JP2020509094A - 止血を促進するための組成物および方法 - Google Patents

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Abstract

一態様において、止血を促進するための組成物が提供される。いくつかの実施形態において、組成物は、止血剤を含侵させた多孔性非繊維基質を含み、ここで多孔性非繊維基質は、親水性ポリウレタンフォームを含む。こうした組成物を用いて対象者において止血を促進するための方法、およびこうした組成物を製造する方法もまた、提供される。

Description

本出願は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、2017年3月3日に出願の米国仮特許出願第62/466,507号に基づく優先権を主張する。
止血およびドライな手術野の獲得は、歯内手術を成功裏に管理するための重要な要因である。局所的出血制御は可視性および歯根構造の評価を向上させるのみならず逆根管充填置換のための適切な環境を確実にし、かつ逆根管充填の汚染を最小限にする。このように、歯内手術の間の適切な止血は、手術者にとってより良い作業環境を創出する。
歯内手術の間の一次止血は、通常、エピネフリンによる局所麻酔の投与によって達成される。局所止血剤は、エピネフリンによる局所麻酔投与後の止血の良好な補助剤である。局所止血剤は、小血管または毛細血管からの出血を制御することにより局所止血をもたらす。Kim et al., J. Endod, 2006, 32:601-623を参照のこと。歯内手術に使用される止血剤としては、エピネフリン綿ペレット、硫酸第二鉄、硫酸カルシウム、ボーンワックス、コラーゲンベースの材料、SURGICEL(登録商標)、Gelfoam(登録商標)、塩化アルミニウム、およびHemConが挙げられる。
ラセミ体エピネフリンHClを含む綿ペレットは、市販されている。しかし、エピネフリン含侵綿ペレットの使用による、手術部位における綿繊維の残存は、重大な懸念である。例えば、Ibarrola et al., J. Endodo, 1985, 11:75を参照のこと。綿繊維のストランドはペレットから容易に離脱し、手術部位に残されることがある。手術部位に残った遊離綿繊維は、逆根管窩洞形成と逆根管充填剤との間に捕捉されることにより逆根管封鎖に影響を及ぼすことがある。さらに、綿繊維は、手術部位において異物として作用して、創傷治癒の障害または遅延の原因となることがある。Gutmann et al., Surgical Endodontics, Ishiyaku EuroAmerica, St. Louis, MO (1994)。
多様な症例報告が、残存綿繊維により誘発された望ましくない組織反応について警告している。例えば、Sextonら(Skeletal Radiol, 1981, 7:211-213)は、大腿骨に大きな軟部組織腫瘤を発現した残存綿スポンジによる強い異物反応を報告している。Kalbermattenら(Skeletal Radiol., 2001, 30:415-417)もまた、綿スポンジ遺残によって誘発された大腿骨の偽腫瘍を報告している。さらに別の報告は、以前の脳腫瘍手術の間に残された微細綿繊維に起因する頭蓋内異物肉芽腫を示した。Nakayama et al., No Shinkei Geka., 1994, 22:1081-1084。
したがって、止血を促進する組成物の必要性は、歯内手術および他の応用の両方において、依然として存続する。
一態様において、止血を促進するための組成物が提供される。いくつかの実施形態において、組成物は、止血剤を含侵させた多孔性非繊維基質を含み、ここで多孔性非繊維基質は、親水性ポリウレタンフォームを含む。いくつかの実施形態において、組成物は止血剤を含侵させた多孔性非繊維基質を含み、ここで多孔性非繊維基質は、ポリウレタンおよびポリエチレングリコールまたは酸化ポリエチレンの親水性ブレンドを含む。
いくつかの実施形態において、止血剤は、血管収縮剤または化学的焼灼剤である。いくつかの実施形態において、止血剤は、血管収縮剤である。いくつかの実施形態において、血管収縮剤はエピネフリンである。いくつかの実施形態において、止血剤は、化学的焼灼剤である。いくつかの実施形態において、化学的焼灼剤は、硫酸第二鉄または硫酸カルシウムである。
いくつかの実施形態において、組成物はエピネフリンを約0.45mgから約0.75mg(例えば1デバイス当たり)の量で含む。いくつかの実施形態において、組成物はエピネフリンを約0.45mg、約0.5mg、約0.55mg、約0.6mg、約0.65mg、約0.7mg、または約0.75mgの量で含む。
いくつかの実施形態において、組成物はペレットの形状である。いくつかの実施形態において、ペレットは、約3〜5mm×3〜5mm×3〜5mmの寸法を有する。
いくつかの実施形態において、親水性ポリウレタンフォームは、組成物の質量の少なくとも80%を構成する。いくつかの実施形態において、親水性ポリウレタンフォームは、1立方フィートあたり約2ポンドから1立方フィートあたり約5ポンドの密度を有する。いくつかの実施形態において、親水性ポリウレタンフォームは、1立方フィートあたり約3.8ポンドの密度を有する。いくつかの実施形態において、親水性ポリウレタンフォームは、フォーム表面に約5秒以内の塗布により適用される水溶液(例えば、界面活性剤を含まないおよび/または有機共溶媒を含まない水溶液)を吸収する。いくつかの実施形態において、親水性ポリウレタンフォームは、オープンセル型である。
別の一態様において、止血を促進するための組成物の製造方法が提供される。いくつかの実施形態において、方法は、
止血剤を含む水溶液を、親水性ポリウレタンフォームまたは親水性ポリウレタンブレンドを含む多孔性非繊維基質の表面に適用することを含み、水溶液が基質によって吸収される。
いくつかの実施形態において、止血剤を含む水溶液は、基質によって完全に吸収される。いくつかの実施形態において、止血剤を含む水溶液は、水溶液の適用の5秒以内に、基質によって完全に吸収される。
いくつかの実施形態において、止血剤は、血管収縮剤または化学的焼灼剤である。いくつかの実施形態において、止血剤は、血管収縮剤である。いくつかの実施形態において、血管収縮剤はエピネフリンである。いくつかの実施形態において、止血剤は、化学的焼灼剤である。いくつかの実施形態において、化学的焼灼剤は、硫酸第二鉄または硫酸カルシウムである。いくつかの実施形態において、水溶液はさらに抗酸化剤を含む。いくつかの実施形態において、抗酸化剤は、メタ重硫酸ナトリウムである。いくつかの実施形態において、水溶液はエピネフリンを約5mg/mLから約15mg/mLの量で含み、さらにメタ重硫酸ナトリウムを約0.75mg/mLから約1.25mg/mLの量で含む。
いくつかの実施形態において、親水性ポリウレタンまたはポリウレタンブレンドフォームは、非繊維基質の質量の少なくとも80%を構成する。いくつかの実施形態において、親水性ポリウレタンまたはポリウレタンブレンドフォームは、1立方フィートあたり約2ポンド/から1立方フィートあたり約5ポンドの密度を有する。いくつかの実施形態において、親水性ポリウレタンフォームは、1立方フィートあたり約3.8ポンドの密度を有する。いくつかの実施形態において、親水性ポリウレタンまたはポリウレタンブレンドフォームは、フォーム表面に約5秒以内の塗布により適用される水溶液(例えば、界面活性剤を含まないおよび/または有機共溶媒を含まない水溶液)を吸収する。
いくつかの実施形態において、多孔性非繊維基質は、約3mmから約5mmの厚さを有する親水性ポリウレタンまたはポリウレタンブレンドフォームシートである。いくつかの実施形態において、適用ステップは、約9mg/mLから約10mg/mLの量のエピネフリンおよび約0.75mg/mLから約1.25mg/mLの量のメタ重硫酸ナトリウムを含む水溶液をフォームシートの表面に適用することを含み、ここで水溶液は、フォームシート1平方cmあたり約190μLから約325μLの量でフォームシートの表面に適用される。
