JPH06500087A - 新規のポリアミン結合オリゴヌクレオチド - Google Patents

新規のポリアミン結合オリゴヌクレオチド

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JPH06500087A JP3513696A JP51369691A JPH06500087A JP H06500087 A JPH06500087 A JP H06500087A JP 3513696 A JP3513696 A JP 3513696A JP 51369691 A JP51369691 A JP 51369691A JP H06500087 A JPH06500087 A JP H06500087A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規のポリアミン結合オリゴヌクレオチド発明の分野 本発明は、治療法の分野に関し、特に、アンチセンス療法による感染の治療に関 する０本発明は、更に、遺伝子発現の分野に関する。アンチセンス療法において 有用である新規のポリアミン結合ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドを提供 する。これらのオリゴヌクレオチドは細胞の取込みを増大させ、そしてその結果 として生物学的および治療学的活性を増大させた。更に、本発明は、新規のポリ アミン結合ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドの合成法を提供する。
発明の背景 大部分の疾患状態を含む哺乳動物における大部分の身体的状態かタンパク質によ って影響されていることは周知である。直接的にまたはそれらの酵素機能を介し て作用するこのようなタンパク質は、主要な割合で動物およびヒトにおける多く の疾患の一因となっている。古典的治療法は、概して、このようなタンパク質の 疾患を引き起こす機能または疾患を強力にする機能を調節するための研究におい て該タンパク質との相互作用に関心か向けられてきた。しかしながら、近年、こ のようなタンパク質の実際の産生を、それらの合成を支配する分子である細胞内 ＲＮＡとの相互作用によって調節する試みがなされた。これらの相互作用は、相 補的「アンチセンス」オリゴヌクレオチドまたはそれらの類似体かワトソン・ク リック塩基対相互作用によるような配列特異的様式で細胞内ＲＮＡに対して結合 することを必要とした。
アンチセンスオリゴヌクレオチドの薬理学的活性並びに他の治療法は、特定の細 胞内標的でのこれらの物質の有効濃度に影響を及ぼす多数の因子に依存する。
一つの重要な因子はヌクレアーゼ存在下におけるオリゴヌクレオチドの安定性で ある。もう一つの重要な因子は、疾患経過に関係した特定の細胞の原形質膜を通 過するアンチセンス化合物の能力である。
細胞膜は、小さい非イオン性の親油性化合物に対して自由に透過性であり且つ大 部分の天然代謝生成物および治療薬に対して本来的に透過性である脂質タンパク 質二重層から成る、ウィルソン（Ｗｉ　Ｉ　５ｏｎ）、Ｄ、Ｂ、、Ａｎｎ、Ｒｅ ｖＢｉｏｃｈｅｍ、４７　：　９３３〜９６５　（１９７８）、培養された哺乳 動物細胞における天然のおよび修飾されたオリゴヌクレオチドの生物学的および 抗ウイルス性作用は十分に実証されており、これらの物質は膜に浸透してそれら の細胞内標的に到達することかできると考えられる。ＨＬ−６０、シリアンハム スター（Ｓｙｒｉａｎ　Ｈａｍｓｔｅ’ｒ）″ｍ維芽細胞、Ｕ９３７、Ｌ９２９ 、ＣＶ−１およびＡＴＨ８細胞を含む種々の哺乳動物細胞中へのアンチセンス化 合物の取込みは、天然オリゴヌクレオチドおよびヌクレアーゼ耐性類似体、例え ば、アルキルトリエステル［ミラー（Ｍｉ　ｌ　１ｅｒ）、Ｐ、Ｓ、、ブライタ マン（Ｂｒａｉｔｅｒｍａｎ）、Ｌ、Ｔ、およびＴｓ′Ｏ，Ｐ、Ｏ，Ｐ、。
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　工６　：１９８８〜１９９６　（１９７７）コ；メ チルホスホネート［マークス・セクラ＜Ｍａｒｃｕｓ−３ｅｋｕｒａ）、Ｃ，Ｈ ，。
ワーナー（Ｗｏｅｒｎｅｒ）、Ａ、Ｍ、、シノズカ（Ｓｈｉ　ｎｏｚｕｋａ）、 Ｋ。
Ｓ、、マクバーランド（ＭｃＰａｒ　１ａｎｄ）、に、Ｂ、、　バイアマン（Ｈ ｙｅｒｍａｎ）、におよびＴｓ′Ｏ，Ｐ、Ｏ，Ｐ、。
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ　２０：１８７４〜１８８０（１９８１）］；およびホ スホロチオエート［セルノ（Ｃｅｒｕｚｚｉ）、Ｍおよびトレーパー（Ｄｒａｐ ｅｒ）、に、、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ　８：８１ ５〜８１８（１９８９）；ミラー、ｐ、ｓ、。
ブライタ？ン、Ｌ、Ｔ、およびＴｓ′Ｏ，Ｐ、Ｏ，Ｐ、。
Ｂｉｏｃｈｅｍｉ　５ｔｒｙ　上６　：１９８８〜１９９６　（１９７７）およ びローフ（Ｌｏｋｅ）、Ｓ、Ｌ、−スタイン（Ｓｔｅｉ　ｎ）、Ｃ，、ザング（ Ｚｈａｎｇ）、Ｘ、Ｈ，、エイビガン（Ａｖｉｇａｎ）、Ｍ、、コーエン（Ｃｏ ｈｅｎ）、Ｊ、およびネッカーズ（Ｎｅｃｋｅｒｓ）、Ｌ、Ｍ、。
Ｃｕｒｒ、Ｔｏｐ、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、１４１：２８２〜２ ８９　（１９８８）］を用いて研究された。
