JP6001169B2 - 止血デバイス - Google Patents

Description

本発明は、一般に、止血を促進するための薬剤およびデバイスに関し、より詳細には、止血包帯および創傷被覆材に関する。

血液は、液相中に分散された赤血球、白血球、小体、および血小板を含む液体組織である。この液相は血漿であり、血漿は、酸、脂質、溶解された電解質、およびタンパク質を含む。タンパク質は液相に懸濁され、濾過、遠心分離、電気泳動、および免疫化学的技法などの様々な方法のいずれかによって液相から分離することができる。液相に懸濁される1つの特定のタンパク質はフィブリノーゲンである。出血が発生すると、フィブリノーゲンは水およびトロンビン(酵素)と反応して、フィブリンを形成する。フィブリンは、血液不溶性で、重合して血餅を形成する。

多種多様の状況で、人間を含めた動物は負傷することがある。多くの場合、そのような創傷には出血が伴う。いくつかの状況では、創傷および出血は軽微であり、簡単な応急手当の適用に加えて通常の血液凝固機能のみが必要とされる。残念なことに、他の状況では、かなりの出血が起こることがある。これらの状況では、通常、専用の機器および材料ならびに適切な手当を行うための訓練を受けた者が必要とされる。そのような手当が直ちに利用できない場合、過剰な失血が発生するおそれがある。出血が重度のとき、機器および訓練を受けた者を即時に利用できても、時機を逃さず血液の流れを止めるには不十分である場合もある。

さらに、適切な医学的支援が即時に受けられない僻地や戦場などの状況で、重度の創傷を負うこともある。これらの例では、あまり重度でない創傷の場合ですら、負傷した人間または動物が治療を受けることを可能にするのに十分長く出血を止めることが有用である場合がある。

上記で説明した問題に対処する取り組みでは、従来の手当が受けられないまたは最適に効果的に及ばない状況で過剰な出血を制御するための材料が開発されてきた。これらの材料はやや良好であることが示されているが、外傷に十分効果的でない場合があり、高価な傾向がある。さらに、これらの材料は、状況によっては効果がなく、高温で不安定なことがあり、創傷に適用して創傷から取り除くことが困難な場合がある。

同様に、他の利用可能な止血製品または止血デバイスは、止血材料をデバイスに結合する結合剤材料を含むことができる。この構成は、止血材料を創傷に正常に送達するために使用することができる。しかしながら、創傷からの血液または滲出液は、結合剤材料のかなりの部分を溶解させ、それによって、止血剤のかなりの部分をデバイスから分離することを潜在的に可能にすることができる。

出血は、外科手技の間にも問題となることがある。出血は、切開部または内部で出血している区域を縫合またはステープルで留めることによって、ならびにガーゼ、スポンジ、または他の材料を使用して出血部位に対して圧力を及ぼすまたは血液を吸収することによって対処される。しかしながら、出血が過剰になったとき、これらの手段は、所望される限り早く血流を留めるのに十分でない場合がある。

Thomas A. Davisら、1H-NMR Study of Na Alginates Extracted from Sargassum spp. in Relation to Metal Biosorption、110 Applied Biochemistry and Biotechnology 75(2003)

いくつかの実施形態によれば、止血デバイスは、下地(ガーゼ下地またはスポンジ下地など)と、下地の上および/またはその中に配置された少なくとも1つの種類の止血材料と、体液などの流体、血液、生理学的pHの流体、およびアール平衡塩類溶液などの塩、生理食塩水、および/または水への溶解性に対して耐性を示すように下地に止血材料を結合するために下地の上および/またはその中に配置された架橋材料(たとえばアルギン酸カルシウムなど)などの結合剤とを備える。止血材料は、止血的に有効な量で、止血的に有効な形態の下地に塗布することができる。いくつかの実施形態では、結合剤は、ガーゼまたはスポンジ上の粘土(たとえばカオリン)などの止血材料の存在下で塩化カルシウムなどの塩と架橋される、アルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩から形成され、それによって、粘土材料を実質的に捕捉するかまたはガーゼに粘土材料を結合することができる。アルギン酸塩が高濃度のグルロン酸モノマー(たとえば、約50%以上のグルロン酸とマンヌロン酸の比)を含む実施形態などのいくつかの実施形態では、結合剤は、生理食塩水または血液などの流体の溶解性に対して耐性を示すことができる。結合剤自体は止血剤であってよく、これは、粘土材料などの他の止血剤と組み合わせて使用されてもされなくてもよい。

いくつかの実施形態では、止血デバイスが、出血している創傷を治療するために使用されるとき、出血している創傷の表面と止血デバイスが接触し、下地の上および/またはその中の止血材料の少なくとも一部分が、凝固プロセスを開始または加速させるために創傷面から出る血液と直接接触し、結合剤は、血液などの流体に曝露されるときですら止血材料を下地の上および/またはその中に実質的に保持するように構成される。

いくつかの実施形態によれば、止血剤と共に適切な結合剤を使用することによって、止血剤を止血デバイスの下地の上またはその中に実質的に保持することができる。そのような保持は、止血デバイスの製造、包装、および輸送中に有利であることがあり、また、デバイスの適用および創傷からの除去中に助けとなることがある。たとえば、適切な結合剤材料の使用は、血液などの流体に曝露されたときにデバイスから分離するもしくはこれを脱落させるまたは血液または他の流体によって溶解される止血剤の量を減少させることができる。この特徴は、どれくらい多くの止血材が創傷に適用されているか介護者が知ることを可能にすることができる。

いくつかの実施形態では、望ましい結合剤は、(a)医学用途において使用することが安全であると見なされるので、生体適合性であってよく、(b)妥当なコストで安定供給されて入手可能であり、比較的安価に加工可能で、加工のために有毒な化学物質もしくは望ましくない化学物質もしくは高価な化学物質を使用することを必要としないので、製造するのに好都合かつコスト効果的であり、(c)生理食塩水および/もしくは体液への溶解性に対する抵抗性を示し、(d)可撓性が高く、下地の中および/もしくはその上に止血的に有効な量で適用されたときに適合し、したがって、結果として生成される止血デバイスは過度に剛性ではなく、著しい膨らみ、間隙、もしくは空隙を生じることなく創傷面または創腔に容易に適合し、その中に詰められ、かつ/もしくはそれに巻き付けることができる、ならびに/または(e)血液が結合剤を通って止血剤に直接入ることを可能にする多孔性表面を設けることによって、または血液と直接接触するように止血剤が外部に突き出る表面を設けることなどによって、止血剤が血液と自由に直接連結(interface)可能な担体を提供することができる。

いくつかの実施形態では、デバイスおよび薬剤は、開放創に容易に適用される。特に、止血剤がメッシュまたは類似のデバイスの中に保持されるとき、または織られた構造もしくは織られていない構造に組み込まれてガーゼを形成するとき、デバイスは、滅菌された容器の中に容易に包装され、その容器から取り出され、血液が出て凝固を引き起こす箇所に直接設置され、その中へと詰められ、または保持されてよい。

いくつかの実施形態では、アルギン酸カルシウムなどの架橋結合剤を止血剤と共に使用する利点は、止血デバイスの創傷への望ましくない接着が減少され得るということである。いくつかの実施形態では、デバイスは、新しく形成された血餅を破壊したり著しい新たな出血を誘発したりすることなく、痂皮表面を全体的に無傷で維持しながら、創傷から容易に取り出すことができる。さらに、いくつかの実施形態では、本開示によるデバイスの使用は、創傷の治癒過程全体において助けとなることが可能である。本開示の止血デバイスにおけるそのような特徴は、適切な止血剤(たとえばカオリン)および/または結合剤(たとえばアルギン酸カルシウム)の選択によって、強化することができる。

いくつかの実施形態では、発泡プラスチックポリマーなどの規則的なまたは不規則な形状の開放気泡および/または独立気泡を有する媒体を備える(たとえば、スポンジ基材の形をした)スポンジが使用可能である。スポンジは、吸収性を高くすることができ、これによって、止血剤および関連する結合剤の多量の装填、ならびに血液、滲出液、または他の流体の多量の吸収を可能にすることができる。いくつかの実施形態では、スポンジを含む止血デバイスの準備は、本明細書で説明するステップのいずれかなどの、ガーゼの準備で用いられるステップと同じまたはこれに類似した1つまたは複数のステップを含む。いくつかの実施形態では、スポンジ基材を準備する方法は、スポンジ基材へのその吸収を改善するために1つまたは複数の結合剤および/または止血剤を適用しながらのスポンジ基材の圧縮および拡張可能化などの、結果として生成される止血デバイスを改良する追加ステップまたは代替ステップを含む。さらに、改良された吸収の方法は、噴霧方法またはスロットダイ方法などの他の適用プロセスまたは技法に置き換えてもよいし、これと組み合わせてもよい。いくつかの実施形態では、噴霧方法またはスロットダイ方法は、止血剤または剥離剤などの材料をスポンジの1つの表面(たとえば、底面または頂面)のみに塗布するために使用することができる。

止血デバイスが創傷に適用されているところの斜視図である。 止血デバイスのロールの斜視図である。 Z折り構成に折り畳まれた止血デバイスの斜視図である。 止血性を有するガーゼの一実施形態の概略斜視図である。 止血性を有するガーゼの別の実施形態の斜視図である。 止血性を有するガーゼの別の実施形態の斜視図である。 出血している創傷に適用するためにガーゼ下地に止血材料を組み込んだ粘着包帯の斜視図である。 止血機能を有する下地の概略図である。 止血機能を有する別の下地の概略図である。 止血力を有するスポンジ基材の一実施形態の概略図である。 止血剤を含有するスラリーをスポンジ下地に塗布するための塗布プロセスの一例を示す図である。 ¹H-NMRを使用したアルギン酸塩試料の組成分析のグラフである。 ¹H-NMRを使用したアルギン酸塩試料の組成分析の別のグラフである。 ¹H-NMRを使用したアルギン酸塩試料の組成分析の別のグラフである。 図9に示される分析のグラフの一部分である。 図9に示される分析のグラフのピーク適合データである。 ¹H-NMRを使用したアルギン酸塩試料の組成分析の別のグラフである。 ¹H-NMRを使用した第2のアルギン酸塩試料の組成分析の別のグラフである。 図13に示される分析のグラフのピーク適合データである。

本明細書で開示されるのは、止血および創傷治癒を促進するために出血している創傷に適用可能である止血デバイス、止血剤、および結合材料である。本明細書で説明するいかなる特徴も他の任意の開示されている特徴のうち1つまたは複数と組み合わせて使用されてよいことが理解されよう。さらに、本明細書で開示される特定の実施形態は、本開示の好ましい実施形態にすぎない。特徴は必須でも不可欠でもない。

本明細書で開示される止血デバイスのいくつかの実施形態では、止血デバイスは、具体的には、止血効果を提供することによって出血している創傷の治療において使用されるように構成される。止血剤は、一般に、出血している創傷と接触させると凝固を促進することができる粘土材料または他のシリカ系材料を含む。しかしながら、生体活性ガラス、生物学的止血剤、分子篩材料、珪藻土、アルギン酸カルシウム、キトサン、トロンビン、前述のものの組み合わせなどなどの他の止血材料も本開示の範囲に含まれ、粘土と共にまたは別々に止血剤として使用され得るので、本発明は粘土に限定されるものではない。いくつかの実施形態では、適切な止血材料は、生体不活性で安価、安定供給され、容易に加工されてよい。

結合材料には、アルギン酸塩(たとえばアルギン酸カルシウム)などの架橋材料または血液などの液体に曝露されたときですら止血デバイスの中もしくはその上に止血剤を実質的に保持することが可能な類似の材料が含まれ得る。いくつかの実施形態では、結合剤は、接触することが意図される液体によって実質的に溶解される。

いくつかの適切な結合材料は、それ自体が2つ以上の化学的成分から形成され得る2つ以上の化学薬品から作製される。薬品は、より基本的な化学的成分のうち少なくとも2つの間での化学結合(たとえば、イオン結合、共有結合など)を誘導するように集めることができる。たとえば、アルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩は、塩素、別のハロゲン、または硫酸塩と組み合わせるとカルシウム、亜鉛、バリウム、アルミニウム、鉄、またはジルコニウムのイオンを形成することができる塩と結合され得る。多くの他の潜在的な化学的架橋剤は、限定するものではないが(1)一般にEDCとして知られている、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(カルボジイミド族に属し、カルボキシル基をアミン基に架橋してアミド結合を形成する)、(2)EDC+NHS(N-ヒドロキシスクシンイミド)またはEDC+Sulfo-NHS(NHSまたはsulfo-NHSを添加することによって、より安定したアミド結合が形成される)、(3)ゲニピン、および/または(4)グルタルアルデヒドを含む結合剤および/または止血剤と共に使用することができる。

本開示で使用されるとき、「粘土」という用語は、この分野でのその通常の意味に従って使用され、含水ケイ酸アルミニウムの結晶形を含む。粘土の結晶は、略不規則な形状であり、水に不溶である。いくつかの種類の粘土を水と組み合わせると、ある程度の塑性を有する塊を生成し得る。粘土の種類に応じて、それらと水を組み合わせると、チキソトロピー性を有するコロイドゲルを生成し得る。

いくつかの実施形態では、粘土材料は、鉱物「カオリナイト」を含むカオリンである。いくつかの実施形態を説明するために「カオリン」という用語が以下で使用されるが、カオリナイトもカオリンと共にまたはその代わりに使用されてよいことを理解されたい。本発明は、カオリンまたはカオリナイトに関して限定されない。限定するものではないが、アタパルジャイト、ベントナイト、モンモリロナイトなどのカオリナイト以外のフィロケイ酸塩、テクトケイ酸塩などのフィロケイ酸塩以外のケイ酸塩、前述のものの組み合わせ、前述の内容とカオリンおよび/または珪藻土の組み合わせなどを含む多くの他の適切な粘土材料が使用可能である。

ケイ酸塩鉱物の例としては、ネソケイ酸塩またはオルトケイ酸塩、ソロケイ酸塩、サイクロケイ酸塩、イノケイ酸塩、フィロケイ酸塩、およびテクトケイ酸塩がある。フィロケイ酸塩の例としては、アンチゴライト、クリソタイル、およびリザーダイトなどの蛇紋石族の一員、ハロイサイト、イライト、バーミキュライト、タルク、パリゴルスカイト、およびパイロフィライトなどの粘土鉱物族の一員、黒雲母、白雲母、金雲母、リシア雲母、真珠雲母、海緑石などの雲母族鉱物、ならびに緑泥石族鉱物がある。テクトケイ酸塩の例としては、石英族、長石族、准長石族、柱石族、およびゼオライト族の一員、ならびに葉長石および方沸石がある。

本明細書で使用されるとき、「カオリン」という用語は、この分野でのその通常の意味に従って使用される。いくつかの実施形態では、カオリンは、化学式Al₂Si₂O₅(OH)₄を有する軟質で土類のアルミノケイ酸塩粘土(および、より具体的には、2八面体フィロケイ酸塩粘土)を含む。いくつかの実施形態では、カオリンは、ヒドロキシル基の酸素原子を介して結合されたアルミナ八面体の四面体シートと八面体シートとを交互に有する天然に存在する層状ケイ酸塩鉱物である。いくつかの形態では、カオリンは、約50%のアルミナと、約50%のシリカと、微量の不純物とを含むことができる。

