CN106794283A - 包含低聚多酚层的制品涂层及其生物使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的实施例包括涂层，该涂层包括低聚多酚层。低聚多酚层可以用作医疗装置上的中间涂覆层，其中通过氢键结合至合成或天然聚合物，这反过来可作为顶部涂层或进一步与另一个涂覆层相关联。多层涂层可以提供例如血液相容性或润滑性的性能。在其他实施例中，低聚多酚层用于医疗装置上，作为止血层，配置为接触血液并促进凝血。低聚多酚层也可用于医疗装置的内表面(例如内径)，以防止细菌粘附。低聚多酚层也可以用于体外诊断制品或细胞培养装置的表面，以促进生物分子的粘附。
Description
优先权
该非临时申请要求享有2014年8月8日提交的，题目为“ARTICLE COATINGSINCLUDING OLIGOMERIZED POLYPHENOL LAYER AND BIOLOGICAL METHODS OF USE”，序列号为62/035,173的共同拥有的临时申请的权益，该临时申请的全部内容通过参考引入此处。
技术领域
本发明涉及用于医疗、诊断和细胞培养制品的涂层。
发明内容
本发明的实施例包括用于各种制品(例如医疗、诊断和细胞培养制品)的涂层。本发明的实施例还包括使用这种涂层制品的方法。
通常，制品具有涂层，该涂层包括低聚多酚的涂覆层(例如，第一涂覆层)。在一些实施例中，制品具有至少一种不同的涂覆层(例如第二)，包括与低聚多酚通过氢键结合的天然或合成聚合物。涂层表现出理想性能，且涂层材料和技术可用于在各种表面提供良好形成的涂层。涂覆制品可用于各种方法，例如与植入医疗装置相关的方法，使用植入的医疗装置的治疗，包括血液凝固和伤口愈合的止血方法，体外诊断方法如ELISA和细胞培养方法。
低聚多酚可以包括由含有没食子酸的组合物酯化得到的多酚。低聚多酚可以包括，例如低聚鞣酸。
在一个实施例中，本发明提供一种包括涂层的医疗装置，该涂层包括含有低聚多酚的第一涂覆层，和含有合成或天然聚合物的第二涂覆层。在涂层中，合成或天然聚合物通过氢键结合到低聚多酚上，第一涂覆层位于制品表面和第二涂覆层之间。
涂层可以在包括将包含多酚的第一涂层组合物施加于医疗装置的步骤的方法形成。在施加时形成包含低聚多酚的第一层。接下来，将包含合成或天然聚合物的第二涂层组合物施加到第一层上。合成或天然聚合物变为通过氢键结合到低聚多酚。
具有包含低聚多酚的第一涂覆层的医疗装置包括导管和血管内假体。具体地，多酚材料可用于涂覆医疗装置的内表面，例如导管的内径。
考虑到其以直接方式提供涂层的能力，本发明还提供了包括含有涂层的内表面的医疗装置，所述涂层包含低聚多酚。低聚多酚上的其它涂覆层(例如第二涂覆层)是任选的。在一个实施例中，低聚多酚涂层形成在导管的内径上。内表面涂层可用于减少或防止细菌粘附在医疗装置表面上的方法，包括将权利要求的装置植入患者体内。
在本发明的另一方面，实验研究显示，低聚多酚涂层令人惊奇地有利于促进纤维蛋白原的吸附和促进血液凝固。因此，本发明还提供了包含含有低聚多酚的止血涂层的医疗装置，所述装置配置为使得所述低聚多酚与体液接触。
在相关方面，本发明提供了一种用于促进身体中或身体上的目标位置处凝血的方法，包括将具有包含低聚多酚的止血涂层的医疗装置放置在身体的目标位置中或之上，其中涂层接触体液并促进在目标位置的凝血。
在另一方面，本发明提供了配置为用于体外诊断测定或细胞培养的制品，所述制品包括包含低聚多酚的涂层。这种制品上的涂层可用于吸附分子，以用于检测测定或用于改善细胞培养条件。
在相关方面，本发明提供了配置为用于在体外诊断测定或细胞培养中促进生物大分子吸附到制品表面的方法。该方法包括使包含含有低聚多酚的涂层的制品与包含生物大分子的组合物接触的步骤，其中所述涂层促进生物大分子通过氢键吸附至低聚多酚。
附图说明
结合以下附图，可以更完整地理解本发明，其中：
图1A为具有单层低聚多酚涂层的医疗装置的横截面的示意图。
图1B为具有低聚多酚层的多层涂层的医疗装置的横截面的示意图。
图2A为具有低聚多酚层的多层涂层的医疗装置的横截面的示意图。
图2B为具有低聚多酚层的多层涂层的医疗装置的横截面的示意图。
图3A为具有腔的医疗装置的横截面的示意图，所述腔在装置的内径上具有单层低聚多酚涂层。
图3B为具有腔的医疗装置的横截面的示意图，所述腔在具有低聚多酚层的装置的内径上具有多层涂层。
图4为显示在涂覆和未涂覆的基材上的纤维蛋白原吸附的测定结果的图。
图5为显示在涂覆和未涂覆的基材上的血浆凝固时间的测定结果的图。
图6A-D为显示具有和不具有单宁酸涂层的表面上的免疫测定结果的图。
虽然本发明容许各种修改和替代形式，但是其具体内容已经通过示例和附图示出，并且将被详细描述。然而，应当理解，本发明不限于所描述的具体实施例。相反，意图是覆盖落入本发明的精神和范围内的修改、等同物和替代物。
具体实施方式
根据本发明的“多酚”是指具有两个至最多约20个酚单元的有机分子。示例性多酚可以任选地以一种或多种以下性质为特征：非聚合分子；分子量在约200-5000Da范围内；每个酚单元1-3个羟基，并且每1000Da具有5-8个芳环。示例性多酚包括连接在一起的两个或多个酚单元。示例性酚单元选自间苯二酚、邻苯二酚、邻苯三酚、间苯三酚及其混合物。酚单元可以通过各种化学基团连接，例如酯基、醚基或C-C基。
在一些情况下，多酚可以通过在碳水化合物核心例如葡萄糖周围的一种或多种酚酸例如没食子酸(3,4,5-三羟基苯甲酸)的酯化形成。单宁酸(化合物A)是可以通过这样的反应形成的一种类型的多酚的实例，并且具有以下结构：