いくつかの実施形態において、適用ステップの後に、方法はさらに、多孔性非繊維基質から本質的に全ての水を除去することを含む。いくつかの実施形態において、水は空気乾燥によって除去される。いくつかの実施形態において、水は凍結乾燥によって除去される。
さらに別の一態様において、止血を促進することを必要とする対象者において、止血を促進する方法が提供される。いくつかの実施形態において、方法は、本明細書に記載の組成物(例えば、止血剤を含侵させた多孔性非繊維基質を含む組成物であって、ここで多孔性非繊維基質は、親水性のポリウレタンフォーム、またはポリウレタンおよびポリエチレングリコールまたは酸化ポリエチレンを含むブレンドを含む)を、対象者の活動性出血部位に適用することを含む。いくつかの実施形態において、活動性出血部位は手術部位である。いくつかの実施形態において、活動性出血部位は歯内手術部位である。いくつかの実施形態において、活動性出血部位は創傷である。いくつかの実施形態において、活動性出血部位は鼻出血である。
陰性対照群(止血剤の適用なし)、エピネフリン含有ポリウレタンフォーム群、陽性対照群(ボーンワックス)、およびRacellet#3群に対する止血効力を示す図である。 止血剤を適用していない陰性対照群からの代表的な組織学的画像である。 陽性対照群(ボーンワックス)、からの代表的な組織学的画像である。 エピネフリン含有ポリウレタンフォーム群からの代表的な組織学的画像である。 Racellet#3群からの代表的な組織学的画像である。 陰性対照(NC)群(止血剤の適用なし)、陽性対照(PC)群(ボーンワックス)、エピネフリン含有ポリウレタンフォーム群、およびRacellet#3群において誘発された異物反応の度合を示す図である。
I.定義
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定することを意図するものではない。本発明の範囲は、付記の特許請求の範囲によってのみ限定されることになるからである。特段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解するものと同じ意味を有する。本明細書およびそれに続く特許請求の範囲において、逆の意図が明らでない限り、以下の意味を有すると定義されるものとするいくつかの用語を参照することとする。いくつかの場合、一般に理解される意味を有する用語は、明確にするためおよび/または参照を容易にするために本明細書において定義され、こうした定義の本明細書への包含は、当技術分野において一般的に理解される用語の定義における実質的な相違と解釈されるべきではない。
全ての数字表示、例えば、pH、温度、時間、濃度、および分子量は、範囲も含め、場合に応じて0.1または1.0の増加単位により(+)または(−)に変動する近似値である。しかし、全ての数字表示の前に用語「約」が置かれることを、必ずしも明示的に述べるものではないことを理解されたい。
単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」は、文脈が特段、明確に規定しない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「1つの化合物(a compound)」は、複数形の化合物を含む。
用語「含む」は、化合物、組成物および方法が、記述された要素を含むが、他を除外するものではないことを意味するよう意図されている。「から本質的になる」は、化合物、組成物および方法を定義するために使用されるとき、特許請求された発明の基本的および新規な特徴に大きく影響するであろう他の要素を除外することを意味するものとする。「からなる」は、特許請求の範囲において明記されていないいかなる要素、ステップまたは成分をも除外することを意味するものとする。これらの移行用語の各々によって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。
本明細書で使用するとき、「止血」は、細動脈の、静脈のまたは毛細血管などだがこれらに限定されることのない、障害されたかまたは損傷された血管または毛細血管の出血を止めるプロセスおよび/または凝固を促進するプロセスをいう。
本明細書で使用するとき、「止血剤」は、止血を促進する物質(例えば、化学的、生物学的生成物、または生物学的に誘導された生成物)をいう。いくつかの実施形態において、止血剤は、局所血管収縮を促進することによって止血を促進する。いくつかの実施形態において、止血剤は、血液凝固を促進することによって止血を促進する。いくつかの実施形態において、止血剤は、血管収縮剤または化学的焼灼剤である。
本明細書で使用するとき、用語「非繊維基質」は、非繊維材料からなる基質をいう。いくつかの実施形態において、非繊維基質は、例えば、その中に基質が置かれた活動性出血部位から除去する際に、線維を脱落または遊離させない基質である。
用語「含侵させた」は、「止血剤を含侵させた基質」に対して使用されるとき、基質(例えば、オープンセル親水性ポリウレタンフォームを含む基質)への、止血剤(例えば、水溶液中の止血剤)の吸収をいう。
「対象者」は、哺乳類、いくつかの実施形態においては、ヒトである。哺乳類はまた、霊長目(例えば、サル)、ウシ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、マウス、ラットおよびモルモットをも含んでよいが、これらに限定されるものではない。
II.止血を促進するための組成物
一態様において、止血を促進するための組成物が提供される。いくつかの実施形態において、組成物は、止血剤を含侵させた多孔性非繊維基質を含み、ここで多孔性非繊維基質は、親水性ポリマー物質を含む。いくつかの実施形態において、組成物は止血剤を含侵させた多孔性非繊維基質を含み、ここで多孔性非繊維基質は、親水性ポリウレタンフォームを含む。いくつかの実施形態において、組成物は止血剤を含侵させた多孔性非繊維基質を含み、ここで多孔性非繊維基質は、ポリウレタンおよび酸化ポリエチレンまたはポリエチレングリコールの親水性ブレンドを含む。いくつかの実施形態において、多孔性非繊維基質は、いかなるヒトまたは動物由来成分をも含まない。いくつかの実施形態において、多孔性非繊維基質は、合成である。
親水性ポリウレタンフォーム
いくつかの実施形態において、多孔性非繊維基質は、親水性ポリウレタンフォームを含む。本明細書で使用するとき、「ポリウレタン」は、繰り返し単位がウレタン部分を含むポリマーをいう。いくつかの実施形態において、ポリウレタンは、「ハード」および「ソフト」セグメントの組合せを含む。ハードおよびソフトセグメントの組合せの使用は、ポリウレタンに、柔軟性および力学的強度などの、特定の物理的特性を与えることができる。非限定的例として、いくつかの実施形態において、ポリウレタンは、DL−ラクチドおよびε−カプロラクトンのソフトセグメントならびにブタンジオールおよび1,4−ブタンジイソシアネートから合成されたハードセグメントを含む。例えば、van Minnen et al., J Biomed Mater Res A, 2006, 76:377-385を参照のこと。
いくつかの実施形態において、親水性ポリウレタンフォームは、フォーム表面に適用される水溶液を吸収することができる医療グレードのポリウレタンフォームである。いくつかの実施形態において、親水性ポリウレタンフォームは、オープンセル型(例えば、相互接続したセルを含む)である。いくつかの実施形態において、親水性ポリウレタンフォームは、1立方フィートあたり約2ポンドから1立方フィートあたり約5ポンド、例えば、1立方フィートあたり約2、2.5、3、3.5、4、4.5、または5ポンド、の密度を有する。いくつかの実施形態において、親水性ポリウレタンフォームは、1立方フィートあたり約3.8ポンドの密度を有する。