カオリンの一種は、フロリダ州エドガーおよびその周辺で採鉱され加工される水洗されたカオリン粘土である、エドガーの可塑性カオリン(Edgar's plastic kaolin)である。エドガーの可塑性カオリンは、所望の塑性特性を有し、水硬性であり、水などの液体と混合するとチキソトロピー性スラリーを生成することができる。

いくつかの実施形態の粘土または他の止血材料は、さらなる凝固機能および/または改善された効果を提供するために、他の材料と混合されてもよいし、他の材料と共に使用されてもよい。そのような材料としては、限定するものではないが、硫酸マグネシウム、メタリン酸ナトリウム、塩化カルシウム、デキストリン、前述の材料の組み合わせ、および前述の材料の水和物がある。

いくつかの実施形態では、創傷部位において無菌環境を維持するために、または粘土の凝固機能に対して補助となる機能を提供するために、様々な材料がカオリンまたは他の止血剤と混和されてもよいし、これらと会合されてもよいし、これらに組み込まれてもよい。使用されてよい例示的な材料としては、限定するものではないが、抗生物質、抗真菌剤、抗菌剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗ヒスタミン剤(たとえば、シメチジン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、および塩酸プロメタジン)、銀イオンまたは銅イオンを含有する化合物、前述のものの組み合わせなどの薬学的に活性な組成物がある。さらなる止血機能を提供するために組み込まれ得る他の材料としては、アスコルビン酸、トラネキサム酸、ルチン、およびトロンビンがある。創傷部位に対する所望の効果を有する植物薬も添加されてよい。

いくつかの実施形態で使用するために、カオリン(または他の粘土材料または珪藻土)は、粒子形とすることができる。本明細書で使用されるとき、「粒子」は、ビーズ、ペレット、顆粒、ロッド、または他の任意の表面形態、もしくは表面形態の組み合わせを含む。表面形態には関係なく、いくつかの実施形態では、粒子は、平均有効径が約0.2mm(ミリメートル)から約10mm、好ましくは約0.5mmから約5mm、より好ましくは約1mmから約2mmである。しかしながら、本発明はこの点に関して限定されるものではなく、他の粒径(たとえば、約0.2mm未満)も本開示の範囲に含まれる。いくつかの実施形態では、カオリン(または他の粘土材料または珪藻土)の粒径も、粉末と考えられる程度に小さくてよい。粒径が粉末と考えられる場合、粉末は微細(すなわち、触知できない)であってよい。

粘土粒子は、いくつかの様々な方法のいずれかによって生成することができる。そのような方法としては、混合、押し出し、球形化などがある。粘土の混合、押し出し、または球形化に利用可能である機器は、英国ドーセットのCaleva Process Solutions Ltd.から入手可能である。その他の方法としては、流動床またはペレット化装置の使用がある。粘土粒子の生成のための流動床は、ニュージャージー州ラムゼーのGlatt Air Technologiesから入手可能である。粘土粒子生成のためのディスクペレタイザーは、ウィスコンシン州グリーンベイのFeeco International, Inc.から入手可能である。好ましくは、粘土は、適切なペレット化デバイスを通して押し出される。しかしながら、粒子状粘土を生成するための他のデバイスおよび方法も本開示の範囲に含まれるので、本発明はこの点に関して限定されるものではない。

いくつかの実施形態では、粘土材料は、粒子化し、乾燥し、約600℃(摂氏)に加熱することができる。粒子を形成するように粘土材料の適切に均一な混合物を得るために、適切な混合装置を使用して比較的高いせん断を粘土材料の塊に加える。せん断の前に、粘土の含水率を測定し、押し出しおよび以降の取り扱いのために十分に実行可能な混合物を与えるように約20重量%に調整する。

いくつかの実施形態では、粘土材料を約600℃に焼成する間に、その材料はガラス化される。ガラス化は、EPK(または他の粘土材料)をガラス状物質に変換することを可能にするために、溶融および冷却のサイクルの繰り返しによって行われる。サイクル数が増加するにつれて、結晶構造は壊れて、非晶質組成がもたらされる。いくつかの実施形態によれば、粘土材料の非晶質性によって、その後で濡れたときにその構造的完全性を維持することが可能になる。その結果、粘土材料は、使用中に濡れたとき、たとえば血液に適用されたとき、その構造的完全性を維持する。本発明は、ガラス化された粘土の使用に限定されない。しかしながら、ガラス化されていない粘土材料ならびに多くの他の種類の止血剤が使用可能である。特に、ガラス化されていない粘土も、止血を提供するために、出血している創傷に依然として適用可能である。

いかなる特定の理論にも限定されるものではないが、粘土の細胞凝固機構は、血液に適用されると、特定の接触因子を活性化させると考えられる。より具体的には、カオリンは、第XII因子および血小板に関連した第XI因子の活性化を促進し、それによって凝固カスケードを加速する。

いくつかの実施形態では、1つまたは複数の結合剤が1つまたは複数の止血剤と共に使用される。結合剤は、所与の下地の上および/またはその中に止血剤を実質的に保持することができ、結合剤はまた、血液凝固過程および/または創傷治癒過程において止血剤を助けることがある。さらに、いくつかの実施形態では、適切な結合剤は、必要に応じて止血デバイスを創傷からより容易に取り出すことを可能にする剥離剤として働く。

多くの異なる種類の下地および下地の異なる組み合わせが使用可能である。下地は、紐または糸などの1つもしくは複数の繊維から構成される繊維状であってもよいし、織られていても織られていなくてもよいし、堅く織られた織物であってもよいし、メッシュであってもよいし、ガーゼであってもよいし、スポンジであってもよいし、スポンジ基材であってもよいし、吸収体もしくは非吸収体であってもよいし、かつ/または中実もしくは多孔性であってもよい。いくつかの繊維状実施形態では、1つまたは複数の止血剤は、既存の繊維上に被覆可能であり、かつ/または繊維自体の製造プロセス中に繊維の基本構造を含む成分内に含めることが可能である。いくつかの実施形態では、1つまたは複数の繊維は、高い構造的強度および完全性を有する第1の略線形に連続した構成要素、ならびに低い構造的強度または完全性を有することがある1つまたは複数の止血剤または他の治療薬とともに添加剤または代替成分を備える1つまたは複数のさらなる略線形に連続した構成要素などの、複数の構成要素を備える。いくつかの実施形態では、ガーゼおよびスポンジ基材、または止血的に統合された繊維から形成されるガーゼ、または(たとえば、止血的に統合された繊維から形成される)堅く織られた織物およびガーゼおよび/またはスポンジなどの組み合わせ下地または合成下地が使用可能である。組み合わせ下地または合成下地の構成要素は、多くの異なる方法で互いに取り付けられてもよいし、互いと一体化されてもよい。たとえば、構成要素は、一緒に粘着されてもよいし、接着されてもよいし、熱結合されてもよいし、化学的に結合されてもよいし、縫い合わされてもよいし、ステープルで留められてもよいし、架橋されてもよいし、かつ/または織られてもよい。本開示において下地の任意の特定の種類または例の使用に関するいかなる言及も、一般にすべての適切な下地を含み、これに当てはまると理解されるべきである。

いくつかの実施形態では、結合剤の使用は、止血材料から生じ得るまたはこれに伴う塵を実質的に抑制するまたはこれを実質的に軽減し、止血材料のすべてを下地の上に実質的に保持する。これは、血液凝固のために、より多くの止血材料を提供する。これは、創傷に適用するために使用者または介護者が止血デバイスをその包装から引っ張るときに、より清潔で、より使いやすく、より治療的に有効な製品も生成する。

アルギン酸カルシウムなどの生体適合性架橋材料は、結合剤として使用することができる。いくつかの実施形態では、アルギン酸カルシウムは、水性塩化カルシウムを水性アルギン酸ナトリウムに添加することによって作製可能な水不溶性物質である。「アルギン酸塩」は、その通常の意味で使用され、アルギン、アルギン酸の塩、ならびにアルギン酸の誘導体およびアルギン酸自体を含む。いくつかの実施形態では、アルギン酸塩は、褐藻の細胞壁からアルギン酸のカルシウム塩、マグネシウム塩、およびナトリウム塩として取得することができる。アルギン酸塩のいくつかの実用品種は、海藻から抽出することができる。アルギン酸ナトリウムは、褐海藻から抽出可能で、グルロン酸構成要素とマンヌロン酸構成要素とを含むことができる、天然の多価アニオンコポリマーである。いくつかの実施形態では、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸アンモニウム、およびアルギン酸マグネシウムは水溶性である。塩化カルシウムは、アルギン酸ナトリウムを架橋させて、安定した、場合によっては水不溶性の材料、すなわちアルギン酸カルシウムを形成するために使用することができる。

アルギン酸塩は、グルロン酸(G)モノマーとマンヌロン酸(M)モノマーからなるコポリマーである。GユニットとMユニットは、通常、GGブロック、MMブロック、およびMG/GMブロックとして互いに接合される。これらのブロックの割合、分布、および長さによって、アルギン酸塩分子の化学的性質および物理的性質が決定される。いくつかの実施形態では、G含量およびGG含量の多いアルギン酸塩は、M含量およびMM含量の多いアルギン酸塩よりも安定性が高く、生理食塩水可溶性および血液可溶性が低い結合剤を形成することができる。「Gの多いアルギン酸塩」のいくつかの実施形態では、グルロン酸モノマーが他の種類のモノマーよりも多く存在するか、またはグルロン酸モノマーがマンヌロン酸モノマーよりも多く存在する。たとえば、Gの多いアルギン酸塩は、モル百分率または重量百分率によって、アルギン酸モノマーの少なくとも約50%または少なくとも約65%を(たとえば、GGまたはGMの形成において)グルロン酸塩として含むことができる。

いくつかの実施形態では、GG分画の最高レベルは、褐藻の茎から得られる。グルロン酸モノマーは、カルシウムと反応して、アルギン酸塩が、強い、一般に水不溶性の結合を形成することを可能にする「鶏卵箱」のような構造を作ることができる。Gの多いアルギン酸塩は、複数の供給源から入手可能である。

1つのアルギン酸塩分子内のグルロン酸モノマーの領域すなわちGブロックは、カルシウムイオンまたは他の多価カチオンによって、別のアルギン酸塩分子内の類似の領域にリンクすることができる。二価のカルシウムカチオンCa²⁺は、グルロン酸ブロック構造に収まることができる。これが接合ゾーンを形成し、溶液のゲル化をもたらすことによって、アルギン酸塩ポリマーを互いに結合することができる。より多いG含量を有するアルギン酸塩は、一般に、流体、特に血液または生理食塩水に溶解する可能性の低い、より安定したアルギン酸塩を生成する。いくつかの実施形態では、創傷内で、または創傷内もしくはその上に設置された止血デバイス上で使用されるとき、この被覆材によって、デバイスを創傷からより簡単に取り出すことが可能になり、組織の外傷および不快感が最小限に抑えられるかまたは減少する。

本明細書で開示される止血デバイスで使用されるアルギン酸塩のいくつかの形態は、一部は固体状態であり、一部は溶液状態であると考えられてよく、接合ゾーンは、この固体状態を表す。架橋の後、水、1つもしくは複数の止血剤、または他の材料は、アルギン酸塩基材の中に物理的に捕捉することができる。いくつかの実施形態では、止血デバイスは、製造段階中にカオリン、アルギン酸ナトリウム、ならびにコラーゲン、酸可溶性コラーゲン、ゼラチン、キトサン、カルボキシメチルセルロース、およびヒアルロナンを含む群から選択された生体材料を塗布することによって形成される、下地上の止血コーティングを備えることができる。いくつかの実施形態では、下地上の止血コーティングは、コーティングと下地の間に、または下地に塗布される少なくとも2つの薬剤同士の間にイオン結合または共有結合を形成することによって下地に結合される。いくつかの実施形態では、下地上のコーティングは、少なくとも2つの薬剤を架橋させ、止血剤、創傷治癒剤、および麻酔剤を含む群からの別の薬剤を概ね捕捉するまたは概ね固定することによって形成される。

いくつかのアルギン酸塩は冷水に可溶であり、カルシウムイオンに曝露されるとゲルになる。ほとんどのゲル化剤とは異なり、アルギン酸塩は、一般的に、ゲルを形成するために加熱および冷却プロセスを必要としない。配合を調整することによって、アルギン酸塩ゲルは、硬く脆弱な構造から固体で柔軟な構造へ、さらに軟らかいゼラチン状構造に及ぶ構造の範囲を提供する。場合によっては、一般的なアルギン酸塩ゲルを形成するうえで、3つの基本構成要素すなわち、アルギン酸塩、カルシウム塩、および金属イオン封鎖剤があるが、いくつかのプロセスは金属イオン封鎖剤を使用または必要としない。この場合、アルギン酸塩、カルシウム、および金属イオン封鎖剤は、ゲル化系構造およびゲルが形成される速度を制御する。アルギン酸塩、カルシウム源、および金属イオン封鎖剤の等級は、最終製品において所望の性質が得られるように変えられてよい。

Gの多いアルギン酸塩のカルシウム結合能は、低い割合のGブロックを持つ(「Gの少ない」)別のアルギン酸塩のカルシウム結合能よりも強いことがある。Gの多い止血被覆材は、アルギン酸カルシウムと血液/創傷滲出液の間の(Gの少ないアルギン酸塩を有する被覆材と比較して)少ないイオン交換を有してよい。イオン交換が少ないことは、血液/創傷滲出液に容易に溶解するアルギン酸ナトリウムにアルギン酸カルシウムがより容易に変換されるGの少ないアルギン酸塩を有する被覆材と比較して、アルギン酸カルシウムおよびカオリンが多く被覆材上に存在することを意味する。アルギン酸ナトリウムが溶解するとき、カオリンは止血デバイスから分離することができる。しかしながら、いくつかの実施形態では、Gの多い含量が望ましいことではないこともあり、望ましくないことすらある。

いくつかの実施形態では、アルギン酸塩被覆材は、治癒および肉芽組織の形成を促進する生理学的に湿潤な微小環境を創傷上で維持するために使用することができる。特定のアルギン酸塩は、生理食塩水の灌水によりすすぎ落とすことができ、そのため、被覆材を取り除くことは、肉芽組織の治癒を妨げない。これによって、包帯を取り外すことによって引き起こされる疼痛および損傷を最小限に抑えることができる。アルギン酸塩被覆材は、中程度から大量に滲出している創傷に非常に有用であり得る。

いくつかの実施形態では、架橋結合剤によって可撓性下地(たとえばガーゼ)に結合された止血剤を有する止血デバイスを製造する方法は、次のように発生することができる。アルギン酸ナトリウムなどの結合剤は、水に可溶とすることができる。カオリンなどの止血剤は、アルギン酸塩/水溶液に添加されてスラリーを形成することができる。このスラリーは、ガーゼまたはスポンジなどの下地に塗布される。スラリーで被覆された下地に、次に、塩化カルシウム溶液を噴霧するかまたはこれに浸し、これによってカルシウムをアルギン酸塩に結合させ、それによって、下地表面上および/または下地内にカオリンを封鎖する。架橋ステップ中に、ナトリウムイオンのうち少なくともいくつかは、カルシウムイオンによって置換される。本開示の少なくとも1つの実施形態においてカルシウムイオンがナトリウムイオンと置換する程度に関する詳細な情報については、以下の例6を参照されたい。架橋ステップの持続時間は、望まれる架橋のレベルに依存することができる。次に、下地を水で洗浄し、架橋されていないアルギン酸塩、余分な塩化カルシウム、および塩化ナトリウムのうちいくつかを除去する。結合されていない止血剤のうち少なくともいくつかも、洗浄ステップ中に除去することができる。

