CN113876996B - 一种医用止血材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种医用止血材料及其制备方法，创造性地将γ型氧化铁用于医用止血材料领域，通过γ型氧化铁与高岭土制备纳米片复合材料，并以甲基丙烯酸缩水甘油酯改性壳聚糖季铵盐为原料与纳米片复合材料为原料制备得到了医用复合止血材料，该止血材料在生物相容性、细胞毒性、溶胀性能和止血性能上都获得了令人满意的结果，并且，当γ型氧化铁的平均粒径为80nm时，各项性能都达到最佳水平。与α型氧化铁相比，γ型氧化铁可以使复合止血材料表现出更为优异的生物相容性。
Description
技术领域
本发明涉及医用材料领域，具体涉及一种医用止血材料及其制备方法。
背景技术
在日常生活、医疗手术等方面，意外性出血的情况时有发生，失控性出血可能导致严重的后果，例如失血性休克，微生物感染，多器官功能衰竭，严重时甚至可能危及生命。所以，及时使用安全有效的止血材料控制出血对于避免严重并发症、降低死亡率等方面至关重要。目前，临床上使用的止血材料大致可以分为三大类，即无机矿石类、多糖类和生物活性成分。而研发具有多种功能的理想止血材料是国内外科研工作者所关注并重视的工作。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明旨在提供一种医用止血材料的制备方法。
一种医用止血材料的制备方法，制备过程包括以下步骤：
制备氧化铁-高岭土复合纳米材料：取高岭土和醋酸钾溶于去离子水中，在35-40℃下放置5-60h得到高岭土纳米材料，然后取氧化铁纳米材料分散于无水乙醇中，得到氧化铁-乙醇分散液，并将高岭土纳米材料分散至氧化铁-乙醇分散液中，搅拌，过滤，将固体产物进行煅烧，得到氧化铁-高岭土复合纳米材料。
制备甲基丙烯酸缩水甘油酯改性壳聚糖季铵盐：取壳聚糖分散在去离子水中，加入冰醋酸，搅拌，将2,3-环氧丙基三甲基氯化铵滴加到壳聚糖溶液中，搅拌，将甲基丙烯酸缩水甘油酯滴加到上述溶液中，避光反应15-20h，离心分离15-30min，上清液用异丙醇沉淀，除去未反应的2,3-环氧丙基三甲基氯化铵，用水溶解，避光条件下透析，冻干待用。
制备医用止血材料：将氧化铁-高岭土复合纳米材料分散于去离子水中，将甲基丙烯酸缩水甘油酯改性壳聚糖季铵盐溶于去离子水中形成溶液，混合两种溶液，将过硫酸铵和四甲基乙二胺加入到混合溶液中，充分搅拌后冻干，用去离子洗涤产物，得到复合止血材料。
优选地，所述氧化铁为γ型氧化铁。
优选地，所述γ型氧化铁纳米材料的平均粒径为80-210nm。
优选地，所述过硫酸铵的浓度为80-120mg/mL。
优选地，所述四甲基乙二胺的浓度为15-30μL/mL。
进一步地，本发明还提供了一种医用止血材料，所述医用止血材料上述任一方法制备而得。
本发明创造性地将γ型氧化铁用于医用止血材料领域，通过γ型氧化铁与高岭土制备纳米片复合材料，并以甲基丙烯酸缩水甘油酯改性壳聚糖季铵盐为原料与纳米片复合材料为原料制备得到了医用复合止血材料，该止血材料在生物相容性、细胞毒性、溶胀性能和止血性能上都获得了令人满意的结果，并且，当γ型氧化铁的平均粒径为80nm时，各项性能都达到最佳水平。与α型氧化铁相比，γ型氧化铁可以使复合止血材料表现出更为优异的生物相容性。
具体实施方式
下面通过具体实施例来验证本发明的技术效果，但是本发明的实施方式不局限于此。
实施例1
