CN104208760A - 一种铜离子介导的具有原位催化no释放功能的抗凝血涂层制备方法 - Google Patents
一种铜离子介导的具有原位催化no释放功能的抗凝血涂层制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种铜离子介导的具有原位催化NO释放功能的抗凝血涂层制备方法。其步骤包括配置酸性的缓冲溶液，并向其中加入一定浓度的具有邻酚结构的化合物和具有氨基或巯基的化合物以及铜离子可溶盐。本发明方法具有操作简单、反应条件温和易行的优点，制备的涂层材料中具有多氨基或巯基的化合物组分单元含量可控，铜离子加载量易于调控的优点。采用本发明方法制得的改性涂层具有与基底材料优异的黏附性，并通过涂层中的铜离子与血液作用，可原位催化血液中的NO供体分子持续分解释放NO分子，从而实现抑制血小板激活和聚集，抑制平滑肌细胞增殖与迁移及保护血管内皮层的功能。
Description
技术领域
本发明涉及生物医学工程功能材料，尤其是具有优异抗凝血材料制备技术领域。
背景技术
心血管材料植入人体之后，血浆蛋白首先会在材料表面粘附，其中粘附的纤维蛋白原、von Willebrand因子等继而引发血小板在材料表面的附着和激活，并释放出各种凝血因子，进而形成血栓。所以血液接触类材料，如血管支架、人造血管、人工心脏瓣膜、下腔静脉滤器等的抗凝血问题是生物材料领域研究的永久性课题。研制出具有优异抗凝血性能的材料也是血液接触类材料长期稳定服役的基本要求与目标。在人体内皮细胞分泌的众多功能因子中，内皮衍生舒张因子一氧化氮(NO)是及其重要的信使分子和效应因子。研究表明，NO在人体中发挥着极其重要的生物学功能，如维持正常血管血压、舒张血管、抑制血小板的激活和聚集，抑制平滑肌的粘附和增生等功能，进而产生抑制血栓形成功效。目前，已有的研究显示通过制备NO供体型材料或者将NO供体型材料涂覆、固定在生物材料表面，能显著改善心血管材料的抗凝血性能。然而NO供体型材料由于NO供体分子的储存量有限，特别是应用于血管支架表面的NO供体型材料的涂层厚度受到制约，使得NO会在1-2天内释放完全，限制了其在抗凝血器械方面的实际应用。血液中含有大量的内源性NO供体(RSNO)，新型的NO再生型材料即可通过利用存在于血液循环中的内源性RSNO作为NO供体来源，因此，原位催化NO再生也成为一种新型的抗凝血材料构建模型。近年的研究表明，Cu2+在具有还原剂GSH存在的情况下，具有很强的催化RSNO供体释放NO的功能，因而如何实现铜及其离子长期负载在血液接触类材料表面，也成为当下的一个研究热点。现有的负载铜离子的方法包括提拉法、浸涂法和离子交换法等，这些方法中有的制备工艺复杂，尤其是铜离子的负载量很难有效控制。多酚类化合物由于其具有邻酚羟基官能团，与基底材料存在相互作用力，在粘附化学领域被广泛研究。此外，多酚可以与含有氨基或巯基的化合物发生化学交联，并且能在多种金属、无机材料和聚合物表面沉积形成含邻酚基团的聚合薄膜。此外，近年研究表明二价铜离子可以与多酚组分形成络合物或形成纳米铜颗粒，这也为铜及其离子的表面负载提供了可行性。因此探索一种便捷有效的工艺方法，使以多酚类与多氨基或巯基化合物化学交联并掺入铜及其离子的模式制备改性涂层得以实现，有很大的研究价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种铜离子介导的具有原位催化NO释放功能的抗凝血涂层制备方法，采用多酚类化合物与含有多氨基或者多巯基类化合物进行化学交联并负载铜及其离子的模式制备改性涂层，并使之具有操作简单、成本较低，普适性广的优点。
本发明一种铜离子介导的具有原位催化NO释放功能的抗凝血涂层制备方法，包括如下步骤：
1.将需要改性修饰的基底材料进行抛光、清洗、干燥；
