CN114939185A - 一种阳离子化多糖多酚复合止血涂层的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阳离子化多糖多酚复合止血涂层的制备方法，步骤为：1)用氨基醚化剂接枝改性不带电多糖，得到具有一定正电荷的阳离子化多糖，其中氨基醚化剂的接枝量控制在10％～55％；2)将步骤1)得到的阳离子化多糖配制成低浓度水溶液，并与多酚的水溶液混合得到共混溶液，所述的共混溶液中阳离子化多糖的浓度为1～3mg/mL，且阳离子化多糖与多酚的质量比为大于2:1；3)将步骤2)得到的共混溶液对吸液性基基材浸泡或喷涂，然后对吸液性基材进行干燥，制备得到表面负载阳离子化多糖多酚复合物涂层的止血材料。

Description

一种阳离子化多糖多酚复合止血涂层的制备方法
技术领域
本发明医用止血材料领域，涉及一种阳离子化多糖多酚复合止血涂层的制备方法。
背景技术
不可控的大出血是战争、交通事故、自然灾害和手术过程中伤者死亡的主要原因，对于临床救援而言，止血具有十分重要的意义。一般而言人体自身的凝血机制可以应对一些轻微的出血情况，对于紧急的大出血情况，仍需借助止血材料来实现止血。传统的止血材料，如医用纱布、缝合线等，广泛地被用于临床或急救中的止血，但是这些止血材料往往会存在止血效率低、止血速度慢、应用场景有限、易造成二次伤害等缺点。因此，开发安全高效、生物相容性好的新型止血材料具有重要意义。多糖和多酚均是自然界中含量非常丰富的可再生资源，由于具有生物相容性好、生物毒性低、可生物降解等优点，二者被广泛地应用在生物医用材料领域。据相关报道，带有阳离子的物质可以与血液中的相关成分(血小板、血红细胞等)发生相互作用进而促进凝血，但是当阳离子物质的正电荷密度过高时会对凝血过程相关酶(凝血因子)的活性造成影响，干扰正常的凝血级联反应，不利于凝血(HEQ,et al.Journal of Biomaterials Applications,2013,27(8):1032-1045；Wen J,etal.Biomaterials,2016,86:42-55.)。基于上述背景，通过对不带电多糖进行阳离子化，使其具有一定的正电荷，以提高其止血能力，然后将阳离子化多糖与多酚进行复合使用以进一步调控正电荷密度并制备止血材料，这一新技术可以实现促进血液成分聚集、并不干扰凝血级联反应。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种阳离子化多糖多酚复合止血涂层的制备方法。
本发明具体提供了如下的技术方案：一种阳离子化多糖多酚复合止血涂层的制备方法，其应用步骤为：
1)用氨基醚化剂接枝改性不带电多糖，得到具有一定正电荷的阳离子化多糖，其中氨基醚化剂的接枝量控制在10％～55％；
2)将步骤1)得到的阳离子化多糖配制成低浓度水溶液，并与多酚的水溶液混合得到共混溶液，所述的共混溶液中阳离子化多糖的浓度为1～3mg/mL，且阳离子化多糖与多酚的质量比为大于2:1；
3)将步骤2)得到的共混溶液对吸液性基材浸泡或喷涂，然后对改性后的吸液性基材进行干燥，制备得到表面负载阳离子化多糖多酚复合涂层的止血材料。
进一步，步骤3)所述的吸液性基材为高分子材料颗粒、纤维敷料、海绵，所述的高分子材料为明胶、壳聚糖、海藻酸盐、淀粉、聚乙烯醇、纤维素的一种或多种组合。
进一步，步骤2)所述的共混溶液中阳离子化多糖与多酚的质量比为2～15:1。
进一步，步骤2)所述的多酚为单宁酸、表没食子儿茶素、杨梅素、木犀草素、原花青素、葡萄多酚、漆黄素的一种或多种组合。
进一步，步骤2)所述的多酚为单宁酸和原花青素。
进一步，步骤1)所述的不带电多糖为支链淀粉、羟乙基淀粉、羟乙基纤维素、葡聚糖或羟丙基纤维素。
进一步，步骤1)所述的不带电多糖为支链淀粉或葡聚糖。
进一步，步骤1)所述的氨基醚化剂为2-氯乙基二乙胺、N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐、3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵和2,3-环氧丙基三甲基氯化铵的一种或多种组合，氨基醚化剂的接枝量控制在10％～35％。
