CN113975455B

CN113975455B - 一种可吸收止血粉和制备方法及其用途

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Publication number: CN113975455B
Application number: CN202111264944.6A
Authority: CN
Inventors: 李玲; 邹方明; 张旭东; 刘连涛; 宋翠翠; 张敏
Original assignee: Saikesaisi Biotechnology Co ltd
Current assignee: Saikesaisi Biotechnology Co ltd
Priority date: 2021-10-28
Filing date: 2021-10-28
Publication date: 2022-11-25
Anticipated expiration: 2041-10-28
Also published as: CN113975455A

Abstract

本发明涉及医用材料技术领域，具体涉及一种可吸收止血粉和制备方法及其用途。本发明提供的可吸收止血粉，包括：原料A和原料B；所述原料A为氧化再生纤维素；所述原料B为氧化再生纤维素钠盐、交联羧甲淀粉钠、海藻酸钠中至少一种；所述原料A占所述可吸收止血粉的质量百分比为30％～99％；本发明的可吸收止血粉具有吸水率高、吸水速率快、凝胶粘附性大的优势，并具有良好的生物相容性和降解性能，止血速度快，且具有抑菌作用。

Description

一种可吸收止血粉和制备方法及其用途

技术领域

本发明涉及医用材料技术领域，具体涉及一种可吸收止血粉和制备方法及其用途。

背景技术

近年来，医用可吸收止血材料引起了医学界的高度重视，目前临床上常用的外科可吸收止血材料主要包括：(1)纤维蛋白胶类：该材料主要源于人体或动物，止血作用主要为凝血酶激活纤维蛋白原复制机体的凝血第三阶段，但其具有异种蛋白，易导致过敏反应，且价格昂贵；(2)可吸收明胶海绵和胶原蛋白海绵类：其主要成分为动物胶原，止血机理为动物胶原可吸收自身数十倍以上的血液，其多孔结构吸收血液后膨胀，破坏血小板，促进血凝块形成，通过形成凝血的网架，封闭血管裂口或者创面，从而达到止血效果，但是这种材料中也含有异种蛋白，易引起过敏反应，临床上可引起病人发热等症状，且人体对明胶海绵的吸收较慢，会增加伤口的感染率；(3)壳聚糖类止血材料，壳聚糖虽具有良好的凝血和抑菌作用，但其为动物源性，可能会引起过敏反应。(4)还有以淀粉及其衍生物为基础构建的可吸收止血材料，可维持适宜的止血时间，并在短时间完全降解，低免疫源性，对人体无毒副作用，但没有抑菌作用。(5)氧化纤维素或氧化再生纤维素类止血材料具有较好的生物相容性、生物可降解性并且无毒等特点，目前已经应用于多种行业，包括在医疗器械行业。

目前临床上外科手术中广泛使用的速即纱(Surgicel)是一种可吸收氧化再生纤维止血材料，其加速凝血的作用机理是一种物理作用，而不改变正常生理凝血机制。速即纱氧化再生纤维素被血完全浸透后，该可吸收止血纱就会膨胀成浅棕色或黑色的胶状块，该胶状块有助于形成凝块，由此可作为控制局部出血的辅助止血剂。正确使用最少量的氧化再生纤维素时，可在植入部位被吸收，并且无组织反应。但该材料在水中不溶、吸水率较低，所以从吸水程度方面提高该类产品止血速率及止血效果的空间比较大。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的缺陷，从而提供一种可吸收止血粉和制备方法及其用途。本发明的可吸收止血粉具有吸水倍率高、吸水速度快、凝胶强度更高和良好的生物相容性等优势，可以直接作用于有血创面，包括对体表、体内及体腔内的组织器官进行止血，其止血迅速快，能够为人体吸收，并且具有抑菌作用。

