CN113908325B - 一种低黏附抗血液流失的止血材料及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种低黏附抗血液流失的止血材料及其制备方法和应用，所述止血材料包括具有微纳结构的疏水抗血液浸润层，所述疏水抗血液浸润层的表面修饰有药物活性成分。本发明止血材料中的疏水抗血液浸润层可将血液限制在伤口内，防止血液透过止血材料的失血/渗漏。疏水抗血液浸润层和药物活性成分共同作用，在避免血液流失的同时，促进血液在止血材料和血液的固‑液接触界面的快速凝固，封闭出血伤口；进一步地，血痂凝固产生的收缩力会破坏止血材料和血痂的界面接触，实现止血材料和伤口的低黏附剥离，避免剥离止血材料时对伤口造成的撕裂损伤。

Description

一种低黏附抗血液流失的止血材料及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医用材料技术领域，尤其涉及一种低黏附抗血液流失的止血材料及其制备方法和应用。
背景技术
出血是导致死亡的重要原因，未控制的出血导致了34％的事故死亡和91％的战场死亡。控制出血的常规方法是将棉纱布/敷料机械地压在出血伤口上，利用棉纱布吸收水分，增加伤口周围血小板等凝血因子的浓度，通过促进凝血反应加快凝血速度。然而，常用止血材料是亲水的，亲水性止血材料具有以下缺点：首先，它们不能有效控制出血。由于凝血被动依赖于凝血级联反应，直到形成足以封闭伤口的血块，出血才会停止。其次，血块收缩凝固后，浸透血液的亲水敷料会形成复合固体，牢固地粘附在伤口上，使医院伤口护理的敷料难以剥离，而强行剥皮会导致撕裂、继发性出血和感染。
为了解决这些问题，很多研究人员已经开发了基于新的凝块形成策略的止血材料。受凝块形成过程中产生的纤维蛋白网的启发，相关技术公开了具有疏水官能团的改性壳聚糖，其官能团可以插入红细胞的膜中，形成跨越细胞的网络来密封伤口。在类似的框架下，另有相关技术在正常的止血材料上涂覆薄层肽，当与血液接触时，肽会自组装并形成肽纳米纤维结构，捕获红细胞并产生独立于身体凝血机制的凝块，这对患有凝血障碍的人是有益的。还有相关技术模仿细胞外基质，在湿组织表面形成强粘附性的粘性水凝胶，基于生物大分子的水凝胶可以在紫外线照射下交联以封闭伤口。然而，上述的粘性水凝胶或肽纳米纤维结构会产生强烈的伤口粘附力，并阻止纱布移除用于后续伤口治疗。为了克服这些局限性，已有相关技术利用表面疏水性和微/纳米结构来增强止血性能和减少伤口粘连。例如，在棉敷料外表面制备疏水涂层，该疏水涂层可作为渗透屏障，防止血液渗透，减少血液流失。然而，为了固定疏水涂层，需要在真空环境中对高分子粘结剂进行热固化或熔融处理，这使得这种材料不便于制备。此外，紧急出血控制需要增强凝血性能，而这种疏水涂层的凝血性能有限。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种低黏附抗血液流失的新型止血材料，能够降低血液流失，促进凝血，与伤口的黏附力低，可容易地从伤口剥离，避免伤口的二次撕裂。
同时，本发明还提供所述止血材料的制备方法和应用。
具体地，本发明采取如下的技术方案：
本发明的第一方面是提供一种止血材料，所述止血材料包括具有微纳结构的疏水抗血液浸润层，所述疏水抗血液浸润层的表面修饰有药物活性成分。
根据本发明第一方面的止血材料，至少具有如下有益效果：
本发明将药物活性成分修饰在疏水抗血液浸润层的表面上，得到具有微纳结构、抗血液浸润、快速凝血的低黏附止血材料。使用时，该止血材料修饰有药物活性成分的微纳结构疏水抗血液浸润层与伤口接触，疏水抗血液浸润表面将血液限制在伤口内，阻止血液透过止血材料流失；在血液与止血材料的接触界面，具有促凝血特性的药物活性成分能够加速凝血，快速形成具有一定强度的凝血块，封堵伤口；止血材料的疏水特性和微纳结构将使凝血块以微观局部点接触的形式和止血材料接触，血痂收缩时产生的剪切力，将破坏止血与血痂的微观点接触，促使止血材料能够和伤口的分离，避免剥离止血材料对伤口造成二次撕裂。
