CN112915267B - 具有催化释放一氧化氮功能的涂层及其制备方法、抗凝血材料及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有催化释放一氧化氮功能的涂层及其制备方法、抗凝血材料及其制备方法与应用，涉及涂层制备技术领域。具有催化释放一氧化氮功能的涂层的制备方法，包括：将表面沉积有烯丙胺等离子体聚合薄膜的初次改性基底材料与大环多胺和铜离子的螯合物的缓冲溶液在活化体系下反应，然后干燥。具有催化释放一氧化氮功能的涂层，采用上述制备方法制得。该涂层铜离子稳定性好，一氧化氮释放量可控，非常适合应用于抗凝血材料中。抗凝血材料，包括基底材料以及涂覆在基底材料表面的具有催化释放一氧化氮功能的涂层。抗凝血材料的制备方法，包括在基底材料表面涂覆上述涂层。该抗凝血材料具有抗凝血的功能，非常适合应用于生物医药领域。
Description
技术领域
本发明涉及涂层制备技术领域，具体而言，涉及具有催化释放一氧化氮功能的涂层及其制备方法、抗凝血材料及其制备方法与应用。
背景技术
自从20世纪80年代发现一氧化氮(NO)以来，该细胞信号已被证明参与多种生物过程，是维持心血管系统平衡的关键因素。一氧化氮通过激活鸟苷酸环化酶和增加GMP合成以介导其生物学效应，持续释放的NO是维持心血管体内平衡和调节血管舒张的重要因素。除此之外，研究者还发现 NO具有许多重要的生物学效应，如：抑制血小板激活、平滑肌增殖和白血球激活。在免疫反应、抗癌、抗菌和动脉粥样硬化治疗方面也有着重要的生物学功能。随着研究深入发现，NO在内皮祖细胞(EPCs)动员、分化和功能中同样有着重要的作用。NO在心血管系统中有着无可比拟的优点使其成为设计心血管疾病治疗药物。
目前，已有的研究显示通过制备NO供体型材料或者将NO供体型材料涂覆或固定在生物材料表面，能显著改善心血管材料的抗凝血性能。然而 NO供体型材料受到NO供体分子的储存量有限的制约，表面NO会在短时间内释放完全，所以很难应将NO供体型材料用于抗凝血器械方面的实际应用。血液中含有大量的内源性NO供体(RSNO)，而Cu2+在具有还原剂GSH 存在的情况下，具有很强的催化RSNO供体释放NO的功能。因此，通过在与血液接触的材料表面固定铜离子，原位催化NO生成就成为一种长效而稳定的抗凝血材料构建模型。然而，目前报道的铜离子催化产生NO活性材料在应用上存在着许多缺点如：(1)铜离子浓度不可控制，容易产生NO 突释，存在一定的生物毒性。(2)铜离子的固定不够稳定，进而难以维持长期的NO催化释放。(3)效果较为单一，并不能满足复杂多样性的病理需求。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供具有催化释放一氧化氮功能的涂层及其制备方法、抗凝血材料及其制备方法与应用，旨在改善背景技术提到的至少一种问题。
本发明是这样实现的：
第一方面，实施例提供一种具有催化释放一氧化氮功能的涂层的制备方法，包括：
将表面沉积有烯丙胺等离子体聚合薄膜的初次改性基底材料与大环多胺和铜离子的螯合物的缓冲溶液中在活化体系下反应，然后干燥。
在可选的实施方式中，大环多胺和铜离子的螯合物的缓冲溶液中螯合物的浓度为0.01～10mg/mL；
在可选的实施方式中，所述大环多胺和铜离子的螯合物的缓冲溶液为 pH值5-7的缓冲溶液；更优选地，所述缓冲溶液为MES溶液；
在可选的实施方式中，活化体系为WSC活化体系，所述WSC活化体系为溶解在缓冲溶液中的EDC和NHS形成的活化体系；在可选的实施方式中，将初次改性基底材料浸泡于大环多胺和铜离子的螯合物的缓冲溶液中的时间为12-36h；
在可选的实施方式中，将初次改性基底材料浸泡于大环多胺和铜离子的螯合物的缓冲溶液中，取出后经漂洗，然后干燥；更优选地，分别采用 PBS和蒸馏水进行漂洗。
在可选的实施方式中，将初次改性基底材料浸泡于大环多胺和铜离子的螯合物的缓冲溶液中在活化体系下反应，取出后干燥得到二次改性基底材料，得到二次改性基底材料后还包括：
将二次改性基底材料在WSC活化体系下浸泡于含有聚烯丙胺的缓冲溶液中，取出后干燥得三次改性基底材料；