在一些情况下，多酚是酚酸(例如没食子酸)与另一含有酚和非酚羟基的分子(例如gallecatechol)的酯。表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG；化合物B)，表儿茶素-3-没食子酸酯(ECG；化合物C)；茶黄素-3-没食子酸酯(化合物D)和鞣花鞣质(化合物E)；是由没食子酸与另一种含有酚和非酚羟基的分子酯化形成的多酚的实例。
另一个典型的多酚为表没食子儿茶素：
涂层溶液可以通过在溶剂中包含多酚而形成。单一的多酚或多酚的组合可以以适于在制品表面上形成涂层的浓度溶解或悬浮在涂层溶液中。多酚的示例性浓度在约1ng/mL至约10mg/mL，或约0.5mg/mL至约5mg/mL，例如约2mg/mL的范围内(例如，约2mg的鞣酸/mL)。
基材的涂层可以以各种方式进行。在一些实施方式中，将多酚溶解或悬浮在具有碱性pH(例如高于7，例如在约7.5至约9.5，或更具体地在约8.0至8.5的范围内)的涂层溶液中。示例性的碱性涂层溶液可以使用溶剂例如水和生物相容性碱例如碳酸氢钠(例如，约0.5M)制备。其它生物相容性弱碱包括氨、氢氧化铵、脲、哌啶、咪唑、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和吡啶、或其组合。在其它实施方式中，多酚可以溶解或悬浮在pH小于7涂层溶液中。为了诱导多酚的低聚，随后可以将溶液的pH升至碱性pH。或者，可以将在溶剂中包含多酚的涂层溶液浸涂到装置上，使其干燥，然后放入较高pH缓冲液中以影响交联。涂层溶液还可以包括浓度在约0.15M至约0.75M，或更具体地约0.5M的中性盐，例如氯化钠。
如果需要，可以在多酚涂层溶液中包括一种或多种任选的组分，只要所述组分不干扰多酚在该制品表面上低聚并形成涂覆层的能力即可。例如，多酚涂层溶液可以任选地包括一种或多种聚合物组分，例如聚胺或聚(丙烯酸)。
第一涂层溶液可以施加到基材上。在将第一涂层溶液施加到基材上之前，可以进行许多不同的预处理步骤中的一个或多个。在一些实施例中，可以清洁基材的表面。例如，可以将表面擦拭或浸入醇如异丙醇中。在一些实施例中，可以将基材放入洗涤剂溶液例如溶液中并超声处理。在一些实施例中，可以对基材的表面进行灭菌。
可以使用很多不同技术将溶液施加至基材上。例如，示例性的技术包括滴涂、刮涂、浸涂、喷涂等。在一种涂覆模式中，通过滴涂施加溶液。在其他涂覆模式中，可以将基材浸入多酚一段时间，足以在制品表面形成低聚多酚的涂覆层。在实践中的典型模式中，制品浸入多酚涂层溶液中。并使制品保持在溶液中的时间多于5秒，多于1分钟，多于10分钟，多于30分钟，例如约1分钟至约2小时。然后可以使用例如水的液体冲洗制品，以去除任何多于的涂层材料。
低聚多酚层可以在不需要低聚/聚合引发剂，例如光活化聚合引发剂的情况下形成。因此，涂层溶液和方法对于在难以提供光的制品表面上形成涂覆层特别有用。例如，涂层溶液和方法可以用于在具有复杂几何形状的基材，或者具有内表面(例如医疗装置的表面)的基材上形成低聚多酚层。这些内表面可能不能获得其它形式的能量，例如光，其可替代地用于活化和将涂层试剂结合到表面。具有内表面的基材的例子包括例如支架，导管如PTCA导管和血液透析导管，血液透析膜和具有内表面的其它装置。这些基材可以例如由复杂的材料结构形成，或者包含许多孔。
“低聚”多酚层是指包括交联的多酚分子的水不溶性涂覆层。不受理论的束缚，认为碱性涂层溶液促进多酚的低聚和通过多酚的氧化，酚羟基的去质子化，重排和通过酚基的酚-酚交联形成低聚多酚层。人们认为形成低聚多酚层的分子机理类似于如Lee等人所述的聚多巴胺涂层的形成(Science 318：426-430,2007)。
在另一种实施方式中，通过在涂层组合物中包括能与多酚分子的化学基团配位从而形成交联的无机分子，形成低聚多酚层。例如，如Ejima等人教导的，金属离子例如铁(Fe)可以与多达三个酚基团的脱质子化酚羟基配位(Science 318：426-430,2007)。
本发明的实施例包括涂层，该涂层具有与体液、组织、用于检测分析的组合物或细胞培养基接触的低聚多酚层。低聚多酚可用于附着或结合来自体液(例如，纤维蛋白原)的一种或多种组分，或来自用于体外测定的组合物(例如抗体或分析物)或来自细胞培养组合物的组分。
因此，低聚多酚层可以是涂层中的唯一涂覆层，或者如果涂层包括多于一层，则可以是“最外”或“顶”层。任选的附加层可以在低聚多酚层和装置表面之间。图1A是其中低聚多酚层101与装置表面102直接接触的涂层实施例。图1B是涂层实施例，其中低聚多酚层111为最外层，通过粘结(或中间)层113与器件表面112接触。图3A是显示具有腔(例如导管)的医疗装置的横截面的涂层实施例，其中低聚多酚层311存在于装置表面312的内径上。用于任选的粘结层或中间层的示例性基材材料是本领域已知的。
低聚多酚层(例如101,111或311)可以非常薄，例如小于100nm，小于50nm，小于25nm，小于10nm，小于5nm(上限)，或大于0.1nm，大于0.25nm，大于0.5nm，大于1nm，大于2nm(下限)，或在这些下限和上限的任何组合的范围内。
与本发明内容相关的实验研究显示，低聚多酚层能够促进显着的纤维蛋白原吸附(参见图4)。纤维蛋白原是参与凝血级联的蛋白质因子，并且其与接触血液的医疗装置的涂覆表面的粘附可以促进其他凝血因子的附着。纤维蛋白原粘附之后可以是装置表面上的纤维蛋白和血管性血友病因子(vWF)，其可以通过松散结构化的基质来表征。该阶段还可以通过血小板粘附来表征。
此外，多酚层能够促进缩短的血浆凝固时间(参见图5)。因此，低聚多酚本身为希望具有止血性质的医疗制品提供了有用的表面改性。“止血”性质是指促进“止血”的能力，其是血液的凝结。植入或插入体内或与身体组织接触放置的各种医疗制品或装置可以设置有低聚多酚止血涂层。