いくつかの実施形態において、親水性ポリウレタンフォームは、高度に吸収性である。いくつかの実施形態において、親水性ポリウレタンフォームは、約30秒以内の塗布、例えば、約15秒以内の塗布、約10秒以内の塗布、または約5秒以内の塗布、によりフォーム表面に適用される水溶液(例えば、界面活性剤を含まないおよび/または有機共溶媒を含まない水溶液)を吸い込むかまたは吸収する。いくつかの実施形態において、親水性ポリウレタンフォームは、約30秒以内の塗布、例えば、約15秒以内の塗布、約10秒以内の塗布、または約5秒以内の塗布、によりフォーム表面に適用される水溶液を完全に吸収する(水溶液で満たされる)。いくつかの実施形態において、親水性ポリウレタンフォームは、その質量の10倍までの流体を、例えば、その質量の15倍までの流体を、その質量の20倍までの流体を、またはその質量の30倍までの流体を吸収することができる。
いくつかの実施形態において、親水性ポリウレタンフォームは、市販されているものである。市販のフォームとしては、例えば、Capu−Cell(商標)(Foam Sciences、ニューヨーク州バッファロー)、Hydrasorb(登録商標)(Carwild Corp.、コネチカット州ニューロンドン)、ResQFoam(Arsenal Medical,Inc.、マサチューセッツ州ウォータータウン)、Luofucon foam dressing (Foryou Medical Devices Co.,Ltd.、中国広東省)、およびAllevyn hydrocellular polyurethane dressing (Smith&Nephew,Inc.、マサチューセッツ州アンドーバー)が挙げられる。いくつかの実施形態において、親水性ポリウレタンフォームは、国際公開第2013/155254号または米国特許第5,650,450号において開示のフォームである。いくつかの実施形態において、親水性ポリウレタンフォームは、生分解性ポリウレタンである。例えば、van Minnen et al., J Biomed Mater Res A, 2006, 76:377-385を参照のこと。
親水性ポリウレタンブレンド
いくつかの実施形態において、多孔性非繊維基質は、ポリウレタンおよび酸化ポリエチレンまたはポリエチレングリコールの親水性ブレンドを含む。いくつかの実施形態において、ブレンドはポリウレタンおよび酸化ポリエチレンポリマーを含む。いくつかの実施形態において、ブレンドは、ポリウレタンおよびポリエチレングリコールのポリマーを含む。いくつかの実施形態において、ブレンドは、ポリウレタン、酸化ポリエチレンおよびポリエチレングリコールを含む。
いくつかの実施形態において、ブレンドは、ポリウレタンおよびポリエチレングリコールのポリマーを含む。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコールは、少なくとも300g/mol、少なくとも400g/mol、少なくとも600g/mol、少なくとも1,000g/mol、少なくとも1,500g/mol、少なくとも2,000g/mol、少なくとも3,000g/mol、少なくとも4,000g/mol、少なくとも6,000g/mol、少なくとも8,000g/mol、少なくとも10,000g/mol、少なくとも20,000g/mol、または少なくとも35,000g/molの平均分子量を有する。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコールは、約300g/mol、400g/mol、600g/mol、1,000g/mol、1,500g/mol、2,000g/mol、3,000g/mol、4,000g/mol、6,000g/mol、8,000g/mol、10,000g/mol、20,000g/mol、または35,000g/molの平均分子量を有する。いくつかの実施形態において、ブレンドは、約20,000g/molの平均分子量を有するポリウレタンおよびポリエチレングリコールのポリマーを含む。
いくつかの実施形態において、ブレンドは、ポリウレタンおよび酸化ポリエチレンのポリマーを含む。いくつかの実施形態において、酸化ポリエチレンは、少なくとも100,000g/mol、少なくとも200,000g/mol、少なくとも300,000g/mol、少なくとも400,000g/mol、または少なくとも600,000g/molの平均分子量を有する。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコールは、約100,000g/mol、200,000g/mol、300,000g/mol、400,000g/mol、または600,000g/molの平均分子量を有する。
いくつかの実施形態において、ブレンドは、前述のようなポリウレタンを含む。いくつかの実施形態において、ブレンドは、ハードおよびソフトセグメントを含むポリウレタンブロックコポリマーを含む。非限定的例として、いくつかの実施形態において、ブレンドは、DL−ラクチドおよびε−カプロラクトンのソフトセグメントならびにブタンジオールおよび1,4−ブタンジイソシアネートから合成されたハードセグメントを含むポリウレタンを含む。例えば、van Minnen et al., J Biomed Mater Res A, 2006, 76:377-385を参照のこと。
いくつかの実施形態において、ブレンドは、ポリウレタンを約40%から約90%の量で、および酸化ポリエチレンまたはポリエチレングリコールを約10%から約60%の量で含む。いくつかの実施形態において、ブレンドは、ポリウレタンを約40%から約70%の量で、および酸化ポリエチレンまたはポリエチレングリコールを約30%から約60%の量で含む。いくつかの実施形態において、ブレンドは、酸化ポリエチレンまたはポリエチレングリコールを約60%まで、約55%まで、約50%まで、約45%まで、約40%まで、約35%まで、約30%まで、約25%まで、または約20%までの量で含む。いくつかの実施形態において、ブレンドは、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、または約60%の酸化ポリエチレンまたはポリエチレングリコール含有量を有する。
いくつかの実施形態において、多孔質非繊維基質は、米国特許出願公開第2012/0144592号に開示のような親水性ポリウレタンブレンドを含む。
いくつかの実施形態において、親水性ポリウレタンブレンドは、1立方フィートあたり約2ポンドから1立方フィートあたり約5ポンド、例えば、1立方フィートあたり約2、2.5、3、3.5、4、4.5、または5ポンド、の密度を有する。いくつかの実施形態において、親水性ポリウレタンブレンドは、高度に吸収性である。例えば、いくつかの実施形態において、親水性ポリウレタンブレンドは、約30秒以内の塗布、例えば、約15秒以内の塗布、約10秒以内の塗布、または約5秒以内の塗布、により親水性ポリウレタンブレンド表面に適用される水溶液(例えば、界面活性剤を含まないおよび/または有機共溶媒を含まない水溶液)を吸い込むかまたは吸収する。
止血剤
いくつかの実施形態において、止血剤は、血管収縮剤である。適切な血管収縮剤としては、これらに限定されるものではないが、エピネフリン、ノルエピネフリン、およびレボノルデフリンが挙げられる。いくつかの実施形態において、止血剤はエピネフリン(例えば、ラセミ体エピネフリン)である。いくつかの実施形態において、エピネフリンは、塩の形態、例えば、塩酸(HCl)エピネフリンである。本明細書でいうエピネフリンはまた、特段の指示がない限りあるいは文脈から明らかでない限り、薬学的に許容されるエピネフリンの塩への言及をも含む。いくつかの実施形態において、2つ以上の血管収縮剤の組合せが使用される。
いくつかの実施形態において、止血剤は、化学的焼灼剤である。適切な化学的焼灼剤としては、これらに限定されるものではないが、硫酸第二鉄、硫酸第一鉄、硫酸カルシウム、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、および硝酸銀が挙げられる。いくつかの実施形態において、2つ以上の化学的焼灼剤の組合せが使用される。いくつかの実施形態において、血管収縮剤と化学的焼灼剤の組合せが使用される。