制备γ型氧化铁-高岭土复合纳米材料：取10g高岭土和15g醋酸钾溶于去离子水中，在35℃下放置50h得到高岭土纳米材料。然后取3gγ型氧化铁纳米材料(平均粒径50nm)分散于无水乙醇中，得到氧化铁-乙醇分散液，并将高岭土纳米材料分散至氧化铁-乙醇分散液中，搅拌30h，过滤，将固体产物在200℃下煅烧3h，得到γ型氧化铁-高岭土复合纳米材料。
制备甲基丙烯酸缩水甘油酯改性壳聚糖季铵盐：取1g壳聚糖分散在36mL去离子水中，加入180μL冰醋酸，在55℃搅拌30min。将2,3-环氧丙基三甲基氯化铵滴加到壳聚糖溶液中，在55℃下搅拌15h。将甲基丙烯酸缩水甘油酯滴加到上述溶液中，避光反应15h。以10000r/min的速度离心分离15min。上清液用异丙醇沉淀，除去未反应的2,3-环氧丙基三甲基氯化铵。用水溶解，避光条件下于透析三天，冻干待用。
制备复合止血材料：将3gγ型氧化铁-高岭土复合纳米材料分散于10mL去离子水中，将10g甲基丙烯酸缩水甘油酯改性壳聚糖季铵盐溶于10mL去离子水中形成溶液，混合两种溶液，将1mL过硫酸铵(100mg/mL)和1mL四甲基乙二胺(20μL/mL)加入到混合溶液中，充分搅拌后于-20℃下冻干，用去离子洗涤产物，得到复合止血材料。
实施例2
制备γ型氧化铁-高岭土复合纳米材料：取10g高岭土和15g醋酸钾溶于去离子水中，在35℃下放置50h得到高岭土纳米材料。然后取3gγ型氧化铁纳米材料(平均粒径80nm)分散于无水乙醇中，得到氧化铁-乙醇分散液，并将高岭土纳米材料分散至氧化铁-乙醇分散液中，搅拌30h，过滤，将固体产物在200℃下煅烧3h，得到γ型氧化铁-高岭土复合纳米材料。
制备甲基丙烯酸缩水甘油酯改性壳聚糖季铵盐：取1g壳聚糖分散在36mL去离子水中，加入180μL冰醋酸，在55℃搅拌30min。将2,3-环氧丙基三甲基氯化铵滴加到壳聚糖溶液中，在55℃下搅拌15h。将甲基丙烯酸缩水甘油酯滴加到上述溶液中，避光反应15h。以10000r/min的速度离心分离15min。上清液用异丙醇沉淀，除去未反应的2,3-环氧丙基三甲基氯化铵。用水溶解，避光条件下于透析三天，冻干待用。
制备复合止血材料：将3gγ型氧化铁-高岭土复合纳米材料分散于10mL去离子水中，将10g甲基丙烯酸缩水甘油酯改性壳聚糖季铵盐溶于10mL去离子水中形成溶液，混合两种溶液，将1mL过硫酸铵(100mg/mL)和1mL四甲基乙二胺(20μL/mL)加入到混合溶液中，充分搅拌后于-20℃下冻干，用去离子洗涤产物，得到复合止血材料。
实施例3
制备γ型氧化铁-高岭土复合纳米材料：取10g高岭土和15g醋酸钾溶于去离子水中，在35℃下放置50h得到高岭土纳米材料。然后取3gγ型氧化铁纳米材料(平均粒径120nm)分散于无水乙醇中，得到氧化铁-乙醇分散液，并将高岭土纳米材料分散至氧化铁-乙醇分散液中，搅拌30h，过滤，将固体产物在200℃下煅烧3h，得到γ型氧化铁-高岭土复合纳米材料。
制备甲基丙烯酸缩水甘油酯改性壳聚糖季铵盐：取1g壳聚糖分散在36mL去离子水中，加入180μL冰醋酸，在55℃搅拌30min。将2,3-环氧丙基三甲基氯化铵滴加到壳聚糖溶液中，在55℃下搅拌15h。将甲基丙烯酸缩水甘油酯滴加到上述溶液中，避光反应15h。以10000r/min的速度离心分离15min。上清液用异丙醇沉淀，除去未反应的2,3-环氧丙基三甲基氯化铵。用水溶解，避光条件下于透析三天，冻干待用。
制备复合止血材料：将3gγ型氧化铁-高岭土复合纳米材料分散于10mL去离子水中，将10g甲基丙烯酸缩水甘油酯改性壳聚糖季铵盐溶于10mL去离子水中形成溶液，混合两种溶液，将1mL过硫酸铵(100mg/mL)和1mL四甲基乙二胺(20μL/mL)加入到混合溶液中，充分搅拌后于-20℃下冻干，用去离子洗涤产物，得到复合止血材料。