在一些实施例中，低聚多酚止血涂层与闭塞装置结合使用以闭塞体内的任何种类的目标区域。闭塞装置包括可植入的医疗装置，其被递送到身体的目标区域并且旨在用于防止体液通过或进入装置已经被递送的区域中的运动。与闭塞装置相关的血栓形成和凝血的形成通常有助于建立止血功能。可以通过将装置递送到目标区域并允许低聚多酚止血涂层促进纤维蛋白凝块的形成，从而物理地阻塞目标区域来建立闭塞。具有低聚多酚止血涂层的闭塞制品可用于选择性阻塞脉管系统，包括动脉、静脉、瘘管、动脉瘤、输卵管、胆管等。低聚多酚止血涂层可以与可插入动脉瘤的血管闭塞线圈、线或绳结合使用。
低聚多酚止血涂层也可以在医疗制品的多孔表面上形成。具有“多孔表面”的制品是指具有表面的任何制品，在所述表面上可以形成低聚多酚止血涂层。在一些情况下，孔可以具有允许组织向内生长的物理尺寸。
在许多情况下，制品的多孔表面是织物或具有织物样品质。多孔表面可以由纺织品形成，纺织品包括梭织材料、针织材料和编织材料。特别有用的纺织材料是梭织材料，其可以使用本领域已知的任何合适的织造图案形成。
多孔表面可以是移植物，护套，覆盖物，贴片，套管，包裹物，罩等的表面。这些类型的制品可以起医疗制品本身的作用或者与医疗制品的另一部分结合使用。例如，低聚多酚止血涂层可以与织物结合使用，例如心脏补片、鞘和移植物。在这些实施例中，促凝剂涂层可用于产生与涂覆织物相关的止血纤维蛋白凝块。这些涂覆制品可用于防止血液在涂覆制品预期起作用的位置中在体内的流动。
织物可以由合成的加成或缩合聚合物如聚酯、聚丙烯、聚乙烯、聚氨酯和聚四氟乙烯制备。聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)是织物中常用的聚合物。这些聚合物的共混物也可用于制备纤维，例如单丝或多丝纤维，用于织物的构造。常用的织物包括例如尼龙、丝绒和DACRONTM。
手术贴片可用于各种医疗过程中以防止血流。具有低聚多酚止血涂层的手术贴片可以快速产生与补片相关的纤维蛋白凝块，从而改善止血功能。
其它特别考虑的多孔表面包括心脏贴片的那些。这些可以用于减少与心血管重建相关的缝合线出血。
低聚多酚层也可以用作体外诊断制品表面上的涂层。涂层可用于促进生物分子如肽、蛋白质、核酸或多糖与表面的连接。蛋白质可以是抗体或抗体片段，或是肽或蛋白质的分析物。
低聚多酚层可以应用于体外诊断制品的整个表面上或在表面的选定部分或部分上。例如，低聚多酚层可以以特定图案应用在装置表面上，以根据图案促进生物分子的吸附。
低聚多酚层可以在任何合适的测定制品上形成，例如测定容器或其部分。测定制品可以是在其上或其中可以进行分析物检测，例如通过ELISA的任何制品。测定制品可由诸如玻璃(例如，表面改性玻璃)、石英、硅、金属、金属氧化物或塑料(例如聚苯乙烯、聚烯烃、聚丙烯和聚碳酸酯)的材料制成。示例性测定制品是单孔板和多孔板，例如中等和较小孔塑料板，例如6、24、96、384和1536孔板。在本领域中这些通常称为微量滴定板，微板或微孔板。用于在每个孔中的体外诊断测定的示例性板保持从微升至毫升体积的液体。可用于分析的其他类型的测定容器包括毛细管。具有低聚多酚层的测定制品可任选地包含在试剂盒中，或可由使用者提供以进行体外诊断测定。
低聚多酚层可以促进生物大分子对涂覆表面的吸附。例如，在一些实施方式中，具有低聚多酚涂层的制品与含抗体的组合物接触，以促进抗体通过氢键结合与低聚多酚的吸附。然后可以用聚合物封闭低聚多酚涂层的区域，这也可以通过氢键结合，以阻断随后的非特异性分析物或抗体相互作用。低聚多酚层也可以用作细胞培养容器表面上的涂层。涂层可用于钝化容器的表面以防止细胞培养容器壁的组分的不期望的吸附。钝化或细胞结合组分，例如合成或天然聚合物，可以通过氢键结合到低聚多酚层。或者，涂层可提供促进细胞附着的组分的附着。提供促进细胞附着的组分的实例包括胶原蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白和细胞粘附促进肽例如RGD。
“细胞培养容器”是细胞培养制品的实例，并且如本文所用，是指可以涂覆有低聚多酚涂层并且可以包含用于培养细胞或组织的培养基的容器。细胞培养容器可以由玻璃、塑料或甚至由金属制成，例如用于制造医疗装置的那些金属。优选地，塑料是非细胞毒性的。示例性细胞培养容器包括但不限于单孔板和多孔板，包括6孔和12孔培养板，以及较小孔的培养板如96、384和1536孔板，培养瓶，培养皿，皮氏培养皿，培养板，培养滚瓶，培养载玻片，包括多室和多室培养载玻片，培养管，盖玻片，杯，旋转瓶，灌注室，生物反应器和发酵罐。
在提供涂覆的细胞培养容器过程中，可以使用如本文所述的涂覆方法来将低聚多酚涂层提供给细胞培养容器的壁。该涂覆方法对于具有难以传递用于引发聚合引发剂的光的表面的那些容器是有利的。在细胞培养容器的表面提供低聚多酚涂层之后，其可以与组合物接触，所述组合物包括可以吸附到低聚多酚涂层的材料，以钝化表面并防止细胞培养组分与容器的非特异性结合。或者，吸附的材料可以促进细胞与涂覆表面的结合。本发明的实施例还包括具有作为中间层的低聚多酚层的涂层。低聚多酚层可以与装置表面直接接触，与位于装置表面远侧的第二涂覆层直接接触，或与两者都接触。第二涂覆层的一种或多种组分，例如天然或合成聚合物，可以是氢键合到低聚多酚层。
图2A为涂层实施例，其中低聚多酚层201与装置表面202直接接触，并且包括天然或合成聚合物204的第二涂覆层是最外层。低聚多酚与天然或合成聚合物之间的氢键可存在于层201和204之间的界面处。任选地，粘结层(未示出)可存在于低聚多酚层201和装置表面202之间。