いくつかの実施形態において、止血剤はエピネフリンであり、エピネフリンは、1デバイス(例えば、ペレット)あたり約0.3mgから約1.5mg、例えば、1デバイスあたり約0.45mgから約0.75mg、1デバイスあたり約0.5mgから約1mg、または1デバイスあたり約0.5mgから約1.5mgの量で存在する。いくつかの実施形態において、止血剤はエピネフリンであり、エピネフリンは、1デバイス(例えば、ペレット)あたり約0.3mg、約0.35mg、約0.4mg、約0.45mg、約0.5mg、約0.55mg、約0.6mg、約0.65mg、約0.7mg、約0.75mg、約0.8mg、約0.85mg、約0.9mg、約0.95mg、約1mg、約1.1mg、約1.2mg、約1.3mg、約1.4mg、または約1.5mgの量で存在する。
組成物の特徴
いくつかの実施形態において、多孔性非繊維基質は、組成物の質量の少なくとも80%、例えば、組成物の質量の少なくとも85%、少なくとも90%、または少なくとも95%を構成する。いくつかの実施形態において、親水性ポリウレタンフォームまたはポリウレタンおよび酸化ポリエチレンもしくはポリエチレングリコールの親水性ブレンドは、組成物の質量の少なくとも80%、例えば、組成物の質量の少なくとも85%、少なくとも90%、または少なくとも95%を構成する。いくつかの実施形態において、親水性ポリウレタンフォームまたはポリウレタンおよび酸化ポリエチレンもしくはポリエチレングリコールの親水性ブレンドは、組成物の質量の100%未満を構成する。いくつかの実施形態において、親水性ポリウレタンフォームまたはポリウレタンおよび酸化ポリエチレンもしくはポリエチレングリコールの親水性ブレンドは、組成物の質量の少なくとも80%であるが、組成物の質量の100%未満、例えば、組成物の質量の約80%から約99%、または約80%から約90%を構成する。
止血を促進するための組成物は、いかなる適切な形状を有してもよい。例えば、いくつかの実施形態において、組成物は、ペレット、シリンダー、キューブ、コーン、またはディスクの形状である。いくつかの実施形態において、組成物はペレット、シート、キューブ、スクエア、またはパッチ形状のデバイスである。いくつかの実施形態において、組成物はペレット形状である。いくつかの実施形態において、組成物は、シートまたはパッチ形状である。いくつかの実施形態において、組成物は、約2〜10mm×2〜10mm×2〜10mm、例えば、約3〜5mm×3〜5mm×3〜5mmの寸法を有する。いくつかの実施形態において、組成物は、約25mm3から約500mm3、例えば、約25mm3から約200mm3、または約25mm3から約150mm3である。いくつかの実施形態において、組成物は、不規則な形状、例えばフレークまたは約0.5〜10mm、例えば、約1〜4mm、2〜6mm、または3〜5mmの平均径を有する不規則に形作られたパッチ、を有する。
いくつかの実施形態において、多孔性非繊維基質は、さらに抗酸化剤を含侵される。いくつかの実施形態において、抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重硫酸ナトリウムである。
III.止血組成物の製造方法
別の一態様において、止血を促進するための組成物の製造方法が提供される。いくつかの実施形態において、方法は、
親水性ポリウレタンフォームを含む多孔性非繊維基質を提供すること、および
止血剤を含む水溶液を、多孔性非繊維基質の表面に適用すること
を含み、水溶液が該基質によって吸収される。
いくつかの実施形態において、親水性ポリウレタンフォームを含む多孔性非繊維基質は、高度に吸収性である。いくつかの実施形態において、止血剤を含む水溶液は、基質によって完全に吸収される。いくつかの実施形態において、止血剤を含む水溶液は、約30秒以内の塗布、例えば、約15秒以内の塗布、約10秒以内の塗布、または約5秒以内の塗布で、基質によって完全に吸収される。
いくつかの実施形態において、水溶液は血管収縮剤または化学的焼灼剤である止血剤を含む。いくつかの実施形態において、止血剤は血管収縮剤である。いくつかの実施形態において、血管収縮剤はエピネフリンである。いくつかの実施形態において、止血剤は化学的焼灼剤である。いくつかの実施形態において、化学的焼灼剤は、硫酸第二鉄または硫酸カルシウムである。
いくつかの実施形態において、水溶液はさらに、抗酸化剤を含む。いくつかの実施形態において、抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重硫酸ナトリウムである。いくつかの実施形態において、抗酸化剤(例えば、メタ重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重硫酸ナトリウム)は、約0.1mg/mLから約2mg/mL、例えば、約0.5mg/mLから約1.5mg/mL、または約0.75mg/mLから約1.25mg/mLの量で存在する。いくつかの実施形態において、抗酸化剤(例えば、メタ重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重硫酸ナトリウム)は、約0.1mg/mL、約0.25mg/mL、約0.5mg/mL、約0.75mg/mL、約1mg/mL、約1.25mg/mL、約1.5mg/mL、約1.75mg/mL、または約2mg/mLの量で存在する。
いくつかの実施形態において、水溶液は、エピネフリンを約5mg/mLから約15mg/mL、例えば、約7mg/mLから約12mg/mLまたは約8mg/mLから約10mg/mLの量で含む。いくつかの実施形態において、水溶液は、エピネフリンを約5mg/mL、約5.5mg/mL、約6mg/mL、約6.5mg/mL、約7mg/mL、約7.5mg/mL、約8mg/mL、約8.5mg/mL、約9mg/mL、約9.5mg/mL、約10mg/mL、約10.5mg/mL、約11mg/mL、約11.5mg/mL、約12mg/mL、約12.5mg/mL、約13mg/mL、約13.5mg/mL、約14mg/mL、約14.5mg/mL、または約15mg/mLの量で含む。いくつかの実施形態において、水溶液は、エピネフリンを約9.5mg/mLの量で含む。
いくつかの実施形態において、水溶液は、エピネフリンを約5mg/mLから約15mg/mLの量(例えば、約7mg/mLから約12mg/mLまたは約8mg/mLから約10mg/mL、例えば、約5mg/mL、約5.5mg/mL、約6mg/mL、約6.5mg/mL、約7mg/mL、約7.5mg/mL、約8mg/mL、約8.5mg/mL、約9mg/mL、約9.5mg/mL、約10mg/mL、約10.5mg/mL、約11mg/mL、約11.5mg/mL、約12mg/mL、約12.5mg/mL、約13mg/mL、約13.5mg/mL、約14mg/mL、約14.5mg/mL、または約15mg/mLの量)で含み、かつ、メタ重硫酸ナトリウムを約0.75mg/mLから約1.25mg/mLの量でさらに含む。いくつかの実施形態において、水溶液は、エピネフリンを約9.5mg/mLの量で含み、かつ、メタ重硫酸ナトリウムを約1mg/mLの量でさらに含む。
いくつかの実施形態において、親水性ポリウレタンフォームは、上述のセクションIIに記載のポリウレタンフォームまたは親水性ポリウレタンブレンドフォームであり、かつ/または上述のセクションIIに記載の1つまたは複数の特徴を有する(例えば、医療グレードのポリウレタンフォーム、またはポリウレタンおよびポリエチレングリコールもしくは酸化ポリエチレンを含むブレンド)。いくつかの実施形態において、親水性ポリウレタンフォームは、オープンセル型である。いくつかの実施形態において、親水性ポリウレタンフォームは、1立方フィートあたり約2ポンドから1立方フィートあたり約5ポンドの密度を有する。いくつかの実施形態において、親水性ポリウレタンフォームは、1立方フィートあたり約3.8ポンドの密度を有する。いくつかの実施形態において、親水性ポリウレタンフォームは、高度に吸水性である。いくつかの実施形態において、親水性ポリウレタンフォームは、フォーム表面に約5秒以内の塗布により適用される水溶液(例えば、界面活性剤を含まないおよび/または有機共溶媒を含まない水溶液)を吸収する。いくつかの実施形態において、親水性ポリウレタンフォームは、非繊維基質の質量の少なくとも80%を構成する。