2.将A步骤所得样品放置于pH＝4-7的缓冲体系(乙酸-乙酸盐缓冲液、Tris-HCl(三羟甲基氨基甲烷)缓冲液等)中，然后向体系中加入浓度为0.01mg/ml-10mg/ml的具有邻酚结构的化合物、浓度为0.01mg/ml-10mg/ml的含有多氨基或巯基的化合物和浓度为0.01-5mg/ml的含有铜离子的化合物溶液，在10-30℃下，反应0.5-24h；
3.对B步骤所得样品，去离子水浸没，超声清洗3次，每次5min，然后在N2条件下干燥，即得目标材料。
采用本发明方法，通过三组分(多酚、氨基或巯基化合物及铜离子)交联的方式制备改性涂层将铜及其离子组装到血液接触类材料表面，一方面通过控制铜离子的装载量，控制NO的释放速度，另一方面可以获得长效的NO持续释放，具有很高的研究和应用价值。多酚类化合物较容易被氧化脱氢，其结构中的邻苯二酚易转化成邻苯二醌结构，该结构可进一步与含有氨基或巯基的化合物发生迈克尔加成反应和希夫碱反应，因此将多酚类化合物与分子结构中含两个或两个以上氨基或巯基的化合物反应，能在材料表面形成聚合交联涂层。另一方面，多酚类物质与铜之间会发生相互作用，会以螯合铜及纳米铜粒子的形式存在于涂层中，与血液外界环境接触，铜缓慢溶蚀并以不同离子价态循环存在于血液环境，可催化分解人体内源性NO供体，发挥持续催化释放NO的功能。该抗凝血涂层材料中的多酚类化合物除了与氨基等形成交联薄膜，剩余的多酚化合物还具有优异的抗氧化性和清除氧自由基的能力，对心脑血管具有保护作用。多酚类化合物的分子结构中含有大量的邻位酚羟基，因此涂层中这些邻位酚羟基可与金属形成稳定螯合作用，多酚交联涂层能在金属表面形成较稳定的结合，该交联聚合涂层还能通过分子间疏水相互作用和氢键作用与陶瓷生物材料、高分子生物材料形成较稳定的结合，这样的涂层与各类生物材料基底具有优良的结合力。因此，该涂层可广泛地应用于几乎所有的生物材料表面。
采用本发明方法制备的新型抗凝血材料表面，具有优异的催化人体内源性NO供体释放NO的能力，能有效的抑制血小板在材料表面的激活和聚集，发挥较好的抗凝血功能。
与现有技术相比，本发明的有益之处在于：
1)传统的抗凝生物分子(如肝素、水蛭素、比伐卢定)，无论是以共价固定还是静电组装到材料表面，都必须依赖分子的尺寸、构象、活性以及其在材料表面发挥抗凝作用的稳定性及持久性。生物分子一旦在服役过程中失活或大量丢失，便不能有效发挥其生物学功能。本发明利用NO信号分子的功能，其发挥功用的途径不受上述生物分子受限条件的影响；
2)传统的NO供体型材料表面，由于是将NO供体型材料涂覆或者固定在生物材料的表面，受到涂层厚度的制约，NO供体型材料的NO储存量有限，这也意味着NO的持续释放受到限制，NO初期释放速率过快等因素也会引发负面的病理状况。本方法通过化学交联制备的含有铜离子的涂层，可以原位催化血液中的NO供体持续稳定地释放NO分子，抑制血小板的激活和聚集，抑制内膜增生；
3)常规NO催化型材料，由于催化物质含量及稳定性难以控制的问题，难以实现安全有效的抑制血小板激活和内膜增生的NO浓度。本发明通过化学交联，将铜掺入在多酚与氨基类物质共聚的改性涂层内，调控工艺参数，可以实现合理含量的铜的掺入，确保了安全的NO的释放效率和合理的释放浓度，发挥其生物学功能。
4)本发明所需制备的涂层通常低于50nm，所得涂层均匀，制备涂层所需原料投入很少，原料掺入量易于调控，该涂层可以在多种材料表面进行修饰。与传统的抗凝涂层技术相比，操作简单，成本较低，普适性广。
5)本发明材料中涉及的多酚类组分，均具有优异的抗氧化性，具有清除血管中氧自由基的能力，对血管具有保护作用，通过与催化NO释放的组分共聚，既能获得良好的抗凝血性能，又能获得良好的血管内皮层修复性能。
附图说明
下面结合附图和实施案例对本发明作进一步的详细说明。