图2B是涂层实施例，其中低聚多酚层211与装置表面212直接接触，中间第二涂覆层214包括天然或合成聚合物，第三涂覆层215是最外层。第二涂覆层214的天然或合成聚合物与第三涂覆层215的组分之间的结合可以存在或可以不存在。在一些设置中，在第二涂覆层214的天然或合成聚合物与第三涂覆层215的组分之间存在氢键。
图3B是示出具有内腔(例如导管)的医疗装置的横截面的涂层实施例，其中低聚多酚层321存在于装置表面322的内径上，涂层还包括具有与低聚多酚通过氢键结合的天然或合成聚合物。
任选地，涂层可以包括可以作为装置的中间或外涂覆层存在的另外的涂覆层(例如，第四，第五)。
包括低聚多酚层(例如201或211)和第二涂覆层(例如204,214,324)的涂层的厚度可以根据涂层材料和用于形成涂层的方法而变化。涂层的厚度可以小于2μm，小于1μm，小于500nm，小于250nm，小于100nm(上限)或大于1nm，大于2.5nm，大于5nm，大于10nm，大于25nm(下限)，或在这些下限和上限的任何组合的范围内。涂层可以任选地根据低聚多酚层(例如，201,211,321)和第二涂覆层(例如，204,214,324)的厚度比来描述。
在一些实施例中，第二层包括能够键合到第一涂覆层的低聚多酚的聚合物。聚合物与低聚多酚的氢键结合能力的测试可以通过用甲苯胺蓝染色涂层并测试其耐久性来进行。
示例性聚合物包括天然和合成聚合物。天然聚合物包括多糖，多肽和核酸。示例性多糖是甲基纤维素和羟乙基纤维素。示例性合成聚合物包括聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(N-乙烯基己内酰胺)、聚(环氧乙烷)和聚(乙烯醇)。
天然或合成聚合物可以溶解或悬浮在第二涂层组合物中，然后可以将其施加到低聚多酚层上。在示例性方法中，将天然或合成聚合物以约0.5mg/mL至约50mg/mL，约2mg/mL至约40mg/mL，或约5mg/mL至约25mg/mL的量加入到极性溶剂例如水中。示例性溶剂包括水，醇(例如甲醇，乙醇，正丙醇和异丙醇)，酰胺(例如二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮)，醚(例如四氢呋喃(THF)，二丙醚和二氧戊环)，乙腈)。
可以在促进聚合物与低聚多酚通过氢键结合的条件下以任何合适的方式将第二涂层组合物施加到低聚多酚的第一涂覆层。可以在洗涤步骤期间去除过量的未结合的聚合物。
在一些实施例中，第二层包括乙烯基吡咯烷酮聚合物。本文所用的“乙烯基吡咯烷酮聚合物”是指包括乙烯基吡咯烷酮单体单元的聚合物。乙烯基吡咯烷酮聚合物可以是乙烯基吡咯烷酮均聚物，或包括乙烯基吡咯烷酮和一种或多种(例如两种，三种，四种，五种等)不同于乙烯基吡咯烷酮的其它单体单元的乙烯基吡咯烷酮共聚物。在实施例中，在聚(乙烯基吡咯烷酮)共聚物中，乙烯基吡咯烷酮可以是主要单体(摩尔量)，例如其含量为大于50％(mol)，55％(mol)(摩尔)或更大，65％(摩尔)或更大，70％(摩尔)或更大，75％(摩尔)或更大，80％(摩尔)或更大，85％(摩尔)或更大，90％(摩尔)或更大，92.5％(mol)或更大，95％(mol)或更大，97.5％(mol)或99％(mol)或更大。在示例性实施例中，乙烯基吡咯烷酮在共聚物中含量为约75％(mol)至约97.5％(mol)，约85％(mol)至约97.5％(mol)，或约90％至约97.5％(mol)。
可与乙烯基吡咯烷酮共聚以提供乙烯基吡咯烷酮聚合物的其它单体包括但不限于丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺，丙烯酸，丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸盐(AMPS)，甲基丙烯酸，丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸羟乙酯，丙烯酸羟乙酯，丙烯酸甘油酯，甲基丙烯酸甘油酯，乙二醇和这些单体的衍生物。
例如，在一些实施例中，第二涂覆层包括包含光反应性基团的乙烯基吡咯烷酮聚合物(例如，光-PVP)。用于制备光-PVP的试剂和方法可以在参考文献中找到，例如美国专利4,979,959；5,002,582；5,263,992；5,414,075；5,512,329；和5,637,460，其教导通过引用并入本文。在一些实施方式中，可以通过1-乙烯基-2-吡咯烷酮和N-(3-氨基丙基(甲基)丙烯酰胺)的共聚形成光-PVP，其然后可以在Schotten-Baumann条件下用酰氯衍生化(例如，实施例，4-苯甲酰基苯甲酰氯)。也就是说，酰氯与共聚物的N-(3-氨基丙基)部分的氨基反应。形成酰胺，导致芳基酮与聚合物的连接。
包含光反应性基团的乙烯基吡咯烷酮聚合物也可以通过使乙烯基吡咯烷酮与用光反应性基团衍生化的单体共聚来制备。示例性单体衍生物包括亲水性自由基可聚合单体如丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺和AMPS的芳基酮衍生物。具有侧基光反应性基团(pendentphotoreactive groups)的一种示例性的基于甲基丙烯酰胺的单体是N-[3-(4-苯甲酰基苯甲酰氨基)丙基]甲基丙烯酰胺(BBA-APMA)，美国专利5,858,653(Duran et al.)描述了其合成。具有侧基光反应性基团的另一个示例性的基于甲基丙烯酰胺的单体是N-[3-(7-甲基-9-氧代噻吨-3-酰氨基)丙基]甲基丙烯酰胺(MTA-APMA)，美国专利No.6,156,345(Chudzik等人)的实施例1-2描述了其合成。