进一步，步骤1)所述的氨基醚化剂为3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵和2,3-环氧丙基三甲基氯化铵的一种，氨基醚化剂的接枝量控制在15％～30％。
本发明的有益效果在于：
1)涂层实现了止血促凝的同时不影响凝血相关酶的活性
在不带电多糖上接枝氨基醚化剂可赋予多糖以正电荷，一方面正电荷可以通过黏附血细胞、血小板等成分来加速凝血过程，但是另一方面，过高的正电荷密度会对凝血途径造成干扰，影响正常凝血。本发明通过将阳离子化多糖与多酚进行复合制备阳离子化多糖多酚复合体可以实现对正电荷的简易调控，进而能够简单高效的制备止血材料，即阳离子多糖与多酚复合涂层中适量的正电荷有利于促进血液成分的聚集/黏附，但是不会影响血液中凝血相关酶的活性。
2)提供了一种安全有效的止血/促凝血涂层的构建方法
阳离子化多糖多酚复合物本体存在着易溶解、强度低、难成型等缺点，不适合直接进行止血应用，本发明通过将阳离子化多糖多酚复合物作为涂层的方法，对吸液性基材进行改性，制备了不同形式的止血材料，提供了一种止血/促凝血涂层的构建方法。并且，在涂层离开吸液性基材后，并不表现出强烈促凝血效果，即干燥基材在负载了阳离子化多糖多酚复合涂层后，一起接触血液，才会表现出促凝血/止血效果，但该涂层虽会溶解、释放进入血液(即在动物、人体止血场景有进入血管内风险)，但并不会单独造成血栓隐患，这一特性是和凝血酶等生物促凝剂不同的，因此本发明构建的止血涂层具有很高的体内应用安全性。
具体实施方式
下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1
1)取1.8g氢氧化钠(NaOH)溶解于10mL去离子水，取6g 2,3-环氧丙基三甲基氯化铵(GTA)溶解于40mL去离子水，二者混合后备用；称取6g支链淀粉加入到200mL去离子水中配制成分散液，然后加入NaOH与GTA的混合溶液，加完后，25℃下搅拌反应24h。反应结束后，用1000Da透析袋透析两天，冻干，得到阳离子化淀粉(QS)，其中GTA的接枝量为28％。
2)将30mg QS溶于10mL去离子水中，将30mg单宁酸(TA)溶于10mL去离子水中，然后将QS溶液与TA溶液以9:1的体积比混合均匀，混匀后得到QS/TA共混溶液(QS与TA质量比为9:1)，记为QST-1。
3)取10mL的QST-1溶液，将7.5cm×7.5cm的四层医用纱布放入其中浸泡3min，浸泡完成后取出纱布，25℃下风干24h，得到负载QS/TA复合物的改性纱布X1。
实施例2
取实施例1中得到的QST-1溶液10mL，将2cm×3cm的聚乙烯醇海绵块浸入其中3min，浸泡完成后取出海绵块，25℃下风干24h，得到负载QS/TA复合物的改性聚乙烯醇海绵X2。
实施例3
取实施例1中得到的QST-1溶液QST-1溶液取10mL，加入400mg玉米淀粉颗粒(多孔淀粉微球，球约10-20微米尺寸，孔径约1-3微米)，搅拌3min，搅拌完成后在3000rpm下离心2min，将得到的粉末样品冻干即可得到负载QS/TA复合物的改性淀粉微球X3。
实施例4
1)取1.8g氢氧化钠(NaOH)溶解于10mL去离子水，取6g 2,3-环氧丙基三甲基氯化铵(GTA)溶解于20mL去离子水，二者混合后备用；称取6g葡聚糖溶于200mL去离子水中，然后加入NaOH与GTA的混合溶液，加完后，25℃下搅拌反应24h。反应结束后，用1000Da透析袋透析两天，冻干，得到阳离子化葡聚糖QD，其中GTA的接枝量为17％。
2)将30mg QD溶于10mL去离子水中，将30mg单宁酸(TA)溶于10mL去离子水中，然后将QD溶液与TA溶液以7:3的体积比混合均匀，混匀后静置，得到QD/TA共混溶液(QD与TA质量比为7:3)，记为QDT-1。
3)取10mL的QDT-1溶液，将7.5cm×7.5cm的四层医用纱布放入其中浸泡3min，浸泡完成后取出纱布，25℃下风干24h，得到负载QD/TA复合物的改性纱布X4。
实施例5
1)同实施例1步骤1)。
