BR112012024919B1 - agente ligante degradável, método de revestir uma superfície de suporte com um agente ligante para prover a superfície com um ou mais grupos reativos latentes, superfície de suporte e dispositivo médico revestido - Google Patents
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Abstract
fotorreticulador degradável. descreve-se neste documento um agente ligador degradável de fórmula photo^ 1^-lg-photo^ 2^, onde photo^ 1^ e photo^ 2^, independentemente, representam pelo menos um grupo fotorreativo e lg representa um grupo ligador compreendendo um ou mais átomos de solício ou um ou mais átomos fosforosos. o agente ligador desgradável inclui uma ligação covalente entre pelo menos um grupo fotorreativo e o grupo ligador, onde a ligação covalente entre pelo menos um grupo fitorreativo e o grupo ligador é interrompida por pelo menos um heteroátomo. também se descrevem um método para revestir uma superfície de suporte com o agente ligador degradável, as superfícies de suporte revestidas e os dispositivos médicos.
Description
“AGENTE LIGANTE DEGRADÁVEL, MÉTODO DE REVESTIR UMA SUPERFÍCIE DE SUPORTE COM UM AGENTE LIGANTE PARA PROVER A SUPERFÍCIE COM UM OU MAIS GRUPOS REATIVOS LATENTES, SUPERFÍCIE DE SUPORTE E DISPOSITIVO MÉDICO REVESTIDO” [001] Este pedido está sendo depositado como um Pedido de Patente Internacional PCT em 29 de março de 2011, no nome de SurModics, Inc., uma empresa nacional dos E.U., requerente para a designação de todos os países, exceto os E.U., e Aleksey V. Kurdyumov, um cidadão americano, e Dale G. Swan, um cidadão americano, requerentes para a designação dos E.U. somente, e reivindica prioridade ao Pedido de Patente U.S. Número de Série 61/319.127, depositado em 30 de março de 2010, cujos conteúdos são, pelo presente, incorporados por referência.
CAMPO TÉCNICO [002] A presente invenção refere-se a um agente ligante tendo um ou mais grupos fotoativáveis. Em particular, a invenção proporciona um agente ligante degradável.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [003] Os grupos funcionais fotoquimicamente reativos (grupos fotorreativos) são grupos funcionais que, quando expostos a uma fonte de energia apropriada, sofrem uma transformação de um estado inativo (i.e., estado básico) para um intermediário reativo, capaz de formar ligações covalentes com materiais apropriados. Os grupos fotorreativos podem ser usados, por exemplo, para derivar uma molécula alvo (p.ex., termoquimicamente), para então fotoquimicamente unir a molécula alvo derivada a uma superfície. Os grupos fotorreativos podem também ser usados como fotoiniciadores para reações de polimerização.
RESUMO DA INVENÇÃO [004] Divulga-se neste documento um agente ligante degradável tendo a fórmula Photo1-LG-Photo2, onde Photo1 e Photo2, independentemente, representam
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2/44 pelo menos um grupo fotorreativo e LG representa um grupo ligante. Em uma modalidade, um ou mais grupos fotorreativos incluem uma aril cetona. Em uma modalidade particular, um ou mais grupos fotorreativos incluem a benzofenona.
[005] Em uma modalidade, o grupo ligante inclui um ou mais átomos de silício ou um ou mais átomos de fósforo, onde cada grupo fotorreativo é independentemente ligado ao grupo ligante por uma ligação covalente que inclui pelo menos um heteroátomo. Em uma modalidade, pelo menos um heteroátomo é selecionado a partir de oxigênio, nitrogênio, selênio, enxofre, ou uma combinação deles. Em uma modalidade, pelo menos um grupo fotorreativo, o heteroátomo e o grupo ligante formam um éter ou uma amina.
[006] Em uma modalidade mais particular, o grupo ligante inclui um átomo de silício covalentemente ligado a pelo menos dois grupos fotorreativos. Em outra modalidade, o grupo ligante inclui pelo menos dois átomos de silício. Em outra modalidade, o grupo ligante tem a fórmula Si-Y-Si, onde Y representa um ligante que pode ser nulo, uma amina, éter, alquila de C1-C10 linear ou ramificada, ou uma combinação deles. Em uma modalidade, Y é selecionado a partir de O, CH2, OCH2CH2O e O(CH2CH2O)n, onde n é um número inteiro entre 1 e 5, entre 1 e 10, entre 1 e 15, entre 1 e 20, entre 1 e 25, ou entre 1 e 30.
[007] Em outra modalidade, 0 grupo ligante inclui uma ou mais ligações fosforéster e/ou uma ou mais ligações fosforamida, onde uma ou mais ligações fosforéster e/ou uma ou mais ligações fosforamida formam uma ligação covalente com pelo menos um grupo fotorreativo, de modo tal que 0 grupo ligante inclua pelo menos dois grupos fotorreativos. Em uma modalidade, 0 grupo ligante está covalente ligado a três grupos fotorreativos, onde cada grupo fotorreativo está covalentemente ligado ao grupo ligante por uma ligação fosforéster ou fosforamida. Em outra modalidade, 0 grupo ligante inclui pelo menos um átomo de fósforo com uma ligação dupla fósforo-oxigênio (P=O), onde pelo menos um grupo fotorreativo está ligado a pe
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Io menos um átomo de fósforo. Em mais outra modalidade, o grupo ligante inclui um átomo de fósforo com uma ligação dupla fósforo-oxigênio (P=O), onde pelo menos dois ou três grupos fotorreativos estão covalentemente ligados ao átomo de fósforo. Em outra modalidade, o grupo ligante inclui pelo menos dois átomos de fósforo, onde pelo menos um átomo de fósforo inclui uma ligação dupla fósforo-oxigênio (P=O), e pelo menos um ou pelo menos dois grupos fotorreativos estão covalentemente ligados a cada átomo de fósforo.
[008] De acordo com uma modalidade, o agente ligante degradável é capaz de, com a ativação de um ou mais grupos fotorreativos, união covalente a uma superfície, molécula alvo, ou uma combinação delas. Proporciona-se também um método de revestir uma superfície de suporte com um agente ligante, para prover a superfície com grupos reativos latentes. Em uma modalidade, o método inclui as etapas de: proporcionar uma superfície de suporte; aplicar à superfície de suporte o agente ligante degradável; e iluminar o agente ligante sobre a superfície de suporte, sob condições adequadas para ativar um primeiro grupo fotorreativo para unir o grupo ligante à superfície, onde uma segunda forma fotorreativa permanece não ligada à superfície de suporte e é capaz de reverter para um estado reativo latente. Proporciona-se também uma superfície de suporte contendo um revestimento que inclui uma camada de polímero unida à superfície por um agente ligante degradável, em que um primeiro grupo fotorreativo do agente ligante, quando ativado na presença da superfície de suporte, é capaz de unir o agente ligante à superfície de suporte, e um segundo grupo fotorreativo do agente ligante, quando ativado na presença de um agente de revestimento, é capaz de unir o revestimento à superfície. Também se descreve neste documento uma combinação que inclui um dispositivo médico e um revestimento polimérico, onde o revestimento é unido ao dispositivo médico por um agente ligante degradável.
[009] Este resumo é uma visão geral de alguns dos ensinamentos do presen
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4/44 te pedido e não é pretendido ser um tratamento exclusivo ou exaustivo da presente matéria. Os detalhes adicionais são encontrados na descrição detalhada e nas reivindicações em anexo. Outros aspectos serão aparentes para as pessoas versadas na técnica com a leitura e o entendimento da descrição detalhada a seguir e o exame dos desenhos que formam uma parte dela, cada um dos quais não é para ser considerado em um sentido limitativo. O escopo da presente invenção é definido pelas reivindicações em anexo e seus equivalentes legais.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0010] A FIG. 1 mostra uma via de reação para a geração de um agente ligante degradável, conforme descrito neste documento.
[0011] A FIG. 2 mostra uma via de reação para a geração de um agente ligante degradável, conforme descrito neste documento.
[0012] A FIG. 3 mostra uma via de reação para a geração de um agente ligante degradável, conforme descrito neste documento.
[0013] A FIG. 4 mostra uma via de reação para a geração de um agente ligante degradável, conforme descrito neste documento.
[0014] A FIG. 5 mostra uma via de reação para a geração de um agente ligante degradável, conforme descrito neste documento.
[0015] A FIG. 6 mostra uma via de reação para a geração de um agente ligante degradável, conforme descrito neste documento.
[0016] A FIG. 7 mostra uma via de reação para a geração de um agente ligante degradável, conforme descrito neste documento.
[0017] A FIG. 8 mostra uma via de reação para a geração de um agente ligante degradável, conforme descrito neste documento.
[0018] Embora a invenção esteja suscetível a diversas modificações e formas alternativas, os seus pormenores foram mostrados a título de exemplo e desenhos, e serão descritos em detalhe. Deve ser entendido, entretanto, que a invenção
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5/44 não está limitada às modalidades particulares descritas. Ao contrário, a intenção é cobrir todas as modificações, os equivalentes, e as alternativas que incidam no espírito e no escopo da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA [0019] Descreve-se neste documento um agente ligante degradável. O agente ligante degradável inclui um ou mais grupos fotorreativos e um grupo ligante, onde cada grupo fotorreativo é independentemente unido ao grupo ligante por uma ligação degradável. Em outras modalidades, o agente ligante degradável inclui dois ou mais grupos fotorreativos. Ainda em outras modalidades, o agente ligante degradável inclui três ou mais grupos fotorreativos. Em uma modalidade, o agente ligante é capaz de, ao ativar um ou mais grupos fotorreativos, união covalente a uma superfície, molécula alvo, ou uma combinação delas. Em particular, cada grupo fotorreativo do agente ligante pode ser capaz de ser ativado para formar uma ligação covalente com a superfície ou a molécula alvo.
[0020] O agente ligante descrito neste documento é particularmente útil para aplicações nas quais seja desejável ter um agente ligante que possa degradar-se ao longo do tempo. Por exemplo, em algumas situações, pode ser desejável ter um revestimento de superfície sobre um dispositivo implantado, com uma propriedade inicialmente e uma propriedade diferente ao longo do tempo. Em tal caso, o agente ligante degradável pode ser usado para aplicar um revestimento sobre o dispositivo implantado que se degrada ao longo do tempo para expor uma cobertura de superfície ou base com uma ou mais propriedades diferentes. Em uma modalidade, o agente ligante é usado para unir um revestimento hidrofóbico a uma superfície. Em outra modalidade, o agente ligante é usado para unir um revestimento hidrofílico a uma superfície. Em mais outra modalidade, o agente ligante degradável é usado para aplicar um revestimento hidrofílico sobre um dispositivo médico implantável que se degradará ao longo do tempo para expor uma cobertura de superfície ou base hidro
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6/44 fóbica ou vice versa.