いくつかの実施形態において、多孔性非繊維基質は、親水性ポリウレタンフォームシートである。いくつかの実施形態において、フォームシートは、約2mmから約10mm、例えば、約2mmから約5mm、約3mmから約8mm、または約3mmから約5mmの厚さを有する。
いくつかの実施形態において、適用ステップは、多孔性非繊維基質(例えば、親水性ポリウレタンフォームシート)の表面に、約9mg/mLから約10mg/mLの量のエピネフリンおよび約0.75mg/mLから約1.25mg/mLの量のメタ重硫酸ナトリウムを含む水溶液を適用することを含み、ここで水溶液は、多孔性非繊維基質(例えば、フォームシート)の表面に、1平方cmあたり約190μLから約325μLの量で適用される。いくつかの実施形態において、止血剤(例えば、エピネフリン)および任意選択の抗酸化剤を含む水溶液は、多孔性非繊維基質内に完全に吸収される(例えば、親水性ポリウレタンフォームシートの内部に完全に吸収される)。
いくつかの実施形態において、適用ステップの後に、方法はさらに、多孔性非繊維基質から水を除去することを含む。いくつかの実施形態において、適用ステップの後に、方法はさらに、多孔性非繊維基質から本質的に全ての水を除去することを含む。本明細書で使用する場合、「本質的に全ての水を除去する」は、基質から少なくとも90%の水が除去されることを意味する。いくつかの実施形態において、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%の水が基質から除去される
いくつかの実施形態において、水の除去は空気乾燥、真空乾燥、加熱乾燥、凍結乾燥もしくはフリーズドライ、またはこれらの組合せ、によって遂行される。いくつかの実施形態において、水は空気乾燥によって除去される。いくつかの実施形態において、水は凍結乾燥によって除去される。
いくつかの実施形態において、乾燥は、低湿度条件下、例えば相対湿度60%未満、50%未満または40%未満、で行われる。いくつかの実施形態において、乾燥は、50%未満の一定の相対湿度、例えば、約25%〜35%の一定の相対湿度において行われる。いくつかの実施形態において、乾燥は、27℃未満、25℃未満、または20度未満などの、低温度条件下で行われる。いくつかの実施形態において、乾燥は、約10℃から約25℃、例えば、約10℃から約15℃の温度において行われる。いくつかの実施形態において、乾燥は、大気圧下、または200mmHg未満または約50mmHg未満などの減圧下、約25℃から約90℃などの温度下で行われる。
乾燥は、所望の結果を達成するいかなる所望の時間、例えば、約1から20時間、または約4から10時間、行われもてよい。乾燥はまた、製品の仕様に応じて、より短時間またはより長時間行われてよい。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の止血組成物は、長期間、例えば、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、またはより長期間、例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12月間、保管される。止血組成物は、これらに限定されるものではないが、周囲室温(例えば、約23℃から約30℃)、冷蔵温度(例えば、約4℃)または冷凍温度(例えば、約−20℃から約−80℃)などの種々の温度において保管されてよい。いくつかの実施形態において、止血組成物は、少なくとも1、2、3、もしくは4週間、または4℃で保管した場合、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、もしくは12月間、安定である。
IV.止血を促進するための組成物の使用方法
別の一態様において、本明細書に記載の止血組成物の使用方法が、提供される。いくつかの実施形態において、対象者において止血を促進する方法が提供される。いくつかの実施形態において、対象者において出血を制御する方法が提供される。いくつかの実施形態において、対象者において出血の重症度を低減する方法が提供される。
いくつかの実施形態において、方法は、本明細書に記載の組成物(例えば、親水性のポリウレタンフォームまたはポリウレタンブレンドフォームを含み、かつ、止血剤を含侵させた多孔質非繊維基質)を、対象者の活動性出血部位に適用することを含む。いくつかの実施形態において、活動性出血部位は、出血を伴ういかなる歯科または医学的手順からのものであってもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、手術部位に適用される。いくつかの実施形態において、活動性出血部位は、これらに限定されるものではないが、腹部手術、生検、頭蓋顎顔面手術、歯内手術(例えば、根管手術)、ENT(耳鼻咽喉)手術、一般外科手術、歯肉手術、口腔手術、歯科矯正治療、下顎矯正手術、臓器切除、骨手術、歯周外科手術、抜歯、腫瘍切除、または血管外科手術などの手術または手順に関連するものである。いくつかの実施形態において、活動性出血部位は、歯内手術部位、例えば根管手術部位である。いくつかの実施形態において、活動性出血部位は、抜歯部位である。いくつかの実施形態において、活動性出血部位は、歯周外科手術部位である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物(例えば、親水性ポリウレタンフォームを含み、かつ、止血剤を含侵させた多孔質非繊維基質)は、創傷または外傷部位に適用される。いくつかの実施形態において、創傷は、皮膚および/または皮下組織の損傷である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は鼻出血に適用される。
いくつかの実施形態において、組成物は、活動性出血部位に、少なくとも約10分間、少なくとも約15分間、少なくとも約20分間、少なくとも約30分間、少なくとも約45分間、または少なくとも約60分間、適用される。いくつかの実施形態において、組成物は、活動性出血部位に、少なくとも約1時間、少なくとも約2時間、少なくとも約3時間、少なくとも約4時間、少なくとも約5時間、少なくとも約6時間、少なくとも約12時間、少なくとも約18時間、少なくとも約24時間、またはより長時間、適用される。いくつかの実施形態において、組成物は、活動性出血部位に、当該部位における血流が検知できるほどに緩徐になるかまたは停止するまで、適用される。
いくつかの実施形態において、活動性出血部位に適用される止血組成物は、止血組成物が当該部位から除去された後に、検知できるほどの炎症を誘発しない。いくつかの実施形態において、止血組成物が部位から除去された後に、検知できるほどの異物反応。いくつかの実施形態において、止血組成物が適用された部位における、検知されるほどの炎症または検知されるほどの異物反応の有無は、止血組成物が部位から除去されてから、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間後、またはそれ以後に測定される。いくつかの実施形態において、検知されるほどの炎症および/または検知されるほどの異物反応は、以下の実施例セクションにおいて記載されるように、視覚的検査によって、顕微鏡検査によって、または組織学的検査によって測定される。
V.キット
さらに別の一態様において、止血を促進するための1つまたは複数の組成物を含むキットが、提供される。いくつかの実施形態において、キットは、止血剤を含侵させた多孔性非繊維基質を含み、ここで多孔性非繊維基質は、親水性のポリウレタンフォームまたはポリウレタンブレンドフォーム(例えば、上述のセクションIIに記載の組成物)を含む。