2)将30mg QS溶于10mL去离子水中，将30mg原花青素(PC)溶于10mL去离子水中，然后将QS溶液与PC溶液以7:3的体积比混合均匀，混匀后得到QS/PC共混溶液(QS与PC质量比为7:3)，记为QSP-1。
3)取10mL的QSP-1溶液，将7.5cm×7.5cm的四层医用纱布放入其中浸泡3min，浸泡完成后取出纱布，25℃下风干24h，得到负载QS/PC复合物的改性纱布X5。
对比例1
取实施例1中的阳离子化淀粉(QS)30mg，将其溶于10mL去离子水中，将7.5cm×7.5cm的四层医用纱布放入其中浸泡3min，浸泡完成后取出纱布，25℃下风干24h，得到仅负载QS涂层的改性纱布Y1。
对比例2
取30mg单宁酸(TA)，将其溶于10mL去离子水中，将7.5cm×7.5cm的四层医用纱布放入其中浸泡3min，浸泡完成后取出纱布，25℃下风干24h，得到仅负载TA涂层的改性纱布Y2。
对比例3
1)称取实施例1中的阳离子化淀粉(QS)30mg，将其溶于10mL去离子水中，取30mg单宁酸(TA)溶于10mL去离子水中，然后将QS溶液与TA溶液以3:7的体积比混合均匀，混匀后得到QS/TA共混溶液(QS与TA质量比为3:7)，记为QST-3。
2)取10mL的QST-3溶液，将7.5cm×7.5cm的四层医用纱布放入其中浸泡3min，浸泡完成后取出纱布，25℃下风干24h，得到负载QS/TA复合物的改性纱布Y3。
对比例4
1)称取实施例1中的阳离子化淀粉(QS)30mg，将其溶于10mL去离子水中，取30mg单宁酸(TA)溶于10mL去离子水中，然后将QS溶液与TA溶液以5:5的体积比混合均匀，混匀后得到QS/TA共混溶液(QS与TA质量比为1:1)，记为QST-4。
2)取10mL的QST-4溶液，将2cm×3cm的聚乙烯醇海绵块浸入其中3min，浸泡完成后取出海绵块，25℃下风干24h，得到负载QS/TA复合物的改性聚乙烯醇海绵Y4。
对比例5
1)称取实施例1中的阳离子化淀粉(QS)50mg，将其溶于10mL去离子水中，取50mg单宁酸(TA)溶于10mL去离子水中，然后将QS溶液与TA溶液以9:1的体积比混合均匀，混匀后得到QS/TA共混溶液((QS与TA质量比为9:1，QS浓度为4.5mg/mL)，记为QST-5。
2)取10mL的QST-5溶液，将7.5cm×7.5cm的四层医用纱布放入其中浸泡3min，浸泡完成后取出纱布，25℃下风干24h，得到负载QS/TA复合物的改性纱布Y5。
对比例6
1)取实施例1中的QS 600mg溶于30mL去离子水，然后将1.2g的玉米淀粉颗粒(多孔淀粉微球，球约10-20微米尺寸，孔径约1-3微米)加入到QS溶液中，在25℃下搅拌30min后将混合溶液离心(10000rpm，5min)得到沉淀物1，将沉淀物1使用去离子水洗涤后得到组装体1(MQ)。
2)将1.2g TA溶于25mL去离子水中，将组装体1分散于5mL去离子水中，加入到TA溶液中，在25℃下搅拌30min后将混合溶液离心(10000rpm，5min)得到沉淀物2，将沉淀物2使用去离子水洗涤后得到组装体2(MQT)。
3)将QS 600mg溶于25mL去离子水中，将组装体2分散于5mL去离子水中，加入到QS溶液中，在25℃下搅拌30min后将混合溶液离心(10000rpm，5min)得到沉淀物3，将沉淀物3使用去离子水洗涤后得到组装体3(MQTQ)。
4)将1.2g TA溶于25mL去离子水中，将组装体3分散于5mL去离子水中，加入到TA溶液中，在25℃下搅拌30min后将混合溶液离心(10000rpm，5min)得到沉淀物4，将沉淀物4使用去离子水洗涤后得到组装体4(MQTQT)，将组装体4冻干即可得到具有四层的层层交替组装QS/TA涂层改性的淀粉颗粒，即为Y6。
经元素分析测定得Y7样品中QS与TA的负载量分别约为70mg/g和140mg/g(QS和TA的质量比为1:2)。
对比例7
取实施例1中的改性纱布样品X1 50mg，将其置于2mL离心管中，加入1mL的生理盐水浸泡样品，然后将其放在37℃下浸提3h，得到浸提液，得到对照样品，命名为Y7。
对比例8
