JPH06500087A - 新規のポリアミン結合オリゴヌクレオチド - Google Patents

新規のポリアミン結合オリゴヌクレオチド

Info

Publication number
JPH06500087A
JPH06500087A JP3513696A JP51369691A JPH06500087A JP H06500087 A JPH06500087 A JP H06500087A JP 3513696 A JP3513696 A JP 3513696A JP 51369691 A JP51369691 A JP 51369691A JP H06500087 A JPH06500087 A JP H06500087A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
oligonucleotide
nucleoside
polyamine
functional group
nnh
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP3513696A
Other languages
English (en)
Inventor
クック，フィリップ・ダン
ギノッソ，チャールズ・ジョン
Original Assignee
アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド filed Critical アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド
Publication of JPH06500087A publication Critical patent/JPH06500087A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規のポリアミン結合オリゴヌクレオチド発明の分野 本発明は、治療法の分野に関し、特に、アンチセンス療法による感染の治療に関 する０本発明は、更に、遺伝子発現の分野に関する。アンチセンス療法において 有用である新規のポリアミン結合ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドを提供 する。これらのオリゴヌクレオチドは細胞の取込みを増大させ、そしてその結果 として生物学的および治療学的活性を増大させた。更に、本発明は、新規のポリ アミン結合ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドの合成法を提供する。
発明の背景 大部分の疾患状態を含む哺乳動物における大部分の身体的状態かタンパク質によ って影響されていることは周知である。直接的にまたはそれらの酵素機能を介し て作用するこのようなタンパク質は、主要な割合で動物およびヒトにおける多く の疾患の一因となっている。古典的治療法は、概して、このようなタンパク質の 疾患を引き起こす機能または疾患を強力にする機能を調節するための研究におい て該タンパク質との相互作用に関心か向けられてきた。しかしながら、近年、こ のようなタンパク質の実際の産生を、それらの合成を支配する分子である細胞内 ＲＮＡとの相互作用によって調節する試みがなされた。これらの相互作用は、相 補的「アンチセンス」オリゴヌクレオチドまたはそれらの類似体かワトソン・ク リック塩基対相互作用によるような配列特異的様式で細胞内ＲＮＡに対して結合 することを必要とした。
アンチセンスオリゴヌクレオチドの薬理学的活性並びに他の治療法は、特定の細 胞内標的でのこれらの物質の有効濃度に影響を及ぼす多数の因子に依存する。
一つの重要な因子はヌクレアーゼ存在下におけるオリゴヌクレオチドの安定性で ある。もう一つの重要な因子は、疾患経過に関係した特定の細胞の原形質膜を通 過するアンチセンス化合物の能力である。
細胞膜は、小さい非イオン性の親油性化合物に対して自由に透過性であり且つ大 部分の天然代謝生成物および治療薬に対して本来的に透過性である脂質タンパク 質二重層から成る、ウィルソン（Ｗｉ　Ｉ　５ｏｎ）、Ｄ、Ｂ、、Ａｎｎ、Ｒｅ ｖＢｉｏｃｈｅｍ、４７　：　９３３〜９６５　（１９７８）、培養された哺乳 動物細胞における天然のおよび修飾されたオリゴヌクレオチドの生物学的および 抗ウイルス性作用は十分に実証されており、これらの物質は膜に浸透してそれら の細胞内標的に到達することかできると考えられる。ＨＬ−６０、シリアンハム スター（Ｓｙｒｉａｎ　Ｈａｍｓｔｅ’ｒ）″ｍ維芽細胞、Ｕ９３７、Ｌ９２９ 、ＣＶ−１およびＡＴＨ８細胞を含む種々の哺乳動物細胞中へのアンチセンス化 合物の取込みは、天然オリゴヌクレオチドおよびヌクレアーゼ耐性類似体、例え ば、アルキルトリエステル［ミラー（Ｍｉ　ｌ　１ｅｒ）、Ｐ、Ｓ、、ブライタ マン（Ｂｒａｉｔｅｒｍａｎ）、Ｌ、Ｔ、およびＴｓ′Ｏ，Ｐ、Ｏ，Ｐ、。
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　工６　：１９８８〜１９９６　（１９７７）コ；メ チルホスホネート［マークス・セクラ＜Ｍａｒｃｕｓ−３ｅｋｕｒａ）、Ｃ，Ｈ ，。
ワーナー（Ｗｏｅｒｎｅｒ）、Ａ、Ｍ、、シノズカ（Ｓｈｉ　ｎｏｚｕｋａ）、 Ｋ。
Ｓ、、マクバーランド（ＭｃＰａｒ　１ａｎｄ）、に、Ｂ、、　バイアマン（Ｈ ｙｅｒｍａｎ）、におよびＴｓ′Ｏ，Ｐ、Ｏ，Ｐ、。
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ　２０：１８７４〜１８８０（１９８１）］；およびホ スホロチオエート［セルノ（Ｃｅｒｕｚｚｉ）、Ｍおよびトレーパー（Ｄｒａｐ ｅｒ）、に、、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ　８：８１ ５〜８１８（１９８９）；ミラー、ｐ、ｓ、。
ブライタ？ン、Ｌ、Ｔ、およびＴｓ′Ｏ，Ｐ、Ｏ，Ｐ、。
Ｂｉｏｃｈｅｍｉ　５ｔｒｙ　上６　：１９８８〜１９９６　（１９７７）およ びローフ（Ｌｏｋｅ）、Ｓ、Ｌ、−スタイン（Ｓｔｅｉ　ｎ）、Ｃ，、ザング（ Ｚｈａｎｇ）、Ｘ、Ｈ，、エイビガン（Ａｖｉｇａｎ）、Ｍ、、コーエン（Ｃｏ ｈｅｎ）、Ｊ、およびネッカーズ（Ｎｅｃｋｅｒｓ）、Ｌ、Ｍ、。
Ｃｕｒｒ、Ｔｏｐ、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、１４１：２８２〜２ ８９　（１９８８）］を用いて研究された。
ホスホロチオエートは、各リン酸結合の酸素原子か硫黄で置換されているオリゴ ヌクレオチド類似体て゛ある。全体の電荷は保持され、したかって、それらはホ スホジエステルオリゴヌクレオチドとの関係において同等であるか、この種類の 類似体のいくつかの性質は、それらを他の修飾化合物よりも興味深いものにする 。
これらには、化学合成の容易さ、十分な水への溶解性、比較的高いヌクレアーゼ 耐性および相補的ＤＮＡまたはＲＮＡ９を有する安定な二重らせんを形成する能 力かある。しかしながら、ホスホロチオエートは、ローフ（Ｌｏｋｅ）ら、Ｐｒ ｏｃ、Ｎａｔ　１．Ａｃａｄ、Ｓｃ　ｉ、Ｕ、Ｓ、Ａ、８６　：　３４７３〜３ ４７８（１９８９）によって天然化合物に関して同時に研究されており、それら はそれらのヌクレアーゼ耐性ゆえに有用であることかできるので、それらはそれ らの天然オリゴヌクレオチド対応物はど効率よく内在化＜１ｎｔｅｒｎａｌｉｚ ｅｄ）されていない。
ヌクレオチド化学の進歩により、オリゴヌクレオチドの３′および５′末端に官 能基を結合させて、特定の細胞種での細胞の取込みを増大させることか可能にな った。従来の研究では、アジアログリコプロティン−ポリ（Ｌ−リシン）結合体 と複合したプラスミドＤＮＡは、ガラクトース末端のアシアログリコプロティン に対する独特の細胞表面受容体を含む肝細胞を標的とすることができることか示 された、ウー（Ｗｕ）、Ｇ、Ｙ、およびウー（Ｗｕ）、Ｃ，Ｈ，。
旦土立立江立匹１且旦二ヱ　λ７：８８７〜８９２　（１９８８）、　他（ｆ） グルー７”は、５′結合アルキル化剤および３′結合コレステロール残基を有す るオリゴデオキシリボヌクレオチドを合成し、そしてこれらの修飾オリゴヌクレ オチドが、ステロイド残基不含の対照化合物よりも効率よく細胞中に取込まれる ことを確認した、シン（Ｚｏｎ）、Ｇ、　、念上上盈立亘且旦工Ｘ旦且旦土且旦 工土旦旦互二Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ　Ｔｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　Ｇｅｎｅ旦五 三ニ１且旦土ｏｎ　２３４〜２４７．Ｊ、Ｓ、コーエン（Ｃｏｈｅｎ）監修（Ｃ ＲＣプレス（Ｐｒｅｓｓｉボカ・ラドン、ＦＬ、１９８９）、レツインガ−（Ｌ ｅｔｓｉｎｇｅｒ）ら、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ　１．Ａｃａｄ、Ｓｃ　ｉ、Ｕ、Ｓ。
Ａ、８６：６５３〜６５６　（１９８９）では、更に、コレステリル結合ホスホ ロチオエートを合成しており、その抗ＨＩＶ活性は同一配列を有する天然オリゴ ヌクレオチドよりも有意に大きい。更に別の修飾としては、ポリ（Ｌ−リシン） のみに対するオリゴヌクレオチドの結合がある、ステイーブンマン（Ｓｔｅｖｅ ｎｓｏｎ）、Ｍ、およびアイヴアセン（Ｉｖｅｒｓｅｎ）、Ｐ、Ｌ。
、、Ｊ、Ｇｅｎ、Ｖｉ　ｒｏ　１．７０　：　２６７３〜２６８２　＜１９８９ ）およびルメートル（Ｌｅｍａｉｔｒｅ）、Ｍ、　、ベイナート（Ｂａｙｎａｒ ｄ）、Ｂ、およびルブリュ−（ＬｅＢｌｅｕ）、Ｂ、、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａ ｃａｄ、Ｓｃｉ。
Ｕ、Ｓ、Ａ、８４　：　６４８〜６５２　（１９８７）、この修飾は、おそらく は、多階イオン性ポリ（Ｌ−リシン）によって与えられた増大した細胞の取込み ゆえに、研究された化合物の抗ウィルス活性を増大させた。
従来入手可能なアンチセンスオリゴヌクレオチドの活性は、実際の治療、研究ま たは診断用に用いるのに十分ではなかった。この不十分の根拠はいくつか組合わ されていると考えられる、すなわち、（１）標的ＲＮＡの二次および三次構造の 不完全な理解、（２）デリバリ−および取込みの低百分率、（３）他の細胞性成 分による反応性中枢の失活および（４）タンパク質産生の阻害に対する化学量論 的条件の必要性である。
化学的修飾によるアンチセンスオリゴヌクレオチドの細胞の取込みの増大は明ら かな利点を有するであろう、更に、新規の修飾は、新規の化合物の増大した親油 性、一層大きい保持および増大した分布を導くことができる。特定の細胞内標的 部位でのオリゴヌクレオチドの濃度の増大は、望ましい効果を生じるのに少量の 薬剤しか必要がないので、結局はこれらの化合物の安全性および有効性を増大さ せることができる。
したがって、有効な治療および診断用アンチセンスの使用が可能であるオリゴヌ クレオチドおよびオリゴヌクレオチド類似体、具体的には、細胞中への輸送を促 進する官能基から成り、同時に、ヌクレアーゼ活性に対して野生種はど感受性で ないオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド類似体に対する必要性は長い 間感じられていたし、そしてなお続いている。この長い間感じられていた必要性 は、アンチセンスオリゴヌクレオチド療法および診断法の分野での先行研究によ って満たされなかった。
発明の要約 本発明により、細胞の取込みを増大させるように修飾されている新規の種類のア ンチセンスオリゴヌクレオチドを提供する。ポリアミンに対する直接結合によっ て修飾された少なくとも１個のヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドは、こ の目的を達成するのに有効であることか分かった。ヌクレオシドをその糖残基の ５′位でポリアミンに結合させるのが好ましい。本発明によるオリゴヌクレオチ ドは、ホスホロチオエートまたは池の主鎖が修飾された種であるように修飾され るのが好ましい、オリゴヌクレオチドは、好ましくは、長さが約５〜約５０核酸 塩基であることができる０本発明の好ましい実施態様により、オリゴヌクレオチ ドはＨＩＶゲノムのｔａｔ領域をコードする。他の好ましい実施態様により、Ｈ ＩＶゲノムのｔａｔ領域をコードする選択された配列はその５′末端にチミジン を有する。他の好ましいアンチセンスオリゴヌクレオチド配列としては、ヘルペ ス、パピローマおよび他のウィルスに相補的な配列かある。
ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドの５′末端で見出されるのか好ましい修 飾ヌクレオシドは、何等かのピリミジンまたはプリンであることかできる。しか しながら、本発明の好ましい実施態様は、修飾されたチミジンを５′末端に包含 する。
修飾ヌクレオシドは、その糖残基の５′位でヌクレオシドに結合したポリアミン 上の官能基のヌクレアーゼ耐性結合であるのが好ましい、ポリアミン官能基は、 第一アミン、ヒドラジン、セミカルバジン、チオセミカルバジンまたは類似の窒 素含有種を含むことができる。ポリアミンの好ましい立体配置は、ポリアミンの 末端の官能基に関して各アミン機能毎に対称的炭素スペース基を包含する。
修飾ヌクレオシドおよびポリアミン官能基間の結合は、概して、当該技術分野で 現在知られている官能付加基ではないのか好ましい０通常のホスホジエステル結 合よりもむしろ、付加が直接５′位で生じる。この結合は、それがヌクレアーゼ 耐性であるという理由で当該技術分野の現在の状況にまさる改良であるのみなら す、付加におけるオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド類似体へのこの 官能基の直接結合は、天然に存在するオリゴヌクレオチドに相対して優れた細胞 の取込みを与える。この優れた細胞の取込みは、ポリアミンを、オリゴヌクレオ チド結合体の糖−リン酸主鎖並びにポリアミン−オリゴヌクレオチドへテロ二本 鎖の主鎖に沿って逆に向けることができるので、ポリアミンがオリゴヌクレオチ ドの陰電荷を有する中和作用のためと考えられる。
本発明は、更に、このようなオリゴヌクレオチドを合成する方法、例えば、前述 の好ましい実施態様のものなどの適当な官能基と反応するように活性化すること ができる中間生成物の合成を含む経路に関する。これらの方法は、活性化が生じ る固体支持体を用いる。固体支持体のこのような使用は、ＤＮＡ合成機によるか または固体支持体の手動操作若しくはそれ以外によることができる。
発明の目的 本発明の主な目的は、アンチセンスオリゴヌクレオチド診断法、研究用試薬およ び治療法において用いるためのオリゴヌクレオチド類似体を提供することである 。
本発明の更に別の目的は、増大した細胞の取込みを有するヌクレアーゼ耐性オリ ゴヌクレオチド類似体を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、天然に存在するアンチセンスオリゴヌクレオチドよ りも治療学的に安全であり且つ有効性が大きいこのようなオリゴヌクレオチド類 似体を提供することである。
本発明の更にもう一つの目的は、固体支持体を用いる修飾オリゴヌクレオチドの 合成法を提供することである。
これらのおよび他の目的は、本明細書の論評から当業者に明らかになるものであ る。
図面の簡単な説明 図１は、本発明の実施において有用な若干のポリアミン官能基の合成に有用なあ る種の合成スキームのフローチャートである。
図２は、本発明において有用なポリアミン結合ホスホロチオエートオリゴヌクレ オチドの合成の一つの方法を示す。
発明の詳細な説明 従来入手可能なアンチセンスオリゴヌクレオチドの生物学的活性は、概して、実 際の治療、研究または診断に用いるのに十分ではなかった７本発明はそれ自体、 修飾された天然に存在するオリゴヌクレオチドおよび類似木並乙（にこのような 修飾を行うための方法を指示する。これらの修飾オリゴヌクレオチドおよびオリ ゴヌクレオチド類似体は、それらの天然に存在する対応物に相対して増大した生 物学的活性を示す。更に、これらの修飾は、当業者に一般的に知られている方法 方法論を用いて手動によって操作するかまたはＤＮＡ合成機と連結して用いるこ とかできる固体支持体を用いて行うことかできる。
本発明の文脈において、「オリゴヌクレオチドＪという用語は、本来のホスホジ エステル結合によって糖基を介して結合した天然に存在する複素環式塩基および フラノシル糖基から特異的配列で生成された複数の結合したヌクレオチジ単位を 意味する。これらのヌクレオチド巣位は、核酸塩基、例えば、グアニン、アデニ ン、シトシン、チミンまたはウラシルであることができる。糖基はデオキシリボ ースまたはりボーヌ糖であることができる。この用語は、天然に存在する種また は天然に存在するサブユニットから生成された合成種双方を意味する。
本発明に関連して用語を用いる場合の「オリゴヌクレオチド類似体」は、オリゴ ヌクレオチドと同様に機能するが、天然に存在する部分を有していない残基を意 味する。オリゴヌクレオチド類似体は、変更された糖残基または糖内結合、例え ば、ホスホロチオエートおよび当該技術分野で用いるのに知られている池の硫黄 含有種を有することができる。オリゴヌクレオチド類似体は、更に、特定のオリ ゴヌクレオチドをアンチセンス療法、診断用または研究用試薬に用いることを容 易にするために、変更された塩基巣位まなは本発明の精神と矛盾しない他の修飾 を含むことができる。
本発明により、概して、最終的に合成が調節さ？Ｌまたは完全に阻害されるタン パク質の産生に関ｒ系しているＤＮａまたはＲＮＡに対して相補的であるオリゴ ヌクレオチド配列か選択される６本発明の一つの好ましい実施態様は、ＨＩＶの ｔａｔ領域をコードするＤ　Ｎ　、Ａ　、：なはＲＮＡに対して相補的なアンチ センスオリゴヌクレオチド類似体である。ｅの好ましい実施態様はヘルペスおよ びパピローマウィルスに関するが、なお他は当業者に明らがである。
更に、本発明の好ましい実施態様により、ホスホロチオエート結合を、オリゴヌ クレオチドの糖リン酸主祭を通常含むホスホジエステル結合に代用する。これら のオリゴヌクレオチド類似体を、それらの末端の５′末端でヌクレオシドの付加 によって更に修飾するのが好ましいにのヌクレオシド類似体は修飾チミジンであ るのか最も好ましい。前記の修飾ヌクレオシドは、チミジンの糖残基の５′位で ・のような保護基の付加を更に含むことができる。本発明の一つの好ましい実施 態様による保護基は１．３−ジフェニルイミダゾリニル基である。
オリゴヌクレオチド類似体中に包含された修飾ヌクレオシド類似体を、窒素含有 官能基を有するそのｌｌｉ残基の５′位での保護基の置換によって更に修飾する のが好ましい、窒素含有官能基は、第一アミン、ヒドラジン、セミカルバジド、 チオセミカルバジドまたはアルデヒド性機能と反応することができる他の基など の末端官能基を有するポリアミンであるのが好ましいが、図１に示したようなポ リアミン８またはポリアミン１０の構造を有するポリアミンであるのが好ましい 。
窒素含有官能基と修飾ヌクレオシドのアルデヒド性基との反応後に、中間体シッ プ塩基（イミン）、ヒドラジンまたはセミカルバゾンを還元して置換アミン、ヒ ドラジンまたはセミカルバジドにする。最も好ましい窒素含有官能基は図１に示 したようなポリアミン１０の構造を育する。
したがって、好ましいポリアミンは、一般式％式％ （式中、Ｘは第一アミン、ヒドラジン、セミカルバジドまたはチオセミカルバジ ドであり且つｎは２〜６の整数である）を有する。
より一層好ましいポリアミンは、一般式ＨＮ（ＣＨ）　ＮＨ（ＣＨ）　ＮＨ（Ｃ Ｈ２）ｎＮＨ−２２ｎ　２ｎ （式中、ｎは２〜６の整数である） を有する。ｎは４であるのが好ましい。
理論に束縛されたくはないが、正に荷電しているポリアミンは、オリゴヌクレオ チドの陰電荷の糖−リン酸主鎖に沿って位置していると考えられる。この立体配 置は、オリゴヌクレオチドの陰電荷を中和し且つオリゴヌクレオチドの細胞透過 を増大させると考えられる。いくつかの最近の報告は、ポリアミンが主溝の塩基 対の末端に水素結合を生成することがあることを示唆した、ローフ（Ｌｏｋｅ） 、Ｓ、Ｌ、　、スタイン（Ｓｔｅ　ｉｎ）、Ｃ，Ａ、　、ザング（Ｚｈａｎｇ） 、Ｘ。
Ｈｌ、そり（Ｍｏｒｉ）、に、　、ナカニシ（Ｎａｋａｎｉｓｈｉ）、Ｍ、　、 スバシンギ（Ｓｕｂａｓｈｉ　ｎｇｈｅ）、Ｇ１、コーエン（Ｃｈｏｅｎ）、Ｊ 、Ｓ。
およびネッカース（Ｎｅｃｋｅｒｓ）、Ｌ、Ｍ、、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ　ｌ。
Ａｃａｄ、Ｓｃ　ｔ、Ｕ、Ｓ、Ａ、８６　：　３４７３〜３４７９　（１９８９ ）、この問題を避けるために、本発明は、ホスホジエステル結合を介するポリア ミンの結合を用いないのが好ましいが、その代わりにポリアミンを直接５′位に 結合させる。ホスホジエステル結合を結合リンカ−として除去し且つポリアミン を直接５′位に結合させることによって、オリゴヌクレオチド結合体の糖すン酸 主鋳並びにポリアミン−オリゴヌクレオチドへテロ二本鎖に沿った逆のポリアミ ン鎖を支配する強い性質が存在すると考えられる。
本発明の好ましい実施態様は、各アミン毎に約４個の炭素単位を有するポリアミ ンを用いる。炭素スペーサーは、アミン基との関係において種々の立体配置で配 列することができる。この配列は、オリゴヌクレオチドおよびそのヘテロ二本鎖 のポリアミンの部位存在を支配するのに有用であることができる。結合したオリ ゴヌクレオチドおよびそれらのへテロ二本鎖のある位置にポリアミンが存在する ように支配するこの能力は、オリゴヌクレオチド取込みおよび他のオリゴヌクレ オチドの性質に関係がある重要性を有すると考えられる。他の多数の炭素単位は 、本発明による好ましいポリアミンの窒素原子間に間隔を置くことができる。
当業者は、特定の状況に最適の立体配置を選択する場合に広範な許容範囲を有し 、例えば、２個、５個、６個または他の個数の炭素単位を用いることができる。
本発明のある態様により、図２は、修飾ホスホルアミダイトオリゴヌクレオチド 類似体の一つの化学合成法を示す。特に、図２は、１，３−ジフェニルイミダゾ リジン保護５′−アルデヒド性−３’−（２−シアノエチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプ ロピルホスホルアミジチル）チミジンの合成に関係した新規の方法を示す、この 塩基安定性のチミジン類似体を望ましいオリゴヌクレオチド配列の５′末端に置 き、必要ならば活性化して、第一アミン、ヒドラジン、セミカルバジドまたはチ オセミカルバジドなどのポリアミンを結合する。
図２で示した方法によって用いた出発物質は、ツイツテ−（Ｐｆｉｔｚｎｅｒ） およびモファット（Ｍｏｆｆａｔｔ）、フイツナー、に、Ｅ、ら、止工Ａｍｅｒ ｉｃａｎ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、８５：３０２７　（１９６３）の方法によってま たはその方法の明らかな変更によって高収率で製造することができるテオキシリ ホフラノシルまたはリボフラノシルヌクレオシドである。この方法は、３′−ア セチルチミジンの酸化反応を記載している。修飾されるヌクレオシドのアセチル 誘導体も、適当な出発物質であることができる。このようなアセチル誘導体は商 業的に入手することができるしまたは当業者に知られている方法を用いて三工程 法で製造してもよい。
このアセチル化法の第一工程は、ヌクレオシドをブロックするための塩化ｔ−ブ チルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳＣｌ　）と選択されたヌクレオシドとの反応で ある０次に、無水酢ａ（Ａｃ　Ｏ）を加えた後、Ｂ　ｕ　４　Ｆを加えて、選択 されたヌクレオシドの最終のアセチル誘導体を生成する０本発明の好ましい実施 態様により、この三工程法を用いてチミジン（出発物質）を３′−アセチルチミ ジンに変換する。或いは、市販の３′−アセチルチミジンを利用する。
続いて、３′−アセチルヌクレオシド（１４）をＤＭＳＯ／ＤＣＣで処理するこ とによって酸化した後、１．２−ジアニリノエタンで処理して３′−〇−アセチ ルー５′−デオキシー５′−（１，３−ジフェニルイミダシリン−２−イル）ヌ クレオシド（１６）を生成する。この保護基は塩基性条件に対して安定であるこ とが分かったし、そして弱酸を用いて加水分解してアルデヒドに戻すことができ る。この機能を達成するのに有用な、既存のまたはこれから発見される任意の基 を、本発明の実施にしたかって用いることかて゛きる。好ましい実施態様により 、３′−〇−アセチルー５′−デオキシー５′−（１，３−ジフェニルイミダシ リン−２−イル）チミジンは、３′−アセチルチミジンをＤＭＳＯ／ＤＣＣで処 理した後、１．２−アニリノエタンで処理することから得られる。
アセチル基の脱プロンキングに続いて、保護されたアルデヒド性ヌクレオシドを 標準法によってホスホルアミダイト（１８）に変換する６例えば、アセチル基は 、Ｎ　Ｈ３／’　Ｍ　ｅ　ＯＨを加えた後に、引き続きホスフィチルＣＩを加え ることによるホスフィチル化によって除去される。好ましい方法は、２−シアン エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホルアミタイトを加えることによる ホスフィチル化である６例えば、好ましい実施態様により、３′−〇−アセチル ー５′−デオキシー５′−（１，３−ジフェニルイミダシリン−２−イル）チミ ジンを脱ブロッキングした後、５′−デオキシ−５′−（ジフェニルイミダゾリ ン−２−イル）チミジン−２−シアノエチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルホスホル アミタイトに変換する。
別個に、予め選択された配列を有するホスホロチオエートオリゴヌクレオチドを 、前記で製造されたような特定の修飾ヌクレオシドに対応するヌクレオシドがオ リゴヌクレオチド配列中に包含される必要がある点まで、固体支持体上で５′方 向に延長する。修飾ヌクレオシドをその天然に存在する末端のヌクレオシド６二 代用して、オリゴヌクレオチド類似体（２０）を生じる。最も好ましくは、修飾 チミジンはその天然に存在する対応物を５′末端で置換する。
オリゴヌクレオチド合成法は、便宜上、既知のホスホルアミダイト方法論を用い る固相状態合成法によってＤＮＡ合成ｉまたはそれ以外で行うことかできる。
核酸合成機は商業的に入手可能であり、概して、それらの使用は、望まれること がある適度な長さのほとんど全部のオリゴヌクレオチドを生じるのに有効である と当業者によって理解される。このようなオリゴヌクレオチド鎖は、長さが約５ 〜約５０核酸塩基であることができる。このような官能基は８〜約４０塩基単位 を有するのが更に好ましく、約１２〜２０塩基単位を用いるのがより一層好まし い、現在のところ一約１５塩基単位を有する万すゴヌクレオチド類似体が、本発 明のある実施態様の実施に最もよいことか分かったと考えられている。
本発明の好ましい実施態様によると、ＨＩＶのｔａｔ領域は５′方向に延長され て、配列ＣＣＧＣＣＣＣＴＣＧＣＣＴＣＴＴＧＣＣＴを生じるか、それは、この 領域か、ｔａｔタンパク質の発現を阻害するのに最も強力な活性を有すると考え られるためである。本明細書中に参考として包含される、１９９０年５月１１日 出Ｈのおよび本発明の譲受人に譲渡された出願番号第５２１９０７号明細書を参 照されたい。次に、その配列を、５′末端のＴヌクレオチドを考慮するように、 ３種類の別のヌクレオチドをＴＣＧＣＣＧＣＣＣＣＴＣＧＣＣＴＣＴＴＧＣＣＴ に延長するのか好ましい。チミジン残基は前記に記載しなように、ジフェニルイ ミダゾリニルチミジンで置換された。
得られたホスホルアミタイト結合は、好ましくは、既知のビューケージ（Ｂｅａ ｕｃａｇｅ）試薬二ビューケージ、Ｓ、Ｌ、ら、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ。
Ｓｏｃ、１１２：１２５３〜１２５４　（１９９０）］を用いて硫化して、好ま しいホスホロチオエートを与えることができるしまたはヨウ素によってホスホジ エステル結合を与えることかできる０例えば、図２のＸは酸素または硫黄である 。
窒素含有官能基、好ましくは、末端第一アミン、ヒドラジン、セミカルバジドま たはチオセミカルバジドを包含するものなどのポリアミンの付加は、好ましくは 、修飾ヌクレオシドがホスホルアミダイトオリゴヌクレオチドに加えられたなら ば行うことかできる。この付加の第一工程は、オリゴヌクレオチドの５′末端に 加えられた修飾ヌクレオシドのアルデヒド性基の脱保護である。この脱保護は、 修飾ヌクレオシド含有オリゴヌクレオチドを、（合成機中でホスホルアミダイト オリゴヌクレオチドを結合する）制御細孔ガラス（ＣＰＧ）支持体上においてＴ ＨＦ中の３％ジクロロ酢酸（ＤＣＡ）で処理することによる好ましい実施態様に よって生じることができる。続いて、ＣＰＧ支持体上の修飾ヌクレオシド含有オ リゴヌクレオチドをポリアミンで処理してシップ塩基（イミン）を生成する。シ ップ塩基は、ナトリウムシアノポロハイドライド（ＮａＣＨＢＨ３）を加えるこ とによってアミンに還元される。最終的に、ＣＰＧ支持体を水酸化アンモニウム で処理して脱保護し、そしてポリアミン−オリゴヌクレオチド結合体（２２）を 支持体から除去する。
ＣＰＧ支持体の処理は、ＤＮＡ合成機によってまたは手動によってシリンジを用 いて行うことかできる１本発明の実施態様に好ましい官能基はポリアミンである 。最も好ましくは、本発明の他の好ましい成分との組み合わせで有用なポリアミ ン官能基はトリス（アミノブチル）アミンである。このポリアミンは、好ましい 長さゆえに選択された。この基のアミン−炭素結合の長さは、分子模型に基づい たおよそ１５塩基対のオリゴヌクレオチドの長さに及ぶ。
各アミン毎に置かれた炭素スペーサーは、結合したオリゴヌクレオチドのある位 置にポリアミンか存在するように指示するのに有用であることができる。好まし くは、炭素スペーサーを、炭素スペース基が対称的であるように配列させる。
各アミン毎に置かれた４個の炭素スペーサーは、本発明の好ましい実施態様であ る。
ポリアミン基の合成は、当該技術分野で知られている方法によって行うことかで きる。好ましい実施態様に対して、ポリアミン基の合成は、図１に示した工程に したがって行うことができる。トリス（アミノブチル）アミン（７）または飴の 類似のアミンは、参考として本明細書中に包含される、ニイツ（Ｎｉｉｔｓｕ） およびサメシマ（Ｓａｍｅｊ　ｉｍａ）＋　Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕ　Ｉ　 Ｉ　、３４工旦）：１０３２〜１０３８　（１９８６）に記載された方法によっ て合成することができる。このようなアミンは、例えば、ミラーおよびブライタ マンら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ　上６　：１９８８〜１９９６　（１９７７） に示された、ＴＮＤＰＳ−ＣＩおよびＥｔ３Ｎの付加を必要とする方法にしたが って、それらの第一アミノ基の一つにｔ−ブチルジフェニルシリル基を用いて保 護される。得られたｔ−ブチルジフェニルシリルアミン（８）は修飾オリゴヌク レオチドとの反応に好都合なアミンである。しかしながら、更に好ましくは、修 飾オリゴヌクレオチドと結合する前に、化合物（８）を、Ｅｔ２Ｎ中の酢酸トリ フルオロエチルを用いるトリフルオロアセチル化によって更に修飾した後、ピリ ジニウム水素フッ化物を用いてｔ−ブチルジフェニルシリル残基を選択的に除去 してＴＦＡ保護アミン（１０）を与える。この脱保護工程は、オーヴアマン（○ ｖｅｒｍａｎ）ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、２７：４３９１〜４３ ９４　（１９８６）に記載されている。全工程は、全収率か高い種々のポリアミ ンの合成法に従う。
記述した参考文献はいずれも参考として本明細書中に包含される。
変法において、ヌクレオシドの５′アルデヒドは、トリフルオロアセチル保護ポ リアミンと縮合することかできる。ナトリウムシアノボロハイドライドによるシ ッフ塩基の引き続きの還元および３′位のホスフィチル化は、保護されたポリア ミンモノマーを与える。この保護ポリアミンモノマーを、ＤＮＡ合成機によって オリゴヌクレオチドの５′末端に結合することができる。
ポリアミン−オリゴヌクレオチド結合体のカラムからの脱保護および除去は、カ ラムを水酸化アンモニウムで処理することによって行うことかできる。最終的に 、組成物は、高速液体クロマトグラフィーおよびゲル電気泳動システムを用いて 精製することができる。このような精製方法は当業者に周知である。
下記の実施例は本発明を例証するものであるが、制限するものではない。
実施例 実施例１ １、　＜３′−０−アセチル−１，３−ジフェニルイミダシリン−２−イル）ヌ クレオシドの製造 標準法によって製造された３′−〇−アセチルチミジン（１，０ｇ）を、ＤＣＣ （３，６３ｇ）およびＤＭＳＯ５ｍｌ中にＨ３ＰＯ４が０．４９ｇのアリコー） １．８ｍｌのＤＭＳＯ（２０ｍｌ　）中撹拌混合物に窒素雰囲気下で加えた。そ の混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を除去し、そしで残留物を石油エーテル と水とに分配した。有機相をストリップし、そして残留物をＭｅＯＨ（２０ｍｌ 　＞中に溶解させた。ジアニリノエタン（０，００４７ｍＭ、１．０ｇ）を加え 、そして反応を一晩中撹拌して、３′−〇−アセチルー５′−デオキシー５′− （１゜３−ジフェニルイミダシリン−２−イル）チミジンを生じた。
２、　３−ホスホルアミダイトヌクレオシド３′−〇−アセチルー５′−デオキ シー５′−（１，３−ジフェニルイミダシリン−２−イル）チミジンを、塩基脱 保護の標準法を用いた後にホスホルアミタイトホスフィチル化を用いて、メタノ ール性アンモニアで脱アセチル化し、そして２−シアノエチル−Ｎ、Ｎ−ジイソ プロピルクロロホスホルアミタイトでホスフィチル化して、５′−デオキシ＝５ ′−（１，３−ジフェニルイミダゾリン−２−イル）チミジン−２−シアンエチ ル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホルアミダイトを生成する。
３、　オリゴヌクレオチド配列の製造 配列５’　ＣＣＧＣＣＣＣＴＣＧＣＣＴＣＴＴＧＣＣＴ３　′を有する活性ＨＩ Ｖホスホロチオエートオリゴヌクレオチドのｔａｔ領域を、標準的な自動合成法 を用いてＡＢＩ型３８０Ｂ−Ｉ）ＮＡ合成機で５′方向に増成した。３種類の更 に別のヌクレオチドを加えてその配列を延長して、５′−チミジン末端配列、す なわち、末端のチミジンヌクレオチドが５′−デオキシ−５′−（ジフェニルイ ミダゾリン−２−イル）チミジンで置換した配列５’　ＴＣＧＣＣＧＣＣＣＣＴ ＣＧＣＣＴＣＴＴＧＣＣＴ３　′にした。
４、　ポリアミンの製造 トリス（アミノブチル）アミンを、当業者に知られている標準法によって製造す る。