下地は、乾燥処理が施されることができ、この乾燥処理は、下地を任意の方法で処理する前に、スラリーを塗布する直前に、スラリーを下地に塗布した後に、架橋製品を洗浄した後に、または包装前もしくはその間の最終ステップとして、および/またはこれらのステップのいずれか同士の間に、またはこれらのステップのすべての後に行われてよい。乾燥処理は、多数の方法で実行することができる。いくつかの実施形態では、乾燥処理は、下地の周囲の空気の熱を、水の沸点にほぼ等しいまたはそれよりも高いレベルなどに上昇させることを必要とする。いくつかの実施形態では、乾燥処理は、加熱された空気(たとえば、200°Fにほぼ等しいまたはこれよりも高い)および/または高周波放射などの放射、または加熱の別の形態に下地を曝露することなどによって、下地自体の熱を上昇させることを必要とする。いくつかの実施形態では、乾燥処理は、真空を適用すること、または乾燥処理中に下地の周囲の空気から水分を除去すること、および/または下地の周囲の空気を湿気の低い空気に連続的に交換することを含むことができる。いくつかの実施形態では、乾燥処理は、止血デバイスの1つもしくは複数の構成要素または(たとえば、1つまたは複数の止血剤および/または結合剤を含む)止血デバイス完成品の凍結乾燥すなわち「フリーズドライ」を含むことができる。

いくつかの実施形態では、乾燥処理中の温度、持続時間、真空レベル、および/または圧力は、たとえあったとしても非常に低い含水率(たとえば、重量で約15%、約10%、約5%、または約3%以下の水)を有する実質的に乾燥した止血デバイスを生成するように調整および/または監視することができる。いくつかの実施形態では、乾燥処理は、結合剤および止血剤が最初に適用されるときよりも低い含水率を止血デバイスが有するように、いくらかの量の水を除去するだけである。いくつかの実施形態では、止血デバイスは水で飽和されない。結果として得られる止血デバイスは、滅菌されてもよいし、かつ滅菌容器に包装されてもよい。

いかなる特定の理論にも結びつけられるものではないが、結合ステップは塩化カルシウム溶液からのカルシウムカチオンとアルギン酸塩アニオンとの間の静電的相互作用の結果であると考えられる。この2つのイオンが近接すると、負に帯電したアルギン酸塩が陽のカルシウムイオンに静電的に引き寄せられるので、架橋化合物が形成される。この結果、カルシウムカチオンによって、アルギン酸塩ポリマー鎖同士の間に架橋が形成される。この架橋の結果、水または血液などの液体に曝露されたときですら下地の上またはその中に実質的に保持されるように、カオリンまたは他の止血剤が結合されるかまたは下地の中に捕捉される。

1つのポリマー鎖を(たとえば、共有結合またはイオン結合によって)別のポリマー鎖に結合する架橋が結合される。いくつかの実施形態では、架橋が可能なポリマーは、一般に、主鎖から分岐する分枝を示す。カルシウムカチオンなどの架橋剤の存在下で、同じ鎖または異なる鎖からの負に帯電した分枝は、陽のカチオンに引き寄せられる。分枝を互いに接合する鎖は「架橋」と呼ばれる。

架橋はゲル化を生成することができ、ゲル化は、重合プロセス中のある時点で発生し得る。「ゲル化点」と呼ばれるこの時点において、不溶性ポリマー分画は、最初は視認できる。この不溶性材料は、「ゲル」と呼ばれることがある。あるいは、ゲル化点とは、その中で気泡が生じることができないことによって測定される、ある系が流動性を失う時点を指す。結果として得られる材料は、ポリマーの劣化が発生しない条件下で、高温ですべての溶媒に不溶性である。

ポリマー鎖が架橋によって互いに結合されるとき、これらのポリマー鎖は、個別のポリマー鎖として動く能力の一部を失うことがある。たとえば、液体ポリマー(鎖が自由に流れている)は、鎖を互いに架橋させることによって、「固体」または「ゲル」に変化することができる。この説明は、アルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩が塩化カルシウムにより架橋されるときに当てはまる。アルギン酸ナトリウムは溶液中で維持されることが可能であるが、塩化カルシウムを付加することによって、アルギン酸塩鎖がカルシウムカチオンにより集合または架橋し、それによって、固定された製品を形成する。概ね固定された製品はまた、一般に、止血剤粒子またはガーゼなどの下地の材料および繊維もしくは構成要素などの存在し得る他の材料を固定することがある。したがって、結果として生成される固定された製品と止血剤粒子または下地繊維のどちらかとの間に共有結合またはイオン結合のどちらかの化学結合がなくとも、異なる物質または構造は一緒にしっかりと維持することができる。そのような結合は、下地繊維の中またはその上に止血剤粒子を保持するために必要とされない。というのは、アルギン酸塩結合剤の内部架橋が、一緒にこれらの材料を十分に保持するからである。

いくつかの実施形態では、架橋は、熱、圧力、pHの変化、または放射によって開始される化学反応によって形成することができる。たとえば、非重合樹脂または一部重合樹脂を、架橋試薬と呼ばれる特定の化学物質と混合することによって、架橋を形成する化学反応を引き起こすことができる。架橋はまた、一般的に熱可塑性である材料において、電子ビーム曝露、ガンマ線照射、またはUV光などの放射線源への曝露によって誘発可能である。たとえば、電子ビーム処理は、Cタイプの架橋ポリエチレンを架橋させるために使用される。他のタイプの架橋ポリエチレンは、押し出し加工中に過酸化物を添加することによって、または押し出し加工中の架橋剤(たとえばビニルシラン)および触媒の添加、次いで押し出し後の硬化処理を実行することによって作製される。

本明細書で開示される実施形態のうちいくつかで使用される試薬である塩化カルシウムは、単純なイオン結合の一例を提供する。カルシウム(Ca)と塩素(Cl)が結合すると、カルシウム原子はそれぞれ2つの電子を失ってカチオン(Ca²⁺)を形成し、塩素原子はそれぞれ電子を獲得してアニオン(Cl^-)を形成する。次いで、これらのイオンが1:2の比で互いに引き寄せられ、塩化カルシウム(CaCl₂)を形成する。使用される材料に応じて、他のカチオン対アニオンの比も可能である。いくつかの実施形態では、カルシウム以外のカチオンおよびアルギン酸塩以外のアニオンが使用可能である。本開示の止血デバイスにおいてアルギン酸カルシウムを結合剤として使用することは、生理食塩水および/または血液などの流体に曝露されたときに下地の上に止血剤を実質的に保持するために、下地または他の適切な構造に止血剤を部分的に結合する適切な材料の一例にすぎない。

いくつかの実施形態では、塩化カルシウム以外のカルシウム塩ならびに他の多価カチオンなどの他の適切な金属が使用可能である。同様に、アルギン酸カリウムおよびアルギン酸アンモニウムなどの、アルギン酸ナトリウム以外のアルギン酸塩が使用可能である。さらに、架橋は、アルギン酸塩以外の材料(たとえば多糖類)とともに使用されてよい。いくつかの実施形態では、電磁的に架橋して止血用途に適した結合材料を形成する材料が使用可能である。いくつかの実施形態では、アルギン酸塩の少なくとも一部分が水溶性であるように、変換されたアルギン酸塩、すなわち部分的なナトリウム含量を有する主にアルギン酸カルシウムである物質を利用することが望ましいことがある。

アルギン酸カルシウムまたは他の適切な結合剤を下地に塗布するいくつかの方法としては、限定するものではないが、噴霧およびスロットダイという技法がある。いくつかの方法は、適切な結合剤を下地の一方または両方の側に塗布するために使用することができる。これらの技法は、下地材料への侵入の程度に影響を与えるように調整することができる。たとえば、下地上に噴霧される材料の量は、下地への侵入または灌流を制限することができる。結合剤および/または止血材料が下地に実質的に浸透することを確実にするために、より多くの材料が噴霧されてよい。さらに、噴霧は、結合剤および/または止血材料の類似の分布または異なる分布を達成するために、下地の複数の側に適用されてよい。同様に、スロットダイ法または他の方法は、下地の中またはその上での結合剤および/または止血剤の類似の分布または異なる分布をもたらすように修正されてよい。いくつかの実施形態では、スロットダイ法は、液体が下地の上またはその中へと散らされるアパーチャまたはスロットがある構造と極めて近接して、またはこれと接触すらして、下地が位置決めされるときなどに、下地の上またはその中へと近い範囲で液体を塗布または注入することを必要とする。スロットダイプロセスでは、噴霧プロセスと比較して適用中に少ないまたは感知できないほどの液体の蒸発を必要とするので、利用する液体を少なくすることができ、かつ/または、噴霧プロセスと同様に、液体が、周囲空気中ではなく塗布システムの中または製品上に実質的に含有されるので、スロットダイプロセスの結果、維持ステップまたは維持費用を少なくすることができる。

アルギン酸ナトリウムはポリアニオンコポリマーである。アルギン酸塩を架橋するために使用されるカルシウムイオンはアニオンである。しかしながら、アルギン酸カルシウム(架橋材料)は、正味の負電荷を有する。カオリン上の表面電荷は負であり、内因性血液凝固経路は負に帯電した表面によって開始されることが知られている。アニオン性結合剤は、カオリンの表面上の電荷を中和しないことがあり、これが、止血剤としてのその機能に影響を与え得る。さらに、カルシウムは、血液凝固カスケードで触媒として作用することができる。

止血材料を下地に結合するためにアルギン酸カルシウムを使用することは、限定するものではないが、様々な液体もしくは溶液中に下地を浸漬すること、様々な液体を下地に順次噴霧すること、スロットダイ法を使用すること、またはこれらの方法および他の方法の任意の組み合わせを含む様々な方法によって実施することができる。アルギン酸カルシウム以外の多くの他の結合剤が代わりに使用されてもよいし、アルギン酸カルシウムと組み合わせて使用されてもよい。他の適切な結合剤としては、限定するものではないが、グリセロールなどのポリオール、キトサン、およびカルボキシメチルセルロースがあり得る。

いくつかの実施形態では、止血剤と架橋結合剤の間、および/または下地と架橋結合剤の間に、架橋は事実上発生しない。したがって、架橋結合剤と止血剤または下地のどちらかとの間に結果として生じる結合は、架橋が発生したときに結合剤が単にそのすぐ近傍の(1つもしくは複数の止血剤および/または下地自体の1つもしくは複数の部分などの)1つまたは複数の物質を「捕捉した」結果であり、結合剤とそのような「捕捉された」物質との間の化学結合の形成を必要としないことが可能である。

いくつかの実施形態では、架橋を形成することが可能な他の結合剤が使用されてよい。いくつかの適切な結合剤としては、限定するものではないが、酸可溶性コラーゲン、ヒアルロナンなどの多糖類、カルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、およびポリビニルアルコールなどのポリオールがある。いくつかの実施形態では、それ自体が止血性を示す結合剤を選択することが望ましいことがある。そのような結合剤の例としては、キトサン、および少なくともいくつかのアルギン酸塩、特にアルギン酸カルシウムがある。

ポリオールが使用される実施形態では、ポリオールは、グリセロール(たとえば、グリセリン、グリセリン、グリセリトール、グリシルアルコール、その化学名はプロパン-1,2,3-トリオールなど)であってよい。グリセロールは、生物組織と適合する潤滑性、吸湿性、水溶性液体である。グリセロールアルコール(たとえばプロピレングリコール)、グリセロール系エステル化脂肪酸(たとえば、グリセリルトリアセタート)、および湿潤性を有する他の材料など(ならびに前述のものの組み合わせ)を含む、他のグリセロール系化合物が使用可能である。さらに、ソルビトール、キシリトール、マルトール、前述のものの組み合わせなど、ならびにポリマーポリオール(たとえばポリデキストロース)などの、他のポリオールが使用可能である。

いくつかの実施形態では、剥離剤は、創傷からの止血デバイスの取り外しを容易にするために使用されてよい。いくつかの実施形態では、剥離剤は、止血デバイスの1つまたは複数の表面上に配置される。いくつかの実施形態では、剥離剤は、止血デバイスの創傷接触側に、および/または非創傷接触側に配置される。適切な剥離剤としては、限定されるものではないが、架橋アルギン酸カルシウム、ポリビニルアルコール、グリセロール、カルボキシメチルセルロース、シリコーン、ゼラチン状澱粉、キトサン、ヒアルロナン、酸可溶性コラーゲン、ゼラチンなどがある。いくつかの実施形態では、結合剤は、(Gの少ないアルギン酸塩を含む止血デバイス内などで)剥離剤として働くことができる。いくつかの実施形態では、剥離剤は、血液などの流体に曝露されたときですらガーゼ上に実質的に保持されるように構成される。いくつかの実施形態では、剥離剤は止血材料に適用される。いくつかの実施形態では、剥離剤は、止血材料を含有する下地に塗布される。

本開示と一致して、止血材料および結合剤は、任意の数の適切な表面、材料、または下地に塗布することができる。いくつかの実施形態では、適切な下地または表面は、複数の開口または孔を備えるメッシュ材料を含む。いくつかの実施形態では、適切な下地は、液体を容易に吸収するかつ/または液体が下地の片側から他方の側に通過することを可能にする多孔性構造または繊維状構造を備えるガーゼまたはガーゼ様材料を備える。いくつかの実施形態では、適切な下地または表面は、止血剤および結合剤をその表面に塗布させたまたは表面の中に染み込ませたスポンジを備える。以下で説明するのは、任意の数の適切な下地または表面を含む様々なそのような実施形態である。いくつかの実施形態では、カオリンは止血材料として使用される。しかしながら、カオリンの代わりに、またはこれに加えて、他の止血剤が使用されてもよい。いくつかの実施形態では、アルギン酸カルシウムは結合剤として使用される。しかしながら、アルギン酸カルシウムの代わりに、またはこれに加えて、他の結合剤-架橋されていようとなかろうと-が使用されてもよい。

いくつかの実施形態によれば、デバイスで使用される結合剤の量は、デバイスの含水量を超えることができる。止血デバイスを製造するために、かなりの量の水が使用される場合、デバイスに1回または複数回の乾燥処理を施すことが必要である場合がある。たとえば、デバイスは、止血材料および/または結合剤がデバイスに塗布されるコーティングステップのうち1つまたは複数で使用される水のうち少なくともいくらかを除去するために、加熱されてよいし、焼かれてもよいし、熱気にさらされてもよいし、送風乾燥されてもよい。

本開示のいくつかの実施形態によれば、放射線不透過特性を止血デバイスに付与する構成要素が使用されてよい。いくつかの実施形態では、硫酸バリウムが、止血デバイスに適用される止血剤および/または結合剤を含むスラリーに組み込まれてもよい。いくつかの実施形態では、放射線不透過性構成要素が止血デバイスの1つまたは複数の表面上に組み込まれる。

いくつかの実施形態によれば、止血デバイスは、透過性材料で作製されたパウチまたは他の容器を備える。いくつかの実施形態では、メッシュ材料は、粒子形態の第1の止血材料を含むパウチを形成するために使用される。さらに、いくつかの実施形態では、メッシュ材料または他の適切な透過性材料は、第2の止血材料と、結合剤とをさらに含む。結合剤は、第2の止血材料をメッシュに粘着し、血液などの液体に曝露されたときですら第2の止血材料をメッシュに実質的に保持する。このようにして、第1の止血剤と第2の止血剤の両方がデバイスの中およびその上に保持され、創傷から容易に除去することが可能である。