根据纱布吸液倍数(4.56g/g)和QS/TA复合溶液的浓度可以计算得出实施例1中的改性纱布样品X1上QS与TA的理论负载量分别为15mg/g和1.7mg/g，根据理论负载量直接称取15mg QS和1.7mg TA直接溶于2mL葡萄糖注射液，得到对照样品，命名为Y8。
测试例1
制备的阳离子化多糖多酚复合涂层改性的止血材料X1～X4，对比例Y1～Y8，未进行改性的医用纱布、聚乙烯醇海绵、玉米淀粉颗粒(多孔淀粉微球)、生理盐水和葡萄糖注射液进行体外凝血效果对比实验。测试方法：
①对于负载涂层的改性样品(X1～X4，Y1～Y6)——称取5mg样品放到2mL离心管中，再向其中加入100μL的新鲜抗凝血，然后迅速加入10μL的CaCl2溶液(0.2M)，在37℃下孵育5min。孵育完成后将离心管中全部物体都转移到盛满水的10mL离心管中，继续孵育3min，3min后吸取100μL用酶联免疫检测仪测试545nm处的吸光度。
②对于浸提液样品Y7——取20μL的浸提液置于2mL离心管中，加入20μL新鲜的抗凝全血，然后快速地加入2μL CaCl2溶液(0.2M)并放到37℃水浴中孵育5min。其余测试步骤同①。(选用20μL浸提液和20μL抗凝全血进行测试是为与①中材料/血液比例相对应)
③对于Y8样品——取10μL的溶液置于2mL离心管中，加入100μL新鲜的抗凝全血，然后快速地加入10μL CaCl2溶液(0.2M)并放到37℃水浴中孵育5min。其余测试步骤同①。(选用10μL浸提液和100μL抗凝全血进行测试是为与①中材料/血液比例相对应)
最后通过以下公式来计算凝血指数(BCI)。
BCI％＝(Abs样品/Abs空白)×100％...................式
式中：Abs样品是实验组在545nm处的吸光度；Abs空白是空白组在545nm处的吸光度。实施例及对比例的BCI指数如表1所示：
表1体外凝血指数测试结果
Figure BDA0003651409120000071
体外凝血指数BCI是表征材料体外促凝血性能、筛选止血材料的重要指标，一般而言BCI值越小，表明材料的体外促凝血性能越好。
从表1可以看出，本发明实施例1～4得到的止血材料X1～X4的BCI指数明显低于对比例Y1～Y7以及未改性的医用纱布、市售明胶海绵和淀粉颗粒，这证明了采用本发明的制备方法，可以得到止血性能增强的止血材料。
对比例1)是制备步骤3)中，使用单一组分的阳离子淀粉对医用纱布进行改性得到Y1，Y1的BCI结果表明改性纱布的止血性能没有改善，如表1所示。因此说明当纱布上只负载阳离子淀粉时(没有单宁酸组分)，其正电荷密度过高，影响了血液中凝血相关酶的活性，干扰了内源性凝血途径以至于无法有效的提高材料的止血性能。
对比例2)是制备步骤3)中，使用单一组分的单宁酸对医用纱布进行改性得到Y2，Y2的BCI结果表明改性纱布的止血性能没有改善，如表1所示。因此说明当纱布上只负载单宁酸时(没有阳离子淀粉组分)，其正电荷不足，不能充分促进血液成分的聚集/黏附，以至于无法有效的提高材料的止血性能。
对比例3)和对比例4)是制备步骤3)中，使用阳离子淀粉与单宁酸以不合适比例(阳离子淀粉和单宁酸的质量分别是3:7和1:1，小于本发明请求保护的质量比范围2:1)进行复合，再使用复合物对医用纱布和聚乙烯醇海绵进行改性得到Y3和Y4，Y3和Y4的BCI结果表明改性纱布和改性聚乙烯醇海绵的止血性能没有改善，如表1所示。因此说明当复合物中的阳离子淀粉与单宁酸的复合比例不合适时，阳离子淀粉的正电荷被过度屏蔽，其正电荷不足，不能充分促进血液成分的聚集/黏附，以至于无法有效的提高材料的止血性能。
对比例5)是制备步骤3)中，使用较高浓度的阳离子淀粉(大于4mg/mL)与单宁酸进行复合，再使用复合物对医用纱布进行改性得到的Y5，Y5的BCI结果表明改性纱布的止血性能没有改善，如表1所示。因此说明当复合物中阳离子淀粉的浓度过高时，无法有效的提高材料的止血性能。
对比例6)是采用参考文献(LIU J Y,et al.Advanced Science,2020,7(22):2002243)使用层层组装方法制备的QS/TA复合物涂层改性淀粉颗粒Y6，与未改性淀粉颗粒相比，Y6的BCI结果表明改性淀粉颗粒的止血性能改善幅度很低。另外，通过该层层组装方法制备改性淀粉颗粒，所需阳离子淀粉与单宁酸的浓度高、原料用量大，且过程繁琐复杂、需要多步反应。因此说明使用本专利的方案制备改性淀粉颗粒比该层层组装方案制备改性淀粉颗粒好。