在本发明的一些实施方式中，所述疏水抗血液浸润层含有疏水微纳物质，所述疏水微纳物质包括疏水微纳纤维、疏水微纳颗粒、疏水微纳二维物质中的至少一种；所述疏水微纳纤维的直径为50nm～500μm，长度为1μm～0.9mm；所述疏水微纳颗粒粒径在50nm～500μm，所述疏水微纳二维物质的厚度在50nm～500μm,长度或宽度在1μm～0.9mm。
在本发明的一些实施方式中，所述疏水微纳物质包括碳纳米管、疏水化改性的纤维素微纳纤维、疏水化改性的纤维素微纳颗粒、或其他人工合成的疏水高分子微纳纤维/颗粒中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述疏水抗血液浸润层还含有疏水粘结物质。疏水抗血液浸润层由疏水微纳物质和疏水粘结物质制备而成，疏水微纳物质在疏水粘结物质的粘结作用下形成疏水抗血液浸润层，疏水粘结物质具有的疏水性可有效维持疏水抗血液浸润层的非润湿性能。所述疏水粘结物质包括蜂蜡、天然橡胶、聚二甲基硅氧烷或其他疏水的生物相容高分子材料中的至少一种；优选蜂蜡，蜂蜡可在室温下固化，不需要额外的加热后处理过程。所述疏水抗血液浸润层对水或血液的接触角不小于120°。
在本发明的一些实施方式中，所述修饰在疏水抗血液浸润层表面的药物活性成分可以包括促凝血物质、抗菌消炎物质或促伤口恢复愈合物质等，这些药物活性成分可单独使用，也可两种或多种组合使用。在本发明的一种实施例中，所述促凝血物质包括高岭土、沸石、硅酸盐、硅藻土、蒙脱土、甲壳素、凝血酶中的至少一种，所述抗菌消炎物质包括各类抗生素，如β-内酰胺类抗生素，大环内酯类、林可霉素类以及多肽类抗生素，氨基糖苷类抗生素，四环素类及氯霉素类抗生素，以及人工合成的抗生素等。
根据药物活性成分在有机溶剂中的溶解特性，可以将药物活性成分分为可溶性药物活性成分以及非溶性药物活性成分。以具有促凝血特性的药物活性成分为例，可溶性药物活性成分包括甲壳素、凝血酶等，非溶性药物活性成分包括高岭土、沸石、硅藻土、蒙脱土等。
在本发明的一些实施方式中，所述非溶性药物活性成分以微纳颗粒形式修饰在疏水抗血液浸润层的表面，其粒径为0.1～200μm，优选0.5～20μm。
在本发明的一些实施方式中，所述药物活性成分通过粘结物质被修饰在疏水抗血液浸润层的表面，所述粘结物质可以为用于制备疏水抗血液浸润层的疏水粘结物质，或亲水性的生物相容性物质，如淀粉、甲壳素、蜂胶、虫胶等的一种或多种。在优化的喷涂工艺下，所述药物活性成分及其粘结物质将以微纳颗粒的形式离散地修饰在所述疏水抗血液浸润层的表面上，使制备的止血材料对水或血液的接触角不小于110°。由于其抗血液浸润特性，止血材料与血液凝块之间产生点对点接触，这些点对点接触随后会被凝块收缩引起的界面剪切破坏，产生的剥离力极小，可避免亲水的止血物质与血块形成复合固体，牢固地粘附在伤口上，难以剥离。
在本发明的一些实施方式中，所述疏水抗血液浸润层中，疏水粘结物质与疏水微纳物质的重量比为1～150：1，优选2～10：1、4～6：1、4.5～5.5：1、5：1等。
在本发明的一些实施方式中，所述药物活性成分与其粘结物质的重量体积比1：0.1～10mg/μL，优选1：0.2～5、1：0.2～1、1：0.3～0.6、1：0.5等。
在本发明的一些实施方式中，所述疏水微纳物质与药物活性成分的质量比为0.1～260：0.05～30，在实际操作中，可视情况对二者的比例进行灵活调整。