在一些实施例中，包含含酸基聚合物的第三涂覆层形成为与第二涂覆层接触。“含酸基的聚合物”是指在聚合物链上具有酸基的聚合物。酸性基团包括，例如，磺酸、羧酸、膦酸等。这种基团的示例性盐包括，例如，磺酸盐、羧酸盐和磷酸盐。示例性抗衡离子包括碱金属、碱土金属、铵、质子化胺等。如果使用一种或多种抗衡离子，则含酸性基团的聚合物的酸基团被部分中和。例如，酸基团的摩尔百分比可以用抗衡离子中和，例如在x至y的范围内，其中x至y选自约1％，5％，10％，15％，20％，25％，30％，40％，50％，60％，70％，80％或90％，其中x小于y。
可用于制备含酸基的聚合物的示例性的含羧酸基团的单体包括但不限于丙烯酸，甲基丙烯酸，衣康酸，单甲基衣康酸，马来酸酐，富马酸和巴豆酸，和它们的盐。可用于制备含酸基的聚合物的示例性含磺酸基单体包括但不限于丙烯酰胺基-2-甲基丙烷磺酸(AMPS)，2-(甲基)丙烯酰胺基-2-甲基丙烷磺酸，乙烯基磺酸，甲基丙烯酸2-磺基乙酯及其盐。可以使用由两种或更多种不同的含酸基的单体的组合制成的共聚物，或者可以使用由一种或多种含酸基的单体和一种或多种含非酸基的单体制成的共聚物。这些共聚物可以是无规共聚物，嵌段共聚物，接枝共聚物或其共混物。
可用于制备含酸基共聚物的其它示例性含羧酸单体包括共聚合以制备苯乙烯-马来酸酐共聚物(PSMA)的苯乙烯和马来酸酐。其它示例性的含羧酸单体描述于“Hydrogen-Bonded Interpolymer Complexes；形成，结构和应用“第1章和第7章，VitaliyV.Khutoryanskiy和Georgios Stalkos(2009年)。
可以任选地参考其pH描述含酸基的聚合物。例如，含酸基的聚合物可以具有的pH值为约1至约5，约1.2至约5，约1.5至约5，约2.5至约5，约2.75至约4.5或约3至约4.25。
作为顶部涂层的第三涂覆层可以包含丙烯酸聚合物。本文所用的“丙烯酸聚合物”是指包括丙烯酸单体单元的聚合物。丙烯酸聚合物可以是丙烯酸均聚物或丙烯酸共聚物，其包括丙烯酸和一种或多种(例如两种，三种，四种，五种等)不同于丙烯酸的其它单体单元。在实施例中，在聚(丙烯酸)共聚物中，丙烯酸可以是主要单体(摩尔量)，例如其含量为大于50％(mol)，55％(mol)或更大，60％(摩尔)或更大，65％(摩尔)或更大，70％(摩尔)或更大，75％(摩尔)或更大，80％(摩尔)或更大，85％(摩尔)或更大，90％(摩尔)或更大，92.5％(mol)或更大，95％(mol)或更大，97.5％(mol)或99％(mol)或更大。在示例性实施例中，丙烯酸在共聚物中存在的范围为约75％(摩尔)至约100％(摩尔)，约85％(摩尔)至约100％(摩尔)，约95％约100％(mol)，或约98％(mol)至约100％(mol)。
在一些实施例中，顶部涂层中的丙烯酸聚合物可以具有150kDa或更大的平均分子量。在其它实施例中，顶部涂层中的丙烯酸聚合物可以具有250kDa或更大，350kDa，450kDa，550kDa，650kDa或更大的平均分子量，或甚至在一些情况下具有750kDa或更大的平均分子量。
第三涂覆层的丙烯酸聚合物可以与第二涂覆层的天然或合成聚合物如乙烯基吡咯烷酮聚合物进行氢键合。更具体地，聚合物之间的氢键结合可以涉及吡咯烷酮环和羧酸的羰基氧。
在其它实施例中，作为顶部涂层的第三涂覆层还包括包含至少两个光反应性基团的交联剂，或包含至少一个光反应性基团的丙烯酰胺聚合物。在一些实施例中，丙烯酰胺聚合物可以包含丙烯酰胺，丙烯酰氨基-2-甲基丙磺酸酯基团(AMPS)和聚(乙二醇)基团。例如，在一个具体的实施例中，丙烯酰胺聚合物可以是N-乙酰化的聚[丙烯酰胺-共-2-丙烯酰胺基-2-甲基丙烷磺酸酯-共-N-(3-(4-苯甲酰基苯甲酰氨基)丙基)甲基丙烯酰胺]–共-甲氧基聚(乙二醇)单甲基丙烯酸酯。用于制备本文实施例的包含聚丙烯酰胺的聚合物的试剂和方法可以在参考文献中找到，例如美国专利号4,979,959；5,002,582；5,263,992；5,414,075；5,512,329；和5,637,460，其教导通过引用并入本文。
在实施例中，第二或第三涂覆层或两者可以包括包含光反应性基团的交联试剂。光反应性基团可以是芳基酮，例如苯乙酮、二苯甲酮、蒽酮和蒽酮类杂环(即，蒽酮的杂环类似物，例如在10-位具有N，O或S的杂环类似物)或它们的取代(例如环取代的)衍生物。
示例性的交联剂描述于美国公开专利申请号.2011/0245367，其内容通过引用整体并入本文。在一些实施例中，第一和/或第二交联剂中的至少一个可以包含具有式Photo1-LG-Photo2的连接剂，其中Photo1和Photo2独立地表示至少一个光反应性基团，LG表示连接基团，至少一个硅或至少一个磷原子，在至少一个光反应性基团和连接基团之间存在共价键，其中至少一个光反应性基团和连接基团之间的共价键被至少一个杂原子中断。
在其它实施例中，可以使用离子光活化交联剂。离子光活化的交联剂可以是式I的化合物：X1--Y--X2其中Y是含有至少一个酸性基团、碱性基团、或酸性基团或碱性基团的盐的原子团。X1和X2各自独立地为含有侧光反应性基团的原子团。
例如，式I的化合物可以具有含有磺酸或磺酸盐基团的原子团Y；X1和X2可以含有光反应性基团，例如芳基酮。这类化合物包括4,5-双(4-苯甲酰基苯基亚甲氧基)苯-1,3-二磺酸或其盐；2,5-双(4-苯甲酰基苯基亚甲氧基)苯-1,4-二磺酸或其盐；2,5-双(4-苯甲酰基亚甲氧基)苯-1-磺酸或其盐；N，N-双[2-(4-苯甲酰基苄氧基)乙基]-2-氨基乙磺酸或其盐等。参见美国专利号6,278,018。