在可选的实施方式中，在三次改性基底材料表面接枝肝素、比伐卢定、 VEGF和透明质酸中至少一种分子；
在可选的实施方式中，将二次改性基底材料浸泡于含有聚烯丙胺的缓冲溶液中的时间为12-36h；
在可选的实施方式中，在WSC活化体系下，含有聚烯丙胺的缓冲溶液为pH值5-7的缓冲溶液；
在可选的实施方式中，二次改性基底材料浸泡于含有聚烯丙胺的缓冲溶液中，取出漂洗后再进行干燥；更优选地，分别采用PBS和蒸馏水进行漂洗。
在可选的实施方式中，大环多胺和铜离子的螯合物的缓冲溶液是将大环多胺和铜离子的螯合物粉末与缓冲溶液混合得到，大环多胺和铜离子的螯合物的制备方法为：
将溶解有大环多胺的溶液和溶解有铜离子的溶液超声混合，混合后取沉淀干燥；
在可选的实施方式中，溶解有大环多胺的溶液中大环多胺的浓度为 0.001～10mg/mL；
在可选的实施方式中，所述大环多胺和铜离子的螯合物的缓冲溶液中，铜离子的摩尔量大于或等于大环多胺的摩尔量；
在可选的实施方式中，溶解有铜离子的溶液是可溶性铜盐的溶液，可溶性铜盐包括氯化铜、溴化铜、碘化铜、硫酸铜、硝酸铜、碳酸铜、柠檬酸铜、酒石酸铜、丙酸铜和醋酸铜中至少一种；
在可选的实施方式中，超声混合时间为5～30min。
在可选的实施方式中，初次改性基底材料浸泡于大环多胺和铜离子的螯合物的缓冲溶液中之前还包括：
通过脉冲等离子体聚合方法在基底材料表面沉积一层烯丙胺等离子体聚合薄膜；
在可选的实施方式中，沉积烯丙胺等离子体聚合薄膜的方法为：使反应室的真空度为0.01～2Pa，通入流量为0.5～5sccm的放电气体，并通入作为反应气体的烯丙胺，使工作压力为1～10Pa，在射频功率5～80W、负偏压为30～150V、脉冲占空比为5～100％的条件下进行为时5～60分钟的等离子体聚合薄膜沉积；更优选地，放电气体为氩气；
在可选的实施方式中，沉积烯丙胺等离子体聚合薄膜之前还包括清洗基底材料；更优选地，采用磁控溅射的方式清洗基底材料；进一步优选地，采用磁控溅射的方法进行清洗的方法为：将基底材料置于反应室中，控制反应室气压为0.01～2Pa，通入流量为1～10sccm的氩气，在射频功率为 50～200W，负偏压为50～150V的条件下进行溅射清洗；更进一步优选地，溅射清洗时间为5～30min。
在可选的实施方式中，基底材料为生物医用金属基材料；
在可选的实施方式中，生物医用金属基材料为316L不锈钢、钛、钛合金、NiTi合金、钴基合金、铁基材料或镁基材料。
第二方面，实施例提供一种具有催化释放一氧化氮功能的涂层，其为采用如前述实施方式任一项的制备方法在基底材料表面形成的涂层。
第三方面，实施例提供一种抗凝血材料，包括基底材料以及涂覆在基底材料表面的如前述实施方式的具有催化释放一氧化氮功能的涂层。
第四方面，实施例提供一种抗凝血材料的制备方法，包括采用如前述实施方式任一项的制备方法，以在基底材料表面形成具有催化释放一氧化氮功能的涂层。
第五方面，实施例提供如前述实施方式的抗凝血材料或如前述实施方式的制备方法制得的抗凝血材料在生物医药领域的应用。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供的制备方法，在基底材料表面沉积烯丙胺等离子体聚合薄膜后，在该薄膜上接枝大环多胺和铜离子的螯合物来制备涂层，等离子聚合薄膜结构致密、均匀性好，且制备薄膜过程参数易调控，在该涂层上接枝大环多胺和铜离子的螯合物稳定性更好；由于大环多胺(DOTA)存在多个活性基团位点，既可以使其接枝在材料表面，在需要时，又可以满足后续的分子接枝活性基团点；大环多胺和铜离子的螯合物结构稳定，不但拥有固定铜离子的能力，同时还通过共价键连接基底与后续接枝生物分子；并且本发明可通过控制螯合物中铜离子的量的多少间接控制制得的涂层NO 释放量的多少，以实现涂层NO释放量可控。因此，通过本发明提供的方法制得的涂层，具有铜离子稳定性好，一氧化氮释放量可控的特点，非常适合应用于抗凝血材料中。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为实施例1制得的抗凝血材料与模拟人体生理环境的PBS缓冲溶液加入供体和GSH在40min内NO的释放速率；
图2为实施例2制得的抗凝血材料浸泡不同的天数测得NO释放速率；