在本发明的一些实施方式中，所述止血材料包括依次层叠的基材、疏水抗血液浸润层，所述疏水抗血液浸润层的表面修饰有药物活性成分。所述基材包括普通医用纱、弹性绷带纱布、非织造纱布、创面用纱布、复合非织造纱布、棉布、化纤织物、无纺布中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，止血材料可以只含基材和固定在基材上的疏水抗血液浸润层，不含活性物质，以避免某些场合下药物活性成分对伤口的影响。
本发明的第二方面是提供所述止血材料的制备方法，包括如下步骤，在基材上制备疏水抗血液浸润层；在所述疏水抗血液浸润层上修饰药物活性成分。
在本发明的一些实施方式中，所述疏水抗血液浸润层的制备流程如下：将所述疏水微纳物质分散在挥发性有机溶剂中，得到疏水微纳物质悬浮液；将所述疏水粘结物质分散或溶解在挥发性有机溶剂中，得到疏水粘结物质悬浮液；将所述疏水微纳物质悬浮液和疏水粘结物质悬浮液混合，得到疏水微纳物质和疏水粘结物质的复合悬浮液；将所述复合悬浮液涂覆在基材上，有机溶剂挥发后，疏水微纳物质将被疏水粘结物质固结在基材上，形成疏水抗血液浸润层。对于需要热固化的疏水粘结物质如聚二甲基硅氧烷等，在将所述复合悬浮液涂覆在基材后进行加热处理，以促进疏水粘性物质的固化；对于需要光固化，如紫外固化的疏水粘结物质，则在将所述复合悬浮液涂覆在基材后进行光固化处理。
在本发明的一些实施方式中，所述复合悬浮液在基材上的涂覆量为0.01～20mg/cm2。所述复合悬浮液中，疏水微纳物质的浓度为0.1～260mg/ml。
或者，所述疏水抗血液浸润层的制备流程如下所述：将所述疏水微纳物质分散在挥发性有机溶剂中，制得疏水微纳物质悬浮液；将疏水粘结物质分散或溶解在挥发性有机溶剂中，制备疏水粘结物质悬浮液；将疏水粘结物质悬浮液涂覆在基材上，待有机溶剂挥发后，未固化的疏水粘结物质将粘着在基材上；将疏水微纳物质悬浮液涂覆在粘着有未固化疏水粘结物质的基材上，待有机溶剂挥发后，疏水微纳物质将被未固化的疏水粘结物质固定在基体上；疏水粘结物质固化后，疏水微纳物质将疏水粘着被牢固地固定在基材上，在基材上制得疏水抗血液浸润层。同样地，对于需要热固化的疏水粘结物质，在将疏水微纳物质悬浮液涂覆在粘着有未固化疏水粘结物质的基材上后进行加热处理，以促进疏水粘性物质的固化；对于需要光固化，如紫外固化的疏水粘结物质，则在将疏水微纳物质悬浮液涂覆在粘着有未固化疏水粘结物质的基材上后进行光固化处理。
在本发明的一些实施方式中，所述在疏水抗血液浸润层上修饰药物活性成分的方法具体可包括如下步骤：对于能够溶解在有机溶剂中的可溶性药物活性成分，将所述可溶性药物活性成分以一定的质量比溶解在挥发性有机溶剂中，涂覆在疏水抗血液浸润层的表面上；有机溶剂挥发后，药物活性成分将修饰在疏水抗血液浸润层的表面。进一步地，可选用高粘度的生物相容性粘结物质如蜂胶等，以一定的质量比和可溶性药物活性成分混合后涂覆，可提高可溶性药物活性成分在疏水抗血液浸润材料表面的粘着强度。
对于不能溶解在有机溶剂中的非溶性药物活性成分，所述在疏水抗血液浸润层上修饰药物活性成分的方法具体可包括如下步骤：将所述非溶性药物活性成分的微纳颗粒分散在挥发性有机溶剂中，制得非溶性药物活性成分悬浮液；将粘结物质分散或溶解在挥发性有机溶剂中，制得粘结物质悬浮液；将非溶性药物活性成分悬浮液和粘结物质悬浮液混合后，制得非溶性药物活性成分和粘结物质的复合溶液；将所述复合溶液涂覆在疏水抗血液浸润层的表面，待有机溶剂挥发后，非溶性药物活性成分的微纳颗粒将被粘结物质修饰在疏水抗血液浸润层的表面上。
其中，上述用于溶解或分散疏水微纳物质、疏水粘结物质、药物活性成分及其粘结物质的挥发性有机溶剂可采用通用的、不与被溶剂或分散物质反应的挥发性溶剂，例如水、乙醇、丙醇、丁醇、二氯甲烷、二甲基甲酰胺等，优选挥发性能较好的乙醇、丙酮、二氯甲烷等。所述用于溶解或分散疏水微纳物质、疏水粘结物质、药物活性成分及其粘结物质的挥发性有机溶剂可以相同，也可以不同，优选采用相同的挥发性有机溶剂。溶剂的用量可根据实际需要进行调配，能进行有效分散或溶解即可，对此不作特别的限定。