在式I的其它实施例中，Y可以是含有碱性基团的基团或其盐的原子团。这种Y原子团可以包括，例如，铵，鏻或锍基；合适的抗衡离子包括例如羧酸盐，卤化物，硫酸盐和磷酸盐。示例性可光活化交联剂包括亚乙基双(4-苯甲酰基苄基-二甲基铵)盐；六亚甲基双(4-苯甲酰基苄基二甲基铵)盐；1,4-双(4-苯甲酰基苄基)-1,4-二甲基哌嗪鎓盐；双(4-苯甲酰基苄基)六亚甲基四胺鎓盐；双[2-(4-苯甲酰基苄基二甲基铵基)乙基]-4-苯甲酰基苄基甲基铵盐；4,4-双(4-苯甲酰基苄基)吗啉鎓盐；亚乙基双[(2-(4-苯甲酰基苄基二甲基铵基)乙基)-4-苯甲酰基苄基甲基铵]盐；和1,1,4,4-四(4-苯甲酰基苄基)哌嗪鎓盐。参见美国专利号5,714,360。
可以在其上形成涂层的基材可以部分或全部由金属、陶瓷、玻璃等或其组合制成。基材可包括聚合物，例如聚氨酯和聚氨酯共聚物，聚乙烯，聚烯烃，苯乙烯-丁二烯共聚物，聚异戊二烯，异丁烯-异戊二烯共聚物(丁基橡胶)，包括卤化丁基橡胶，丁二烯-苯乙烯-丙烯腈共聚物，硅氧烷聚合物，氟硅氧烷聚合物，聚碳酸酯，聚酰胺，聚酯，聚氯乙烯，聚醚-聚酯共聚物，聚醚-聚酰胺共聚物等。基材可以由单一材料或材料的组合制成。
基材聚合物还可以包括由合成聚合物形成的聚合物，包括低聚物，均聚物和由加成或缩聚产生的共聚物。合适的加成聚合物的实例包括但不限于丙烯酸类，例如由丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸羟乙酯，丙烯酸羟乙酯，丙烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酸甘油酯，甲基丙烯酸甘油酯，甲基丙烯酰胺和丙烯酰胺聚合的那些；乙烯基类如乙烯，丙烯，氯乙烯，乙酸乙烯酯，乙烯基吡咯烷酮，偏二氟乙烯和苯乙烯。缩聚物的实例包括但不限于尼龙如聚己内酰胺，聚月桂内酰胺，聚己二酰己二胺和聚十二烷二酰胺，以及聚氨酯，聚碳酸酯，聚酰胺，聚砜，聚对苯二甲酸乙二醇酯，聚二甲基硅氧烷和聚醚酮。
在一些实施例中，基材包括选自聚酰胺，聚酰亚胺，聚醚嵌段酰胺(PEBAX)，聚醚醚酮(PEEK)，高密度聚乙烯(HDPE)，聚乙烯，聚氨酯和聚乙烯乙酸乙烯酯的聚合物。
可用作医疗制品的基底的金属包括铂，金或钨，以及其它金属如铼，钯，铑，钌，钛，镍和这些金属的合金，例如不锈钢，钛/镍，镍钛诺合金，钴铬合金，非铁合金和铂/铱合金。一种示例性合金是MP35。
示例性医疗制品包括血管植入物和移植物，移植物，手术装置；合成假体；包括内假体，支架移植物和血管内支架组合的血管假体；小直径移植物，腹主动脉瘤移植物；伤口敷料和伤口处理装置；止血屏障；网和疝塞；贴片，包括子宫出血贴片，心房脓毒性缺损(ASD)贴片，卵圆孔未闭(PFO)贴片，心室间隔缺损(VSD)贴片和其他一般心脏贴片；ASD，PFO和VSD闭合；经皮闭合装置，二尖瓣修复装置；左心耳滤器；瓣膜成形术装置，导管；中心静脉通路导管，血管通路导管，脓肿引流导管，药物输注导管，肠胃外给药导管，静脉内导管(例如用抗血栓形成剂治疗)，中风治疗导管，血压和支架移植导管；吻合装置和吻合闭合；动脉瘤排除装置；生物传感器，包括葡萄糖传感器；心脏传感器；避孕装置；乳房植入物；感染控制装置；膜；组织支架；组织相关材料；分流器，包括脑脊髓液(CSF)分流器，青光眼引流分流器；牙科装置和牙科植入物；耳装置如耳引流管，鼓膜造口通气管；眼科装置；装置的袖带和袖带部分，包括引流管箍，植入的药物输注管箍，导管箍；缝制袖口；脊柱和神经学装置；神经再生导管；神经导管；神经碎片；矫形装置例如矫形关节植入物，骨修复/增补装置，软骨修复装置；泌尿装置和尿道装置，例如泌尿道植入物，膀胱装置，肾脏装置和血液透析装置，结肠造口术袋连接装置；胆道引流产品，腔静脉过滤器和栓塞保护过滤器和装置以及电生理学绘图和消融导管。
具有第一低聚多酚的涂层，包含与低聚多酚通过氢键结合的合成或天然聚合物的第二层，以及任选的第三层酸聚合物可以具有血液相容性(blood compatible)性质。例如，具有血液相容性涂层的医疗制品可以减少可能与使异物接触血液成分相关的影响，例如形成血栓或栓塞(释放并向下游流动的血块)。与不具有涂层的医疗装置相比，可以观察到涂层的血液相容性。任选地，可以用血液相容性蛋白质或肽进一步修饰涂层以增强血液相容性(blood compatible)性质。
可以使用多种测试中的任一种进行测量涂覆表面的血液相容性的测定。例如包括基于凝块的测试，例如使用血小板增强的全血(Chandler loop)(例如，参见Robbie，LA等人(1997)Thromb Haemost.77：510-5)或体外牛血液循环的人工循环，显色或颜色测定，直接化学测定和ELISA的技术可用于凝血试验(例如，参见Bates,S.M.,and Weitz,J.I.(2005)Circulation,112:53-60；and Walenga,J.M.,et al.(2004)Semin Thromb Hemost.30:683–695)。尽管凝血测定法提供了凝血功能的全面评估，但是显色测试旨在测量特定因子的水平或功能。
在一些实施例中，涂层包括具有第一(多酚)和第二层，第二层包含通过氢键结合到第一层的聚合物，并且还提供润滑或低摩擦表面。润滑或低摩擦表面可便于涂覆装置相对于组织的移动，或者可便于涂覆装置与医疗装置的另一部件接触地移动或两个彼此接触的医疗装置的移动。例如，减少医疗装置和医疗装置周围环境之间的摩擦的一种方法是在医疗装置上施加润滑或低摩擦涂层。
参考以下实施例可以更好地理解本发明。这些实施例旨在代表本发明的具体实施方案，并且不旨在限制本发明的范围。
应当注意，如在本说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一”，“一种”和“该”包括复数指示物，除非内容另有明确指示。因此，例如，提及含有“一种化合物”的组合物包括两种或更多种化合物的混合物。还应当注意，术语“或”通常以包括“和/或”的含义使用，除非内容另有明确规定。