ホスホロチオエートは、各リン酸結合の酸素原子か硫黄で置換されているオリゴ ヌクレオチド類似体て゛ある。全体の電荷は保持され、したかって、それらはホ スホジエステルオリゴヌクレオチドとの関係において同等であるか、この種類の 類似体のいくつかの性質は、それらを他の修飾化合物よりも興味深いものにする 。
これらには、化学合成の容易さ、十分な水への溶解性、比較的高いヌクレアーゼ 耐性および相補的ＤＮＡまたはＲＮＡ９を有する安定な二重らせんを形成する能 力かある。しかしながら、ホスホロチオエートは、ローフ（Ｌｏｋｅ）ら、Ｐｒ ｏｃ、Ｎａｔ　１．Ａｃａｄ、Ｓｃ　ｉ、Ｕ、Ｓ、Ａ、８６　：　３４７３〜３ ４７８（１９８９）によって天然化合物に関して同時に研究されており、それら はそれらのヌクレアーゼ耐性ゆえに有用であることかできるので、それらはそれ らの天然オリゴヌクレオチド対応物はど効率よく内在化＜１ｎｔｅｒｎａｌｉｚ ｅｄ）されていない。
ヌクレオチド化学の進歩により、オリゴヌクレオチドの３′および５′末端に官 能基を結合させて、特定の細胞種での細胞の取込みを増大させることか可能にな った。従来の研究では、アジアログリコプロティン−ポリ（Ｌ−リシン）結合体 と複合したプラスミドＤＮＡは、ガラクトース末端のアシアログリコプロティン に対する独特の細胞表面受容体を含む肝細胞を標的とすることができることか示 された、ウー（Ｗｕ）、Ｇ、Ｙ、およびウー（Ｗｕ）、Ｃ，Ｈ，。
旦土立立江立匹１且旦二ヱ　λ７：８８７〜８９２　（１９８８）、　他（ｆ） グルー７”は、５′結合アルキル化剤および３′結合コレステロール残基を有す るオリゴデオキシリボヌクレオチドを合成し、そしてこれらの修飾オリゴヌクレ オチドが、ステロイド残基不含の対照化合物よりも効率よく細胞中に取込まれる ことを確認した、シン（Ｚｏｎ）、Ｇ、　、念上上盈立亘且旦工Ｘ旦且旦土且旦 工土旦旦互二Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ　Ｔｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　Ｇｅｎｅ旦五 三ニ１且旦土ｏｎ　２３４〜２４７．Ｊ、Ｓ、コーエン（Ｃｏｈｅｎ）監修（Ｃ ＲＣプレス（Ｐｒｅｓｓｉボカ・ラドン、ＦＬ、１９８９）、レツインガ−（Ｌ ｅｔｓｉｎｇｅｒ）ら、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ　１．Ａｃａｄ、Ｓｃ　ｉ、Ｕ、Ｓ。
Ａ、８６：６５３〜６５６　（１９８９）では、更に、コレステリル結合ホスホ ロチオエートを合成しており、その抗ＨＩＶ活性は同一配列を有する天然オリゴ ヌクレオチドよりも有意に大きい。更に別の修飾としては、ポリ（Ｌ−リシン） のみに対するオリゴヌクレオチドの結合がある、ステイーブンマン（Ｓｔｅｖｅ ｎｓｏｎ）、Ｍ、およびアイヴアセン（Ｉｖｅｒｓｅｎ）、Ｐ、Ｌ。
、、Ｊ、Ｇｅｎ、Ｖｉ　ｒｏ　１．７０　：　２６７３〜２６８２　＜１９８９ ）およびルメートル（Ｌｅｍａｉｔｒｅ）、Ｍ、　、ベイナート（Ｂａｙｎａｒ ｄ）、Ｂ、およびルブリュ−（ＬｅＢｌｅｕ）、Ｂ、、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａ ｃａｄ、Ｓｃｉ。
Ｕ、Ｓ、Ａ、８４　：　６４８〜６５２　（１９８７）、この修飾は、おそらく は、多階イオン性ポリ（Ｌ−リシン）によって与えられた増大した細胞の取込み ゆえに、研究された化合物の抗ウィルス活性を増大させた。
従来入手可能なアンチセンスオリゴヌクレオチドの活性は、実際の治療、研究ま たは診断用に用いるのに十分ではなかった。この不十分の根拠はいくつか組合わ されていると考えられる、すなわち、（１）標的ＲＮＡの二次および三次構造の 不完全な理解、（２）デリバリ−および取込みの低百分率、（３）他の細胞性成 分による反応性中枢の失活および（４）タンパク質産生の阻害に対する化学量論 的条件の必要性である。
化学的修飾によるアンチセンスオリゴヌクレオチドの細胞の取込みの増大は明ら かな利点を有するであろう、更に、新規の修飾は、新規の化合物の増大した親油 性、一層大きい保持および増大した分布を導くことができる。特定の細胞内標的 部位でのオリゴヌクレオチドの濃度の増大は、望ましい効果を生じるのに少量の 薬剤しか必要がないので、結局はこれらの化合物の安全性および有効性を増大さ せることができる。
したがって、有効な治療および診断用アンチセンスの使用が可能であるオリゴヌ クレオチドおよびオリゴヌクレオチド類似体、具体的には、細胞中への輸送を促 進する官能基から成り、同時に、ヌクレアーゼ活性に対して野生種はど感受性で ないオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド類似体に対する必要性は長い 間感じられていたし、そしてなお続いている。この長い間感じられていた必要性 は、アンチセンスオリゴヌクレオチド療法および診断法の分野での先行研究によ って満たされなかった。
発明の要約 本発明により、細胞の取込みを増大させるように修飾されている新規の種類のア ンチセンスオリゴヌクレオチドを提供する。ポリアミンに対する直接結合によっ て修飾された少なくとも１個のヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドは、こ の目的を達成するのに有効であることか分かった。ヌクレオシドをその糖残基の ５′位でポリアミンに結合させるのが好ましい。本発明によるオリゴヌクレオチ ドは、ホスホロチオエートまたは池の主鎖が修飾された種であるように修飾され るのが好ましい、オリゴヌクレオチドは、好ましくは、長さが約５〜約５０核酸 塩基であることができる０本発明の好ましい実施態様により、オリゴヌクレオチ ドはＨＩＶゲノムのｔａｔ領域をコードする。他の好ましい実施態様により、Ｈ ＩＶゲノムのｔａｔ領域をコードする選択された配列はその５′末端にチミジン を有する。他の好ましいアンチセンスオリゴヌクレオチド配列としては、ヘルペ ス、パピローマおよび他のウィルスに相補的な配列かある。
ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドの５′末端で見出されるのか好ましい修 飾ヌクレオシドは、何等かのピリミジンまたはプリンであることかできる。しか しながら、本発明の好ましい実施態様は、修飾されたチミジンを５′末端に包含 する。
修飾ヌクレオシドは、その糖残基の５′位でヌクレオシドに結合したポリアミン 上の官能基のヌクレアーゼ耐性結合であるのが好ましい、ポリアミン官能基は、 第一アミン、ヒドラジン、セミカルバジン、チオセミカルバジンまたは類似の窒 素含有種を含むことができる。ポリアミンの好ましい立体配置は、ポリアミンの 末端の官能基に関して各アミン機能毎に対称的炭素スペース基を包含する。
修飾ヌクレオシドおよびポリアミン官能基間の結合は、概して、当該技術分野で 現在知られている官能付加基ではないのか好ましい０通常のホスホジエステル結 合よりもむしろ、付加が直接５′位で生じる。この結合は、それがヌクレアーゼ 耐性であるという理由で当該技術分野の現在の状況にまさる改良であるのみなら す、付加におけるオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド類似体へのこの 官能基の直接結合は、天然に存在するオリゴヌクレオチドに相対して優れた細胞 の取込みを与える。この優れた細胞の取込みは、ポリアミンを、オリゴヌクレオ チド結合体の糖−リン酸主鎖並びにポリアミン−オリゴヌクレオチドへテロ二本 鎖の主鎖に沿って逆に向けることができるので、ポリアミンがオリゴヌクレオチ ドの陰電荷を有する中和作用のためと考えられる。
本発明は、更に、このようなオリゴヌクレオチドを合成する方法、例えば、前述 の好ましい実施態様のものなどの適当な官能基と反応するように活性化すること ができる中間生成物の合成を含む経路に関する。これらの方法は、活性化が生じ る固体支持体を用いる。固体支持体のこのような使用は、ＤＮＡ合成機によるか または固体支持体の手動操作若しくはそれ以外によることができる。
発明の目的 本発明の主な目的は、アンチセンスオリゴヌクレオチド診断法、研究用試薬およ び治療法において用いるためのオリゴヌクレオチド類似体を提供することである 。
本発明の更に別の目的は、増大した細胞の取込みを有するヌクレアーゼ耐性オリ ゴヌクレオチド類似体を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、天然に存在するアンチセンスオリゴヌクレオチドよ りも治療学的に安全であり且つ有効性が大きいこのようなオリゴヌクレオチド類 似体を提供することである。
本発明の更にもう一つの目的は、固体支持体を用いる修飾オリゴヌクレオチドの 合成法を提供することである。
これらのおよび他の目的は、本明細書の論評から当業者に明らかになるものであ る。
図面の簡単な説明 図１は、本発明の実施において有用な若干のポリアミン官能基の合成に有用なあ る種の合成スキームのフローチャートである。
図２は、本発明において有用なポリアミン結合ホスホロチオエートオリゴヌクレ オチドの合成の一つの方法を示す。
発明の詳細な説明 従来入手可能なアンチセンスオリゴヌクレオチドの生物学的活性は、概して、実 際の治療、研究または診断に用いるのに十分ではなかった７本発明はそれ自体、 修飾された天然に存在するオリゴヌクレオチドおよび類似木並乙（にこのような 修飾を行うための方法を指示する。これらの修飾オリゴヌクレオチドおよびオリ ゴヌクレオチド類似体は、それらの天然に存在する対応物に相対して増大した生 物学的活性を示す。更に、これらの修飾は、当業者に一般的に知られている方法 方法論を用いて手動によって操作するかまたはＤＮＡ合成機と連結して用いるこ とかできる固体支持体を用いて行うことかできる。
本発明の文脈において、「オリゴヌクレオチドＪという用語は、本来のホスホジ エステル結合によって糖基を介して結合した天然に存在する複素環式塩基および フラノシル糖基から特異的配列で生成された複数の結合したヌクレオチジ単位を 意味する。これらのヌクレオチド巣位は、核酸塩基、例えば、グアニン、アデニ ン、シトシン、チミンまたはウラシルであることができる。糖基はデオキシリボ ースまたはりボーヌ糖であることができる。この用語は、天然に存在する種また は天然に存在するサブユニットから生成された合成種双方を意味する。
本発明に関連して用語を用いる場合の「オリゴヌクレオチド類似体」は、オリゴ ヌクレオチドと同様に機能するが、天然に存在する部分を有していない残基を意 味する。オリゴヌクレオチド類似体は、変更された糖残基または糖内結合、例え ば、ホスホロチオエートおよび当該技術分野で用いるのに知られている池の硫黄 含有種を有することができる。オリゴヌクレオチド類似体は、更に、特定のオリ ゴヌクレオチドをアンチセンス療法、診断用または研究用試薬に用いることを容 易にするために、変更された塩基巣位まなは本発明の精神と矛盾しない他の修飾 を含むことができる。