图1是本发明所制备的EGCG、胶原与铜涂覆的)硅片表面的原子力显微镜(Atomic Force Microscope，AFM)结果，图中可以看出该工艺条件下制备薄膜紧致，表面富含铜的纳米颗粒。
图2是用本发明制备的基于多酚与铜离子介导的新型NO原位催化诱导的抗凝血材料与新鲜人富血小板血浆接触培养30min的扫描电镜照片。铜组装在涂层修饰的316L医用不锈钢表面(316L SS)，图中，Co(Col/EGCG/CuCl2)：表没食子儿茶素没食子酸酯与胶原共聚掺入涂层修饰的316L SS；供体(Donor)：血浆中添加S-亚硝基-N-乙酰基-DL-青霉胺(S-Nitroso-N-acetyl-DL-penicillamine，SNAP,)，模拟人血液中的内源性NO供体环境；NO-donor：血浆中未添加SNAP，作为无催化底物的对照。左图为不添加供体组，右为添加供体组。
图3是不锈钢表面制备的薄膜的X射线光电子能谱(XPS)全谱结果(图中，SS：不锈钢，SS-C-CA:不锈钢表面组装了铜、胶原与邻苯二酚的涂层，SS-C-E：不锈钢表面组装了铜、胶原与EGCG的涂层)。由结果可以看出，铜已经成功的组装在材料表面。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的实施作进一步的描述。
在实际实施中：
所述具有多酚结构的化合物为多巴胺、没食子酸、表没食子儿茶素没食子酸酯EGCG、表儿茶素没食子酸酯ECG、表儿茶素EC、表没食子儿茶素EGC、邻苯二酚、单宁酸等的一种。
所述具有多氨基或巯基的化合物为述具有含多氨基或巯基的化合物为胶原蛋白、壳聚糖、己二胺、丁二胺、碱性氨基酸、聚乙烯亚胺、多聚赖氨酸和小分子巯基化合物(谷胱甘肽、半胱氨酸等)的一种。
含有铜离子的化合物为氯化铜CuCl2、硫酸铜CuSO4、醋酸铜(CH3COO)2Cu等可溶易铜盐中的一种。
基底材料可为金属基生物材料、陶瓷基生物材料、高分子基生物材料。所述基底材料可为金属基生物材料(生物医用金属材料-不锈钢、钴基合金、钛及其合金、镁及其合金、纯铁等)、陶瓷基生物材料(医用无机材料与薄膜-TiO2、各向同性热解碳LTIC、羟基磷灰石、金刚石及类金刚石等)、高分子基生物材料(涤纶PET、聚四氟乙烯PTFE、聚氨酯PU、聚甲醛POM、硅橡胶、聚乳酸PLA和乙交酯-丙交酯共聚物PLGA，聚三亚甲基碳酸酯PTMC、聚己内酯PCL)。
在以下实施例中，基体以外的化学试剂除特别声明的外均为化学纯。
实施例1
一种铜离子介导的具有原位催化NO释放功能的抗凝血涂层制备方法，由如下步骤获得：
A、将需要改性修饰的医用不锈钢材料进行抛光、清洗、干燥；
B、将A步骤所得样品放置于pH＝4的缓冲体系(乙酸-乙酸盐缓冲液)，然后向体系中加入浓度为0.01mg/ml的多巴胺、浓度为0.01mg/ml的胶原蛋白和浓度为0.01mg/ml的CuCl2溶液，在10℃下，反应0.5h；
C、对B步骤所得样品，去离子水浸没，超声清洗3次，每次5min，然后在N2条件下干燥，即得目标材料。
实施例2
一种铜离子介导的具有原位催化NO释放功能的抗凝血涂层制备方法，由如下步骤获得：
A、将需要改性修饰的镍钛合金材料进行抛光、清洗、干燥；
B、将A步骤所得样品放置于pH＝7的缓冲体系(Tris-HCl缓冲液)，然后向体系中加入浓度为10mg/ml的表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、浓度为10mg/ml的聚乙烯亚胺和浓度为5mg/ml的CuSO4溶液，在30℃下，反应24h；
C、对B步骤所得样品，去离子水浸没，超声清洗3次，每次5min，然后在N2条件下干燥，即得目标材料。
实施例3
一种铜离子介导的具有原位催化NO释放功能的抗凝血涂层制备方法，由如下步骤获得：
A、将需要改性修饰的钴基合金进行抛光、清洗、干燥；