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已经参考各种具体和优选的实施例和技术描述了本公开。然而，应当理解，在保持在本发明的精神和范围内的同时可以进行许多变化和修改。
实施例1：低蛋白结合多酚涂层的制备
首先，将单宁酸粘结层施加到7cm聚氨酯(PU)7F导管(Solomon Scientific)的段上。为了制备2mg/ml单宁酸(TA)溶液，将80mg TA溶解在含有0.5M NaHCO3和0.5M NaCl(最终pH为8.3)的40ml含水缓冲溶液中。将导管段加入到单宁酸溶液中并轻轻倒置以从导管腔中除去任何被捕获的气泡。然后将导管在50℃下孵育1小时而不搅拌。孵育后，从单宁酸中取出导管段，用水彻底冲洗内部和外部直径，并空气干燥。
接下来，对于第二层涂层，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)与TA粘结层通过氢键结合。将TA改良的导管置于PVP溶液(K30，BASF，10mg/ml在10mM磷酸中，pH2.0)中室温5分钟，用水冲洗，空气干燥。
最后，对于第三层，聚(丙烯酸)(PAA)与PVP层通过氢键结合。将导管段在室温下在PAA溶液(内部合成的PAA，20mg/ml在水中)孵育5分钟。然后用水冲洗导管并在室温下空气干燥。
为了确认涂层的存在，通过将样品浸入0.1％w/v甲苯胺蓝水溶液中5分钟，然后用水彻底冲洗样品以除去过量的染料，从而用正电荷染料甲苯胺蓝染色导管样品。样品染成深紫色，表明存在负电荷的PAA顶部涂层。未涂覆的对照染成非常微弱的蓝色，而仅TA的对照染成较深的蓝色。没有PAA顶部涂层的涂层类似于仅TA对照。
实施例2：从人血浆中吸附至多酚涂层的纤维蛋白原
为了表征涂层的蛋白质吸附性质，使用ELISA技术定量吸附到涂覆的和未涂覆的导管上的纤维蛋白原。将聚氨酯导管切成1cm长的样品并置于12×75mm玻璃试管(4个样品/试管)中。用磷酸缓冲盐水(PBS)将人血小板减少的血浆(来自George King Bio-Medical的PPP)以1:4稀释。将两毫升稀释的PPP加入到每个试管中。将样品在室温下在轨道振荡器上搅拌孵育2小时。从样品中吸出血浆，并将样品用含有0.05％(v/v)吐温20，pH 7.4的PBS洗涤溶液洗涤三次。接下来，将两毫升多克隆抗人纤维蛋白原-HRP(Rockland，Inc.，产品号200-103-240)以1:10,000的PBS稀释添加到每个试管中。将样品在室温下在轨道振荡器上搅拌孵育30分钟。吸出抗体溶液，将样品用PBS和吐温-20洗涤溶液洗涤三次。
将样品转移到干净的12×75mm玻璃试管(1个样品/试管)中，并向每个试管中加入1ml四甲基联苯胺(TMB)底物溶液。将样品在室温下在轨道振荡器上搅拌孵育15分钟。然后将上清液转移到96孔微量滴定板中，用分光光度计(Molecular Devices，Thermomax酶标仪)读取650nm的吸光度，其中仅含有色原的阴性对照溶液作为空白。吸光度与HRP的表面浓度成正比，因此也与结合到材料表面的纤维蛋白原的浓度成比例。
为了测量涂层的耐久性，包括经过腈手套手指测试的几个涂覆的导管。该试验包括在样品处于水流下的情况下，使用轻至中等压力在一个方向上摩擦样品五次。每次擦拭后，样品旋转约四分之一圈，使整个圆周摩擦至少一次。
如图4所示，与未涂覆的PU导管相比，PAA涂层减少纤维蛋白原吸附，而TA涂层显着增加纤维蛋白原吸附。在这两种情况下，摩擦涂层没有任何显着的影响。
实施例3：多酚涂层的人血浆凝固时间
测定表面修饰的血液相容性的有用试验是部分凝血活酶时间(PTT)测试。PTT是固有(因子VIII，IX，XI和XII)和常见(纤维蛋白原，凝血酶原，因子V和X)凝血途径的测试。
将聚氨酯导管切成0.7cm长的样品，并将每个样品放入12×75mm聚苯乙烯试管中。接下来，将血浆和脑磷脂(磷脂血小板替代物)的混合物分配到每个试管中。然后将样品在37℃下孵育20分钟。从每个试管将200μl血浆转移到96孔微量滴定板中，并向每个孔中加入100μl温热的CaCl2。立即开始每隔20秒读数340nm的OD。最大吸光度一半处的时间为凝血时间。
如图5的曲线图所示，使用玻璃对照作为促凝血剂表面，并在不到五分钟内凝结。TA涂层凝血的速度是未涂覆的PU对照的两倍。添加通过氢键结合的PVP K30和PAA层显着减慢凝血时间。
实施例4：在96孔微量滴定板上进行免疫测定的涂层
用单宁酸涂覆Nunc maxisorb(用于最佳蛋白质吸附的聚苯乙烯处理)和GreinerUV-Star(环状聚烯烃)96孔微量滴定板，然后在模型免疫测定中进行评估。
将浓度为2g/L的丹宁酸加入到含有0.5M NaCl的预温热(55℃)的0.5M碳酸钠(pH8.3)中。将100μl该溶液加入到板的每个孔中，将板在55℃孵育5分钟。将孔清空，然后用去离子水洗涤4次。使板干燥。通过在三个缓冲液中的任一个中加入100μl/孔的兔抗辣根过氧化物酶(HRP)抗体(Accurate Chemical and Scientific)以0.86μg/ml涂覆板。三种缓冲液为0.05M碳酸钠(pH9.5)，磷酸盐缓冲盐水(pH7.2)和50mM乙酸钠(pH5.4)。将板在室温下孵育过夜，用PBS-吐温20洗涤3次，向每个孔中加入100μl StabilCoat(SurModics，Inc.)。孵育2小时后，对板吸气并在低湿度下干燥。然后将板用于使用辣根过氧化物酶(HRP)作为分析物的模型测定中。用PBS-吐温20将板洗涤3次。在PBS-吐温20中以25,50,100,1000或10,000pg/ml加入HRP(100μl)至孔中。将板孵育2小时，然后用PBS-吐温20洗涤6次。将TMB微孔底物(SurModics，Inc。)加入到孔中(100μl)，并将板孵育20分钟。将Nova-Stop试剂(SurModics，Inc.)(100μl)加入到孔中，并在450nm读数板。图6B和D显示，单宁酸涂层极大地改善了UV-Star板上的测定结果，并且稍微改进了已经针对ELISA测定法优化的板(MaxiSorb)上的测定结果。