[0021] Em algumas situações, pode ser desejável incluir um ou mais agentes bioativos em um revestimento de superfície. Em uma modalidade, o agente ligante pode ser usado para a liberação de um ou mais agentes bioativos. Por exemplo, o agente ligante pode ser adequado para uso em combinação com um revestimento de liberação de fármaco, em particular para uso em relação a agentes bioativos que possam tolerar (p.ex., permaneçam efetivos) a exposição à radiação ultravioleta.
[0022] Em uma modalidade, um ou mais grupos fotorreativos do agente ligante podem ser usados como um iniciador para a fotopolimerização. Em uma modalidade, o agente ligante é usado em relação a uma composição que seja capaz de polimerização in situ. Em uma modalidade, o agente ligante pode ser usado em relação a uma espuma de polímero biodegradável, biocompatível. Em uma modalidade, o agente ligante é usado em relação a uma espuma biodegradável usada para o tratamento de feridas, tais como as feridas profundas ou cavernosas. Por exemplo, o agente ligante pode ser usado em relação a uma espuma biocompatível formada usando monômeros ou macrômeros biocompatíveis em combinação com um iniciador de polimerização e componentes de geração de gases.
[0023] Em outra modalidade, o agente ligante pode ser usado na geração de enxertos degradáveis, para a engenharia de tecidos. Por exemplo, o agente ligante pode ser usado para gerar uma estrutura tridimensional degradável, algumas vezes referida como uma armação polimérica ou matriz extracelular, para a união e a migração das células. A armação polimérica pode ser usada em relação à tecnologia de engenharia de tecidos para a restauração e/ou a substituição de partes de tecidos e/ou órgãos ou tecidos e/ou órgãos inteiros (p.ex., osso, cartilagem, vasos sanguíneos, bexiga, etc.). Além de proporcionar uma armação com uma porosidade e um tamanho de poro desejados, para facilitar a semeadura das células e a difusão
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7/44 tanto das células quanto dos nutrientes, o agente ligante é biodegradável. A biodegradabilidade é frequentemente um fator importante no desenvolvimento da armação do tecido, de modo que o enxerto possa ser absorvido pelos tecidos circundantes e a necessidade por remoção cirúrgica possa ser evitada.
Agente ligante deqradável [0024] Conforme discutido acima, o agente ligante degradável inclui um ou mais grupos fotorreativos unidos a um grupo ligante. O agente ligante degradável pode ser representado pela fórmula Photo1-LG-Photo2, onde Photo1 e Photo2, independentemente, representam pelo menos um grupo fotorreativo e LG representa um grupo ligante. O termo grupo ligante, conforme usado neste documento, refere-se a um segmento ou grupo de moléculas, configurado para unir duas ou mais moléculas uma à outra, onde o grupo ligante é capaz de degradar-se sob uma ou mais condições. Em uma modalidade, o grupo ligante inclui pelo menos um átomo de silício. Em outra modalidade, o grupo ligante inclui pelo menos um átomo de fósforo.
[0025] O termo grupo ligante degradável, conforme usado neste documento, refere-se a uma porção configurada para unir uma molécula à outra, onde o grupo ligante é capaz de divagem sob uma ou mais condições. O termo biodegradável, conforme usado neste documento, refere-se à degradação em um sistema biológico, e inclui, por exemplo, a degradação enzimática ou a hidrólise. Deve ser observado que o termo degradável, conforme usado neste documento, inclui a degradação tanto enzimática quanto não enzimática (ou química). Entende-se também que a hidrólise pode ocorrer na presença de, ou sem, um ácido ou base. Em uma modalidade, o agente ligante é solúvel em água. Em outra modalidade, o agente ligante não é solúvel em água.
[0026] Além de proporcionar uma ligação degradável, o grupo ligante pode funcionar como um espaçador, por exemplo, para aumentar a distância entre os grupos fotorreativos do agente ligante. Por exemplo, em algumas situações, pode
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8/44 ser desejável proporcionar um espaçador para reduzir o impedimento estérico que possa resultar entre os grupos fotorreativos, o que poderia interferir com a capacidade dos grupos fotorreativos de formarem ligações covalentes com uma superfície de suporte, ou de servirem como um fotoiniciador para a polimerização. Conforme descrito neste documento, é possível variar a distância entre os grupos fotorreativos, por exemplo, aumentando ou diminuindo o espaçamento entre um ou mais grupos fotorreativos.
[0027] Conforme descrito aqui, um ou mais grupos fotorreativos podem ser ligados a um grupo ligante por uma ligação degradável. Em uma modalidade, a ligação degradável entre o grupo fotorreativo e o grupo ligante inclui pelo menos um heteroátomo, incluindo, porém não limitado ao oxigênio, nitrogênio, selênio, enxofre ou uma combinação deles. Em uma modalidade, um grupo fotorreativo, o grupo ligante e o heteroátomo formam um éter (R1-O-R2), onde R1 é um grupo fotorreativo e R2 é um grupo ligante. Em outra modalidade, um grupo fotorreativo, o grupo ligante e o heteroátomo formam uma amina,
R1 — l^l — R2
R3 onde R1 é um grupo fotorreativo, R2 é um grupo ligante, e R3 é hidrogênio, arila ou alquila, um grupo fotorreativo, ou uma hidroxila ou seu sal. Em uma modalidade, R3 é cíclico, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, aromático ou heteroaromático, ou uma combinação deles. A estabilidade da ligação de éter e/ou amina pode ser influenciada, dependendo do tamanho (p.ex., comprimento da cadeia, ramificação, volume, etc.) dos substituintes. Por exemplo, substituintes maiores geralmente resultarão em uma ligação mais estável (i.e., um agente ligante que seja mais lento de degradar na presença de água e/ou ácido).
[0028] Em uma modalidade, o grupo ligante inclui um ou mais átomos de si
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9/44 lício. Em uma modalidade particular, o grupo ligante inclui um átomo de silício (que pode ser referido como um monossilano) covalentemente ligado a pelo menos dois grupos fotorreativos. Em outra modalidade, o grupo ligante inclui pelo menos dois átomos de silício (que podem ser referidos como um dissilano). Em uma modalidade, o grupo ligante pode ser representado pela fórmula Si-Y-Si, onde Y representa um ligante que pode ser nulo (p.ex., o grupo ligante inclui uma ligaçáo Si-Si direta), uma amina, éter, alquila de C1-C10 linear ou ramificada, ou uma combinação deles. Em uma modalidade, Y é selecionado a partir de O, CH2, OCH2CH2O e O(CH2CH2O)n, onde n é um número inteiro entre 1 e 5, entre 1 e 10, entre 1 e 15, entre 1 e 20, entre 1 e 25, ou entre 1 e 30. Uma modalidade de um agente ligante de silano é mostrada abaixo
onde R1, R2, R8 e R9 podem ser qualquer substituição, incluindo, porém náo limitada a H, alquila, halogeneto, hidroxila, amina, ou uma combinação deles; R3, R4, R6 e R7 podem ser alquila, arila ou uma combinação deles; R5 pode ser qualquer substituição, incluindo, porém náo limitado a O, alquila ou uma combinação deles; e cada X, independentemente, pode ser O, N, Se, S, ou alquila, ou uma combinação deles. Uma modalidade específica é mostrada abaixo:
[0029] Em uma modalidade, 0 agente ligante degradável pode ser repre sentado pela fórmula
Photo — Sji — (CH2)n - S|i - Photo R2 R4 onde Photo1 e Photo2, independentemente, representam um ou mais grupos
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10/44 fotorreativos e n é um número inteiro entre 1 e 10, onde o agente ligante degradável compreende uma ligação covalente entre pelo menos um grupo fotorreativo e o grupo ligante, onde a ligação covalente entre pelo menos um grupo fotorreativo e o grupo ligante é interrompida por pelo menos um heteroátomo. Em geral, uma cadeia de hidrocarboneto mais longa entre os dois átomos de silício tenderá a aumentar a flexibilidade do agente ligante e pode facilitar a reticulação entre um maior número de polímeros, do que um agente ligante com uma cadeia de carbonos mais curta, visto que os grupos fotorreativos podem reagir com os polímeros localizados mais distantes um do outro. Na fórmula mostrada acima, R1, R2, R3, R4 são, independentemente, alquila ou arila, incluindo, porém não limitados a cíclicos, lineares ou ramificados, saturados ou insaturados, aromáticos ou heteroaromáticos, ou uma combinação deles. Em uma modalidade mais particular, R1-R4 são independentemente fenila, metila, etila, isopropila, t-butila, ou uma combinação delas. Em outra modalidade, R1-R4 podem também ser, independentemente, um grupo fotorreativo. Em mais outra modalidade, R1-R4 podem também ser, independentemente, hidroxila ou seu sal. Em uma modalidade, o sal de hidroxila inclui um contraíon que é lítio, sódio, potássio, ou uma combinação deles.
[0030] Em outra modalidade, o agente ligante pode ser representado pela fórmula
Photo - S|i - Photo
R2 onde Photo1 e Photo2, independentemente, representam um ou mais grupos fotorreativos, onde o agente ligante degradável compreende uma ligação covalente entre pelo menos um grupo fotorreativo e o grupo ligante, onde a ligação covalente entre pelo menos um grupo fotorreativo e o grupo ligante é interrompida por pelo menos um heteroátomo; R1 e R2 são, independentemente, alquila ou arila, incluindo,
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11/44 porém não limitados a cíclicos, lineares ou ramificados, saturados ou insaturados, aromáticos ou heteroaromáticos, ou uma combinação deles. Em uma modalidade mais particular, R1 e R2 são, independentemente, fenila, metila, etila, isopropila, tbutila, ou uma combinação delas. R1 e R2 podem também ser, independentemente, um grupo fotorreativo, onde o agente ligante degradável compreende uma ligação covalente entre pelo menos um grupo fotorreativo e o grupo ligante, onde a ligação covalente entre pelo menos um grupo fotorreativo e o grupo ligante é interrompida por pelo menos um heteroátomo; ou hidroxila ou seu sal. Em uma modalidade, o sal de hidroxila inclui um contraíon que é o lítio, o sódio, o potássio, ou uma combinação deles. Uma modalidade de um agente ligante de monossilano é mostrada abaixo [0031] Em outra modalidade, o grupo ligante inclui um ou mais átomos fosforosos. Em uma modalidade, o grupo ligante inclui um átomo de fósforo (que pode também ser referido como um grupo ligante de monofósforo). Em outra modalidade, o agente ligante inclui dois átomos de fósforo (que pode também ser referido como um grupo ligante bis-fósforo). Em uma modalidade, o grupo ligante compreende pelo menos um átomo de fósforo com uma ligação dupla fósforo-oxigênio (P=O), onde pelo menos um ou dois grupos fotorreativos estão ligados ao átomo de fósforo. Em outra modalidade, o grupo ligante compreende um átomo de fósforo com uma ligação dupla fósforo-oxigênio (P=O), onde dois ou três grupos fotorreativos estão covalentemente ligados ao átomo de fósforo. Em outra modalidade, o grupo ligante compreende pelo menos dois átomos de fósforo, onde pelo menos um átomo de fósforo inclui uma ligação dupla fósforo-oxigênio (P=O), e pelo menos um ou dois grupos fotorreativos estão covalentemente ligados a cada átomo de fósforo.
