CN107213508B - 一种含铁氧化物/纳米高岭土复合止血剂及其制备方法 - Google Patents
一种含铁氧化物/纳米高岭土复合止血剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种含铁氧化物/纳米高岭土复合止血剂及其制备方法,该复合止血剂由纳米高岭土和铁氧化物组成,其以纳米高岭土为载体,铁氧化物负载在纳米高岭土片表面,该复合止血剂通过沉淀法得到,复合止血剂具有止血效果好,创口愈合速度快,且无明显细胞毒性,无溶血现象,生物相容性高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种止血剂,具体涉及一种含铁氧化物/纳米高岭土复合止血剂及其制备方法,属于外用止血敷料技术领域。
背景技术
失血过多是引起创伤死亡的主要原因之一,开发止血速度快、稳定、安全的止血剂,对创伤紧急救助尤其是军队战伤、车祸、自然灾害等院前急救具有重要的意义。止血材料的研发一直是国内外关注的热点,目前的止血材料主要有生物止血剂类如凝血酶、蛋白酶等,有机高分子如壳聚糖、海藻酸钠,无机物如二氧化硅,以及天然硅酸盐类矿物材料。相比于其它止血材料,天然硅酸盐类矿物材料具有止血速度快、稳定性高、产量大等优点。国内关于硅酸盐类止血材料的研究还多处于基础研究阶段,其中,批准上市的“血盾”止血粉,主要原料为钙型沸石。但沸石吸附水的同时释放出大量的吸附热,其热效应可能引起局部组织灼伤。研究表明高岭土层状结构和表面微细孔隙使其具有良好的吸附性能,可选择性吸收血液中的水,有效浓缩凝血活性物质;使血小板聚集粘附,同时可以激发凝血因子,启动内源性凝血途径,达到凝血目的;此外高岭土在止血时没有热损伤,但是其存在溶血率高的明显缺陷。含高岭土止血剂的研究主要是以高岭土为止血原料,与其他止血药物如中药三七、榭皮素混合共同作用,或者通过负载或混合制成各种止血纱布产品。赤石脂、赭石在我国中医药史记录中具有明显的止血效果,并已经作为药物的主要成分应用于医药市场,其包含止血成分,但是赤石脂、赭石等天然矿物杂质含量高,需要复杂的处理工序,生物相容性差,使用安全性低。目前还没有铁氧化物微纳材料负载在高岭土上制备复合止血剂的相关报道。
发明内容
针对现有技术上述的不足,本发明的一个目的是在于提供一种止血速度快,能促进创口愈合,且无明显细胞毒性,无溶血现象,生物相容性高的含铁氧化物/纳米高岭土复合止血剂。
本发明的另一个目的是在于提供一种原料丰富、步骤简单、易操作的制备所述含铁氧化物/纳米高岭土复合止血剂的方法。
为了实现上述技术目的,本发明提供了一种含铁氧化物/纳米高岭土复合止血剂,其由纳米高岭土和铁氧化物组成。
本发明的含铁氧化物/纳米高岭土复合止血剂,以纳米高岭土为载体,纳米级铁氧化物原位生成并负载在纳米高岭土表面上,且两者都具有一定的止血作用,两者以微纳形态复合后,具有明显的协同增效作用,不但止血速度快,能促进创口愈合,而且无明显细胞毒性,无溶血现象,生物相容性高,明显增强止血效果,安全性高。
优选的方案,铁氧化物的质量百分比含量为15%~45%。
优选的方案,所述铁氧化物为羟基氧化铁(FeOOH)、α-三氧化二铁(α-Fe2O3)、γ-三氧化二铁(γ-Fe2O3)或四氧化三铁(Fe3O4)。
本发明还提供了一种铁氧化物/纳米高岭土复合止血剂的制备方法,其包括以下步骤:
1)将纳米高岭土与聚合羟基铁离子溶液混合,在体系pH值为3~7、温度为50℃~70℃的条件下反应,得到羟基氧化铁/纳米高岭土复合止血剂;
2)所述羟基氧化铁/纳米高岭土复合止血剂置于空气气氛中,于500~550℃温度煅烧,得到α-三氧化二铁/纳米高岭土复合止血剂;
3)所述α-三氧化二铁/纳米高岭土复合止血剂置于还原性气氛中,于400~450℃温度煅烧,得到四氧化三铁/纳米高岭土复合止血剂;