５、　ポリアミンの付加 実施例１−１の方法のホスホルアミダイト結合オリゴヌクレオチドを、ビューケ ージ試薬を用いて硫化する、ビューケージ、Ｓ、Ｌ、ら、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ。
Ｓｏｃ、１１２：１２５３〜１２５４　（１９９０）、次に、ＣＰＧ支持体を、 ＴＨＦ中の３％ジクロロ酢酸で処理してアルデヒド性保護基を除去する０次に、 ＣＰＧ支持体をトリス（トリフルオロアセチル）トリス（アミノブチル）アミン で引き続き処理して、末端アルデヒドとアミンの間にシッフ塩基を生成する０次 に、ナトリウムシアノボロハイドライド（ＮａＣＨＢＨ３）を加えて結合体を還 元してアミンにする。カラムを水酸化アンモニウムで処理して脱保護し且つ結合 体をカラム支持体から除去する。ポリアミン結合体を、ベックマン・ゴールド（ Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｇｏｌｄ）高速液体クロマトグラフィーシステムを用いるイオ ン交換高速液体クロマトグラフィーおよびケル電気泳動によってｗＩ製する。
実施例２ 実施例１に示したプロトコルを用いて、パピローマウィルスｍＲＮＡキャップ領 域のアンチセンスホスホルアミタイトオリゴヌクレオチドである５’　ＴＡＴＧ ＣＡＡＧＴＡＣＡＡＡＴ３　′の合成を行う。
実施例３ 実施例１に示したプロトコルを用いて、パピローマウィルス翻訳開始配列のアン チセンスホスホルアミタイトオリゴヌクレオチドである５’　ＴＣＴＣＣＡＴＣ ＣＴＣＴＴＣＡＣＴ３　′の合成を行う。
実施例４ 実施例１に示したプロトコルを用いて、ヘルペスウィルのアンチセンスホスホル アミダイトオリゴヌクレオチド配列である５’　ＴＣＡＴＣＣＡＴＣＣＴＴＣＧ ＧＣＣ３’の合成を行う。
実施例５ 実施例１に示したプロトコルを用いて、ヘルペスウィルのアンチセンスホスホル アミダイトオリゴヌクレオチド配列である５　′ＴＧＧＣＣＡＴＴＴＣＡＡＣＡ ＧＡ３　′の合成を行う。
実施例６ 実施例１に示したプロトコルを用いて、ヘルペスウィルのアンチセンスホスホル アミダイトオリゴヌクレオチド配列である５　′ＴＣＡＴＣＣＡＴＣＣＧＴＣＣ ＧＣＣ３′の合成を行う。
実施例７ 実施例１に示したプロトコルを用いて、ヘルペスウィルのアンチセンスホスホル アミダイトオリゴヌクレオチド配列である５′ＴＴＧＧＣＣＡＴＴＧＧＡＡＣＣ ＡＡ３′の合成を行う。
８　−　８２Ｎ（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ−ＴＢＤＰ ＳＦ／ＧＵＲＥ／ ＦＩＧＵＲＥ２ 国際調査報告 Ｉ″ｍ＾“１１１１ｖ　、テ／ｌｌ５ＯＩ　／ｎ＆ｎｌｌＡフロントページの続 き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃｌ２Ｎ　１５／１１　 ＺＮＡ Ｉ

Claims (39)

    【特許請求の範囲】
  1. １．ポリアミンに対する直接結合によって修飾された少なくとも１個のヌクレオ シドを有するオリゴヌクレオチド類似体。
  2. ２．オリゴヌクレオチド類似体の長さが約５〜約５０ヌクレオチド塩基単位であ る請求項１に記載のオリゴヌクレオチド類似体。
  3. ３．前記のオリゴヌクレオチド類似体がアンチセンス治療薬として有用である請 求項１に記載のオリゴヌクレオチド類似体。
  4. ４．前記のヌクレオシドがその糖残基の５′位でポリアミンに結合している請求 項１に記載のオリゴヌクレオチド類似体。
  5. ５．前記のヌクレオシドがチミジンである請求項１に記載のオリゴヌクレオチド 類似体。
  6. ６．前記のポリアミンがそこに、アミン官能基、ヒドラジン官能基、セミカルバ ジド官能基またはチオセミカルバジド官能基を含む請求項１に記載のオリゴヌク レオチド類似体。
  7. ７．ＨＩＶゲノムのｔａｔ領域と特異的にハイブリッド形成しうる選択された配 列を含む請求項１に記載のオリゴヌクレオチド類似体。
  8. ８．前記の選択された配列がその５′末端にチミジンを有する請求項７に記載の オリゴヌクレオチド類似体。
  9. ９．ヘルペスゲノムの選択された部分と特異的にハイブリッド形成しうる選択さ れた配列を含む請求項１に記載のオリゴヌクレオチド類似体。
  10. １０．パピローマゲノムの選択された部分と特異的にハイブリッド形成しうる選 択された配列を含む請求項１に記載のオリゴヌクレオチド類似体。
  11. １１．前記のポリアミンが構造 Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ−（式中、ｎは２〜 ６の整数である） を有する請求項１に記載のオリゴヌクレオチド類似体。
  12. １２．ｎが４である請求項１１に記載のオリゴヌクレオチド類似体。
  13. １３．少なくとも１個のホスホロチオエート基を含む請求項１に記載のオリゴヌ クレオチド類似体。
  14. １４．少なくとも１個のヌクレオシドが、ポリアミンに対する直接結合によって 修飾されているアンチセンスオリゴヌクレオチド類似体を合成する方法であって 、 約５〜約５０ヌクレオチド塩基の選択された配列を有するオリゴヌクレオチドを 、選択された修飾ヌクレオシドが包含されることになっている該配列のある点ま で、固体支持体上において５′方向に延長し；ヌクレオシドを該オリゴヌクレオ チド配列中に包含し；そしてポリアミンを該ヌクレオシドの５′位に直接結合さ せることを含む上記の方法。
  15. １５．前記のポリアミンを、前記のヌクレオシドが前記のオリゴヌクレオチド中 に包含された後に、前記のヌクレオシドに結合させる請求項１４に記載の方法。
  16. １６．前記のポリアミンを、前記のオリゴヌクレオチド中への前記のヌクレオシ ドの前記の包含の前に、該ヌクレオシドに結合させる請求項１４に記載の方法。
  17. １７．前記のヌクレオシドがチミジンである請求項１４に記載の方法。
  18. １８．前記のポリアミンがそこに、第一アミン官能基、ヒドラジン官能基、セミ カルバジド官能基またはチオセミカルバジド官能基を含む請求項１４に記載の方 法。
  19. １９．前記の製造工程が、前記のヌクレオシドを前記のオリゴヌクレオチドに包 含する前に、前記のヌクレオシド上の保護基を加え；そして前記のポリアミンを 該ヌクレオシドに結合する前に、該ヌクレオシドを脱保護する工程を更に含む請 求項１４に記載の方法。
  20. ２０．前記のポリアミンが構造 Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ−（式中、ｎは２〜 ６の整数である） を有する請求項１４に記載の方法。
  21. ２１．前記のオリゴヌクレオチドがホスホロチオエートオリゴヌクレオチドであ る請求項１４に記載の方法。
  22. ２２．生物によるタンパク質の産生を調節する方法であって、該タンパク質をコ ードする選択された配列と特異的にハイブリッド形成しうる、少なくとも１個の ヌクレオシドがポリアミンに対する直接結合によって修飾されているオリゴヌク レオチド類似体と該生物を接触させることを含む上記の方法。
  23. ２３．オリゴヌクレオチドがホスホロチオエート結合を含む請求項２２に記載の 方法。
  24. ２４．オリゴヌクレオチドが約５〜約５０ヌクレオチド塩基を含む請求項２２に 記載の方法。
  25. ２５．前記のヌクレオシドを、その糖残基の５′位でポリアミンに結合させる請 求項２２に記載の方法。
  26. ２６．前記のヌクレオシドがチミジンである請求項２２に記載の方法。
  27. ２７．前記のポリアミンがそこに、第一アミン官能基、ヒドラジン官能基、セミ カルバジド官能基またはチオセミカルバジド官能基を含む請求項２２に記載の方 法。
  28. ２８．前記のポリアミンが構造 Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ−（式中、ｎは２〜 ６の整数である） を有する請求項２２に記載の方法。
  29. ２９．ｎが４である請求項２８に記載の方法。
  30. ３０．疾患を有する生物を治療する方法であって、ＲＮＡまたはＤＮＡの選択さ れた配列と特異的にハイブリッド形成しうるオリゴヌクレオチド類似体であって 、その少なくとも１個のヌクレオシドがポリアミンに対する直接結合によって修 飾されているオリゴヌクレオチド類似体と該生物を、単独でかまたは薬学的に許 容しうる担体との組合わせで接触させることを含む上記の方法。
  31. ３１．前記のヌクレオシドを、その糖残基の５′位でポリアミンに結合させる請 求項３０に記載の方法。
  32. ３２．前記のヌクレオシドがチミジンである請求項３０に記載の方法。
  33. ３３．前記のポリアミンがそこに、第一アミン官能基、ヒドラジン官能基、セミ カルバジド官能基またはチオセミカルバジド官能差を含む請求項３０に記載の方 法。
  34. ３４．前記の選択された配列がＨＩＶゲノムのｔａｔ領域をコードする請求項３ ０に記載の方法。
  35. ３５．前記の選択された配列がその５′末端にチミジンを有する請求項３０に記 載の方法。
  36. ３６．前記の選択された配列がヘルペスゲノムの選択された部分をコードする請 求項３０に記載の方法。
  37. ３７．前記の選択された配列がパピローマゲノムの選択された部分をコードする 請求項３０に記載の方法。
  38. ３８．前記のポリアミンが構造 Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ−（式中、ｎは２〜 ６の整数である） を有する請求項３０に記載の方法。
  39. ３９．ｎが４である請求項３８に記載の方法。
JP3513696A 1990-07-27 1991-06-10 新規のポリアミン結合オリゴヌクレオチド Pending JPH06500087A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/558,663 US5138045A (en) 1990-07-27 1990-07-27 Polyamine conjugated oligonucleotides
US558,663 1990-07-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH06500087A true JPH06500087A (ja) 1994-01-06

Family

ID=24230444

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3513696A Pending JPH06500087A (ja) 1990-07-27 1991-06-10 新規のポリアミン結合オリゴヌクレオチド

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5138045A (ja)
EP (1) EP0544757B1 (ja)
JP (1) JPH06500087A (ja)
AT (1) ATE159025T1 (ja)
AU (1) AU649067B2 (ja)
BR (1) BR9106701A (ja)
CA (1) CA2087731A1 (ja)
DE (1) DE69127903T2 (ja)
WO (1) WO1992002531A1 (ja)

Families Citing this family (839)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5242794A (en) * 1984-12-13 1993-09-07 Applied Biosystems, Inc. Detection of specific sequences in nucleic acids
CA2001401A1 (en) * 1988-10-25 1990-04-25 Claude Piantadosi Quaternary amine containing ether or ester lipid derivatives and therapeutic compositions
US5620963A (en) * 1991-10-15 1997-04-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating protein kinase C having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US6399754B1 (en) * 1991-12-24 2002-06-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar modified oligonucleotides
US5859221A (en) * 1990-01-11 1999-01-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-modified oligonucleotides
US20040142899A1 (en) * 1990-01-11 2004-07-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for enhanced biostability and altered biodistribution of oligonucleotides in mammals
US5587361A (en) * 1991-10-15 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5635488A (en) * 1991-10-15 1997-06-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds having phosphorodithioate linkages of high chiral purity
US5959096A (en) * 1992-03-16 1999-09-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotides against human protein kinase C
US7037646B1 (en) 1990-01-11 2006-05-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides
US6358931B1 (en) 1990-01-11 2002-03-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating RNA
US6339066B1 (en) 1990-01-11 2002-01-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotides which have phosphorothioate linkages of high chiral purity and which modulate βI, βII, γ, δ, Ε, ζ and η isoforms of human protein kinase C
US5872232A (en) * 1990-01-11 1999-02-16 Isis Pharmaceuticals Inc. 2'-O-modified oligonucleotides
US6783931B1 (en) 1990-01-11 2004-08-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides
US6753423B1 (en) 1990-01-11 2004-06-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for enhanced biostability and altered biodistribution of oligonucleotides in mammals
US6005087A (en) * 1995-06-06 1999-12-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-modified oligonucleotides
US5541307A (en) * 1990-07-27 1996-07-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof
US5834607A (en) * 1990-07-27 1998-11-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amines and methods of making and using the same
US5783682A (en) * 1990-07-27 1998-07-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide mimics having nitrogen-containing linkages
US5602240A (en) * 1990-07-27 1997-02-11 Ciba Geigy Ag. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5386023A (en) * 1990-07-27 1995-01-31 Isis Pharmaceuticals Backbone modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through reductive coupling
HU217036B (hu) * 1990-08-03 1999-11-29 Sanofi Eljárás génexpresszió gátlására alkalmas vegyületek előállítására
US6153595A (en) * 1990-08-16 2000-11-28 Isis Pharmaceuticals Inc. Composition and method for treatment of CMV infections
EP0549686A4 (en) * 1990-09-20 1995-01-18 Gilead Sciences Inc Modified internucleoside linkages
US7015315B1 (en) 1991-12-24 2006-03-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligonucleotides
US5965722A (en) * 1991-05-21 1999-10-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of ras gene with chimeric and alternating oligonucleotides
FR2679255B1 (fr) * 1991-07-17 1993-10-22 Bio Merieux Procede d'immobilisation d'un fragment nucleique par fixation passive sur un support solide, support solide ainsi obtenu et son utilisation.
US5661134A (en) * 1991-10-15 1997-08-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating Ha-ras or Ki-ras having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5576302A (en) * 1991-10-15 1996-11-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating hepatitis C virus having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5607923A (en) * 1991-10-15 1997-03-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating cytomegalovirus having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5599797A (en) * 1991-10-15 1997-02-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5654284A (en) * 1991-10-15 1997-08-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating RAF kinase having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US6335434B1 (en) 1998-06-16 2002-01-01 Isis Pharmaceuticals, Inc., Nucleosidic and non-nucleosidic folate conjugates
US8153602B1 (en) 1991-11-19 2012-04-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods for the pulmonary delivery of nucleic acids
US5359044A (en) * 1991-12-13 1994-10-25 Isis Pharmaceuticals Cyclobutyl oligonucleotide surrogates
IL104965A (en) * 1992-03-05 1999-11-30 Isis Pharmaceuticals Inc Coupled oligonucleotides cross-linked
US5882927A (en) * 1992-03-16 1999-03-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide inhibition of protein kinase C
US5916807A (en) * 1992-03-16 1999-06-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotides against human protein kinase C
US5948898A (en) * 1992-03-16 1999-09-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methoxyethoxy oligonucleotides for modulation of protein kinase C expression
US6537973B1 (en) 1992-03-16 2003-03-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide inhibition of protein kinase C
US5922686A (en) * 1992-03-16 1999-07-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide modulation of protein kinase C
US5885970A (en) * 1992-03-16 1999-03-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotides against human protein kinase C
US6153599A (en) * 1992-03-16 2000-11-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methoxyethoxy oligonucleotides for modulation of protein kinase C expression
CA2132094A1 (en) * 1992-03-16 1993-09-30 C. Frank Bennett Oligonucleotide modulation of protein kinase c
US6117847A (en) * 1992-03-16 2000-09-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for enhanced modulation of protein kinase C expression
US5817781A (en) 1992-06-01 1998-10-06 Gilead Sciences, Inc. Modified internucleoside linkages (II)
US6174868B1 (en) 1992-09-10 2001-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases
US6235886B1 (en) 1993-09-03 2001-05-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesis and use
AU4848793A (en) * 1992-09-11 1994-04-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide and nucleotide amine analogs, methods of synthesis and use
CA2105595A1 (en) * 1992-09-23 1994-03-24 Ramaswamy Narayanan Antisense polynucleotides
WO1994007367A1 (en) * 1992-09-29 1994-04-14 Apollon, Inc. Anti-viral oligomers that bind polypurine tracts of single-stranded rna or rna-dna hybrids
HUT73335A (en) * 1992-10-05 1996-07-29 Isis Pharmaceuticals Inc Antisense oligonucleotides and methods for inhibition of the human ras genes, methods for inhibition of tumour-cells proliferation and methods for detection of activated ras-genes
US6784290B1 (en) 1992-10-05 2004-08-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide inhibition of ras
US20030013670A1 (en) * 1992-10-05 2003-01-16 Monia Brett P. Antisense oligonucleotide inhibition of ras
US5985558A (en) 1997-04-14 1999-11-16 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense oligonucleotide compositions and methods for the inibition of c-Jun and c-Fos
US5872242A (en) * 1992-10-05 1999-02-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide inhibition of ras
US5512671A (en) * 1993-02-16 1996-04-30 Wake Forest University Ether lipid-nucleoside covalent conjugates
AU7019794A (en) * 1993-05-26 1994-12-20 Genta Incorporated Oligomer conjugates and their use
EP0702556B1 (en) * 1993-06-10 2002-10-23 Wake Forest University (phospho)lipids for combatting hepatitis b virus infection
US5428149A (en) * 1993-06-14 1995-06-27 Washington State University Research Foundation Method for palladium catalyzed carbon-carbon coulping and products
JP2798305B2 (ja) 1993-06-23 1998-09-17 ジェネシス ファーマ インコーポレイテッド アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびヒト免疫不全ウイルス感染におけるその使用
US6294664B1 (en) 1993-07-29 2001-09-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of oligonucleotides
CA2170869C (en) 1993-09-03 1999-09-14 Phillip Dan Cook Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides
US6653458B1 (en) 1993-09-03 2003-11-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modified oligonucleotides
DE4331670A1 (de) * 1993-09-17 1995-03-23 Hoechst Ag Neue Antisense-Oligonucleotide gegen HSV-1 sowie deren Herstellung
US5801154A (en) * 1993-10-18 1998-09-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein
WO1995020404A1 (en) * 1994-01-31 1995-08-03 University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey Triplex-forming paired-ion oligonucleotides and methods for preparing and using same
DE4408528A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-28 Hoechst Ag Peptid-Oligonucleotid-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
US6919441B2 (en) 1994-03-14 2005-07-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Polyamide-oligonucleotide derivatives, their preparation and use
US5981731A (en) * 1994-05-31 1999-11-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of B-raf gene expression
US6391636B1 (en) 1994-05-31 2002-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression
AU3216695A (en) * 1994-08-29 1996-03-22 University Of North Carolina At Chapel Hill, The Lipid analogs for treating viral infections
US7135584B2 (en) * 1995-08-07 2006-11-14 Wake Forest University Lipid analogs for treating viral infections
EP0888128A2 (en) 1995-02-10 1999-01-07 The Worcester Foundation For Biomedical Research Delivery of exogenous compounds
US6420549B1 (en) 1995-06-06 2002-07-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide analogs having modified dimers
US5959100A (en) * 1996-03-27 1999-09-28 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine nucleosides as therapeutic and diagnostic agents
US5856099A (en) * 1996-05-21 1999-01-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense compositions and methods for modulating type I interleukin-1 receptor expression
US20040266706A1 (en) * 2002-11-05 2004-12-30 Muthiah Manoharan Cross-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation
US20030044941A1 (en) 1996-06-06 2003-03-06 Crooke Stanley T. Human RNase III and compositions and uses thereof
US5898031A (en) 1996-06-06 1999-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides for cleaving RNA