为此，本发明提供如下的技术方案：

一种可吸收止血粉，包括：原料A和原料B；

所述原料A为氧化再生纤维素；

所述原料B为氧化再生纤维素钠盐、交联羧甲淀粉钠、海藻酸钠中至少一种；

所述原料A占所述可吸收止血粉的质量百分比为30％～99％。

可选的，所述原料A占所述可吸收止血粉的质量百分比为40％～90％；

可选的，所述原料A占所述可吸收止血粉的质量百分比为50％～90％；

可选的，所述原料A占所述可吸收止血粉的质量百分比为70％。

可选的，所述的氧化再生纤维素的氧化度为12～24％；

可选的，所述的氧化再生纤维素的氧化度为19～24％。

可选的，所述氧化再生纤维素的pH值为2～5。

可选的，所述氧化再生纤维素pH值为2.5～4。

可选的，所述的氧化再生纤维素钠盐，由氧化再生纤维素溶于氢氧化钠溶液中，经脱水、干燥制备而得。

可选的，所述可吸收止血粉的粒径大小为10μm～1000μm；

可选的，所述可吸收止血粉的粒径大小为30μm～800μm；

可选的，所述可吸收止血粉的粒径大小为50μm～400μm。

一种所述的可吸收止血粉制备方法，包括：取原料混合，研磨粉粹混匀，沸腾制粒混匀；或者

取原料在水溶液中混合均匀后冷冻干燥。

可选的，所述可吸收止血粉经辐射灭菌，包括电子束辐射灭菌、钴60辐射灭菌。

所述的可吸收止血粉在制备止血或辅助止血产品中的用途。

所述的用途，所述辅助止血是指体表、体内组织器官、体腔内组织、体腔内器官的有血创面出血区的辅助止血。

本发明技术方案，具有如下优点：

1.本发明提供的可吸收止血粉，其特征在于，包括：原料A和原料B；所述原料A为氧化再生纤维素；所述原料B为氧化再生纤维素钠盐、交联羧甲淀粉钠、海藻酸钠中至少一种；所述原料A占所述可吸收止血粉的质量百分比为30％～99％；氧化再生纤维素的空间纤维结构可以使材料瞬间吸水，但吸水率低；而亲水性强的可吸收多聚糖材料的吸水倍率较高，但由于单纯地多聚糖材料吸水后在表面形成水化膜，分子继续向内部渗透过程中受到限制，吸水速率慢。发明人在研究中发现，当特定选择氧化再生纤维素与氧化再生纤维素钠盐、交联羧甲淀粉钠、海藻酸钠中至少一种材料结合后，并控制氧化再生纤维素质量百分比为30％～99％之后，可以使得吸水性差的纤维结构可以与氧化再生纤维素钠盐、交联羧甲淀粉钠、海藻酸钠材料均匀分布，水分子通过纤维结构向混合物内部快速渗透，提高了可吸收止血粉的吸水速率，且保证可吸收止血粉吸水后形成的凝胶强度和粘性更好，更有利于形成止血屏障而加速止血，综上，本发明的可吸收止血粉具有吸水率高、吸水速率快、凝胶粘附性大的优势，并具有良好的生物相容性和降解性能，止血速度快，且具有抑菌作用。

2.本发明的可吸收止血粉的制备方法是由氧化再生纤维素和氧化再生纤维素钠盐、交联羧甲淀粉钠、海藻酸钠中至少一种直接混合，或者水溶液中混合均匀后冷冻干燥而成，相比现有的止血材料的合成工艺，更有利于工业化生产、节约成本，在医用止血材料领域具有良好的应用前景。

具体实施方式

提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。

实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。

下述实施例中的氧化再生纤维素钠是由氧化再生纤维素溶于氢氧化钠溶液中，经醇沉、洗涤、脱水、干燥制备而得，具体制备方法如下：

(1)称取一定量的氧化再生纤维素，按照1g：10ml(氧化再生纤维素：氢氧化钠溶液)的比例加入0.5mol/L氢氧化钠溶液，均匀搅拌直至纤维素完全溶解；

(2)向反应液中加入体积百分比为95％的乙醇溶液析出白色絮状沉淀，过滤得到氧化再生纤维素钠盐；

(3)将氧化再生纤维素钠盐用体积百分比为50％的乙醇溶液洗涤至中性；

(4)用无水乙醇脱水3次；

(5)30℃条件下真空干燥24h得到氧化再生纤维素钠盐。

下述实施例中的交联羧甲基淀粉钠具体制备方法如下：

(1)称取一定量的羧甲基淀粉钠(安徽山河药用辅料股份有限公司提供)，按照1g：25ml(羧甲基淀粉钠：生理盐水溶液)的比例加入生理盐水溶液搅拌混匀，水浴温度50℃，调节转速为200-300r/min；

(2)加入0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值10～11之间，搅拌10min，按照与淀粉比例100g：1ml(羧甲基淀粉钠：环氧氯丙烷)逐滴加入环氧氯丙烷，开始计时，反应过程中每隔30min加入氢氧化钠溶液，保证反应体系pH值始终在10～11；反应4小时后结束，停止加热和搅拌；