本発明により、概して、最終的に合成が調節さ？Ｌまたは完全に阻害されるタン パク質の産生に関ｒ系しているＤＮａまたはＲＮＡに対して相補的であるオリゴ ヌクレオチド配列か選択される６本発明の一つの好ましい実施態様は、ＨＩＶの ｔａｔ領域をコードするＤ　Ｎ　、Ａ　、：なはＲＮＡに対して相補的なアンチ センスオリゴヌクレオチド類似体である。ｅの好ましい実施態様はヘルペスおよ びパピローマウィルスに関するが、なお他は当業者に明らがである。
更に、本発明の好ましい実施態様により、ホスホロチオエート結合を、オリゴヌ クレオチドの糖リン酸主祭を通常含むホスホジエステル結合に代用する。これら のオリゴヌクレオチド類似体を、それらの末端の５′末端でヌクレオシドの付加 によって更に修飾するのが好ましいにのヌクレオシド類似体は修飾チミジンであ るのか最も好ましい。前記の修飾ヌクレオシドは、チミジンの糖残基の５′位で ・のような保護基の付加を更に含むことができる。本発明の一つの好ましい実施 態様による保護基は１．３−ジフェニルイミダゾリニル基である。
オリゴヌクレオチド類似体中に包含された修飾ヌクレオシド類似体を、窒素含有 官能基を有するそのｌｌｉ残基の５′位での保護基の置換によって更に修飾する のが好ましい、窒素含有官能基は、第一アミン、ヒドラジン、セミカルバジド、 チオセミカルバジドまたはアルデヒド性機能と反応することができる他の基など の末端官能基を有するポリアミンであるのが好ましいが、図１に示したようなポ リアミン８またはポリアミン１０の構造を有するポリアミンであるのが好ましい 。
窒素含有官能基と修飾ヌクレオシドのアルデヒド性基との反応後に、中間体シッ プ塩基（イミン）、ヒドラジンまたはセミカルバゾンを還元して置換アミン、ヒ ドラジンまたはセミカルバジドにする。最も好ましい窒素含有官能基は図１に示 したようなポリアミン１０の構造を育する。
したがって、好ましいポリアミンは、一般式％式％ （式中、Ｘは第一アミン、ヒドラジン、セミカルバジドまたはチオセミカルバジ ドであり且つｎは２〜６の整数である）を有する。
より一層好ましいポリアミンは、一般式ＨＮ（ＣＨ）　ＮＨ（ＣＨ）　ＮＨ（Ｃ Ｈ２）ｎＮＨ−２２ｎ　２ｎ （式中、ｎは２〜６の整数である） を有する。ｎは４であるのが好ましい。
理論に束縛されたくはないが、正に荷電しているポリアミンは、オリゴヌクレオ チドの陰電荷の糖−リン酸主鎖に沿って位置していると考えられる。この立体配 置は、オリゴヌクレオチドの陰電荷を中和し且つオリゴヌクレオチドの細胞透過 を増大させると考えられる。いくつかの最近の報告は、ポリアミンが主溝の塩基 対の末端に水素結合を生成することがあることを示唆した、ローフ（Ｌｏｋｅ） 、Ｓ、Ｌ、　、スタイン（Ｓｔｅ　ｉｎ）、Ｃ，Ａ、　、ザング（Ｚｈａｎｇ） 、Ｘ。
Ｈｌ、そり（Ｍｏｒｉ）、に、　、ナカニシ（Ｎａｋａｎｉｓｈｉ）、Ｍ、　、 スバシンギ（Ｓｕｂａｓｈｉ　ｎｇｈｅ）、Ｇ１、コーエン（Ｃｈｏｅｎ）、Ｊ 、Ｓ。
およびネッカース（Ｎｅｃｋｅｒｓ）、Ｌ、Ｍ、、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ　ｌ。
Ａｃａｄ、Ｓｃ　ｔ、Ｕ、Ｓ、Ａ、８６　：　３４７３〜３４７９　（１９８９ ）、この問題を避けるために、本発明は、ホスホジエステル結合を介するポリア ミンの結合を用いないのが好ましいが、その代わりにポリアミンを直接５′位に 結合させる。ホスホジエステル結合を結合リンカ−として除去し且つポリアミン を直接５′位に結合させることによって、オリゴヌクレオチド結合体の糖すン酸 主鋳並びにポリアミン−オリゴヌクレオチドへテロ二本鎖に沿った逆のポリアミ ン鎖を支配する強い性質が存在すると考えられる。
本発明の好ましい実施態様は、各アミン毎に約４個の炭素単位を有するポリアミ ンを用いる。炭素スペーサーは、アミン基との関係において種々の立体配置で配 列することができる。この配列は、オリゴヌクレオチドおよびそのヘテロ二本鎖 のポリアミンの部位存在を支配するのに有用であることができる。結合したオリ ゴヌクレオチドおよびそれらのへテロ二本鎖のある位置にポリアミンが存在する ように支配するこの能力は、オリゴヌクレオチド取込みおよび他のオリゴヌクレ オチドの性質に関係がある重要性を有すると考えられる。他の多数の炭素単位は 、本発明による好ましいポリアミンの窒素原子間に間隔を置くことができる。
当業者は、特定の状況に最適の立体配置を選択する場合に広範な許容範囲を有し 、例えば、２個、５個、６個または他の個数の炭素単位を用いることができる。
本発明のある態様により、図２は、修飾ホスホルアミダイトオリゴヌクレオチド 類似体の一つの化学合成法を示す。特に、図２は、１，３−ジフェニルイミダゾ リジン保護５′−アルデヒド性−３’−（２−シアノエチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプ ロピルホスホルアミジチル）チミジンの合成に関係した新規の方法を示す、この 塩基安定性のチミジン類似体を望ましいオリゴヌクレオチド配列の５′末端に置 き、必要ならば活性化して、第一アミン、ヒドラジン、セミカルバジドまたはチ オセミカルバジドなどのポリアミンを結合する。