B、将A步骤所得样品放置于pH＝5的缓冲体系(乙酸-乙酸盐缓冲液)，然后向体系中加入浓度为2mg/ml的表儿茶素没食子酸酯(ECG)、浓度为3mg/ml的丁二胺和浓度为1mg/ml的CuCl2溶液，在15℃下，反应4h；
C、对B步骤所得样品，去离子水浸没，超声清洗3次，每次5min，然后在N2条件下干燥，即得目标材料。
实施例4
一种铜离子介导的具有原位催化NO释放功能的抗凝血涂层制备方法，由如下步骤获得：
A、将需要改性修饰的纯铁材料进行抛光、清洗、干燥；
B、将A步骤所得样品放置于pH＝6的缓冲体系(Tris-HCl缓冲液)，然后向体系中加入浓度为5mg/ml的没食子酸、浓度为5mg/ml的己二胺和浓度为3mg/ml的(CH3COO)2Cu溶液，在20℃下，反应8h；
C、对B步骤所得样品，去离子水浸没，超声清洗3次，每次5min，然后在N2条件下干燥，即得目标材料。
实施例5
一种铜离子介导的具有原位催化NO释放功能的抗凝血涂层制备方法，由如下步骤获得：
A、将需要改性修饰的钛进行抛光、清洗、干燥；
B、将A步骤所得样品放置于pH＝4.5的缓冲体系(乙酸-乙酸盐缓冲液)，然后向体系中加入浓度为6mg/ml的具有表儿茶素(EC)的化合物和浓度为7mg/ml的多聚赖氨酸，在25℃下，反应10h；
C、对B步骤所得样品，去离子水浸没，超声清洗3次，每次5min，然后在N2条件下干燥，即得目标材料。
实施例6
一种铜离子介导的具有原位催化NO释放功能的抗凝血涂层制备方法，由如下步骤获得：
A、将需要改性修饰的各向同性热解碳LTIC材料进行抛光、清洗、干燥；
B、将A步骤所得样品放置于pH＝4.5的缓冲体系(乙酸-乙酸盐缓冲液)，然后向体系中加入浓度为0.1mg/ml的表没食子儿茶素EGC、浓度为0.5mg/ml的壳聚糖以及浓度为4mg/ml的CuSO4溶液，在12℃下，反应12h；
C、对B步骤所得样品，去离子水浸没，超声清洗3次，每次5min，然后在N2条件下干燥，即得目标材料。
实施例7
一种铜离子介导的具有原位催化NO释放功能的抗凝血涂层制备方法，由如下步骤获得：
A、将需要改性修饰的涤纶(PET)材料进行清洗、干燥；
B、将A步骤所得样品放置于pH＝5.5(乙酸-乙酸盐缓冲液)的缓冲体系，然后向体系中加入浓度为7mg/ml的邻苯二酚、浓度为3mg/ml的具有多聚寡糖和浓度为0.5mg/ml的CuCl2溶液，在12℃下，反应12h；
C、对B步骤所得样品，去离子水浸没，超声清洗3次，每次5min，然后在N2条件下干燥，即得目标材料。
实施例8
一种铜离子介导的具有原位催化NO释放功能的抗凝血涂层制备方法，由如下步骤获得：
A、将需要改性修饰的聚四氟乙烯(PTFE)材料进行清洗、干燥；
B、将A步骤所得样品放置于pH＝6.5缓冲体系(Tris-HCl缓冲液)，然后向体系中加入浓度为3mg/ml的没食子酸、浓度为1mg/ml的聚乙烯亚胺，和浓度为4mg/ml的CuSO4溶液，在18℃条件下反应4h。
C、对B步骤所得样品，去离子水浸没，超声清洗3次，每次5min，然后在N2条件下干燥，即得目标材料。
实施例9
一种铜离子介导的具有原位催化NO释放功能的抗凝血涂层制备方法，由如下步骤获得：
A、将需要改性修饰的TiO2薄膜材料进行清洗、干燥；
B、将A步骤所得样品放置于pH＝4.5缓冲体系(乙酸-乙酸盐缓冲液)，然后向体系中加入浓度为6mg/ml的表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、浓度为7mg/ml的壳聚糖，和浓度为3mg/ml的CuSO4溶液，在18℃条件下反应6h。
C、对B步骤所得样品，去离子水浸没，超声清洗3次，每次5min，然后在N2条件下干燥，即得目标材料。
实施例10
一种铜离子介导的具有原位催化NO释放功能的抗凝血涂层制备方法，由如下步骤获得：