(3)反应液静置分层，除去上清液，收集下层沉淀用纯化水反复洗涤至中性；

(4)用无水乙醇脱水、抽滤、50℃鼓风干燥箱中干燥至少4h，得到交联羧甲基淀粉钠。

实施例1：

一种新型可吸收止血粉，配方：

氧化再生纤维素，氧化度为18.5％，pH值为2.5；

氧化再生纤维素钠；

氧化再生纤维素钠盐所占质量比为30％，其余为氧化再生纤维素。

制备方法：将氧化再生纤维素和氧化再生纤维素钠混合均匀，并在研磨机中研磨成粉末状混合物，然后将混合物筛分，经电子束辐射灭菌而得可吸收止血粉。该材料平均粒径为206μm。

实施例2：

一种新型可吸收止血粉，配方：

氧化再生纤维素，氧化度为19％，pH值为2.6；

氧化再生纤维素钠；

其中氧化再生纤维素钠盐所占质量比为70％，其余为氧化再生纤维素。

制备方法：将氧化再生纤维素和氧化再生纤维素钠混合均匀，并在研磨机中研磨成粉末状混合物，然后将混合物筛分，经钴60辐射灭菌而得新型可吸收止血粉。该材料粒径范围为10～30μm，平均粒径为18μm。

实施例3：

一种新型可吸收止血粉，配方：

氧化再生纤维素，氧化度为12％，pH值为5；

氧化再生纤维素钠；

其中氧化再生纤维素钠盐所占质量比为1％，其余为氧化再生纤维素。

制备方法：将氧化再生纤维素和氧化再生纤维素钠混合均匀，并在研磨机中研磨成粉末状混合物，然后将混合物筛分，经电子束辐射灭菌而得新型可吸收止血粉。该材料平均粒径为50μm。

实施例4：

一种新型可吸收止血粉，配方：

氧化再生纤维素，氧化度为16％，pH值为3.5；

交联羧甲基淀粉钠；

其中交联羧甲基淀粉钠所占质量比为10％，其余为氧化再生纤维素。

制备方法：将氧化再生纤维素在研磨机中研磨成粉末，然后和交联羧甲基淀粉钠直接混合均匀，然后将混合物筛分，经电子束辐射灭菌而得新型可吸收止血粉。该材料平均粒径为400μm。

实施例5：

一种新型可吸收止血粉，配方：

氧化再生纤维素，氧化度为17.5％，pH值为4；

交联羧甲基淀粉钠；

其中交联羧甲基淀粉钠所占质量比为50％，其余为氧化再生纤维素。

制备方法：将氧化再生纤维素在研磨机中研磨成粉末，然后和交联羧甲基淀粉钠在水溶液中混合均匀，经真空冷冻干燥而得粉末状混合物，然后将混合物筛分，经电子束辐射灭菌而得新型可吸收止血粉。该材料平均粒径为180μm。

实施例6：

一种新型可吸收止血粉，配方：

氧化再生纤维素，氧化度为14.5％，pH值为4.3；

交联羧甲基淀粉钠；

其中交联羧甲基淀粉钠所占质量比为20％，其余为氧化再生纤维素。

制备方法：将氧化再生纤维素在研磨机中研磨成粉末，然后和交联羧甲基淀粉钠在水溶液中混合均匀，经真空冷冻干燥而得粉末状混合物，然后将混合物筛分，经电子束辐射灭菌而得新型可吸收止血粉。该材料粒径范围为800～1000μm，平均粒径为910μm。

实施例7：

一种新型可吸收止血粉，配方：

氧化再生纤维素，氧化度为20％，pH值为2.2；

海藻酸钠；

其中海藻酸钠所占质量比为60％，其余为氧化再生纤维素。

制备方法：将氧化再生纤维素在研磨机中研磨成粉末，然后和海藻酸钠直接混合均匀，然后将混合物筛分，经电子束辐射灭菌而得新型可吸收止血粉。该材料平均粒径为94μm。

实施例8：

一种新型可吸收止血粉，配方：

氧化再生纤维素，氧化度为22％，pH值为2.1；

海藻酸钠；

其中海藻酸钠所占质量比为65％，其余为氧化再生纤维素。

制备方法：氧化再生纤维素将氧化再生纤维素在研磨机中研磨成粉末，然后和海藻酸钠在沸腾制粒机中混合制粒，然后将混合物筛分，经钴60辐射灭菌而得新型可吸收止血粉。该材料平均粒径为800μm。

实施例9：

一种新型可吸收止血粉，配方：

氧化再生纤维素，氧化度为18％，pH值为2.8；

海藻酸钠；

其中海藻酸钠所占质量比为40％，其余为氧化再生纤维素。

制备方法：将氧化再生纤维素在研磨机中研磨成粉末，然后和海藻酸钠在水溶液中混合均匀，经真空冷冻干燥而得粉末状混合物，然后将混合物筛分，经电子束辐射灭菌而得新型可吸收止血粉。该材料平均粒径为160μm。