[0032] Em uma modalidade mais particular, o agente ligante pode ser representado pela fórmula:
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Ο
Photo1 - !> - Photo2
R onde Photo1 e Photo2, independentemente, representam um ou mais grupos fotorreativos, onde o agente ligante degradável compreende uma ligação covalente entre pelo menos um grupo fotorreativo e o grupo ligante, onde a ligação covalente entre pelo menos um grupo fotorreativo e o grupo ligante é interrompida por pelo menos um heteroátomo e R é alquila ou arila, um grupo fotorreativo, hidroxila ou seu sal, ou uma combinação deles. Em uma modalidade, o sal de hidroxila inclui um contraíon que é o lítio, o sódio, o potássio, ou uma combinação deles. Em uma modalidade mais particular, R é cíclico, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, aromático ou heteroaromático ou uma combinação deles. Em uma modalidade mais particular, R é fenila, metila, etila, isoproila, t-butila, ou uma combinação delas.
[0033] Em outra modalidade, o agente ligante degradável pode ser representado pela fórmula:
Photo1- fj’- Photo2
R onde Photo1 e Photo2, independentemente, representam um ou mais grupos fotorreativos, onde o agente ligante degradável compreende uma ligação covalente entre pelo menos um grupo fotorreativo e o grupo ligante, onde a ligação covalente entre pelo menos um grupo fotorreativo e o grupo ligante é interrompida por pelo menos um heteroátomo e R é alquila ou arila, um grupo fotorreativo (onde a ligação covalente entre o grupo fotorreativo e o grupo ligante pode ser interrompida por pelo menos um heteroátomo), hidroxila ou seu sal, ou uma combinação deles. Em uma modalidade, o sal de hidroxila inclui um contraíon que é o lítio, o sódio, o potássio, ou uma combinação deles. Em uma modalidade mais particular, R é cíclico, linear ou
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13/44 ramificado, saturado ou insaturado, aromático ou heteroaromático ou uma combinação deles. Em uma modalidade, R é fenila, metila, etila, isoproila, t-butila, ou uma combinação delas.
[0034] Em outra modalidade, o agente ligante degradável pode ser representado pela fórmula:
OO 11 112
Photo1 — — Y — fj* — Photo2 R1R onde Photo1 e Photo2, independentemente, representam um ou mais grupos fotorreativos, onde o agente ligante degradável compreende uma ligação covalente entre pelo menos um grupo fotorreativo e o grupo ligante, onde a ligação covalente entre pelo menos um grupo fotorreativo e o grupo ligante é interrompida por pelo menos um heteroátomo; Y representa um ligante que pode ser nulo (i.e., não presente, de modo tal que o grupo ligante inclua uma ligação P-P direta), N ou O, alquila de C1-C10 linear ou ramificada, ou uma combinação deles; e R1 e R2 são, independentemente, alquila, arila, um grupo fotorreativo (onde a ligação covalente entre 0 grupo fotorreativo e 0 grupo ligante pode ser interrompida por pelo menos um heteroátomo), hidroxila ou seu sal, ou uma combinação deles. Em uma modalidade, Y é selecionado a partir de O, CH2, OCH2O, OCH2CH2O e O(CH2CH2O)n, onde n é um número inteiro entre 1 e 5, entre 1 e 10, entre 1 e 15, entre 1 e 20, entre 1 e 25, ou entre 1 e 30. Em uma modalidade, 0 contraíon do sal de hidroxila é 0 lítio, 0 sódio, 0 potássio, ou uma combinação deles. Em uma modalidade mais particular, R1 e R2 são independentemente hidrocarboneto cíclico, linear ou ramificado, saturados ou insaturados, aromáticos ou heteroaromáticos, ou uma combinação deles. Em uma modalidade, R1 e R2 são, independentemente, fenila, metila, etila, isopropila, t-butila, ou uma combinação delas. Em geral, uma cadeia de hidrocarboneto mais longa entre os dois átomos de fósforo tenderá a aumentar a flexibilidade do agente ligante e
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14/44 pode facilitar a reticulação entre um maior número de polímeros, do que um agente ligante com uma cadeia de carbonos mais curta, visto que os grupos fotorreativos reativos podem reagir com os polímeros localizados mais distantes um do outro. Em uma modalidade, Y pode ser O, CH2, OCH2CH2O e O(CH2CH2O)n, onde n é um número inteiro entre 1 e 5, entre 1 e 10, entre 1 e 15, entre 1 e 20, entre 1 e 25, ou entre 1 e 30. Uma modalidade é mostrada abaixo em que R1, R2, R4 e R5 podem ser qualquer substituição, incluindo, porém não limitada a H, alquila, halogênio, amina, hidroxila, ou uma combinação deles; R3 pode ser qualquer substituição, incluindo, porém não limitado a O, alquila, ou uma combinação deles; e cada X pode, independentemente, ser O, N, Se, S, alquila, ou uma combinação deles. Em uma modalidade, 0 agente ligante inclui uma ou mais ligações fosforéster e uma ou mais ligações de fosforamida, e pode ser representado pela fórmula:
onde X e X2 são, independentemente, O, N, Se, S ou alquila; R1 e R2 são, independentemente, um ou mais grupos fotorreativos, e X3 é O, N, Se, S, alquila ou arila; R3 é alquila ou arila, incluindo, porém não limitado a cíclico, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, aromático ou heteroaromático, ou uma combinação deles. Em uma modalidade mais particular, R3 é fenila, metila, etila, isopropila, t-butila, ou uma combinação delas. R3 pode também ser um grupo fotorreativo ou uma hidroxila ou seu sal. Em uma modalidade, 0 contraíon do sal de hidroxila é 0 lítio, 0 sódio, 0 potássio, ou uma combinação deles.
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Em uma modalidade, o agente ligante compreende um trifosforéster, que pode ser representado pela fórmula o
103- P-OR2
onde R1 e R2 são, independentemente, um ou mais grupos fotorreativos, e R3 é alquila ou arila, incluindo, porém não limitados a cíclicos, lineares ou ramificados, saturados ou insaturados, aromáticos ou heteroaromáticos, ou uma combinação deles. Em uma modalidade mais particular, R3 é fenila, metila, etila, isopropila, tbutila, ou uma combinação delas. R3 pode também ser um grupo fotorreativo ou uma hidroxila, ou um seu sal. Em uma modalidade, o contraíon do sal de hidroxila é o lítio, o sódio, o potássio, ou uma combinação deles.
[0035] Algumas modalidades específicas incluem os seguintes agentes ligantees:
(a) hidrogeno fosfato de bis(4-benzoilfenila):
(b) bis(4-benzoilfenil fosfato) de sódio:
(c) fosfato de tris(4-bezilolfenila):
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(d) tetraquis(4-benzoilfenil)metilenobis(fosfonato)
[0036] Em outra modalidade, o agente ligante compreende uma trifosfora mida, a qual pode ser representada pela fórmula.
R2 θ R3 ! f II f 4 onde R1-R6 são, independentemente, um grupo fotorreativo, uma hidroxila ou seu sal, alquila ou arila, ou uma combinação deles, onde pelo menos dois de R1R6 são, independentemente, um grupo fotorreativo. Em uma modalidade, o contraíon do sal de hidroxila é o lítio, o sódio, o potássio, ou uma combinação deles. Em uma modalidade mais particular, R1-R6 são, independentemente, cíclicos, lineares ou ramificados, saturados ou insaturados, aromáticos ou heteroaromáticos, ou uma combinação deles. Em uma modalidade mais particular, R1-R6 são, independentemente, fenila, metila, etila, isopropila, t-butila, ou uma combinação deles.
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Elemento ligante [0037] O agente ligante degradável pode ser formado usando qualquer via de reação adequada. Em uma modalidade, o agente ligante degradável é formado por reação de um elemento ligante funcionalizado com um ou mais, tipicamente dois ou mais, grupos fotorreativos. Conforme usado neste documento, o termo elemento ligante refere-se ao componente de grupo ligante do agente ligante degradável antes dele ser ligado a um ou mais grupos fotorreativos. O termo elemento ligante funcionalizado é usado para indicar que o elemento ligante inclui um ou mais grupos funcionais reativos. Em uma modalidade, o elemento ligante inclui um ou mais grupos funcionais de halogênio. O termo halogênio refere-se aos grupos funcionais flúor, cloro, bromo, ou iodo. Em outra modalidade, o elemento ligante inclui um ou mais grupos funcionais de trifluormetanossulfonato (CF3SO3 ).
[0038] Em uma modalidade, 0 elemento ligante inclui um ou mais átomos de silício. Em uma modalidade, 0 elemento ligante inclui um ou mais substituintes de halogênio, tais como 0 flúor, 0 cloro, 0 bromo, 0 iodo, e as suas combinações. Em outra modalidade, 0 elemento ligante inclui pelo menos dois substituintes de halogênio. Em outra modalidade, 0 elemento ligante inclui um ou mais substituintes de trifluormetanossulfonato (triflato). Em outra modalidade, 0 elemento ligante inclui pelo menos dois substituintes de triflato. Em uma modalidade mais particular, 0 elemento ligante inclui um átomo de silício com pelo menos dois substituintes de halogênio ou triflato. Em outra modalidade, 0 elemento ligante inclui pelo menos dois átomos de silício. Em uma modalidade mais particular, 0 elemento ligante inclui dois átomos de silício, onde cada átomo de silício inclui pelo menos um substituinte de halogênio ou triflato. Em uma modalidade, 0 elemento ligante pode ser representado pela fórmula Si-Y-Si, onde Y representa um ligante que pode ser nulo, uma amina, éter, alquila de C1-C10 linear ou ramificada, ou uma combinação deles, onde cada átomo de silício inclui pelo menos um substituinte de halogênio ou triflato. Em uma modalidade, Y é
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18/44 selecionado a partir de O, CH2, OCH2CH2O e O(CH2CH2O)n, onde n é um número inteiro entre 1 e 5, entre 1 e 10, entre 1 e 15, entre 1 e 20, entre 1 e 25, ou entre 1 e 30.
Em uma modalidade, 0 elemento ligante pode ser representado pela fórmula
onde X1 e X2 são, independentemente, halogênio, tal como flúor, cloro, bromo, iodo; trifluormetanossulfonato; ou uma combinação deles, e n é um número inteiro entre 1 e 10. R1-R4 são, independentemente, alquila ou arila, incluindo, porém não limitados aos cíclicos, lineares ou ramificados, saturados ou insaturados, aromá ticos ou heteroaromáticos, ou uma combinação deles. Em uma modalidade mais particular, R1-R4 sáo, independentemente, fenila, metila, etila, isopropila, t-butila, ou uma combinação delas. Em outra modalidade, R1-R4 podem também ser, independentemente, halogênio. Em mais outra modalidade, R1-R4 podem também ser, independentemente, hidroxila ou seu sal. Em uma modalidade, 0 sal de hidroxila inclui um contraíon que é 0 lítio, 0 sódio, 0 potássio, ou uma combinação deles.