いくつかの実施形態では、メッシュによって画定された開口は、粒子化された止血材料を保持するが血液の流れがそれを通ることを可能にするような大きさにされる。いくつかの実施形態では、開口の大きさは、依然として止血デバイスのメッシュの中に実質的に保持されながら、粒子化された止血材料のうち少なくともいくらかの少なくとも一部分が穴を通って突き出すことを可能にするために、粒子化された止血材料の大きさおよび形状に対応するように構成される。そのような構成は、止血材料が創傷面と直接接触するかつ/または血液との接触の増加を達成することを可能にすることができる。

パウチに似た止血デバイスを出血している創傷に適用するために、デバイスが、滅菌包装を含み得る包装から取り出され、出血している創傷上に設置される。次に、第1の止血材料および第2の止血材料が、創傷および/または創傷から出る血液と接触する。そのような接触は、血液の凝固を誘発するかつ/または創傷の治癒時間を短縮することができる。さらに、いくつかの実施形態では、本開示と一致するパウチに似た止血デバイスは、出血している創傷の形状に適合し、その形状を適用時に保持するのに十分に可撓性である。

ここで図1を参照すると、本開示による一実施形態が、出血している創傷に適用されて示されている。いくつかの実施形態では、止血デバイス100は、創傷を実質的に塞ぐように創傷120に詰め込まれる。いくつかの実施形態では、介護者は、親指を使用して、デバイス100の一部分を創傷120の隅部または端部に押し込むか、または創傷120に深く押し込む。次に、止血デバイス100のより多くの材料を巻き戻すかまたは出し、介護者が、デバイス100のより多くの部分を、創傷120にすでに押し込まれた部分の上または隣にある創傷に押し込む。場合によっては、このプロセスは、デバイス100の材料を創傷120内へ「Z折りにする」と説明される。いくつかの実施形態では、次に、止血デバイス100を詰められた創傷120を、別の止血デバイスまたは簡単なガーゼで覆うまたは包む。いくつかの実施形態では、止血デバイス100は、本開示による止血ガーゼである。いくつかの実施形態では、デバイス100は、本開示による止血スポンジまたはパウチである。

本開示で使用されるとき、「スポンジ」という用語は、この分野でのその通常の意味に従って使用される。いくつかの実施形態では、スポンジは、第1の自然なすなわち本来の厚さから第2の実質的に薄い厚さに圧縮可能で、圧縮後にその自然なすなわち本来の厚さに実質的または完全に戻ることができる多孔性材料である。いくつかの例では、スポンジ基材の形態をしたスポンジの自然なすなわち本来の厚さは、ガーゼなどの包帯で被覆された織物よりも実質的に厚くする(たとえば、少なくとも約5倍または少なくとも約10倍厚い)ことができる。いくつかの例では、スポンジ基材の自然なすなわち本来の厚さは、その幅および/または長さ寸法の少なくとも約6分の1または少なくとも約5分の1とすることができる。圧縮された厚さは、ガーゼなどの包帯被覆織物とほぼ同じ大きさまたはこれよりもやや大きいなど、非常に薄くすることができる。いくつかの実施形態では、スポンジは、セルロース木繊維または発泡プラスチックポリマーで作製される。いくつかの実施形態では、「スポンジ」という用語は、ガーゼタイプの材料またはフォームなどの任意の吸収性材料を指すことができる。任意の特定の種類の下地(たとえば、スポンジ、スポンジ基材、ガーゼなど)に関して本明細書で説明する特徴、構造、およびステップはそれぞれ、本明細書で説明する他の任意の下地またはその他に適用することができる。

多くの異なる種類の材料は、スポンジ基材を形成するために使用することができる。たとえば、適切なポリマーとしては、ポリウレタン、ポリエチレンフォーム、PHEMAフォーム(ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリレート)ヒドロゲルなど)、ポリアクリル酸フォーム、低密度ポリエーテル、ポリビニルアルコール(「PVA」)、ポリヒドロキシ酪酸(「PHB」)メチルメタクリレート、ポリメタクリル酸メチル(PMMA)、および/またはポリエステルなどのうち1つまたは複数がある。いくつかのスポンジは、ダブルブロー成形したポリエステルを含むことができる。いくつかのスポンジは、一般に、初期形成後、剛性とすることができ、スポンジが創傷の輪郭にぴったりと適合することを可能にするために網状にする(使用前の操作によって人工的に裂く)ことができる。視認可能な大きい穴を有するいくつかのスポンジを含むいくつかのスポンジは、高い保水能力を有する。

本開示で使用されるとき、「フォーム」という用語は、この分野でのその通常の意味に従って使用される。いくつかの実施形態では、フォームは、フォームの形成中に液体または固体中の気体のポケットを一時的または永久的に捕捉することによってなど、多数の複数の連続するまたは隣接する大きな開放領域を生じることによって形成される物質を媒体中に3次元で含むことができる。いくつかの実施形態では、捕捉された気体は、血液などの液体または滲出液を吸収することも可能でありながら、止血剤、結合剤、剥離剤、防腐剤、抗生物質、抗菌剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗真菌剤、抗ヒスタミン剤、銀イオンまたは銅イオンを含む化合物、これらの組み合わせなどを吸収および保持することが可能なスポンジ内で粗いまたは不規則な基材様構造を形成することができる。

いくつかのフォームでは、気体の量は比較的多く、液体または固体の薄膜が、気体の領域を分離させる。いくつかのフォームは独立気泡として知られており、いくつかのフォームは連続気泡として知られている。独立気泡フォームを含むフォームのいくつかの実施形態では、気体は、それぞれ固体材料または液体材料によって完全に囲まれた複数の別個のポケットを形成することができる。連続気泡フォームを含むフォームのいくつかの実施形態では、複数のガスポケットは、互いと接続することができる。いくつかの連続気泡フォームでは、水または血液などの液体は、事実上すべての構造を容易に貫流し、フォーム内の空気または他の気体を変位させることができる。フォーム内の泡または空気ポケットの大きさは、大きく変化することができる。いくつかの実施形態では、スポンジ基材内の空気または他の気体の量は、一般に、スポンジ基材を含むフォーム構造材料の量と同じかまたはこれよりも多くてよい。

次に図2Aを参照すると、いくつかの実施形態では、止血ガーゼ200Aを備える。カオリンなどの止血材料を、任意の適切な方法を使用してガーゼ下地に塗布し、ガーゼ200Aが得られる。止血材料をガーゼ下地に塗布する1つの例示的な方法は、下地を止血剤/水スラリーまたは止血剤/水/結合剤スラリー中に浸漬することである。他の塗布方法としては、スロットダイ法、噴霧があってよく、または様々な方法の組み合わせも使用されてよい。いくつかの実施形態ではスラリーに使用される止血材料は、好ましくは、カオリン粉末などの微粉砕された粉末であるが、いくつかの実施形態では、粒子、フレーク、チップ、ビーズ、ロッド、顆粒などをさらにまたは代わりに用いてよい。

いくつかの実施形態によれば、止血剤を含有するスラリー中に下地を浸漬することによって、下地の複数の外側表面(たとえば、頂面および底面)は、止血剤で塗布されることが保証される。いくつかの実施形態では、浸漬は、少なくともいくらかの止血剤が、下地を備える材料に埋め込まれることも保証し得る。同様に、噴霧およびスロットダイなどの他の塗布用技法は、下地の1つまたは複数の表面に止血剤が塗布されることを保証するために使用することができる。いくつかの実施形態によれば、下地の全体にわたって置かれることと比較して、主に下地の1つまたは複数の表面上またはその近くに止血剤を位置決めすることが有益な場合すらある。いくつかの実施形態では、下地の表面上と比較して、主に下地内に止血剤を位置決めすることが望ましいことがある。これは、止血剤を除去するために下地の表面をこすることを含む任意の数の手段によって達成され得る。

本開示のいくつかの実施形態によれば、止血デバイスは、血液、水、または滲出液などの1つまたは複数の液体の吸収性が高いように設計される。ガーゼ下地を利用する実施形態などのいくつかの実施形態では、未加工の未処理下地は、製造および/または乾燥の初期フェーズ直後の下地の初期の実質的な乾燥重量と比較して、その水中重量の少なくとも約3倍、または少なくとも約10倍、または少なくとも約20倍を吸収することが可能である。場合によっては、下地は、その重量の少なくとも約12倍を吸収することができる。スポンジ基材を利用する実施形態などのいくつかの実施形態では、未加工の未処理下地は吸収性が高い。たとえば、スポンジ基材は、スポンジ下地の初期の実質的な乾燥重量と比較して、その水中重量の少なくとも約20倍、または少なくとも約40倍を吸収することが可能であってよい。

いくつかの実施形態では、処理されたガーゼまたは処理されたスポンジが吸収できる水の量または重量は、同じガーゼまたはスポンジが止血剤で処理される前に吸収できるであろうものと異なる。いくつかの実施形態では、1つまたは複数の止血剤が存在すること、場合によっては1つまたは複数の結合剤が存在することによって、ガーゼまたはスポンジが吸収することができる、水または血液などの液体の量が減少することがある。しかしながら、いくつかの実施形態では、止血剤、結合剤、または両方を含む材料自体が、液体を吸収することが可能である。したがって、止血剤および結合剤が存在することによって、下地自体またはスポンジ自体の吸収能が制限されることがあるが、吸収することが可能な液体の実際の量または重量は、実際には、未加工の未処理ガーゼまたはスポンジによって吸収することができた量または重量よりも多いことがある。

ガーゼ200Aが、ガーゼ材料のロールとして図2Aに示されている。図示のようなロール形態でガーゼ200Aを包装し、出荷し、販売することが可能である。しかしながら、図2Bを参照すると、材料を「Z折りにする」ことによって折り畳まれた構成でガーゼを包装することも可能であり、状況によっては、そうすることがより望ましい。したがって、ガーゼ200BのZ折りは、包装に設置され、使用者に出荷することができる。いったん開封すると、使用者またはおそらく介護者は、ガーゼ200Bを創傷または出血している創傷に容易にすばやく詰め込むことができる。多くの場合に、そのような状況では、病院であろうと現場であろうと、材料の層を創傷に詰め込むことが望ましい。そのような状況では、Z折りされたガーゼは、巻かれたガーゼではなく層化された形で、より容易に適用され得る。

ガーゼ下地は、限定するものではないが、綿、絹、ウール、プラスチック、セルロース、レーヨン、ポリエステル、前述のものの組み合わせなどを含む、任意の適切な、織られたまたは織られていない繊維状材料であってよい。本発明は、ガーゼ下地として織られたまたは織られていない繊維状材料に限定されない。しかしながら、多くの他の種類の下地が使用可能である。

本明細書で使用されるとき、「ガーゼ」という用語は、この分野でのその通常の意味に従って使用される。いくつかの実施形態では、ガーゼは、包帯、被覆材、および外科スポンジで使用される、モスリンまたは類似の材料の軽量で薄く、目の粗いメッシュ状の生地を含む。いくつかの実施形態では、その頂面から底面までのガーゼの厚さは約2mm以下である。いくつかの実施形態では、適用および使用後の除去を必要とすることなく身体によって経時的に吸収可能なガーゼまたは別の下地を内部使用に用いており、これは、出血を制御するかつ/または流体を吸収するために臓器または構造に適用されるときに特に有用なことがある。いくつかの実施形態では、身体によって吸収可能でない下地を内部または外部に用いる。いくつかの実施形態では、下地は吸収性が高く、液体を止血デバイスへと吸い込み、かつ/または流体が下地の第1の側(たとえば底面)から第2の側(たとえば頂面)へと通過することを可能にする。いくつかの実施形態によれば、ガーゼは、多孔性を特徴とする緩い(loose)材料である。いくつかの実施形態では、ガーゼは、材料のストランドを含む。いくつかの実施形態では、このストランドは、止血材料をガーゼに適用する前にガーゼへと形成される。いくつかの実施形態では、このストランドは、ガーゼへと形成される前に止血材料が実質的にない。いくつかの実施形態では、ガーゼストランドは、ガーゼストランドと止血材料が組み合わされる前に、最初は止血材料とは別々に存在する。いくつかの実施形態では、止血材料は、ストランドがガーゼへと形成される前にストランド上に配置される。いくつかの実施形態では、ガーゼに組み込まれる前にストランドを形成するとき、止血材料はストランドに組み込まれる。

いくつかの実施形態によれば、ガーゼ材料は、血液および他の液体がガーゼ内へおよび/またはこれを通って通過することを容易に可能にする。いくつかの実施形態では、ガーゼは、血液を容易に吸収するように構成され、これは、ガーゼが実質的に多孔性であることから、ガーゼ材料自体の性質から、またはガーゼの繊維が液体を容易に吸収できることから、および/またはガーゼに乾燥処理が施されることから生じ、それによって、創傷からの血液および他の滲出液がガーゼ内へとおよび/またはそれを通って容易に移動するように、その飽和点よりも少ないおよび/または出血している創傷の水または含水率よりも少ない水または含水率をガーゼに提供してもよい。

いくつかの実施形態では、単なるガーゼまたは下地以上のものが、血液を吸収するように構成される。たとえば、止血剤はまた、血液を吸収するように構成されてよく、場合によっては、アルギン酸カルシウムなどの結合剤自体が血液を吸収するように構成され得る。したがって、いくつかの実施形態では、止血デバイスの各構成要素または少なくとも1つの構成要素は、血液または他の流体を吸収するように構成される。

いくつかの実施形態では、カオリンなどの止血材料および結合剤がガーゼ下地上で乾燥されるかまたはガーゼ下地に塗布されてガーゼ300Aまたは300Bを形成すると、ガーゼは、図2Aおよび図2Bに示させる包装のためにガーゼを折り畳む、巻く、または操作されるのに十分に可撓性である。ガーゼ200Aまたは200Bの下地の可撓性によって、ガーゼが、出血している創傷の形状に合わせて形成し、適用時に出血している創傷の形状を保持することが可能になる。いくつかの創傷または外科的切開部にとって、かなりの臨床的に重要な空気ポケットまたは他の開放空間を残さずに創傷全体をガーゼで満たすことは非常に有益である。したがって、いくつかの実施形態によれば、処理されたガーゼは、未処理ガーゼと実質的に同じくらい可撓性および/または軟質で適合する。粘土またはカオリンまたは止血剤をガーゼに塗布した後ですら、処理されたガーゼは、しっかりと折り畳まれ、全体的に丸められ、しわくちゃにされ、かつ/または出血している創傷もしくは外科的切開部に詰め込まれることを可能とすることができる。可撓性の高い下地は、創傷区域の外部の血流を阻止する助けとなるために、外部物質が創傷に入ることを阻止するために、かつ/または出血組織と止血剤の間の高度な直接的な連結(interface)を提供するために、処理された領域内にかなりの、臨床的に重要な空隙、しわ、間隙、および/または他の領域を生じることなく、止血デバイスを、平坦でなく、不規則な、および/または適合する表面を有する出血している創傷に密接に隣接してしっかりと包むまたは詰めることを可能にすることができる。いくつかの実施形態は、Z折りを使用して創傷または切開部に適用されるように構成され、Z折りは、ガーゼの1つの層を創傷内に詰め、次に第2の層を第1の層に折り重ね、これを、所望されるときまで第3の層、第4の層、第5の層などで継続することによって達成される。

いくつかの実施形態では、乾燥処理は、ガーゼ、止血材料、または両方の内部で様々なレベルの含水率を達成するために使用されてよい。たとえば、約5%以下の含水率を有する実質的に乾燥した製品を達成するように、ガーゼを大規模な乾燥処理にかけることが望ましいことがある。また、約5%より高い含水率を達成することが望ましいこともある。いくつかの実施形態では、結合剤の含水率よりも低い含水率を達成することが望ましい。したがって、乾燥の量または乾燥の具体的な方法は、所望の含水率を達成するように修正されてよい。