对比例7)是本发明实施例1得到的X1进行生理盐水浸提制备的浸提液，如表1所示，对比例Y7的BCI指数与生理盐水无明显差异，由此说明X1的浸提液无明显促凝性能，说明QST-1涂层离开吸液性基材以后，并不表现出强烈促凝血效果，该涂层在生理条件下虽可能会进入血液(即在动物、人体止血场景有进入血管内风险)，但并不会造成血栓隐患，该涂层具有很高的体内运用安全性。
对比例8)是直接用QS和TA浸泡纱布，从表1中可以看出，对比例Y8的BCI指数与葡萄糖注射液无明显差异，BCI结果表明复合物无明显促凝性能。说明当复合物涂层QST-1脱离基材、单独使用时，其不能促进血液凝固，即阳离子化多糖多酚复合涂层需要与基材一起接触血液才可表现出促凝血/止血效果。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (9)

1.一种阳离子化多糖多酚复合止血涂层的制备方法，其特征在于，其应用步骤为：
1)用氨基醚化剂接枝改性不带电多糖，得到具有一定正电荷的阳离子化多糖，其中氨基醚化剂的接枝量控制在10％～55％；
2)将步骤1)得到的阳离子化多糖配制成低浓度水溶液，并与多酚的水溶液混合得到共混溶液，所述的共混溶液中阳离子化多糖的浓度为1～3mg/mL，且阳离子化多糖与多酚的质量比为大于2:1；
3)将步骤2)得到的共混溶液对吸液性基材浸泡或喷涂，然后对改性后的吸液性基材进行干燥，制备得到表面负载阳离子化多糖多酚复合涂层的止血材料。
2.根据权利要求1所述的一种阳离子化多糖多酚复合止血涂层的制备方法，其特征在于，步骤3)所述的吸液性基材为高分子材料颗粒、纤维敷料、海绵，所述的高分子材料为明胶、壳聚糖、海藻酸盐、淀粉、聚乙烯醇、纤维素的一种或多种组合。
3.根据权利要求1所述的一种阳离子化多糖多酚复合止血涂层的制备方法，其特征在于，步骤2)所述的共混溶液中阳离子化多糖与多酚的质量比为2～15:1。
4.根据权利要求1所述的一种阳离子化多糖多酚复合止血涂层的制备方法，其特征在于，步骤2)所述的多酚为单宁酸、表没食子儿茶素、杨梅素、木犀草素、原花青素、葡萄多酚、漆黄素的一种或多种组合。
5.根据权利要求1所述的一种阳离子化多糖多酚复合止血涂层的制备方法，其特征在于，步骤2)所述的多酚为单宁酸和原花青素。
6.根据权利要求1所述的一种阳离子化多糖多酚复合止血涂层的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的不带电多糖为支链淀粉、羟乙基淀粉、羟乙基纤维素、葡聚糖或羟丙基纤维素。
7.根据权利要求1所述的一种阳离子化多糖多酚复合止血涂层的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的不带电多糖为支链淀粉或葡聚糖。
8.根据权利要求1所述的一种阳离子化多糖多酚复合止血涂层的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的氨基醚化剂为2-氯乙基二乙胺、N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐、3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵和2,3-环氧丙基三甲基氯化铵的一种或多种组合，氨基醚化剂的接枝量控制在10％～35％。
9.根据权利要求1所述的一种阳离子化多糖多酚复合止血涂层的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的氨基醚化剂为3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵和2,3-环氧丙基三甲基氯化铵的一种，氨基醚化剂的接枝量控制在15％～30％。
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