4)所述四氧化三铁/纳米高岭土复合止血剂置于空气气氛中,于200~250℃温度下煅烧,得到γ-三氧化二铁/纳米高岭土复合止血剂。
优选的方案,所述纳米高岭土由高岭土经过插层、剥片处理得到。
优选的方案,所述聚合羟基铁离子溶液通过如下方法制备得到:在40~80℃(优选为70℃)温度条件下,将氢氧化钠溶液滴加到氯化铁溶液中后,在室温下陈化12~24h,即得聚合羟基铁离子溶液。
较优选的方案,纳米高岭土和聚合羟基铁离子溶液的固液比为(1~3)/50g/mL(优选为1/50g/mL)。所述聚合羟基铁离子溶液的浓度为0.1~0.6M。
进一步优选的方案,步骤3)中,在氢气/氩气混合气氛中煅烧,氢气体积百分比浓度为5~12%。
较优选的方案,步骤1)中,反应时间为24~72h。
较优选的方案,步骤2)中,煅烧时间为3~5h。
较优选的方案,步骤3)中,煅烧时间为0.5~1.5h。
较优选的方案,步骤4)中,煅烧时间为1~1.5h。
本发明还提供一种含铁氧化物/纳米高岭土复合止血剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)高岭土通过醋酸钾和/或尿素插层改性,机械或超声剥离法剥片,制备纳米高岭土;
(2)分别配制氯化铁溶液和氢氧化钠溶液,在40~80℃下将氢氧化钠逐滴加入到氯化铁溶液中,滴加结束后,将反应体系在室温下陈化12~24h,制备浓度为0.1~0.6M聚合羟基铁离子溶液;
(3)将纳米高岭土加入浓度为0.1~0.6M的聚合羟基铁离子溶液中,其中固液比为(1~3)/50g/mL,滴加氢氧化钠调节溶液体系pH值3~7,加热搅拌24~72h,液固分离,洗涤,干燥,得到羟基氧化铁/纳米高岭土复合止血剂;
(4)将羟基氧化铁/纳米高岭土复合止血剂在空气中500~550℃下煅烧3~5h,得到α-三氧化二铁/纳米高岭土复合止血剂;
(5)将α-三氧化二铁/纳米高岭土复合止血剂在还原性气氛中煅烧部分还原,煅烧温度为400~450℃,煅烧时间为0.5~1.5h,得到四氧化三铁/纳米高岭土复合止血剂,其中还原气氛为氢气与高纯氩气的混合气氛(氢气体积含量为5~12%);
(6)将四氧化三铁/纳米高岭土复合止血剂在空气气氛煅烧,温度为200~250℃,煅烧时间为1~1.5h,得到γ-三氧化二铁/高岭土复合止血剂。
本发明的含铁氧化物/纳米高岭土复合止血剂是通过沉淀法制备得到,以纳米高岭土为载体,原位沉积铁氧化物,铁氧化物以纳米颗粒形式负载在纳米高岭土表面。
相对现有技术,本发明的技术方案具有如下优点:
(1)本发明的含铁氧化物/纳米高岭土复合止血剂综合并增强了铁氧化物和高岭土两者的止血效果,具有止血速度快,明显促进创口愈合的优点。
(2)本发明的含铁氧化物/纳米高岭土复合止血剂无明显细胞毒性,无溶血现象,生物相容性高,安全性能更高。
(3)本发明的含铁氧化物/纳米高岭土复合止血剂采用的原料来源广、丰富,具有成本低的优点。
(4)本发明的含铁氧化物/纳米高岭土复合止血剂的制备方法步骤简单,易操作,有利于规模化生产。
附图说明
【图1】为本发明复合止血剂的XRD图。
【图2】为本发明复合止血剂的扫描电镜图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
本发明的三氧化二铁/纳米高岭土复合材料可用于出血伤口,加快凝血速率,促进伤口愈合。
本说明书中的术语“高岭土”的化学式Al2O3·2SiO2·2H2O,在一些形式中,高岭土包含二氧化硅含量约45.31%,氧化铝约37.21%,水约14.1%。
本说明书中实施例中的高岭土为中国高岭土有限公司的标准产品,产地为江苏苏州。
实施例1
本实施例提供了一种纳米高岭土的制备,按照如下方法制备:
称取4g高岭土,加入10g醋酸钾,研磨约30min至糊状,加入10%的去离子水,转至烧杯中,室温静置三天。乙醇洗涤,过滤,60℃干燥24h。将醋酸钾插层高岭土,加入去离子水中,超声处理30min,洗涤、过滤、干燥。标记为KaolinKAc。