止血コーティングを下地に堆積させる別のやり方としては、結合剤を持つまたは持たないスラリー形態の止血剤を、噴霧法、スロットダイ法、またはそれらの組み合わせを使用してガーゼ下地の片側に塗布することがある。いずれの技法を使用するに際しても、下地に塗布されるスラリーの量は、下地の飽和状態を回避する、またはこれを少なくとも最小限にする、またはこれを減少させるために制限されてよい。いくつかの実施形態では、スラリーは、実質的に下地の片側にのみ塗布され、塗布されるスラリーの量は、下地の他方の側へのスラリーの移動または灌流を制限するように制御される。いくつかの実施形態では、スラリーは、下地の複数の側に塗布され、塗布されるスラリーの量は、下地の1つまたは複数の表面を越えるスラリーの移動を制限するように制御される。コロイド形態の止血材料は、スロットダイ法を使用した塗布に適した粘度を有する、その材料の安定した懸濁液を提供するために使用することができる。

いくつかの実施形態では、スロットダイ法を使用して噴霧または塗布されたら、次に、塗布されたガーゼ下地を巻くかまたはこすりつけて、カオリンなどの止血材料を下地の材料にさらに埋め込む。いくつかの実施形態では、下地は、少なくともいくらかの止血材料を下地の表面に維持するように、こすりつけない。いくつかの実施形態によれば、止血材料は、止血材料を実質的に下地の外部領域または表面領域に置くようなやり方で塗布されてよい。いくつかの実施形態では、止血材料は、下地全体にわたってその表面上とその内部の両方に置かれる。下地または止血デバイスの表面または外部に置かれた止血材料は、次に、創傷内の血液とよりすばやく接触することができ、さらに創傷面自体と接触し得る。創傷面との直接接触は、創傷の血液凝固プロセスにおいて、および/または創傷の短期および長期の治癒過程において助けとなることが可能である。

止血材料をガーゼ下地または他の該当する下地もしくはデバイスに適切に塗布すると、次に、デバイスまたはガーゼに乾燥処理を施す。いくつかの実施形態では、その含水率を一定の量に低下させるためにデバイスおよび止血材料を乾燥させることが必要なことがある。いくつかの実施形態では、約20重量%または約10重量%未満の含水率を達成することが必要なことがある。任意の数のベースが、限定するものではないが、止血材料のみの含水率、止血材料および結合剤を合わせた含水率、または止血デバイス全体の含水率までを含む含水率判定に使用されてよい。

いくつかの実施形態によれば、止血剤組成物がスポンジに塗布される。いくつかの実施形態では、発泡プラスチックポリマーを含むスポンジは、連続気泡構成もしくは独立気泡構成のどちらか、またはこの両方の混合物を有してよい。連続気泡構成を利用するいくつかの実施形態は、血液などの大量の液体を吸収すること、ならびにそれに適用された止血剤溶液を吸収することに特によく適している。上記で概説した、止血剤をガーゼに塗布するために使用される方法に類似して、スポンジも浸漬されてもよいし、噴霧されてもよいし、塗布などされてもよい。連続気泡構成を利用するいくつかの実施形態は、特にスポンジ材料が圧搾または圧縮され、次いで止血剤のスラリーにさらされながら解放された場合に、独立気泡構成よりも大量の止血剤を吸収することが可能である。

いくつかの実施形態によれば、結合剤は、止血剤と共に使用される。適切な結合剤としては、架橋材料を含めて、本明細書で挙げた結合剤のいずれかがあり得、本明細書で挙げた結合剤のうちいくつかは、止血性も示すことがある。たとえば、いくつかの実施形態では、スポンジは、粘土(たとえばカオリン)などの止血剤の塗布の前、それと同時に、またはその後のいずれかに、アルギン酸カルシウムなどの架橋材料を塗布されてよい。さらに、いくつかの実施形態では、スポンジは、結合剤を完全に染み込まされるかまたは飽和させられ、一方、止血剤は、スポンジに表面的にのみ塗布されるかまたはスポンジの外側領域にのみ塗布される。いくつかの実施形態、特に連続気泡構成では、止血剤(たとえば、カオリン、ゼオライトなど)は、スポンジにより容易に侵入することができる。結合剤は、いずれにせよ止血剤をスポンジ内またはフォーム材料の連続気泡内に捕捉するために、止血剤の塗布の前に、それと同時に、またはその後で塗布されてよい。

架橋結合剤/止血剤の組み合わせは、ガーゼに塗布できるやり方と同じまたは類似のやり方でスポンジに塗布することができる。また、ガーゼのように、スポンジを乾燥させることもできるし、乾燥処理を施すこともできる。いくつかの実施形態では、スポンジを乾燥させることまたはスポンジに乾燥処理を施すことによって含水量の少なくともいくらかをスポンジから除去することにより、出血している創傷から血液を、乾燥処理が施されていないスポンジよりも良く吸収することが可能なスポンジが得られる。いくつかの実施形態では、スポンジ、ガーゼ、または他の下地は水で飽和されない。いくつかの実施形態では、スポンジ、ガーゼ、または他の下地を備えるデバイスは、不透過性層または他の実質的な妨害物が下地を通る液体の移動を阻止することなく、液体が第1の外側側面からデバイスを通って第2の外側側面へと通過するまたは染み込むことを可能にすることができる。

いくつかの実施形態では、乾燥処理または部分的乾燥処理としては、スポンジから吸収された液体のうち少なくともいくらかを押し出すようにスポンジのすべてまたは一部分に圧力を印可することがあり得る。スポンジの様々な領域は、より少ない止血剤および/または液体の存在する1つまたは複数の区域を達成するために選択的に押されてよい。場合によっては、薬剤のより多くを中央領域の方に維持しながらスポンジの縁部における止血剤の量を減少させることが望ましいことがあり、その場合、この縁部は、止血剤スラリーのうち少なくともいくらかを除去するために押される。

いくつかの実施形態によれば、止血剤の量を選択的に除去または減少させることは、スポンジの特定の部分が血液と接触しないまたは接触する可能性が低いことが知られているときなどに、止血が開始されるスポンジの区域を制御するために、および材料費を削減するために有益なことがある。材料費は、止血剤スラリーの、スポンジから押し出される部分を再使用することによって削減され得る。

図3Aは、下地340に塗布された止血材料320を含む止血デバイス300Aの斜視図である。いくつかの実施形態では、下地340は、止血材料が網の目に絡ませられるかまたは結合剤360を使用して結合された複数の繊維を含む。図示のように、止血材料320のうち少なくともいくらかは、下地340の表面で露出されるように位置決めされる。これは、下地340に塗布されるときに、止血剤320のうち少なくともいくらかはデバイス300の外部に露出され、一方、止血剤320のうち少なくともいくらかは結合剤360および/または下地340の基材もしくは繊維の網に埋め込まれるように、止血剤と結合剤の比較的均一な混合物を達成することによって実現され得る。いくつかの実施形態では、止血剤320のうち少なくともいくらかは、いかなるまたは実質的にいかなる結合剤360によっても結合されていない下地340の繊維の網の目に絡ませられ得る。そのような実施形態が血液または出血している創傷に適用されるとき、止血剤320は、止血剤320と接触するために血液が止血デバイス300または繊維340に染み込むのと比較して、凝固プロセスを開始するために血液と容易に接触する。

次に図3Bを参照すると、結合剤360を使用して止血材料320が下地340に塗布された止血デバイス300Bの一実施形態が示されている。この実施形態では、止血材料320の実質的にすべてが、結合剤360を使用して下地340およびその繊維に結合または粘着される。この結果は、余分な止血材料または結合されていない止血材料を除去するために止血デバイス300Bを追加洗浄にかけることによって実現することができる。いくつかの実施形態では、結合されていない止血材料をゆるめて止血デバイスから分離するために、機械的プロセスが使用されてよい。結合されていない止血剤をほとんどまたは実質的にまったく持たない止血デバイスは、血液に曝露されたまたは出血している創傷の中に設置されたときに止血剤がデバイスからほとんどまたはまったく離れないので、有利であることがある。

もちろん、ここで説明するように、結合剤および/または止血剤の場所は、塗布の方法ならびに止血デバイス300Aを灌流または飽和させるためにこれらの方法が使用される範囲によって制御されてよい。場合によっては、止血材料320は、実質的にデバイス300A全体にわたって均等に分布されるが、いくつかの実施形態では、分布を制限することが望ましいことがある。選択的分布は、止血剤が最初に均等に塗布された場合ですら、少なくともいくらかの止血剤を除去するために止血デバイス300Aの一部分を選択的に圧力または他の処理にかけることによって達成することができる。

1つまたは複数の結合剤が止血剤と組み合わせて使用されるいくつかの実施形態では、使用される下地、1つもしくは複数の結合剤、または下地と結合剤の両方に対する止血剤の位置は、止血デバイスの所望の特性に応じて修正されてよい。たとえば、図3Cは、止血デバイス300Cを備える、繊維状ガーゼ材料などの下地の斜視図である。いくつかの実施形態では、止血材料320の少なくともいくらかの部分は、血液が止血材料320と接触するために最初に表面繊維340および/または結合剤360を通ってまたはこれを越えて移動することを必要とするように、下地340またはガーゼの繊維の中に実質的に位置決めされてよい。いくつかの実施形態では、凝固プロセスと出血している創傷との間の何らかの間隔を維持することが望ましいことがあり、これは、止血デバイス300Cの最終的な取り外しの助けとなることがある。いくつかの実施形態では、結合剤360は、剥離剤としても機能することができる。いくつかの実施形態では、図3Cに示されるように、止血材料320は、止血デバイス300Aの下地340の繊維の中に実質的に位置決めされてよい。結合剤360はまた、下地340の繊維の中に位置決めされてよいが、場合によっては、結合剤360のうち少なくともいくらかまたは事実上すべてが止血デバイス300Aの外部に位置決めされる。そのような外部への位置決めは、結合剤360が剥離剤としても作用することを可能にし得るので、有益であることがある。

止血デバイスの生成のためのいくつかの方法は、ストランドを含むあらかじめ形成されたガーゼを用意するステップ、そのガーゼをロールから巻き戻すステップ、そのガーゼを止血材料のスラリーに浸漬する、またはそのガーゼに止血材料のスラリー、架橋可能な結合剤、および水を噴霧するステップ、架橋剤を適用するステップ、適切な架橋期間中に架橋形成が行われることを可能にするステップ、止血材料を組み込むために高圧下で湿ったガーゼを回転させることにより圧力をガーゼに印加することなどによって、結合剤をガーゼの材料に埋め込むステップ(以下で説明するように、いくつかの実施形態では、それ自体が複数のステップを含んでもよい)、結合されていないおよび/または生理食塩水、水、もしくは血液に可溶性の構成要素を除去するために、ガーゼを生理食塩水、水、または他の液体で洗浄するステップ(または、剥離剤を生成する助けとなるために、可溶性構成要素がガーゼ上に留まることを可能にするステップ)、湿ったガーゼに乾燥処理を施す(たとえば、いくつかの実施形態では、それによって、含水量のうちいくらかまたはほとんどすべてを除去する)ステップ、ガーゼから塵を除去するステップ(たとえば、エアナイフまたはエアノズルによる噴射を介して、静電エネルギーの使用によって、真空化、または直接接触するブラシによるブラッシング)のうち1つまたは複数を含んでよい。ガーゼから塵を除去することに続いて、ガーゼは、ロールに巻き戻されてもよいし、個別に包装するためにシートに切断されてもよいし、またはZ折りされてもよいし、滅菌されてもよいし、かつ/または滅菌包装に設置されなくてよい。滅菌は、ガーゼを包装した後で行われてよい。いくつかの方法によれば、結合剤および止血剤は様々なステップで適用されてよい。いくつかの方法では、結合剤は複数のステップで適用されてよく、止血剤は、複数のステップのうち1つの間に適用されてもよいし、独立ステップで適用されてもよい。

同様に、スポンジを備える止血デバイスは、発泡ポリマーなどの基材を備えるあらかじめ形成されたスポンジを用意するステップ、そのスポンジを止血材料のスラリーに浸漬する、またはそのスポンジに止血材料のスラリー、架橋可能な結合剤、および水を噴霧するステップと、そのスポンジが解放されたときに、より多くの止血剤および/または結合剤を吸収できるように、そのスポンジを浸漬または塗布しながらそのスポンジを圧縮するステップ、架橋剤を適用するステップと、適切な架橋期間中に架橋形成が行われることを可能にするステップ、止血材料を組み込むために高圧下で湿ったスポンジガーゼを回転させることにより圧力をスポンジに印加することなどによって、結合剤をスポンジの材料に埋め込むステップ(以下で説明するように、いくつかの実施形態では、それ自体が複数のステップを含んでもよい)、結合されていないおよび/または生理食塩水、水、もしくは血液に可溶性の構成要素を除去するために、スポンジを生理食塩水、水、または他の液体で洗浄するステップ(または、剥離剤を生成する助けとなるために、可溶性構成要素がスポンジ上に留まることを可能にするステップ)、湿ったスポンジに乾燥処理を施す(たとえば、いくつかの実施形態では、それによって、含水量のうちいくらかまたはほとんどすべてを除去する)ステップ、スポンジから塵を除去するステップ(たとえば、エアナイフまたはエアノズルによる噴射を介して、静電エネルギーの使用によって、真空化、または直接接触するブラシによるブラッシング)のうち1つまたは複数を含んでよい。スポンジから塵を除去することに続いて、スポンジは、折り畳まれてもよいし、個別に包装するためにシートまたはセグメントに切断されてもよいし、折り畳まれたりZ折りされたりしてもよいし、滅菌されてもよいし、かつ/または滅菌包装に設置されなくてよい。滅菌は、スポンジを包装した後で行われてよい。いくつかの方法によれば、結合剤および止血剤は様々なステップで適用されてよい。いくつかの方法では、結合剤は複数のステップで適用されてよく、止血剤は、複数のステップのうち1つの間に適用されてもよいし、独立ステップで適用されてもよい。

本開示によれば、いくつかの実施形態は、いったん製造されると、液体で実質的に飽和されない。「実質的に飽和されない」という用語は、この状況では、デバイス300A、300B、もしくは300Cのいずれか1つである最終製品、または本明細書で開示される他の任意の適切な実施形態が血液などの液体を吸収することが可能であることを意味するために使用される。いくつかの実施形態では、止血剤および結合剤を下地に塗布しても、下地は、下地が出血している創傷から血液を吸収できない点までは飽和されない。いくつかの実施形態は、製作中にスラリーまたは溶液で実質的に濡らされないので、それらを乾燥プロセスにかけることが必要なことがある。いくつかの実施形態では、ガーゼまたはスポンジは、乾燥の量が止血デバイスの所望の特性によって決まる乾燥処理が施される。たとえば、いくつかの実施形態は、止血材料、止血材料および結合剤、または止血デバイス全体に対して、10重量%未満または約10重量%の水などの比較的低い含水率を達成するために、より多く乾燥させられる。いくつかの実施形態は、約10重量%以上などのより高い含水率を達成するために、完全にまたは部分的に乾燥させられる。約10%以下などの低い含水率を有する実施形態は、一般に、裏打ち材料がデバイスを包装するまたは出血している創傷にデバイスを適用することを必要としない。言い換えれば、そのような実施形態では、デバイスおよび結合剤を持つまたは持たないその関連する止血剤は、実質的に使用者の手を汚したり付着したりしない。