図２で示した方法によって用いた出発物質は、ツイツテ−（Ｐｆｉｔｚｎｅｒ） およびモファット（Ｍｏｆｆａｔｔ）、フイツナー、に、Ｅ、ら、止工Ａｍｅｒ ｉｃａｎ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、８５：３０２７　（１９６３）の方法によってま たはその方法の明らかな変更によって高収率で製造することができるテオキシリ ホフラノシルまたはリボフラノシルヌクレオシドである。この方法は、３′−ア セチルチミジンの酸化反応を記載している。修飾されるヌクレオシドのアセチル 誘導体も、適当な出発物質であることができる。このようなアセチル誘導体は商 業的に入手することができるしまたは当業者に知られている方法を用いて三工程 法で製造してもよい。
このアセチル化法の第一工程は、ヌクレオシドをブロックするための塩化ｔ−ブ チルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳＣｌ　）と選択されたヌクレオシドとの反応で ある０次に、無水酢ａ（Ａｃ　Ｏ）を加えた後、Ｂ　ｕ　４　Ｆを加えて、選択 されたヌクレオシドの最終のアセチル誘導体を生成する０本発明の好ましい実施 態様により、この三工程法を用いてチミジン（出発物質）を３′−アセチルチミ ジンに変換する。或いは、市販の３′−アセチルチミジンを利用する。
続いて、３′−アセチルヌクレオシド（１４）をＤＭＳＯ／ＤＣＣで処理するこ とによって酸化した後、１．２−ジアニリノエタンで処理して３′−〇−アセチ ルー５′−デオキシー５′−（１，３−ジフェニルイミダシリン−２−イル）ヌ クレオシド（１６）を生成する。この保護基は塩基性条件に対して安定であるこ とが分かったし、そして弱酸を用いて加水分解してアルデヒドに戻すことができ る。この機能を達成するのに有用な、既存のまたはこれから発見される任意の基 を、本発明の実施にしたかって用いることかて゛きる。好ましい実施態様により 、３′−〇−アセチルー５′−デオキシー５′−（１，３−ジフェニルイミダシ リン−２−イル）チミジンは、３′−アセチルチミジンをＤＭＳＯ／ＤＣＣで処 理した後、１．２−アニリノエタンで処理することから得られる。
アセチル基の脱プロンキングに続いて、保護されたアルデヒド性ヌクレオシドを 標準法によってホスホルアミダイト（１８）に変換する６例えば、アセチル基は 、Ｎ　Ｈ３／’　Ｍ　ｅ　ＯＨを加えた後に、引き続きホスフィチルＣＩを加え ることによるホスフィチル化によって除去される。好ましい方法は、２−シアン エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホルアミタイトを加えることによる ホスフィチル化である６例えば、好ましい実施態様により、３′−〇−アセチル ー５′−デオキシー５′−（１，３−ジフェニルイミダシリン−２−イル）チミ ジンを脱ブロッキングした後、５′−デオキシ−５′−（ジフェニルイミダゾリ ン−２−イル）チミジン−２−シアノエチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルホスホル アミタイトに変換する。
別個に、予め選択された配列を有するホスホロチオエートオリゴヌクレオチドを 、前記で製造されたような特定の修飾ヌクレオシドに対応するヌクレオシドがオ リゴヌクレオチド配列中に包含される必要がある点まで、固体支持体上で５′方 向に延長する。修飾ヌクレオシドをその天然に存在する末端のヌクレオシド６二 代用して、オリゴヌクレオチド類似体（２０）を生じる。最も好ましくは、修飾 チミジンはその天然に存在する対応物を５′末端で置換する。
オリゴヌクレオチド合成法は、便宜上、既知のホスホルアミダイト方法論を用い る固相状態合成法によってＤＮＡ合成ｉまたはそれ以外で行うことかできる。
核酸合成機は商業的に入手可能であり、概して、それらの使用は、望まれること がある適度な長さのほとんど全部のオリゴヌクレオチドを生じるのに有効である と当業者によって理解される。このようなオリゴヌクレオチド鎖は、長さが約５ 〜約５０核酸塩基であることができる。このような官能基は８〜約４０塩基単位 を有するのが更に好ましく、約１２〜２０塩基単位を用いるのがより一層好まし い、現在のところ一約１５塩基単位を有する万すゴヌクレオチド類似体が、本発 明のある実施態様の実施に最もよいことか分かったと考えられている。
本発明の好ましい実施態様によると、ＨＩＶのｔａｔ領域は５′方向に延長され て、配列ＣＣＧＣＣＣＣＴＣＧＣＣＴＣＴＴＧＣＣＴを生じるか、それは、この 領域か、ｔａｔタンパク質の発現を阻害するのに最も強力な活性を有すると考え られるためである。本明細書中に参考として包含される、１９９０年５月１１日 出Ｈのおよび本発明の譲受人に譲渡された出願番号第５２１９０７号明細書を参 照されたい。次に、その配列を、５′末端のＴヌクレオチドを考慮するように、 ３種類の別のヌクレオチドをＴＣＧＣＣＧＣＣＣＣＴＣＧＣＣＴＣＴＴＧＣＣＴ に延長するのか好ましい。チミジン残基は前記に記載しなように、ジフェニルイ ミダゾリニルチミジンで置換された。
得られたホスホルアミタイト結合は、好ましくは、既知のビューケージ（Ｂｅａ ｕｃａｇｅ）試薬二ビューケージ、Ｓ、Ｌ、ら、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ。
Ｓｏｃ、１１２：１２５３〜１２５４　（１９９０）］を用いて硫化して、好ま しいホスホロチオエートを与えることができるしまたはヨウ素によってホスホジ エステル結合を与えることかできる０例えば、図２のＸは酸素または硫黄である 。