图3将实施例2制得的抗凝血材料与新鲜人富血小板血浆(加供体)接触培养30min后拍摄罗丹明染色后的荧光图(A)照片,扫描电镜照片(B)，血小板计数图(C)，血小板激活率(D)。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明提供的具有催化释放一氧化氮功能的涂层及其制备方法以及抗凝血材料及其制备方法与应用进行具体描述。
本发明实施例提供的具有催化释放一氧化氮功能的涂层的制备方法，包括：
S1、对基底材料进行清洗，以保证基底表面洁净使得涂层的粘附性更好。
优选地，采用磁控溅射的方式清洗该基底材料。
具体是：将基底材料置于薄膜沉积反应室中，对反应室抽真空，当反应室气压为0.01～2Pa时，通入流量为1～10sccm的氩气，在射频功率为 50～200W，负偏压为50～150V的条件下进行溅射清洗5～30min以去除基底材料的杂质或氧化层。
优选地，基底材料选择生物医用金属基材料，以使得负载有涂层的生物医用金属材料可被用于生物医药抗凝血领域。
具体地，生物医用金属基材料可以为316L不锈钢、钛、钛合金、NiTi 合金、钴基合金、铁基材料或镁基材料。
S2、使清洗后的基底材料表面沉积烯丙胺等离子体聚合薄膜得到初次改性基底材料。
通过脉冲等离子体聚合方法在基底材料表面沉积一层烯丙胺等离子体聚合薄膜。具体是：溅射清洗后，再次保持反应室的真空度为0.01～2Pa，通入流量为0.5～5sccm的氩气作为放电气体，并通入作为反应气体的烯丙胺，使工作压力为1～10Pa，在射频功率5～80W、负偏压为30～150V、脉冲占空比为5～100％的条件下进行为时5～60分钟的等离子体聚合薄膜沉积。
S3、制备大环多胺和铜离子的螯合物。
将溶解有大环多胺的溶液和溶解有铜离子的溶液超声混合5-30min，使得铜离子进入大环多胺的中心螯合位点，混合后取沉淀干燥即得。
优选地，溶解有大环多胺的溶液中大环多胺的浓度为0.001～10mg/mL，为保证铜离子完全螯合在大环多胺上，溶解有铜离子的溶液中铜离子的摩尔量大于或等于溶解有大环多胺的溶液中大环多胺的摩尔量。
优选地，溶解有铜离子的溶液是可溶性铜盐溶液，可溶性铜盐包括氯化铜、溴化铜、碘化铜、硫酸铜、硝酸铜、碳酸铜、柠檬酸铜、酒石酸铜、丙酸铜和醋酸铜中至少一种。
S4、将表面沉积有烯丙胺等离子体聚合薄膜的初次改性基底材料浸泡于大环多胺和铜离子的螯合物的缓冲溶液中，取出后干燥。
将S3步骤制得的大环多胺和铜离子的螯合物粉末在WSC体系下活化大环多胺的部分羧基，优选地，大环多胺和铜离子的螯合物的缓冲溶液中螯合物的浓度为0.01～10mg/mL。WSC活化体系为溶解在缓冲溶液中的EDC 和NHS形成的活化体系。本申请提供的各个实施例中，所提到的所有WSC 活化体系EDC浓度为4mg/mL，NHS浓度为2mg/mL。
将S2步骤制得的初次改性基底材料浸泡于大环多胺和铜离子的螯合物的缓冲溶液中，将螯合物接枝在等离子体聚合薄膜表面，为保证充分反应，浸泡时间为12-36h。
将接枝反应后的基底材料取出，然后采用PBS和蒸馏水依次漂洗，然后干燥得到表面覆盖有具有可释放一氧化氮涂层的二次改性基底材料。
S5、将二次改性基底材料浸泡于含有聚烯丙胺的缓冲溶液中，取出后干燥。
将二次改性基底材料浸泡于含有聚烯丙胺的缓冲溶液中，在WSC体系下使大环多胺的剩余羧基被激活，在这些羧基上接枝聚烯丙胺使得材料表面的氨基成倍增加以便于后续继续接枝功能分子。
优选地，为保证接枝充分，浸泡时间为12-36h。
优选地，聚烯丙胺的缓冲溶液中聚烯丙胺的浓度为0.01～10mg/mL。
优选地，含有聚烯丙胺的缓冲溶液为pH值5-7的缓冲溶液。
接枝结束后将基底材料取出，采用PBS和蒸馏水依次漂洗，然后干燥记得三次改性基底材料。
在大环多胺上继续接枝一层聚烯丙胺可使得涂层表面的氨基成倍增加，使得涂层可进一步接枝所需的功能分子，使涂层可满足复杂多样性的病理需求。
S6、在三次改性基底材料表面接枝肝素、比伐卢定、VEGF和透明质酸中至少一种分子。
