CN114767918A - 一种促凝止血蛋白材料、促凝止血抗菌材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种促凝止血蛋白材料、促凝止血抗菌材料及其制备方法,属于医用材料技术领域。该促凝止血蛋白材料的制备方法包括:将基材于混合溶液中进行孵育以在基材表面形成促凝止血蛋白涂层;混合溶液由氧化多酚与胺基止血化合物在溶液体系下反应而得。该制备方法简单、反应条件要求低,合成成本较低、价格低廉。由此得到的促凝止血蛋白材料具有较好的促凝止血效果。由上述促凝止血蛋白材料于可溶性金属盐溶液中孵育而得的促凝止血抗菌材料在具有促凝止血功效的基础上还具有良好的抗菌效果。上述方案不仅实现了可调可控多场景应用的止血蛋白涂层的制备,而且还可改善传统止血材料的促凝性能及抗菌性、生物相容性等。
Description
技术领域
本发明涉及医用材料技术领域,具体而言,涉及一种促凝止血蛋白材料、促凝止血抗菌材料及其制备方法。
背景技术
意外事故导致的大出血或药物诱发等引起的出血并发症,都可能危害患者的生命健康。因此,在事故、手术等紧急情况下快速止血具有重要的临床意义。不同的创口损伤如割伤、擦伤、刺伤、撕裂伤、钝性创伤等,会导致不同程度的出血和组织损伤。针对外部损伤,需要快速止血,吸收流出的大量血液,同时覆盖和保护损伤部位,避免感染并促进组织愈合。
止血材料和技术已经快速发展,但目前对于多范围、多场景应用的止血促凝涂层的研究较少。复合止血涂层不仅可以与纱布、棉签、海绵等现有敷料相结合,快速提高止血性能,也可以喷涂在针头、止血钳等部分金属医疗器械上,大大改善其止血性能。
但目前的止血材料所具有的促凝效果不佳。
鉴于此,特提出本发明。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种促凝止血蛋白材料的制备方法,可提供具有较佳促凝效果的止血蛋白材料。
本发明的目的之二在于提供一种由上述制备方法制备而得的促凝止血蛋白材料。
本发明的目的之三在于提供一种促凝止血抗菌材料。
本发明的目的之四在于提供一种上述促凝止血抗菌材料的制备方法。
本申请可这样实现:
第一方面,本申请提供一种促凝止血蛋白材料的制备方法,包括以下步骤:将混合溶液对基材进行孵育或涂覆以在基材表面形成促凝止血蛋白涂层;
混合溶液由氧化多酚与胺基止血化合物在溶液体系下反应而得。
在可选的实施方式中,混合溶液对基材进行孵育是将基材浸泡于混合溶液中,于0-60℃的条件下进行0.5-96h。
在可选的实施方式中,混合溶液对基材进行涂覆是将混合溶液对基材进行旋涂。
在可选的实施方式中,氧化多酚为由氧化剂和多酚溶液混合而得的氧化多酚溶液。
在可选的实施方式中,氧化多酚溶液中,多酚中的酚羟基与氧化剂的质量浓度比为0.01-100:1。
在可选的实施方式中,多酚溶液的浓度为0.01-1000mg/mL,和/或氧化剂的浓度为0.01-1000mg/mL。
在可选的实施方式中,胺基止血化合物的浓度为0.01-1000mg/mL;氧化多酚溶液与胺基止血化合物的体积比为0.01-100:1。
在可选的实施方式中,氧化剂包括过硫酸钠、过硫酸铵、过硫酸钾、高碘酸钠、高氯酸盐、氯酸盐、硝酸盐和高锰酸盐中的至少一种。
在可选的实施方式中,多酚溶液中所含的多酚类化合物包括具有儿茶酚结构的多酚及其衍生物以及植物性多酚。
在可选的实施方式中,植物性多酚包括酚酸类物质、儿茶素类物质、黄酮类物质或花青素类物质。
在可选的实施方式中,酚酸类物质包括咖啡酸、绿原酸、五倍子酸、没食子酸、阿魏酸、介子酸中的至少一种;和/或,儿茶素类物质包括表儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯和邻苯二酚中的至少一种;和/或,黄酮类物质包括芹菜素、黄芩苷和木犀草素中的至少一种;和/或,花青素类物质包括矢车菊素及其衍生物、天竺葵素及其衍生物、芍药色素及其衍生物、飞燕草素及其衍生物和牵牛花素及其衍生物中的至少一种。