US7812149B2 (en) 1996-06-06 2010-10-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2′-Fluoro substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations
US9096636B2 (en) 1996-06-06 2015-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation
US6111085A (en) 1996-09-13 2000-08-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbamate-derivatized nucleosides and oligonucleosides
US6001991A (en) * 1996-10-04 1999-12-14 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense oligonucleotide modulation of MDR P-glycoprotein gene expression
US20040023917A1 (en) * 1996-12-31 2004-02-05 Bennett C. Frank Oligonucleotide compositions and methods for the modulation of the expression of B7 protein
US6077833A (en) * 1996-12-31 2000-06-20 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide compositions and methods for the modulation of the expression of B7 protein
US6319906B1 (en) 1996-12-31 2001-11-20 Isis Pharmaceuticals Oligonucleotide compositions and methods for the modulation of the expression of B7 protein
US7235653B2 (en) * 1996-12-31 2007-06-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide compositions and methods for the modulation of the expression of B7 protein
US6576752B1 (en) 1997-02-14 2003-06-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Aminooxy functionalized oligomers
US6127533A (en) * 1997-02-14 2000-10-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-aminooxy-modified oligonucleotides
US6172209B1 (en) 1997-02-14 2001-01-09 Isis Pharmaceuticals Inc. Aminooxy-modified oligonucleotides and methods for making same
CA2294988C (en) 1997-07-01 2015-11-24 Isis Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for the delivery of oligonucleotides via the alimentary canal
US6809193B2 (en) 1997-08-13 2004-10-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide compositions and methods for the modulation of JNK proteins
US5877309A (en) * 1997-08-13 1999-03-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotides against JNK
US20070149472A1 (en) * 1997-08-13 2007-06-28 Mckay Robert Antisense oligonucleotide compositions and methods for the modulation of jnk proteins
US6133246A (en) * 1997-08-13 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense oligonucleotide compositions and methods for the modulation of JNK proteins
US5948902A (en) * 1997-11-20 1999-09-07 South Alabama Medical Science Foundation Antisense oligonucleotides to human serine/threonine protein phosphatase genes
US20040171564A1 (en) * 1997-11-20 2004-09-02 Honkanen Richard E. Antisense oligonucleotide modulation of human serine/threonine protein phosphatase gene expression
US6673914B1 (en) 1998-01-22 2004-01-06 John Wayne Cancer Institute Human tumor-associated gene
US5968748A (en) * 1998-03-26 1999-10-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of human HER-2 expression
US7321828B2 (en) 1998-04-13 2008-01-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. System of components for preparing oligonucleotides
US20040186071A1 (en) 1998-04-13 2004-09-23 Bennett C. Frank Antisense modulation of CD40 expression
WO1999060012A1 (en) 1998-05-21 1999-11-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for non-parenteral delivery of oligonucleotides
US6841539B1 (en) 1998-05-21 2005-01-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical delivery of oligonucleotides
US6300319B1 (en) 1998-06-16 2001-10-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Targeted oligonucleotide conjugates
US6867294B1 (en) 1998-07-14 2005-03-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligomers having site specific chiral phosphorothioate internucleoside linkages
US20040009938A1 (en) * 1998-08-07 2004-01-15 Muthiah Manoharan Methods of enhancing renal uptake of oligonucleotides
US6043352A (en) 1998-08-07 2000-03-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-Dimethylaminoethyloxyethyl-modified oligonucleotides
US6673912B1 (en) 1998-08-07 2004-01-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2′-O-aminoethyloxyethyl-modified oligonucleotides
US6175004B1 (en) 1998-09-01 2001-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of oligonucleotides incorporating 2-aminoadenosine
US6225293B1 (en) 1998-09-02 2001-05-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for tracking the biodistribution of macromolecule-carrier combinations
US6077709A (en) 1998-09-29 2000-06-20 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of Survivin expression
US6069243A (en) * 1998-10-06 2000-05-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process for oligonucleotide synthesis
US6492111B1 (en) * 1998-11-25 2002-12-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. In situ binary synthesis of biologically effective molecules
US6300320B1 (en) 1999-01-05 2001-10-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of c-jun using inhibitors of protein kinase C
US6403779B1 (en) 1999-01-08 2002-06-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Regioselective synthesis of 2′-O-modified nucleosides
US6127124A (en) * 1999-01-20 2000-10-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Fluorescence based nuclease assay
US6399765B1 (en) 1999-03-17 2002-06-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for removing dimethoxytrityl groups from oligonucleotides
US6235891B1 (en) 1999-03-31 2001-05-22 South Alabama Medical Science Foundation Glucocorticoid receptor agonist and decreased PP5
US7098192B2 (en) 1999-04-08 2006-08-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of STAT3 expression
US20080281041A1 (en) 1999-06-07 2008-11-13 Rozema David B Reversibly Masked Polymers
US8137695B2 (en) * 2006-08-18 2012-03-20 Arrowhead Madison Inc. Polyconjugates for in vivo delivery of polynucleotides
US8541548B2 (en) * 1999-06-07 2013-09-24 Arrowhead Madison Inc. Compounds and methods for reversible modification of biologically active molecules
US6656730B1 (en) 1999-06-15 2003-12-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides conjugated to protein-binding drugs
US6147200A (en) * 1999-08-19 2000-11-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-acetamido modified monomers and oligomers
US6277982B1 (en) 1999-08-20 2001-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Alkylation of alcohols, amines, thiols and their derivatives by cyclic sulfate intermediates
US7026469B2 (en) * 2000-10-19 2006-04-11 Wake Forest University School Of Medicine Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells
US20020055479A1 (en) 2000-01-18 2002-05-09 Cowsert Lex M. Antisense modulation of PTP1B expression
US6261840B1 (en) 2000-01-18 2001-07-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of PTP1B expression
US20050032733A1 (en) * 2001-05-18 2005-02-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (SiNA)
AU3811101A (en) * 2000-02-11 2001-08-20 Lawrence Blatt Method and reagent for the modulation and diagnosis of cd20 and nogo gene expression
US8273866B2 (en) * 2002-02-20 2012-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (SINA)
US20080039414A1 (en) * 2002-02-20 2008-02-14 Sima Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
US8202979B2 (en) * 2002-02-20 2012-06-19 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid
US20050233329A1 (en) * 2002-02-20 2005-10-20 Sirna Therapeutics, Inc. Inhibition of gene expression using duplex forming oligonucleotides
US6680172B1 (en) 2000-05-16 2004-01-20 Regents Of The University Of Michigan Treatments and markers for cancers of the central nervous system
AU2001276691A1 (en) * 2000-08-03 2002-02-18 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Brushless motor and method of manufacturing the brushless motor
US8568766B2 (en) 2000-08-24 2013-10-29 Gattadahalli M. Anantharamaiah Peptides and peptide mimetics to treat pathologies associated with eye disease
US20080032942A1 (en) * 2000-08-30 2008-02-07 Mcswiggen James RNA interference mediated treatment of Alzheimer's disease using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050209179A1 (en) * 2000-08-30 2005-09-22 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated treatment of Alzheimer's disease using short interfering nucleic acid (siNA)
EP2336166A1 (en) 2000-10-12 2011-06-22 University Of Rochester Compositions that inhibit proliferation of cancer cells
US7309696B2 (en) 2000-10-19 2007-12-18 Wake Forest University Compositions and methods for targeting cancer cells
US7767802B2 (en) 2001-01-09 2010-08-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of anti-apoptotic genes
KR20020069627A (ko) * 2001-02-27 2002-09-05 동부한농화학 주식회사 육환의 아자슈거를 가진 뉴클레오타이드 유도체를 포함한포스포로티오에이트 올리고뉴클레오타이드 및 이들의에이즈 치료제로서의 새로운 용도
EP1390383B1 (en) 2001-05-11 2012-02-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense permeation enhancers
US20080188430A1 (en) * 2001-05-18 2008-08-07 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of hypoxia inducible factor 1 (HIF1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050054596A1 (en) * 2001-11-30 2005-03-10 Mcswiggen James RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050209180A1 (en) * 2001-05-18 2005-09-22 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of hepatitis C virus (HCV) expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20060142226A1 (en) * 2001-05-18 2006-06-29 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of cholesteryl ester transfer protein (CETP) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050164224A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-28 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of cyclin D1 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050136436A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-23 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of G72 and D-amino acid oxidase (DAAO) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050079610A1 (en) * 2001-05-18 2005-04-14 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of Fos gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050256068A1 (en) * 2001-05-18 2005-11-17 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of stearoyl-CoA desaturase (SCD) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20060142225A1 (en) * 2001-05-18 2006-06-29 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of cyclin dependent kinase-2 (CDK2) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US7517864B2 (en) * 2001-05-18 2009-04-14 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050203040A1 (en) * 2001-05-18 2005-09-15 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of vascular cell adhesion molecule (VCAM) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050054598A1 (en) * 2002-02-20 2005-03-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition hairless (HR) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050233344A1 (en) * 2001-05-18 2005-10-20 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of platelet derived growth factor (PDGF) and platelet derived growth factor receptor (PDGFR) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050182009A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-18 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of NF-Kappa B / REL-A gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050164966A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-28 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of type 1 insulin-like growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050227935A1 (en) * 2001-05-18 2005-10-13 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of TNF and TNF receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050164967A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-28 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of platelet-derived endothelial cell growth factor (ECGF1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050159380A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-21 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of angiopoietin gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20070042983A1 (en) * 2001-05-18 2007-02-22 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050124566A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-09 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of myostatin gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050196765A1 (en) * 2001-05-18 2005-09-08 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of checkpoint Kinase-1 (CHK-1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050196767A1 (en) * 2001-05-18 2005-09-08 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of GRB2 associated binding protein (GAB2) gene expression using short interfering nucleic acis (siNA)
US20050233996A1 (en) * 2002-02-20 2005-10-20 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of hairless (HR) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20040219671A1 (en) * 2002-02-20 2004-11-04 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated treatment of parkinson disease using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050119212A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-02 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of FAS and FASL gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050187174A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-25 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of intercellular adhesion molecule (ICAM) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050130181A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-16 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of wingless gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20040198682A1 (en) * 2001-11-30 2004-10-07 Mcswiggen James RNA interference mediated inhibition of placental growth factor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050137155A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-23 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated treatment of Parkinson disease using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050287128A1 (en) * 2001-05-18 2005-12-29 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of TGF-beta and TGF-beta receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050153915A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-14 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of early growth response gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050124568A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-09 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of acetyl-CoA-carboxylase gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20070270579A1 (en) * 2001-05-18 2007-11-22 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20040209831A1 (en) * 2002-02-20 2004-10-21 Mcswiggen James RNA interference mediated inhibition of hepatitis C virus (HCV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US9994853B2 (en) 2001-05-18 2018-06-12 Sirna Therapeutics, Inc. Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference
US20050164968A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-28 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of ADAM33 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050176664A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-11 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of cholinergic muscarinic receptor (CHRM3) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050176665A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-11 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of hairless (HR) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050148530A1 (en) * 2002-02-20 2005-07-07 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050080031A1 (en) * 2001-05-18 2005-04-14 Sirna Therapeutics, Inc. Nucleic acid treatment of diseases or conditions related to levels of Ras, HER2 and HIV