A、将需要改性修饰的聚三亚甲基碳酸酯材料进行清洗、干燥；
B、将A步骤所得样品放置于pH＝7缓冲体系(Tris-HCl缓冲液)，然后向体系中加入浓度为8mg/ml的具有单宁酸、浓度为4mg/ml的谷胱甘肽，和浓度为3mg/ml的CuSO4溶液，在22℃条件下反应16h。
C、对B步骤所得样品，去离子水浸没，超声清洗3次，每次5min，然后在N2条件下干燥，即得目标材料。
实施例11
一种铜离子介导的具有原位催化NO释放功能的抗凝血涂层制备方法，由如下步骤获得：
A、将需要改性修饰的聚己内酯材料进行清洗、干燥；
B、将A步骤所得样品放置于pH＝5缓冲体系(乙酸-乙酸盐缓冲液)，然后向体系中加入浓度为2mg/ml的邻苯二酚、浓度为10mg/ml的多聚赖氨酸，和浓度为0.1mg/ml的CuSO4溶液，在18℃条件下反应6h。
C、对B步骤所得样品，去离子水浸没，超声清洗3次，每次5min，然后在N2条件下干燥，即得目标材料。
Claims (9)
1.一种铜离子介导的具有原位催化NO释放功能的抗凝血涂层制备方法，包括如下步骤：
A、将需要改性修饰的基底材料进行抛光、清洗、干燥；
B、将A步骤所得样品放置于pH＝4-7的缓冲体系中，然后向体系中加入浓度为0.01mg/ml-10mg/ml的具有邻酚结构的化合物、浓度为0.01mg/ml-10mg/ml的含有多氨基或巯基的化合物和浓度为0.01-5mg/ml的含有铜离子的化合物溶液，在10-30℃条件下，反应0.5-24h；
C、对B步骤所得样品，去离子水浸没，超声清洗3次，每次5min，然后在氮气N2条件下干燥，即得目标材料。
2.如权利要求1所述的一种铜离子介导的具有原位催化NO释放功能的抗凝血涂层制备方法，其特征在于，所述具有邻酚结构的化合物为多巴胺、没食子酸、表没食子儿茶素没食子酸酯EGCG、表儿茶素没食子酸酯ECG、表儿茶素EC、表没食子儿茶素EGC、邻苯二酚、单宁酸等的一种。
3.如权利要求1所述的一种铜离子介导的具有原位催化NO释放功能的抗凝血涂层制备方法，其特征在于，所述缓冲体系包括：乙酸-乙酸盐缓冲液、Tris-HCl(三羟甲基氨基甲烷)缓冲液。
4.如权利要求1所述的一种铜离子介导的具有原位催化NO释放功能的抗凝血涂层制备方法，其特征在于，所述具有含多氨基或巯基的化合物为胶原蛋白、壳聚糖、己二胺、丁二胺、碱性氨基酸、聚乙烯亚胺、多聚赖氨酸和小分子巯基化合物的一种。
5.如权利要求1所述的一种铜离子介导的具有原位催化NO释放功能的抗凝血涂层制备方法，其特征在于，所述含有铜离子的化合物为氯化铜CuCl2、硫酸铜CuSO4、醋酸铜Cu(CH3COO)2等可溶性铜盐中的一种。
6.如权利要求1所述的一种铜离子介导的具有原位催化NO释放功能的抗凝血涂层制备方法，其特征在于，所述基底材料可为金属基生物材料、陶瓷基生物材料、高分子基生物材料。
7.如权利要求6所述的一种铜离子介导的具有原位催化NO释放功能的抗凝血涂层制备方法，其特征在于，所述金属基生物材料可为如下材料的一种：生物医用金属材料-不锈钢、钴基合金、钛及其合金、镁及其合金、纯铁。
8.如权利要求6所述的一种铜离子介导的具有原位催化NO释放功能的抗凝血涂层制备方法，其特征在于，所述陶瓷基生物材料可为如下材料的一种：医用无机材料与薄膜-TiO2、各向同性热解碳LTIC、羟基磷灰石、金刚石及类金刚石。
9.如权利要求6所述的一种铜离子介导的具有原位催化NO释放功能的抗凝血涂层制备方法，其特征在于，所述高分子基生物材料可为如下材料的一种：涤纶PET、聚四氟乙烯PTFE、聚氨酯PU、聚甲醛POM、硅橡胶、聚乳酸PLA和乙交酯-丙交酯共聚物PLGA，聚三亚甲基碳酸酯PTMC、聚己内酯PCL。
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