窒素含有官能基、好ましくは、末端第一アミン、ヒドラジン、セミカルバジドま たはチオセミカルバジドを包含するものなどのポリアミンの付加は、好ましくは 、修飾ヌクレオシドがホスホルアミダイトオリゴヌクレオチドに加えられたなら ば行うことかできる。この付加の第一工程は、オリゴヌクレオチドの５′末端に 加えられた修飾ヌクレオシドのアルデヒド性基の脱保護である。この脱保護は、 修飾ヌクレオシド含有オリゴヌクレオチドを、（合成機中でホスホルアミダイト オリゴヌクレオチドを結合する）制御細孔ガラス（ＣＰＧ）支持体上においてＴ ＨＦ中の３％ジクロロ酢酸（ＤＣＡ）で処理することによる好ましい実施態様に よって生じることができる。続いて、ＣＰＧ支持体上の修飾ヌクレオシド含有オ リゴヌクレオチドをポリアミンで処理してシップ塩基（イミン）を生成する。シ ップ塩基は、ナトリウムシアノポロハイドライド（ＮａＣＨＢＨ３）を加えるこ とによってアミンに還元される。最終的に、ＣＰＧ支持体を水酸化アンモニウム で処理して脱保護し、そしてポリアミン−オリゴヌクレオチド結合体（２２）を 支持体から除去する。
ＣＰＧ支持体の処理は、ＤＮＡ合成機によってまたは手動によってシリンジを用 いて行うことかできる１本発明の実施態様に好ましい官能基はポリアミンである 。最も好ましくは、本発明の他の好ましい成分との組み合わせで有用なポリアミ ン官能基はトリス（アミノブチル）アミンである。このポリアミンは、好ましい 長さゆえに選択された。この基のアミン−炭素結合の長さは、分子模型に基づい たおよそ１５塩基対のオリゴヌクレオチドの長さに及ぶ。
各アミン毎に置かれた炭素スペーサーは、結合したオリゴヌクレオチドのある位 置にポリアミンか存在するように指示するのに有用であることができる。好まし くは、炭素スペーサーを、炭素スペース基が対称的であるように配列させる。
各アミン毎に置かれた４個の炭素スペーサーは、本発明の好ましい実施態様であ る。
ポリアミン基の合成は、当該技術分野で知られている方法によって行うことかで きる。好ましい実施態様に対して、ポリアミン基の合成は、図１に示した工程に したがって行うことができる。トリス（アミノブチル）アミン（７）または飴の 類似のアミンは、参考として本明細書中に包含される、ニイツ（Ｎｉｉｔｓｕ） およびサメシマ（Ｓａｍｅｊ　ｉｍａ）＋　Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕ　Ｉ　 Ｉ　、３４工旦）：１０３２〜１０３８　（１９８６）に記載された方法によっ て合成することができる。このようなアミンは、例えば、ミラーおよびブライタ マンら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ　上６　：１９８８〜１９９６　（１９７７） に示された、ＴＮＤＰＳ−ＣＩおよびＥｔ３Ｎの付加を必要とする方法にしたが って、それらの第一アミノ基の一つにｔ−ブチルジフェニルシリル基を用いて保 護される。得られたｔ−ブチルジフェニルシリルアミン（８）は修飾オリゴヌク レオチドとの反応に好都合なアミンである。しかしながら、更に好ましくは、修 飾オリゴヌクレオチドと結合する前に、化合物（８）を、Ｅｔ２Ｎ中の酢酸トリ フルオロエチルを用いるトリフルオロアセチル化によって更に修飾した後、ピリ ジニウム水素フッ化物を用いてｔ−ブチルジフェニルシリル残基を選択的に除去 してＴＦＡ保護アミン（１０）を与える。この脱保護工程は、オーヴアマン（○ ｖｅｒｍａｎ）ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、２７：４３９１〜４３ ９４　（１９８６）に記載されている。全工程は、全収率か高い種々のポリアミ ンの合成法に従う。
記述した参考文献はいずれも参考として本明細書中に包含される。
変法において、ヌクレオシドの５′アルデヒドは、トリフルオロアセチル保護ポ リアミンと縮合することかできる。ナトリウムシアノボロハイドライドによるシ ッフ塩基の引き続きの還元および３′位のホスフィチル化は、保護されたポリア ミンモノマーを与える。この保護ポリアミンモノマーを、ＤＮＡ合成機によって オリゴヌクレオチドの５′末端に結合することができる。
ポリアミン−オリゴヌクレオチド結合体のカラムからの脱保護および除去は、カ ラムを水酸化アンモニウムで処理することによって行うことかできる。最終的に 、組成物は、高速液体クロマトグラフィーおよびゲル電気泳動システムを用いて 精製することができる。このような精製方法は当業者に周知である。
下記の実施例は本発明を例証するものであるが、制限するものではない。
実施例 実施例１ １、　＜３′−０−アセチル−１，３−ジフェニルイミダシリン−２−イル）ヌ クレオシドの製造 標準法によって製造された３′−〇−アセチルチミジン（１，０ｇ）を、ＤＣＣ （３，６３ｇ）およびＤＭＳＯ５ｍｌ中にＨ３ＰＯ４が０．４９ｇのアリコー） １．８ｍｌのＤＭＳＯ（２０ｍｌ　）中撹拌混合物に窒素雰囲気下で加えた。そ の混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を除去し、そしで残留物を石油エーテル と水とに分配した。有機相をストリップし、そして残留物をＭｅＯＨ（２０ｍｌ 　＞中に溶解させた。ジアニリノエタン（０，００４７ｍＭ、１．０ｇ）を加え 、そして反応を一晩中撹拌して、３′−〇−アセチルー５′−デオキシー５′− （１゜３−ジフェニルイミダシリン−２−イル）チミジンを生じた。