实施例4
制备γ型氧化铁-高岭土复合纳米材料：取10g高岭土和15g醋酸钾溶于去离子水中，在35℃下放置50h得到高岭土纳米材料。然后取3gγ型氧化铁纳米材料(平均粒径170nm)分散于无水乙醇中，得到氧化铁-乙醇分散液，并将高岭土纳米材料分散至氧化铁-乙醇分散液中，搅拌30h，过滤，将固体产物在200℃下煅烧3h，得到γ型氧化铁-高岭土复合纳米材料。
制备甲基丙烯酸缩水甘油酯改性壳聚糖季铵盐：取1g壳聚糖分散在36mL去离子水中，加入180μL冰醋酸，在55℃搅拌30min。将2,3-环氧丙基三甲基氯化铵滴加到壳聚糖溶液中，在55℃下搅拌15h。将甲基丙烯酸缩水甘油酯滴加到上述溶液中，避光反应15h。以10000r/min的速度离心分离15min。上清液用异丙醇沉淀，除去未反应的2,3-环氧丙基三甲基氯化铵。用水溶解，避光条件下于透析三天，冻干待用。
制备复合止血材料：将3gγ型氧化铁-高岭土复合纳米材料分散于10mL去离子水中，将10g甲基丙烯酸缩水甘油酯改性壳聚糖季铵盐溶于10mL去离子水中形成溶液，混合两种溶液，将1mL过硫酸铵(100mg/mL)和1mL四甲基乙二胺(20μL/mL)加入到混合溶液中，充分搅拌后于-20℃下冻干，用去离子洗涤产物，得到复合止血材料。
实施例5
制备γ型氧化铁-高岭土复合纳米材料：取10g高岭土和15g醋酸钾溶于去离子水中，在35℃下放置50h得到高岭土纳米材料。然后取3gγ型氧化铁纳米材料(平均粒径210nm)分散于无水乙醇中，得到氧化铁-乙醇分散液，并将高岭土纳米材料分散至氧化铁-乙醇分散液中，搅拌30h，过滤，将固体产物在200℃下煅烧3h，得到γ型氧化铁-高岭土复合纳米材料。
制备甲基丙烯酸缩水甘油酯改性壳聚糖季铵盐：取1g壳聚糖分散在36mL去离子水中，加入180μL冰醋酸，在55℃搅拌30min。将2,3-环氧丙基三甲基氯化铵滴加到壳聚糖溶液中，在55℃下搅拌15h。将甲基丙烯酸缩水甘油酯滴加到上述溶液中，避光反应15h。以10000r/min的速度离心分离15min。上清液用异丙醇沉淀，除去未反应的2,3-环氧丙基三甲基氯化铵。用水溶解，避光条件下于透析三天，冻干待用。
制备复合止血材料：将3gγ型氧化铁-高岭土复合纳米材料分散于10mL去离子水中，将10g甲基丙烯酸缩水甘油酯改性壳聚糖季铵盐溶于10mL去离子水中形成溶液，混合两种溶液，将1mL过硫酸铵(100mg/mL)和1mL四甲基乙二胺(20μL/mL)加入到混合溶液中，充分搅拌后于-20℃下冻干，用去离子洗涤产物，得到复合止血材料。
对比例1
制备γ型氧化铁-高岭土复合纳米材料：取10g高岭土和15g醋酸钾溶于去离子水中，在35℃下放置50h得到高岭土纳米材料。然后取3gγ型氧化铁纳米材料(平均粒径30nm)分散于无水乙醇中，得到氧化铁-乙醇分散液，并将高岭土纳米材料分散至氧化铁-乙醇分散液中，搅拌30h，过滤，将固体产物在200℃下煅烧3h，得到γ型氧化铁-高岭土复合纳米材料。
制备甲基丙烯酸缩水甘油酯改性壳聚糖季铵盐：取1g壳聚糖分散在36mL去离子水中，加入180μL冰醋酸，在55℃搅拌30min。将2,3-环氧丙基三甲基氯化铵滴加到壳聚糖溶液中，在55℃下搅拌15h。将甲基丙烯酸缩水甘油酯滴加到上述溶液中，避光反应15h。以10000r/min的速度离心分离15min。上清液用异丙醇沉淀，除去未反应的2,3-环氧丙基三甲基氯化铵。用水溶解，避光条件下于透析三天，冻干待用。