具体的接枝方法为，将三次改性基底材料浸泡在含有上述分子的缓冲溶液中进行接枝。优选地，缓冲溶液为MES溶液。接枝上述功能分子可达到与一氧化氮协同抗凝血的作用。肝素通过与血液中的抗凝血酶III结合形成肝素抗凝血酶复合物，加速灭活凝血酶，抑制纤维蛋白原转化成纤维蛋白。比伐卢定是一种合成的抗凝血多肽，可以抑制凝血酶的活性。VEGF 是血管内皮生长因子，可以特异性促进内皮细胞生长，进而实现抗凝血效果透明质酸具有是一种亲水性物质，通过表面形成水化层阻止血小板黏附聚集，进而阻止凝血发生。
本发明在基底材料表面沉积烯丙胺等离子体聚合薄膜后，在该薄膜上接枝大环多胺和铜离子的螯合物来制备涂层，等离子聚合薄膜结构致密、均匀性好，且制备薄膜过程参数易调控，在该涂层上接枝大环多胺和铜离子的螯合物稳定性更好；由于大环多胺(DOTA)存在多个活性基团位点，既可以使其接枝在材料表面，在需要时，又可以满足后续的分子接枝活性基团；大环多胺和铜离子的螯合物结构稳定，不但拥有固定铜离子的能力，同时还通过共价键连接基底与后续接枝生物分子；并且本发明可通过控制螯合物中铜离子的量的多少间接控制制得的涂层NO释放量的多少，以实现涂层NO释放量可控。因此，通过本发明提供的方法制得的涂层，具有铜离子稳定性好，一氧化氮释放量可控的特点，非常适合应用于抗凝血材料中。
本发明实施例提供一种具有催化释放一氧化氮功能的涂层，采用本实施例提供的制备方法制得。
本发明实施例提供一种抗凝血材料，包括基底材料以及涂覆在基底材料表面的本实施例提供的具有催化释放一氧化氮功能的涂层。
本发明实施例提供一种抗凝血材料的制备方法，包括在基底材料表面采用本发明实施例提供的制备方法制备具有催化释放一氧化氮功能的涂层。
本发明实施例还提供上述抗凝血材料或上述的制备方法制得的抗凝血材料在生物医药领域的应用。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供的一种具有催化释放一氧化氮功能的涂层或覆盖有该涂层的抗凝血材料的制备方法：
基底材料为316L SS。
S1、将抛光、清洗、干燥后的基底材料，放入薄膜沉积反应室中，当反应室真空抽至为0.5Pa时，通入流量为5sccm的氩气，在射频功率为80 W，负偏压为75V的条件下进行30分钟的溅射清洗。
S2、溅射清洗后，重新使反应室的真空度为0.5Pa，通入流量为2sccm 的氩气作为放电气体，并通入作为反应气体的烯丙胺，使工作压力为4.5Pa，在射频功率40W、负偏压为75V、脉冲占空比为40％的条件下进行为时 45分钟的等离子体聚合薄膜沉积，得到烯丙胺等离子体聚合薄膜。
S3、将浓度为0.01mg/mL大环多胺(DOTA)与铜离子浓度为0.1mg/mL 的硫酸铜溶液按照体积比10：1混合超声30分钟，形成蓝色颗粒状沉淀，离心取出，清洗并干燥。
S4、将沉积有等离子体聚合薄膜的生物材料浸泡于含有S3步骤制得的蓝色颗粒物浓度0.1mg/mL，且pH值为5.6的MES溶液WSC活化体系下反应12h，反应完毕后，分别用PBS和蒸馏水充分漂洗，干燥，得目标材料。
S5、将S4步骤制得的生物材料表面浸泡于含有聚烯丙胺浓度1mg/mL，且pH值为5.6的MES溶液WSC活化体系下反应12h，反应完毕后，分别用PBS和蒸馏水充分漂洗，干燥。
S6、将S5所得材料表面在pH值为5.6的MES溶液中WSC活化体系下接枝透明质酸，透明质酸浓度为2ml/mL，接枝时间为12h，反应完毕后，分别用PBS和蒸馏水充分漂洗，干燥，并得到目标样品。
实施例2
本实施例提供的一种具有催化释放一氧化氮功能的涂层的制备方法：
基底材料为钴基合金。
S1、将抛光、清洗、干燥后的基底材料，放入薄膜沉积反应室中，当反应室真空抽至为0.5Pa时，通入流量为5sccm的氩气，在射频功率为80 W，负偏压为75V的条件下进行30分钟的溅射清洗。
S2、溅射清洗后，重新使反应室的真空度为0.5Pa，通入流量为2sccm 的氩气作为放电气体，并通入作为反应气体的烯丙胺，使工作压力为5.0Pa，在射频功率40W、负偏压为75V、脉冲占空比为40％的条件下进行为时 40分钟的等离子体聚合薄膜沉积，得到所述烯丙胺等离子体聚合薄膜。
S3、将浓度为0.01mg/mL大环多胺(DOTA)与铜离子浓度为0.1mg/mL 的氯化铜溶液按照体积比5：1混合超声30分钟，形成蓝色颗粒状沉淀，离心取出，清洗并干燥。