いくつかの実施形態において、キットは、本明細書に記載の止血組成物を滅菌されたパッケージ中に含む。いくつかの実施形態において、キットはさらに、使用説明書を含む。いくつかの実施形態において、使用は、対象者において止血を促進するためである。いくつかの実施形態において、使用は、対象者において出血を制御するためである。いくつかの実施形態において、使用は、対象者において出血の重症度を低減するためである。
VI.例
以下の例は、特許請求された発明を限定するためではなく、例証するために提供される。
(例1)
骨欠損におけるエピネフリン含侵ポリウレタンフォームの止血効力および生体適合性
本研究の目的は、モルモットにおいて作製された骨欠損において、エピネフリン含侵ポリウレタン(PU)フォームキューブの止血効力および生体適合性を、エピネフリン含侵綿ペレットの止血効力および生体適合性と比較することであった。
材料および方法
i.試験物質の調製
0.5cm3に等しい寸法の、親水性、高密度、オープンセルポリウレタンフォーム(Capu−Cell;Foam Sciences、ニューヨーク州バッファロー)(3.8lb/ft3)キューブを商業的供給元から入手した。キューブは全て、滅菌するためにオートクレーブした。エピネフリンの2.25%ラセミ体溶液を調製した。
1mg/mLメタ重硫酸ナトリウム25mL中240mgエピネフリンHCl原液を、個々のフォームキューブに適用する直前に、新たに調製し、かつ、無菌ろ過した。無菌手法を用いて、1フォームキューブあたり0.55mgのエピネフリンを無菌層流フード下で、滅菌ピペットチップを用いて含侵させた。これにより、フォームキューブと、1ペレットあたり平均0.55mgのエピネフリンを含むRacellet(登録商標)#3(Pascal Company, Inc.)との直接比較が可能になった。次いで、フォームキューブを4mLのHPLCバイアルに入れ、層流フード中で2時間空気乾燥させた。次いでバイアルのキャップを密閉し、エピネフリンの酸化の可能性を最小限にするために、動物実験の日までバイアルを約−20℃で保管した。
ii.手順
総計18匹の雄性モルモット(750〜850g)が実験に用いられた。全ての手順は、ロマリンダ大学研究委員会によって承認されたガイドラインに従って行われた。全ての手順は、無菌で行われた。
動物を3%イソフルランガスで鎮静させ、27.5mgの塩酸ケタミン(55mgの塩酸ケタミンが使用された最初の4動物を除く)および1.75mgのキシラジン(3.5mgのキシラジンが使用された最初の4動物を除く)の筋肉内注射により麻酔した。1:100,000エピネフリン含有の1mLリドカインの注射を局所麻酔として投与した。各動物の顎下手術部位を剃毛し、5%ヨードチンキで消毒した。長さ約1.5cmの1本の顎外切開を下顎骨の正中線に#15ブレードで作製し、結合線を位置付けた。骨膜とともに組織フラップを持ち上げて、下顎皮質骨を露出した後、直径3mm、深さ2mmの標準化された骨欠損を、ラウンドバーを用いて、生理食塩水持続洗浄下で、門歯と下顎骨の2つの半分を結ぶ結合線の尾部側との間に位置する骨の三角形の中で、下顎骨の各側に、作成した。
動物を無作為に、対照群(動物6匹)および実験群(動物12匹)、の2群に分けた。対照群の各動物は、陰性対照部位を下顎骨の片側に、および陽性対照をその反対側に、無作為割り付けによって有した。陰性対照部位において、出血量を、骨欠損が作製された後にいかなる止血剤をも適用することなく、測定した。この陰性対照は、いかなる止血の介入もなしに、欠損からの正常な出血を測定し、かつ、正常な創傷治癒を示すのに役立った。出血量は、15個の予め秤量した滅菌吸収紙ポイント(Dentsply Tulsa、米国オクラホマ州)によって、2分間、ブロットすることにより、測定した。HPLCバイアルに入れた15個の滅菌吸収紙ポイントを一緒に、予め秤量し、血液採取後に、紙ポイントを同一のHPLCバイアルに戻した。バイアルのキャップを直ちに密閉し、採取した血液のいかなる蒸発をも防止した。次いで、実験終了時に、HPLCバイアル中のこれらの紙ポイントを採取した血液とともに、再度秤量し、血液採取前後の質量の違いを算出した。
陽性対照部位において、ボーンワックスを止血のために2分間、骨欠損に適用し、次いでできる限り除去した。この陽性対照は、局所止血剤として使用された場合に異物反応を起こし、治癒を障害することが知られているボーンワックスを用いることによって、動物が異物反応を誘発する能力を試験するのに役立った。例えば、Solheim et al., J Biomed Mat Res, 1992; 26:791-800を参照のこと。ボーンワックスの除去後、血液の量を、上記と同じ方法で、紙ポイントを用いて測定した。血液採取前後の質量の違いは、止血のための止血剤適用後の血液滲出量を、したがって、止血効力を表すことを意図されていた。
実験群において、各動物は、2つの異なる試験物質、エピネフリン含有の綿ペレット(Racellet#3)およびエピネフリンを含侵させたPUフォーム、に無作為に割り付けられた2つの実験部位を有した。各実験部位は、試験物質の止血効力を調べるのに役立った。エピネフリン含有綿ペレットを割り付けられた実験部位において、1個のRacellet#3綿ペレットが、穏やかな圧迫によって、2分間、骨欠損に適用された。PUフォームを割り付けられた反対側部位において、上述のように調製されたエピネフリン含有のフォームキューブが、同様の方法で、穏やかな圧迫によって、2分間、骨欠損に適用された。全ての実験部位について、15個の予め秤量した紙ポイントによって、前記説明と同じ方法で、止血剤除去後に2分間、止血効力を測定した。
次いで、フラップを再配置し、4−0吸収性Vicryl縫合糸で閉鎖した。エンロフロキサシン(5mg/kg)を各動物に、感染制御のために、かつブプレノルフィン(0.01mg/kg)を疼痛制御のために投与した。
iii.組織学的評価のための準備
動物を、手術後7週時に、ケタミン(44mg/kg)およびペントバルビタール(90mg/kg)の過剰投与を用いて安楽死させた。次いで、下顎骨を切り裂き、骨欠損および隣接骨を含むように結合線で分割した。下顎骨の遠位部を除去した後、標本を10%緩衝ホルマリン中に2週間、置いた。標本を、5%ギ酸中で脱灰し、それに続いて、30%、70%および100%アルコール中で脱水した。パラフィンに包埋した後、厚さ5μmの連続的な近遠心の切片を結合線から骨欠損へと切り出した。全骨欠損にわたって、10〜13スライドを得た。スライドをH&Eで染色し、光学顕微鏡下で評価した。
iv.骨欠損の組織学的検査
組織学的切片を、炎症および異物反応の度合に関して、盲検で口腔病理医が検査した。炎症の重症度を、Torabinejad et al., J Endod, 1997, 23:225-228によって行われた以前の研究において使用された以下の記述スケールに基づき、1から4の順序尺度上でスコア化した。
1−なし、炎症細胞なし。
2−軽度、僅かな炎症細胞。
3−中等度、炎症細胞が正常組織を不明瞭にしていない。
4−重度、炎症細胞が正常組織を置換している。
創傷治癒を、Jeansonne et al, J Endod, 1993, 19:174によって行われた以前の研究において使用された以下の記述スケールに基づき、1から5の順序尺度上でスコア化した。
1−手術部位が健常な海綿骨で満たされた、完全治癒。
2−早期骨形成があるかまたはない、密なコラーゲンを伴う線維症。
3−慢性炎症があるかまたはない、手術部位を満たす肉芽組織。4−肉芽組織があるかまたはない、急性炎症。
5−膿瘍形成
異物反応の度合は、顕微鏡下、1視野40Xで、異物巨細胞の増殖巣の数を数えることによって、段階分けされた。比較のために、各標本から、最大数の増殖巣を有する切片を選択した。異物反応の度合を段階分けするために、以下の記述スケールを使用した。
0−なし、0個の異物巨細胞の増殖巣(40X視野で)。