US20050233997A1 (en) * 2001-05-18 2005-10-20 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of matrix metalloproteinase 13 (MMP13) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050159382A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-21 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of polycomb group protein EZH2 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20060019913A1 (en) * 2001-05-18 2006-01-26 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibtion of protein tyrosine phosphatase-1B (PTP-1B) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050119211A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-02 Sirna Therapeutics, Inc. RNA mediated inhibition connexin gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20080161256A1 (en) * 2001-05-18 2008-07-03 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20060241075A1 (en) * 2001-05-18 2006-10-26 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of desmoglein gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050159376A1 (en) * 2002-02-20 2005-07-21 Slrna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition 5-alpha reductase and androgen receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050191638A1 (en) * 2002-02-20 2005-09-01 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated treatment of polyglutamine (polyQ) repeat expansion diseases using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050182006A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-18 Sirna Therapeutics, Inc RNA interference mediated inhibition of protein kinase C alpha (PKC-alpha) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050282188A1 (en) * 2001-05-18 2005-12-22 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050014172A1 (en) * 2002-02-20 2005-01-20 Ivan Richards RNA interference mediated inhibition of muscarinic cholinergic receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050182007A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-18 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of interleukin and interleukin receptor gene expression using short interfering nucleic acid (SINA)
US20050176666A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-11 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of GPRA and AAA1 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050222066A1 (en) * 2001-05-18 2005-10-06 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050159379A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-21 Sirna Therapeutics, Inc RNA interference mediated inhibition of gastric inhibitory polypeptide (GIP) and gastric inhibitory polypeptide receptor (GIPR) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050124567A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-09 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of TRPM7 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050143333A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-30 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of interleukin and interleukin receptor gene expression using short interfering nucleic acid (SINA)
WO2002096826A2 (en) * 2001-05-29 2002-12-05 Koninklijke Philips Electronics N.V. Metal-ceramic bond
EP2000545B1 (en) 2001-06-20 2011-08-31 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of lung tumor
US7803915B2 (en) 2001-06-20 2010-09-28 Genentech, Inc. Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor
WO2003000707A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of superoxide dismutase 1, soluble expression
US7425545B2 (en) 2001-07-25 2008-09-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of C-reactive protein expression
US6964950B2 (en) 2001-07-25 2005-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of C-reactive protein expression
US20030096772A1 (en) 2001-07-30 2003-05-22 Crooke Rosanne M. Antisense modulation of acyl CoA cholesterol acyltransferase-2 expression
US7407943B2 (en) 2001-08-01 2008-08-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein B expression
US7227014B2 (en) 2001-08-07 2007-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein (a) expression
WO2003021959A1 (en) * 2001-08-31 2003-03-13 Thomson Licensing Sa Sequence counter for an audio visual stream
KR101008758B1 (ko) 2001-09-18 2011-01-14 제넨테크, 인크. 종양의 진단 및 치료를 위한 방법 및 이를 위한 조성물
US6750019B2 (en) 2001-10-09 2004-06-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expression
AU2002334895B2 (en) 2001-10-09 2006-10-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expression
US20070203333A1 (en) * 2001-11-30 2007-08-30 Mcswiggen James RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050075304A1 (en) * 2001-11-30 2005-04-07 Mcswiggen James RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20040138163A1 (en) * 2002-05-29 2004-07-15 Mcswiggen James RNA interference mediated inhibition of vascular edothelial growth factor and vascular edothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US6965025B2 (en) 2001-12-10 2005-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of connective tissue growth factor expression
KR100623128B1 (ko) 2002-01-02 2006-09-14 제넨테크, 인크. 종양의 진단 및 치료 방법 및 이를 위한 조성물
US9181551B2 (en) 2002-02-20 2015-11-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
US20050137153A1 (en) * 2002-02-20 2005-06-23 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of alpha-1 antitrypsin (AAT) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US9657294B2 (en) 2002-02-20 2017-05-23 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
US20050096284A1 (en) * 2002-02-20 2005-05-05 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated treatment of polyglutamine (polyQ) repeat expansion diseases using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050222064A1 (en) * 2002-02-20 2005-10-06 Sirna Therapeutics, Inc. Polycationic compositions for cellular delivery of polynucleotides
US20030191075A1 (en) * 2002-02-22 2003-10-09 Cook Phillip Dan Method of using modified oligonucleotides for hepatic delivery
US8138383B2 (en) * 2002-03-11 2012-03-20 Arrowhead Madison Inc. Membrane active heteropolymers
US8008355B2 (en) * 2002-03-11 2011-08-30 Roche Madison Inc. Endosomolytic poly(vinyl ether) polymers
US20030180712A1 (en) 2002-03-20 2003-09-25 Biostratum Ab Inhibition of the beta3 subunit of L-type Ca2+ channels
US7169916B2 (en) * 2002-04-01 2007-01-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chloral-free DCA in oligonucleotide synthesis
MXPA04010092A (es) 2002-04-16 2004-12-13 Genentech Inc Composiciones y metodos para el diagnostico y tratamiento de tumores.
US7199107B2 (en) 2002-05-23 2007-04-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of kinesin-like 1 expression
ATE474045T1 (de) 2002-05-30 2010-07-15 Sloan Kettering Inst Cancer Kinasesuppressor der ras-inaktivierung zur therapie von durch ras vermittelter tumorgenese
US20040092470A1 (en) * 2002-06-18 2004-05-13 Leonard Sherry A. Dry powder oligonucleotide formualtion, preparation and its uses
US20040019000A1 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Muthiah Manoharan Polyalkyleneamine-containing oligomers
US20040106785A1 (en) * 2002-07-25 2004-06-03 Micrologix Biotech Inc. Inhibitors of RNA dependent RNA polymerase and uses thereof
EP1575992A4 (en) 2002-08-05 2007-02-21 Univ Rochester CHIMERIC PROTEINS WITH PROTEIN TRANSDUCTION FIELD / DOMAINE DESAMINASE, ASSOCIATED COMPOUNDS AND CORRESPONDING USES
US6878805B2 (en) * 2002-08-16 2005-04-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Peptide-conjugated oligomeric compounds
US7923547B2 (en) 2002-09-05 2011-04-12 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
EP1537208A1 (en) 2002-09-13 2005-06-08 Replicor, Inc. Non-sequence complementary antiviral oligonucleotides
WO2004027030A2 (en) * 2002-09-18 2004-04-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Efficient reduction of target rna’s by single- and double-stranded oligomeric compounds
EP1549767A4 (en) 2002-09-26 2006-06-07 Amgen Inc MODULATION OF FORKHEAD BOX O1A GENE EXPRESSION
WO2004041889A2 (en) 2002-11-05 2004-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
WO2004044136A2 (en) 2002-11-05 2004-05-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2’-modified nucleosides for use in gene modulation
EP1560839A4 (en) 2002-11-05 2008-04-23 Isis Pharmaceuticals Inc CHIMERIC OLIGOMER COMPOUNDS AND THEIR USE IN GENE MODULATION
US9150605B2 (en) 2002-11-05 2015-10-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2′-modified nucleosides for use in gene modulation
US9150606B2 (en) 2002-11-05 2015-10-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation
PT2336318E (pt) 2002-11-13 2013-06-12 Genzyme Corp Modulação anti-sentido da expressão de apolipoproteína b
JP4986109B2 (ja) 2002-11-13 2012-07-25 ジェンザイム・コーポレーション アポリポタンパク質ｂ発現のアンチセンス調節
JP4555089B2 (ja) 2002-11-15 2010-09-29 モーフオテク・インコーポレーテツド ｉｎｖｉｔｒｏ免疫感作により創製されたハイブリドーマからの抗体の高生産量の生成方法
JP4915980B2 (ja) 2002-11-15 2012-04-11 エムユーエスシー ファウンデーション フォー リサーチ デベロップメント 補体レセプター２標的化補体調節因子
ATE542423T1 (de) 2002-11-21 2012-02-15 Univ Utah Res Found Purinerge geruchsmodulation
US7144999B2 (en) 2002-11-23 2006-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of hypoxia-inducible factor 1 alpha expression
US20040231231A1 (en) * 2002-12-20 2004-11-25 Cataldo Dominic A. Use of colloidal clays for sustained release of active ingredients
WO2004072284A1 (en) 2003-02-11 2004-08-26 Antisense Therapeutics Ltd Modulation of insulin like growth factor i receptor expression
US7002006B2 (en) * 2003-02-12 2006-02-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Protection of nucleosides
US7803781B2 (en) 2003-02-28 2010-09-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of growth hormone receptor expression and insulin-like growth factor expression
US20040185559A1 (en) 2003-03-21 2004-09-23 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 1 expression
US20040198640A1 (en) * 2003-04-02 2004-10-07 Dharmacon, Inc. Stabilized polynucleotides for use in RNA interference
AU2004227414A1 (en) * 2003-04-03 2004-10-21 Alnylam Pharmaceuticals iRNA conjugates
US7598227B2 (en) 2003-04-16 2009-10-06 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of apolipoprotein C-III expression
US7399853B2 (en) 2003-04-28 2008-07-15 Isis Pharmaceuticals Modulation of glucagon receptor expression
US7897582B2 (en) * 2003-05-23 2011-03-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide compositions and methods for the modulation of the expression of B7 protein
US7960355B2 (en) * 2003-05-23 2011-06-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the modulation of the expression of B7 protein
CA2540692C (en) 2003-06-02 2013-05-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide synthesis with alternative solvents
BRPI0410886A (pt) 2003-06-03 2006-07-04 Isis Pharmaceuticals Inc composto de filamento duplo, composição farmacêutica, sal farmaceuticamente aceitável, métodos de modificação do ácido nucleico que codifica a survivina humana, de inibição da expressão da suvivina em células ou tecidos, e de tratamento de uma condição associada com a expressão ou superexpressão da suvivina, e, oligonucleotìdeo de rnai de filamento único
DK3604537T3 (da) 2003-06-13 2022-02-28 Alnylam Europe Ag Dobbeltstrenget ribonukleinsyre med forøget effektivitet i en organisme
US7790691B2 (en) * 2003-06-20 2010-09-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double stranded compositions comprising a 3′-endo modified strand for use in gene modulation
US7683036B2 (en) 2003-07-31 2010-03-23 Regulus Therapeutics Inc. Oligomeric compounds and compositions for use in modulation of small non-coding RNAs
US7825235B2 (en) 2003-08-18 2010-11-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 2 expression
US20050053981A1 (en) 2003-09-09 2005-03-10 Swayze Eric E. Gapped oligomeric compounds having linked bicyclic sugar moieties at the termini
JP5379347B2 (ja) 2003-09-18 2013-12-25 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド ４’−チオヌクレオシドおよびオリゴマー化合物
EP1668130A2 (en) 2003-09-18 2006-06-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eif4e expression
US7125945B2 (en) * 2003-09-19 2006-10-24 Varian, Inc. Functionalized polymer for oligonucleotide purification
US7662929B2 (en) 2003-10-10 2010-02-16 Alchemia Oncology Pty Limited Antibody that specifically binds hyaluronan synthase
US20050191653A1 (en) 2003-11-03 2005-09-01 Freier Susan M. Modulation of SGLT2 expression
SI2161283T1 (sl) 2003-11-17 2014-10-30 Genentech, Inc. Sestavki, ki obsegajo protitelesa proti CD79b, konjugirana na sredstvo, ki inhibira rast, ali na citotoksično sredstvo, in postopki za zdravljenje tumorja hematopoetskega izvora
US20050164271A1 (en) 2004-01-20 2005-07-28 Sanjay Bhanot Modulation of glucocorticoid receptor expression
US7468431B2 (en) 2004-01-22 2008-12-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eIF4E-BP2 expression
US8778900B2 (en) * 2004-01-22 2014-07-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eIF4E-BP1 expression
US20050187191A1 (en) * 2004-02-20 2005-08-25 Kucera Louis S. Methods and compositions for the treatment of respiratory syncytial virus
US8569474B2 (en) 2004-03-09 2013-10-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double stranded constructs comprising one or more short strands hybridized to a longer strand
US8790919B2 (en) 2004-03-15 2014-07-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for optimizing cleavage of RNA by RNase H
KR101147147B1 (ko) 2004-04-01 2012-05-25 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｒｎａ 간섭의 오프 타겟 효과 감소를 위한 변형된폴리뉴클레오타이드
WO2005097817A2 (en) 2004-04-05 2005-10-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Process and reagents for oligonucleotide synthesis and purification
US20050244869A1 (en) 2004-04-05 2005-11-03 Brown-Driver Vickie L Modulation of transthyretin expression
EP1750776A2 (en) 2004-04-30 2007-02-14 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Oligonucleotides comprising a c5-modified pyrimidine
US8039588B2 (en) 2004-05-21 2011-10-18 The Uab Research Foundation Variable lymphocyte receptors
US10508277B2 (en) 2004-05-24 2019-12-17 Sirna Therapeutics, Inc. Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference
US20090048192A1 (en) * 2004-06-03 2009-02-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double Strand Compositions Comprising Differentially Modified Strands for Use in Gene Modulation
US8394947B2 (en) 2004-06-03 2013-03-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Positionally modified siRNA constructs
SI1766010T1 (sl) 2004-06-28 2011-06-30 Univ Western Australia Protismiselni oligonukleotidi za induciranje preskakovanja eksonov in postopki za njihovo uporabo
WO2006023880A2 (en) * 2004-08-23 2006-03-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the characterization of oligonucleotides
US7884086B2 (en) 2004-09-08 2011-02-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugates for use in hepatocyte free uptake assays
CA2623471C (en) * 2004-09-23 2018-02-13 Arc Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and methods relating to inhibiting fibrous adhesions or inflammatory disease using low sulphate fucans