S4、将沉积有等离子体聚合薄膜的生物材料浸泡于含有S3步骤制得的蓝色颗粒物浓度0.1mg/mL，且pH值为5.6的MES溶液WSC活化体系下反应12h，反应完毕后，分别用PBS和蒸馏水充分漂洗，干燥，得目标材料。
S5、将S4步骤制得的生物材料表面浸泡于含有聚烯丙胺浓度1mg/mL，且pH值为5.6的MES溶液WSC活化体系下反应12h，反应完毕后，分别用PBS和蒸馏水充分漂洗，干燥。
S6、将S5所得材料表面在pH值为5.6的MES溶液中WSC活化体系下接枝透明质酸，透明质酸浓度为2ml/mL，接枝时间为12h，反应完毕后，分别用PBS和蒸馏水充分漂洗，干燥，并得到目标样品。
实施例3
本实施例提供的一种具有催化释放一氧化氮功能的涂层的制备方法：
基底材料为钛合金。
S1、将抛光、清洗、干燥后的基底材料，放入薄膜沉积反应室中，当反应室真空抽至为0.5Pa时，通入流量为5sccm的氩气，在射频功率为80 W，负偏压为75V的条件下进行30分钟的溅射清洗。
S2、溅射清洗后，重新使反应室的真空度为0.5Pa，通入流量为2sccm 的氩气作为放电气体，并通入作为反应气体的烯丙胺，使工作压力为5.0Pa，在射频功率40W、负偏压为75V、脉冲占空比为40％的条件下进行为时 40分钟的等离子体聚合薄膜沉积，得到所述烯丙胺等离子体聚合薄膜。
S3、将浓度为0.01mg/mL大环多胺(DOTA)与铜离子浓度为0.1mg/mL 的柠檬酸铜溶液按照体积比5：1混合超声30分钟，形成蓝色颗粒状沉淀，离心取出，清洗并干燥。
S4、将沉积有等离子体聚合薄膜的生物材料浸泡于含有S3步骤制得的蓝色颗粒物浓度0.1mg/mL，且pH值为5.6的MES溶液WSC活化体系下反应12h，反应完毕后，分别用PBS和蒸馏水充分漂洗，干燥，得目标材料。
S5、将S4步骤制得的生物材料表面浸泡于含有聚烯丙胺浓度1mg/mL，且pH值为5.6的MES溶液WSC活化体系下反应12h，反应完毕后，分别用PBS和蒸馏水充分漂洗，干燥。
S6、将S5所得材料表面在pH值为5.6的MES溶液中WSC活化体系下接枝透明质酸，透明质酸浓度为2.5ml/mL，接枝时间为12h，反应完毕后，分别用PBS和蒸馏水充分漂洗，干燥，并得到目标样品。
实施例4
本实施例提供的一种具有催化释放一氧化氮功能的涂层的制备方法：
基底材料为铁基材料。
S1、将抛光、清洗、干燥后的基底材料，放入薄膜沉积反应室中，当反应室真空抽至为0.5Pa时，通入流量为5sccm的氩气，在射频功率为100 W，负偏压为75V的条件下进行20分钟的溅射清洗。
S2、溅射清洗后，重新使反应室的真空度为0.5Pa，通入流量为2sccm 的氩气作为放电气体，并通入作为反应气体的烯丙胺，使工作压力为5.0Pa，在射频功率40W、负偏压为70V、脉冲占空比为40％的条件下进行为时 40分钟的等离子体聚合薄膜沉积，得到所述烯丙胺等离子体聚合薄膜。
S3、将浓度为0.01mg/mL大环多胺(DOTA)与铜离子浓度为0.1mg/mL 的醋酸铜溶液按照体积比5：1混合超声30分钟，形成蓝色颗粒状沉淀，离心取出，清洗并干燥。
S4、将沉积有等离子体聚合薄膜的生物材料浸泡于含有S3步骤制得的蓝色颗粒物浓度0.1mg/mL，且pH值为5.6的MES溶液WSC活化体系下反应12h，反应完毕后，分别用PBS和蒸馏水充分漂洗，干燥，得目标材料。
S5、将S4步骤制得的生物材料表面浸泡于含有聚烯丙胺浓度1.5 mg/mL，且pH值为5.6的MES溶液WSC活化体系下反应12h，反应完毕后，分别用PBS和蒸馏水充分漂洗，干燥。
S6、将S5所得材料表面在pH值为5.6的MES溶液中WSC活化体系下接枝透明质酸，透明质酸浓度为2.5ml/mL，接枝时间为12h，反应完毕后，分别用PBS和蒸馏水充分漂洗，干燥，并得到目标样品。
实施例5
本实施例提供的一种具有催化释放一氧化氮功能的涂层的制备方法：
基底材料为NiTi合金。
S1、将抛光、清洗、干燥后的基底材料，放入薄膜沉积反应室中，当反应室真空抽至为1Pa时，通入流量为4sccm的氩气，在射频功率为100W，负偏压为100V的条件下进行20分钟的溅射清洗。
