体积，能够廉价地制作模具。在此情况下，能够更廉价地进行液体试样中的被检测物质的检测。
标记物由颗粒和与该颗粒结合的抗体或抗原构成。标记物可以借助抗体或抗原而与被检测物质结合。
标记物可以设置于检测区3y的上游侧(滴加区3x与检测区3y之间(还包括滴加区3x))的流路上的至少一部分。标记物可以设置于滴加区3x的至少一部分，还可以设置于整个滴加区3x上。另外，标记物还可以与用于检测试剂盒18的构件一起设置于流路2。与被检测物质反应(结合)的标记物利用检测物质(通过检测物质与被检测物质反应(结合))而保持于检测区3y。由此，产生检测区3y中的颜色变化(通过标记物进行的显色)。
抗体或抗原可以是结合片段。结合片段是指能与被检测物质特异性结合的片段，例如，是指抗体的抗原结合片段或抗原的抗体结合片段。
作为颗粒，例如可列举出：胶体颗粒、胶乳颗粒等。颗粒可以具有磁性或荧光发光性。作为胶体颗粒，可列举出：金胶体颗粒、铂胶体颗粒的金属胶体颗粒等。从粒径控制、分散稳定性和结合容易性方面考虑，颗粒优选为胶乳颗粒。作为胶乳颗粒的材料，没有特别限定，优选聚苯乙烯。
从可视性方面考虑，颗粒优选为着色颗粒或荧光颗粒，更优选为着色颗粒。着色颗粒只要是能通过肉眼检测出颜色的物质即可。荧光颗粒只要含有荧光物质即可。颗粒可以是着色胶乳颗粒或荧光胶乳颗粒。颗粒为着色胶乳颗粒时，上述颜色变化可通过目视来适宜地判定。另外，颗粒为荧光胶乳颗粒时，上述颜色变化可通过测定荧光强度来适宜地判定。
颗粒的粒径为500nm以上且100μm以下。颗粒的粒径可以是600nm以上、800nm以上、1μm以上、1.2μm以上、1.5μm以上、2μm以上或2.5μm以上，可以是80μm以下、60μm以下、50μm以下、20μm以下、10μm以下、5μm以下。颗粒的粒径优选为600nm以上且80μm以下、800nm以上且60μm以下、1μm以上且50μm以下、1.2μm以上且20μm以下或2μm以上且10μm以下。小于500nm时，颗粒被固定化在检测区3y时的颜色变化小，有检测灵敏度降低的可能性。大于100μm时，由于颗粒阻力而有液体试样的流动停滞、无法用作试剂盒的可能性。
粒径是指利用动态光散射法测得的颗粒直径。对于动态光散射法，例如记载于专利第5147011号公报和Beckman Coulter,Inc.的网页(“动态光散射法的测定原理”、<URL:https://beckman.jp/column/particle/m_principle/>)中。
从能够进行灵敏度更高的检测方面考虑，颗粒优选组合粒径不同的颗粒。本发明人等推测其理由如下。由于粒径不同而使与微细结构接触时的检测物质的接触面积不同，因此抗原抗体反应所需的时间不同。反应时间受到液体试样流速的影响，进而流速根据距离流路中的底面的高度而变化。由于根据粒径不同而容易与检测物质发生反应的流速不同，因此容易附着于微细结构的高度不同。其结果，在微细结构上展开多种颗粒时，分成容易附着于结构上部的颗粒和容易附着于下部的颗粒，因此总附着面积比仅展开1种颗粒时有所增大。因此容易检测被检测物质且使灵敏度提高。
优选使用多种粒径不同的颗粒，更优选使用粒径不同的2种颗粒。在使用粒径不同的2种颗粒的情况下，在将粒径小者的颗粒设为P1、将粒径大者的颗粒设为P2时，其质量比(P1/P2)优选为10/90～90/10，更优选为30/70～70/30，进一步优选为50/50。
如以上说明所述，膜载体3具备：设置于膜载体3的一面上的微细结构7；由微细结构7形成的、输送液体试样的流路2；以及以能与被检测物质反应的方式设置于膜载体3上、具有颗粒和与该颗粒结合的抗体或抗原的标记物，颗粒的粒径为500nm以上且100μm以下。膜载体3可以是检测液体试样中的被检测物质的液体试样检测试剂盒18用的膜载体3。
本实施方式的液体试样检测试剂盒18中，在膜载体3所具有的检测区3y中，在检测出被检测物质时显示出颜色变化。颜色变化可以是利用光学方法能确认的颜色变化。