在本发明的一些实施方式中，所述涂覆的方法可采用常用的涂层制作方法，例如旋涂、辊涂、喷涂等，优选采用喷涂(如高压喷涂，或超声喷涂等)。
本发明的第三方面是提供一种止血装置，所述止血装置含有所述止血材料；所述止血装置可以为创可贴、医用绷带、止血贴、急救止血包等。
相对于现有技术，本发明具有如下有益效果：
本发明的止血材料具有快速凝血、止血和最小伤口粘附性能的优异性能，与市售低粘附性或非粘附性止血产品相比，本发明止血材料的凝块剥离强度减小了8～10倍；与市面上的速效止血海绵QuickClot或止血颗粒Celox纱布相比，剥离力大约减小了34～39倍。另外，本发明的制备方法简单，在选用特定的粘结材料下，无需热处理即可制备，便于批量生产。
附图说明
图1为实施例1不同蜂蜡/CNFs重量比下得到的CNFs层的SEM图；
图2为实施例1不同蜂蜡/CNFs重量比下得到的CNFs层的水接触角和水滚动角；
图3为实施例1中蜂蜡/CNFs重量比＝5：1时CNFs层的水接触角；
图4为实施例2不同高岭土/蜂胶重量体积比下得到的CNFs&高岭土纱布的SEM图；
图5为实施例3的CNFs纱布、CNFs&高岭土纱布以及空白纱布的SEM图；
图6为实施例3的CNFs纱布、CNFs&高岭土纱布以及空白纱布的ATR-FTIR谱图；
图7为实施例3的CNFs纱布、CNFs&高岭土纱布的水接触角和滚动角测试结果；
图8为实施例3的CNFs&高岭土纱布和空白纱布的血液排斥性实验照片；
图9为实施例3的CNFs&高岭土纱布的血液排斥性体外模拟实验照片；
图10为实施例3的CNFs纱布、CNFs&高岭土纱布的血液滑动试验结果；
图11为实施例3的CNFs纱布、CNFs&高岭土纱布以及空白纱布的体外凝血实验结果；
图12为实施例3的CNFs&高岭土纱布与血块的界面微观图(a)、将CNFs&高岭土纱布与血块剥离后的微观图(b)以及将CNFs&高岭土纱布与血块剥离后棉纤维的微观图(c)；
图13为实施例3不同止血材料的剥离强度(a)以及剥离力曲线(b)；
图14为实施例3中4中市售止血产品的SEM图，图中(a)～(d)依次对应#1～#4产品；
图15为实施例3市售止血产品(a)和CNFs&高岭土纱布(b)的非粘附或低粘附原理示意图；
图16为实施例3的体内实验示意图(a)及不同止血材料的失血量(b)和剥离力(c)；
图17为实施例3将不同止血材料敷在伤口表面的照片；
图18为实施例3剥离止血材料后的伤口照片；
图19实施例3的安全性测试照片；
如无特殊说明，附图中的“空白组”表示采用空白纱布的实验组。
具体实施方式
以下结合具体的实施例进一步说明本发明的技术方案。以下实施例中所用的原料，如无特殊说明，均可从常规商业途径得到；所采用的工艺，如无特殊说明，均采用本领域的常规工艺。
实施例1
在超声作用下，分别将碳纳米纤维(CNFs，纯度：98％，直径：100nm，长度：20～200μm)和蜂蜡分散在二氯甲烷中，得到CNFs/二氯甲烷分散液和蜂蜡/二氯甲烷溶液。按照不同的蜂蜡/CNFs重量比(1：1，2：1，5：1，10：1，50：1或150：1)将CNFs/二氯甲烷分散液和蜂蜡/二氯甲烷溶液混合，得到CNFs/蜂蜡分散体(疏水微纳材料的浓度50mg/ml)。采用喷枪将CNFs/蜂蜡分散体喷涂到铝箔上(压力：60psi；喷嘴直径：0.7mm；喷嘴到基板的距离：约12cm)；CNFs喷涂量为0.05mg/cm2。待二氯甲烷蒸发完后采用压缩空气对样品进行吹扫，以去除松散连接的不牢固CNFs，最终在亲水棉织纱布上形成CNFs层。