S2、溅射清洗后，重新使反应室的真空度为0.5Pa，通入流量为2sccm 的氩气作为放电气体，并通入作为反应气体的烯丙胺，使工作压力为5.0Pa，在射频功率35W、负偏压为70V、脉冲占空比为40％的条件下进行为时 40分钟的等离子体聚合薄膜沉积，得到所述烯丙胺等离子体聚合薄膜。
S3、将浓度为0.01mg/mL大环多胺(DOTA)与铜离子浓度为0.1mg/mL 的碘化铜溶液按照体积比10：1混合超声30分钟，形成蓝色颗粒状沉淀，离心取出，清洗并干燥。
S4、将沉积有等离子体聚合薄膜的生物材料浸泡于含有S3步骤制得的蓝色颗粒物浓度0.1mg/mL，且pH值为5.8的MES溶液WSC活化体系下反应12h，反应完毕后，分别用PBS和蒸馏水充分漂洗，干燥，得目标材料。
S5、将S4步骤制得的生物材料表面浸泡于含有聚烯丙胺浓度2mg/mL，且pH值为6.4的MES溶液WSC活化体系下反应12h，反应完毕后，分别用PBS和蒸馏水充分漂洗，干燥。
S6、将S5所得材料表面在pH值为6的MES溶液中WSC活化体系下接枝透明质酸，透明质酸浓度为1ml/mL，接枝时间为14h，反应完毕后，分别用PBS和蒸馏水充分漂洗，干燥，并得到目标样品。
实施例6
本实施例提供的一种具有催化释放一氧化氮功能的涂层的制备方法：
基底材料为316L SS。
S1、将抛光、清洗、干燥后的基底材料，放入薄膜沉积反应室中，当反应室真空抽至为0.01Pa时，通入流量为10sccm的氩气，在射频功率为 200W，负偏压为150V的条件下进行5分钟的溅射清洗。
S2、溅射清洗后，重新使反应室的真空度为0.01Pa，通入流量为5sccm 的氩气作为放电气体，并通入作为反应气体的烯丙胺，使工作压力为1Pa，在射频功率80W、负偏压为30V、脉冲占空比为100％的条件下进行为时 5分钟的等离子体聚合薄膜沉积，得到烯丙胺等离子体聚合薄膜。
S3、将浓度为0.001mg/mL大环多胺(DOTA)与铜离子浓度为0.001 mg/mL的硫酸铜溶液按照体积比2：1混合超声5分钟，形成蓝色颗粒状沉淀，离心取出，清洗并干燥。
S4、将沉积有等离子体聚合薄膜的生物材料浸泡于含有S3步骤制得的蓝色颗粒物浓度0.01mg/mL，且pH值为5的MES溶液中36h，反应完毕后，分别用PBS和蒸馏水充分漂洗，干燥，得目标材料。
S5、将S4步骤制得的生物材料表面浸泡于含有聚烯丙胺浓度0.01 mg/mL，且pH值为5的MES溶液中36h，反应完毕后，分别用PBS和蒸馏水充分漂洗，干燥。
S6、将S5所得材料表面在pH值为5的MES溶液中WSC活化体系下接枝肝素，肝素浓度为2ml/mL，接枝时间为36h，反应完毕后，分别用PBS 和蒸馏水充分漂洗，干燥，并得到目标样品。
实施例7
本实施例提供的一种具有催化释放一氧化氮功能的涂层的制备方法：
基底材料为316L SS。
S1、将抛光、清洗、干燥后的基底材料，放入薄膜沉积反应室中，当反应室真空抽至为2Pa时，通入流量为1sccm的氩气，在射频功率为50W，负偏压为50V的条件下进行30分钟的溅射清洗。
S2、溅射清洗后，重新使反应室的真空度为2Pa，通入流量为0.5sccm 的氩气作为放电气体，并通入作为反应气体的烯丙胺，使工作压力为10Pa，在射频功率5W、负偏压为150V、脉冲占空比为5％的条件下进行为时60 分钟的等离子体聚合薄膜沉积，得到烯丙胺等离子体聚合薄膜。
S3、将浓度为10mg/mL大环多胺(DOTA)与铜离子浓度为10mg/mL 的硫酸铜溶液按照体积比2：1混合超声10分钟，形成蓝色颗粒状沉淀，离心取出，清洗并干燥。
S4、将沉积有等离子体聚合薄膜的生物材料浸泡于含有S3步骤制得的蓝色颗粒物浓度10mg/mL，且pH值为7的MES溶液中12h，反应完毕后，分别用PBS和蒸馏水充分漂洗，干燥，得目标材料。
S5、将S4步骤制得的生物材料表面浸泡于含有聚烯丙胺浓度10mg/mL，且pH值为7的MES溶液中36h，反应完毕后，分别用PBS和蒸馏水充分漂洗，干燥。
S6、将S5所得材料表面在pH值为7的MES溶液中WSC活化体系下接枝肝素，肝素浓度为2ml/mL，接枝时间为12h，反应完毕后，分别用 PBS和蒸馏水充分漂洗，干燥，并得到目标样品。