Claims (35)
1.包含涂层的医疗装置，所述涂层包括：
第一涂覆层，其包括低聚多酚；和
第二涂覆层，其包括合成或天然聚合物，
其中，所述合成或天然聚合物通过氢键结合至所述低聚多酚，且所述第一涂覆层位于制品表面和所述第二涂覆层之间。
2.根据权利要求1所述的医疗装置，其特征在于，所述低聚多酚包括分子量为500-4000Da的多酚。
3.根据权利要求1或2所述的医疗装置，其特征在于，所述低聚多酚包括具有12个或更个多酚羟基的多酚。
4.根据前述任一项权利要求所述的医疗装置，其特征在于，所述低聚多酚包括由含有没食子酸的组合物的酯化得到的多酚。
5.根据前述任一项权利要求所述的医疗装置，其特征在于，所述低聚多酚包括单宁酸。
6.根据前述任一项权利要求所述的医疗装置，其特征在于，所述第一和第二涂覆层具有小于250nm，或小于100nm的组合厚度。
7.根据前述任一项权利要求所述的医疗装置，其特征在于，所述合成或天然聚合物包括多个羟基。
8.根据前述任一项权利要求所述的医疗装置，其特征在于，所述合成聚合物为含乙烯基吡咯烷酮的聚合物。
9.根据权利要求8所述的制品，其特征在于，所述含乙烯基吡咯烷酮的聚合物是乙烯基吡咯烷酮均聚物或含乙烯基吡咯烷酮的共聚物。
10.根据前述任一项权利要求所述的医疗装置，还包括第三涂覆层，其包括含酸基聚合物，其中所述第三涂覆层与所述第二涂覆层直接接触。
11.根据权利要求10所述的医疗装置，其特征在于，所述含酸基聚合物为含丙烯酸的聚合物。
12.根据权利要求11所述的医疗装置，其特征在于，所述含丙烯酸的聚合物具有150kDa或更大的平均分子量。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的医疗装置，其特征在于，所述第二涂覆层、第三涂覆层或二者均还包括至少一种光反应性基团。
14.根据权利要求13所述的医疗装置，其特征在于，光反应性基团从所述第二涂覆层的合成或天然聚合物、和/或所述第三涂覆层的含酸基聚合物处延伸出来。
15.根据权利要求13或14所述的医疗装置，包括存在于交联化合物上的两个或多个光反应性基团。
16.根据前述任一项权利要求所述的医疗装置，其特征在于，所述低聚多酚包括与多酚交联的无机金属离子。
17.根据前述任一项权利要求所述的医疗装置，其特征在于，所述涂层形成于所述装置的内表面。
18.根据前述任一项权利要求所述的医疗装置，包括导管。
19.一种涂覆医疗装置的方法，包括：
将包含多酚的第一涂层组合物施加至医疗装置表面，以形成第一层，所述第一层包括低聚多酚；和
将第二涂层组合物施加至所述第一层，所述第二涂层组合物包括合成或天然聚合物，其中所述合成或天然聚合物通过氢键结合至所述低聚多酚。
20.根据权利要求20所述的方法，其形成根据权利要求1至18中任一项所述的涂覆医疗装置。
21.一种医疗装置，包括包含低聚多酚的止血涂层，所述装置配置为使所述低聚多酚与体液接触。
22.根据权利要求21所述的医疗装置，其选自血管植入物和移植物、伤口敷料和伤口处理装置、止血屏障、闭塞制品、网和疝塞、贴片和子宫出血贴片。
23.一种用于促进身体中或身体上的目标位置处的凝血的方法，包括将根据权利要求21或22所述的医疗装置放置在身体的目标位置中或之上，其中所述涂层接触体液并促进在所述目标位置的凝血。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所述涂层促进纤维蛋白原的吸附。
25.用于体外诊断测定或细胞培养的制品，所述制品包括包含低聚多酚的涂层。
26.根据权利要求25所述的制品，所述制品为ELISA板、微流体装置、或诊断滑块。
27.根据权利要求25或26所述的制品，其特征在于，包含低聚多酚的所述涂层被合成或天然聚合物钝化，其中所述合成或天然聚合物通过氢键结合至所述低聚多酚。
28.一种诊断试剂盒，用于根据权利要求25至27中任一项所述的体外诊断测定。
29.用于在体外诊断测定或细胞培养中促进生物大分子吸附到制品表面的方法，包括使包含含有低聚多酚的涂层的制品与包含生物大分子的组合物接触的步骤，其中所述涂层促进所述生物大分子通过氢键吸附至所述低聚多酚。
30.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述生物大分子为肽、蛋白质、核酸或多糖。
31.根据权利要求30所述的方法，其特征在于，所述蛋白质为抗体或抗体片段，或者肽或蛋白质的分析物。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述方法为ELISA。
33.一种包括内表面的医疗装置，所述内表面包括涂层，所述涂层包括低聚多酚。
34.根据权利要求33所述的医疗装置，其特征在于，所述涂层形成于导管的内径上。
35.用于减少或防止细菌粘附在医疗装置表面上的方法，包括将权利要求33或34的装置植入患者体内。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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