不同蜂蜡/CNFs重量比下得到的CNFs层的SEM微观形貌如图1所示。从图中可以看出，在较小的蜂蜡浓度下(蜂蜡/CNFs重量比＝2：1)，二氯甲烷的蒸发会产生蜂蜡纳米球，这些纳米球聚集在一起，导致CNFs松散地附着在基底上。可见，在较小的蜂蜡浓度下，CNFs无法紧密、牢固地与基底结合。在中等蜂蜡浓度下(蜂蜡/CNFs重量比＝5：1)下，挥发性溶剂二氯甲烷蒸发后，在基底上形成一层致密的CNFs，CNFs部分嵌入疏水蜂蜡基质中。相比之下，过高的蜂蜡浓度(蜂蜡/CNFs重量比＝10：1，50：1或150：1)会导致表面出现褶皱的微小乳头，并且在表面上几乎看不到可见的纳米纤维。纳米纤维被蜂蜡覆盖，将会对止血材料与血液的接触造成阻碍，不利于加速血液凝固。
同时，对以铝箔为基底制备的CNFs层表面的水接触角(测试方法：固着法，5μL去离子水)和水滚动角(测试方法：倾斜法，10μL去离子水)进行测试，结果如图2所示。结果显示，蜂蜡浓度较低(如蜂蜡/CNFs重量比＝2：1)时，CNFs附着松散；当CNFs层表面滴入10μL水滴时，可观察到游离CNFs漂浮在水滴表面。在中等蜂蜡浓度(蜂蜡/CNFs重量比＝5：1～10：1)下，CNFs表面被充分固定，没有观察到游离CNFs。
综合考虑CNFs层的表面形态和疏水性，在1：1，2：1，5：1，10：1，50：1，150：1等蜂蜡/CNFs重量比中，蜂蜡/CNFs重量比为5：1时具有最优的综合性能，此时CNFs层的表面是超疏水的，水的接触角和滚动角分别为151.6±1.6°(图3)、5.1±1.4°。
实施例2
1)在超声作用下，分别将碳纳米纤维(CNFs，纯度：98％，直径：100nm，长度：20～200μm)和蜂蜡分散在二氯甲烷中，得到CNFs/二氯甲烷分散液和蜂蜡/二氯甲烷溶液。按照蜂蜡/CNFs重量比为5：1的比例将CNFs/二氯甲烷分散液和蜂蜡/二氯甲烷溶液混合，得到CNFs/蜂蜡分散体。采用喷枪将CNFs/蜂蜡分散体喷涂到亲水棉织纱布(10cm×10cm)上(压力：60psi；喷嘴直径：0.7mm；喷嘴到基板的距离：约12cm)。待二氯甲烷蒸发完后采用压缩空气对样品进行吹扫，以去除松散连接的不牢固CNFs，最终在亲水棉织纱布上形成CNFs层。
2)在超声作用下，分别将高岭土微粒(1～3μm)和蜂胶分散在二氯甲烷中，得到高岭土/二氯甲烷分散液和蜂胶/二氯甲烷溶液。按照不同的高岭土/蜂胶重量体积比(1：0.5，1：5或1：10mg/μL)将高岭土/二氯甲烷分散液和蜂胶/二氯甲烷溶液混合，得到高岭土/蜂胶分散体。采用喷枪在与步骤1)相同的条件下将高岭土/蜂胶分散体喷涂到CNFs层上；高岭土喷涂量在0.14mg/cm2。待二氯甲烷蒸发完后采用压缩空气对样品进行吹扫，以去除松散连接的不牢固高岭土，得到止血材料，即CNFs&高岭土纱布。
不同高岭土/蜂胶重量体积比下得到的CNFs&高岭土纱布的表面形态如图4所示。结果显示，在高浓度蜂胶下(高岭土/蜂胶重量体积比＝1：5或1：10mg/μL)，高岭土与蜂胶的复合物形成的致密层将覆盖CNFs表面。因此，需要将高岭土/蜂胶重量体积比控制在较低的水平，如1：0.5mg/μL，这有助于将高岭土微粒固定在纳米纤维表面，同时不损害纳米纤维结构。
实施例3
基于实施例1和实施例2的优化结果，将蜂蜡/CNFs重量比设置为5：1，高岭土/蜂胶重量体积比设置为1：0.5mg/μL，采用两步喷涂法制备CNFs&高岭土纱布。
具体制备方法如下：
1)在超声作用下，分别将碳纳米纤维(CNFs，纯度：98％，直径：100nm，长度：20～200μm)和蜂蜡分散在二氯甲烷中，得到CNFs/二氯甲烷分散液和蜂蜡/二氯甲烷溶液。按照蜂蜡/CNFs重量比为5：1的比例将CNFs/二氯甲烷分散液和蜂蜡/二氯甲烷溶液混合，得到CNFs/蜂蜡分散体。采用喷枪将CNFs/蜂蜡分散体喷涂到亲水棉织纱布(10cm×10cm)上(压力：60psi；喷嘴直径：0.7mm；喷嘴到基板的距离：约12cm)。待二氯甲烷蒸发完后采用压缩空气对样品进行吹扫，以去除松散连接的不牢固CNFs，最终在亲水棉织纱布上形成CNFs层，记为CNFs纱布。