1−軽度、1〜5個の異物巨細胞の増殖巣。
2−中等度、6〜10個の異物巨細胞の増殖巣。
3−重度、>10個の異物巨細胞の増殖巣。
v.統計解析
統計解析は、SPSS version 21(IBM SPSS Statistics Windows用、IBM Corp、ニューヨーク州アーモンク)を用いて行った。スコアをピアソンのカイ二乗検定により分析し、実験群と対照群との間および各群内に統計的に有意な差が存在するかどうかを、独立サンプルのクラスカル・ウォリス検定により決定した。多重比較のための調整は行わなかった。統計的有意性は、P<.05に設定した。
結果
全18匹の動物からの実験データは、止血効力の測定のために本研究に含まれた。対照群の動物のうち1匹は、全身麻酔から意識を回復することがなく、実験直後に死亡した。実験群の動物のうち1匹は、組織学的スライドの品質が悪く、組織学的解析から除外された。したがって、18匹の動物のうち16匹からの標本が組織学的解析に含まれ、5つの陰性対照部位、5つの陽性対照部位、Racellet#3についての11の実験部位、エピネフリン含有のPUフォームキューブについての11の実験部位からなるものであった。
止血効力に関して、全ての陽性群および実験群において、止血剤適用のために与えられた2分の間に完全な止血が達成された。結果は、陽性対照群(ボーンワックス)は、止血の達成において、止血剤の介入がなかった陰性対照群よりも有意に良好であったことを示した(P<.05)(図1)。エピネフリン含有のPUフォームもまた、止血の達成において、陰性対照群(P<.05)およびRacellet#3群(P<.05)の両方よりも有意に良好であった。Racellet#3群は、止血の達成において、陰性対照群よりも有意に良好であったが、統計解析により、2群の間に統計的に有意な差はないことが明らかになった。さらに、陽性対照群は、止血の達成において、Racellet#3群よりも有意に良好であったが、統計解析により、2群の間に統計的に有意な差はないことが明らかになった。止血効力において、エピネフリン含有のPUフォーム群と陽性対照群との間に統計的に有意な差はなかった。
炎症の重症度に関して、全ての標本は、Torabinejadらによる以前の研究(21)における記述スケールに基づくスコア1に該当し、炎症を呈さなかった。図2A〜2Dを参照のこと。創傷治癒に関して、全ての標本は、Jeansonneらによる以前の研究(22)において使用されたスケールに基づくカテゴリー2の記述 − 早期骨形成があるかまたはない、密なコラーゲンを伴う線維症 − と相関した。全ての標本が若干の骨形成を示した。
異物反応の度合に関して、結果は、エピネフリン含有のPUフォームが、Racellet#3よりも著しく少ない異物反応を誘発し、この差が統計的に有意であった(P<.05)(図3)ことを示した。実際、PUフォーム群において、11の標本中2つのみが、異物巨細胞を示したのに対して、Racellet#3群においては、11の標本中11が異物巨細胞を示した。しかもPUフォーム群で異物反応を示した2標本でも、異物巨細胞の小さな増殖巣1個のみの、非常に軽度の反応を示しただけであった。陰性対照群と比較した場合、Racellet#3が、有意により多くの異物反応を誘発した(P<.05)のに対して、エピネフリン含有のPUフォームは、統計的に有意な差は示さなかった。陽性対照群と比較した場合、異物反応において、Racellet#3が、統計的に有意な差は示さなかったのに対して、エピネフリン含有のPUフォームは、有意により少ない異物反応を示した(P<.05)。陰性対照群は、陽性対照群よりも有意に少ない異物反応を誘発したが、統計解析により、この2群間で統計的に有意な差はないことが明らかになった。
考察
我々の研究の結果は、エピネフリンを含侵させたPUフォームが、止血の達成において、エピネフリンを含侵させた綿ペレットよりも有意により優れていたことを示している。これは、1つには、製造業者がフォームをその自質量の15倍までの水溶液を吸収できるよう作製していることによる上述のPUフォームの親水性に起因すると思われる。臨床的に、これら2剤のハンドリング性においては、適用および除去の両方における特筆すべき差があった。PUフォームキューブを使用する場合、材料のスポンジのようなコンシステンシーが骨欠損に適合しやすくしたが、材料の弾力性が欠損への充填をより難しくし、それに対して綿ペレットは、反発作用がなく、欠損に容易に充填された。欠損からの除去においては、PUフォームキューブは非常に単純かつ明快であり、いかなる目に見える残留物をも残さなかった。対照的に、綿ペレットの除去は、骨欠損の表面に付着する綿繊維を生じ、可視化は非常に難しい非常に細い繊維のストランドを後に残した。本研究の目的上、骨欠損に残存するこれらの繊維の細いストランドを掻爬しようとはしなかった。
本研究の第二段階において、炎症、創傷治癒、および異物反応の度合を組織学的に調べることにより、綿ペレットとPUフォームキューブの生体適合性を比較した。創傷治癒は、止血から起こり、炎症、増殖、および成熟化へと進行する。例えば、Waldorf et al., Adv Dermatol., 1995, 10:77-96を参照のこと。炎症期は、創傷治癒の最初の数日の間に起こり、増殖期は血管新生、コラーゲン沈着として進行し、肉芽組織形成が起こる。本研究において、実験群に関わらず、いずれの標本においても、いかなる炎症をも見いだすことはできなかった。本研究において、手術後7週時に動物を安楽死させたとき、創傷治癒の炎症期は既に完了していたために、炎症の兆候はなかったものと推測される。創傷治癒の観察において見られたパターンによって立証されたように、これらの動物において創傷治癒は、増殖期および再構築期へと進行していたものと思われる。
創傷治癒の組織学的観察に関して、ウサギにおいて、硫酸第二鉄の骨の創傷治癒を対照と比較するために、Jeansonneらによって以前に使用されたin vivo動物モデルが、本研究の基礎として使用された。本研究の結果は、実験群に関わらず、全ての標本が創傷治癒スコア2、早期骨形成があるかまたはない、密なコラーゲンを伴う線維症、を有したことを示した。全ての標本が、骨芽細胞に囲まれた骨島形成を伴う早期骨形成を示したが、完全な骨形成を伴う手術部位の完全治癒を示した標本はなかった。標本の中に、膿瘍形成を有したものはなく、このことは、手術部位に感染を起こしたものはなかったことを示唆している。
異物反応は、移植された異材料に対する非特異性の免疫応答である(Anderson et al., Annu. Rev. Mater. Res. 2001, 31:81-110)。異物反応は、マクロファージおよび異物巨細胞とからなり、異材料の移植に続いての炎症性および創傷治癒反応の最終段階である。異物巨細胞は、マクロファージ融合の生成物であり、異物反応の特徴である。マクロファージは、貪食するには大き過ぎる異物に出会うと、融合して、最大数十の個々のマクロファージからなる、より大きな異物巨細胞を形成する。巨細胞は、スーパーオキシドおよびフリーラジカルなど、異物に局所損傷を引き起こす分解性作用物質を分泌する。最終的に慢性炎症後に、異材料は、線維性結合組織の密な層の中に被包され、宿主の免疫系から遮蔽され、かつ周囲の組織から分離される。Anderson et al.; Luttikhuizen et al., Tissue Eng, 2006, 12: 1955-1970を参照のこと。
本研究において、2つの止血剤の生体適合性もまた、骨損傷における異物反応の度合を比較することによって検査された。結果は、エピネフリン含有のPUフォームが、エピネフリン含有の綿ペレットよりも有意により少ない異物反応を誘発したことを示した。エピネフリン含有綿ペレット群において全ての標本は、異物(綿繊維)を取り囲む異物巨細胞を示し、11のうちの7標本が重度の異物反応を示した。他方で、エピネフリン含有のPUフォーム群では、11の標本のうち2標本のみが、異物巨細胞を有したが、いずれの事例においても、異物巨細胞の小さな増殖巣1つのみを伴う、非常に軽度の異物反応であった。PUフォーム群におけるこの軽度の異物反応は、PUフォームから血液または極微細な残留物を採取するために使用された紙ポイントからの繊維による実験中の汚染に起因していた可能性がある。本試験の結果は、エピネフリン含有綿ペレットが、骨欠損において局所止血剤として使用されるとき、綿ペレット除去後においてさえも小さな綿繊維が取り残されることがあり、かつ、これら繊維が術者によって完全に除去されない場合には、相当の異物反応の原因となることがあるということは十分にある得ることを示唆する。