[0039] Em outra modalidade, 0 elemento ligante pode ser representado pela fórmula
onde X1 e X2 sáo, independentemente, halogênio; tal como flúor, cloro, bromo, e iodo; ou trifluormetanossulfonato; R1 e R2 sáo, independentemente, alquila ou arila, incluindo, porém náo limitados aos cíclicos, lineares ou ramificados, saturados ou insaturados, aromáticos ou heteroaromáticos, ou uma combinação deles. Em
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19/44 uma modalidade mais particular, R1 e R2 são, independentemente, fenila, metila, etila, isopropila, t-butila, ou uma combinação delas. R1 e R2 podem também ser, independentemente, halogênio, hidroxila ou sal de hidroxila. Em uma modalidade, o sal de hidroxila inclui o lítio, o sódio, o potássio, ou uma combinação deles, como um contraíon.
[0040] Em outra modalidade, o elemento ligante inclui um ou mais átomos fosforosos. Em uma modalidade, o elemento ligante compreende pelo menos um átomo de fósforo com uma ligação dupla fósforo-oxigênio (P=O), onde pelo menos um substituinte de halogênio ou trifluormetanossulfonato está ligado a pelo menos um átomo de fósforo. Em outra modalidade, o elemento ligante compreende um átomo de fósforo com uma ligação dupla fósforo-oxigênio (P=O), onde dois ou três substituintes de halogênio ou trifluormetanossulfonato estão, independentemente, ligados de modo covalente ao átomo de fósforo. Em outra modalidade, o elemento ligante compreende pelo menos dois átomos de fósforo, onde pelo menos um átomo de fósforo inclui uma ligação dupla fósforo-oxigênio (P=O), e pelo menos um ou dois substituintes de halogênio ou trifluormetanossulfonato estão covalentemente ligados a cada átomo de fósforo. Em uma modalidade particular, o elemento ligante compreende dois átomos de fósforo.
[0041] Em uma modalidade mais particular, o elemento ligante pode ser representado pela fórmula
onde X1 e X2 são, independentemente, halogênio; tal como flúor, cloro, bromo, e iodo; ou trifluormetanossulfonato; e R é alquila ou arila, halogênio, hidroxila ou um sal de hidroxila, ou uma combinação deles. Em uma modalidade, o sal de hidroxila inclui um contraíon que é o lítio, o sódio, o potássio, ou uma combinação deles.
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Em uma modalidade mais particular, R é cíclico, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, aromático ou heteroaromático, ou uma combinação deles. Em uma modalidade mais particular, R é fenila, metila, etila, isopropila, t-butila, ou uma combinação delas.
[0042] Em outra modalidade, o elemento ligante degradável pode ser representado pela fórmula:
onde X1 e X2 são, independentemente, halogênio, tal como flúor, cloro, bromo, e iodo; ou trifluormetanossulfonato e R é alquila ou arila, halogênio, trifluormetanossulfonato, hidroxila ou seu sal, ou uma combinação deles. Em uma modalidade, o sal de hidroxila inclui um contraíon que é o lítio, o sódio, o potássio, ou uma combinação deles. Em uma modalidade mais particular, R é cíclico, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, aromático ou heteroaromático, ou uma combinação deles. Em uma modalidade, R1 e R2 são, independentemente, fenila, metila, etila, isopropila, t-butila, ou uma combinação deles.
[0043] Em outra modalidade, o elemento ligante degradável pode ser representado pela fórmula:
X^p-Y-If-X2 onde X1 e X2 são, independentemente, halogênio, tal como flúor, cloro, bromo, e iodo; ou trifluormetanossulfonato, Y representa um ligante que pode ser nulo, uma amina, um éter, alquila de C1-C10 linear ou ramificada, ou uma combinação deles; e R1 e R2 são, independentemente, alquila, arila, halogênio, hidroxila ou seu sal, ou uma combinação deles. Em uma modalidade, Y é selecionado a partir de O, CH2,
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OCH2CH2O e O(CH2CH2O)n, onde n é um número inteiro entre 1 e 5, entre 1 e 10, entre 1 e 15, entre 1 e 20, entre 1 e 25, ou entre 1 e 30. Em uma modalidade, 0 contraíon do sal de hidroxila é 0 lítio, 0 sódio, 0 potássio, ou uma combinação deles. Em uma modalidade mais particular, R1 e R2 são, independentemente, hidrocarboneto cíclico, linear ou ramificado, saturados ou insaturados, aromáticos ou heteroaromáticos, ou uma combinação deles. Em uma modalidade, R1 e R2 são, independentemente, fenila, metila, etila, isopropila, t-butila, ou uma combinação delas.
Métodos de Preparação [0044] O agente ligante degradável pode ser formado usando qualquer via de reação adequada. Em uma modalidade, 0 agente ligante degradável é formado por reação de um elemento ligante halogenado ou triflado com um ou mais, tipicamente dois ou mais, grupos fotorreativos, por exemplo, através de uma reação de substituição nucleofílica. Conforme usado neste documento, 0 termo elemento ligante refere-se ao componente de grupo ligante do agente ligante degradável antes dele ser ligado a um grupo fotorreativo. Conforme usado neste documento, 0 termo halogenado refere-se à presença de um ou mais substituintes de halogênio, incluindo 0 flúor, 0 cloro, 0 bromo, ou 0 iodo, que podem, sob as condições apropriadas, servir como um grupo abandonador em uma reação de substituição nucleofílica. Conforme usado neste documento, 0 termo triflado refere-se à presença de um ou mais grupos funcionais trifluormetanossulfonato (CF3SO3-) que podem, sob as condições apropriadas, servir como um grupo abandonador em uma reação de substituição nucleofílica.
[0045] Os exemplos de reações de substituição nucleofílica incluem, porém não estão limitados aos que seguem. Em uma modalidade, um agente ligante degradável é formado por ligação de duas moléculas de 4-hidroxibenzofenona com um elemento ligante de dissilano halogenado, por uma reação de substituição nucleofílica, para formar um agente ligante degradável, conforme mostrado na Figura 1. Em
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22/44 outra modalidade, um agente ligante degradável é formado por ligação de duas moléculas de 4-hidroxibenzofenona com um elemento ligante de dissilila halogenado, por uma reação de substituição nucleofílica, para formar um agente ligante degradável, conforme mostrado na Figura 2. Em mais outra modalidade, um agente ligante degradável é formado por ligação de duas moléculas de 4-hidroxibenzofenona com um elemento ligante de diclorossilano, por uma reação de substituição nucleofílica, para formar um agente ligante degradável, conforme mostrado na Figura 3. Em outra modalidade, um agente ligante degradável é formado por reação de tricloreto fosforoso com a 4-hidroxibenzofenona, em uma presença de base, tal como a piridina ou a diisopropiletil amina, conforme mostrado na Figura 4. Em outra modalidade, um agente ligante degradável é formado por reação do cloreto de fosforila com a 4hidroxibenzofenona, em uma presença de uma base, tal como a piridina ou a diisopropiletil amina, conforme mostrado na Figura 5. Em outra modalidade, um agente ligante degradável é formado por reação do halogeneto difosforoso com a 4hidroxibenzofenona, conforme mostrado na Figura 6. Em outra modalidade, um agente ligante degradável é formado por conversão da 4-hidroxibenzofenona em seu derivado de fosfito, por reação da hidroxibenzofenona com o PCI3. O fosfito resultante é reagido com halogeneto, tal como 0 cloro, usando as condições de MichaelisArbusov para gerar 0 agente ligante degradável, conforme mostrado na Figura 7. Em uma via alternativa, 0 agente ligante degradável é formado usando 0 fosfito como um material de partida, conforme mostrado na Figura 8.
Grupos fotorreativos [0046] Conforme usado neste documento, 0 termo grupo fotorreativo refere-se a uma molécula tendo um ou mais grupos funcionais que são capazes de responder a um estímulo externo aplicado específico para sofrer geração de espécie ativa e formar uma ligação covalente com uma estrutura química adjacente, que pode ser proporcionada por uma molécula igual ou uma diferente. Os grupos fotorreati
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23/44 vos são aqueles grupos de átomos em uma molécula que mantêm as suas ligações covalentes inalteradas sob condições de armazenagem, porém que, com a ativação por uma fonte de energia externa, formam uma ou mais ligações covalentes com outras moléculas. Em uma modalidade, os grupos fotorreativos podem gerar espécies ativas, tais como radicais livres, com a absorção de energia eletromagnética. Os grupos fotorreativos podem ser escolhidos para serem sensíveis às diversas porções do espectro eletromagnético, incluindo, por exemplo, as porções de ultravioleta e visíveis do espectro. Os grupos fotorreativos são descritos, por exemplo, na Pat. U.S. No. 5.002.582, cuja divulgação é incorporada neste documento por referência.
[0047] Em uma modalidade, o grupo fotorreativo inclui um substituinte capaz de reagir com o elemento ligante halogenado ou triflado. Em uma modalidade mais particular, o grupo fotorreativo contém um substituinte de hidroxila (ΌΗ) ou amina (-NR2), onde 0 substituinte de amina pode ser uma amina primária ou uma amina secundária.
[0048] Em uma modalidade, 0 grupo fotorreativo funcionalizado pode ser representado pela fórmula Photo-Y-OH, onde Y representa um ligante que pode ser nulo, uma amina, um éter, alquila de C1-C10 linear ou ramificada, ou uma combinação deles. Em uma modalidade, Y é selecionado a partir de O, CH2, OCH2CH2O e O(CH2CH2O)n, onde n é um número inteiro entre 1 e 5, entre 1 e 10, entre 1 e 15, entre 1 e 20, entre 1 e 25, ou entre 1 e 30. Em outra modalidade, 0 grupo fotorreativo funcionalizado pode ser representado pela fórmula
Photo -Y - N - R.
I 1 R2 onde Y representa um ligante que pode ser nulo, uma amina, um éter, alquila de C1-C10 linear ou ramificada, ou uma combinação deles, e R1 e R2 são, independentemente, alquila ou arila, incluindo, porém não limitados aos cíclicos, lineares
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24/44 ou ramificados, saturados ou insaturados, aromáticos ou heteroaromáticos, ou uma combinação deles. Em uma modalidade mais particular, Ri e R2 são, independentemente, fenila, metila, etila, isopropila, t-butila, ou uma combinação deles. Em uma modalidade, Y é selecionado a partir de O, CH2, OCH2CH2O e O(CH2CH2O)n, onde n é um número inteiro entre 1 e 5, entre 1 e 10, entre 1 e 15, entre 1 e 20, entre 1 e 25, ou entre 1 e 30.