在可选的实施方式中,胺基止血化合物包括胶原蛋白及其衍生物、明胶及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、纤维蛋白及其衍生物、纤维蛋白原及其衍生物和酶及其衍生物中的至少一种。
在可选的实施方式中,基材包括医用敷料和医疗器械中的至少一种;或基材包括金属材料、无机材料、高分子材料、天然生物材料以及人工合成多肽类凝胶材料中的至少一种。
在可选的实施方式中,医用敷料包括纱布、棉签及海绵中的至少一种。
在可选的实施方式中,医疗器械包括针头和止血钳中的至少一种。
在可选的实施方式中,金属材料包括不锈钢、钴基合金、钛及其合金、镍钛合金、铂及其合金、镁及其合金、铁及其合金、锌及其合金中的至少一种。
在可选的实施方式中,无机材料包括氧化钛及其纳米管、碳素材料、硅、二氧化硅、羟基磷灰石、磷酸钙、氮化硅、碳化硅、硅铝酸盐、钙铝系、生物玻璃、磷酸钙、氮化钛以及生物医用微纳米粒子中的至少一种。
在可选的实施方式中,生物医用微纳米粒子包括四氧化三铁纳米粒子、二氧化硅纳米粒子、氧化钛纳米粒子和氧化锌纳米粒子中的至少一种。
在可选的实施方式中,高分子材料包括涤纶、聚乙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚苯乙烯、聚乙烯醇、聚丙烯、聚甲醛、聚碳酸酯、聚乙醇酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚醋酸乙烯酯、聚乳酸、乙交酯-丙交酯共聚物、聚三亚甲基碳酸酯、聚己内酯、聚羟基脂肪酸酯、聚丁二酸丁二醇酯、聚酰胺、聚二恶烷酮、环氧树脂、硅橡胶、硅凝胶、聚丙烯酸及其衍生物、聚乙二醇及其衍生物和聚乙烯醇中的至少一种。
在可选的实施方式中,天然生物材料包括动物来源的脱细胞组织和器官、明胶、胶原蛋白、透明质酸钠、纤维蛋白、海藻酸钠、琼脂糖、丝蛋白、角质蛋白以及多糖中的至少一种。
在可选的实施方式中,多糖包括可塑性淀粉材料、纤维素、半纤维素、木质素、甲壳素及其衍生物中的至少一种。
在可选的实施方式中,动物来源的脱细胞组织和器官包括血管、瓣膜、心脏、骨、肺、韧带、膀胱、粘膜、角膜中的至少一种。
在可选的实施方式中,人工合成多肽类水凝胶材料包括L-赖氨酸以及聚L-谷胺酸中至少一种。
第二方面,本申请提供一种促凝止血蛋白材料,经前述实施方式任一项的制备方法制备而得。
第三方面,本申请提供一种促凝止血抗菌材料,经前述实施方式的促凝止血蛋白材料于可溶性金属盐溶液中孵育而得。
在可选的实施方式中,可溶性金属盐溶液中所含的金属离子包括Mn2+、Ag+、Zn2+、Fe3+和Cu2+中的至少一种。
在可选的实施方式中,可溶性金属盐溶液的浓度为0.01-1000mg/mL。
第四方面,本申请提供如前述实施方式的促凝止血抗菌材料的制备方法,包括以下步骤:将前述实施方式的促凝止血蛋白材料于可溶性金属盐溶液中进行孵育。
在可选的实施方式中,促凝止血蛋白材料在可溶性金属盐溶液中的孵育是将促凝止血蛋白材料浸泡于可溶性金属盐溶液中,于0-60℃的条件下进行0.5-96h。
本申请的有益效果包括:
本申请通过将多酚类化合物与氧化剂反应,使酚羟基氧化成醌基活性中间体,随后再通过胺基止血化合物中的胺基与活性中间体进行迈克尔加成或席夫碱反应交联,从而在基材表面形成具有良好促凝止血效果的蛋白涂层。通过将促凝止血蛋白材料于可溶性金属盐溶液中进行孵育,可使促凝止血蛋白材料进一步具有抗菌效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案,下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍,应当理解,以下附图仅示出了本发明的某些实施例,因此不应被看作是对范围的限定,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为试验例1中凝血指数BCI测定结果图;
图2为试验例2中抗菌实验结果图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本申请提供的促凝止血蛋白材料、促凝止血抗菌材料及其制备方法进行具体说明。