さらに、エピネフリン含有のPUフォームが、陽性対照群(ボーンワックス)よりは、統計的に有意に少ない異物反応を示したが、陰性対照群とは有意差がなかったという事実は、本研究において試験したPUフォームは、綿ペレットの良好な代替材料であり、最小限何らかの異物反応がある場合、エピネフリンと組み合わせて局所止血剤として使用され得ることを確認するものである。エピネフリン含有のPUフォームと陰性対照群との間に有意差がなかったこともまた、PUフォームに対する組織反応が、止血剤の介入がない組織反応に匹敵することを示唆する。エピネフリン含有の綿ペレットが、陽性対照群(ボーンワックス)と有意差がなく、かつ陰性対照よりも有意に強い異物反応を引き起こした事実は、治癒を損なうかまたは遅らせることにつながる可能性がある異物反応による宿主への負担を避けるために、綿繊維は、完全に除去されなければならないことを示している。
結論として、エピネフリンを含侵させたPUフォームキューブは、モルモットの下顎骨に作製された骨欠損において、局所止血のためのエピネフリン綿ペレットの良好な代替物である。手術部位に容易に存続する綿繊維が完全に除去されない場合には重度の異物反応を誘発する可能性があるエピネフリン綿ペレットと比較して、エピネフリンを含侵させたPUフォームキューブは、その非繊維構造のために最小限の異物反応でより良好な止血効力を発揮することができる。したがって、エピネフリン含有のPUフォームは、歯内手術のための手術用具一式の付属物として有望である。
本明細書において引用される全ての出版物および特許は、あたかも個々の出版物または特許が参照により具体的にかつ個々に組み込まれるよう示されているかのように、参照することにより本明細書に組み込まれ、かつそれに関連して出版物が引用されている方法および/または材料を開示し、かつ記述するために参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明は、本明細書において広範にかつ一般的に記述されてきた。一般的開示の範囲に含まれるより狭い種および亜属の分類の各々もまた、本発明の一部を形成する。さらに、本発明の特徴または態様が、マーカッシュグループに関して記載される場合、当業者は、それによって本発明がマーカッシュグループのいずれかの個々のメンバーまたはメンバーのサブグループに関しても記載されることを認識することになる。
本発明はある特定の態様、実施形態および任意選択の特徴によって具体的に開示されてきたが、こうした態様、実施形態および任意選択の特徴の変更、改良および変形形態は、当業者がそれに頼ることが可能であること、および、こうした変更、改良および変形形態は、本開示の範囲内であると考えられることが理解されるべきである。

Claims (33)

  1. 組成物が、
    止血剤を含侵させた多孔性非繊維基質であって、ここで多孔性非繊維基質が親水性ポリウレタンフォームを含む、多孔性非繊維基質
    を含む、止血促進のための組成物。
  2. 止血剤が、血管収縮剤または化学的焼灼剤である、請求項1に記載の組成物。
  3. 血管収縮剤がエピネフリンである、請求項2に記載の組成物。
  4. エピネフリンを約0.45mgから約0.75mgの量で含む、請求項3に記載の組成物。
  5. 化学的焼灼剤が、硫酸第二鉄または硫酸カルシウムである、請求項2に記載組成物。
  6. ペレットの形状である、請求項1から5までのいずれか1項に記載の組成物。
  7. 親水性ポリウレタンフォームが、組成物の質量の少なくとも80%を構成する、請求項1から6までのいずれか1項に記載の組成物。
  8. 親水性ポリウレタンフォームが、オープンセル型である、請求項1から7までのいずれか1項に記載の組成物。
  9. 親水性ポリウレタンフォームが、1立方フィートあたり約2ポンドから1立方フィートあたり約5ポンドの密度を有する、請求項1から8までのいずれか1項に記載の組成物。
  10. 親水性ポリウレタンフォームが、1立方フィートあたり約3.8ポンドの密度を有する、請求項9に記載の組成物。
  11. 親水性ポリウレタンフォームが、フォーム表面に約5秒以内の塗布により適用される水溶液を吸収する、請求項1から10までのいずれか1項に記載の組成物。
  12. 方法が、
    止血剤を含む水溶液を、親水性ポリウレタンフォームを含む多孔性非繊維基質の表面に適用すること
    を含み、水溶液が基質によって吸収される、止血を促進するための組成物の製造方法。
  13. 止血剤を含む水溶液が、基質によって完全に吸収される、請求項12に記載の方法。
  14. 止血剤を含む水溶液が、水溶液の適用の5秒以内に、基質によって完全に吸収される、請求項13に記載の方法。
  15. 止血剤が、血管収縮剤または化学的焼灼剤である、請求項12に記載の方法。
  16. 止血剤が、血管収縮剤である、請求項15に記載の方法。
  17. 止血剤がエピネフリンである、請求項15に記載の方法。
  18. 水溶液がさらに抗酸化剤を含む、請求項12から17までのいずれか1項に記載の方法。
  19. 抗酸化剤が、メタ重硫酸ナトリウムである、請求項18に記載の方法。
  20. 水溶液がエピネフリンを約5mg/mLから約15mg/mLの量で含み、さらにメタ重硫酸ナトリウムを約0.75mg/mLから約1.25mg/mLの量で含む、請求項12から19までのいずれか1項に記載の方法。
  21. 親水性ポリウレタンフォームが、非繊維基質の質量の少なくとも80%を構成する、請求項12から20までのいずれか1項に記載の方法。
  22. 親水性ポリウレタンフォームが、オープンセル型である、請求項12から21までのいずれか1項に記載の方法。
  23. 親水性ポリウレタンフォームが、1立方フィートあたり約2ポンドから1立方フィートあたり約5ポンドの密度を有する、請求項12から22までのいずれか1項に記載の方法。
  24. 多孔性非繊維基質が、約3mmから約5mmの厚さを有する親水性ポリウレタンフォームシートである、請求項12から23までのいずれか1項に記載の方法。
  25. 適用ステップが、約9mg/mLから約10mg/mLの量のエピネフリンおよび約0.75mg/mLから約1.25mg/mLの量のメタ重硫酸ナトリウムを含む水溶液をフォームシートの表面に適用することを含み、ここで水溶液は、フォームシート1平方cmあたり約190μLから約325μLの量でフォームシートの表面に適用される、請求項24に記載の方法。
  26. 適用ステップの後に、方法がさらに、多孔性非繊維基質から本質的に全ての水を除去することを含む、請求項12から25までのいずれか1項に記載の方法。
  27. 水が空気乾燥によって除去される、請求項26に記載の方法。
  28. 水が凍結乾燥によって除去される、請求項26に記載の方法。
  29. 止血を促進することを必要とする対象者において、止血を促進する方法であって、請求項1から11までのいずれか1項に記載の組成物を、対象者の活動性出血部位に適用することを含む方法。
  30. 活動性出血部位が手術部位である、請求項29に記載の方法。
  31. 活動性出血部位が歯内手術部位である、請求項30に記載の方法。
  32. 活動性出血部位が創傷である、請求項29に記載の方法。
  33. 活動性出血部位が鼻出血である、請求項29に記載の方法。
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