[0049] Em uma modalidade, 0 elemento ligante halogenado reage com 0 substituinte de amina ou hidroxila sobre 0 grupo fotorreativo, para proporcionar um agente ligante degradável. Uma vantagem de um grupo fotorreativo com um substituinte de amina reativo é que 0 substituinte de amina é capaz de reagir com substituintes de halogênio adicionais sobre outros elementos ligantees, 0 que pode resultar no substituinte de amina de um primeiro grupo fotorreativo se ligando a mais do que um elemento ligante. Por exemplo, um primeiro grupo fotorreativo pode ser unido a um primeiro grupo ligante por uma primeira amina, e um segundo grupo fotorreativo pode então ser unido ao primeiro agente ligante e ao primeiro grupo fotorreativo pela mesma (primeira) amina. Se desejado, 0 agente ligante degradável pode também incluir um terceiro grupo fotorreativo unido ao primeiro grupo ligante por uma segunda amina e, se desejado, um quarto grupo fotorreativo pode também ser unido ao primeiro agente ligante e ao terceiro grupo fotorreativo pela segunda amina. Um exemplo é mostrado abaixo, onde R independentemente pode ser alquila ou arila, incluindo, porém não limitado ao cíclico, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, aromático ou heteroaromático, ou uma combinação deles. Em uma modalidade mais particular, R pode ser independentemente um grupo foto reativo, onde a ligação covalente entre 0 grupo fotorreativo e 0 grupo ligante é interrompida por pelo menos um heteroátomo; fenila, metila, etila, isopropila, t-butila, ou uma combinação destes:
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[0050] Em uma modalidade, o grupo fotorreativo inclui uma aril cetona fotorreativa, tal como acetofenona, benzofenona, antraquinona, antrona, e heterociclos do tipo antrona (i.e., análogos heterocíclicos de antrona, tais como aqueles tendo N, O, ou S na posição 10), ou seus derivados substituídos (p.ex., substituídos no anel). Os exemplos de aril cetonas incluem os derivados heterocíclicos de antrona, incluindo acridona, xantona, e tioxantona, e seus derivados substituídos no anel. Um exemplo inclui a tioxantona, e os seus derivados, tendo energias de excitação maiores do que cerca de 360 nm. Em uma modalidade, o grupo fotorreativo é uma benzofenona funcionalizada com um substituinte de amina ou hidroxila nas posições 3 ou 4 (i.e., 3- ou 4-aminobenzofenona ou 3- ou 4-hidroxibenzofenona). Conforme discutido acima, a benzofenona funcionalizada pode incluir um ligante entre o grupo fotorreativo de benzofenona e o substituinte de amina ou hidroxila. Os exemplos de ligantees incluem uma amina, um éter, alquila de C1-C10 linear ou ramificada, ou uma combinação deles.
[0051] Os grupos funcionais de tais cetonas são prontamente capazes de sofrer 0 ciclo de ativação/inativação/reativação descrito neste documento. A benzofenona é um exemplo de uma porção fotorreativa que é capaz de excitação fotoquímica, com a formação inicial de um estado de singlete excitado que é submetido ao cruzamento entre os sistemas até 0 estado de triplete. O estado de triplete excitado pode inserir-se em ligações de carbono-hidrogênio por remoção de um átomo de hidrogênio (de uma superfície de suporte, por exemplo), assim criando um par de radicais. O colapso subsequente do par de radicais resulta na formação de uma nova ligação de carbono-carbono. Se uma ligação reativa (p.ex., carbono-hidrogênio) não estiver disponível para a ligação, a excitação induzida por luz ultravioleta do
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26/44 grupo benzofenona é reversível e a molécula retorna para o nível de energia do estado básico com a remoção da fonte de energia. As aril cetonas fotoativáveis, tais como a benzofenona e a acetofenona, estão sujeitas à reativação múltipla em água e podem aumentar a eficiência do revestimento.
[0052] As azidas constituem uma classe de grupos fotorreativos e incluem os derivados baseados em arilazidas (C6R5N3), tais como a fenil azida e particularmente a 4-flúor-3-nitrofenil azida, acil azidas (-CO-N3), tais como a benzoil azida e a p-metilbenzoil azida, os azido formatos (-O-CO-N3), tais como 0 azidoformato de etila, 0 azidoformato de fenila, as sulfonil azidas (-SO2-N3), tais como a benzenossulfonil azida, e as fosforil azidas (RO)2PON3, tais como a difenil fosforil azida e a dietil fosforil azida. Os compostos diazo constituem outra classe de grupos fotorreativos e incluem os derivados de diazoalcanos (-CHN2), tais como diazometano e difenildiazometano, diazocetonas (-CO-CHN2), tais como diazoacetofenona e 1 -trifluormetil1-diazo-2-pentanona, diazoacetatos (-O-CO-CHN2), tais como diazoacetato de tbutila e diazoacetato de fenila, e beta-ceto-alfa-diazoacetatos (-CO-CN2 -CO-O-), tais como alfa diazoacetoacetato de t-butila. Os outros grupos fotorreativos incluem as diazirinas (-CHN2), tais como 3-trifluormetil-3-fenildiazirina, e os cetenos (CH=C=O), tais como 0 ceteno e 0 difenilceteno.
[0053] Com a ativação dos grupos fotorreativos, os agentes ligantees são covalentemente ligados um ao outro, a outras moléculas, ou a uma superfície por ligações covalentes através dos resíduos dos grupos fotorreativos. Os grupos fotorreativos ilustrativos, e os seus resíduos, com a ativação, são mostrados como se segue. ___________________
Fotorreativo
Grupo aril azidas acil azidas azidoformatos amina (R-NH-R') amida (R-CO-NH-R') carbamato (R-O-CO-NH-R')
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| sulfonil azidas | sulfonamida (R-SO2-NH-R') |
| fosforil azidas | fosforamida ((RO)2PO-NH-R') |
| diazoalcanos | nova ligação C-C |
| diazocetonas | nova ligação C-C e cetona |
| diazoacetatos | nova ligação C-C e éster |
| beta-ceto-alfa- diazoaceta- | nova ligação C-C e beta- |
| tos | cetoéster |
| azo alifático | nova ligação C-C |
| diazirinas | nova ligação C-C |
| cetenos | nova ligação C-C |
| cetonas fotoativadas | nova ligação C-C e álcool |
[0054] A fotoiniciação dos radicais livres pode ocorrer por meio de diversos mecanismos, incluindo a fotoclivagem intramolecular fotoquímica, a remoção de hidrogênio, e as reações redox. Em uma modalidade, a fotoiniciação ocorre por remoção de hidrogênio dos grupos polimerizáveis.
[0055] A fotoclivagem intramolecular envolve uma reação de divagem alfa homolítica entre um grupo carbonila e um átomo de carbono adjacente. Este tipo de reação é geralmente referido como uma reação de Norrish tipo 1. Os exemplos de moléculas que exibem a reatividade de Norrish tipo 1 e úteis em um sistema de ini ciação polimérico incluem os derivados de éter de benzoína e acetofenona. Por exemplo, em uma modalidade onde o agente ligante for proporcionado na forma de uma quinona tendo grupos carbonila adjacentes (p.ex., canforaquinona), a fotoinicia ção ocorre por meio de divagem da ligação intramolecular.
[0056] Um segundo mecanismo, a remoção de hidrogênio, pode ser de na tureza intra- ou intermolecular. Um sistema que emprega este mecanismo pode ser usado sem moléculas receptoras de transferência de energia adicionais e por remoção de hidrogênio não específica. Entretanto, este sistema é mais comumente usado
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28/44 com um receptor de transferência de energia, tipicamente uma amina terciária, o que resulta na formação tanto de radicais aminoalquila quanto radicais cetila. Os exemplos de moléculas que exibem reatividade de remoção de hidrogênio e úteis em um sistema de iniciação polimérico incluem os análogos de benzofenona e canforaquinona.
[0057] Um terceiro mecanismo envolve as reações de fotossensibilização utilizando corantes fotorreduzíveis ou foto-oxidáveis. Na maior parte dos casos, os corantes fotorreduzíveis são usados em conjunção com um redutor, tipicamente uma amina terciária. O redutor intercepta o triplete induzido, produzindo o ânion de radical do corante e o cátion de radical do redutor.
[0058] Em uma modalidade, a fotoiniciação gera espécies ativas, tais como radicais livres, incluindo nitrenos, carbenos, e estados excitados de cetonas, com a absorção da energia eletromagnética. Este fotoiniciador excitado, por sua vez, remove os átomos de hidrogênio das fontes disponíveis em proximidade com o fotoiniciador, p.ex., espécies polimerizáveis, aplicadas à superfície preparada. Esta remoção de hidrogênio, assim, gera um local de radical livre dentro da espécie polimerizável a partir do qual pode ocorrer a polimerização.
[0059] A polimerização via radical livre típica inclui quatro etapas: iniciação, propagação, e terminação. Na iniciação, um radical livre derivado de um iniciador aumenta uma molécula de monômero para formar um centro ativo. As outras reações de iniciação incluem a adição à cabeça da molécula ou a remoção de hidrogênio, e o mecanismo de reação depende das estruturas do radical e do monômero. A reação de propagação ou crescimento inclui a adição rápida de moléculas de monômeros à espécie de radical. O mecanismo mais comum de propagação ocorre no modo cabeça para cauda. Entretanto, a propagação pode também ocorrer nos modos cabeça para cabeça, cauda para cabeça, e cauda para cauda. Na terminação, a cadeia de polímero interrompe o crescimento pela destruição dos radicais de propa
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29/44 gação. Normalmente, na ausência de espécies que destruam os radicais, a terminação da cadeia ocorre por interação bimolecular dos radicais (p.ex., combinações de radicais ou desproporcionamento).
[0060] Em uma modalidade, o agente ligante inclui uma dicetona cíclica conjugada tendo unidos a ela, direta ou indiretamente, um ou mais substituintes que incluem grupos negativamente carregados, e onde cada grupo cetona da dicetona é adaptado para servir como uma porção fotorreativa, capaz de ser ativada para proporcionar um radical livre. Em uma modalidade, a dicetona cíclica conjugada é uma quinona selecionada a partir de benzoquinona, canforaquinona, naftoquinona, e antraquinona substituída ou não substituída.
Grupos Carregados [0061] Em uma modalidade, o agente ligante inclui um ou mais grupos carregados para melhorar as propriedades, tais como a solubilidade em água, a hemocompatibilidade e/ou a antitrombogenicidade. Conforme usado neste documento, um grupo carregado geralmente se refere a um grupo que está presente na forma iônica em soluçáo, i.e., carrega uma carga elétrica sob as condições (p.ex., pH) de uso. O tipo e o número de grupos carregados em um agente ligante podem variar. Em uma modalidade, o agente ligante inclui um número e tipo suficientes de grupos carregados para prover o agente com solubilidade em água (na temperatura ambiente e pH ótimo) de pelo menos cerca de 0,1 mg/ml, pelo menos cerca de 0,5 mg/ml, e pelo menos cerca de 1 mg/ml. Em uma modalidade, o agente ligante é configurado para uso em um processo de revestimento de superfície e tem um nível de solubilidade de pelo menos cerca de 0,1 mg/ml.