实施例2
本实施例提供了一种聚合羟基铁离子的制备,按照如下方法制备:称取2.4g氢氧化钠,加入150mL水,配制0.4mol/L的氢氧化钠溶液。称取10.8g FeCl3.6H2O,加入100mL去离子水配制0.4mol/L的FeCl3溶液。在70℃水浴剧烈搅拌条件下将150mL浓度为0.4mol/L的NaOH溶液缓慢滴加入100mL浓度为0.4mol/L FeCl3溶液中,滴加完毕后取出缓慢降温,得到稳定的红褐色透明铁聚合物溶液备用。标记为聚合羟基铁离子溶液。
实施例3
本实施例提供了一种羟基氧化铁/纳米高岭土复合止血剂,按照如下方法制备:
称取5g醋酸钾插层处理后的高岭土,加入250mL0.4M聚合羟基铁离子溶液中。用5MNaOH溶液调节反应体系pH为5。在水浴中加热到60℃,磁力搅拌72h。洗涤,分离,60℃干燥24h。密闭保存于底部放置变色硅胶的干燥皿中备用。标记为FeOOH-KaolinKAc。
实施例4
本实施例提供了一种α-三氧化二铁/纳米高岭土复合止血剂,按照如下方法制备:
称取5g醋酸钾插层处理后的高岭土,加入250mL0.4M聚合羟基铁离子溶液中。用5MNaOH溶液调节反应体系pH为5。在水浴中加热到60℃,磁力搅拌72h。洗涤,分离,60℃干燥24h。在空气气氛下煅烧,150℃1h,250℃1h,550℃4h。密闭保存于底部放置变色硅胶的干燥皿中备用。标记为α-Fe2O3-KaolinKAc。
实施例5
本实施例提供了一种α-三氧化二铁/纳米高岭土复合止血剂,按照如下方法制备:
称取5g醋酸钾插层处理后的高岭土,加入250mL 0.1M聚合羟基铁离子溶液中。用5M NaOH溶液调节反应体系pH为3。在水浴中加热到50℃,磁力搅拌24h。洗涤,分离,60℃干燥24h。在空气气氛下煅烧,150℃1h,250℃1h,550℃4h。密闭保存于底部放置变色硅胶的干燥皿中备用。标记为α-Fe2O3-KaolinKAc-1。
实施例6
本实施例提供了一种α-三氧化二铁/纳米高岭土复合止血剂,按照如下方法制备:
称取5g醋酸钾插层处理后的高岭土,加入250mL0.2M聚合羟基铁离子溶液中。用5MNaOH溶液调节反应体系pH为5。在水浴中加热到60℃,磁力搅拌48h。洗涤,分离,60℃干燥24h。在空气气氛下煅烧,150℃1h,250℃1h,550℃4h。密闭保存于底部放置变色硅胶的干燥皿中备用。标记为α-Fe2O3-KaolinKAc-2。
实施例7
本实施例提供了一种α-三氧化二铁/纳米高岭土复合止血剂,按照如下方法制备:
称取5g醋酸钾插层处理后的高岭土,加入250mL0.6M聚合羟基铁离子溶液中。用5MNaOH溶液调节反应体系pH为7。在水浴中加热到70℃,磁力搅拌72h。洗涤,分离,60℃干燥24h。在空气气氛下煅烧,150℃1h,250℃1h,550℃4h。密闭保存于底部放置变色硅胶的干燥皿中备用。标记为α-Fe2O3-KaolinKAc-6。
实施例8
本实施例提供了一种γ-三氧化二铁/纳米高岭土复合止血剂,按照如下方法制备:
称取5g醋酸钾插层处理后的高岭土,加入250mL0.4M聚合羟基铁离子溶液中。用5MNaOH溶液调节反应体系pH为5。在水浴中加热到60℃,磁力搅拌72h。洗涤,分离,60℃干燥24h。在空气气氛下煅烧,150℃1h,250℃1h,550℃4h。在含10%氢气的高纯氩气中450℃煅烧1h。在空气气氛中250℃煅烧1h。密闭保存于底部放置变色硅胶的干燥皿中备用。标记为γ-Fe2O3-KaolinKAc。
实施例9
本实施例提供了一种四氧化三铁/纳米高岭土复合止血剂,按照如下方法制备:
称取5g醋酸钾插层处理后的高岭土,加入250mL0.4M聚合羟基铁离子溶液中。用5MNaOH溶液调节反应体系pH为5。在水浴中加热到60℃,磁力搅拌72h。洗涤,分离,60℃干燥24h。在空气气氛下煅烧,150℃1h,250℃1h,550℃4h。在含10%氢气的高纯氩气中450℃煅烧1h。密闭保存于底部放置变色硅胶的干燥皿中备用。标记为Fe3O4-KaolinKAc。
实施例10
本实施例提供了一种α-三氧化二铁颗粒,按照如下方法制备:
将250mL0.4M聚合羟基铁离子溶液中加入锥形瓶中,用5M NaOH溶液调节反应体系pH为5。在水浴中加热到60℃,磁力搅拌72h。洗涤,分离,60℃干燥24h。在空气气氛下煅烧,150℃1h,250℃1h,550℃4h。密闭保存于底部放置变色硅胶的干燥皿中备用。标记为α-Fe2O3。
应用实施例
止血实验:选用体重在200-250g,年龄4-6周的斯普拉格-杜勒鼠为动物实验对象。将老鼠随机分组,每组有六只老鼠,正常喂养实验用的老鼠,不做限制。用手术剪在尾静脉处制造1cm长创口,待出血后,敷上样品使样品充分覆盖创口,上药时稍加按压出血处,用秒表记录出血时间。止血标准为创面没有射血和渗血现象出现,即凝固且不再重新渗血。
创口愈合:创口处理实验前,首先对实验老鼠肌肉注射35.0mg kg-1氯胺酮和5.0mgkg-1甲苯噻嗪进行麻醉处理,将老鼠固定在大鼠固定板上。将鼠背进行脱毛处理,脱毛有效面积约(2cm×2cm),并用乙醇清洗脱毛后的鼠背。
用手术剪和钳子在脱毛处理清洗过的鼠背上制造一块创口(1.0cm×1.0cm),擦去创口流出的血液,立即用复合止血样品粉末平铺在创口上,依次用绷带、纱布包住创口。用数码相机记录各复合止血剂的伤口愈合过程。每隔2-3天换一次药(复合止血剂),观察创口愈合情况。
愈合创口组织学分析:10天后,创口基本愈合,切取伤口处组织,将该组织直接浸入4%多聚甲醛中固定,包埋,切片,分别用苏木精-曙红试剂(H&E)、马森(Masson)、天狼星红(SR)染色,观察各组组织愈合情况。
复合止血剂细胞毒性:选用成纤维细胞L929细胞评估复合止血剂的生物相容性。使用改良杜氏培养液培养纤母细胞,具体为10%牛胎儿血清,2mM左旋谷酰胺,4.5g L–1葡萄糖1%抗生素/抗真菌素溶液。将成纤维细胞置于37℃,5%CO2无菌环境下培养。每两天更换新鲜的培养液直到细胞达到聚集程度。
MTT法评估细胞毒性:将复合止血剂加入24-孔板中,每个孔板接种1mL细胞悬浊液,浓度为2×104cells mL–1,复合止血剂浓度为0-2mg/mL。将100μL MTT溶液注入每个孔板,然后将细胞培养4h。一旦培养完成,去掉上层清液,加入200μL的DMSO,呈现蓝色还原产物甲腊。然后将溶解的溶液转入96孔板中,用酶标仪(570nm)测其吸光度,做三组平行实验。以只加培养液做空白组,加细胞和培养液的做对照组,用于校正细胞存活率。
溶血实验:将80mg的复合止血剂与0.4mL的10%红细胞溶液混合,室温条件下静止1h。取出150μL于96孔板中,用酶标仪(540nm)测其吸光度。分别以水和PBS作为阳性对照和阴性对照。
溶血率(%)=(样品吸收-阴性对照吸收)/(阳性对照吸收-阴性对照吸收)×100%。
实验结果:
铁氧化物/纳米高岭土复合止血剂的制备:经X射线衍射技术鉴定,如图1所示,实施例3、4、8、9所制得的样品羟基氧化铁/纳米高岭土、α-三氧化二铁/纳米高岭土、γ-三氧化二铁/纳米高岭土、四氧化三铁/纳米高岭土中分别为羟基氧化铁、α-三氧化二铁、γ-三氧化二铁、四氧化三铁的特征衍射峰。如图2所示。高岭土保持完整的假片状六方形结构,实施例3中羟基氧化铁为纺锤状形貌,粒径约100nm。实施例4、8、9中的铁氧化物为多面体,小颗粒负载在高岭土片表面和侧面,此外还有部分颗粒在煅烧过程中形成粒径约300nm大颗粒。