1つまたは複数の変数が、ガーゼまたはスポンジ上に保持される止血剤の量および完全性を増加させるように調整され得る。これらの変数としては、限定するものではないが、スラリー混合時間、スラリー温度、浸漬時間、スラリー撹拌方法、使用される結合剤、結合剤が止血材料に対してどのように適用されるか、コーティング塗布技法、架橋剤の濃度、架橋時間、水洗、ならびに沈められた下地またはスポンジに圧縮を加えるかどうか、およびどの程度加えるかがあり得る。撹拌は、空気もしくは他の気体をノズルに通す、かき混ぜる、泡立ち、沸騰、または超音波振動によって行われ得る。

スラリーに使用される液体は、水以外のものであってもよい。たとえば、この液体は、アンモニア水溶液であってよい。アンモニア水は、一般にガーゼを製作するために利用される材料などの特定の繊維状材料において、膨張を誘発することが発見されている。いくつかの方法では、止血剤および/または結合剤を止血デバイスに塗布するために、複数のステップが使用される。たとえば、本明細書で開示されるように、アルギン酸カルシウムが結合剤として使用され、カオリンが止血材料として使用されるいくつかの実施形態では、複数ステップからなるプロセスを使用することができる。複数ステップからなる1つのプロセスは、アルギン酸ナトリウム溶液および塩化カルシウム溶液の使用を含む。いくつかの実施形態では、濃度は、少なくとも約0.25%かつ/または約1%以下である。

いくつかの実施形態では、止血剤(たとえば粘土)と架橋可能結合剤(たとえば、アルギン酸ナトリウム)の比は、少なくとも約1:2かつ/または約10:1以下である。いくつかの実施形態では、この比は、少なくとも約1:1かつ/または約8:1以下である。いくつかの実施形態では、アルギン酸塩を架橋させるために使用される塩化カルシウム濃度は、少なくとも約1%かつ/または約20%以下である。いくつかの実施形態では、アルギン酸塩を架橋させるために使用される塩化カルシウム濃度は、少なくとも約3%かつ/または約10%以下である。いくつかの実施形態では、架橋時間は、少なくとも約1分かつ/または約20分以下である。いくつかの実施形態では、架橋時間は、少なくとも約2分かつ/または約5分以下である。

いくつかの実施形態では、完成した止血被覆材を初期乾燥ガーゼと比較した場合の重量増加の百分率は、少なくとも約3%かつ/または約34%未満である。いくつかの実施形態では、結果として生成される止血デバイスの被覆材重量の増加は、少なくとも約6%かつ/または約26%未満である。いくつかの実施形態では、結果として生成される止血デバイスの被覆材重量の増加は、少なくとも約10%かつ/または約20%未満である。

止血材料をガーゼまたはスポンジに結合するためにアルギン酸カルシウムを利用する上記の方法は、限定するものではないが、様々な溶液中にガーゼまたはスポンジを浸漬すること、様々な液体をガーゼまたはスポンジに順次噴霧すること、スロットダイ法を使用すること、またはこれらの方法および他の方法の任意の組み合わせを含む様々な既知の方法によって実施することができる。いくつかの実施形態では、止血剤は、下地に直接組み込まれる。止血剤は、下地の製作中に添加されてもよい。下地が、レーヨンとポリエステルとを含む不織ガーゼ材料である場合、止血剤は、レーヨンおよびポリエステルの繊維の中またはその上に組み込まれてよい。たとえば、止血材料は、粉末の形態をしており、溶融ポリエステルに加えることができ、ポリエステル繊維は、溶融したポリエステル/止血材料から引き出すことができる。同様に、粉末形態をした止血材料は、スポンジが作製される前、またはそのときに、溶融ポリマー材料などのスポンジ形成材料に加えることができ、溶融ポリマー材料は、その後で発泡基材またはスポンジへと形成され、それによって、止血材料をスポンジの基材に直接組み込む。下地が、織られたガーゼ(たとえば綿)である場合、粉末形態をした止血材料は、綿糸の形成中にその糸に組み込まれてよい。

いくつかの実施形態によれば、下地の繊維のうち少なくともいくつかは、複数の別個の大型構成要素または大型層を備える。繊維内の構成要素または層同士の比較によって、これらの構成要素または層のうち1つまたは複数は、より高い引張り強さ、より高い曲げ弾性率、より高い耐久性、より一貫した厚さ、より高い引き裂き抵抗を有する、かつ/または繊維の押し出し、繊維の紡績、もしくは繊維の練条などによって確実に製造することができる材料を含んでよい。繊維の1つまたは複数の構成要素または層のうち別のものは、止血剤もしくは創傷治癒剤からなるかまたはこれを含む材料を含んでよい。いくつかの実施形態では、止血剤または創傷治癒剤または層は、繊維の押し出し、繊維の紡績、または繊維の練条と異なる方法によって加えられるかまたは生成される。

いくつかの実施形態では、複数の構成要素からなる繊維は、2つ以上のポリマーセグメントを備えることができ、ポリマーセグメントのうち少なくとも1つは、高分子ホスト材料、添加止血剤、および/または創傷治癒剤を含む。いくつかの実施形態では、添加材料は、分子篩(たとえばゼオライト)などの止血剤鉱物または粘土を含むことができる。いくつかの実施形態では、粘土材料は、精製された粘土添加材料である。いくつかの実施形態では、精製された粘土材料は、精製されたカオリンを含んでよい。添加材料は、繊維の1つまたは複数の構成要素の処理、創傷への適用、滅菌、および/または改善された結合を容易にするために、別の材料に塗布することができる。高分子ホスト材料の例としては、レーヨン、ポリエステル、さらにはアルギン酸カルシウムまたはアルギン酸カルシウムの基材の繊維もある。繊維状材料の構造に関しては、繊維状材料は、そのうちの少なくともいくつかは複数の構成要素からなる繊維である複数の個々の繊維を含んでよい。少なくとも1つの構成要素は、止血剤または添加剤を含むことができる。繊維内の止血用添加剤は、繊維の内部全体にわたって分散され、繊維の表面に固定されてよい。いくつかの実施形態では、この表面は、内部よりも高い止血用添加剤充填レベルを有してよい。下地はまた、滅菌包装内に含まれてもよい。

次に図4を参照すると、包帯の一実施形態が400で示されている。包帯400は、(たとえば、装着者の皮膚に包帯400を粘着するために、可撓性下地440の皮膚接触面の実質的にすべての上に配置された感圧性接着剤を使用して)創傷に適用可能な可撓性下地440に取り付けられた吸収性下地420に塗布された止血剤と結合剤を含む。吸収性下地420は、ガーゼ材料、メッシュ材料、繊維状材料、または止血材料および結合剤を保持することが可能な他の任意の適切な多孔性材料を含んでよい。吸収性下地420は、可撓性下地440に縫い合わされ、接着され、または取り付けられ、可撓性下地440は、通気性を確保するための穴460を含み得るプラスチックまたは布部材であってよい。剥離剤は、吸収可能下地420の上またはその中に配置されてよい。

図5Aは、500Aで示されるスポンジを示しており、このスポンジは下地510を備える。止血剤は、粒子化されていようといまいと、下地510の1つまたは複数の表面上に配置されてよい。いくつかの実施形態では、止血剤は、スポンジ500Aの中に配置される。いくつかの実施形態では、剥離剤は、創傷接触面などの1つまたは複数の表面上またはスポンジ500Aの中に配置される。

下地510は、基材を画定する吸収性材料である。いくつかの実施形態では、基材は、ポリウレタンフォーム、ポリエチレンフォーム、セルロースフォーム、PHEMAフォーム、ポリアクリル酸フォームなどのいずれか1つまたはこれらの組み合わせから形成される。基材は、連続気泡構成または独立気泡構成のどちらかを備えてよい。

下地510が製作され得るその他の材料としては、織布、不織布、紙(たとえばクラフト紙など)、およびセルロース材料(たとえば、ボール、スワブなどの形態をした綿)がある。下地510が製作され得るいずれの材料も、弾力性を有することができる。弾性材料が下地510として使用されるとき、特に、スポンジを創傷の上の所定の場所に固着するために表面粘着剤または機械的な留め具が追加される実施形態において、スポンジ500Aは、止血デバイスと圧力包帯の両方になる。

いくつかの実施形態では、剥離剤540は、血餅の形成後にスポンジ500を創傷組織から簡単に取り外すことを容易にするために、下地510に配置される。剥離剤520は下地510の創傷接触側に配置されてよく、いくつかの実施形態では、剥離剤540は、止血材料をスポンジ500Aに結合するために使用される同じ材料を含んでよい。剥離剤520は連続被膜であってもよいし、下地510の表面で不連続であってもよい。剥離剤と結合剤が同じ材料を含む場合、剥離剤として機能するために任意の追加材料を別々に加えることは必要ではない。しかしながら、いくつかの実施形態では、スポンジ500A上で被膜または別個の層を形成するように、同じ材料が別個のステップで結合剤から加えられてもよい。

いくつかの実施形態では、剥離剤520は、下地510の非創傷接触面に、粘土と剥離剤のスラリーとして加えられてもよい。ポリオールが剥離剤として働くいくつかの実施形態では、ポリオールの濃度は、そのアルコール成分のうち少なくともいくらかが下地510の創傷接触面に染み出すが、止血材料が非創傷接触面上またはその近くに留まる程度である。

アルギン酸カルシウムが剥離剤520として働くいくつかの実施形態では、剥離剤520は、止血デバイスの創傷接触側または非創傷接触側のどちらかに適用される。血液または他の液体に曝露されたとき、アルギン酸カルシウムは、デバイス内へ、またはデバイスを通して、さらに潜在的には創傷内へと染み出すのではなく、デバイス上に実質的に保持される。いくつかの実施形態では、アルギン酸カルシウムがどこに置かれているかにかかわらず、止血剤は、止血デバイスの両側に適用または置かれてよい。スポンジ500Aは、水またはアルコールをさらに含み、それによってスポンジを拭き取り具として使用することを可能にしてもよい。

次に図5Bを参照すると、スポンジ500Bの下地が織られた繊維または不織繊維530に類似しているスポンジ500Bの一実施形態が示されている。いくつかの実施形態では、スポンジは、発泡ポリマーまたは他の適切なフォーム材料などの厚い基材530を備える。繊維/基材530の中で網の目に絡まっているかつ/またはこれに結合されているのは、繊維/基材530の中およびその上で粒子または粉末の形態であり得る止血材料540である。繊維/基材530の中およびその上に止血材料540を保持する助けとなるために、結合剤550が使用される。適切な結合剤としては、アルギン酸カルシウムおよび本明細書で開示される他の結合剤がある。図5Bは、止血材料のうち少なくともいくらかが表面上に露出されることを示す。この位置決めによって、止血材料540の少なくとも一部分が、血液の凝固および創傷の治癒において容易にするために創傷からの血液の少なくとも一部分と直接接触することができる。スポンジ500Bは、血液などの液体を吸収するように構成される。したがって、いくつかの実施形態では、繊維/基材530は一緒にきつく詰められず、結合剤550は、繊維530が画定する基材を飽和させない。これによって、スポンジ500Bが多孔性のままであることが保証される。

次に図5Cを参照すると、スポンジ材料または発泡ポリマーに特徴的な空隙空間560がより視覚的に明白であるスポンジ500Cの一実施形態が示されている。いくつかの実施形態では、空隙空間560は、使用される材料の性質ならびにスポンジ500Cの所望の特徴に応じて、連続気泡構成または独立気泡構成になる。いくつかの実施形態では、連続気泡構成または独立気泡構成が、基材と呼ばれることがある。図5Cは、空隙空間560全体にわたって略均等かつ/または略完全に分布された止血材料570も示す。いくつかの実施形態では、止血材料570のうち少なくともいくらかは、スポンジ500Cの頂面および底面のうち少なくとも1つに置かれる。いくつかの実施形態では、剥離剤580も、スポンジ500Cの少なくとも1つの表面、好ましくは創傷接触面に適用される。

図5Cに示される実施形態は、スポンジ500Cの基材全体にわたって、ならびにスポンジ500Cの頂面および底面に分布された止血材料570を含むが、いくつかの実施形態は、止血材料の異なる分布を達成することができる。たとえば、いくつかの実施形態では、すでに塗布された止血剤または材料を有するスポンジは、止血材料のうち少なくともいくらかを除去するために処理またはプロセスにかけることができる。いくつかの実施形態では、材料の不均等な分布は、噴霧プロセスが使用され、スポンジ下地の一部分のみが噴霧にかけられる場合など、塗布プロセスの間に達成することができる。

本明細書で開示されるのは、止血デバイスを製造する複数の方法である。一般に、これらの方法の結果、止血材料は、下地または多孔性材料に結合されるかまたはその中に含有される。また、出血している創傷を治療する複数の方法も本明細書で開示される。一般に、これらの方法は、止血デバイスを創傷面に直接適用して創傷面および/または創傷から出る血液との直接接触を達成することを含む。また、創傷への適用中に、および/またはデバイスが創傷から除去されるときに、止血材料を止血デバイスの上またはその中に維持できることも開示される。

いくつかの実施形態によれば、止血デバイスを製造する方法は、止血材料と結合材料のスラリーを適切な下地に塗布することを含む。いくつかの実施形態では、適切な下地は、血液または他の液体が下地を貫流するまたは下地へと吸収されることを容易に可能にするスポンジ材料などの、ガーゼ材料または多孔性下地である。いくつかの実施形態によれば、スラリーまたは溶液を下地に塗布することは、おそらく複数の異なる塗布ステップで複数の組成物を塗布することを含む。いくつかの実施形態では、スラリーを塗布することは、止血剤と混合された第1の材料を塗布することと、第1の材料と相互作用して止血材料を下地に結合する溶液中の第2の材料を適用することとを含む。いくつかの実施形態では、下地は、第2の材料もしくは第1の材料のどちらかの塗布の後、または第2の材料と第1の材料の両方の塗布の後、水、脱イオン水、および/または生理食塩水で洗浄される。いくつかの実施形態では、止血剤と結合材料のスラリーまたは溶液にかけられた下地も、デバイス内の水の量が所望の含水量に低下される乾燥処理が施される。いくつかの実施形態では、下地は、スラリーが塗布された後、溶液中の第2の材料が適用および洗浄された後、またはその両方の後、乾燥処理が施される。いくつかの実施形態では、所望の含水率は少なくとも約3重量%である。いくつかの実施形態では、所望の含水率は約20重量%以下である。

いくつかの実施形態によれば、スラリーおよび/または溶液中の材料を下地に塗布することは、下地をスラリーおよび/または溶液に浸漬することによって達成される。いくつかの実施形態では、塗布は、下地の1つまたは複数の表面上に様々な材料を噴霧することによって達成される。いくつかの実施形態では、スロットダイ法が、様々な材料を下地に塗布するために使用される。いくつかの実施形態では、塗布方法の組み合わせは、複数ステップからなる塗布で使用される。いくつかの実施形態によれば、ガーゼまたは止血デバイスは、包装の前にさらなる処理を受ける。いくつかの実施形態では、さらなる処理としては、外面もしくは表面のきさげ仕上げ、ガーゼまたはデバイスを小型化するまたは止血剤および結合剤材料へと押し込むための圧縮、ならびに/または抗細菌剤、抗菌剤、防腐剤などのさらなる成分の追加がある。