本申请提出一种促凝止血蛋白材料的制备方法,包括以下步骤:将混合溶液对基材进行孵育或涂覆以在基材表面形成促凝止血蛋白涂层;
混合溶液由氧化多酚与胺基止血化合物在溶液体系下反应而得。
可参考地,混合溶液对基材进行孵育可以是将基材浸泡于混合溶液中,于0-60℃的条件下进行0.5-96h。
具体的,孵育温度可以为0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃或60℃等,也可以为0-60℃范围内的其它任意值。
孵育时间可以为0.5h、1h、2h、5h、10h、20h、30h、40h、50h、60h、70h、80h、90h或96h等,也可以为0.5-96h范围内的其它任意值。
可参考地,混合溶液对基材进行涂覆是将混合溶液对基材进行旋涂。
不同的孵育温度和孵育时间或者不同的旋涂时间可获得不同厚度的蛋白涂层。
本申请中,氧化多酚为由氧化剂和多酚溶液混合而得的氧化多酚溶液。
作为参考地,氧化多酚溶液中,多酚中的酚羟基与氧化剂的质量浓度比可以为0.01-100:1,如0.01:1、0.05:1、0.1:1、0.5:1、1:1、2:1、5:1、10:1、20:1、30:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1或100:1等,也可以为0.01-100:1范围内的其它任意值。
多酚溶液以及氧化剂的浓度可以独立地为0.01-1000mg/mL,如0.01mg/mL、0.02mg/mL、0.05mg/mL、1mg/mL、2mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、20mg/mL、50mg/mL、100mg/mL、200mg/mL、500mg/mL、800mg/mL或1000mg/mL等,也可以为0.01-1000mg/mL范围内的其它任意值。
胺基止血化合物的浓度也可以为0.01-1000mg/mL,如0.01mg/mL、0.02mg/mL、0.05mg/mL、1mg/mL、2mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、20mg/mL、50mg/mL、100mg/mL、200mg/mL、500mg/mL、800mg/mL或1000mg/mL等,也可以为0.01-1000mg/mL范围内的其它任意值。
氧化多酚溶液与胺基止血化合物的体积比可以为0.01-100:1,如0.01:1、0.02:1、0.05:1、0.1:1、0.2:1、0.5:1、1:1、2:1、5:1、10:1、20:1、50:1、80:1或100:1等,也可以为0.01-100:1范围内的其它任意值。
上述氧化剂示例性地可以包括过硫酸钠、过硫酸铵、过硫酸钾、高碘酸钠、高氯酸盐、氯酸盐、硝酸盐和高锰酸盐中的至少一种。
其中,过硫酸钠、过硫酸铵和过硫酸钾能够在促进涂层形成过程中较好地维持蛋白质本身的生理功能。
多酚溶液中所含的多酚类化合物示例性地可以包括具有儿茶酚结构的多酚及其衍生物以及植物性多酚。
其中,植物性多酚示例性地可以包括酚酸类物质、儿茶素类物质、黄酮类物质或花青素类物质。
酚酸类物质示例性地可以包括咖啡酸、绿原酸、五倍子酸、没食子酸、阿魏酸、介子酸中的至少一种。儿茶素类物质示例性地可以包括表儿茶素(EC)、表儿茶素没食子酸酯(ECG)、表没食子儿茶素(EGC)、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)和邻苯二酚中的至少一种。黄酮类物质示例性地可以包括芹菜素、黄芩苷和木犀草素中的至少一种。花青素类物质示例性地可以包括矢车菊素及其衍生物、天竺葵素及其衍生物、芍药色素及其衍生物、飞燕草素及其衍生物和牵牛花素及其衍生物中的至少一种。
胺基止血化合物示例性地可以包括胶原蛋白及其衍生物、明胶及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、纤维蛋白及其衍生物、纤维蛋白原及其衍生物和酶及其衍生物中的至少一种。