作为上述光学方法，可列举出主要通过目视进行判定和测定荧光强度的两种方法。在通过目视进行判定的情况下，优选利用CIE1976L*a*b*颜色空间的色度体系测定检测前和检测后的颜色时的、产生2个色调刺激之间的色差(JIS Z8781-4：2013中记载的ΔE)为0.5以上那样的颜色变化。该色差为0.5以上时，容易通过目视确认颜色的不同。在测定荧光强度来进行判定的情况下，优选产生以下那样的颜色变化：检测区3y的荧光强度(Fl1)、与跟检测区3y相邻的上游区域和下游区域的荧光强度(Fl2)之比(Fl1/Fl2)＝10/1以上。该比为10/1以上时，信号与噪声的分离变得容易。
为了在本实施方式的液体试样检测试剂盒18中制作检测区3y，在一个实施方式中，在流路2的至少一部分固定化有检测物质。即，在检测区3y固定化有检测被检测物质的检测物质。在检测区3y中的颜色变化是被检测物质通过检测物质(与检测物质反应)保持于检测区3y而产生的。
换言之，液体试样检测试剂盒18的制造方法具备如下工序：在检测区3y固定通过将被检测物质保持于检测区3y而使之产生颜色变化的检测物质。从能够将检测物质(试剂)更有效地固定化在检测区3y的观点出发，可以对膜载体3中设置检测区3y的部位预先实施表面处理。
作为上述表面处理的方法，没有任何限定，可以使用例如UV照射、UV/臭氧处理、各种等离子体处理、通过3-氨基丙基三乙氧基硅烷、戊二醛进行的表面修饰等各种方法。
本实施方式中，作为上述检测物质(试剂)，例如可列举出抗体。抗体是与被检测物质发生抗原抗体反应的抗体，可以是多克隆抗体或单克隆抗体。
检测区3y中的颜色变化可以是通过具有颗粒和与该颗粒结合的抗体或抗原的标记物而产生的。颜色变化例如通过标记物被检测物质(与检测物质反应(结合))而保持于检测区3y而显色来产生。
本实施方式的一个方案的液体试样的检测方法是使用检测试剂盒18的检测方法。
使用检测试剂盒18的液体试样的检测方法可以具备如下工序：将液体试样及能与液体试样中的被检测物质特异性结合的标记物混合来制备混合液体试样(经混合的液体试样)，使被检测物质与标记物相互结合的工序；将混合液体试样滴加至设置于膜载体3的滴加区3x的工序；通过微细结构7，将混合液体试样从滴加区3x向检测区3y输送的工序；对检测区3y中的颜色变化(标记物的显色)进行检测的工序。
另外，例如上述检测方法可以具备如下工序：将液体试样滴加至膜载体3的表面上的滴加区3x的工序；通过形成于膜载体3的表面的微细结构7(多个凸部8)所具有的毛细管作用，借助微细结构7将液体试样从滴加区3x向检测区3y输送的工序；在输送过程中，借助上述抗体或抗原使液体试样中的被检测物质与标记物结合，进而使被检测物质与固定于检测区3y的试剂结合来检测检测区3y中的颜色变化(光学地判定颜色变化的有无)的工序。
在使上述检测方法的被检测物质与标记物相互结合的工序中，将液体试样与标记物混合的方法没有特别限制。可以是例如在加入了标记物的容器中添加液体试样的方法，或可以是例如将包含标记物的液体与液体试样混合。另外可以是例如在加入了液体试样的容器的滴加口处夹持过滤器，将标记物固定化在该过滤器中。
实施例
以下对本实施方式进行具体说明，但本实施方式不限定于这些实验例。
[实验例1]
＜模具的准备＞
通过激光加工和机械切削来制作模具。该模具为铝合金A5052制。对于该模具的中心部，以如图3那样的三角阵列形式在3cm×3cm的范围内加工了径(直径)为25μm、最接近中心之间的距离(最远的水平距离)为30μm、相邻的微细结构之间的最近的水平距离(最近的水平距离)为5μm、平均距离为17.5μm、深度为30μm的圆锥型的凹部。
针对上述模具的凹凸面，为了容易且可靠地进行转印时的模具与热塑性塑料的剥离，实施了脱模处理。脱模处理的方法通过在Daikin Industries,Ltd.制OPTOOL HD-2100TH中浸渍约1分钟，进行干燥后静置一夜来进行。
＜微细结构的转录＞