２、　３−ホスホルアミダイトヌクレオシド３′−〇−アセチルー５′−デオキ シー５′−（１，３−ジフェニルイミダシリン−２−イル）チミジンを、塩基脱 保護の標準法を用いた後にホスホルアミタイトホスフィチル化を用いて、メタノ ール性アンモニアで脱アセチル化し、そして２−シアノエチル−Ｎ、Ｎ−ジイソ プロピルクロロホスホルアミタイトでホスフィチル化して、５′−デオキシ＝５ ′−（１，３−ジフェニルイミダゾリン−２−イル）チミジン−２−シアンエチ ル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホルアミダイトを生成する。
３、　オリゴヌクレオチド配列の製造 配列５’　ＣＣＧＣＣＣＣＴＣＧＣＣＴＣＴＴＧＣＣＴ３　′を有する活性ＨＩ Ｖホスホロチオエートオリゴヌクレオチドのｔａｔ領域を、標準的な自動合成法 を用いてＡＢＩ型３８０Ｂ−Ｉ）ＮＡ合成機で５′方向に増成した。３種類の更 に別のヌクレオチドを加えてその配列を延長して、５′−チミジン末端配列、す なわち、末端のチミジンヌクレオチドが５′−デオキシ−５′−（ジフェニルイ ミダゾリン−２−イル）チミジンで置換した配列５’　ＴＣＧＣＣＧＣＣＣＣＴ ＣＧＣＣＴＣＴＴＧＣＣＴ３　′にした。
４、　ポリアミンの製造 トリス（アミノブチル）アミンを、当業者に知られている標準法によって製造す る。
５、　ポリアミンの付加 実施例１−１の方法のホスホルアミダイト結合オリゴヌクレオチドを、ビューケ ージ試薬を用いて硫化する、ビューケージ、Ｓ、Ｌ、ら、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ。
Ｓｏｃ、１１２：１２５３〜１２５４　（１９９０）、次に、ＣＰＧ支持体を、 ＴＨＦ中の３％ジクロロ酢酸で処理してアルデヒド性保護基を除去する０次に、 ＣＰＧ支持体をトリス（トリフルオロアセチル）トリス（アミノブチル）アミン で引き続き処理して、末端アルデヒドとアミンの間にシッフ塩基を生成する０次 に、ナトリウムシアノボロハイドライド（ＮａＣＨＢＨ３）を加えて結合体を還 元してアミンにする。カラムを水酸化アンモニウムで処理して脱保護し且つ結合 体をカラム支持体から除去する。ポリアミン結合体を、ベックマン・ゴールド（ Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｇｏｌｄ）高速液体クロマトグラフィーシステムを用いるイオ ン交換高速液体クロマトグラフィーおよびケル電気泳動によってｗＩ製する。
実施例２ 実施例１に示したプロトコルを用いて、パピローマウィルスｍＲＮＡキャップ領 域のアンチセンスホスホルアミタイトオリゴヌクレオチドである５’　ＴＡＴＧ ＣＡＡＧＴＡＣＡＡＡＴ３　′の合成を行う。
実施例３ 実施例１に示したプロトコルを用いて、パピローマウィルス翻訳開始配列のアン チセンスホスホルアミタイトオリゴヌクレオチドである５’　ＴＣＴＣＣＡＴＣ ＣＴＣＴＴＣＡＣＴ３　′の合成を行う。
実施例４ 実施例１に示したプロトコルを用いて、ヘルペスウィルのアンチセンスホスホル アミダイトオリゴヌクレオチド配列である５’　ＴＣＡＴＣＣＡＴＣＣＴＴＣＧ ＧＣＣ３’の合成を行う。
実施例５ 実施例１に示したプロトコルを用いて、ヘルペスウィルのアンチセンスホスホル アミダイトオリゴヌクレオチド配列である５　′ＴＧＧＣＣＡＴＴＴＣＡＡＣＡ ＧＡ３　′の合成を行う。
実施例６ 実施例１に示したプロトコルを用いて、ヘルペスウィルのアンチセンスホスホル アミダイトオリゴヌクレオチド配列である５　′ＴＣＡＴＣＣＡＴＣＣＧＴＣＣ ＧＣＣ３′の合成を行う。
実施例７ 実施例１に示したプロトコルを用いて、ヘルペスウィルのアンチセンスホスホル アミダイトオリゴヌクレオチド配列である５′ＴＴＧＧＣＣＡＴＴＧＧＡＡＣＣ ＡＡ３′の合成を行う。
８　−　８２Ｎ（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ−ＴＢＤＰ ＳＦ／ＧＵＲＥ／ ＦＩＧＵＲＥ２ 国際調査報告 Ｉ″ｍ＾“１１１１ｖ　、テ／ｌｌ５ＯＩ　／ｎ＆ｎｌｌＡフロントページの続 き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃｌ２Ｎ　１５／１１　 ＺＮＡ Ｉ

Claims (39)

    【特許請求の範囲】
  1. １．ポリアミンに対する直接結合によって修飾された少なくとも１個のヌクレオ シドを有するオリゴヌクレオチド類似体。
  2. ２．オリゴヌクレオチド類似体の長さが約５〜約５０ヌクレオチド塩基単位であ る請求項１に記載のオリゴヌクレオチド類似体。
  3. ３．前記のオリゴヌクレオチド類似体がアンチセンス治療薬として有用である請 求項１に記載のオリゴヌクレオチド類似体。
  4. ４．前記のヌクレオシドがその糖残基の５′位でポリアミンに結合している請求 項１に記載のオリゴヌクレオチド類似体。
  5. ５．前記のヌクレオシドがチミジンである請求項１に記載のオリゴヌクレオチド 類似体。
  6. ６．前記のポリアミンがそこに、アミン官能基、ヒドラジン官能基、セミカルバ ジド官能基またはチオセミカルバジド官能基を含む請求項１に記載のオリゴヌク レオチド類似体。
  7. ７．ＨＩＶゲノムのｔａｔ領域と特異的にハイブリッド形成しうる選択された配 列を含む請求項１に記載のオリゴヌクレオチド類似体。
  8. ８．前記の選択された配列がその５′末端にチミジンを有する請求項７に記載の オリゴヌクレオチド類似体。
  9. ９．ヘルペスゲノムの選択された部分と特異的にハイブリッド形成しうる選択さ れた配列を含む請求項１に記載のオリゴヌクレオチド類似体。
  10. １０．パピローマゲノムの選択された部分と特異的にハイブリッド形成しうる選 択された配列を含む請求項１に記載のオリゴヌクレオチド類似体。