[0062] Em uma modalidade, um ou mais grupos carregados sáo introduzidos no agente ligante pela inclusão de um sal de hidroxila, tal como um sal de lítio, sódio, potássio, ou uma combinação deles sobre o agente ligante.
Modificação da Superfície
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30/44 [0063] Em uma modalidade, o agente ligante degradável é usado para formar um revestimento sobre uma superfície do substrato. Em uma modalidade, o revestimento é hidrofóbico. Em outra modalidade, o revestimento é hidrofílico. O revestimento pode ser formado em qualquer modo adequado, p.ex., por ligação simultânea ou sequencial do agente ligante e dos compostos químicos (p.ex., moléculas contendo grupos polimerizáveis) a uma superfície de suporte. Em uma modalidade, o método envolve um processo de duas etapas, envolvendo as etapas sequenciais nas quais o agente ligante é primeiramente unido à superfície, após o que os compostos são polimerizados sobre a mesma usando o fotoiniciador do agente unido. Uma vantagem de uma abordagem sequencial é que uma fotopolimerização deste tipo permite a geração de camadas de polímeros finas sobre a superfície de suporte. A camada de polímero resultante é, de modo típico, altamente aderente, de espessura uniforme, e é altamente durável. Além disso, as soluções usadas para formar a camada de polímero podem ser aplicadas (p.ex., por meio de aplicação em solução, revestimento por imersão, revestimento por pulverização, revestimento por faca, e revestimento por cilindro) a qualquer superfície de suporte adequada de qualquer morfologia de superfície. A camada de polímero resultante, por sua vez, pode ser adaptada para cobrir as superfícies irregulares, bem como as superfícies relativamente uniformes, lisas. As espécies polimerizáveis podem também ser unidas à superfície de suporte simultaneamente com o agente ligante, proporcionando condições de reação adequadas para permitir tal ligação simultânea do agente ligante e polimerização das espécies polimerizáveis.
[0064] O grupo fotoiniciador (i.e., o segundo grupo fotorreativo, ou grupo reativo latente) pode ser idêntico ao, ou diferente do, primeiro grupo fotorreativo usado para unir o agente ligante a uma superfície de suporte. Em uma modalidade, o primeiro e o segundo grupos fotorreativos são adaptados para serem independentemente ativados por luz de diferentes comprimentos de ondas (p.ex., luz ultravioleta
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31/44 versus luz visível).
[0065] Com a ativação dos grupos fotorreativos na presença de uma superfície de suporte, o(s) segundo(s) grupo(s) fotorreativo(s) permanece(m) não ligado(s) à superfície de suporte e reverte(m) para o seu estado inativo (p.ex., latente) para servir(em) como grupos fotoiniciadores. Embora não pretendendo estar ligado por teoria, parece que a capacidade de um grupo fotorreativo de permanecer não ligado (e, consequentemente, servir como um fotoiniciador) é um fator, pelo menos em parte, de diversas condições de reação (p.ex., tempo e intensidade do comprimento de ondas de iluminação, concentração do reagente, etc.) e/ou restrições impostas pelo tamanho e/ou pela estrutura do agente ligante propriamente dito. O fotoiniciador, desse modo, permanece disponível para ser subsequentemente ativado por uma fonte de energia adequada e, com isso, iniciar a fotopolimerização.
[0066] Em uma modalidade, o agente ligante descrito neste documento é aplicado a uma superfície tendo ligações de carbono-hidrogênio com as quais os grupos fotorreativos podem reagir para imobilizar os agentes ligantees. Em uma modalidade, a superfície de suporte proporciona átomos de hidrogênio removíveis, adequados para a ligação covalente com o grupo ativado. Em outra modalidade, a superfície pode ser modificada (p.ex., através de pré-tratamento com um reagente adequado) para proporcionar átomos de hidrogênio removíveis sobre a superfície.
[0067] O método descrito neste documento é adequado para uso em relação a uma variedade de superfícies de suporte, incluindo os polímeros de hidrogel, o silicone, o polipropileno, o poliestireno, o poli(cloreto de vinila), o policarbonato, o poli(metacrilato de metila), o parileno e quaisquer dos diversos organossilanos usados para pré-tratar o vidro ou outras superfícies inorgânicas. Os agentes ligantees fotorreativos podem ser aplicados às superfícies em qualquer modo adequado (p.ex., em solução ou por dispersão), então fotoativados por iluminação uniforme para imobilizá-los à superfície. Os exemplos de polímeros de hidrogel adequados
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32/44 são selecionados a partir de hidrogéis de silicone, polímeros de metacrilato de hidroxietila, e polímeros de metacrilato de glicerila.
[0068] Os outros materiais de superfície adequados incluem as poliolefinas, os poliestirenos, os poli(metacrilatos de metila), as poliacrilonitrilas, os poli(acetatos de vinila), os poli(álcoois vinílicos), os polímeros contendo cloro, tais como o poli(cloreto de vinila), os polioximetilenos, os policarbonatos, as poliamidas, as poliimidas, os poliuretanos, os fenólicos, as resinas amino-epóxi, os poliésteres, os silicones, os plásticos à base de celulose, e os plásticos do tipo borracha. Ver, de um modo geral, Plastics, págs. 462-464, em Concise Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, Kroschwitz, ed., John Wiley and Sons, 1990, cuja divulgação é incorporada neste documento por referência. Além disso, os suportes, tais como aqueles formados de carbono pirolítico e superfícies sililadas de vidro, cerâmica, ou metal, são adequados para a modificação da superfície.
[0069] Tais materiais podem ser usados para fabricar diversos dispositivos capazes de serem providos, antes, durante e/ou depois de sua fabricação, com uma camada de polímero. Os dispositivos de implantes são uma classe geral de dispositivos adequados, e incluem, porém não estão limitados aos dispositivos vasculares, tais como os enxertos, os stents, os cateteres, as válvulas, os corações artificiais, e os dispositivos que auxiliam o coração; dispositivos ortopédicos, tais como implantes de articulações, dispositivos de restauração da fratura, e tendões artificiais; dispositivos dentários, tais como implantes dentários e dispositivos de restauração de fraturas; dispositivos oftálmicos, tais como lentes e derivações de drenos de glaucoma; e outros cateteres, próteses sintéticas e órgãos artificiais. Os outros dispositivos biomédicos adequados incluem a tubulação e as membranas de diálise, a tubulação e as membranas oxigenadoras de sangue, as bolsas de sangue, as suturas, as membranas, os dispositivos de cultura de células, os materiais de suporte cromatográficos, os biossensores, e similares.
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33/44 [0070] A modificação da superfície pode ser obtida usando a fotopolimerização (p.ex., através de polimerização via radicais livres). De acordo com o presente método, uma superfície selecionada é contatada com um agente ligante, conforme descrito acima. Durante e/ou após a aplicação do agente ligante, a superfície é iluminada com luz UV dos comprimentos de ondas apropriados, com isso ativando os grupos fotorreativos. O agente ligante é, desse modo, imobilizado à superfície, por meio dos primeiros grupos fotorreativos (com os segundos grupos fotorreativos revertendo para a forma inativa), e o agente ligante em excesso pode então ser opcionalmente removido, deixando uma superfície preparada, com uma camada de base de agente ligante.
[0071] O agente ligante pode ser aplicado à superfície de interesse em qualquer modo adequado. Por exemplo, o agente ligante pode ser aplicado através de revestimento por imersão ou por dispersão do agente sobre a superfície (por exemplo, através de revestimento por pulverização). Os métodos adequados de aplicação incluem a aplicação em solução, o revestimento por imersão, o revestimento por pulverização, o revestimento por faca, e o revestimento por cilindro. Em uma modalidade, o agente ligante é aplicado à superfície por meio de revestimento por pulverização, visto que este método de aplicação proporciona espessura aumentada do agente ligante sobre a superfície de suporte, com isso melhorando a durabilidade do enxerto.
[0072] Na abordagem sequencial descrita neste documento, uma solução contendo os compostos polimerizáveis pode ser aplicada a uma superfície preparada. A solução pode ser iluminada in situ para ativar o(s) segundo(s) grupo(s) fotorreativo(s) que serve(m) como (um) fotoiniciador(es), assim iniciando a polimerização via radicais livre por meio da remoção de hidrogênio. Em uma modalidade, a fotopolimerização ocorre em uma atmosfera inerte, visto que o oxigênio interfere com a polimerização via radicais livres. A desoxigenação pode ocorrer usando um gás iner
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34/44 te, tal como o nitrogênio.
[0073] Assim que o sistema tiver sido desoxigenado, a superfície pode novamente ser iluminada com luz UV do comprimento de ondas apropriado. Esta segunda iluminação, assim, ativa o(s) segundo(s) grupo(s) fotorreativo(s) que serve(m) como (um) fotoiniciador(es) da polimerização via radicais livres. Em uma modalidade, a iluminação gera o estado excitado do grupo fotorreativo, permitindo que a molécula excitada remova um hidrogênio de fontes disponíveis, p.ex., moléculas contendo grupos polimerizáveis. Tal remoção de hidrogênio gera um local de radical livre, a partir do qual pode ocorrer a polimerização.
[0074] O método inclui as etapas de proporcionar uma superfície de suporte e aplicar um agente ligante à superfície de suporte. Em uma modalidade, o método adicionalmente inclui uma etapa de iluminar o agente ligante para unir fotoquimicamente o agente ligante à superfície. Em uma modalidade, o método adicionalmente inclui uma etapa de proporcionar uma pluralidade de moléculas contendo grupos polimerizáveis de radicais livres e iluminar as moléculas contendo os grupos polimerizáveis e o agente ligante para iniciar a polimerização das moléculas contendo os grupos polimerizáveis sobre a superfície de suporte.
[0075] Em uma modalidade, o agente ligante é usado em relação a uma pluralidade de moléculas, cada uma contendo um ou mais grupos polimerizáveis. De acordo com esta modalidade, o grupo fotorreativo serve como um iniciador para iniciar a polimerização dos grupos polimerizáveis. Conforme usado neste documento, o grupo polimerizável refere-se a um grupo que é adaptado para ser polimerizado por iniciação via geração de radicais livres, e por fotoiniciadores ativados por radiação visível ou de ultravioleta de comprimento de ondas longo.
[0076] Uma variedade de compostos polimerizáveis é adequada para uso como com o agente ligante descrito neste documento. Em uma modalidade, os produtos de polimerização (p.ex., uma camada de polímero resultante da polimerização
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35/44 via radicais livres) são hidrofílicos ou são capazes de serem modificados para proporcionar características hidrofílicas em condições de reação apropriadas (p.ex., pH). Além disso, os grupos polimerizáveis de tais compostos podem incluir aqueles adaptados para participar na polimerização via radicais livres. Em uma modalidade, os compostos incluem pelo menos um componente polimerizável de radical livre (p.ex., um grupo vinila), e pelo menos um grupo funcional com uma alta afinidade por água. Tais grupos funcionais com uma alta afinidade pela água podem ser negativamente carregados, positivamente carregados, ou eletricamente neutros.