塗布の方法の一例が図6に示されており、下地の一部分、この場合はスポンジ下地600が、止血剤を含有するスラリー610中に浸漬されるまたは沈められる。いくつかの実施形態では、下地は完全に浸漬され、いくつかの実施形態では、一部分のみが浸漬される。図6は、沈められることに加えて、下地600はローラ620などを使用することによって圧縮できることを示す。下地600は、スラリー610中に沈められながらローラ620同士の間で圧縮され、したがって、その後で下地600が拡張することによって、スラリー610は、下地600を備える基材へとさらに引き込まれる。このプロセスまたは類似のプロセスは、ローラ620が、スラリー610の侵入を制限したであろう空隙空間から空気を除去し、したがってスポンジ内に一時的な真空効果をもたらした後で、スラリー610が下地600へとより深く侵入することができるので、スポンジ600内の(圧縮のない場合よりもはるかに多い)大量の止血材料を達成する機能を有する。

この圧縮効果の一例が、図6に示されており、止血粒子630が、ローラ620によって圧縮される前にスポンジ下地600の内部に見られるが、下地600全体にわたって完全には分布されていない。ローラ620間での圧縮に続くスポンジ下地600の拡張により、スラリー610および粒子630は、下地600の内部領域へとより深く侵入して、下地内および/または下地全体にわたってのスラリー610の完全かつ均一な分布を達成することが可能であることが理解できよう。

いくつかの実施形態では、所望のレベルの圧縮を達成するために、単一のローラのみが必要である。いくつかの実施形態では、最大未満の圧縮が、スラリーの、したがって止血材料の部分的な侵入のみを達成するために使用される。いくつかの実施形態では、沈没時間はまた、レベルを制御するための圧縮ステップまたは下地内での侵入の深さのどちらかに関連して制御される。いくつかの実施形態では、スポンジまたはガーゼなどの下地は、噴霧法またはスロットダイ法など、浸漬以外の、またはこれに加えて、塗布方法にかけられながら圧縮される。

本開示のいくつかの実施形態によれば、出血している創傷を治療する方法は、デバイスが止血を加速させるために創傷から出る血液および/または創傷自体の表面と直接接触するような止血デバイスの創傷への適用を含む。いくつかの実施形態では、出血している創傷を治療する方法は、結合剤により下地に結合された止血材料を塗布されたまたはこれをその中に含有する下地の適用を含む。いくつかの実施形態では、止血材料は粘土材料であり、いくつかの実施形態では、結合剤は、架橋アルギン酸塩などの架橋材料である。いくつかの実施形態では、出血している創傷は、止血ガーゼを創傷に直接適用することによって治療され、そのガーゼは、アルギン酸カルシウムによりガーゼに結合されたカオリンを含む。いくつかの実施形態では、創傷からの血液がガーゼと相互作用する間、および/またはガーゼが創傷から取り出されたとき、アルギン酸カルシウムは、ガーゼの創傷への適用中にガーゼの上またはその中にカオリンを実質的に保持する。

いくつかの実施形態では、出血している創傷は、止血スポンジを創傷の出血面に直接適用することによって治療され、そのスポンジは、架橋結合剤(たとえばアルギン酸カルシウム)などの結合剤によりスポンジにまたはその中で結合された粘土(たとえばカオリン)などの止血剤を含む。いくつかの実施形態では、結合剤は、創傷から出る血液にスポンジを直接適用する間、スポンジの上またはその中に止血剤を実質的に保持し、創傷からのかなりの量の血液が(たとえば、本明細書で説明するスポンジの吸水能の値または範囲に対応する量で)スポンジへと吸い込まれ、したがって、血液は、スポンジの中またはその上で止血剤と相互作用することができる。スポンジは、止血の後で創傷から取り出すことができる。

いくつかの実施形態では、出血している創傷を治療する方法は、カオリンを含有するガーゼの適用と、その後の創傷からのガーゼの除去とを含み、一方ではまた、ガーゼからの止血剤の解放を最小限に抑えるまたは感知できるほどに減少させる。いくつかの実施形態では、出血が停止したとき、または出血が減少した、もしくは実質的に減少したとき、ガーゼが除去される。いくつかの実施形態では、ガーゼまたは止血デバイスは、創傷に適用される前に、滅菌包装から最初に取り出される。

いくつかの実施形態では、出血している創傷を治療する方法は、粘土(たとえばカオリン)を含有するスポンジの適用と、その後の創傷からのスポンジの除去とを含み、一方ではまた、止血剤の実質的にすべてをスポンジ上に保持する(たとえば、スポンジからの止血剤の解放を最小限に抑えるまたは感知できるほどに減少させる)。いくつかの実施形態では、出血が停止したとき、または出血が減少した、もしくは実質的に減少したとき、スポンジが除去される。いくつかの実施形態では、スポンジは、創傷に適用される前に、滅菌包装から最初に取り出される。

いくつかの実施形態によれば、創傷を治療する方法は、止血被覆材の適用または適用の繰り返しを含む。いくつかの実施形態では、ガーゼ被覆材またはスポンジに結合されたカオリンとアルギン酸カルシウムとを含む止血デバイスは、一回、または必要に応じて何回でも、創傷の治癒時間を短縮するためにどのような持続時間が必要とされようと、創傷に適用される。いくつかの実施形態では、止血デバイスが適用されるとき、創傷は依然として出血していてもよいし、依然として滲出液を含有してもよい。そのような場合、本開示による止血デバイスの適用は、滲出液または血液を除去すること、および/または血液が凝固する助けとなることによって、創傷治癒の助けとなると考えられる。いくつかの実施形態では、創傷の治癒時間を短縮する方法は、創傷面に止血デバイスを1回または複数回適用する間の創傷からの痂皮または細胞形成の除去をさらに含む。いくつかの実施形態では、本開示による止血デバイスは、約1時間の持続時間にわたって創傷に適用されてから除去される。場合によっては、止血デバイスは、直ちに、またはある期間が経過した後で、再度適用される。場合によっては、止血デバイスは、少なくとも約24時間の持続時間にわたって適用されてから除去され、清潔な止血デバイスが、あるべき場所に収められる。

凝固時間の加速および止血材料の保持
以下の表は、本開示により作製された止血被覆材のいくつかの例に関する組成および凝固試験データを示す。本明細書で開示されるいくつかの実施形態と同様に、この実験の被覆材は、Gの多いアルギン酸塩を含有する。このアルギン酸塩は、約68%のGモノマーおよび約32%のMモノマーからなる(アルギン酸塩試料の組成を判定するいくつかの方法に関する詳細な情報については、以下の実施例3を参照されたい)。

列見出しの説明
・第2列:カオリンの導入前の水中のアルギン酸ナトリウムの濃度。
・第3列:ガーゼ下地の導入前のスラリー中のカオリンとアルギン酸ナトリウムの比。
・第4列:ガーゼ下地の上およびその中のアルギン酸ナトリウムとカオリンを架橋するために使用される、水溶液中の塩化カルシウムの濃度。
・第5列:ガーゼ下地が塩化カルシウム溶液に曝露された、分単位の時間の量。
・第6列:各試料の重量百分率の増加。これらの値は、各試料を、最初に乾燥した未処理ガーゼ下地として、次にカオリン/アルギン酸塩混合物が加えられ、架橋され、洗浄され、結果として得られた製品に乾燥処理を施した後で、計量することによって得られた。
・第7列:リー・ホワイト(Lee-White)法による生体外凝固時間。

この実施例は、アルギン酸塩などの架橋結合剤を使用して達成された凝固時間の短縮を示す。他の方法も、同じくまたは代替的に、止血デバイスの凝固時間または別の特性を示すまたは判定するために使用されてよい。図示のように、いくつかの実施形態では、本明細書で説明するいくつかの実施形態により作製された止血デバイスを使用した標準的試験下での平均生体外凝固時間は、約150秒以下または約130秒以下または約120秒以下とすることができる。

止血デバイスから解放される止血材料の測定の一形態
この実施例では、本開示により準備された止血デバイスから解放される止血剤の量を測定した。しかしながら、他の実施例、試験、または方法も、同じくまたは代替的に、この判定または類似の判定を行うために使用されてよい。いくつかの実施形態と同様に、被覆材は、止血剤(カオリン)を使用して準備した。具体的には、この実験用の被覆材は、本開示により準備した。この測定は、以下のステップを含んだ。
- 1個の被覆材を生理食塩水(0.90%w/vのNaCl)中に浸漬し、24時間にわたって周期的に振盪させた。
- 次に、すべての固体を捕捉するために、0.2ミクロンのナイロンフィルタを使用して生理食塩水/固体懸濁液を濾過した。
- プロトン励起X線放射(PIXE)法を使用してフィルタを分析し、存在するSiおよびAlの量を判定した。
- 前のステップで判定されたSiおよびAlの測定値から、フィルタ上のカオリンの量を計算した。

試作品に関する予備分析から、被覆材1平方インチあたり0.15mgの止血剤が解放され、この方法によって検出されたことが示された。解放された止血剤の量は、試験前の被覆材上の全止血剤の4.5%であった。これは、生理食塩水可溶性材料を使用して止血剤を被覆材に結合する被覆材と比較すると、解放される止血剤の著しい減少である(止血剤の大半は、この方法によって解放される)。そのような生理食塩水可溶性材料は、Gの少ない含量を有するアルギン酸塩を含んでよく、これは、GとMの比が1:1未満であってよいことを意味する。

¹H NMR分光法を使用した、アルギン酸塩試料中のGモノマーとMモノマーの相対量の判定の一形態
高温¹H NMRを使用してグルロン酸モノマーとマンヌロン酸モノマーの相対量を判定するための分析を、アルギン酸カルシウムの2つの試料(アルギン酸塩Aおよびアルギン酸塩B)に対して実行した。以下で説明する方法以外の方法を使用して、アルギン酸塩試料中のグルロン酸とマンヌロン酸の相対量または絶対量を判定することができることに留意されたい。アルギン酸ナトリウム試料中のグルロン酸とマンヌロン酸の相対量を以下の表に示す。

実験方法:
実験条件は、Thomas A. Davisら、¹H-NMR Study of Na Alginates Extracted from Sargassum spp. in Relation to Metal Biosorption、110 Applied Biochemistry and Biotechnology 75(2003)から得た。試料をD₂Oに溶解させ、NMRデータ収集の前に数回乾燥させた。アルギン酸塩A試料の場合、5mmのBBOFプローブを装備したBruker Avance500 FT-NMR分光計を用いて、70℃および90℃でVTユニットを使用してNMR実験を実行した。アルギン酸塩B試料の場合、90℃のみで値を得た。80℃パルスおよび5秒の緩和遅延を使用して、デカップラを使用しない定量的な¹H NMRデータを収集した。内部基準としてナトリウム3-トリメチルシリルプロピオン酸-2,2,3,3,d4を使用した。化学シフトスケールは、溶媒ピークを基準とした。

グルロン酸とマンヌロン酸の相対量は、GGG+MGGピークと重複する溶媒ピークを抑制するためにデカップラを使用して70℃で収集された¹H NMRデータに基づいた。デカップラの使用は、対象となるピークの統合に影響を与えなかったと考えられる。しかしながら、この実施例の結果から、デカップラを用いて70℃で収集された¹H NMRデータと比較すると、デカップラを用いずに70℃で収集された¹H NMRデータにおいて積分値(integral value)の差があることが示された。図7のスペクトルは、デカップリングなしで70℃にて収集され、論文に示されるように、対象となるピーク、具体的には重複しているGGG+MGGピークと溶媒/水ピークを示す。図8のスペクトルは、デカップラを使用して70℃で収集され、溶媒/水ピークがややシフトしたことを示すが、積分値は、デカップラを使用しない実験で得られる積分値と同じではないことも示す。参考論文は、デカップリングなしに90℃で追加実験を実行し、その結果、溶媒/水ピークが試料の完全性に影響を与えることなく、さらに高い方向へ(upfield)、対象となるピークから離れるようにシフトしたことも示した。そのため、デカップリングなしに90℃で追加実験を実行したところ、結果は参考論文の結果と一致した。これらの結果をさらに確認するために、第1の調製した溶液と同じ条件を使用して新しい試料溶液を調製し、類似の結果を得た。デカップリングなしに90℃で第1の試料溶液に関して図8〜図9のスペクトルを収集し、同じパラメータを使用して、第2の試料溶液に関して図12のスペクトルを収集した。アルギン酸ナトリウム試料中のグルロン酸とマンヌロン酸の相対量を計算するために定量的結果を有することが必要であり、70℃で実行された実験のデータが参考論文に示されるデータと一致しなかったので、上記の表に示される結果は、デカップリングなしに90℃で収集されたデータに基づいている。図11は、図9〜図10に示されるスペクトルに関するピーク適合データを示す。図13のスペクトルは、デカップリングなしに90℃でアルギン酸塩B試料から収集され、図14は、同じ試料に関するピーク適合データを示す。上記の表に示されるアルギン酸塩Aの組成値は、図11に示されるピーク適合データから得た。同様に、示されているアルギン酸塩Bの組成値は、図14に示されるピーク適合データから得た。

乾燥重量を使用してアルギン酸塩試料中のGモノマーとMモノマーの相対量を判定する一形態
本開示のいくつかの実施形態により準備された止血被覆材の様々な試料に関して、以下の試験を実行した。本明細書で開示される実施形態のうちいくつかと同様に、この実施例の被覆材はアルギン酸塩結合剤を有する。この実施例の目的は、任意の特定の実施形態で使用されるアルギン酸塩がGの多いアルギン酸塩なのかGの少ないアルギン酸塩なのか判断することであった。しかしながら、他の実施例、試験、または方法も、この判断または類似の判断を行うために使用されてよい。この実験の前提は、いくつかの実施形態では、Gの多いアルギン酸塩は、一般に、生理食塩水への溶解が、Gの少ないアルギン酸塩を有するいくつかの実施形態よりも少なく、したがって、Gの多い被覆材は、一般に、生理食塩水に浸した後で、Gの少ない被覆材よりも重い乾燥重量を示す。したがって、以下のステップを各試料に適用した。
(1)各被覆材の試料を被覆材から切断した。
(2)水分を実質的に蒸発させるため、試料を約90℃で約10分乾燥させた。
(3)乾燥の直後に(被覆材が周囲の水分を吸収することができる前に)試料を計量した。
(4)12ミリリットルの生理食塩水を含む管に各試料を24時間浸した。浸漬中、24時間の期間内に各管を3回激しく振盪した。
(5)次に、試料を管から取り出し、緩く圧搾して、余分な生理食塩水を管に戻した。
(6)試料を約90℃で30分乾燥させた。
(7)乾燥処理の後、各試料を再度計量した。