优选地,胺基止血化合物选自明胶和壳聚糖中的至少一种,上述物质不仅具有丰富的胺基促进沉膜,还具有优异的止血功能,并且生物相容性好,广泛应用于止血材料。
基材示例性地可以包括医用敷料和医疗器械中的至少一种;或基材包括金属材料、无机材料、高分子材料、天然生物材料以及人工合成多肽类凝胶材料中的至少一种。
其中,医用敷料示例性地可以包括纱布、棉签及海绵中的至少一种。
医疗器械示例性地可以包括针头和止血钳中的至少一种。
金属材料示例性地可以包括不锈钢、钴基合金、钛及其合金、镍钛合金、铂及其合金、镁及其合金、铁及其合金、锌及其合金中的至少一种。
无机材料示例性地可以包括氧化钛及其纳米管、碳素材料(C)、硅、二氧化硅、羟基磷灰石、磷酸钙、氮化硅(Si3N4)、碳化硅(SiC)、硅铝酸盐(Na2O·Al2O3·SiO2)、钙铝系(CaO·Al2O3)、生物玻璃(SiO2·CaO·Na2O·P2O5)、磷酸钙、氮化钛以及生物医用微纳米粒子中的至少一种。
生物医用微纳米粒子示例性地可以包括四氧化三铁纳米粒子、二氧化硅纳米粒子、氧化钛纳米粒子和氧化锌纳米粒子中的至少一种。其中,二氧化硅纳米离子可以为介孔物质或量子点,氧化钛纳米粒子可以为量子点,氧化锌纳米粒子也可以为量子点。
高分子材料示例性地可以包括涤纶(PET)、聚乙烯(PE)、聚氯乙烯(PVC)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚氨酯(PU)、聚苯乙烯(PS)、聚乙烯醇(PVALC)、聚丙烯(PP)、聚甲醛(POM)、聚碳酸酯(PC)、聚乙醇酸(PGA)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚醋酸乙烯酯(PVA)、聚乳酸(PLA)、乙交酯-丙交酯共聚物(PLGA)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚己内酯(PCL)、聚羟基脂肪酸酯(PHA)、聚丁二酸丁二醇酯(PBS)、聚酰胺(PA)、聚二恶烷酮(PDS)、环氧树脂(Epoxy)、硅橡胶、硅凝胶、聚丙烯酸(PAA)及其衍生物、聚乙二醇及其衍生物和聚乙烯醇(PVA)中的至少一种。
天然生物材料示例性地可以包括动物来源的脱细胞组织和器官(如血管、瓣膜、心脏、骨、肺、韧带、膀胱、粘膜、角膜等)、明胶(gelatin)、胶原蛋白(collagen,尤其是重组后的Ⅲ型重组胶原)、透明质酸钠(sodium hyaluronate)、纤维蛋白(fibrousprotein)、海藻酸钠(sodium alginate)、琼脂糖(agarose)、丝蛋白、角质蛋白以及多糖中的至少一种。其中,多糖示例性地可以包括可塑性淀粉材料(PSM)、纤维素、半纤维素、木质素、甲壳素及其衍生物中的至少一种。
人工合成多肽类水凝胶材料示例性地可以包括L-赖氨酸以及聚L-谷胺酸中至少一种。
进一步地,将具有促凝止血蛋白涂层的基材进行清洗和干燥,例如可采用超纯水轻轻冲洗,以冲洗掉表面的沉淀物,随后冷冻干燥即可。
通过上述操作后,多酚类化合物、氧化剂和胺基止血化合物反应后可在基材表面形成具有促凝止血的蛋白涂层。其原理包括:多酚类化合物的酚羟基被氧化剂氧化成醌基活性中间体,胺基止血化合物中的胺基与活性中间体通过迈克尔加成或席夫碱反应交联,从而起到良好的促凝效果。
根据选择不同的多酚、确定不同的氧化剂及其浓度、确定多酚与氧化剂的合适比例,可获得不同的促凝效果。通过根据使用场景和使用范围,确定不同的基材种类,选择合适的胶原蛋白等富含胺基的止血组分,确定其合适的浓度,可获得不同的止血效果。
相应地,本申请还提供了一种促凝止血蛋白材料,经上述制备方法制备而得。
此外,本申请还提供了一种促凝止血抗菌材料,其经上述促凝止血蛋白材料于可溶性金属盐溶液中孵育而得。
可参考地,可溶性金属盐溶液中所含的金属离子示例性地可包括Mn2+、Ag+、Zn2+、Fe3+和Cu2+中的至少一种。