[0077] Os compostos polimerizáveis adequados são selecionados a partir de moléculas polimerizáveis monoméricas (p.ex., monômeros orgânicos), e moléculas polimerizáveis macroméricas (p.ex., macrômeros orgânicos). Conforme usado neste documento, o macrômero referir-se-á a um monômero macromolecular tendo um peso molecular de cerca de 250 a cerca de 25.000, e de cerca de 1.000 a cerca de 5.000.
[0078] Os compostos polimerizáveis adequados podem conter unidades funcionais hidrofílicas eletricamente neutras, por exemplo, derivados de acrilamida e metacrilamida. Os exemplos de monômeros adequados contendo unidades estruturais hidrofílicas eletricamente neutras incluem a acrilamida, a metacrilamida, as Nalquilacrilamidas (p.ex., Ν,Ν-dimetilacrilamida ou metacrilamida, N-vinilpirrolidinona, N-vinilacetamida, N-vinil formamida, acrilato de hidroxietila, metacrilato de hidroxietila, acrilato ou metacrilato de hidroxipropila, monometacrilato de glicerol, e monoacrilato de glicerol).
[0079] Alternativamente, os compostos polimerizáveis adequados contendo unidades funcionais hidrofílicas eletricamente neutras incluem as moléculas cujos polímeros, uma vez formados, podem ser prontamente modificados (p.ex., hidrolisados pela adição de óxido de etileno) para proporcionar produtos com afinidade aumentada pela água. Os exemplos de monômeros adequados deste tipo incluem o
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36/44 acrilato ou o metacrilato de glicidila, cujos polímeros contêm grupos epóxi que podem ser prontamente hidrolisados para proporcionar estruturas de glicol tendo uma alta afinidade pela água.
[0080] Os exemplos de moléculas polimerizáveis monoméricas adequadas, que são negativamente carregadas em níveis de pH apropriados, incluem o ácido acrílico, o ácido metacrílico, o ácido maléico, o ácido fumárico, o ácido itacônico, o AMPS (ácido acrilamidometilpropano sulfônico), o ácido vinil fosfórico, o ácido vinilbenzóico, e similares.
[0081] Alternativamente, as moléculas polimerizáveis monoméricas adequadas, que são negativamente carregadas em níveis de pH apropriados, incluem as moléculas cujos polímeros, uma vez formados, podem ser prontamente modificados (p.ex., através de hidrólise por meio da adição de óxido de etileno) para proporcionar produtos com afinidade aumentada pela água. Os exemplos de monômeros adequados deste tipo incluem o anidrido maléico, cujos polímeros contêm grupos anidrido que podem ser prontamente hidrolisados para proporcionar grupos ácido carboxílico, ou podem ser prontamente reagidos com aminas para proporcionar estruturas de amida/ácido com alta afinidade pela água, e ésteres vinílicos polimerizados.
[0082] Os exemplos de moléculas monoméricas adequadas, que são positivamente carregadas em níveis de pH apropriados, incluem a 3aminopropilmetacrilamida (ΑΡΜΑ), o cloreto de metacrilamidopropiltrimetilamônio (MAPTAC), o metacrilato de Ν,Ν-dimetilaminoetila, o acrilato de N,N-dietilaminoetila, e similares.
[0083] Alternativamente, as moléculas polimerizáveis monoméricas positivamente carregadas incluem aquelas moléculas que possam ser prontamente modificadas (p.ex., através de hidrólise por meio da adição de óxido de etileno) para proporcionar produtos com afinidade aumentada pela água, bem como uma carga posi
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37/44 tiva, p.ex., o metacrilato de glicidila, cujos produtos poliméricos podem ser reagidos com aminas (p.ex., etilamina), para proporcionar compostos de hidroxiamino. Em alguns casos, estes materiais conterão uma unidade estrutural com uma carga positiva inerente, como por exemplo, com estruturas de amônio totalmente quaternizado. Em outros casos, a unidade estrutural positivamente carregada existirá em certos valores de pH, particularmente em valores de pH ácidos.
[0084] Em uma modalidade alternativa, os compostos polimerizáveis incluem as moléculas polimerizáveis macroméricas. Os macrômeros adequados podem ser sintetizados a partir de monômeros, tais como aqueles ilustrados acima. De acordo com uma modalidade, os componentes funcionais polimerizáveis (p.ex., os grupos vinila) do macrômero podem estar localizados em qualquer extremidade da cadeia polimérica, ou em um ou mais pontos ao longo da cadeia polimérica, em um modo estrutural aleatório ou não aleatório.
[0085] O número de grupos polimerizáveis de radicais livres por molécula pode ser variado de acordo com a aplicação. Por exemplo, pode ser usado um macrômero com somente uma unidade polimerizável de radical livre. Em outras situações, entretanto, pode ser usado um macrômero com mais do que uma, p.ex., duas ou mais unidades polimerizáveis por macrômero. Adicionalmente, o macrômero pode conter características estruturais para proporcionar afinidade melhorada pela água em um modo tipicamente indisponível nas estruturas de moléculas pequenas (p.ex., materiais de poli(etileno glicol) hidrofílicos).
[0086] Os exemplos de compostos polimerizáveis macroméricos adequados incluem os derivados de metacrilato, os derivados de monoacrilato, e os derivados de acrilamida. Os compostos polimerizáveis macroméricos incluem o monometacrilato de poli(etileno glicol), o monometacrilato de metoxipoli(etileno glicol), o monoacrilato de poli(etileno glicol), a monometilacrilamidopoli(acrilamida), a poli(acrilamida-co-3-metacrilamidopropilacrilamida), o monometacrilato de poli(álcool
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38/44 vinílico), o monoacrilato de poli(álcool vinílico), o dimetacrilato de poli(álcool vinílico), e similares.
[0087] Tais macrômeros podem ser preparados, por exemplo, primeiramente sintetizando um polímero hidrofílico do peso molecular desejado, seguido por uma etapa de modificação do polímero para introduzir o nível desejado de unidades funcionais polimerizáveis (p.ex., vinila). Por exemplo, a acrilamida pode ser copolimerizada com quantidades específicas de comonômero de 3-aminopropilmetacrilamida, e o copolímero resultante pode então ser modificado por reação com o anidrido metacrílico para introduzir as unidades funcionais de metacrilamida, com isso produzindo um macrômero útil.
[0088] O poli(etileno glicol) de um peso molecular desejado pode ser sintetizado ou adquirido a partir de uma fonte comercial, e modificado (p.ex., por reação com o cloreto de metacrilila ou o anidrido metacrílico) para introduzir as unidades de éster de metacrilato terminais, para produzir um macrômero adequado. Algumas aplicações podem beneficiar-se pelo uso dos macrômeros com as unidades polimerizáveis localizadas na, ou próximas à, extremidade das cadeias de polímeros, enquanto outros usos podem beneficiar-se por terem a(s) unidade(s) polimerizável(is) localizada(s) ao longo da cadeia principal polimérica hidrofílica.
[0089] Tais moléculas polimerizáveis monoméricas e macroméricas podem ser usadas sozinhas ou em combinação uma com a outra, incluindo, por exemplo, as combinações de macrômeros com outros macrômeros, monômeros com outros monômeros, ou macrômeros combinados com um ou mais monômeros de moléculas pequenas, capazes de proporcionar produtos poliméricos com a afinidade desejada pela água. Além disso, os compostos polimerizáveis acima mencionados podem ser proporcionados na forma de compostos anfotéricos (p.ex., zwitteríons), com isso proporcionando cargas tanto positivas quanto negativas.
Espumas de Polímeros Biodegradáveis
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39/44 [0090] Em outra modalidade, o agente ligante pode ser usado em relação a uma composição que seja capaz de polimerização in situ. Em uma modalidade, o agente ligante pode ser usado em relação a uma espuma de polímero biodegradável, biocompatível. A espuma biodegradável usada para o tratamento de feridas é descrita, por exemplo, na Publicação de Patente US No. 2009/0093550, cuja divulgação é, pelo presente, incorporada por referência neste documento em sua totalidade.
[0091] Em uma modalidade, uma espuma biodegradável é formada usando uma composição de aplicação que inclui um componente polimerizável, um iniciador de polimerização, e um componente de liberação de gás. Os iniciadores de polimerização adequados incluem os fotoiniciadores, incluindo os grupos fotorreativos do agente ligante descrito neste documento. Uma composição de aplicação pode ser usada para formar espuma biocompatível in situ, ou como uma espuma préformada.
[0092] As espumas de polímeros biocompatíveis podem ser formadas a partir de macrômeros que incluem grupo(s) polimerizável(is), que geralmente se refere(m) a grupos químicos que são polimerizáveis na presença de radicais livres. Um grupo polimerizável geralmente inclui uma ligação dupla carbono-carbono, que pode ser um grupo etilenicamente insaturado ou um grupo vinila. Com a iniciação de uma reação de polimerização na composição de aplicação, os grupos polimerizáveis são ativados pela propagação dos radicais livres na composição, e covalentemente ligados com outros grupos polimerizáveis. Como resultado da ligação covalente, forma-se uma matriz polimérica reticulada. As bolhas de gás são geradas na composição de aplicação espumando agentes enquanto a polimerização dos macrômeros (que causa a formação da matriz polimérica) está ocorrendo. Como resultado, forma-se uma espuma, com as bolsas de ar (também referidas neste documento como células) parcial ou completamente circundadas por uma parede da matriz
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40/44 polimérica reticulada.
[0093] Os exemplos de grupos polimerizáveis incluem, porém não estão limitados aos grupos acrilato, grupos metacrilato, grupos etacrilato, grupos acrilato de 2-fenila, grupos acrilamida, grupos metacrilamida, grupos itaconato, e grupos estireno. Em alguns aspectos, os macrômeros da invenção incluem um ou mais grupos metacrilato.
[0094] Os grupos polimerizáveis podem estar pendentes do macrômero em mais do que uma posição ao longo da cadeia principal polimérica. Em alguns casos, os grupos polimerizáveis estão aleatoriamente localizados ao longo do comprimento da cadeia principal polimérica. Tal espaçamento de modo aleatório tipicamente ocorre quando o macrômero for preparado a partir de um polímero tendo grupos reativos ao longo do comprimento do polímero, e o polímero for reagido com uma quantidade molar limitada de um composto tendo o grupo polimerizável. Por exemplo, os polissacarídeos descritos neste documento têm grupos hidroxila ao longo do comprimento do polissacarídeo, e uma parte destes grupos hidroxila é reagida com um composto tendo um grupo hidroxila reativa e um grupo polimerizável.
[0095] Em outros casos, um ou mais grupos polimerizáveis estão pendentes do macrômero em uma ou mais posições definidas ao longo da cadeia principal polimérica. Por exemplo, um polímero usado para a síntese do macrômero pode ter um grupo reativo em sua extremidade, ou grupos reativos em suas extremidades. Muitos polímeros preparados a partir de monômeros com grupos contendo oxigênio reativo (tais como os óxidos) têm extremidades terminais contendo hidroxila que podem ser reagidas com um composto tendo um grupo hidroxila reativa e um grupo polimerizável, para prover o macrômero com grupos polimerizáveis em suas extremidades.