实验例
监控实施例1提供的抗凝血材料与模拟人体生理环境的PBS缓冲溶液加入供体和GSH在40min内NO的释放速率，制得图1，从图1中能够看出NO的释放并无突释，非常平稳。
将实施例2制得的抗凝血材料浸泡不同的天数测得NO释放速率。如图2所示，从图2中能够看出随着浸泡天数的增加，NO释放速率在缓慢减低，但是在浸泡30天后依然具有大约3×10-10mol cm-2min-1的释放速率，大环多胺和铜离子的螯合物结构稳定，说明其具有长效的抗凝血效果。
将实施例2制得的抗凝血材料与新鲜人富血小板血浆(加供体)接触培养30min后拍摄扫描荧光图(A)照片,扫描电镜照片(B)，血小板计数图(C)，血小板激活率(D)，如图3所示，从图3 中能够看出在接枝DOTA-Cu之后。血小板荧光强度明显下降，血小板数量显著降低，血小板激活率也减少，再协同接枝透明质酸(HA)后，荧光强度进一步下降，血小板数量和激活率再次降低。相对于未改性样品，改性样品的血小板数量减少量超过90％，存在显著性差异，反应了良好的抗凝血性能。
综上所述，本发明提供的具有催化释放一氧化氮功能的涂层的制备方法，在基底材料表面沉积烯丙胺等离子体聚合薄膜后，在该薄膜上接枝大环多胺和铜离子的螯合物来制备涂层，等离子聚合薄膜结构致密、均匀性好，且制备薄膜过程参数易调控，在该涂层上接枝大环多胺和铜离子的螯合物稳定性更好；由于大环多胺(DOTA)存在多个活性基团位点，既可以使其接枝在材料表面，在需要时，又可以满足后续的分子接枝活性基团；大环多胺和铜离子的螯合物结构稳定，不但拥有固定铜离子的能力，同时还通过共价键连接基底与后续接枝生物分子；并且本发明可通过控制螯合物中铜离子的量的多少间接控制制得的涂层NO释放量的多少，以实现涂层 NO释放量可控。因此，通过本发明提供的方法制得的涂层，具有铜离子稳定性好，一氧化氮释放量可控的特点，非常适合应用于抗凝血材料中。
优选地，继续在涂层上接枝一层聚烯丙胺分子后，显著增加了涂层表面的氨基量，使得该涂层可进一步接枝功能分子，以满足复杂多样性的病理需求。
本发明提供的具有催化释放一氧化氮功能的涂层，其具有铜离子稳定性好，一氧化氮释放量可控的特点，非常适合应用于抗凝血材料中。
本发明提供的抗凝血材料，其表面覆盖后能释放一氧化氮的涂层，且 NO的释放可控。
本发明提供的抗凝血材料的制备方法可制得上述抗凝血材料。
本发明提供的抗凝血材料或制备方法制得的抗凝血材料非常适合应用于生物医药领域中。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (27)
1.一种具有催化释放一氧化氮功能的涂层的制备方法，其特征在于，包括：
通过脉冲等离子体聚合方法在基底材料表面沉积一层烯丙胺等离子体聚合薄膜得到初次改性基底材料，所述基底材料为生物医用金属基材料；
将所述初次改性基底材料浸泡于大环多胺和铜离子的螯合物的缓冲溶液中在活化体系下反应，然后干燥得到二次改性基底材料；
将所述二次改性基底材料在WSC活化体系下浸泡于含有聚烯丙胺的缓冲溶液中，取出后干燥得三次改性基底材料，所述WSC活化体系为溶解在缓冲溶液中的EDC和NHS形成的活化体系；
在所述三次改性基底材料表面接枝肝素、比伐卢定、VEGF和透明质酸中至少一种分子。
2.根据权利要求1所述的具有催化释放一氧化氮功能的涂层的制备方法，其特征在于，所述大环多胺和铜离子的螯合物的缓冲溶液中螯合物的浓度为0.01~10mg/mL。
3.根据权利要求1所述的具有催化释放一氧化氮功能的涂层的制备方法，其特征在于，所述大环多胺和铜离子的螯合物的缓冲溶液为pH值5-7的缓冲溶液。
4.根据权利要求1所述的具有催化释放一氧化氮功能的涂层的制备方法，其特征在于，所述缓冲溶液为MES溶液。
5.根据权利要求1所述的具有催化释放一氧化氮功能的涂层的制备方法，其特征在于，将所述初次改性基底材料浸泡于大环多胺和铜离子的螯合物的缓冲溶液中的时间为12~36h。
6.根据权利要求1所述的具有催化释放一氧化氮功能的涂层的制备方法，其特征在于，将所述初次改性基底材料浸泡于大环多胺和铜离子的螯合物的缓冲溶液中，取出后经漂洗，然后干燥。