2)在超声作用下，分别将高岭土微粒(1～3μm)和蜂胶分散在二氯甲烷中，得到高岭土/二氯甲烷分散液和蜂胶/二氯甲烷溶液。按照高岭土/蜂胶重量体积比为1：0.5mg/μL的比例将高岭土/二氯甲烷分散液和蜂胶/二氯甲烷溶液混合，得到高岭土/蜂胶分散体。采用喷枪在与步骤1)相同的条件下将高岭土/蜂胶分散体喷涂到CNFs层上。待二氯甲烷蒸发完后采用压缩空气对样品进行吹扫，以去除松散连接的不牢固高岭土微粒，得到止血材料，即CNFs&高岭土纱布。
结构表征和性能测试：
(1)步骤1)制得的CNFs纱布、步骤2)制得的CNFs&高岭土纱布以及空白纱布(即未经任何处理的纱布)的SEM图如图5所示。从SEM图可以看出，CNFs纱布中，在纱布原有的棉纤维上附着有CNFs的纳米纤维；而CNFs&高岭土纱布则在CNFs纱布的基础上，在CNFs的纳米纤维上附着上高岭土微粒。
同时，图6的ATR-FTIR谱图中，CNFs&高岭土纱布在2900cm-1附近出现的明显吸光度归因于CNFs的存在，3600～3700cm-1处观察到的相对低强度的急剧吸收和在1000～1100cm-1处的增强吸收可能分别是由羟基的-O-H-拉伸和高岭土内的Si-O-Si拉伸引起的，证实了高岭土颗粒被固定在样品表面上。
(2)抗润湿性
对CNFs纱布和CNFs&高岭土纱布表面的水接触角和滚动角进行测试，结果如图7所示。结果显示，不含亲水成分的CNFs纱布的水接触角为152.8±1.8°，水滚动角为7.2±2.9°；CNFs&高岭土纱布具有优异的防水性能，水接触角为153.8±1.2°，水滚动角为11.3±1.3°。
CNFs&高岭土纱布中的高岭土和蜂胶都是亲水性物质，其中高岭土的水接触角为0°(具有吸水性，水与高岭土表面接触后被迅速吸收消失)，蜂胶的水接触角为67.7±1.1°。根据测试结果可知，CNFs&高岭土纱布虽然在CNFs纱布的基础上增加了亲水的高岭土和蜂胶，结果并没有影响材料整体的抗润湿性能，说明CNFs&高岭土纱布的抗润湿性不受亲水组分的影响。而且CNFs&高岭土纱布的滚动角相较CNFs纱布有所提高，这可能是由于高岭土微粒涂覆在CNFs表面形成离散的亲水点，这些离散的亲水点会增加液-固界面接触面积，从而使水滴在该表面上的滚动变得更加困难。
(3)血液排斥性
将血液分别滴加到空白纱布和CNFs&高岭土纱布的表面，结果显示亲水的空白纱布与血液接触后立即被浸润，而CNFs&高岭土纱布对血液具有优异的排斥性，血液接触角为148.3±0.7°，如图8所示。这种非润湿特性将有利于出血控制，因为它有助于防止血液渗出。
为了证明CNFs&高岭土纱布的出血控制能力，可准备一个带有开口的硅胶管，随后充入血液(猪血，其中含有柠檬酸钠，以防止血液凝固)，模拟出血伤口；将CNFs&高岭土纱布敷在开口上，结果显示，与常规纱布会立即被血液浸湿不同，CNFs&高岭土纱布具有不湿性，在＞10s的时间内都没有观察到血液渗漏，如图9所示，说明CNFs&高岭土纱布可将血液固定在管内，具有较强的止血能力。
(4)血液滑动性能
在CNFs纱布和CNFs&高岭土纱布的表面进行血液滑动试验，如图10所示。在CNFs纱布表面，血液接触角为151.2±4.1°，并且在该表面滚动的血滴的后退侧观察到丰富的纤维。当将凝血酶抑制剂阿加曲班(纯度>98％，BioChem Partner ltd；剂量：2mg·ml-1)添加到血液中，不再观察到纤维生成，证实这些纤维是纤维蛋白纤维。由于纤维蛋白网络在形成血栓以密封伤口方面很重要，CNFs结构促进血-固界面纤维蛋白纤维生成的能力将有利于快速凝血。在CNFs&高岭土纱布表面上，其具有148.3±0.7°的大血液接触角，该表面上的血滴显示具有73.4±17.5°的大滚转角，这是由于纳米纤维结构(促进纤维蛋白纤维的生成)和高岭土颗粒的组合效应，使血液能够很快在血纱布界面发生凝固，增加了液-固粘附。