生理食塩水からの塩によって、いくらかの重量が各試料に追加され、したがって、Gの多い試料は正味の重量増加を示すことに留意されたい。したがって、吸収される塩の量はGの多い試料とGの少ない試料で同じであると仮定される場合、重量変化が約-5%にすぎなかったGの少ない試料は、元の乾燥重量の10%も失った可能性がある。この実験の結果は、本開示のいくつかの実施形態によれば、止血デバイスにおけるGの多いアルギン酸塩の使用は、生理食塩水への浸漬前と後からの乾燥重量の変化を比較することによって製造後の設定で決定することができることを示す。一般に、Gの多いアルギン酸塩を利用する止血デバイスの重量変化は、Gの少ないアルギン酸塩を利用する止血デバイスの正味の重量減少と比較して、正味の重量増加をもたらすことがある。いくつかの実施形態では、生理食塩水への曝露およびその後の乾燥後の止血デバイスの平均重量は、生理食塩水または血液などの流体への曝露前の止血デバイスの平均重量よりも重くなることができる。いくつかの実施形態では、血液または生理食塩水への曝露中に止血デバイスから分離された止血剤の平均量は、約50%以下、約10%以下、または約5%以下である。これらのデータは、いくつかの実施形態では、Gの多いアルギン酸塩を利用するデバイスでは、上記の試験にかけられたときに正味の重量増加を経験し、Gの少ないアルギン酸塩を利用するデバイスでは、同じ試験を使用すると、正味の重量減少を経験することを示す。したがって、状況によっては、この試験のステップにより正味の重量増加または感知できないほどの重量減少を経験する未知のグルロン酸濃度または割合のアルギン酸塩の試料は、Gの多いアルギン酸塩である可能性が高いことがある。反対に、正味の重量減少を経験する、以前に試験されていない試料で使用される未知のアルギン酸塩は、Gの少ないアルギン酸塩である可能性が高いことがある。したがって、それがGの多いアルギン酸塩なのかGの少ないアルギン酸塩なのか判断するために、組成試験によってグルロン酸組成を知るまたは判断することが常に必要であるとは限らない。

架橋結合剤を有する止血デバイスの元素分析
本開示のいくつかの実施形態により製造された止血デバイスの3つの試料を元素分析にかけた。アルギン酸塩などの架橋結合剤を使用して、3つの試験試料のうち2つを生成し、第3の試料は、対照として作用するようにアルギン酸塩を含まなかった。各試料で異なるアルギン酸塩を使用したにもかかわらず、各アルギン酸塩はGの多いアルギン酸塩であった。この実験では、カルシウムおよびナトリウムのそれぞれの量を各試料について決定した。

試験のために、各試料の約7平方インチを各試料から切除した。カルシウムおよびナトリウムを、EPA 6010Bに従って決定した。使用した器具は、Teledyne-Leeman Labs Profile ICP-OES(誘導結合プラズマ発光分光計)であった。各試料を1個、約7平方インチに切除して、総質量を0.5グラム減少させた。各固体(massed)試料を、(質量で)1:1の比になるように硝酸と混合した。この混合物を、沸騰水浴中で2時間加熱した。2ミリリットルのHCLを加え、脱イオン水により体積を50ミリリットルに増加させた。元素分析の結果を以下の表に示す。

各試料に含有されるナトリウムに対するカルシウムの量は、各試料に含有されるアルギン酸塩中の架橋の程度を示す。試料1、すなわち対照のデータは、いくつかの実施形態では、塗布されていないまたは未処理の1枚のガーゼが少なくともいくらかのカルシウムとナトリウムとを含むことができることを示す。しかしながら、アルギン酸塩結合剤を塗布するまたはこれで処理すると、上記の試料2および3などのいくつかの実施形態は、ナトリウムよりもはるかに多くのカルシウムを含む。いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、Gの多いアルギン酸塩を使用する場合、先に説明したカルシウムとアルギン酸塩架橋反応は、より強く進行し、その結果、より多くの量のカルシウムイオンがナトリウムイオンに置換されると考えられる。試料2および3からのデータは、この理論を裏付けるものと思われる。

架橋結合剤を使用して下地からの止血剤の保持の程度を測定する一形態
止血材料(たとえばカオリン)および結合剤(たとえば、アルギン酸カルシウムなどの架橋結合剤)を有する止血ガーゼの様々な試料を、本明細書で説明する方法のうちいくつかを使用して生成した。本開示のいくつかの実施形態と同様に、この実験で使用されるアルギン酸塩は、Gの少ないアルギン酸塩である。様々な成分の濃度および乾燥時間を独立して変化させて、以下に示す各試料を生成した。次に、試料を視覚濁度試験および凝固時間試験にかけた。以下の表は、これらの試験から集めたデータを含む。本開示のいくつかの実施形態と同様に、この実験で使用されるアルギン酸塩は、Gの少ないアルギン酸塩である。したがって、以下の表は、より少ないG含量を有するアルギン酸塩を使用する利点のうち少なくともいくつかを示す。しかしながら、Gの少ないアルギン酸塩を使用することによって、他の利点も達成されることがあり、利点は、この実験の結果から容易に明らかにならない。

実施例1で提供される第1列〜第6列および第8列は、この実施例にも当てはまる。この表において、第7列のデータは、それぞれの試料を水中に浸漬して撹拌する間の濁度の視覚的検出を表す。

出血を止めるうえで、凝固時間が短いことが非常に望ましいことがある。しかしながら、いくつかの実施形態の別の目的は、製造、包装、輸送、ならびに出血している創傷への最終的な適用および創傷からの取り出しの間、止血剤を止血デバイス上に実質的に保持することである。濁度試験は、水中に沈めたときに、自然照明条件下にて裸眼で見える粒子が視覚的に存在しなかった場合、言い換えれば、水が澄明なままであった場合に、試料製品が試験に合格した、すなわち上記の表で「いいえ」を達成したと考えられる定性試験である。したがって、濁度試験は、アルギン酸カルシウム結合剤が液体環境にさらされたときにガーゼ下地の中またはその上に止血剤をどれほどよく保持するかを示す。しかしながら、他の試験、実験、または分析も、同じくまたは代替的に、この情報または本開示の止血デバイスの実施形態もしくは類似の製品に関する類似の情報を決定するために使用されてよい。

上記の表中の試料は、3つの一般的グループに分割される。グループ1は、150秒未満の凝固時間を示し、液体に浸漬されたときに最小の濁度も示したかまたは濁度を示さなかった試料を含む。言い換えれば、これらの試料は、出血に対する好都合な効果を持ち、結合剤材料は、試料を水に浸漬したときに、ガーゼ下地の上またはその中に止血材料を実質的に保持した。グループ2は、150秒未満の凝固時間を示したが、液体に浸漬されたときに何らかの濁度を示した試料を含む。言い換えれば、出血している創傷好都合な効果を持っているにもかかわらず、結合剤は、水に浸漬されたときに、止血剤、この場合はカオリンを実質的に保持しなかった。グループ3は、試料が同様にガーゼ下地上に止血剤を保持したかどうかにかかわらず凝固時間が150秒以上であった試料を含む。

本発明のいくつかの実施形態を、その詳細な実施形態に関して図示し説明してきたが、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な変更が加えられてよく、その要素を等価物に置き換えてよいことが当業者には理解されよう。さらに、本発明の範囲から逸脱することなく、本発明の教示に特定の状況または材料を適合させる修正を加えてもよい。したがって、本発明は、上記の詳細な説明に開示されている特定の実施形態に限定されず、本発明は、添付の特許請求の範囲の範囲に含まれるすべての実施形態を含むことが意図されている。

1 試料
2 試料
3 試料
100 止血デバイス
120 創傷
200A 止血ガーゼ
200B ガーゼ
300 止血デバイス
300A ガーゼ、止血デバイス
300B ガーゼ、止血デバイス
300C 止血デバイス
320 止血材料、止血剤
340 下地、繊維、表面繊維
360 結合剤
400 包帯
420 吸収性下地、吸収可能下地
440 可撓性下地
460 穴
500 スポンジ
500A スポンジ
500B スポンジ
500C スポンジ
510 下地
520 剥離剤
530 不織繊維、基材
540 剥離剤、止血材料
550 結合剤
560 空隙空間
570 止血材料
580 剥離剤
600 スポンジ下地、下地、スポンジ
610 スラリー
620 ローラ
630 止血粒子

Claims (31)

1. 下地と、
   前記下地の少なくとも一方の面に配置された止血粘土材料と、
   前記止血粘土材料を前記下地上に固定するように構成されたグルロン酸の多い（Gの多い）架橋アルギン酸カルシウム結合剤と
   を備える止血デバイスであって、
   前記止血デバイスに乾燥処理が施されており、
   前記結合剤は、血液に曝されたときに前記下地の上に前記止血粘土材料を実質的に保持する効果を有し、
   出血を治療するときに、デバイスを適用することによって、血液を前記下地内へと吸収させて、前記止血粘土材料の少なくとも一部分を血液と直接接触させることで、凝固を加速させるのを補助することができるように構成されており、
   前記Gの多い架橋アルギン酸カルシウム結合剤が、マンヌロン酸に対してグルロン酸の比率が少なくとも５０パーセントであるアルギン酸を含む、止血デバイス。
2. 前記下地が、ガーゼ材料、織布材料、スポンジ、スポンジ基材、または発泡ポリマーのうち少なくとも1つを備える、請求項1に記載の止血デバイス。
3. 抗生物質、抗真菌剤、抗菌剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、銀イオンまたは銅イオンを含有する化合物、および前述の組成物の組み合わせからなる群から選択される薬学的に活性な組成物をさらに備える、請求項1又は2に記載の止血デバイス。
4. 前記下地が、綿、絹、ウール、プラスチック、セルロース、レーヨン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリエチレンフォーム、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（「PHEMA」）フォーム、ポリアクリル酸フォーム、低密度ポリエーテル、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシ酪酸メチルメタクリレート、ポリメタクリル酸メチル、または前述のものの組み合わせからなる群から選択される材料を含む、請求項1から3の何れか一項に記載の止血デバイス。
5. 前記下地が可撓性であることで、前記下地を出血している創傷の形状に形成して前記出血している創傷の形状に保持することができる、請求項1から4の何れか一項に記載の止血デバイス。
6. 前記止血デバイス上に配置された剥離剤をさらに備える、請求項1から5の何れか一項に記載の止血デバイス。
7. 前記結合剤が剥離剤としても働く、請求項1から6の何れか一項に記載の止血デバイス。
8. 前記結合剤が噴霧プロセスによって前記下地に適用される、請求項1から7の何れか一項に記載の止血デバイス。
9. 前記結合剤および前記止血粘土材料が噴霧プロセスによって前記下地に適用される、請求項1から7の何れか一項に記載の止血デバイス。
10. 前記結合剤が、前記結合剤を含む液体に前記下地を浸漬することによって前記下地に適用される、請求項1から7の何れか一項に記載の止血デバイス。
11. 前記結合剤および前記止血粘土材料が、前記結合剤および前記止血粘土材料を含む液体に前記下地を浸漬することによって前記下地に適用される、請求項1から7の何れか一項に記載の止血デバイス。
12. 止血デバイスを作製する方法であって、
    グルロン酸の多い（Gの多い）アルギン酸塩の溶液を用意するステップと、
    前記溶液に止血粘土材料を添加するステップと、
    前記止血粘土材料を含む前記溶液を下地に適用するステップと、
    前記Gの多いアルギン酸塩を架橋剤を使用してGの多い架橋アルギン酸結合剤を提供するために架橋するステップと、
    前記下地に乾燥処理を施すステップと、
    を含み、
    前記結合剤が、生理食塩水および水の中に浸漬されたときに前記下地の上に前記止血粘土材料を固定する効果を有し、
    前記デバイスが、出血を治療するときに、前記デバイスを適用することによって、血液を前記下地内へと吸収させて、前記止血粘土材料の少なくとも一部分を血液と直接接触させることで、凝固を加速させるのを補助することができるように構成されており、
    前記Gの多い架橋アルギン酸結合剤が、マンヌロン酸に対してグルロン酸の比率が少なくとも５０パーセントであるアルギン酸を含む、方法。
13. 抗生物質、抗真菌剤、抗菌剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、銀イオンまたは銅イオンを含有する化合物、および前述の組成物の組み合わせからなる群から選択される薬学的に活性な組成物を用意するステップをさらに含む、請求項12に記載の方法。
14. 前記下地が、綿、絹、ウール、プラスチック、セルロース、レーヨン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリエチレンフォーム、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（「PHEMA」）フォーム、ポリアクリル酸フォーム、低密度ポリエーテル、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシ酪酸メチルメタクリレート、ポリメタクリル酸メチル、および前述のものの組み合わせからなる群から選択された材料から製作されたガーゼ下地である、請求項12又は13に記載の方法。
15. 前記下地が可撓性であることで、前記下地を出血している創傷の形状に形成して前記出血している創傷の形状に保持することができる、請求項12から14の何れか一項に記載の方法。
16. 前記止血デバイス上に剥離剤を配置するステップをさらに含む、請求項12から15の何れか一項に記載の方法。
17. 前記剥離剤が、架橋アルギン酸カルシウム、ポリビニルアルコール、グリセロール、シリコーン、カルボキシメチルセルロース、キトサン、ヒアルロナン、酸可溶性コラーゲン、およびゼラチンからなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
18. スポンジ基材と、
    止血粘土材料と、
    血液存在下で前記止血粘土材料を前記スポンジに固定するように構成されたグルロン酸の多い（Gの多い）架橋アルギン酸カルシウム結合剤と
    を備える止血デバイスであって、
    出血を治療するときに、デバイスを適用することによって、血液を前記スポンジ基材内へと吸い込ませ、前記止血粘土材料の少なくとも一部分を血液と直接接触させることで、凝固を加速させるのを補助することができるように構成されており、
    前記Gの多い架橋アルギン酸カルシウム結合剤が、マンヌロン酸に対してグルロン酸の比率が少なくとも５０パーセントであるアルギン酸を含む、止血デバイス。
19. 前記スポンジ基材が発泡ポリマーを含む、請求項18に記載の止血デバイス。
20. 前記発泡ポリマーが、ポリエステル、ポリウレタン、ポリエチレンフォーム、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（「PHEMA」）フォーム、ポリアクリル酸フォーム、低密度ポリエーテル、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシ酪酸メチルメタクリレート、ポリメタクリル酸メチル、または前述のものの組み合わせからなる群から選択される材料を含む、請求項19に記載の止血デバイス。
21. 前記止血粘土材料がカオリナイトを含む、請求項18から20の何れか一項に記載の止血デバイス。
22. 前記止血粘土材料が、アタパルジャイト、ベントナイト、カオリン、カオリナイト、および前述の材料の組み合わせからなる群から選択される、請求項18から21の何れか一項に記載の止血デバイス。
23. 抗生物質、抗真菌剤、抗菌剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、銀イオンまたは銅イオンを含有する化合物、および前述の組成物の組み合わせからなる群から選択される薬学的に活性な組成物をさらに備える、請求項18から22の何れか一項に記載の止血デバイス。
24. 前記スポンジが、前記スポンジが前記出血している創傷の形状を形成し、前記出血している創傷の形状を保持することを可能にするほど可撓性が高い、請求項18から23の何れか一項に記載の止血デバイス。
25. 前記止血デバイス上に配置された剥離剤をさらに備える、請求項18から24の何れか一項に記載の止血デバイス。
26. 前記結合剤が剥離剤としても働く、請求項18から25の何れか一項に記載の止血デバイス。
27. 前記結合剤が噴霧プロセスによって前記スポンジに適用される、請求項18から26の何れか一項に記載の止血デバイス。
28. 前記結合剤および前記止血粘土材料が噴霧プロセスによって前記スポンジに適用される、請求項18から26の何れか一項に記載の止血デバイス。
29. 前記結合剤が、前記結合剤を含む液体に前記スポンジを浸漬することによって前記下地に適用される、請求項18から26の何れか一項に記載の止血デバイス。
30. 前記結合剤および前記止血粘土材料が、前記結合剤および前記止血粘土材料を含む液体に前記スポンジを浸漬することによって前記スポンジに適用される、請求項18から26の何れか一項に記載の止血デバイス。
31. 前記適用のプロセス中に前記スポンジの少なくとも一部分を圧縮することをさらに含む、請求項27から30のいずれか一項に記載の止血デバイス。

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