US7923207B2 (en) 2004-11-22 2011-04-12 Dharmacon, Inc. Apparatus and system having dry gene silencing pools
US7935811B2 (en) 2004-11-22 2011-05-03 Dharmacon, Inc. Apparatus and system having dry gene silencing compositions
US7923206B2 (en) 2004-11-22 2011-04-12 Dharmacon, Inc. Method of determining a cellular response to a biological agent
US9944713B2 (en) 2004-11-24 2018-04-17 Medicinal Bioconvergence Research Center Antibody specific to the AIMP2-DX2
KR100735800B1 (ko) 2004-12-20 2007-07-06 이수앱지스 주식회사 세포간 부착을 억제하는 분자
US8999944B2 (en) 2005-01-20 2015-04-07 University Of Rochester Thioredoxin interacting protein (TXNIP) as regulator of vascular function
EP2505591A1 (en) 2005-02-11 2012-10-03 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods and compositions for detecting a drug resistant EGFR mutant
CA2597325A1 (en) 2005-03-10 2006-09-21 Genentech, Inc. Methods and compositions for modulating vascular integrity
US7476733B2 (en) 2005-03-25 2009-01-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Development of a real-time PCR assay for detection of pneumococcal DNA and diagnosis of pneumococccal disease
US9505867B2 (en) 2005-05-31 2016-11-29 Ecole Polytechmique Fédérale De Lausanne Triblock copolymers for cytoplasmic delivery of gene-based drugs
US8252756B2 (en) 2005-06-14 2012-08-28 Northwestern University Nucleic acid functionalized nanoparticles for therapeutic applications
US8067571B2 (en) 2005-07-13 2011-11-29 Avi Biopharma, Inc. Antibacterial antisense oligonucleotide and method
US20090176725A1 (en) * 2005-08-17 2009-07-09 Sirna Therapeutics Inc. Chemically modified short interfering nucleic acid molecules that mediate rna interference
CA2625891A1 (en) 2005-10-14 2007-04-26 Carlton D. Donald Inhibition of pax2 by defb1 induction as a therapy for cancer
US8080534B2 (en) 2005-10-14 2011-12-20 Phigenix, Inc Targeting PAX2 for the treatment of breast cancer
US7320965B2 (en) * 2005-10-28 2008-01-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of Huntingtin gene
WO2007056331A2 (en) 2005-11-09 2007-05-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of factor v leiden mutant gene
US7807652B2 (en) 2005-11-21 2010-10-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eIF4E-BP2 expression
CN101437933B (zh) 2005-12-28 2013-11-06 斯克里普斯研究所 作为药物靶标的天然反义和非编码的rna转录物
WO2008005479A2 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 University Of Wyoming Charge reversible polymers
US7718629B2 (en) 2006-03-31 2010-05-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of Eg5 gene
EP2013344B1 (en) 2006-05-03 2012-08-29 Baltic Technology Development, Ltd. Antisense agents combining strongly bound base - modified oligonucleotide and artificial nuclease
JP5570806B2 (ja) 2006-05-11 2014-08-13 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｃｓｋ９遺伝子の発現を阻害するための組成物および方法
US7812150B2 (en) 2006-05-19 2010-10-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. RNAi modulation of Aha and therapeutic uses thereof
US7888498B2 (en) 2006-05-22 2011-02-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of IKK-B gene
US20090280188A1 (en) * 2006-06-23 2009-11-12 Northwestern University Asymmetric functionalizated nanoparticles and methods of use
US8198253B2 (en) 2006-07-19 2012-06-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to HBXIP
CA2660052A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the modulation of jnk proteins
AU2007299629C1 (en) 2006-09-21 2012-05-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the HAMP gene
CA2663601C (en) 2006-09-22 2014-11-25 Dharmacon, Inc. Duplex oligonucleotide complexes and methods for gene silencing by rna interference
AU2007303205A1 (en) 2006-10-03 2008-04-10 Tekmira Pharmaceuticals Corporation Lipid containing formulations
US8999317B2 (en) 2006-11-01 2015-04-07 University Of Rochester Methods and compositions related to the structure and function of APOBEC3G
JP2010512327A (ja) 2006-12-11 2010-04-22 ユニヴァーシティー オブ ユタ リサーチ ファウンデーション 病的血管形成および脈管透過性の処置用の組成物および方法
US7947447B2 (en) 2007-01-16 2011-05-24 Somalogic, Inc. Method for generating aptamers with improved off-rates
MX2009008470A (es) 2007-02-09 2009-11-26 Univ Northwestern Particulas para detectar objetivos intracelulares.
PE20090064A1 (es) 2007-03-26 2009-03-02 Novartis Ag Acido ribonucleico de doble cadena para inhibir la expresion del gen e6ap humano y composicion farmaceutica que lo comprende
US7759320B2 (en) 2007-03-29 2010-07-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of a gene from the Ebola
WO2008131129A2 (en) * 2007-04-17 2008-10-30 Baxter International Inc. Nucleic acid microparticles for pulmonary delivery
AU2008259907B2 (en) 2007-05-30 2014-12-04 Northwestern University Nucleic acid functionalized nanoparticles for therapeutic applications
EP2319926B1 (en) 2007-07-05 2016-08-31 Arrowhead Research Corporation DSRNA for treating viral infection
US8404830B2 (en) * 2007-07-17 2013-03-26 Somalogic, Inc. Method for generating aptamers with improved off-rates
AU2008296487A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 The Uab Research Foundation Synthetic apolipoprotein E mimicking polypeptides and methods of use
AU2008296478B9 (en) 2007-08-28 2015-03-19 The Uab Research Foundation Synthetic apolipoprotein E mimicking polypeptides and methods of use
US8445217B2 (en) 2007-09-20 2013-05-21 Vanderbilt University Free solution measurement of molecular interactions by backscattering interferometry
US7951785B2 (en) 2007-09-21 2011-05-31 California Institute Of Technology NFIA in glial fate determination, glioma therapy and astrocytoma treatment
AU2008307482B2 (en) 2007-10-02 2012-07-12 Amgen Inc. Increasing erythropoietin using nucleic acids hybridizable to micro-RNA and precursors thereof
WO2009067243A2 (en) 2007-11-20 2009-05-28 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of cd40 expression
EP2848688A1 (en) 2007-12-10 2015-03-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of factor VII gene
US7845686B2 (en) * 2007-12-17 2010-12-07 S & B Technical Products, Inc. Restrained pipe joining system for plastic pipe
US8188060B2 (en) 2008-02-11 2012-05-29 Dharmacon, Inc. Duplex oligonucleotides with enhanced functionality in gene regulation
CN105267233B (zh) 2008-03-05 2019-07-26 阿尔尼拉姆医药品有限公司 用于抑制Eg5和VEGF基因表达的组合物和方法
EP2105145A1 (en) * 2008-03-27 2009-09-30 ETH Zürich Method for muscle-specific delivery lipid-conjugated oligonucleotides
EP2274423A2 (en) * 2008-04-04 2011-01-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleosides and having reduced toxicity
JP5788312B2 (ja) 2008-04-11 2015-09-30 アルニラム ファーマスーティカルズ インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 標的リガンドをエンドソーム分解性成分と組み合わせることによる核酸の部位特異的送達
US8324366B2 (en) 2008-04-29 2012-12-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for delivering RNAI using lipoproteins
WO2010017248A2 (en) 2008-08-04 2010-02-11 University Of Miami Sting (stimulator of interferon genes), a regulator of innate immune responses
NZ591416A (en) 2008-08-25 2012-11-30 Excaliard Pharmaceuticals Inc Antisense oligonucleotides directed against connective tissue growth factor and uses thereof
EP2690175B1 (en) 2008-09-02 2016-12-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for combined inhibition of mutant EGFR gene and IL-6 expression
US8962580B2 (en) 2008-09-23 2015-02-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Chemical modifications of monomers and oligonucleotides with cycloaddition
JP5529142B2 (ja) 2008-09-25 2014-06-25 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 血清アミロイドａ遺伝子の発現を阻害するための脂質製剤組成物および方法
RU2604489C2 (ru) 2008-10-03 2016-12-10 КьюРНА,Инк.,US Лечение заболеваний, связанных с аполипопротеином-а1, путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта аполипопротеина-а1
EA020312B1 (ru) 2008-10-20 2014-10-30 Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. Композиции и способы для ингибирования экспрессии транстиретина
WO2010048585A2 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and methods
CA3066050A1 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Sarepta Therapeutics, Inc. Multiple exon skipping compositions for dmd
KR20220150995A (ko) 2008-11-10 2022-11-11 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 치료제 운반용 신규 지질 및 조성물
EP2365803B1 (en) 2008-11-24 2017-11-01 Northwestern University Polyvalent rna-nanoparticle compositions
CA2744987C (en) 2008-12-02 2018-01-16 Chiralgen, Ltd. Method for the synthesis of phosphorus atom modified nucleic acids
MX2011005918A (es) 2008-12-04 2011-06-17 Opko Curna Llc Tratamiento de enfermedades relacionadas con un gen supresor de tumor mediante inhibicion del transcrito antisentido natural para el gen.
ES2629630T3 (es) 2008-12-04 2017-08-11 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con eritropoyetina (EPO) mediante inhibición del transcrito antisentido natural a EPO
US8927511B2 (en) 2008-12-04 2015-01-06 Curna, Inc. Treatment of vascular endothelial growth factor (VEGF) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to VEGF
WO2010065662A2 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Curna, Inc. Treatment of sirtuin 1 (sirt1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to sirtuin 1
AU2009324534B2 (en) 2008-12-10 2015-07-30 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. GNAQ targeted dsRNA compositions and methods for inhibiting expression
US20100233270A1 (en) 2009-01-08 2010-09-16 Northwestern University Delivery of Oligonucleotide-Functionalized Nanoparticles
WO2010091308A2 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and methods
CA2752237C (en) 2009-02-12 2020-03-24 Opko Curna, Llc Treatment of brain derived neurotrophic factor (bdnf) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to bdnf
JP6066035B2 (ja) 2009-02-12 2017-01-25 クルナ・インコーポレーテッド グリア細胞由来神経栄養因子（ｇｄｎｆ）関連疾病の、ｇｄｎｆに対する天然アンチセンス転写物の抑制による治療
WO2010099341A1 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of mig-12 gene
US8975389B2 (en) 2009-03-02 2015-03-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid chemical modifications
ES2845644T3 (es) 2009-03-04 2021-07-27 Curna Inc Tratamiento de enfermedades relacionadas con sirtuina1 (SIRT1) mediante inhibición del transcrito del antisentido natural a sirtuina 1
EP2406376A1 (en) 2009-03-12 2012-01-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. LIPID FORMULATED COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING EXPRESSION OF Eg5 AND VEGF GENES
CA2755409C (en) 2009-03-16 2019-04-30 Joseph Collard Treatment of nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (nrf2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to nrf2
CA2755404C (en) 2009-03-17 2020-03-24 Joseph Collard Treatment of delta-like 1 homolog (dlk1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to dlk1
EP2408916A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120029054A1 (en) 2009-03-19 2012-02-02 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of GATA Binding Protein 3 (GATA3) Gene Expression Using Short Intefering Nucleic Acid (siNA)
WO2010107958A1 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
AU2010226604A1 (en) 2009-03-19 2011-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of BTB and CNC homology 1, basic leucine zipper transcription factor 1 (Bach 1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) sequence listing
WO2010111490A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
EP2411516A1 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012521763A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたシグナル伝達性転写因子１（ＳＴＡＴ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
US20120004282A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp, RNA Interference Mediated Inhibition of the Intercellular Adhesion Molecule 1 (ICAM-1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
EP3248618A1 (en) 2009-04-22 2017-11-29 Massachusetts Institute Of Technology Innate immune suppression enables repeated delivery of long rna molecules
NO2424987T3 (ja) 2009-05-01 2018-04-14
CA2761142C (en) 2009-05-06 2021-06-08 Opko Curna, Llc Treatment of tristetraproline (ttp) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to ttp
CN103223177B (zh) 2009-05-06 2016-08-10 库尔纳公司 通过针对脂质转运和代谢基因的天然反义转录物的抑制治疗脂质转运和代谢基因相关疾病
US9012139B2 (en) 2009-05-08 2015-04-21 Curna, Inc. Treatment of dystrophin family related diseases by inhibition of natural antisense transcript to DMD family
CN102575251B (zh) 2009-05-18 2018-12-04 库尔纳公司 通过抑制针对重编程因子的天然反义转录物来治疗重编程因子相关的疾病
US8895527B2 (en) 2009-05-22 2014-11-25 Curna, Inc. Treatment of transcription factor E3 (TFE3) and insulin receptor substrate 2(IRS2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to TFE3
CA2764683A1 (en) 2009-05-28 2010-12-02 Joseph Collard Treatment of antiviral gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to an antiviral gene
TR201811076T4 (tr) 2009-06-10 2018-08-27 Arbutus Biopharma Corp Geliştirilmiş lipit formulasyonu.
ES2620960T3 (es) 2009-06-16 2017-06-30 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con un gen de colágeno mediante la inhibición de un transcrito antisentido natural a un gen de colágeno
JP6128846B2 (ja) 2009-06-16 2017-05-17 クルナ・インコーポレーテッド パラオキソナーゼ（ｐｏｎ１）に対する天然アンチセンス転写物の抑制によるｐｏｎ１遺伝子関連疾患の治療
CN106983768B (zh) 2009-06-17 2023-04-07 冷泉港实验室 用于在对象中调节smn2剪接的组合物和方法
JP6073133B2 (ja) 2009-06-24 2017-02-01 クルナ・インコーポレーテッド 腫瘍壊死因子受容体２（ｔｎｆｒ２）に対する天然アンチセンス転写物の抑制によるｔｎｆｒ２関連疾患の治療
WO2010151674A2 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Curna, Inc. Treatment of down syndrome gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a down syndrome gene
BR112012000828A8 (pt) 2009-07-06 2017-10-10 Ontorii Inc Novas pró-drogas de ácido nucleico e métodos de uso das mesmas
WO2011005860A2 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5' phosphate mimics
US9512164B2 (en) 2009-07-07 2016-12-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide end caps
KR101801407B1 (ko) 2009-07-24 2017-11-24 큐알엔에이, 인크. 시르투인 (ｓｉｒｔ)에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 시르투인 관련된 질환의 치료
KR101802536B1 (ko) 2009-08-05 2017-11-28 큐알엔에이, 인크. 인슐린 유전자 (ｉｎｓ)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 인슐린 유전자 (ｉｎｓ) 관련된 질환의 치료
WO2011019815A2 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Curna, Inc. Treatment of adiponectin (adipoq) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to an adiponectin (adipoq)
EP2810643A3 (en) 2009-08-14 2015-03-11 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Lipid formulated compositions and mehods for inhibiting expression of a gene from the ebola virus
JP5943836B2 (ja) 2009-08-21 2016-07-05 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド ‘ｈｓｐ７０相互作用タンパク質ｃ末端’（ｃｈｉｐ）に対する天然アンチセンス転写産物の阻害によるｃｈｉｐ関連疾患の治療
JP5964232B2 (ja) 2009-08-25 2016-08-03 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド ‘ｉｑモチーフ含有ｇｔｐアーゼ活性化タンパク質’（ｉｑｇａｐ）に対する天然アンチセンス転写産物の阻害によるｉｑｇａｐ関連疾患の治療
DK2473522T3 (en) 2009-09-02 2016-11-28 Genentech Inc Smoothened MUTANT AND METHODS OF USING THE SAME
JP6175236B2 (ja) 2009-09-25 2017-08-09 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド フィラグリン（ｆｌｇ）の発現および活性の調整によるｆｌｇ関連疾患の処置
RU2539772C2 (ru) 2009-10-22 2015-01-27 Дженентек, Инк. Способы и композиции для модуляции гепсином стимулирующего макрофаги белка
US9376690B2 (en) 2009-10-30 2016-06-28 Northwestern University Templated nanoconjugates
PL2499249T3 (pl) 2009-11-12 2019-03-29 Univ Western Australia Cząsteczki antysensowne i sposoby leczenia patologii
MX2012006072A (es) 2009-11-30 2012-07-23 Genentech Inc Composiciones y metodos para el diagnostico y el tratamiento de tumores.