使用如上所述得到的模具，在热塑性塑料上转印了微细结构。作为热塑性塑料，使用聚苯乙烯(DENKA Company Limited制Denka styrene sheet、膜厚度300μm)。作为加工方法，使用热压印，装置使用SCIVAX公司制X-300。成型温度为120℃，施加压力为5.5MPa，进行了10分钟转印。转印后在施加压力的状态下将热塑性塑料和模具冷却至80℃，然后通过排除压力而制作了膜载体。
制作的膜载体中，将最远的水平距离、最近的水平距离、平均距离、凸部的直径、凸部的高度示于表1。凸部为圆锥。除微细结构(凸部)的高度之外的膜载体的厚度为0.2mm。
＜检测区的制作＞
在距离如上所述制作的膜载体的下端0.6cm和1.0cm的位置涂布抗A型流感NP抗体悬浮液、以及抗B型流感NP抗体悬浮液各3cm(涂布量为各3μL)、在温风下充分干燥，固定化了检测物质。
＜标记物质的组件＞
使用纯化抗A型流感病毒NP抗体(与上述不同的抗体)和纯化抗B型流感病毒NP抗体(与上述不同的抗体)。在抗A型流感病毒NP抗体上通过共价键标记粒径0.2μm的红色胶乳颗粒(SC-042-R聚苯乙烯胶乳颗粒着色胶乳颗粒JSR Life Sciences Corporation制)，以胶乳颗粒的浓度为0.025质量体积％(w/v％)的方式悬浮在包含糖、表面活性剂和蛋白质的Tris缓冲液中，进行超声波处理而制备了经充分分散悬浮的抗A型标记物。同样地制备了在抗B型流感病毒NP抗体上标记了蓝色胶乳颗粒的抗B型标记物。
将抗A型标记物与抗B型标记物混合，在大小为3cm×1cm的玻璃纤维(33GLASSNO.10539766Schleicher&Schuell制)上涂布每1平方厘米为50μL的量，在温风下充分干燥，制作了标记物垫。然后，在制作的膜载体的端部仅2mm重叠标记物质垫，用切割刀裁切成宽度5mm的短条而制作了经一体化的液体试样检测试剂盒。
＜检测评价＞
在如上所述制作的液体试样检测试剂盒的端部滴加液体试样100μL。液体试样使用DENKA SEIKEN Co.,Ltd.制Quick Navi-Flu中附带的检测体悬浮液作为稀释溶液。将A型流感病毒A/Beijing/32/92(H3N2)的稀释倍率由2×104扩大时，求出试验开始10分钟后无法目视观察到着色线的有无的稀释倍率(能目视判定A型的极限倍率)。求出在以该稀释倍率的1/2的稀释倍率进行检测时，从试验开始至着色线的颜色的深度达到稳定所需的时间(A型的深度达到稳定所需的时间)作为检测时间。将其结果示于表1～2。
在如上所述制作的液体试样检测试剂盒的端部滴加液体试样100μL。液体试样使用DENKA SEIKEN Co.,Ltd.制Quick Navi-Flu中附带的检测体悬浮液作为稀释溶液。将B型流感病毒B/Shangdong/7/97的稀释倍率由2×103扩大时，求出试验开始10分钟后无法目视观察到着色线的有无的稀释倍率(能目视判定B型的极限倍率)。求出在以该稀释倍率的1/2的稀释倍率进行检测时，从试验开始至着色线的颜色的深度达到稳定所需的时间(B型的深度达到稳定所需的时间)作为检测时间。将其结果示于表1。
表1中的检测时间是指：A型的深度达到稳定所需的时间与B型的深度达到稳定所需的时间的平均值。
基于能目视判定的极限倍率进行的综合评价基于以下的基准进行评价。将结果示于表1。
A：能目视判定的极限倍率为7×103以上且检测时间为7分钟以下的情况。
B：不属于A、C和D的情况。
C：能目视判定的极限倍率大于3×103且为4×103以下或检测时间为10分钟以上的情况。
D：能目视判定的极限倍率为3×103以下的情况。
[实验例2]
对于实验例1中的微细结构，将胶乳粒径设为200μm，除此以外以与实验例1同样的条件进行实验。对于制作的膜载体，凸部为圆锥，将最远的水平距离、最近的水平距离、平均距离、凸部的直径和凸部的高度示于表中。
[实验例3]
将实验例1中的胶乳粒径设为0.5μm，除此以外以与实验例1同样的条件进行实验。对于制作的膜载体，凸部为圆锥，将最远的水平距离、最近的水平距离、平均距离、凸部的直径和凸部的高度示于表中。
[实验例4]