止血实验:空白对照组、高岭土以及实施例3、4、8、9所制得的样品羟基氧化铁/纳米高岭土、α-三氧化二铁/纳米高岭土、γ-三氧化二铁/纳米高岭土、四氧化三铁/纳米高岭土的止血时间分别为313±23、227±17、298±14、183±16、212±11、218±15s,与空白对照组相比具有较好的止血效果,且比单独高岭土效果好。
高岭土及实施例5、6、4、7、10所制得不同α-三氧化二铁质量分数的α-三氧化二铁/纳米高岭土复合物的止血时间分别为227±17、158±21、132±13、183±16、216±13、193±9s,相应的α-三氧化二铁质量分数分别为0、15.7%、23.9%、43.6%、49.4%、100%。
创口愈合:高岭土以及实施例3、4、8、9、10所制得的样品羟基氧化铁/纳米高岭土、α-三氧化二铁/纳米高岭土、γ-三氧化二铁/纳米高岭土、四氧化三铁/纳米高岭土、α-三氧化二铁颗粒加入加快了伤口的愈合,减少炎症,促进组织重塑。
细胞毒性:以成纤维细胞为对象,评估各复合止血剂的细胞毒性,高岭土以及实施例3、4、8、9、10所制得的样品羟基氧化铁/纳米高岭土、α-三氧化二铁/纳米高岭土、γ-三氧化二铁/纳米高岭土、四氧化三铁/纳米高岭土、α-三氧化二铁颗粒止血剂对细胞几乎无明显毒性,生物相容性好。
溶血现象:高岭土的溶血率较高,为30%,有溶血现象。实施例3、4、8、9、10所制得的样品羟基氧化铁/纳米高岭土、α-三氧化二铁/纳米高岭土、γ-三氧化二铁/纳米高岭土、四氧化三铁/纳米高岭土、α-三氧化二铁颗粒的溶血率均低于5%,说明没有引起溶血。
以上所述仅为本发明的较佳实例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种含铁氧化物/纳米高岭土复合止血剂,其特征在于:由纳米高岭土和铁氧化物复合组成;
所述铁氧化物的质量百分比含量为15%~45%;
所述铁氧化物为羟基氧化铁、α-三氧化二铁、γ-三氧化二铁或四氧化三铁。
2.根据权利要求1所述的含铁氧化物/纳米高岭土复合止血剂,其特征在于:由铁氧化物负载在纳米高岭土表面构成。
3.权利要求1或2所述铁氧化物/纳米高岭土复合止血剂的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
1)将纳米高岭土与聚合羟基铁离子溶液混合,在体系pH值为3~7、温度为50℃~70℃的条件下反应,得到羟基氧化铁/纳米高岭土复合止血剂;
2)所述羟基氧化铁/纳米高岭土复合止血剂置于空气气氛中,于500~550℃温度煅烧,得到α-三氧化二铁/纳米高岭土复合止血剂;
3)所述α-三氧化二铁/纳米高岭土复合止血剂置于还原性气氛中,于400~450℃温度煅烧,得到四氧化三铁/纳米高岭土复合止血剂;
4)所述四氧化三铁/纳米高岭土复合止血剂置于空气气氛中,于200~250℃温度下煅烧,得到γ-三氧化二铁/纳米高岭土复合止血剂。
4.根据权利要求3所述铁氧化物/纳米高岭土复合止血剂的制备方法,其特征在于:所述纳米高岭土由高岭土经过插层、剥片处理得到。
5.根据权利要求3所述铁氧化物/纳米高岭土复合止血剂的制备方法,其特征在于:所述聚合羟基铁离子溶液通过如下方法制备得到:在40~80℃条件下,将氢氧化钠溶液滴加到氯化铁溶液中后,在室温下陈化12~24h,即得聚合羟基铁离子溶液。
6.根据权利要求3~5任一项所述铁氧化物/纳米高岭土复合止血剂的制备方法,其特征在于:纳米高岭土和聚合羟基铁离子溶液的固液比为(1~3)/50g/mL,所述聚合羟基铁离子溶液的浓度为0.1~0.6M。
7.根据权利要求3~5任一项所述铁氧化物/纳米高岭土复合止血剂的制备方法,其特征在于:步骤1)中,反应时间为24~72h。
8.根据权利要求3所述铁氧化物/纳米高岭土复合止血剂的制备方法,其特征在于:步骤3)中,在氢气/氩气混合气氛中煅烧,氢气体积百分比浓度为5~12%。
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