EP2509636B1 (en) 2009-12-07 2017-07-19 Arbutus Biopharma Corporation Compositions for nucleic acid delivery
US8710209B2 (en) 2009-12-09 2014-04-29 Nitto Denko Corporation Modulation of HSP47 expression
DK2513310T3 (en) 2009-12-16 2018-02-05 Curna Inc TREATMENT OF DISEASES CONNECTED WITH MEMBRANE-BONDED TRANSCRIPTION FACTOR Peptidase, site 1 (MBTPS1), BY INHIBITION OF NATURAL ANTISENCE TRANSCRIPTION TO MBTPS1
CA2784568A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Martin A. Maier Lipid particles for delivery of nucleic acids
EP2515947B1 (en) 2009-12-23 2021-10-06 CuRNA, Inc. Treatment of uncoupling protein 2 (ucp2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to ucp2
DK2516648T3 (en) 2009-12-23 2018-02-12 Curna Inc TREATMENT OF HEPATOCYTE GROWTH FACTOR (HGF) RELATED DISEASES BY INHIBITION OF NATURAL ANTISENSE TRANSCRIPT AGAINST HGF
JP5993744B2 (ja) 2009-12-29 2016-09-14 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド 核呼吸因子１（ｎｒｆ１）に対する天然アンチセンス転写物の阻害による核呼吸因子１関連疾患の治療
EP2519634B1 (en) 2009-12-29 2016-06-01 CuRNA, Inc. TREATMENT OF TUMOR PROTEIN 63 (p63) RELATED DISEASES BY INHIBITION OF NATURAL ANTISENSE TRANSCRIPT TO p63
US20120289583A1 (en) 2009-12-31 2012-11-15 Curna, Inc. Treatment of insulin receptor substrate 2 (irs2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to irs2 and transcription factor e3 (tfe3)
EP2521784B1 (en) 2010-01-04 2017-12-06 CuRNA, Inc. Treatment of interferon regulatory factor 8 (irf8) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to irf8
EP2521785B1 (en) 2010-01-06 2022-03-09 CuRNA, Inc. Inhibition of natural antisense transcript to a pancreatic developmental gene for use in a treatment of pancreatic developmental gene related diseases
ES2664866T3 (es) 2010-01-11 2018-04-23 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con la globulina fijadora de hormonas sexuales (shbg) mediante inhibición del transcrito antisentido natural a shbg
DK2529015T3 (en) 2010-01-25 2018-02-26 Curna Inc TREATMENT OF RNASE H1-RELATED DISEASES BY INHIBITION OF NATURAL ANTISENSE TRANSCRIPT TO RNASE H1
WO2011100131A2 (en) 2010-01-28 2011-08-18 Alnylam Pharmacuticals, Inc. Monomers and oligonucleotides comprising cycloaddition adduct(s)
WO2011094580A2 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Chelated copper for use in the preparation of conjugated oligonucleotides
US20130028889A1 (en) 2010-02-04 2013-01-31 Ico Therapeutics Inc. Dosing regimens for treating and preventing ocular disorders using c-raf antisense
CA2790506A1 (en) 2010-02-22 2011-08-25 Curna, Inc. Treatment of pyrroline-5-carboxylate reductase 1 (pycr1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to pycr1
WO2011105902A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Antagonists of complement component 8-beta (c8-beta) and uses thereof
AU2011221226A1 (en) 2010-02-23 2012-08-16 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
WO2011105901A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Antagonists of complement component 9 (c9) and uses thereof
WO2011105900A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Antagonists of complement component 8-alpha (c8-alpha) and uses thereof
PL2539451T3 (pl) * 2010-02-24 2016-08-31 Arrowhead Res Corporation Kompozycje do ukierunkowanego dostarczania siRNA
EP2539357B1 (en) 2010-02-26 2017-06-14 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods and compositions for the detection and treatment of cancer involving mirnas and mirna inhibitors and targets
WO2011112516A1 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Ico Therapeutics Inc. Treating and preventing hepatitis c virus infection using c-raf kinase antisense oligonucleotides
ES2743600T3 (es) 2010-03-12 2020-02-20 Brigham & Womens Hospital Inc Métodos de tratamiento de los trastornos inflamatorios vasculares
WO2011123468A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Sirna therapy for transthyretin (ttr) related ocular amyloidosis
WO2011123621A2 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Alnylam Pharmaceuticals Inc. 2' and 5' modified monomers and oligonucleotides
CA2795145C (en) 2010-04-02 2019-01-22 Curna, Inc. Treatment of colony-stimulating factor 3 (csf3) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to csf3
EP4385568A2 (en) 2010-04-06 2024-06-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of cd274/pd-l1 gene
TWI644675B (zh) 2010-04-09 2018-12-21 可娜公司 藉由抑制纖維母細胞生長因子２１（ｆｇｆ２１）之天然反義轉錄物以治療ｆｇｆ２１相關疾病
EP3345915B1 (en) 2010-04-12 2021-11-24 Somalogic, Inc. 5-position modified pyrimidines and their use
WO2011130371A1 (en) 2010-04-13 2011-10-20 Life Technologies Corporation Compositions and methods for inhibition of nucleic acids function
US9725479B2 (en) 2010-04-22 2017-08-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5′-end derivatives
WO2011133876A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides comprising acyclic and abasic nucleosides and analogs
US20130260460A1 (en) 2010-04-22 2013-10-03 Isis Pharmaceuticals Inc Conformationally restricted dinucleotide monomers and oligonucleotides
WO2011139699A2 (en) 2010-04-28 2011-11-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5' modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
EP2601204B1 (en) 2010-04-28 2016-09-07 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
WO2011139695A2 (en) 2010-04-28 2011-11-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modified 5' diphosphate nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
WO2011139917A1 (en) 2010-04-29 2011-11-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of transthyretin expression
US20130156845A1 (en) 2010-04-29 2013-06-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated single stranded rna
KR20130101442A (ko) 2010-05-03 2013-09-13 큐알엔에이, 인크. 시르투인 (sirt)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 시르투인 (sirt) 관련된 질환의 치료
CN107090045A (zh) 2010-05-03 2017-08-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于肿瘤诊断和治疗的组合物和方法
TWI531370B (zh) 2010-05-14 2016-05-01 可娜公司 藉由抑制ｐａｒ４天然反股轉錄本治療ｐａｒ４相關疾病
RU2620978C2 (ru) 2010-05-26 2017-05-30 Курна, Инк. Лечение заболеваний, связанных с метионинсульфоксидредуктазой а (msra), путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта гена msra
JP5973996B2 (ja) 2010-05-26 2016-08-23 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド Ａｔｏｈ１に対する天然アンチセンス転写物の阻害による無調ホモログ１（ａｔｏｈ１）関連疾患の治療
WO2011150408A2 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Avi Biopharma, Inc. Oligonucleotide analogues having modified intersubunit linkages and/or terminal groups
CA2801066C (en) 2010-06-02 2021-02-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods directed to treating liver fibrosis
WO2011156713A1 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Vanderbilt University Multiplexed interferometric detection system and method
WO2011163121A1 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Multifunctional copolymers for nucleic acid delivery
RU2016118528A (ru) 2010-06-23 2018-10-31 Курна, Инк. Лечение заболеваний, связанных с альфа-субъединицей потенциалзависимого натриевого канала (scna), путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта гена scna
US9045755B2 (en) 2010-06-24 2015-06-02 Quark Pharmaceuticals, Inc. Double stranded RNA compounds to RhoA and use thereof
RU2611190C2 (ru) 2010-07-14 2017-02-21 Курна, Инк. Лечение заболеваний, связанных с геном dlg, путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта гена dlg
WO2012016188A2 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for delivery of active agents
WO2012016184A2 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for delivery of active agents
WO2012018754A2 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CA2807307C (en) 2010-08-17 2021-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2609198B8 (en) 2010-08-24 2018-03-28 Sirna Therapeutics, Inc. SINGLE-STRANDED RNAi AGENTS CONTAINING AN INTERNAL, NON-NUCLEIC ACID SPACER
US9233997B2 (en) 2010-08-26 2016-01-12 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of prolyl hydroxylase domain 2 (PHD2) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
WO2012031243A2 (en) 2010-09-03 2012-03-08 Avi Biopharma, Inc. dsRNA MOLECULES COMPRISING OLIGONUCLEOTIDE ANALOGS HAVING MODIFIED INTERSUBUNIT LINKAGES AND/OR TERMINAL GROUPS
WO2012039448A1 (ja) 2010-09-24 2012-03-29 株式会社キラルジェン 不斉補助基
SG188666A1 (en) 2010-09-30 2013-05-31 Agency Science Tech & Res Methods and reagents for detection and treatment of esophageal metaplasia
EP2625197B1 (en) 2010-10-05 2016-06-29 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
US8993533B2 (en) 2010-10-06 2015-03-31 Curna, Inc. Treatment of sialidase 4 (NEU4) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to NEU4
WO2012048113A2 (en) 2010-10-07 2012-04-12 The General Hospital Corporation Biomarkers of cancer
US9222088B2 (en) 2010-10-22 2015-12-29 Curna, Inc. Treatment of alpha-L-iduronidase (IDUA) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to IDUA
RU2611195C2 (ru) 2010-10-27 2017-02-21 Курна, Инк. Лечение заболеваний, связанных с интерферон- связанным регулятором развития 1 (ifrd1), путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта к ifrd1
US9260471B2 (en) 2010-10-29 2016-02-16 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA)
US9339513B2 (en) 2010-11-09 2016-05-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of Eg5 and VEGF genes
JP6336755B2 (ja) 2010-11-12 2018-06-06 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション ポリコームに関連する非コードｒｎａ
US10000752B2 (en) 2010-11-18 2018-06-19 Curna, Inc. Antagonat compositions and methods of use
KR102010598B1 (ko) 2010-11-23 2019-08-13 큐알엔에이, 인크. Nanog에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 nanog 관련된 질환의 치료
EP2648763A4 (en) 2010-12-10 2014-05-14 Alnylam Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR EXPRESSION INHIBITION OF GENES KLF-1 AND BCL11A
US9193973B2 (en) 2010-12-10 2015-11-24 Alynylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing erythropoietin (EPO) production
US20130344053A1 (en) 2010-12-28 2013-12-26 University Of Rochester Methods of Modifying Insulin Signaling Using Biliverdin Reductase (BVR) and BVR Derived Peptides
DK2663548T3 (en) 2011-01-11 2017-07-24 Alnylam Pharmaceuticals Inc PEGYLED LIPIDS AND THEIR USE FOR PHARMACEUTICAL SUPPLY
US9045749B2 (en) 2011-01-14 2015-06-02 The General Hospital Corporation Methods targeting miR-128 for regulating cholesterol/lipid metabolism
PL2670411T3 (pl) 2011-02-02 2019-09-30 Excaliard Pharmaceuticals, Inc. Związki antysensowne ukierunkowane na czynnik wzrostu tkanki łącznej (ctgf) do leczenia bliznowców lub blizn przerostowych
EP2678026B1 (en) 2011-02-21 2016-05-18 The University of Zurich Ankyrin g for use in the treatment of neurodegenerative disorders
US9562853B2 (en) 2011-02-22 2017-02-07 Vanderbilt University Nonaqueous backscattering interferometric methods
JP6000287B2 (ja) 2011-03-03 2016-09-28 クォーク ファーマシューティカルズ インコーポレーティッドＱｕａｒｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 肺疾患および損傷を治療するための組成物および方法
KR102481317B1 (ko) 2011-03-29 2022-12-26 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 Tmprss6 유전자의 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법
US9011903B2 (en) 2011-06-08 2015-04-21 Nitto Denko Corporation Cationic lipids for therapeutic agent delivery formulations
US10196637B2 (en) 2011-06-08 2019-02-05 Nitto Denko Corporation Retinoid-lipid drug carrier
TWI658830B (zh) 2011-06-08 2019-05-11 日東電工股份有限公司 Ｈｓｐ47表現調控強化用類視色素脂質體
RU2769872C2 (ru) 2011-06-08 2022-04-07 Нитто Денко Корпорейшн СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ НАЦЕЛЕННОЙ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА И УСИЛЕНИЯ АКТИВНОСТИ siPHK
CN103620036B (zh) 2011-06-09 2016-12-21 库尔纳公司 通过抑制共济蛋白(fxn)的天然反义转录物而治疗fxn 相关疾病
US9315813B2 (en) 2011-06-21 2016-04-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc Compositions and methods for inhibition of expression of apolipoprotein C-III (APOC3) genes
WO2012177949A2 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of expression of protein c (proc) genes
ES2923573T3 (es) 2011-06-21 2022-09-28 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones de ARNi de proteína 3 de tipo angiopoyetina (ANGPTL3) y métodos de uso de las mismas
WO2012178033A2 (en) 2011-06-23 2012-12-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpina1 sirnas: compositions of matter and methods of treatment
WO2013003697A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Trustees Of Boston University Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1)
US9605019B2 (en) 2011-07-19 2017-03-28 Wave Life Sciences Ltd. Methods for the synthesis of functionalized nucleic acids
EP2739735A2 (en) 2011-08-01 2014-06-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Method for improving the success rate of hematopoietic stem cell transplants
EA029151B1 (ru) 2011-09-06 2018-02-28 Курна, Инк. ЛЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АЛЬФА-СУБЪЕДИНИЦАМИ ПОТЕНЦИАЛЗАВИСИМЫХ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ (SCNxA), С ПОМОЩЬЮ МАЛЫХ МОЛЕКУЛ
DK2756080T3 (da) 2011-09-14 2019-05-20 Translate Bio Ma Inc Multimeriske oligonukleotidforbindelser
CN104023749B (zh) 2011-09-14 2019-12-17 西北大学 能穿过血脑屏障的纳米缀合物
EP2760477B1 (en) 2011-09-27 2018-08-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Di-aliphatic substituted pegylated lipids
CA2851280C (en) 2011-10-11 2021-05-18 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Micrornas in neurodegenerative disorders
US9278987B2 (en) 2011-11-18 2016-03-08 Sarepta Therapeutics, Inc. Functionally-modified oligonucleotides and subunits thereof
KR20140102759A (ko) 2011-12-16 2014-08-22 모더나 세라퓨틱스, 인코포레이티드 변형된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 핵산 조성물
PL2794627T3 (pl) 2011-12-22 2019-04-30 Alios Biopharma Inc Podstawione nukleozydy, nukleotydy i ich analogi
KR20140111673A (ko) 2012-01-12 2014-09-19 쿠아크 파마수티칼스 인코퍼레이티드 청력 및 균형 장애를 치료하기 위한 조합요법
HUE040179T2 (hu) 2012-03-15 2019-02-28 Curna Inc Agyi eredetû neutrotróf faktorral (Brain-derived neurotrophic factor, BDNF) összefüggõ betegségek kezelése a BDNF-fel kapcsolatos természetes antiszensz transzkriptumok gátlása révén
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US20150086584A1 (en) 2012-03-22 2015-03-26 University Of Miami Multi-specific binding agents
EP2833892A4 (en) 2012-04-02 2016-07-20 Moderna Therapeutics Inc MODIFIED POLYNUCLEOTIDES FOR THE PRODUCTION OF PROTEINS AND PEPTIDES ASSOCIATED WITH ONCOLOGY
WO2013151666A2 (en) 2012-04-02 2013-10-10 modeRNA Therapeutics Modified polynucleotides for the production of biologics and proteins associated with human disease
US9133461B2 (en) 2012-04-10 2015-09-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the ALAS1 gene
US20150211005A1 (en) 2012-04-20 2015-07-30 Aptamir Therapeutics, Inc. Mirna modulators of thermogenesis
US9127274B2 (en) 2012-04-26 2015-09-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpinc1 iRNA compositions and methods of use thereof
WO2013163628A2 (en) 2012-04-27 2013-10-31 Duke University Genetic correction of mutated genes
EP3453762B1 (en) 2012-05-02 2021-04-21 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
US9273949B2 (en) 2012-05-11 2016-03-01 Vanderbilt University Backscattering interferometric methods
JP2015518714A (ja) 2012-05-16 2015-07-06 ラナ セラピューティクス インコーポレイテッド 遺伝子発現を調節するための組成物及び方法
EA201492123A1 (ru) 2012-05-16 2015-10-30 Рана Терапьютикс, Инк. Композиции и способы для модулирования экспрессии семейства генов smn
AU2013288048A1 (en) 2012-07-13 2015-01-22 Wave Life Sciences Ltd. Asymmetric auxiliary group
US20150216892A1 (en) 2012-08-03 2015-08-06 Aptamir Therapeutics, Inc. Cell-specific delivery of mirna modulators for the treatment of obesity and related disorders
ES2704855T3 (es) 2012-09-12 2019-03-20 Quark Pharmaceuticals Inc Moléculas de oligonucleótido de doble cadena para p53 y métodos de uso de las mismas
US9932578B2 (en) 2012-09-12 2018-04-03 Quark Pharmaceuticals, Inc. Double-stranded oligonucleotide molecules to P53 and methods of use thereof
EP2908853B1 (en) 2012-10-21 2018-12-05 University Of Rochester Thy1 (cd90) as a therapy to control adipose tissue accumulation
US9950053B2 (en) 2012-10-22 2018-04-24 The Board Of Regents For Oklahoma State University Use of the Salmonella SPP type III secretion proteins as a protective vaccination
US10548962B2 (en) 2012-10-22 2020-02-04 The Board Of Regents For Oklahoma State University Use of the salmonella SPP type III secretion proteins as a protective vaccination
JP6144355B2 (ja) 2012-11-26 2017-06-07 モデルナティエックス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａＴＸ，Ｉｎｃ． 化学修飾ｍＲＮＡ
US9884886B2 (en) 2012-12-06 2018-02-06 Merck Sharp & Dohme Disulfide masked prodrug compositions and methods
JP2016504050A (ja) 2013-01-17 2016-02-12 モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 細胞表現型の改変のためのシグナルセンサーポリヌクレオチド
WO2014130922A1 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Trustees Of Boston University Compositions and methods for treating fungal infections
WO2014159813A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Moderna Therapeutics, Inc. Long-lived polynucleotide molecules
WO2014152211A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Moderna Therapeutics, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
EA202090946A3 (ru) 2013-03-14 2021-07-30 Сарепта Терапьютикс, Инк. Композиции, обеспечивающие пропускание экзонов, для лечения мышечной дистрофии
SI2970974T1 (sl) 2013-03-14 2017-12-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Komplementarna komponenta C5 sestavkov IRNA in postopki njene uporabe
EP3662912A1 (en) 2013-03-15 2020-06-10 Sarepta Therapeutics, Inc. Improved dosages of eteplirsen for treating duchenne muscular dystrophy
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
EP2978446B1 (en) 2013-03-27 2020-03-04 The General Hospital Corporation Anti-cd33 antibody for use in treating alzheimer's disease
US10590412B2 (en) 2013-04-19 2020-03-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulation nucleic acids through nonsense mediated decay
CN113018307A (zh) 2013-05-22 2021-06-25 阿尔尼拉姆医药品有限公司 SERPINA1 iRNA组合物及其使用方法
WO2014197938A1 (en) 2013-06-13 2014-12-18 Antisense Therapeutics Ltd Combination therapy
EP3971287A1 (en) 2013-07-11 2022-03-23 ModernaTX, Inc. Compositions comprising synthetic polynucleotides encoding crispr related proteins and synthetic sgrnas and methods of use
CN105579582A (zh) 2013-07-25 2016-05-11 埃克西奎雷股份有限公司 用于预防和治疗用途的作为免疫刺激剂的基于球形核酸的构建体
PL3041854T3 (pl) 2013-08-08 2020-06-29 The Scripps Research Institute Sposób miejscowo specyficznego oznakowania enzymatycznego kwasów nukleinowych in vitro przez inkorporację niewystępujących naturalnie nukleotydów
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
AU2014315287A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
EP3052626A1 (en) 2013-10-02 2016-08-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the lect2 gene
US10323076B2 (en) 2013-10-03 2019-06-18 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
PL3052628T3 (pl) 2013-10-04 2020-08-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Kompozycje i sposoby hamowania ekspresji genu ALAS1
RU2732402C2 (ru) 2013-11-21 2020-09-16 Сомалоджик, Инк. Цитидин-5-карбоксамид модифицированные нуклеотидные композиции и способы, относящиеся к ним
KR102507624B1 (ko) 2013-11-22 2023-03-09 미나 테라퓨틱스 리미티드 Ｃ/ｅｂｐ 알파 짧은 활성화 ｒｎａ 조성물 및 사용 방법
CA2844640A1 (en) 2013-12-06 2015-06-06 The University Of British Columbia Method for treatment of castration-resistant prostate cancer
WO2015089368A2 (en) 2013-12-12 2015-06-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component irna compositions and methods of use thereof
US9274117B2 (en) 2013-12-21 2016-03-01 Catholic University Industry Academic Use of SIRT7 as novel cancer therapy target and method for treating cancer using the same
PT3094728T (pt) 2014-01-16 2022-05-19 Wave Life Sciences Ltd Desenho quiral
ES2838804T3 (es) 2014-01-31 2021-07-02 Univ Temple BAG3 como diana para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca
AU2015214264B2 (en) 2014-02-04 2018-12-20 Curis, Inc. Mutant Smoothened and methods of using the same
JP6594902B2 (ja) 2014-02-11 2019-10-23 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）ｉＲＮＡ組成物及びその使用方法
TWI638047B (zh) 2014-04-09 2018-10-11 史基普研究協會 藉由核酸三磷酸酯轉運子將非天然或經修飾的核苷三磷酸酯輸入至細胞中
ES2932304T3 (es) 2014-04-17 2023-01-17 Biogen Ma Inc Composiciones y métodos para la modulación del empalme de SMN2 en un sujeto
WO2015171918A2 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Compositions and uses for treatment thereof
WO2015175510A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating a serpinc1-associated disorder
GB201408623D0 (en) 2014-05-15 2014-07-02 Santaris Pharma As Oligomers and oligomer conjugates
MX2016015126A (es) 2014-05-22 2017-02-23 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones de angiotensinogeno (agt) arni y metodos de uso de las mismas.