将实验例1中的胶乳粒径设为1μm，除此以外以与实验例1同样的条件进行实验。对于制作的膜载体，凸部为圆锥，将最远的水平距离、最近的水平距离、平均距离、凸部的直径和凸部的高度示于表中。
[实验例5]
将实验例1中的胶乳粒径设为5μm，除此以外以与实验例1同样的条件进行实验。对于制作的膜载体，凸部为圆锥，将最远的水平距离、最近的水平距离、平均距离、凸部的直径和凸部的高度示于表中。
[实验例6]
对于实验例1中的微细结构，制成直径为80μm、最远的水平距离为100μm、最近的水平距离为20μm、平均距离为60μm、深度为100μm的圆锥型的凹部，进而将胶乳粒径设为1μm，除此以外以与实验例1同样的条件进行实验。对于制作的膜载体，凸部为圆锥，将最远的水平距离、最近的水平距离、平均距离、凸部的直径和凸部的高度示于表中。
[实验例7]
对于实验例1中的微细结构，制成直径为80μm、最远的水平距离为100μm、最近的水平距离为20μm、平均距离为60μm、深度为100μm的圆锥型的凹部，进而将胶乳粒径设为5μm，除此以外以与实验例1同样的条件进行实验。对于制作的膜载体，凸部为圆锥，将最远的水平距离、最近的水平距离、平均距离、凸部的直径和凸部的高度示于表中。
[实验例8]
对于实验例1中的微细结构，制成直径为80μm、最远的水平距离为100μm、最近的水平距离为20μm、平均距离为60μm、深度为100μm的圆锥型的凹部，进而将胶乳粒径设为20μm，除此以外以与实验例1同样的条件进行实验。对于制作的膜载体，凸部为圆锥，将最远的水平距离、最近的水平距离、平均距离、凸部的直径和凸部的高度示于表中。
[实验例9]
对于实验例1中的微细结构，制成直径为300μm、最远的水平距离为450μm、最近的水平距离为150μm、平均距离为300μm、深度为450μm的圆锥型的凹部，进而将胶乳粒径设为5μm，除此以外以与实验例1同样的条件进行实验。对于制作的膜载体，凸部为圆锥，将最远的水平距离、最近的水平距离、平均距离、凸部的直径和凸部的高度示于表中。
[实验例10]
对于实验例1中的微细结构，制成直径为300μm、最远的水平距离为450μm、最近的水平距离为150μm、平均距离为300μm、深度为450μm的圆锥型的凹部，进而将胶乳粒径设为20μm，除此以外以与实验例1同样的条件进行实验。对于制作的膜载体，凸部为圆锥，将最远的水平距离、最近的水平距离、平均距离、凸部的直径和凸部的高度示于表中。
[实验例11]
对于实验例1中的微细结构，制成直径为300μm、最远的水平距离为450μm、最近的水平距离为150μm、平均距离为300μm、深度为450μm的圆锥型的凹部，进而将胶乳粒径设为100μm，除此以外以与实验例1同样的条件进行实验。对于制作的膜载体，凸部为圆锥，将最远的水平距离、最近的水平距离、平均距离、凸部的直径和凸部的高度示于表中。
[实验例12]
实验例1中，将悬浮了粒径0.5μm的胶乳颗粒0.025w/v％的溶液与悬浮了粒径1μm的胶乳颗粒0.025w/v％的溶液等量混合，使用该溶液来制作标记物垫，除此以外以与实验例1同样的条件进行实验。对于制作的膜载体，凸部为圆锥，将最远的水平距离、最近的水平距离、平均距离、凸部的直径和凸部的高度示于表中。
[实验例13]
实验例1中，将悬浮了粒径1μm的胶乳颗粒0.025w/v％的溶液与悬浮了粒径5μm的胶乳颗粒0.025w/v％的溶液等量混合，使用该溶液制作标记物垫，进而将微细结构制成直径为80μm、最远的水平距离为100μm、最近的水平距离为20μm、平均距离为60μm、深度为100μm的圆锥型的凹部，除此以外以与实验例1同样的条件进行实验。对于制作的膜载体，凸部为圆锥，将最远的水平距离、最近的水平距离、平均距离、凸部的直径和凸部的高度示于表中。
[实验例14]
实验例1中，将悬浮了粒径5μm的胶乳颗粒0.025w/v％的溶液与悬浮了粒径20μm的胶乳颗粒0.025w/v％的溶液等量混合，使用该溶液制作标记物垫，进而将微细结构制成制成直径为300μm、最远的水平距离为450μm、最近的水平距离为150μm、平均距离为300μm、深度为450μm的圆锥型的凹部，除此以外以与实验例1同样的条件进行实验。对于制作的膜载体，凸部为圆锥，将最远的水平距离、最近的水平距离、平均距离、凸部的直径和凸部的高度示于表中。