(5)体外凝血
将50μL含柠檬酸盐的血液(CaCl2激活)夹在两个止血样本(空白纱布、CNFs纱布或CNFs&高岭土纱布)之间，在37℃不同时间t下凝固，然后通过添加20mL水终止凝固，通过测量血红蛋白溶液在504nm处的光吸收度RHA(t)来评估未被困在血块中的游离红细胞的血红蛋白。
如图11所示，CNFs&高岭土纱布对应的血红蛋白水平低于CNFs纱布或空白纱布，证实CNFs&高岭土表面的凝血性能增强。
综上，CNFs&高岭土纱布具有非湿润和快速凝固的特性，在应用于出血伤口时，可立即抑制创面内的血液；同时，血-固界面处会迅速凝固，形成一个坚固的凝块来封闭伤口，从而可将失血减少到最小，实现快速凝血，对于紧急事故或战场中挽救生命具有重要的作用。
(6)粘附性
在CNFs&高岭土纱布上滴加柠檬酸血(CaCl2活化)，将干燥后形成的血块上喷涂金，并在扫描电镜下进行观察CNFs&高岭土纱布与血块的界面行为。观察结果如图12(a)所示，血块与CNFs&高岭土纱布的纳米纤维结构表面存在点对点的接触，且血块与CNFs&高岭土纱布之间存在微裂纹，这是由于血块收缩引起的。
由于CNFs&高岭土纱布具有非润湿特性，而凝血发生在血-固界面，这导致凝块与微/纳米结构止血表面之间的点对点接触。凝块凝固时，活化的血小板会拉扯纤维蛋白纤维，使凝块收缩，所产生的剪切力会破坏点对点界面接触，导致微观凝块脱离。通过收缩凝固可取促使血块与CNFs&高岭土纱布的分离，减少血块对CNFs&高岭土纱布的粘连，便于在紧急伤口护理后轻松地取出纱布。
血块剥离后，可观察到血块的表面几乎没有棉纤维嵌在凝块中[图12(b)]，CNFs&高岭土纱布上的棉纤维表面残留有CNFs，使其变得相对光滑[图12(c)]；棉纤维包覆的CNFs和高岭土微粒被转移到血块上[图12(b)]。相比之下，一般的亲水棉纱网会与血块形成混凝土样凝块，难以剥离。
另外，用双面胶带将亲性纱布(3M公司)粘在不锈钢基板上，然后将血液滴到亲水纱布上，模拟出血的伤口，立即将CNFs&高岭土纱布放在亲水纱布上，CNFs&高岭土纱布与浸有血液的亲水纱布之间会形成血块。待血块凝固收缩后，用连接力传感器的棉线将止血产品从一侧沿其长度剥离，测量剥离力和剥离强度。
作为比较，采用相同的方法对CNFs纱布以及几个市售的“非粘附”或“不粘附”止血产品#1～#4进行血块可剥离性测试，其中#1产品为smith&nephew公司的“低粘着性创面垫”，#2、#3产品分别为3M公司的“不粘垫”、“无痛去除膏药”，#4产品是guardian公司“非粘附垫”。
不同止血材料的剥离强度(以及水接触角)以及剥离力曲线如图13所示。与市售的“非粘附”或“不粘附”的商业产品相比，CNFs&高岭土纱布的剥离强度降低了8～20倍。更具体地，CNFs&高岭土纱布的剥离强度大约比3M公司的#2产品“不粘垫”小20倍，大约比smith&nephew公司的#1产品“低粘着性创面垫”小8倍。试验结果表明，CNFs&高岭土纱布可将凝块剥离强度降至极小值，便于纱布剥离。
通过对#1～#4止血产品进行扫描电镜观察，如图14所示。可以发现，在市售止血产品中普遍存在亚毫米结构，如图14(a)、(c)和(d)所示，#1、#3和#4产品都在纤维棉基材上制造一层网状图案，这些有图案的结构可以将血块和纱布之间的宏观面部接触转化为亚毫米大小的离散接触，如图15(a)所示。图14(b)的#2产品在减少血栓纱布接触方面也有类似的效果。由于接触面积减少，图14(a)～(d)中的亚毫米结构有利于纱布脱离，达到“非粘附”或“不粘附”的目的。
不过，对于CNFs&高岭土纱布，由于其不润湿特性和微/纳米结构，血液会以微小的点对点的方式与CNFs&高岭土纱布表面接触，形成一层气囊，如图15(b)所示。与#1～#4止血产品相比，血块与CNFs&高岭土纱布的微观点对点接触可显著降低血块与纱布的粘连。