[0096] Os macrômeros são baseados em polímeros biocompatíveis. O termo biocompatível (que também pode ser referido como compatível com o tecido)
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41/44 geralmente se refere à incapacidade de um componente, composição, ou artigo de promover uma resposta biológica adversa de modo mensurável no corpo. Um componente, uma composição, ou um artigo biocompatível pode ter uma ou mais das seguintes propriedades: não tóxico, não mutagênico, não alergênico, não carcinogênico, e/ou não irritante. Um componente, uma composição, ou um artigo biocompatível, por pouco que seja, pode ser inócuo e tolerado pelo corpo. Um componente biocompatível, sozinho, pode também melhorar uma ou mais funções no corpo.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Preparação de um agente ligante degradável de dissilano [0097] Um agente ligante degradável com a fórmula mostrada acima pode ser preparado como se segue:
[0098] A 4-hidroxibenzofenona (0,992 g) é colocada em um frasco de fundo redondo de 50 mL, secado em forno, sob atmosfera inerte. O DCM anidro (30 mL) e a piridina (0,5 mL) são adicionados à mistura de reação. A mistura de reação é deixada agitar na temperatura ambiente por 5 min. O 1,8-bis(clorodimetilsilil)octano (0,786 g) é adicionado simultaneamente, por meio de seringa, e a mistura de reação é deixada agitar por 16 h adicionais, na temperatura ambiente. O produto é purificado por cromatografia em coluna, usando sílica gel.
Exemplo 2: Preparação de um agente ligante degradável de monossilano [0099] Um agente ligante degradável com a fórmula mostrada acima foi preparado como se segue:
[00100] A 4-hidroxibenzofenona (2 g) foi colocada em um frasco de fundo
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42/44 redondo de 100 mL, secado em forno, sob atmosfera inerte. O DCM anidro (50 ml_) e a piridina (1,22 mL) foram adicionados à mistura de reação. A mistura de reação é deixada agitar na temperatura ambiente por 5 min. O diisopropildiclorossilano (1 g) foi adicionado simultaneamente, por meio de seringa, e a mistura de reação foi deixada agitar por 16 h adicionais, na temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e lavada com água Dl (2 x 25 mL), HCI a 0,5 N (25 mL), água Dl (25 mL), NaHCO3 sat. aq. (25 mL) e água Dl (25 mL). A solução foi secada sobre Na2SO4 e o solvente foi evaporado in vacuo. O produto foi adicionalmente purificado por cromatografia em coluna usando sílica gel.
Exemplo 3: Preparação de um agente ligante degradável de dissilano
[00101] Um agente ligante degradável com a fórmula mostrada acima pode ser preparado como se segue:
[00102] A 4-aminobenzofenona (2 eq) é colocada em um frasco de fundo redondo secado em forno, sob atmosfera inerte. O DCM anidro e a piridina (2,5 eq) são adicionados à mistura de reação. A mistura de reação é deixada agitar na temperatura ambiente, por 5 min. O 1,2-bis(clorodimetilsilil)metano (1 eq) é adicionado simultaneamente, por meio de seringa, e a mistura de reação é deixada agitar por 16 h adicionais, na temperatura ambiente. As estruturas multifuncionais são preparadas reagindo mais do que 1 eq de 1,2-bis(clorodimetilsilil)metano com a 4aminobenzofenona, para formar um agente ligante degradável tendo múltiplos grupos fotorreativos.
Exemplo 3: Preparação de um agente ligante degradável bis-fosforoso
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43/44 [00103] Um agente ligante degradável é formado reagindo o metilenobis(dicloreto fosfônico) (1 eq) com a 4-hidroxibenzofenona (2 eq), em DCM anidro, usando a piridina (2,5 eq) como uma base. O produto resultante pode ser convertido em seu sal para aumentar a solubilidade em água.
[00104] Deve ser observado que, conforme utilizado neste relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, as formas singulares um, uma, o e a incluem os referentes plurais, salvo o conteúdo claramente dite de outro. Deve também ser observado que o termo ou é geralmente empregado em seu sentido que inclui e/ou, a não ser que o conteúdo claramente dite de outro modo.
[00105] O precedente divulga as modalidades da invenção. No Relatório Descritivo e nas reivindicações, o termo cerca de é usado para modificar, por exemplo, a quantidade de um ingrediente em uma composição, concentração, volume, processo, e valores similares e suas faixas, para descrever as diversas modalidades da divulgação. O termo cerca de refere-se à variação na quantidade numérica que pode ocorrer, por exemplo, através de procedimentos típicos de medição e manuseio, usados para preparar compostos, composições, concentrados ou formulações de uso; através de erro acidental nestes procedimentos; através de diferenças na manufatura, fonte, ou pureza dos materiais de partida ou ingredientes usados para realizar os métodos, e considerações próximas similares. O termo cerca de também inclui as quantidades que diferem devido ao envelhecimento de uma formulação com uma concentração ou mistura inicial particular, e as quantidades que diferem devido à mistura ou ao processamento de uma formulação com uma concentração ou mistura inicial particular. Onde modificadas pelo termo cerca de, as reivindicações anexadas ao mesmo incluem os equivalentes a estas quantidades.
[00106] Também deve ser observado que, conforme usada neste relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, a expressão configurado descreve um sistema, aparelho, ou outra estrutura que seja construída ou configurada para efetu
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44/44 ar uma tarefa particular ou adotar uma configuração particular. A expressão configurado pode ser usada de modo intercambiável com outras expressões similares, tais como arranjado, arranjado e configurado, construído e arranjado, construído, fabricado e arranjado, e similares.
[00107] Todas as publicações e pedidos de patentes neste relatório descritivo são indicativos do nível de habilidade comum na técnica à qual diz respeito esta invenção. Todas as publicações e pedidos de patentes são incorporados neste documento por referência na mesma proporção como se cada publicação ou pedido de patente individual fosse específica e individualmente indicado por referência.
[00108] Este pedido é pretendido cobrir as adaptações ou as variações da presente matéria. É para ser entendido que a descrição acima mencionada é pretendida para ser ilustrativa, e não restritiva. Deve ser prontamente aparente que qualquer uma ou mais das características de projeto descritas neste documento podem ser usadas em qualquer combinação com qualquer configuração particular. Com o uso do processo de moldagem por injeção de metal, tais características de projeto podem ser incorporadas sem custos de manufatura adicionais substanciais. Que o número de combinações é muito numeroso de descrever, e a presente invenção não está limitada por, ou a, qualquer combinação ilustrativa particular descrita neste documento. O escopo da presente matéria deve ser determinado com referência às reivindicações em anexo, juntamente com o escopo total de equivalentes aos quais tais reivindicações são intituladas.
Claims (12)
- REIVINDICAÇÕES1. Agente ligante degradável CARACTERIZADO pelo fato de que compre- ende uma fórmula selecionada a partir de:(a) em que R1 e R9 são H, alquila, halogeneto, hidroxila ou amina; R2 e R8 são H, alquila, halogeneto ou amina; R3, R4, R6 e R7 são alquila ou arila; R5 é nulo, uma amina, éter, alquila C1-C10 linear ou ramificada, O ou O(CH2CH2O)n, em que n é um número inteiro entre 1 e 30; e cada X, independentemente, é O, N, Se, S, NH ou alquila (CH2 é exceção);(b) em que R1, R2, R4 e R5 são H, alquila, halogênio, amina ou hidroxila; R3 é nulo, N, O, alquila C1-C10 linear ou ramificada, OCH2O e O(CH2CH2O)n, em que n é um número inteiro entre 1 e 30; R6 e R7 são independentemente uma hidroxila ou um sal deste, hidrocarboneto cíclico, linear, ramificado, saturado, insaturado, aromático ou heteroaromático; e cada X pode independentemente ser O, N, Se, S ou alquila; e (c) em que R1, R2, R4 e R5 são H; R3 é alquila (grupo etila é exceção), arila, cetona aril, benzofenona ou hidroxila ou sal destes (ONa é exceção); e cada X, indePetição 870180070224, de 13/08/2018, pág. 59/65
- 2/3 pendentemente, é O, N, Se, S ou alquila.2. Agente ligante degradável, de acordo com a reivindicação 1(a), CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R9 são H, alquila, halogeneto, hidroxila ou amina; e R5 é O ou alquila C1-C10 linear ou ramificada.
- 3. Agente ligante degradável, de acordo com a reivindicação 1(b), CARACTERIZADO pelo fato de que R1, R2, R4 e R5 são H, alquila, halogênio, amina ou hidroxila; R2 e R7 8 são H, alquila, halogeneto ou amina; e R3 é O ou alquila C1-C10 linear ou ramificada.
- 4. Agente ligante degradável, de acordo com a reivindicação 1(b) ou 1(c), CARACTERIZADO pelo fato de que compreende uma ligação fosforéster ou uma ligação fosforamida.
- 5. Agente ligante degradável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que 0 agente ligante é capaz de, com a ativação de um ou mais grupos porções benzofenona, ligação covalente a uma superfície, molécula alvo, ou uma combinação delas.
- 6. Agente ligante degradável, de acordo com a reivindicação 1(c), CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a seguinte fórmula:O
- 7. Método de revestir uma superfície de suporte com um agente ligante para prover a superfície com um ou mais grupos reativos latentes, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a) proporcionar a superfície de suporte;b) aplicar à superfície de suporte 0 agente ligante degradável conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou bis(4-benzoilfenil fosfato) dePetição 870180070224, de 13/08/2018, pág. 60/653/3 sódio; ec) iluminar o agente ligante sobre a superfície de suporte sob condições adequadas para ativar uma primeira porção de benzofenona para unir o agente ligante à superfície, em que uma segunda porção de benzofenona permanece não ligada à superfície de suporte e é capaz de reverter para um estado reativo latente.
- 8. Superfície de suporte CARACTERIZADA pelo fato de que contém um revestimento compreendendo uma camada de polímero unida à superfície pelo agente ligante degradável conforme definido na reivindicação 1, ou bis(4-benzoilfenil fosfato) de sódio, em que uma primeira porção benzofenona do agente ligante, quando ativado na presença da superfície de suporte, é capaz de unir o agente ligante à superfície de suporte, e uma segunda porção benzofenona do agente ligante, quando ativado na presença de um agente de revestimento, é capaz de unir o revestimento à superfície.
- 9. Superfície de suporte, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um revestimento polimérico hidrofóbico.
- 10. Superfície de suporte, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um revestimento polimérico hidrofílico.
- 11. Superfície de suporte, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente ligante libera o revestimento polimérico do dispositivo médico à medida que o agente ligante que se degrada ao longo do tempo.
- 12. Dispositivo médico revestido CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: um dispositivo médico e um revestimento polimérico, em que o revestimento é unido ao dispositivo médico pelo agente ligante degradável conforme definido na reivindicação 1 ou bis(4-benzoilfenil fosfato) de sódio.
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