可溶性金属盐溶液的浓度示例性地可以为0.01-1000mg/mL,如0.01mg/mL、0.05mg/mL、0.1mg/mL、0.5mg/mL、1mg/mL、2mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、20mg/mL、50mg/mL、100mg/mL、500mg/mL或1000mg/mL等,也可以为0.01-1000mg/mL范围内的其它任意值。
通过将促凝止血蛋白材料于可溶性金属盐溶液中进行孵育,可将金属离子与促凝止血蛋白材料结合,使促凝止血蛋白材料具有抗菌效果。
通过采用不同的金属离子及其浓度可获得不同的抗菌效果。
相应地,本申请还提供了上述促凝止血抗菌材料的制备方法,包括以下步骤:将上述促凝止血蛋白材料于可溶性金属盐溶液中进行孵育。
可参考地,促凝止血蛋白材料在可溶性金属盐溶液中的孵育是将促凝止血蛋白材料浸泡于可溶性金属盐溶液中,于0-60℃的条件下进行0.5-96h。
具体的,促凝止血蛋白材料在可溶性金属盐溶液中的孵育温度可以为0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃或60℃等,也可以为0-60℃范围内的其它任意值。
孵育时间可以为0.5h、1h、2h、5h、10h、20h、30h、40h、50h、60h、70h、80h、90h或96h等,也可以为0.5-96h范围内的其它任意值。
进一步地,孵育后进行清洗和干燥,如用超纯水轻轻冲洗,以冲洗掉表面沉淀物,随后冷冻干燥即可。
通过上述操作后,可使基材表面的蛋白涂层具有抗菌作用。
承上,本申请提供了一种多范围、多场景应用的新型可调促凝止血抗菌蛋白涂层的制备方法,以及该促凝止血抗菌蛋白涂层在纱布、棉签、海绵等基材上的应用,通过在基材上制备促凝止血抗菌蛋白涂层,可使基材自身即具有良好的促凝、止血、抗菌功效,无需另外再进行相关的止血等操作。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种促凝止血抗菌材料,其经以下方法制备而得:
选取浓度为10mg/mL的邻苯二酚溶液与浓度为20mg/mL的过硫酸铵溶液混合,在室温(25℃)下反应分10钟。
将富含胺基的胶原蛋白配制成浓度为1mg/mL溶液待用。
将邻苯二酚溶液和过硫酸铵混合液与不同浓度胶原蛋白溶液按体积比1:1混合,将市售纱布分别浸泡其中,在37℃恒温箱中孵育6h,获得不同的涂层。孵育结束后,使用超纯水轻轻冲洗,冲洗掉表面的沉淀物,冷冻干燥。
根据抗菌要求,将材料在浓度为0.1mg/mL的Zn2+金属离子溶液中浸泡,在37℃恒温箱中孵育12小时。孵育结束后,使用超纯水轻轻冲洗,冷冻干燥,制备覆盖胶原促凝抗菌止血涂层的新型止血纱布。
实施例2
本实施例提供一种促凝止血抗菌材料,其经以下方法制备而得:
选取浓度为10mg/mL的邻苯二酚溶液与浓度为20mg/mL的过硫酸铵溶液混合,在室温下反应10分钟。
将富含胺基的胶原蛋白配制成浓度为1mg/mL溶液待用。
将邻苯二酚溶液与过硫酸铵混合液与不同浓度胶原蛋白溶液按体积比1:1混合,将市售海绵分别浸泡其中,在37℃恒温箱中孵育6h,获得不同的涂层。孵育结束后,使用超纯水轻轻冲洗,冲洗掉表面的沉淀物,冷冻干燥。
根据抗菌要求,将材料在浓度为0.05mg/mL的Zn2+金属离子溶液中浸泡,在37℃恒温箱中孵育4h。孵育结束后,使用超纯水轻轻冲洗,冷冻干燥,制备覆盖胶原促凝抗菌止血涂层的新型止血海绵。
实施例3
本实施例提供一种促凝止血抗菌材料,其经以下方法制备而得:
选取浓度为5mg/mL的咖啡酸溶液与浓度为5mg/mL高碘酸钠溶液混合,在室温下反应15分钟。
将富含胺基的胶原蛋白配制成浓度为0.25mg/mL溶液待用。
将高碘酸钠与咖啡酸溶液混合溶液与不同浓度胶原蛋白溶液按体积比1:1混合,将市售棉签分别浸泡其中,在37℃恒温箱中孵育4h,获得不同的涂层。孵育结束后,使用超纯水轻轻冲洗,冲洗掉表面的沉淀物,冷冻干燥。
根据抗菌要求,将材料在浓度为0.025mg/mL的Cu2+金属离子溶液中浸泡,在37℃恒温箱中孵育4h。孵育结束后,使用超纯水轻轻冲洗,冷冻干燥,制备覆盖胶原促凝止血涂层的新型止血棉签。