EP3164113B1 (en) 2014-06-04 2019-03-27 Exicure, Inc. Multivalent delivery of immune modulators by liposomal spherical nucleic acids for prophylactic or therapeutic applications
HRP20220379T1 (hr) 2014-06-10 2022-05-27 Erasmus University Medical Center Rotterdam Antisense oligonukleotidi korisni u liječenju pompeove bolesti
WO2015200697A1 (en) 2014-06-25 2015-12-30 The General Hospital Corporation Targeting human satellite ii (hsatii)
CA2955250A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
US20170210788A1 (en) 2014-07-23 2017-07-27 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of intrabodies
BR112017001860A2 (pt) 2014-07-31 2018-02-27 Uab Research Foundation peptídeo sintético, composição farmacêutica, métodos, regime de dosagem, e, anticorpo monoclonal
CA2959386C (en) 2014-08-29 2024-06-04 Lee Adam Wheeler Methods and compositions for the treatment of cancer
WO2016033424A1 (en) 2014-08-29 2016-03-03 Genzyme Corporation Methods for the prevention and treatment of major adverse cardiovascular events using compounds that modulate apolipoprotein b
WO2016040589A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting complement component c5 and methods of use thereof
KR102473092B1 (ko) 2014-09-15 2022-12-01 칠드런'즈 메디컬 센터 코포레이션 히스톤 h3-리신 트리메틸화를 제거함으로써 체세포 핵 이식(scnt) 효율을 증가시키는 방법 및 조성물
EP3198012B1 (en) 2014-09-26 2019-09-04 University of Massachusetts Rna-modulating agents
WO2016061487A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting aminolevulinic acid synthase-1 (alas1) and uses thereof
WO2016069910A1 (en) 2014-10-29 2016-05-06 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods for efficient delivery of therapeutic molecules in vitro and in vivo
EP3212773B1 (en) 2014-10-29 2021-09-15 Massachusetts Eye and Ear Infirmary Efficient delivery of therapeutic molecules to cells of the inner ear
WO2016069694A2 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting serpinc1 (at3) and methods of use thereof
JOP20200092A1 (ar) 2014-11-10 2017-06-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc تركيبات iRNA لفيروس الكبد B (HBV) وطرق لاستخدامها
EP3221451A1 (en) 2014-11-17 2017-09-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Apolipoprotein c3 (apoc3) irna compositions and methods of use thereof
JP2017537619A (ja) 2014-11-21 2017-12-21 ノースウェスタン ユニバーシティ 球状核酸ナノ粒子複合体の配列特異的細胞内取込
US9517270B2 (en) 2014-12-08 2016-12-13 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Lipocationic polymers and uses thereof
JP6997623B2 (ja) 2014-12-12 2022-02-04 エム． ウルフ、トッド オリゴヌクレオチドを利用して細胞内の核酸を編集するための組成物および方法
EP3234141A4 (en) 2014-12-18 2018-06-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Reversir tm compounds
EP3247988A4 (en) 2015-01-23 2018-12-19 Vanderbilt University A robust interferometer and methods of using same
US10676726B2 (en) 2015-02-09 2020-06-09 Duke University Compositions and methods for epigenome editing
EP3256587A2 (en) 2015-02-13 2017-12-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof
WO2016135559A2 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of human genetic diseases including hemoglobinopathies
US10961532B2 (en) 2015-04-07 2021-03-30 The General Hospital Corporation Methods for reactivating genes on the inactive X chromosome
US10745702B2 (en) 2015-04-08 2020-08-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the LECT2 gene
US11020417B2 (en) 2015-06-04 2021-06-01 Sarepta Therapeutics, Inc Methods and compounds for treatment of lymphocyte-related diseases and conditions
EP3307316A1 (en) 2015-06-12 2018-04-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof
WO2016205323A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotde agents targeting hydroxyacid oxidase (glycolate oxidase, hao1) and methods of use thereof
WO2016209862A1 (en) 2015-06-23 2016-12-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glucokinase (gck) irna compositions and methods of use thereof
US20180161429A1 (en) 2015-06-26 2018-06-14 Beth Israel Deaconess Medical Center Inc. Cancer therapy targeting tetraspanin 33 (tspan33) in myeloid derived suppressor cells
AU2016287499B2 (en) 2015-06-29 2022-08-04 Caris Science, Inc. Therapeutic oligonucleotides
WO2017011286A1 (en) 2015-07-10 2017-01-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Insulin-like growth factor binding protein, acid labile subunit (igfals) and insulin-like growth factor 1 (igf-1) irna compositions and methods of use thereof
US11053495B2 (en) 2015-07-17 2021-07-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Multi-targeted single entity conjugates
CA2993652A1 (en) 2015-07-28 2017-02-02 Caris Science, Inc. Targeted oligonucleotides
JP7028764B2 (ja) 2015-09-02 2022-03-02 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プログラム細胞死１リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
KR20240027890A (ko) 2015-09-14 2024-03-04 더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 지질양이온성 덴드리머 및 이의 용도
CA2998287A1 (en) 2015-09-24 2017-04-20 Crispr Therapeutics Ag Novel family of rna-programmable endonucleases and their uses in genome editing and other applications
US11970710B2 (en) 2015-10-13 2024-04-30 Duke University Genome engineering with Type I CRISPR systems in eukaryotic cells
AU2016344609B2 (en) 2015-10-28 2022-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Materials and methods for treatment of duchenne muscular dystrophy
CA3007424A1 (en) 2015-11-05 2017-05-11 Children's Hospital Los Angeles "mobilizing leukemia cells"
CA2999649A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of glycogen storage disease type 1a
AU2016355178B9 (en) 2015-11-19 2019-05-30 Massachusetts Institute Of Technology Lymphocyte antigen CD5-like (CD5L)-interleukin 12B (p40) heterodimers in immunity
EP3967758A1 (en) 2015-12-01 2022-03-16 CRISPR Therapeutics AG Materials and methods for treatment of alpha-1 antitrypsin deficiency
CA3007152A1 (en) 2015-12-07 2017-06-15 Erasmus University Medical Center Rotterdam Enzymatic replacement therapy and antisense therapy for pompe disease
US11761007B2 (en) 2015-12-18 2023-09-19 The Scripps Research Institute Production of unnatural nucleotides using a CRISPR/Cas9 system
SG11201805320XA (en) 2015-12-23 2018-07-30 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of amyotrophic lateral sclerosis and/or frontal temporal lobular degeneration
US10627396B2 (en) 2016-01-29 2020-04-21 Vanderbilt University Free-solution response function interferometry
WO2017134529A1 (en) 2016-02-02 2017-08-10 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of severe combined immunodeficiency (scid) or omenn syndrome
AU2017213826A1 (en) 2016-02-04 2018-08-23 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
WO2017141109A1 (en) 2016-02-18 2017-08-24 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of severe combined immunodeficiency (scid) or omenn syndrome
WO2017147087A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment methods for fibrosis targeting smoc2
WO2017158422A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of hereditary haemochromatosis
US10731166B2 (en) 2016-03-18 2020-08-04 Caris Science, Inc. Oligonucleotide probes and uses thereof
SG10202010261YA (en) 2016-04-18 2020-11-27 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of hemoglobinopathies
WO2017191503A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of hemoglobinopathies
US10562849B2 (en) 2016-05-16 2020-02-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Cationic sulfonamide amino lipids and amphiphilic zwitterionic amino lipids
CA3025486A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Caris Science, Inc. Oligonucleotide probes and uses thereof
WO2017214518A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. COMPLETMENT COMPONENT C5 iRNA COMPOSTIONS AND METHODS OF USE THEREOF FOR TREATING PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA (PNH)
ES2929047T3 (es) 2016-06-24 2022-11-24 Scripps Research Inst Transportador de nucleósido trifosfato novedoso y usos del mismo
US11564997B2 (en) 2016-06-29 2023-01-31 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of friedreich ataxia and other related disorders
US11174469B2 (en) 2016-06-29 2021-11-16 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and other related disorders
US11427838B2 (en) 2016-06-29 2022-08-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Materials and methods for treatment of myotonic dystrophy type 1 (DM1) and other related disorders
CA3029141A1 (en) 2016-07-06 2018-01-11 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of pain related disorders
WO2018007976A1 (en) 2016-07-06 2018-01-11 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of pain related disorders
WO2018007871A1 (en) 2016-07-08 2018-01-11 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of transthyretin amyloidosis
US11253601B2 (en) 2016-07-11 2022-02-22 Translate Bio Ma, Inc. Nucleic acid conjugates and uses thereof
WO2018020323A2 (en) 2016-07-25 2018-02-01 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of fatty acid disorders
NL2017295B1 (en) 2016-08-05 2018-02-14 Univ Erasmus Med Ct Rotterdam Antisense oligomeric compound for Pompe disease
NL2017294B1 (en) 2016-08-05 2018-02-14 Univ Erasmus Med Ct Rotterdam Natural cryptic exon removal by pairs of antisense oligonucleotides.
EP3532638A4 (en) 2016-10-31 2020-07-29 University of Massachusetts TARGETING MICROARN-101-3 P IN CARCINOTHERAPY
TWI788312B (zh) 2016-11-23 2023-01-01 美商阿尼拉製藥公司 絲胺酸蛋白酶抑制因子Ａ１ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
JP7206214B2 (ja) 2016-12-13 2023-01-17 シアトル チルドレンズ ホスピタル （ディービーエイ シアトル チルドレンズ リサーチ インスティテュート） インビトロ及びインビボで操作された細胞において発現された化学誘導シグナル伝達複合体の外因性薬物活性化の方法
WO2018112320A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating or preventing ttr-associated diseases using transthyretin (ttr) irna compositions
US11197928B2 (en) 2017-01-13 2021-12-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Sustained production of high affinity antigen specific antibody by high dose BAFF receptor-targeting mAb-siRNA conjugate
KR102619197B1 (ko) 2017-01-23 2024-01-03 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 Hsd17b13 변종 및 이것의 용도
US11407997B2 (en) 2017-02-22 2022-08-09 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of primary hyperoxaluria type 1 (PH1) and other alanine-glyoxylate aminotransferase (AGXT) gene related conditions or disorders
WO2018154418A1 (en) 2017-02-22 2018-08-30 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of early onset parkinson's disease (park1) and other synuclein, alpha (snca) gene related conditions or disorders
US11559588B2 (en) 2017-02-22 2023-01-24 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of Spinocerebellar Ataxia Type 1 (SCA1) and other Spinocerebellar Ataxia Type 1 Protein (ATXN1) gene related conditions or disorders
EP3585895A1 (en) 2017-02-22 2020-01-01 CRISPR Therapeutics AG Compositions and methods for gene editing
US20200216857A1 (en) 2017-02-22 2020-07-09 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of spinocerebellar ataxia type 2 (sca2) and other spinocerebellar ataxia type 2 protein (atxn2) gene related conditions or disorders
KR20200015895A (ko) 2017-04-18 2020-02-13 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 B형 간염 바이러스 (hbv)에 감염된 대상체의 치료 방법
US20200384115A1 (en) 2017-04-21 2020-12-10 The Broad Institute , Inc. Targeted delivery to beta cells
WO2018209270A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Northwestern University Adoptive cell therapy using spherical nucleic acids (snas)
WO2019097305A2 (en) 2017-05-12 2019-05-23 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for engineering cells and uses thereof in immuno-oncology
SG11202000167SA (en) 2017-07-11 2020-02-27 Synthorx Inc Incorporation of unnatural nucleotides and methods thereof
AU2018301477A1 (en) 2017-07-13 2020-02-27 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Lactate dehydrogenase a (LDHA) iRNA compositions and methods of use thereof
MA49770A (fr) 2017-08-03 2021-05-26 Synthorx Inc Conjugués de cytokine destinés au traitement de maladies prolifératives et infectieuses
EP4219715A3 (en) 2017-09-08 2023-09-06 MiNA Therapeutics Limited Stabilized cebpa sarna compositions and methods of use
CA3075205A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Mina Therapeutics Limited Stabilized hnf4a sarna compositions and methods of use
WO2019055460A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 The Children's Medical Center Corporation COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF TRANSPOSON-ASSOCIATED DISEASES
WO2019079527A1 (en) 2017-10-17 2019-04-25 Casebia Therapeutics Limited Liability Partnership COMPOSITIONS AND METHODS FOR GENETIC EDITION FOR HEMOPHILIA A
US20210180091A1 (en) 2017-10-26 2021-06-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Materials and methods for treatment of hemoglobinopathies
AU2018360697A1 (en) 2017-11-01 2020-05-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component C3 iRNA compositions and methods of use thereof
MA50578A (fr) 2017-11-09 2021-09-15 Vertex Pharma Systèmes crispr/cas pour le traitement de dmd
EP3714054A1 (en) 2017-11-20 2020-09-30 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serum amyloid p component (apcs) irna compositions and methods of use thereof
MA50877A (fr) 2017-11-21 2020-09-30 Bayer Healthcare Llc Matériaux et méthodes pour le traitement de la rétinite pigmentaire autosomique dominante
CA3084955A1 (en) 2017-12-05 2019-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crispr-cas9 modified cd34+ human hematopoietic stem and progenitor cells and uses thereof
US11578323B2 (en) 2017-12-14 2023-02-14 Bayer Healthcare Llc RNA-programmable endonuclease systems and their use in genome editing and other applications
BR112020012088A2 (pt) 2017-12-18 2020-11-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. composições de irna do grupo de elevada mobilidade box-1 (hmgb1) e métodos de uso dos mesmos
CA3084632A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of usher syndrome type 2a
WO2019123430A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Casebia Therapeutics Llp Materials and methods for treatment of usher syndrome type 2a and/or non-syndromic autosomal recessive retinitis pigmentosa (arrp)
EP3737762A1 (en) 2018-01-12 2020-11-18 CRISPR Therapeutics AG Compositions and methods for gene editing by targeting transferrin
US20190233816A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Massachusetts Institute Of Technology Structure-guided chemical modification of guide rna and its applications
EP3749768A1 (en) 2018-02-05 2020-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Materials and methods for treatment of hemoglobinopathies
EP3749767A1 (en) 2018-02-05 2020-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Materials and methods for treatment of hemoglobinopathies
US20210130824A1 (en) 2018-02-16 2021-05-06 Crispr Therapeutics Ag Compositions and methods for gene editing by targeting fibrinogen-alpha
AU2019224159A1 (en) 2018-02-26 2020-10-01 Synthorx, Inc. IL-15 conjugates and uses thereof
CN112424348A (zh) 2018-03-19 2021-02-26 克里斯珀医疗股份公司 新颖的rna-可编程的内切核酸酶系统及其用途
CA3095545A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universitat Bonn Aptamers for targeted activaton of t cell-mediated immunity
AU2019247490A1 (en) 2018-04-06 2020-10-22 Children's Medical Center Corporation Compositions and methods for somatic cell reprogramming and modulating imprinting
EP3775211B1 (en) 2018-04-12 2023-04-05 MiNA Therapeutics Limited Sirt1-sarna compositions and methods of use
WO2019204668A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 Casebia Therapeutics Limited Liability Partnership Compositions and methods for knockdown of apo(a) by gene editing for treatment of cardiovascular disease
CN112105733A (zh) 2018-04-19 2020-12-18 查美特制药公司 合成rig-i样受体激动剂
SG11202007874XA (en) 2018-04-27 2020-09-29 Seattle Childrens Hospital Dba Seattle Childrens Res Inst Rapamycin resistant cells
KR20210018267A (ko) 2018-05-07 2021-02-17 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 간외 전달
TW202016304A (zh) 2018-05-14 2020-05-01 美商阿尼拉製藥公司 血管收縮素原（ＡＧＴ）ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
MX2021001056A (es) 2018-08-13 2021-04-12 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones de agente de acido ribonucleico bicatenario (arnbc) de virus de la hepatitis b (vhb) y metodos de uso de las mismas.
TW202020157A (zh) 2018-08-16 2020-06-01 美商艾爾妮蘭製藥公司 用於抑制lect2基因表現之組合物及方法
CA3110661A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 University Of Massachusetts Inhibition of protein kinases to treat friedreich ataxia
JP2022500003A (ja) 2018-09-18 2022-01-04 アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドAlnylam Pharmaceuticals, Inc. ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
JP7470107B2 (ja) 2018-09-28 2024-04-17 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド トランスサイレチン（ＴＴＲ）ｉＲＮＡ組成物及びＴＴＲ関連眼疾患を治療又は予防するためのその使用方法
AU2019362000A1 (en) 2018-10-17 2021-05-20 Bayer Healthcare Llc Compositions and methods for delivering transgenes
US10913951B2 (en) 2018-10-31 2021-02-09 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Silencing of HNF4A-P2 isoforms with siRNA to improve hepatocyte function in liver failure
LT3897672T (lt) 2018-12-20 2023-11-10 Vir Biotechnology, Inc. Kombinuota hbv terapija
WO2020132521A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Praxis Precision Medicines, Inc. Compositions and methods for the treatment of kcnt1 related disorders
WO2020142693A1 (en) 2019-01-04 2020-07-09 Empirico Inc. Treatment of thymic stromal lymphopoietin (tslp) related diseases by inhibition of long-form tslp transcripts
MX2021008628A (es) 2019-01-16 2021-11-17 Genzyme Corp Composiciones de arni para serpinc1 y metodos de uso de las mismas.