制备复合止血材料：将3gγ型氧化铁-高岭土复合纳米材料分散于10mL去离子水中，将10g甲基丙烯酸缩水甘油酯改性壳聚糖季铵盐溶于10mL去离子水中形成溶液，混合两种溶液，将1mL过硫酸铵(100mg/mL)和1mL四甲基乙二胺(20μL/mL)加入到混合溶液中，充分搅拌后于-20℃下冻干，用去离子洗涤产物，得到复合止血材料。
对比例2
制备γ型氧化铁-高岭土复合纳米材料：取10g高岭土和15g醋酸钾溶于去离子水中，在35℃下放置50h得到高岭土纳米材料。然后取3gγ型氧化铁纳米材料(平均粒径300nm)分散于无水乙醇中，得到氧化铁-乙醇分散液，并将高岭土纳米材料分散至氧化铁-乙醇分散液中，搅拌30h，过滤，将固体产物在200℃下煅烧3h，得到γ型氧化铁-高岭土复合纳米材料。
制备甲基丙烯酸缩水甘油酯改性壳聚糖季铵盐：取1g壳聚糖分散在36mL去离子水中，加入180μL冰醋酸，在55℃搅拌30min。将2,3-环氧丙基三甲基氯化铵滴加到壳聚糖溶液中，在55℃下搅拌15h。将甲基丙烯酸缩水甘油酯滴加到上述溶液中，避光反应15h。以10000r/min的速度离心分离15min。上清液用异丙醇沉淀，除去未反应的2,3-环氧丙基三甲基氯化铵。用水溶解，避光条件下于透析三天，冻干待用。
制备复合止血材料：将3gγ型氧化铁-高岭土复合纳米材料分散于10mL去离子水中，将10g甲基丙烯酸缩水甘油酯改性壳聚糖季铵盐溶于10mL去离子水中形成溶液，混合两种溶液，将1mL过硫酸铵(100mg/mL)和1mL四甲基乙二胺(20μL/mL)加入到混合溶液中，充分搅拌后于-20℃下冻干，用去离子洗涤产物，得到复合止血材料。
对比例3
制备α型氧化铁-高岭土复合纳米材料：取10g高岭土和15g醋酸钾溶于去离子水中，在35℃下放置50h得到高岭土纳米材料。然后取3gα型氧化铁纳米材料(平均粒径80nm)分散于无水乙醇中，得到氧化铁-乙醇分散液，并将高岭土纳米材料分散至氧化铁-乙醇分散液中，搅拌30h，过滤，将固体产物在200℃下煅烧3h，得到α型氧化铁-高岭土复合纳米材料。
制备甲基丙烯酸缩水甘油酯改性壳聚糖季铵盐：取1g壳聚糖分散在36mL去离子水中，加入180μL冰醋酸，在55℃搅拌30min。将2,3-环氧丙基三甲基氯化铵滴加到壳聚糖溶液中，在55℃下搅拌15h。将甲基丙烯酸缩水甘油酯滴加到上述溶液中，避光反应15h。以10000r/min的速度离心分离15min。上清液用异丙醇沉淀，除去未反应的2,3-环氧丙基三甲基氯化铵。用水溶解，避光条件下于透析三天，冻干待用。
制备复合止血材料：将3gα型氧化铁-高岭土复合纳米材料分散于10mL去离子水中，将10g甲基丙烯酸缩水甘油酯改性壳聚糖季铵盐溶于10mL去离子水中形成溶液，混合两种溶液，将1mL过硫酸铵(100mg/mL)和1mL四甲基乙二胺(20μL/mL)加入到混合溶液中，充分搅拌后于-20℃下冻干，用去离子洗涤产物，得到复合止血材料。
以下，对复合止血材料的生物相容性、细胞毒性、溶胀性能以及止血性能进行测试，具体方法如下：
生物相容性：通过溶血试验评价各样品的生物相容性，其原理在于：将样品与血液直接接触，测定红细胞膜破裂后释放的血红蛋白量，以检测各样品体外溶血程度。血红蛋白的吸收波长为545nm，可用分光光度计检测其浓度。具体操作步骤如下：
(1)从健康家兔心脏采血100mL，加入2％草酸钾5mL，制成新鲜抗凝血。取抗凝血40mL，加入0.9％氯化钠注射液50mL进行稀释。
(2)取3支硅化试管，一支试管装入试验样品和氯化钠注射液10mL，一支试管空白作为阴性对照组加入氯化钠生理盐水10mL，另外一支试管空白作为阳性对照组分别加入10mL蒸馏水。