实施例4
本实施例提供一种促凝止血抗菌材料,其经以下方法制备而得:
选取浓度为10mg/mL的氢化咖啡酸溶液与浓度为20mg/mL高碘酸钠溶液混合,在室温下反应20分钟。
将富含胺基的胶原蛋白配制成浓度为0.1-10mg/mL溶液待用。
将高碘酸钠与咖啡酸溶液混合溶液与不同浓度胶原蛋白溶液按体积比1:1混合,将市售棉签分别浸泡其中,在37℃恒温箱中孵育4h,获得不同的涂层。孵育结束后,使用超纯水轻轻冲洗,冲洗掉表面的沉淀物,冷冻干燥。
根据抗菌要求,将材料在浓度为0.05mg/mL的Cu2+金属离子溶液中浸泡,在37℃恒温箱中孵育4h。孵育结束后,使用超纯水轻轻冲洗,冷冻干燥,制备覆盖胶原促凝止血涂层的新型止血棉签。
实施例5
本实施例提供一种促凝止血抗菌材料,其经以下方法制备而得:
选取浓度为10mg/mL的邻苯二酚溶液与浓度为20mg/mL的过硫酸钠溶液混合,在室温下反应30分钟。
将富含胺基的明胶配制成浓度为0.3mg/mL溶液待用。
将过硫酸钠与邻苯二酚的混合溶液与不同浓度胶原溶液按体积比1:1混合,将市售海绵分别浸泡其中,在37℃恒温箱中孵育6h,获得不同的涂层。孵育结束后,使用超纯水轻轻冲洗,冲洗掉表面的沉淀物,冷冻干燥。
根据抗菌要求,将材料在浓度为1mg/mL的Zn2+金属离子溶液中浸泡,在37℃恒温箱中孵育4h。孵育结束后,使用超纯水轻轻冲洗,冷冻干燥,制备覆盖胶原促凝抗菌止血涂层的新型止血海绵。
实施例6
本实施例提供一种促凝止血抗菌材料,其经以下方法制备而得:
选取浓度为10mg/mL的邻苯二酚溶液与浓度为20mg/mL的过硫酸钠溶液混合,在室温下反应15分钟。
将富含胺基的胶原配制成浓度为5mg/mL溶液待用。
将邻苯二酚与过硫酸钠的溶液与不同浓度胶原溶液按体积比1:1混合,将混合溶液在37℃恒温箱中孵育12h。利用旋转喷涂仪将其均匀喷涂在市售医用针头表面。
根据抗菌要求,将针头在浓度为0.05mg/mL的Zn2+金属离子溶液中浸泡,在37℃恒温箱中孵育4h。孵育结束后,使用超纯水轻轻冲洗,干燥即制备覆盖胶原促凝抗菌止血涂层的新型止血针头。
试验例1
凝血指数BCI的测定
试验组样品制备步如下:按照实施例1提供的涂层制备方法分别以不同的胶原蛋白浓度(0.1mg/mL、0.5mg/mL、1mg/mL、2.5mg/mL、5mg/mL、10mg/mL)制备促凝抗菌涂层。
试验组样品与实施例1相比,区别在于基材使用与医用针头材质相同的316L SS,沉积时间为12h,金属离子浸泡时间为4h。
以清洗干燥未沉积涂层的316L SS为对照样品组(图1中以316L SS表示),control组以去离子水稀释的200uL全血溶液作为阳性对照。
检测方法:将样品放在6孔板中,在样品表面滴加200uL抗凝兔血,在37℃孵育钟。再次向表面滴加20uL CaCl2溶液(0.2M)中和抗凝剂引发凝血反应。在37℃下孵育5min后,加入10ml水再次孵育10min,将暴露且未凝结的血细胞涨破。使用去离子水稀释的200uL全血溶液作为阳性对照组。取200ul的上清液于96孔板中,在540nm处测定上清液中血红蛋白的吸光度,计算百分比。计算公式如下:BCI(%)=ODsample/ODblank×100%。
凝血结果如图1所示,其结果显示:相较于未沉积抗凝涂层的316L SS,不同浓度的胶原复合止血涂层都具有较低的凝血指数,与对照组316L SS具有显著性差异,具有更优异的止血性能。
试验例2
抗菌实验
样品制备步如下:选取浓度为10mg/mL的邻苯二酚溶液与浓度为20mg/mL的过硫酸铵溶液混合,在室温下反应10分钟。将邻苯二酚与过硫酸铵的混合溶液与浓度为1mg/mL胶原蛋白溶液按体积比1:1混合,在与医用针头材质相同的316L SS表面沉积涂层,在37℃恒温箱中孵育12h,洗涤,干燥。根据抗菌要求,将材料在浓度为1mg/mL的Zn2+金属离子溶液中浸泡,在37℃恒温箱中孵育4h。孵育结束后,使用超纯水轻轻冲洗,干燥,即制备胶原促凝抗菌止血涂层。
具体抗菌实验操作步骤如下:
菌种活化:将保存的用接种环从细菌菌种(S.epidermidis和E.coil)中取一环放入装有5mL生理盐水的细胞瓶中,轻微摇匀。细菌分布均匀后,用接种环蘸取一环菌液,采用划线法在固体培养基上划线,注意不要将固体培养基划破。结束后将固体培养基倒置,放入37℃孵箱中孵育24h。
摇菌:取5mL液体培养基置于细胞瓶中。待液体培养基放凉之后,用接种环从活化细菌的固体培养基中挑取一环较小的细菌,放入液体培养基中,摇匀。结束后将细胞培养瓶放入37℃孵箱孵育24h。
接种细菌:将0.5mL液体培养基注射入500mL生理盐水中。用注射器吸取9mL加入培养基的生理盐水,依次稀释。取最后稀释好的菌液100μL接种到样品表面,注意避免菌液跑出片材,并在孔板空隙加入生理盐水防止菌液辉发。将种好细菌的孔板放入37℃恒温箱孵育24h。
菌落培养:每个样品内加入1mL生理盐水,用1mL枪多次吹打细菌,向每个有提前凝固好的琼脂培养基的培养皿中加20-50微升菌液,做好标记,涂板之后倒置,放入恒温箱培养24h。24h后观察菌落数并拍照。
其结果如图2所示,由该图可以看出:相比于未沉积涂层的基材(即316L SS)、未浸泡金属离子(Zn2+浓度为0)的涂层,在大肠杆菌抗菌实验和表皮葡萄球菌抗菌实验中,在浸泡Zn2+溶液后的涂层表面菌落数,明显低于其他组,具有良好的抗菌性能。
综上,本申请至少具有以下效果:
A、针对动物来源的胶原可能带来的免疫原性风险,选取重组后的Ⅲ型重组胶原,不但去除其免疫原性位点和抗原活性,避免引发过敏反应,而且还保留胶原蛋白独有的化学结构和功能性。作为凝血过程中的重要组分,可促进和增强出血部位的活性血小板的聚集及激活,加速凝血级联反应,快速形成纤维蛋白凝块。
B、根据应用场景、使用范围,选取适合的具有抗炎活性、抗菌性、抗氧化性等的多酚,合适的氧化剂进行氧化,再与富含大量胺基的止血组分胶原进行交联。通过控制多酚、氧化剂的种类、试剂的浓度以及涂层沉积时间的长短,实现可调可控多场景应用的促凝止血蛋白涂层的制备。
C、可根据不同应用场景,选择不同的基底材料,如现有医用敷料、纱布、棉签、海绵等,在其上调控浓度与时间沉积蛋白涂层;也可选择金属基底医疗器械,如针头、止血钳等,喷涂该止血涂层,有效改善传统止血材料的止血性能。该种新型止血蛋白涂层,应用范围,应用场景广泛。
D、该种新型促凝止血抗菌蛋白涂层制备方法简单、反应条件要求低,制备成本较低、价格低廉。
以上仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种促凝止血蛋白材料的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:将混合溶液对基材进行孵育或涂覆以在所述基材表面形成促凝止血蛋白涂层;
所述混合溶液由氧化多酚与胺基止血化合物在溶液体系下反应而得;
优选地,所述混合溶液对所述基材进行孵育是将所述基材浸泡于所述混合溶液中,于0-60℃的条件下进行0.5-96h;
优选地,所述混合溶液对所述基材进行涂覆是将所述混合溶液对所述基材进行旋涂。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述氧化多酚为由氧化剂和多酚溶液混合而得的氧化多酚溶液;
优选地,所述氧化多酚溶液中,多酚中的酚羟基与所述氧化剂的质量浓度比为0.01-100:1;
优选地,所述多酚溶液的浓度为0.01-1000mg/mL,和/或所述氧化剂的浓度为0.01-1000mg/mL;
优选地,所述胺基止血化合物的浓度为0.01-1000mg/mL;所述氧化多酚溶液与所述胺基止血化合物的体积比为0.01-100:1。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述氧化剂包括过硫酸钠、过硫酸铵、过硫酸钾、高碘酸钠、高氯酸盐、氯酸盐、硝酸盐和高锰酸盐中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述多酚溶液中所含的多酚类化合物包括具有儿茶酚结构的多酚及其衍生物以及植物性多酚;