(7)体内试验
通过建立出血模型，对小鼠进行了体内实验来验证CNFs&高岭土纱布对出血的控制和低粘附能(以原始亲水棉纱为对照，即空白纱布)，同时，以Z-Medica Corporation公司的QuickClot Combat纱布和SAM Medical公司的Celox快速纱布作为比较。
具体地，简单地剃掉老鼠背部的毛发，并对暴露的皮肤进行消毒。在麻醉大鼠背部皮下肌肉处切开两道切口。将止血材料敷于出血创面[图16(a)]，测量失血量和剥离力，其中失血量可根据止血材料敷用5min后重量的增加而测定(n＝3)。实验结果如图16(b)、(c)所示。
图16(b)显示，CNFs&高岭土纱布的失血量(1.8±1.2mg)低于空白纱布(19.8±11.2mg)、QuickClot(21.9±3.8mg)和Celox(24.5±7.5mg)，不过较CNFs纱布略有增加，可能是由于其表面固定了高岭土颗粒。同时，图16(c)显示空白纱布的剥离力为375.5±144.9mN，QuickClot的剥离力为345.9±37.7mN，Celox的剥离力为401.2±37.7mN。而CNFs&高岭土纱布的剥离力为10.2±7.4mN，与CNFs纱布的剥离力7.2±8.6mN相似，较市售的止血产品QuickClot和Celox降低34～39倍，具有很好的低粘接性能。
结合图17的照片可见，CNFs&高岭土纱布成功地阻止了血液从材料中渗出，血被压在伤口里，未观察到出血，这与CNFs&高岭土纱布的非润湿性有关。而空白纱布以及QuickClot和Celox具有亲水性和吸血性，可观察到明显的出血。
同时，图18的沿切口剥离纱布后的伤口照片显示，剥离CNFs&高岭土纱布后，CNFs&高岭土纱布与伤口没有粘连，而空白纱布强烈地粘附在血块上，强行剥离后会撕裂伤口，导致继发性出血。快凝止血产品(QuickClot、Celox)与创面粘连性强，剥离力与普通纱布相似。
另外，将小鼠皮肤上的毛发剃掉，使CNFs&高岭土纱布或空白纱布与小鼠皮肤接触。24h后，将CNFs&高岭土纱布移除，观察与CNFs&高岭土纱布接触的皮肤情况。如图19所示，与CNFs&高岭土纱布或空白纱布接触的皮肤区域都呈正常状态，没有出现皮疹或发红现象，说明CNFs&高岭土纱布具有很高的生物安全性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种止血材料，其特征在于：所述止血材料包括具有微纳结构的疏水抗血液浸润层，所述疏水抗血液浸润层的表面修饰有药物活性成分；
所述疏水抗血液浸润层含有疏水微纳物质和疏水粘结物质，所述疏水微纳物质为碳纳米纤维、疏水化改性的纤维素微纳纤维、疏水化改性的纤维素微纳颗粒中的至少一种；所述疏水粘结物质为蜂蜡、天然橡胶、聚二甲基硅氧烷中的至少一种；所述疏水抗血液浸润层中，疏水粘结物质与疏水微纳物质的质量比为1~50：1；
所述药物活性成分为高岭土、沸石、硅酸盐、硅藻土、蒙脱土、甲壳素、凝血酶中的至少一种；所述药物活性成分通过粘结物质被修饰在疏水抗血液浸润层的表面，所述粘结物质为甲壳素、蜂胶、虫胶中的至少一种；所述药物活性成分与其粘结 物质的 重量体积比为1：0.1~5 mg/μL。
2.根据权利要求1所述止血材料，其特征在于：所述止血材料表面的疏水角或血液接触角≥110°。
3.权利要求1或2所述止血材料的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：在基材上制备疏水抗血液浸润层；在所述疏水抗血液浸润层上修饰药物活性成分。
4.一种止血装置，其特征在于：所述止血装置含有权利要求1或2所述的止血材料。
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