7.根据权利要求6所述的具有催化释放一氧化氮功能的涂层的制备方法，其特征在于，分别采用PBS和蒸馏水进行漂洗。
8.根据权利要求1所述的具有催化释放一氧化氮功能的涂层的制备方法，其特征在于，将所述二次改性基底材料浸泡于含有聚烯丙胺的缓冲溶液中的时间为12~36h。
9.根据权利要求1所述的具有催化释放一氧化氮功能的涂层的制备方法，其特征在于，在WSC活化体系下，所述含有聚烯丙胺的缓冲溶液为pH值5-7的缓冲溶液。
10.根据权利要求1所述的具有催化释放一氧化氮功能的涂层的制备方法，其特征在于，所述二次改性基底材料浸泡于所述含有聚烯丙胺的缓冲溶液中，取出漂洗后再进行干燥。
11.根据权利要求10所述的具有催化释放一氧化氮功能的涂层的制备方法，其特征在于，分别采用PBS和蒸馏水进行漂洗。
12.根据权利要求1所述的具有催化释放一氧化氮功能的涂层的制备方法，其特征在于，所述大环多胺和铜离子的螯合物的缓冲溶液是将大环多胺和铜离子的螯合物粉末与缓冲溶液混合得到，所述大环多胺和铜离子的螯合物的制备方法为：
将溶解有大环多胺的溶液和溶解有铜离子的溶液超声混合，混合后取沉淀干燥。
13.根据权利要求12所述的具有催化释放一氧化氮功能的涂层的制备方法，其特征在于，溶解有大环多胺的溶液中大环多胺的浓度为0.001~10 mg/mL。
14.根据权利要求12所述的具有催化释放一氧化氮功能的涂层的制备方法，其特征在于，所述大环多胺和铜离子的螯合物的缓冲溶液中，铜离子的摩尔量大于或等于大环多胺的摩尔量。
15.根据权利要求12所述的具有催化释放一氧化氮功能的涂层的制备方法，其特征在于，所述溶解有铜离子的溶液是可溶性铜盐的溶液，所述可溶性铜盐包括氯化铜、溴化铜、硫酸铜、硝酸铜和醋酸铜中至少一种。
16.根据权利要求12所述的具有催化释放一氧化氮功能的涂层的制备方法，其特征在于，超声混合时间为5~30min。
17.根据权利要求1~16任一项所述的具有催化释放一氧化氮功能的涂层的制备方法，其特征在于，沉积所述烯丙胺等离子体聚合薄膜的方法为：使反应室的真空度为0.01~2Pa，通入流量为0.5~5 sccm的放电气体，并通入作为反应气体的烯丙胺，使工作压力为1~10Pa，在射频功率5~80 W、负偏压为30~150 V、脉冲占空比为5~100％的条件下进行为时5~60分钟的等离子体聚合薄膜沉积。
18.根据权利要求17所述的具有催化释放一氧化氮功能的涂层的制备方法，其特征在于，放电气体为氩气。
19.根据权利要求1~16任一项所述的具有催化释放一氧化氮功能的涂层的制备方法，其特征在于，沉积所述烯丙胺等离子体聚合薄膜之前还包括清洗所述基底材料。
20.根据权利要求19所述的具有催化释放一氧化氮功能的涂层的制备方法，其特征在于，采用磁控溅射的方式清洗所述基底材料。
21.根据权利要求20所述的具有催化释放一氧化氮功能的涂层的制备方法，其特征在于，采用磁控溅射的方式进行清洗的方法为：将基底材料置于反应室中，控制反应室气压为0.01~2 Pa，通入流量为1~10 sccm的氩气，在射频功率为50~200 W，负偏压为50~150V的条件下进行溅射清洗。
22.根据权利要求21所述的具有催化释放一氧化氮功能的涂层的制备方法，其特征在于，溅射清洗时间为5~30min。
23.根据权利要求1~16任一项所述的具有催化释放一氧化氮功能的涂层的制备方法，所述生物医用金属基材料为316L不锈钢、钛、钛合金、钴基合金、铁基材料或镁基材料。
24.根据权利要求1~16任一项所述的具有催化释放一氧化氮功能的涂层的制备方法，所述生物医用金属基材料为NiTi合金。
25.一种具有催化释放一氧化氮功能的涂层，其特征在于，其为采用如权利要求1~24任一项所述的制备方法在基底材料表面形成的涂层。
26.一种抗凝血材料，其特征在于，包括基底材料以及涂覆在所述基底材料表面的如权利要求25所述的具有催化释放一氧化氮功能的涂层。
27.一种抗凝血材料的制备方法，其特征在于，包括采用如权利要求1~24任一项所述的制备方法，以在基底材料表面形成具有催化释放一氧化氮功能的涂层。
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