实施例10：

一种新型可吸收止血粉，配方：

氧化再生纤维素，氧化度为24％，pH值为2；

海藻酸钠；

其中海藻酸钠所占质量比为55％，其余为氧化再生纤维素。

制备方法：将氧化再生纤维素在研磨机中研磨成粉末，然后和海藻酸钠在水溶液中混合均匀，经真空冷冻干燥而得粉末状混合物，然后将混合物筛分，经电子束辐射灭菌而得新型可吸收止血粉。该材料平均粒径为245μm。

比较例1

取一定量的氧化再生纤维素，其氧化度为18.5％，pH值为2.5；在研磨机中研磨成粉末状，然后筛分，经电子束辐射灭菌而得氧化再生纤维素止血粉。该材料平均粒径为110μm。

比较例2

一种新型可吸收止血粉，配方:

氧化再生纤维素，氧化度为19％，pH值为2.6；

氧化再生纤维素钠；

其中氧化再生纤维素钠盐所占质量比为90％，其余为氧化再生纤维素。

制备方法：将氧化再生纤维素和氧化再生纤维素钠混合均匀，并在研磨机中研磨成粉末状混合物，然后将混合物筛分，经钴60辐射灭菌而得新型可吸收止血粉。该材料平均粒径为100μm。

比较例3：

一种新型可吸收止血粉，配方：

氧化再生纤维素，氧化度为17.5％，pH值为3.8；

交联羧甲基淀粉钠；

其中交联羧甲基淀粉钠所占质量比为80％，其余为氧化再生纤维素。

制备方法：将氧化再生纤维素在研磨机中研磨成粉末，然后和交联羧甲基淀粉钠在水溶液中混合均匀，经真空冷冻干燥而得粉末状混合物，然后将混合物筛分，经电子束辐射灭菌而得新型可吸收止血粉。该材料平均粒径为150μm。

比较例4

取一定量交联羧甲基淀粉钠，经筛分，经电子束辐射灭菌而得。该材料平均粒径为68μm。

比较例5：

一种新型可吸收止血粉，配方：

氧化再生纤维素，氧化度为20％，pH值为2.2；

海藻酸钠；

其中海藻酸钠所占质量比为85％，其余为氧化再生纤维素。

制备方法：将氧化再生纤维素在研磨机中研磨成粉末，然后和海藻酸钠在水溶液中混合均匀，经真空冷冻干燥而得粉末状混合物，然后将混合物筛分，经电子束辐射灭菌而得新型可吸收止血粉。该材料平均粒径为165μm。

对实施例1-10的新型可吸收止血粉、比较例1-5的产品进行如下产品性能方面的测试，实验结果如表1所示。

试验例

对实施例1-10的新型可吸收止血粉、比较例1-5的产品进行进行吸水率、粘性功指数的检测实验，实验结果如表1所示。

吸水率：称取0.1g样品(W₀)加入10mL左右的蒸馏水中，待样品溶胀10min左右至吸水饱和后，在4000rpm转速条件下，离心15分钟，除去上层液体，留下吸水饱和后的样品，称量吸水后样品的质量(W₁)。吸水率＝(W₁－W₀)/W₀×100％。

吸水速率：将酸式滴定管与砂芯漏斗以橡胶管连接呈U型管。在酸式滴定管内注入水，使酸式滴定管零刻度液面与砂芯漏斗滤板下端平齐。将半径为2.25cm滤纸覆于砂芯漏斗滤板上，使其完全接触，打开活塞，至滤纸完全吸水，再补充水使酸式滴定管液面至0刻度，关闭活塞；称取0.1g样品，精确至0.0001g，记为W，在滤纸上均匀铺开，打开活塞，并开始计时，观察液面下降刻度，并记录20s(时间记为t)时酸式滴定管的水减少的体积V，则吸水速率(ml(毫升)/s(秒)·g(克))＝V/(t·W)。

粘性功指数：称取1g样品，加水至吸水饱和后形成凝水混合物粘性胶，用质构仪测定其粘性功指数。试验探头为：P36R(圆柱型探头)，测试条件为常温，试验前速度：0.5mm/s；测试速度：1mm/s；测试后速度：10mm/s；应力100g；回复距离5.0mm；接触时间：10s；触发类型：自动-5g。