[实验例15]
将实验例1中的胶乳粒径设为0.4μm，除此以外以与实验例1同样的条件进行实验。对于制作的膜载体，凸部为圆锥，将最远的水平距离、最近的水平距离、平均距离、凸部的直径和凸部的高度示于表中。
[实验例16～27]
将所使用的颗粒由着色胶乳颗粒变更为荧光胶乳颗粒(micromer-F荧光胶乳颗粒材料聚苯乙烯Corefront Corporation制)，求出在试验开始10分钟后无法通过免疫色谱读数仪(C11787Hamamatsu Photonics K.K.制)读取着色线的有无的倍率(能判定荧光的极限倍率)、即S/N比显示出10以下的倍率。除此以外的内容与实验例3～14同样地进行。对于制作的膜载体，将最远的水平距离、最近的水平距离、平均距离、荧光胶乳颗粒的粒径(荧光胶乳粒径)、凸部的直径和凸部的高度示于表2。
基于能判定荧光的倍率进行的综合评价基于以下的基准进行评价。将结果示于表2。
A：能判定荧光的倍率为5×104以上的情况。
B：不属于A和C的情况。
C：能判定荧光的倍率为1×104以上且2×104以下的情况。
[表1]
[表2]
由表1～2的结果示出：通过本实施方式的液体试样检测试剂盒通过使流路中的微细结构的尺寸及与其对应的标记物展开，从而能够实施高灵敏度的检测。颗粒的粒径小时，极限倍率变小且灵敏度小(实验例1、实验例15)。颗粒的粒径大时，未能展开标记物而无法进行检测(实验例2)。
产业上的可利用性
本实施方式的目的在于提供一种检测试剂盒，其在能够光学地确认检测出被检测物质的免疫色谱法中，能进行高灵敏度的判定。本实施方式的液体试样检测试剂盒能够廉价地实施高灵敏度的检测，因此对于可一次性使用的POCT试剂是有用的。
附图标记说明
2 流路
3 设置有微细结构的膜载体
3x 滴加区
3y 检测区
4、4a、4b、4c、4d、4e 凸部的底面中的代表长度(凸部的底面的直径)
5A 相邻的微细结构之间的最远的水平距离(最接近中心之间的距离)
5B 相邻的微细结构之间的最近的水平距离(最接近微细结构之间距离)
5C 相邻的微细结构之间的间隙的距离
6、6a、6b、6c、6d 凸部的高度
7、7a、7b、7c、7d、7e 微细结构
8、8a、8b、8c、8d、8e 凸部
9 平坦部
10、10a、10b、10c、10d 凸部的底面
18 液体试样用的检测试剂盒
18a 壳体
18b 第一开口部
18c 第二开口部
d 液体试样的流动方向(输送方向)

Claims (8)

1.一种膜载体，其具备流路，
在所述流路的底面设置有微细结构，
在所述流路上的至少一部分配置有结合了抗体或抗原的颗粒，所述颗粒的粒径为500nm以上且100μm以下。
2.根据权利要求1所述的膜载体，其中，所述微细结构的相邻的结构之间的平均水平距离为所述颗粒的粒径的3倍以上且300μm以下。
3.根据权利要求1或2所述的膜载体，其中，所述颗粒为选自由着色胶乳颗粒和荧光胶乳颗粒组成的组中的1种以上。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的膜载体，其中，所述膜载体为检测液体试样中的被检测物质的检测试剂盒用的膜载体，
所述抗体和所述抗原与所述液体试样中的被检测物质特异性反应。
5.根据权利要求4所述的膜载体，其中，所述膜载体具有检测所述液体试样中的被检测物质的检测区。
6.根据权利要求5所述的膜载体，其中，所述检测区在检测出所述被检测物质时显示出颜色变化。
7.一种液体试样检测试剂盒的制造方法，其具备如下工序：在权利要求6所述的膜载体的所述检测区固定通过将所述被检测物质保持于所述检测区而产生所述颜色变化的检测物质。
8.一种液体试样检测试剂盒，其具有权利要求1～6中任一项所述的膜载体。
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