  11. １１．前記のポリアミンが構造 Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ−（式中、ｎは２〜 ６の整数である） を有する請求項１に記載のオリゴヌクレオチド類似体。
  12. １２．ｎが４である請求項１１に記載のオリゴヌクレオチド類似体。
  13. １３．少なくとも１個のホスホロチオエート基を含む請求項１に記載のオリゴヌ クレオチド類似体。
  14. １４．少なくとも１個のヌクレオシドが、ポリアミンに対する直接結合によって 修飾されているアンチセンスオリゴヌクレオチド類似体を合成する方法であって 、 約５〜約５０ヌクレオチド塩基の選択された配列を有するオリゴヌクレオチドを 、選択された修飾ヌクレオシドが包含されることになっている該配列のある点ま で、固体支持体上において５′方向に延長し；ヌクレオシドを該オリゴヌクレオ チド配列中に包含し；そしてポリアミンを該ヌクレオシドの５′位に直接結合さ せることを含む上記の方法。
  15. １５．前記のポリアミンを、前記のヌクレオシドが前記のオリゴヌクレオチド中 に包含された後に、前記のヌクレオシドに結合させる請求項１４に記載の方法。
  16. １６．前記のポリアミンを、前記のオリゴヌクレオチド中への前記のヌクレオシ ドの前記の包含の前に、該ヌクレオシドに結合させる請求項１４に記載の方法。
  17. １７．前記のヌクレオシドがチミジンである請求項１４に記載の方法。
  18. １８．前記のポリアミンがそこに、第一アミン官能基、ヒドラジン官能基、セミ カルバジド官能基またはチオセミカルバジド官能基を含む請求項１４に記載の方 法。
  19. １９．前記の製造工程が、前記のヌクレオシドを前記のオリゴヌクレオチドに包 含する前に、前記のヌクレオシド上の保護基を加え；そして前記のポリアミンを 該ヌクレオシドに結合する前に、該ヌクレオシドを脱保護する工程を更に含む請 求項１４に記載の方法。
  20. ２０．前記のポリアミンが構造 Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ−（式中、ｎは２〜 ６の整数である） を有する請求項１４に記載の方法。
  21. ２１．前記のオリゴヌクレオチドがホスホロチオエートオリゴヌクレオチドであ る請求項１４に記載の方法。
  22. ２２．生物によるタンパク質の産生を調節する方法であって、該タンパク質をコ ードする選択された配列と特異的にハイブリッド形成しうる、少なくとも１個の ヌクレオシドがポリアミンに対する直接結合によって修飾されているオリゴヌク レオチド類似体と該生物を接触させることを含む上記の方法。
  23. ２３．オリゴヌクレオチドがホスホロチオエート結合を含む請求項２２に記載の 方法。
  24. ２４．オリゴヌクレオチドが約５〜約５０ヌクレオチド塩基を含む請求項２２に 記載の方法。
  25. ２５．前記のヌクレオシドを、その糖残基の５′位でポリアミンに結合させる請 求項２２に記載の方法。
  26. ２６．前記のヌクレオシドがチミジンである請求項２２に記載の方法。
  27. ２７．前記のポリアミンがそこに、第一アミン官能基、ヒドラジン官能基、セミ カルバジド官能基またはチオセミカルバジド官能基を含む請求項２２に記載の方 法。
  28. ２８．前記のポリアミンが構造 Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ−（式中、ｎは２〜 ６の整数である） を有する請求項２２に記載の方法。
  29. ２９．ｎが４である請求項２８に記載の方法。
  30. ３０．疾患を有する生物を治療する方法であって、ＲＮＡまたはＤＮＡの選択さ れた配列と特異的にハイブリッド形成しうるオリゴヌクレオチド類似体であって 、その少なくとも１個のヌクレオシドがポリアミンに対する直接結合によって修 飾されているオリゴヌクレオチド類似体と該生物を、単独でかまたは薬学的に許 容しうる担体との組合わせで接触させることを含む上記の方法。
  31. ３１．前記のヌクレオシドを、その糖残基の５′位でポリアミンに結合させる請 求項３０に記載の方法。
  32. ３２．前記のヌクレオシドがチミジンである請求項３０に記載の方法。
  33. ３３．前記のポリアミンがそこに、第一アミン官能基、ヒドラジン官能基、セミ カルバジド官能基またはチオセミカルバジド官能差を含む請求項３０に記載の方 法。
  34. ３４．前記の選択された配列がＨＩＶゲノムのｔａｔ領域をコードする請求項３ ０に記載の方法。
  35. ３５．前記の選択された配列がその５′末端にチミジンを有する請求項３０に記 載の方法。
  36. ３６．前記の選択された配列がヘルペスゲノムの選択された部分をコードする請 求項３０に記載の方法。
  37. ３７．前記の選択された配列がパピローマゲノムの選択された部分をコードする 請求項３０に記載の方法。
  38. ３８．前記のポリアミンが構造 Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ−（式中、ｎは２〜 ６の整数である） を有する請求項３０に記載の方法。
  39. ３９．ｎが４である請求項３８に記載の方法。
JP3513696A 1990-07-27 1991-06-10 新規のポリアミン結合オリゴヌクレオチド Pending JPH06500087A (ja)

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