抑菌试验：分别取试验例、比较例和上市产品样品，按GB15979-2002附录C中C4项规定的方法进行抑菌试验，作用时间为20min。将试验菌24h斜面培养物用PBS洗下，制成菌悬液(要求的浓度为：用100μL滴于对照样品，回收菌数为1×10⁴～9×10⁴CFU/片或mL)。取被试样品(0.75g)和对照样品(与试样同质材料，同等质量，但不含抗菌材料，且经灭菌处理)各4件(置于灭菌平皿内)或4管。取上述菌悬液，分别在每个被试样片或样液和对照样片或样液上或滴加100μL，均匀涂布/混合，开始计时，作用2、5、10、20min，用无菌镊分别将样片或样液(0.5mL)投入含5mL PBS的试管内，充分混匀，作适当稀释，然后取其中2～3个稀释度，分别吸取0.5mL，置于两个平皿，用凉至40～45℃的营养琼脂培养基(细菌)或沙氏琼脂培养基(酵母菌)15mL作倾注，转动平皿，使其充分均匀，琼脂凝固后翻转平板，35±2℃培养48h(细菌)或72h(酵母菌)，作活菌菌落计数。试验重复3次，按下式计算抑菌率：

X4＝(A-B)/A×100％

式中：X4——抑菌率，％；

A——对照样品平均菌落数；

B——被试样品平均菌落数；

抑菌种类：金黄色葡萄球菌(CMCC(B)26003)、白色念珠菌(CMCC(F)98001)、大肠埃希菌(CMCC(B)44102)、枯草芽孢杆菌(CMCC(B)63501)；评价标准：菌种的抑菌率≥50％～90％，产品有抑菌作用，抑菌率≥90％，产品有较强抑菌作用。

表1样品的吸水率、吸水速率、粘性功指数、抑菌率的实验结果

通过表1的数据可以得出：本发明实施例1-10中采用氧化再生纤维素与多聚糖材料混合后制备得到的新型可吸收止血粉，其吸水率、吸水速率及粘附性能均高于氧化再生纤维素产品(比较例1和上市产品SURGICEL SNOW^TM、)；其抑菌性均强于上市产品Arista、比较例2-5。根据表1的试验数据，实施例1作为最优选实施例，其具有较强的抑菌性能，且具有较高的吸水率、吸水速率。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims

1.一种可吸收止血粉，其特征在于，包括：原料A和原料B；

所述原料A为氧化再生纤维素；所述的氧化再生纤维素的氧化度为12 ~ 24%；所述氧化再生纤维素的pH值为2 ~ 5；

所述原料A占所述可吸收止血粉的质量百分比为30% ~ 99%；

所述可吸收止血粉的制备方法，包括：取原料混合，研磨粉粹混匀，沸腾制粒混匀；或者取原料在水溶液中混合均匀后冷冻干燥。

2.根据权利要求1所述的可吸收止血粉，其特征在于，所述原料A占所述可吸收止血粉的质量百分比为40% ~ 90%。

3.根据权利要求1所述的可吸收止血粉，其特征在于，

所述原料A占所述可吸收止血粉的质量百分比为50% ~ 90%。

4.根据权利要求1所述的可吸收止血粉，其特征在于，

所述原料A占所述可吸收止血粉的质量百分比为70%。

5.根据权利要求1-4任一项所述的可吸收止血粉，其特征在于，所述的氧化再生纤维素的氧化度为19 ~ 24%。

6.根据权利要求1-4任一项所述的可吸收止血粉，其特征在于，所述氧化再生纤维素pH值为2.5 ~ 4。

7.根据权利要求1-4任一项所述的可吸收止血粉，其特征在于，所述的氧化再生纤维素钠盐，由氧化再生纤维素溶于氢氧化钠溶液中，经脱水、干燥制备而得。

8.根据权利要求1-4任一项所述的可吸收止血粉，其特征在于，所述可吸收止血粉的粒径大小为10μm ~ 1000μm。

9.根据权利要求1-4任一项所述的可吸收止血粉，其特征在于，所述可吸收止血粉的粒径大小为30μm ~ 800μm。

10.根据权利要求1-4任一项所述的可吸收止血粉，其特征在于，所述可吸收止血粉的粒径大小为50μm ~ 400μm。

11.一种权利要求1-10任一项所述的可吸收止血粉制备方法，其特征在于，包括：取原料混合，研磨粉粹混匀，沸腾制粒混匀；或者取原料在水溶液中混合均匀后冷冻干燥。

12.权利要求1-10任一项所述的可吸收止血粉在制备止血或辅助止血产品中的用途。

13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于，所述辅助止血是指体表、体内组织器官、体腔内组织或体腔内器官的有血创面出血区的辅助止血。