(3)所有试管在37℃水浴中恒温30min，分别加入5mL抗凝兔血，并在37℃条件下保温60min。
(4)取试管上层清液，在545nm波长处测定吸光度。每一样品进行三次平行试验并取平均值。
溶血率的计算公式如下：
溶血率(％)＝(试样平均吸光度-阴性组吸光度)/(阳性组吸光度-阴性组吸光度)×100
细胞毒性：将复合止血材料置于浸提液中培养3天，测试细胞的相对生长速率RGR。
溶胀性能实验和止血实验参照现有技术(《壳聚糖基复合止血材料的制备与应用》，黄锦莹)的测试方法。
各样品实验结果如表1所示，其中，溶血率低于1％表示生物相容性合格(√)，3天后细胞相对生长速率RGR大于90％表示细胞毒性合格(√)，溶胀比大于2000％表示溶胀性能合格(√)，止血时间低于80s表示止血性能合格(√)。
表1各样品实验结果
以γ型氧化铁-高岭土复合纳米材料和甲基丙烯酸缩水甘油酯改性壳聚糖季铵盐为原料制备而得的复合止血材料，在生物相容性、细胞毒性、溶胀性能和止血性能上都获得了令人满意的结果，并且，当γ型氧化铁的平均粒径为80nm时，各项性能都达到最佳水平。与α型氧化铁相比，γ型氧化铁可以使复合止血材料表现出更为优异的生物相容性。值得一提的是，本发明的部分实验步骤及性能测试方法取自现有技术(《壳聚糖基复合止血材料的制备与应用》，黄锦莹)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种医用止血材料的制备方法，其特征在于，制备过程包括以下步骤：
制备氧化铁-高岭土复合纳米材料：取高岭土和醋酸钾溶于去离子水中，在35-40℃下放置5-60h得到高岭土纳米材料，然后取氧化铁纳米材料分散于无水乙醇中，得到氧化铁-乙醇分散液，并将高岭土纳米材料分散至氧化铁-乙醇分散液中，搅拌，过滤，将固体产物进行煅烧，得到氧化铁-高岭土复合纳米材料；
制备甲基丙烯酸缩水甘油酯改性壳聚糖季铵盐：取壳聚糖分散在去离子水中，加入冰醋酸，搅拌，将2,3-环氧丙基三甲基氯化铵滴加到壳聚糖溶液中，搅拌，将甲基丙烯酸缩水甘油酯滴加到上述溶液中，避光反应15-20h，离心分离15-30min，上清液用异丙醇沉淀，除去未反应的2,3-环氧丙基三甲基氯化铵，用水溶解，避光条件下透析，冻干待用；
制备医用止血材料：将氧化铁-高岭土复合纳米材料分散于去离子水中，将甲基丙烯酸缩水甘油酯改性壳聚糖季铵盐溶于去离子水中形成溶液，混合两种溶液，将过硫酸铵和四甲基乙二胺加入到混合溶液中，充分搅拌后冻干，用去离子洗涤产物，得到复合止血材料。
2.一种如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述氧化铁为γ型氧化铁。
3.一种如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述γ型氧化铁纳米材料的平均粒径为80-210nm。
4.一种如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述过硫酸铵的浓度为80-120mg/mL。
5.一种如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述四甲基乙二胺的浓度为15-30μL/mL。
6.一种医用止血材料，其特征在于：所述医用止血材料由权利要求1-5中任一项所述方法制备而得。
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