EP3923974A4 (en) 2019-02-06 2023-02-08 Synthorx, Inc. IL-2 CONJUGATES AND METHODS OF USE THEREOF
MA54951A (fr) 2019-02-15 2021-12-22 Bayer Healthcare Llc Édition de gène pour l'hémophilie a avec une expression de facteur viii améliorée
WO2020171889A1 (en) 2019-02-19 2020-08-27 University Of Rochester Blocking lipid accumulation or inflammation in thyroid eye disease
MA55297A (fr) 2019-03-12 2022-01-19 Bayer Healthcare Llc Nouveaux systèmes d'endonucléase à arn programmable haute fidélité et leurs utilisations
WO2020208361A1 (en) 2019-04-12 2020-10-15 Mina Therapeutics Limited Sirt1-sarna compositions and methods of use
BR112021022806A2 (pt) 2019-05-13 2022-01-25 Vir Biotechnology Inc Método para tratar a infecção crônica por hbv, sirna, usos de um sirna, e de um sirna e peg-ifna e de um sirna, peg-ifna e um nrti, método, composição para uso ou uso e kit
WO2020236600A1 (en) 2019-05-17 2020-11-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oral delivery of oligonucleotides
CN114207129A (zh) 2019-06-14 2022-03-18 斯克利普斯研究所 用于在半合成生物体中复制、转录和翻译的试剂和方法
WO2021022109A1 (en) 2019-08-01 2021-02-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. SERPIN FAMILY F MEMBER 2 (SERPINF2) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
EP4007811A2 (en) 2019-08-01 2022-06-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Carboxypeptidase b2 (cpb2) irna compositions and methods of use thereof
EP4013870A1 (en) 2019-08-13 2022-06-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Small ribosomal protein subunit 25 (rps25) irna agent compositions and methods of use thereof
KR20220047598A (ko) 2019-08-15 2022-04-18 신톡스, 인크. Il-2 콘쥬게이트를 사용한 면역 종양학 병용 요법
JP2022545101A (ja) 2019-08-19 2022-10-25 ミナ セラピューティクス リミテッド オリゴヌクレオチドコンジュゲート組成物および使用方法
JP2022544817A (ja) 2019-08-23 2022-10-21 シンソークス， インコーポレイテッド Ｉｌ－１５コンジュゲートおよびその使用
EP4025694A1 (en) 2019-09-03 2022-07-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the lect2 gene
WO2021050554A1 (en) 2019-09-10 2021-03-18 Synthorx, Inc. Il-2 conjugates and methods of use to treat autoimmune diseases
EP4038189A1 (en) 2019-10-04 2022-08-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing ugt1a1 gene expression
EP4045652A1 (en) 2019-10-18 2022-08-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Solute carrier family member irna compositions and methods of use thereof
WO2021081026A1 (en) 2019-10-22 2021-04-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof
CA3155202A1 (en) 2019-10-23 2021-04-29 Arthur M. Krieg Synthetic rig-i-like receptor agonists
AU2020376840A1 (en) 2019-11-01 2022-04-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Huntingtin (HTT) iRNA agent compositions and methods of use thereof
EP4051796A1 (en) 2019-11-01 2022-09-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing dnajb1-prkaca fusion gene expression
TW202131952A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商欣爍克斯公司 介白素10接合物及其用途
AU2020378414A1 (en) 2019-11-06 2022-05-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Extrahepatic delivery
EP4055165A1 (en) 2019-11-06 2022-09-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transthyretin (ttr) irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing ttr-associated ocular diseases
KR20220115946A (ko) 2019-11-13 2022-08-19 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 안지오텐시노겐 (agt) 관련 장애를 치료하기 위한 방법 및 조성물
US20230056569A1 (en) 2019-11-22 2023-02-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Ataxin3 (atxn3) rnai agent compositions and methods of use thereof
MX2022006433A (es) 2019-12-13 2022-06-23 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones de agentes de acido ribonucleico de interferencia (arni) del marco de lectura abierto 72 del cromosoma 9 humano (c9orf72) y metodos de uso de los mismos.
WO2021126734A1 (en) 2019-12-16 2021-06-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof
EP4077674A1 (en) 2019-12-18 2022-10-26 Alia Therapeutics S.R.L. Compositions and methods for treating retinitis pigmentosa
WO2021154941A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als)
IL295445A (en) 2020-02-10 2022-10-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Preparations and methods for silencing vegf-a expression
IL295496A (en) 2020-02-18 2022-10-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Apolipoprotein c3 (apoc3) irna preparations and methods of using them
WO2021178607A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing complement component c3-associated diseases
CN115461460A (zh) 2020-03-06 2022-12-09 阿尔尼拉姆医药品有限公司 用于抑制转甲状腺素蛋白(ttr)的表达的组合物和方法
CN115485383A (zh) 2020-03-06 2022-12-16 阿尔尼拉姆医药品有限公司 己酮糖激酶(KHK)iRNA组合物及其使用方法
WO2021188611A1 (en) 2020-03-18 2021-09-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating subjects having a heterozygous alanine-glyoxylate aminotransferase gene (agxt) variant
WO2021195307A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Coronavirus irna compositions and methods of use thereof
EP4127171A2 (en) 2020-03-30 2023-02-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing dnajc15 gene expression
BR112022020145A2 (pt) 2020-04-06 2023-01-03 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composições e métodos para silenciamento da expressão de myoc
EP4133079A1 (en) 2020-04-07 2023-02-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing scn9a expression
EP4133076A1 (en) 2020-04-07 2023-02-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Angiotensin-converting enzyme 2 (ace2) irna compositions and methods of use thereof
WO2021206922A1 (en) 2020-04-07 2021-10-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transmembrane serine protease 2 (tmprss2) irna compositions and methods of use thereof
AU2021263554A1 (en) 2020-04-27 2022-12-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Apolipoprotein E (APOE) iRNA agent compositions and methods of use thereof
BR112022021136A2 (pt) 2020-04-30 2022-11-29 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composições de irna de fator b de complemento (cfb) e métodos de uso das mesmas
EP4150077A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of transmembrane channel-like protein 1 (tmc1)
WO2021231698A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of argininosuccinate lyase (asl)
EP4150076A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of methyl-cpg binding protein 2 (mecp2)
WO2021231673A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of leucine rich repeat kinase 2 (lrrk2)
WO2021231675A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of argininosuccinate synthetase (ass1)
WO2021231692A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of otoferlin (otof)
WO2021231679A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of gap junction protein beta 2 (gjb2)
EP4150089A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of retinoschisin 1 (rs1)
EP4153746A1 (en) 2020-05-21 2023-03-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting marc1 gene expression
IL298406A (en) 2020-05-22 2023-01-01 Wave Life Sciences Ltd Double-stranded oligonucleotide assemblies and related methods
AR122534A1 (es) 2020-06-03 2022-09-21 Triplet Therapeutics Inc Métodos para el tratamiento de los trastornos de expansión por repetición de nucleótidos asociados con la actividad de msh3
EP4162050A1 (en) 2020-06-09 2023-04-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Rnai compositions and methods of use thereof for delivery by inhalation
EP4168546A1 (en) 2020-06-18 2023-04-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Xanthine dehydrogenase (xdh) irna compositions and methods of use thereof
BR112022026316A2 (pt) 2020-06-24 2023-03-07 Vir Biotechnology Inc Anticorpos neutralizantes do vírus da hepatite b engenheirados e usos dos mesmos
WO2021263026A1 (en) 2020-06-25 2021-12-30 Synthorx, Inc. Immuno oncology combination therapy with il-2 conjugates and anti-egfr antibodies
WO2022011214A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Circular sirnas
WO2022011262A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and compositions for treating epilepsy
WO2022066847A1 (en) 2020-09-24 2022-03-31 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase 4 (dpp4) irna compositions and methods of use thereof
EP4222264A1 (en) 2020-09-30 2023-08-09 CRISPR Therapeutics AG Materials and methods for treatment of amyotrophic lateral sclerosis
EP4225917A1 (en) 2020-10-05 2023-08-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. G protein-coupled receptor 75 (gpr75) irna compositions and methods of use thereof
MX2023004029A (es) 2020-10-09 2023-04-27 Synthorx Inc Terapia de combinacion de inmunoncologia con conjugados de il-2 y pembrolizumab.
EP4225375A1 (en) 2020-10-09 2023-08-16 Synthorx, Inc. Immuno oncology therapies with il-2 conjugates
WO2022087329A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Mucin 5b (muc5b) irna compositions and methods of use thereof
IL302709A (en) 2020-11-13 2023-07-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Coagulation factor iRNA compositions (F5) and methods of using them
EP4259795A1 (en) 2020-12-08 2023-10-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Coagulation factor x (f10) irna compositions and methods of use thereof
WO2022147223A2 (en) 2020-12-31 2022-07-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 2'-modified nucleoside based oligonucleotide prodrugs
JP2024501857A (ja) 2020-12-31 2024-01-16 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 環状ジスルフィド修飾リン酸ベースのオリゴヌクレオチドプロドラッグ
WO2022150260A1 (en) 2021-01-05 2022-07-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. COMPLEMENT COMPONENT 9 (C9) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
TW202245843A (zh) 2021-02-12 2022-12-01 美商欣爍克斯公司 Ｉｌ－２接合物及西米普利單抗（ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ）之皮膚癌組合療法
IL304880A (en) 2021-02-12 2023-10-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Superoxide dismutase 1 (SOD1) IRNA compositions and methods of using them to treat or prevent superoxide dismutase 1- (SOD1-) associated neurodegenerative diseases
WO2022174102A1 (en) 2021-02-12 2022-08-18 Synthorx, Inc. Lung cancer combination therapy with il-2 conjugates and an anti-pd-1 antibody or antigen-binding fragment thereof
EP4298220A1 (en) 2021-02-25 2024-01-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Prion protein (prnp) irna compositions and methods of use thereof
IL305153A (en) 2021-02-26 2023-10-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Ketohexokinase (KHK) iRNA compositions and methods of using them
WO2022187435A1 (en) 2021-03-04 2022-09-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Angiopoietin-like 3 (angptl3) irna compositions and methods of use thereof
WO2022192519A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glycogen synthase kinase 3 alpha (gsk3a) irna compositions and methods of use thereof
KR20230160872A (ko) 2021-03-26 2023-11-24 미나 테라퓨틱스 리미티드 Tmem173 sarna 조성물 및 사용 방법
IL307239A (en) 2021-03-29 2023-11-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Preparations containing Huntingtin IRNA factor (HTT) and methods of using them
WO2022212153A1 (en) 2021-04-01 2022-10-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Proline dehydrogenase 2 (prodh2) irna compositions and methods of use thereof
CA3214540A1 (en) 2021-04-22 2022-10-27 Pasi A. Janne Compositions and methods for treating cancer
JP2024517686A (ja) 2021-04-26 2024-04-23 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 膜貫通プロテアーゼ、セリン６（ＴＭＰＲＳＳ６）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
JP2024519293A (ja) 2021-04-29 2024-05-10 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド シグナル伝達兼転写活性化因子６（ＳＴＡＴ６）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
JP2024522068A (ja) 2021-05-18 2024-06-11 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ナトリウム－グルコース共輸送体２（ｓｇｌｔ２）ｉｒｎａ組成物およびその使用方法
EP4341405A1 (en) 2021-05-20 2024-03-27 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for adar-mediated editing
WO2022256283A2 (en) 2021-06-01 2022-12-08 Korro Bio, Inc. Methods for restoring protein function using adar
EP4347823A1 (en) 2021-06-02 2024-04-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof
EP4346904A1 (en) 2021-06-03 2024-04-10 Synthorx, Inc. Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and cetuximab
BR112023025224A2 (pt) 2021-06-04 2024-02-27 Alnylam Pharmaceuticals Inc Quadro de leitura aberto 72 do cromossomo humano 9 (c9orf72) composições de agente de irna e métodos de uso dos mesmos
WO2022260939A2 (en) 2021-06-08 2022-12-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing stargardt's disease and/or retinal binding protein 4 (rbp4)-associated disorders
AU2022290382A1 (en) 2021-06-11 2023-11-23 Bayer Aktiengesellschaft Type v rna programmable endonuclease systems
EP4101928A1 (en) 2021-06-11 2022-12-14 Bayer AG Type v rna programmable endonuclease systems
US20230194709A9 (en) 2021-06-29 2023-06-22 Seagate Technology Llc Range information detection using coherent pulse sets with selected waveform characteristics
WO2023278410A1 (en) 2021-06-29 2023-01-05 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for adar-mediated editing
KR20240026203A (ko) 2021-06-30 2024-02-27 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 안지오텐시노겐(agt)-관련 장애를 치료하는 방법 및 조성물
EP4367237A2 (en) 2021-07-09 2024-05-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Bis-rnai compounds for cns delivery
WO2023285431A1 (en) 2021-07-12 2023-01-19 Alia Therapeutics Srl Compositions and methods for allele specific treatment of retinitis pigmentosa
WO2023003805A1 (en) 2021-07-19 2023-01-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating subjects having or at risk of developing a non-primary hyperoxaluria disease or disorder
IL309897A (en) 2021-07-21 2024-03-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Target gene IRNA compositions associated with a metabolic disorder and methods of using them
AU2022316139A1 (en) 2021-07-23 2024-01-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Beta-catenin (ctnnb1) irna compositions and methods of use thereof
WO2023009687A1 (en) 2021-07-29 2023-02-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coa reductase (hmgcr) irna compositions and methods of use thereof
CN117795074A (zh) 2021-08-03 2024-03-29 阿尔尼拉姆医药品有限公司 转甲状腺素蛋白（TTR）iRNA组合物和其使用方法
IL310295A (en) 2021-08-04 2024-03-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc iRNA compositions and methods for silencing angiotensinogen (AGT)
IL310407A (en) 2021-08-13 2024-03-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Factor XII (F12) IRNA compositions and methods of using them
EP4144841A1 (en) 2021-09-07 2023-03-08 Bayer AG Novel small rna programmable endonuclease systems with impoved pam specificity and uses thereof
WO2023044370A2 (en) 2021-09-17 2023-03-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Irna compositions and methods for silencing complement component 3 (c3)
AU2022345881A1 (en) 2021-09-20 2024-03-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Inhibin subunit beta e (inhbe) modulator compositions and methods of use thereof
IL311864A (en) 2021-10-15 2024-06-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc IRNA compositions for extrahepatic administration and methods of using them
WO2023069987A1 (en) 2021-10-20 2023-04-27 University Of Rochester Rejuvenation treatment of age-related white matter loss cross reference to related application
CA3234835A1 (en) 2021-10-22 2023-04-27 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for disrupting nrf2-keap1 protein interaction by adar mediated rna editing
CA3234636A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement factor b (cfb) irna compositions and methods of use thereof
TW202334418A (zh) 2021-10-29 2023-09-01 美商艾拉倫製藥股份有限公司 杭丁頓（ＨＴＴ）ｉＲＮＡ劑組成物及其使用方法
WO2023099884A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Mina Therapeutics Limited Pax6 sarna compositions and methods of use
WO2023122573A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Synthorx, Inc. Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab
WO2023118349A1 (en) 2021-12-21 2023-06-29 Alia Therapeutics Srl Type ii cas proteins and applications thereof
WO2023122750A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Synthorx, Inc. Cancer combination therapy with il-2 conjugates and cetuximab
WO2023118068A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Bayer Aktiengesellschaft Novel small type v rna programmable endonuclease systems
WO2023141314A2 (en) 2022-01-24 2023-07-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Heparin sulfate biosynthesis pathway enzyme irna agent compositions and methods of use thereof
WO2023170435A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Mina Therapeutics Limited Il10 sarna compositions and methods of use
WO2023194359A1 (en) 2022-04-04 2023-10-12 Alia Therapeutics Srl Compositions and methods for treatment of usher syndrome type 2a
WO2023220744A2 (en) 2022-05-13 2023-11-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Single-stranded loop oligonucleotides
WO2023237587A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Novel small type v rna programmable endonuclease systems
WO2024006999A2 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Cyclic-disulfide modified phosphate based oligonucleotide prodrugs
EP4311579A1 (en) 2022-07-29 2024-01-31 Association Française contre les Myopathies B cell-specific mab-sirna conjugates improve myasthenia
WO2024035952A1 (en) 2022-08-12 2024-02-15 Remix Therapeutics Inc. Methods and compositions for modulating splicing at alternative splice sites
WO2024039776A2 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Universal non-targeting sirna compositions and methods of use thereof
WO2024044352A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 The General Hospital Corporation Methods and compositions for prognosis and treatment of dilated cardiomyopathy and heart failure
WO2024059165A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 17b-hydroxysteroid dehydrogenase type 13 (hsd17b13) irna compositions and methods of use thereof
WO2024056880A2 (en) 2022-09-16 2024-03-21 Alia Therapeutics Srl Enqp type ii cas proteins and applications thereof
WO2024073732A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Modified double-stranded rna agents
WO2024105162A1 (en) 2022-11-16 2024-05-23 Alia Therapeutics Srl Type ii cas proteins and applications thereof
WO2024129743A2 (en) 2022-12-13 2024-06-20 Bluerock Therapeutics Lp Engineered type v rna programmable endonucleases and their uses

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3310337A1 (de) * 1983-03-22 1984-09-27 Europäisches Laboratorium für Molekularbiologie (EMBL), 6900 Heidelberg Verfahren zur durchfuehrung von hybridisierungsreaktionen
EP0406309A4 (en) * 1988-03-25 1992-08-19 The University Of Virginia Alumni Patents Foundation Oligonucleotide n-alkylphosphoramidates
US5166195A (en) * 1990-05-11 1992-11-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibitors of the human immunodeficiency virus phosphorothioate oligonucleotides
AU1245392A (en) * 1991-02-13 1992-09-15 Austin Research Institute, The Conjugate molecules

Also Published As

Publication number Publication date
AU8418491A (en) 1992-03-02
US5138045A (en) 1992-08-11
DE69127903T2 (de) 1998-04-30
EP0544757A4 (en) 1994-07-06
DE69127903D1 (de) 1997-11-13
ATE159025T1 (de) 1997-10-15
BR9106701A (pt) 1993-06-29
CA2087731A1 (en) 1992-01-28
AU649067B2 (en) 1994-05-12
EP0544757B1 (en) 1997-10-08
WO1992002531A1 (en) 1992-02-20
EP0544757A1 (en) 1993-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH06500087A (ja) 新規のポリアミン結合オリゴヌクレオチド
US5218105A (en) Polyamine conjugated oligonucleotides
US6914148B2 (en) Guanidinium functionalized intermediates
JP3186795B2 (ja) 末端３′−３′または５′−５′ヌクレオチド間結合を有するオリゴヌクレオチド類似体
US6235886B1 (en) Methods of synthesis and use
JP3535519B2 (ja) Ｎ−２置換プリン類
JP3050595B2 (ja) オリゴヌクレオチド類似体
JP2022525541A (ja) オリゴヌクレオチド調製に有用な技術
JPH07502749A (ja) Ｒｎａを調節するための組成物と方法
JPH05504553A (ja) 新規の結合を有するオリゴヌクレオチドアナログ
JPH06505704A (ja) 改変ヌクレオシド間結合
US6420546B1 (en) Oligoribonucleotide and ribozyme analogs with terminal 3′—3′ and/or 5′—5′ linkages
US6828434B2 (en) Oligonucleotide and nucleotide amine analogs, methods of synthesis and use
AU716391B2 (en) Solid phase synthesis of oligonucleotides
US5834607A (en) Amines and methods of making and using the same
WO1994006815A9 (en) Oligonucleotide and nucleotide amine analogs, methods of synthesis and use
JP3675847B2 (ja) ヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドホスホロアミダイトの合成方法
Polushin et al. On the rapid deprotection of synthetic oligonucleotides and analogs
JP2000506849A (ja) オリゴヌクレオチド類似体
JPH09505307A (ja) 多キラル合成フォスホネートオリゴマー類
EP4349846A1 (en) Chimeric nucleic acid oligomer including phosphorothioate and boranophosphate, and method for producing same
US6509459B1 (en) Base protecting groups and rapid process for oligonucleotide synthesis
WO1996037503A1 (en) Compositions and methods for the synthesis of organophosphorus derivatives
Laurent et al. A new route to oligodeoxynucleoside phosphoramidates (P NH2)
EP1169329A1 (en) Oligonucleotides having alkylphosphonate linkages and methods for their preparation