优选地,所述植物性多酚包括酚酸类物质、儿茶素类物质、黄酮类物质或花青素类物质;
优选地,所述酚酸类物质包括咖啡酸、绿原酸、五倍子酸、没食子酸、阿魏酸、介子酸中的至少一种;和/或,所述儿茶素类物质包括表儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯和邻苯二酚中的至少一种;和/或,所述黄酮类物质包括芹菜素、黄芩苷和木犀草素中的至少一种;和/或,所述花青素类物质包括矢车菊素及其衍生物、天竺葵素及其衍生物、芍药色素及其衍生物、飞燕草素及其衍生物和牵牛花素及其衍生物中的至少一种。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述胺基止血化合物包括胶原蛋白及其衍生物、明胶及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、纤维蛋白及其衍生物、纤维蛋白原及其衍生物和酶及其衍生物中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述基材包括医用敷料和医疗器械中的至少一种;或所述基材包括金属材料、无机材料、高分子材料、天然生物材料以及人工合成多肽类凝胶材料中的至少一种;
优选地,所述医用敷料包括纱布、棉签及海绵中的至少一种;
优选地,所述医疗器械包括针头和止血钳中的至少一种;
优选地,所述金属材料包括不锈钢、钴基合金、钛及其合金、镍钛合金、铂及其合金、镁及其合金、铁及其合金、锌及其合金中的至少一种;
优选地,所述无机材料包括氧化钛及其纳米管、碳素材料、硅、二氧化硅、羟基磷灰石、磷酸钙、氮化硅、碳化硅、硅铝酸盐、钙铝系、生物玻璃、磷酸钙、氮化钛以及生物医用微纳米粒子中的至少一种;
优选地,所述生物医用微纳米粒子包括四氧化三铁纳米粒子、二氧化硅纳米粒子、氧化钛纳米粒子和氧化锌纳米粒子中的至少一种;
优选地,所述高分子材料包括涤纶、聚乙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚苯乙烯、聚乙烯醇、聚丙烯、聚甲醛、聚碳酸酯、聚乙醇酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚醋酸乙烯酯、聚乳酸、乙交酯-丙交酯共聚物、聚三亚甲基碳酸酯、聚己内酯、聚羟基脂肪酸酯、聚丁二酸丁二醇酯、聚酰胺、聚二恶烷酮、环氧树脂、硅橡胶、硅凝胶、聚丙烯酸及其衍生物、聚乙二醇及其衍生物和聚乙烯醇中的至少一种;
优选地,所述天然生物材料包括动物来源的脱细胞组织和器官、明胶、胶原蛋白、透明质酸钠、纤维蛋白、海藻酸钠、琼脂糖、丝蛋白、角质蛋白以及多糖中的至少一种;优选地,所述多糖包括可塑性淀粉材料、纤维素、半纤维素、木质素、甲壳素及其衍生物中的至少一种;优选地,所述动物来源的脱细胞组织和器官包括血管、瓣膜、心脏、骨、肺、韧带、膀胱、粘膜、角膜中的至少一种;
优选地,所述人工合成多肽类水凝胶材料包括L-赖氨酸以及聚L-谷胺酸中至少一种。
7.一种促凝止血蛋白材料,其特征在于,经权利要求1-6任一项所述的制备方法制备而得。
8.一种促凝止血抗菌材料,其特征在于,经权利要求7所述的促凝止血蛋白材料于可溶性金属盐溶液中孵育而得;
优选地,所述可溶性金属盐溶液的浓度为0.01-1000mg/mL。
9.根据权利要求8所述的促凝止血抗菌材料,其特征在于,所述可溶性金属盐溶液中所含的金属离子包括Mn2+、Ag+、Zn2+、Fe3+和Cu2+中的至少一种。
10.如权利要求8所述的促凝止血抗菌材料的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:将权利要求7所述的促凝止血蛋白材料于可溶性金属盐溶液中进行孵育;
优选地,所述促凝止血蛋白材料在所述可溶性金属盐溶液中的孵育是将所述促凝止血蛋白材料浸泡于所述可溶性金属盐溶液中,于0-60℃的条件下进行0.5-96h。
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